KR19990001101A - 캐테콜 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물 - Google Patents

캐테콜 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화합물은 포스포디에스터라제 Ⅳ 또는 종양괴사인자(TNF)에 억제작