KR20020041521A - 신규한 인돌 히드라존 유도체 - Google Patents

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KR20020041521A
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이정근
서병철
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송석범
김종훈
이재목
임지웅
윤여홍
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손 경 식
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Abstract

본 발명은 신규한 인돌 히드라존 유도체 또는 그 약학적 허용 염에 관한 것으로, 더 상세하게는 포스포디에스터라제 Ⅳ 또는 종양괴사인자(Tumor Necrosis Factor: TNF)에 대해 억제 작용을 가지는 신규한 하기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염에 관한 것이며, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론씨(Crohn's) 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격(shock), 악태증, 기타 염증 질병들 또는 종양괴사인자(TNF)의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 유용하다.
화학식 1
상기 식에서,
R1는 수소, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R2는 선택적으로
i) -C(=O)H,
ii) -C(=X)NH-R4,
ⅲ) -C(=O)OR5, 또는
ⅳ) 피리딘기이며,
X는 O, S 또는 N-R6이고,
R3는 수소, (C1-C7)알킬 또는 아릴기이며,
R4는 수소 또는 아민기이고,
R5는 수소 또는 (C1-C3)알킬이며,
R6는 수소 또는 니트릴기이다.

Description

신규한 인돌 히드라존 유도체{NOVEL INDOLE HYDRAZONE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 인돌 히드라존 유도체 또는 그 약학적 허용 염에 관한 것으로, 더 상세하게는 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(Tumor necrosis factor; TNF)에 억제작용을 갖는 신규한 인돌 히드라존 유도체 또는 그 약학적 허용 염에 관한 것이다. 본 발명의 인돌 히드라존 유도체 또는 그 약학적 허용 염은 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론씨(Crohn's) 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격(shock), 악태증, 기타 염증 질병들 또는 종양괴사인자(TNF)의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 유용하다.
포스포디에스터라제는 화학 전달 물질의 하나로서 싸이클릭 뉴클레오타이드를 가수분해하는 효소이다. 특히 포스포디에스터라제 IV는 선택적으로 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트를 불활성의 아데노신 3',5'-모노포스페이트로 가수 분해하는 효소이며 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트는 외부 세포 자극에 대한 세포의 반응을 조절 담당하는 이차전달자(second messenger)로서 기관지 근육의 이완 작용을 한다.
포스포디에스터라제 IV의 억제작용은 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트의 농도를 유지함으로써 기관지 경련을 방지할 수 있으며 덧붙여서 항염증 작용을 한다. 따라서 포스포디에스터라제 IV를 억제하는 화합물들은 천식, 염증성 질환 등의 치료제로서 유용하다.
종양괴사인자(TNF)는 악태증을 포함한 많은 감염 질환 그리고 자가 면역질환과 관련이 있다고 알려졌으며, 또한 TNF은 패혈증와 패혈병에 의한 충격(shock)에서 보여지는 염증 반응의 주요 매개체인 것으로 나타났다.
포스포디에스터라제 Ⅳ 억제제들은 일반적으로 종양괴사인자인 TNF-α 에 대해서도 저해작용을 하는 것으로 알려져 있고 이는 임상학적으로 밝혀진 것이다(참고: Christian Schudt, Phosphodiesterase Inhibitors).
포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(TNF)에 대한 억제제로서 작용하는 몇몇 화합물들이 알려진 바 있다.
예를 들면 인돌 모핵을 가진 구조를 지닌 물질이 보고된 바 있다.
롱프랑로라(Rhone Poulenc Rorer)회사는 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett.1998, 8, 3053-3058] 에서 인돌모핵을 이용하여 카테콜 에테르의 모핵인 3-메톡시-4-사이클로펜톡시의 기본적인 구조에서 롱프랑로라 회사가 개발한 RP-73401의 측쇄(side chain)인 4-아미노-3,5-다이클로로피리딘을 도입한 새로운 인돌화합물에관한 문헌을 보고하였다.
(A)
상기 식에서,
R1는 (C1∼C5)저급알킬기, 아릴 또는 벤질기이고,
R2는 (C5∼C9)싸이클로화합물, 치환된 아릴 또는 p-톨루엔술폰기이다.
화이자 회사는 WO 제98/50367호에서 카테콜 에테르의 모핵인 3-메톡시-4-사이클로펜톡시의 기본적인 구조에서 스미스 클라인 비참(Smith Kline Beecham) 회사가 개발한 SB-207499의 측쇄인 시아노싸이클로헥실카르복실산을 인다졸 유도체에 도입한 화합물에 대한 특허를 발표하였다.
(B)
상기 식에서,
R1는 (C1∼C10)알킬 또는 -(CH2)n(페닐)이고 여기서 n은 0 ∼ 2 이며,
R2는 (C1∼C10)알킬, 알케닐 또는 페닐이고,
R3및 R4는 -C(O)OR5이며,
R5는 H 또는 (C1∼C6)알킬기이다
위와 같은 화합물들이 보고된 바 있으나, 구조적으로 본 발명의 화합물과 상이함을 알 수 있다.
본 발명자들은 오랜 기간에 걸쳐 연구한 결과, 포스포디에스터라제 Ⅳ 또는 TNF에 대해 억제작용을 가지는 신규한 인돌 히드라존 유도체 또는 그 약학적 허용 염을 제조하게 되어 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 히드라존 유도체, 이의 이성질체, 이의 이성질체들의 혼합물 및 이들의 약학적 허용 염을 제공하는 데 목적이 있다.
본 발명은 신규한 인돌 히드라존 유도체 또는 그 약학적 허용 염에 관한 것이다. 이들은 포스포디에스터라제 Ⅳ 또는 종양괴사인자(TNF)에 대해 억제 작용을 가지며, 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론씨(Crohn's) 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격(shock), 악태증과 같은 기타 염증 질병들 또는 종양괴사인자(TNF)의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 유용하다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 이의 광학 또는 기하 이성질체들의 혼합물, 이들의 약학적 허용 염 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1는 수소, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R2는 선택적으로
i) -C(=O)H,
ii) -C(=X)NH-R4,
ⅲ) -C(=O)OR5, 또는
ⅳ) 피리딘기이며,
X는 O, S 또는 N-R6이고,
R3는 수소, (C1-C7)알킬 또는 아릴기이며,
R4는 수소 또는 아민기이고,
R5는 수소 또는 (C1-C3)알킬이며,
R6는 수소 또는 니트릴기이다.
상기 화학식 1에서, 알킬기는 직쇄형(unbranched) 및 측쇄형(branched)을 포함한다.
또한, 상기 화학식 1 에 있어서,
R1는 싸이클로펜틸 또는 벤질이고,
R2는 선택적으로
i) -C(=O)H,
ii) -C(=X)NH-R4,
ⅲ) -C(=O)OR5, 또는
ⅳ) 피리딘기이며,
X는 O, S 또는 N-R6이고,
R3는 수소 또는 메틸기이며,
R4는 수소 또는 아민기이고,
R5는 수소 또는 에틸기이며,
R6는 수소인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 범주에 포함되는 더 바람직한 화학식 1의 화합물들은 다음과 같다:
(E)-2N-(3-메틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복스아미드,
(E)-2N-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복스아미드,
에틸 2N-(3-메틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복실레이트,
2N-(3-메틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복실산,
2N-(3-메틸-1H-6-인돌)카바알데하이드 2-피리디노히드라존,
(E)-2N-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르보티오아미드,
(E)-2N-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴에틸렌)히드라진카르복사아미드,
(E)-2N-(3-메틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복스이미다미드,
(E)-2N-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴메틸렌)카르보히드라자이드,
(E)-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴메틸렌)-2N-아세틱히드라존,
(E)-2N-(3-메틸-1N-벤질-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복사아미드.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 약학적 허용 염은 예를들면 염산염, 황산염 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 하나 이상의 광학이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 단일의 광학이성질체 형태 또는 광학이성질체들의 혼합물 형태의 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 포함한다. 즉, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 광학이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 약학적 허용 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 하나 이상의 기하이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 단일의 기하이성질체 형태 또는 기하이성질체들의 혼합물 형태의 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염을 포함한다. 즉, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 기하이성질체, 이의 기하이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 약학적 허용 염을 포함한다.
상기 화학식 1의 화합물은 이중결합을 보유하기 때문에 본 발명은 시스(cis) 및 트랜스(trans) 이성질체를 포함한다. 즉, 본 발명의 화합물은 기하구조 이성질체 혼합물 뿐만 아니라 각각의 기하구조 이성질체를 포함한다. 기하구조 이성질체는 우선 순위 명명법에 의거하여 E, Z으로 명명한다.
E/Z 이성질체는 하기 실시예에 기재된 통상적인 방법에 의해 합성할 수 있으며, 실시예에서 나타낸 방법으로 기하구조 이성질체 E, Z를 순수하게 분리할 수 있다.
본 발명에서는 E-형태의 화합물이 바람직하다.
또한 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 유효량의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 이성질체들의 혼합물 및 이들의 약학적 허용 염으로 구성된 군 중에서 선택된 화합물을 포함하는, 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자를 저해하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 유효량의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 이성질체들의 혼합물 및 이들의 약학적 허용 염으로 구성된 군 중에서 선택된 화합물을 포함하는, 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론씨(Crohn's) 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격(shock), 악태증, 기타 염증 질병들 또는 종양괴사인자의 생산을 포함하는 질병들의 치료에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다.
하기 반응식은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 신규 화합물들의 제조방법을 예시한 것이며, 본 발명의 화합물의 제조방법이 하기 반응식으로 제한되는 것은 아니다. 하기 제조방법의 여러 변형 방법들이 당업자에게 자명할 것이다. 달리 언급되지 않은 한, 하기에서 R1, R2및 R3은 화학식 1에 대해 상기에 정의한 바와 동일하다.
반응식
상기 반응식을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
우선, 메틸 3-포밀인돌-6-카르복실레이트를 무수 테트라하이드로퓨란 용매중에서 리튬알루미늄하이드라이드를 사용하여 환원반응을 진행시킨 후 형성된 하이드록시인돌 유도체를 이산화망간 또는 피리디니움다이크롬에트를 사용하여 하기 알데히드를 합성한 후 R1-Br 을 도입하여 하기 알데히드를 합성한다.
하기 알데히드 화합물에 R3-리튬 유도체 또는 그리나르(Grignard) 시약을 사용하여 반응을 진행시켜 알콜 유도체를 합성한 다음 피리디니움다이크롬에트 또는 이산화망간을 이용하여 하기 케톤유도체 화합물을 합성한다.
하기 알데히드 화합물을 다양한 히드라진 화합물과 알콜용매중에서 농염산, 농황산 등 산촉매를 사용하여 반응시켜 화학식 1의 화합물을 합성하였다.
화학식 1
하기 케톤 유도체와 히드라진의 축합반응은 상기의 알데히드 반응과 유사하게 반응을 진행시키되 반응시간 및 산촉매의 양을 조절하면서 반응을 진행시켜 화학식 1의 화합물을 합성하는 방법을 하기 반응식 4에 나타내었다.
화학식 1
본 명세서내 각 반응에서, 생성물은 당업계에 공지된 통상의 방법에 의하여 반응계로부터 분리 및/또는 정제될 수 있다. 분리 및 정제방법의 예로는, 증류(대기압하 증류 및 감압증류를 포함), 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 상 분리, 용매 추출, 세척 등을 이용할 수 있다. 정제는 각 반응후마다, 또는 일련의 반응 후에 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성을 위해 필요한 출발물질 및 시약은 문헌의 방법에 의해 또는 전술한 방법 및 하기 실시예에 예시된 방법에 의해 용이하게 제조가능하거나, 상업적으로 구입가능하다.
하기에서 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하겠지만, 하기 실시예는 예시의 목적으로만 제공된 것이며, 본 발명의 범주 및 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
참고예 1. 3-메틸-1H-6-인돌릴메탄올
메틸 3-포밀인돌-6-카르복실레이트(1.0 g, 4.92 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(40 ml)중에서 실온에서 15분간 현탁시킨 후 리튬알루미늄하이드라이드(0.79 g, 16.9 mmole) 분말을 천천히 투입했다. 현탁액을 25 ℃에서 20분간 교반한 다음 서서히 가온하여 2시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 실온으로 온도를 낮춘 후 2시간동안 추가로 교반하고 다시 0 ℃로 냉각시켰다. 1.0N 염산용액(150 ml)에 냉각시킨 반응용액을 천천히 적가하고 에틸아세테이트(150 ml X 2)로 추출했다. 분리한 유기층을 염수(brine) 용액 및 증류수로 연속하여 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과했다. 분리된 용액을 감압증류하여 연갈색의 고상 표제화합물(1.20 g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, ) : 2.34(3H, d J=1.0Hz) 4.78(2H, s) 6.97(1H, d)
7.11(1H, d) 7.34(1H, s) 7.55(1H, d J=9.1Hz)
7.92(1H, brs)
참고예 2. 3-메틸-1H-6-인돌카바알데하이드
참고예 1에서 합성한 6-하이드록시메틸-3-메틸인돌(1.2 g, 7.44 mmole)을 무수 다이클로로메탄에 용해시킨 후 실온에서 10시간 교반하면서 이산화망간 85%(3.80 g, 37.2 mmole)을 3시간마다 투입했다. 반응용액을 여과하고 감압증류하여 연갈색의 고상 표제 화합물(1.03 g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 2.35(3H, d J=1.0Hz) 7.21(1H, dd, J=1.0, 1.1Hz)
7.66(2H, d J=1.1Hz) 7.89(1H, d J=1.0Hz) 8.58(1H, brs)
10.06(1H, s)
참고예 3. 3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌카바알데하이드
참고예 2에서 합성한 3-메틸-1H-6-인돌카바알데하이드 0.8 g(5.0 mmole)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드 20 ml에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 싸이클로펜틸브로마이드 5.4 ml(50.2 mmole)을 투입하고 실온에서 10분간 교반시켰다. 반응용액을 0℃로 냉각시키고 수소화나트륨(sodium hydride) 0.44 g(60%)을 2시간 동안 서서히 투입한 후 실온으로 반응온도를 유지하고 4시간 교반했다. 에틸아세테이트 50 ml로 반응용액을 희석하고 1.0N 수산화나트륨 50 ml로 3회 세척한 다음 분리한 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 용액을 감압증류하여 연갈색의 고상 표제 화합물(0.88 g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 1.64(2H, m) 1.91(4H, m) 2.01(2H, m) 2.35(3H, d,
J=1.0Hz) 7.23(1H, dd, J=1.0, 1.1Hz) 7.66(2H, d J=1.1Hz)
7.89(1H, d J=1.0Hz) 8.60(1H, brs) 10.05(1H, s)
참고예 4. 1-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴)-1-에탄올
참고예 3의 3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌카바알데하이드 1.0 g(6.23 mmole)를 무수 테트라하이드로퓨란(50 ml)에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 -40 ℃이하로 냉각시켰다. 메틸리튬 9.0 ml(1.4M, 에테르)용액을 -40℃ 이하로 온도를 유지하면서 서서히 30분에 걸쳐 적가한 후 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 서서히 가온하여 30분간 교반했다. -40℃에서 포화 염화암모늄 용액(100 ml)을 반응용액에 서서히 적가한 후 20분간 교반한 다음 에틸아세테이트(100 ml X 2회)를 넣어 유기용액층을 추출 분리했다. 분리된 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 연노란색의고상물(0.92 g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 1.62(2H, m) 1.93(4H, m) 2.03(2H, m) 2.38(3H, d,
J=1.0Hz) 2.56(3H, d) 4.57(1H, q) 7.25(1H, dd, J=1.0,
1.1Hz) 7.61(2H, d J=1.1Hz) 7.80(1H, d J=1.0Hz)
8.60(1H, brs)
참고예 5. 1-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴)-1-에탄온
참고예 4에서 얻은 유상물 0.90 g을 다이클로로메탄(100 ml)에 용해한 후 피리디늄 다이크롬메이트 50.0 g을 투입한 다음 실온에서 24시간 동안 교반 후 에테르(200 ml)를 첨가하여 1시간 동안 교반시킨 후, 여과하고 에테르(100 ml), 에틸아세테이트(100 ml)로 세척하였다. 수득된 반응액을 농축하고 디클로로메탄의 실리카겔(150 g)에 충진하여 여분의 불순물을 제거하였다. 수득된 유기층을 농축하여 연노란색의 표제 고상물 0.75 g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): 1.66(2H, m) 1.94(4H, m) 2.02(2H, m) 2.32(3H, d,
J=1.0Hz) 2.52(3H, s) 7.18(1H, dd, J=1.0, 1.1Hz)
7.60(2H, d J=1.1Hz) 7.81(1H, d J=1.0Hz) 8.59(1H, brs)
참고예 6. 3-메틸-1N-벤질-1H-6-인돌카바알데하이드
참고예 2에서 합성한 3-메틸-1H-6-인돌카바알데하이드 0.2 g(1.2 mmole)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드 4 ml에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 벤질브로마이드 0.76 ml(6.3 mmole)을 투입하고 실온에서 10분간 교반했다. 반응용액을 0℃로 냉각시키고 수소화나트륨 0.14 g(60%)을 2시간 동안 서서히 투입한 후 실온으로 반응온도를 유지하고 4시간 교반했다. 에틸아세테이트 50 ml로 반응용액을 희석하고 1.0N 수산화나트륨 50 ml로 3회 세척한 다음 분리한 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 용액을 감압증류하여 연갈색의 고상 표제 화합물(0.21 g)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : 2.32 (3H, s) 5.27 (2H,s) 6.98 (1H, d, J=1.1Hz)
7.17 (2H, d, J=6.4Hz) 7.32 (3H, m) 7.43 (1H, s)
7.45 (1H, dd, J=8.3, 1.3 Hz) 7.59 (1H, d. J=8.3 Hz)
7.79 (1H,s) 10.15(1H, s)
실시예 1. (E)-2N-(3-메틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복스아미드
참고예 2의 화합물 3-메틸-1H-6-인돌카바알데하이드 0.070 g(0.44 mmole)을 에탄올 20 ml에 용해한 후 세미카바자이드 0.08 g(20.70 mmole)과 농염산 촉매량을 반응용액에 투입하고 14시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 얻은 액상을 디클로로메탄 50 ml에 용해시키고 유기층을 증류수 50 ml(2회)로 세척했다. 분리한 유기층을 감압증류하여 얻은 고상물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 95:5 )법을 이용하여 백색의 표제 고상물 0.086 g(90.4%)을 수득하였다.
M.P : 250℃ 분해
1H NMR(DMSO-d6) 2.25(3H, s) 6.35(2H, brs) 7.16(1H, dd J=1.0, 1.1Hz)
7.46(2H, m) 7.52(1H, s) 7.92(1H, d J=1.0Hz)
10.21(1H, s) 10.88(1H, s)
실시예 2. (E)-2N-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복스아미드
참고예 3의 화합물 3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌카바알데하이드 0.30 g(1.3 mmole)을 에탄올 40 ml에 용해시킨 후 세미카바자이드 0.30 g(2.6 mmole)과 농염산 촉매량을 반응용액에 투입하고 14시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 얻은 액상을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고 유기층을 증류수 100 ml(2회)로 세척했다. 분리한 유기층을 감압증류하여 얻은 고상물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 95:5 )법을 이용하여 백색의 표제 고상물 0.32 g(85.3%)을 수득하였다.
M.P : 190 ∼ 192 ℃
1H NMR(CDCl3) 1.72(2H, m) 1.89(4H, m) 2.19(2H, m) 2.31(3H, d,
J=0.5Hz) 4.75(1H, m) 7.03(1H, s) 7.44(1H, dd J=8.2,
1.0Hz) 7.51(1H, s) 7.53(1H, s) 7.91(1H, s)
9.44(1H,s)
실시예 3. 에틸 2N-(3-메틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복실레이트
참고예 2의 화합물 3-메틸-1H-6-인돌카바알데하이드 0.50 g(3.1 mmole)을 에탄올 60 ml에 용해한 후 에틸 카바자이드 0.49 g(4.6 mmole)과 농염산 촉매량을 반응용액에 투입하고 14시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 얻은 액상을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고 유기층을 증류수 100 ml(2회)로 세척했다. 분리한 유기층을 감압증류하여 얻은 고상물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 95:5 )법을 이용하여 백색의 표제 고상물 0.46 g(59.7%)을 수득하였다.
M.P : 169 ∼ 171 ℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.24(3H, t J=7.1Hz) 2.25(3H, d J=1.0Hz) 4.15(2H, q,
J=7.1Hz) 7.20(1H, dd, J=2.2, 1.0 Hz) 7.31(1H, dd,
J=8.3, 1.3Hz) 7.49(1H, d J=8.3Hz) 7.55(1H, s)
8.07(1H, s) 10.89(1H, s)
실시예 4. 2N-(3-메틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복실산
실시예 3의 에스테르화합물 0.25 g(1.0 mmole)을 메탄올 20ml에 용해한 후 리튬하이드로옥사이드 0.25 g을 투입하고 1시간 30분간 환류 교반시켰다. 반응용액을 감압증류하여 얻은 액상을 증류수 20 ml에 용해시킨 후 0.1N 염산용액으로 pH 4.5까지 조절하여 석출된 물질을 여과 건조하여 연갈색의 표제화합물 0.18 g (81.3%)을 수득하였다.
M.P : 220 ℃ 분해
1H NMR(CDCl3): 2.28(3H, d, J=1.0Hz) 7.26(1H, dd, J=2.2, 1.0 Hz)
7.32(1H, dd, J=8.3, 1.3Hz) 7.45(1H, d, J=8.3Hz)
7.58(1H, s) 8.07(1H, s) 10.89(1H, s) 11.55(1H, brs)
실시예 5. 2N-(3-메틸-1H-6-인돌)카바알데하이드 2-피리디노히드라존
참고예 2의 화합물 3-메틸-1H-6-인돌카바알데하이드 0.40 g(2.5 mmole)을 에탄올 50 ml에 용해한 후 2-히드라지노피리딘 0.37 g(3.3 mmole)과 농염산 촉매량을 반응용액에 투입하고 10시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 얻은 액상을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고 유기층을 증류수 100 ml(2회)로 세척했다. 분리한 유기층을 감압증류하여 얻은 고상물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 95:5 )법을 이용하여 백색의 표제 고상물 0.52 g(82.7%)을 수득하였다.
M.P : 220 ∼ 221 ℃
1H NMR(DMSO-d6): 2.25(3H, d, J=0.9Hz) 6.66(1H, tdd, J=4.9, 0.9Hz)
7.17(1H, dd, J=2.1, 1.0Hz) 7.22(1H, d, J=8.4Hz)
7.39(1H, dd, J=8.3, 1.3Hz) 7.49(1H, d, J=8.2Hz)
7.54(1H, s) 7.64(1H, m) 8.08(2H, m) 10.61(1H, s)
10.77(1H, s)
실시예 6. (E)-2N-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르보티오아미드
참고예 3의 화합물 0.30 g(1.32 mmmole)과 티오세미카바자이드 0.24 g(2.64 mmmole)을 출발물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 연갈색 고상물의 표제화합물 0.34 g(85.7%)을 수득하였다.
M.P : 115 ∼ 117 ℃
1H NMR(CDCl3): 1.79(2H, m) 1.90(4H, m) 2.22(2H, m) 2.32(3H, d,
J=1.0Hz) 4.79(1H, m) 6.34(1H, brs) 7.15(1H, d,
J=1.0,Hz) 7.27(1H, brs) 7.44(1H, dd, J=8.3, 1.4Hz)
7.54(1H, s) 7.57(1H, d, J=0.6Hz) 7.96(1H, d, J=1.0Hz)
9.44(1H, s)
실시예 7. (E)-2N-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴에틸렌)히드라진카르복사아미드
참고예 5의 화합물 1-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴)-1-에탄온 0.15 g(0.62 mmole)을 에탄올 50 ml에 용해한 후 티오세미카바자이드 0.17 g(1.55 mmole)과 농염산 촉매량을 반응용액에 투입하고 20시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 얻은 고상을 이소프로필알콜로 재결정하여 연백색의 표제 고상물 0.13 g(70.1%)을 수득하였다.
M.P :182 ∼ 183 ℃
1H NMR(CDCl3): 1.73(2H, m) 1.91(4H, m) 2.20(2H, m) 2.32(3H, d,
J=0.5Hz) 2.65(3H, s) 4.77(1H, m) 7.01(1H, s)
7.47(1H, dd, J=8.2, 1.0Hz) 7.46(1H, s) 7.56(1H, s)
7.95(1H, s)
실시예 8. (E)-2N-(3-메틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복스이미다미드
참고예 2의 화합물 3-메틸-1H-6-인돌카바알데하이드 0.40 g(2.51 mmole)과 아미노구아니딘 염산염 0.27 g(2.51 mmmole)을 출발물질로 하여 실시예 1과 같이 반응을 진행시켜 백색 고상물의 표제화합물 0.35 g(64.7%)을 수득하였다.
M.P : 193 ∼ 195℃
1H NMR(DMSO-d6): 2.26(3H, d, J=0.8Hz) 7.23(1H, d, J=1.8Hz) 7.51(1H,
d, J=8.3Hz) 7.59(1H, dd, J=8.3, 1.3Hz) 7.68(1H, s)
8.22(1H, s) 10.85(1H, s)
실시예 9. (E)-2N-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴메틸렌)카르보히드라자이드
참고예 3의 화합물 3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌카바알데하이드 0.30 g(1.32 mmole) 및 카르보히드라진 0.36 g(2.9 mmole)을 에탄올 80 ml와 물 20 ml에 현탁시킨 후 초산 0.5 ml을 투입하여 용해시킨 다음 40 ℃에서 10시간 동안 교반했다. 형성된 침전물을 여과하고 얻은 용액을 증류하여 에탄올을 제거한 후 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기용액층을 0.1N 염산용액으로 세척, 건조하여 미색 유상물을 수득하였다. 수득된 유상물을 아세토니트릴에 교반하면서 용해시켜 백색 고상물 표제화합물 0.32 g(80.9%)을 수득하였다.
M.P : 219 ∼ 221℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.76(2H, m) 1.88(4H, m) 2.18(2H, m) 2.89(3H, s)
4.94(1H, m) 7.34(1H, d, J=0.7Hz) 7.52(2H, m)
7.77(1H, s) 8.30(1H, brs) 10.56(1H, s)
실시예 10. (E)-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴메틸렌)-2N-아세틱히드라존
참고예 3의 화합물 3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌카바알데하이드 0.30 g(1.3 mmole)을 에탄올 50 ml에 용해한 후 아세틱히드라자이드 0.20 g(2.6 mmole)과 농염산 촉매량을 반응용액에 투입하고 14시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 얻은 액상을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고 유기층을 증류수 100 ml(2회)로 세척했다. 분리한 유기층을 감압증류하여 얻은 고상물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 95:5 )법을 이용하여 백색의 표제 고상물 0.32 g(85.6%)을 수득하였다.
M.P :86 ∼ 88 ℃
1H NMR(DMSO-d6): 1.83(2H, m) 1.94(4H, m) 2.24(2H, m) 2.36(3H, d,
J=0.9Hz) 2.46(3H, s) 2.84(1H, m) 7.08(1H, d,
J=1.0Hz) 7.50(1H, dd, J=8.3, 1.3Hz) 7.58(1H, d,
J=8.3Hz) 7.61(1H, s) 7.90(1H, s) 9.07(1H, s)
실시예 11. (E)-2N-(3-메틸-1N-벤질-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복사아미드
참고예 6의 화합물 3-메틸-1N-벤질-1H-6-인돌카바알데하이드 0.30 g(1.3 mmole)을 에탄올 50 ml에 용해시킨 후 세미카바자이드 염산염 0.30 g(2.6 mmole)과 농염산 촉매량을 반응용액에 투입하고 14시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 실온으로 냉각시킨 후 감압농축하여 얻은 액상을 디클로로메탄 100 ml에 용해시키고 유기층을 증류수 100 ml(2회)로 세척했다. 분리한 유기층을 감압증류하여 얻은 고상물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄:메탄올 = 95:5 )법을 이용하여 백색의 표제 고상물 0.32 g(87.1%)을 수득하였다.
M.P :125 ∼ 127 ℃
1H NMR(CDCl3): 2.32(3H, s) 5.27(2H,s) 6.95(1H, d, J=1.1Hz)
7.10(2H, d, J=6.4Hz) 7.29(3H, m) 7.41(1H, s)
7.44(1H, dd, J=8.3, 1.3 Hz) 7.56(1H, d. J=8.3 Hz)
7.77 (1H,s)
실험예
본 발명의 화합물 또는 그 약학적 허용 염이 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자를 저해하고, 따라서 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론씨(Crohn's) 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격(shock), 악태증, 기타 염증 질병 또는 종양괴사인자(TNF)의 생산을 포함하는 질병들을 치료한다는 효과는 하기 실험에 의해 나타냈다.
[실험방법]
사람 U 937 세포로부터 부분 정제한 PDE IV와 테스트 화합물, 그리고 0.01 μM [3H] cAMP가 들어있는 1.0 μM cAMP를 30℃에서 20분동안 인큐베이션했다. 그후 상기 혼합물을 2분동안 끓여서 cAMP가 AMP로 변화되는 포스포디에스터라제 반응을 완결했다. 여기에 스네이크(snake) 베놈(venom) 누클레오티다아제(nucleotidase)를 첨가하고 30℃에서 10분동안 인큐베이션하여 AMP를 아데노신(adenosine)으로 변화시켰다. 가수분해되지 않은(Unhydrolyzed) cAMP는 AG1-X2 수지(resin)와 결합되고, 수용액 상태의 남아있는 [3H] 아데노신을 신틸레이션(scintillation) 카운팅에 의해 정량했다. 비교군으로서 화합물명이 4-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]피롤리딘-2-온인 롤리프람(Rolipram)을 사용했다. 롤리프람의 약리기전은 cAMP-특이적인 포스포디에스테라제의 선별적이고 기본적인(prototypical) 저해제이다.
[약리 결과]
결과는 하기 표 1에 나타냈다.
억제 %를 계산하는 식은 다음과 같다:
억제 % = [(대조군-블랭크)-(샘플-블랭크)]/(대조군-블랭크) X 100
여기서, 대조군 : 효소를 넣고 시료를 넣지 않았을 때 카운트한 값
블랭크 : 효소와 시료를 넣지 않았을 때 카운트한 값
샘플 : 효소와 시료를 넣었을 때 카운트한 값
표 1
포스포디에스터라제 IV 에 대한 억제%
화합물 농도 (μM) 억제%
롤리프람(비교물질) 1.00.3 64.353.0
실시예 1 1.00.3 36.326.5
실시예 2 1.00.3 52.946.5
실시예 3 1.00.3 28.918.5
실시예 4 1.00.3 41.532.6
실시예 5 1.00.3 32.320.3
실시예 6 1.00.3 55.746.6
실시예 7 1.00.3 58.941.6
실시예 8 1.00.3 35.932.5
실시예 9 1.00.3 29.618.9
실시예 10 1.00.3 46.938.6
실시예 11 1.00.3 68.754.6
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자에 대한 억제효과를 지니며, 따라서, 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성 기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론씨(Crohn's) 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격(shock), 악태증, 기타 염증 질병들 또는 종양괴사인자(TNF)의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 유용하다.
비록 상기에서 본 발명은 기재된 구체예를 중심으로 상세히 설명되었지만, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1는 수소, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
    R2는 선택적으로
    i) -C(=O)H,
    ii) -C(=X)NH-R4,
    ⅲ) -C(=O)OR5, 또는
    ⅳ) 피리딘기이며,
    X는 O, S 또는 N-R6이고,
    R3는 수소, (C1-C7)알킬 또는 아릴기이며,
    R4는 수소 또는 아민기이고,
    R5는 수소 또는 (C1-C3)알킬이며,
    R6는 수소 또는 니트릴기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    광학이성질체 형태, 또는 광학이성질체들의 혼합물 형태로 존재하는,
    상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
  3. 제1항에 있어서,
    기하이성질체 형태, 또는 기하이성질체들의 혼합물 형태로 존재하는,
    상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 (E)-형태인 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1는 싸이클로펜틸 또는 벤질이고,
    R2는 선택적으로
    i) -C(=O)H,
    ii) -C(=X)NH-R4,
    ⅲ) -C(=O)OR5, 또는
    ⅳ) 피리딘기이며,
    X는 O, S 또는 N-R6이고,
    R3는 수소 또는 메틸기이며,
    R4는 수소 또는 아민기이고,
    R5는 수소 또는 에틸기이며,
    R6는 수소인 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 (E)-2N-(3-메틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복스아미드인 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 (E)-2N-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복스아미드인 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 에틸 2N-(3-메틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복실레이트인 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 2N-(3-메틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복실산인 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 2N-(3-메틸-1H-6-인돌)카바알데하이드 2-피리디노히드라존인 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 (E)-2N-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르보티오아미드인 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 (E)-2N-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴에틸렌)히드라진카르복사아미드인 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 (E)-2N-(3-메틸-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복스이미다미드인 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이(E)-2N-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴메틸렌)카르보히드라자이드인 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 (E)-(3-메틸-1N-싸이클로펜틸-1H-6-인돌릴메틸렌)-2N-아세틱히드라존인 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 (E)-2N-(3-메틸-1N-벤질-1H-6-인돌릴메틸렌)히드라진카르복사아미드인 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적 허용 염.
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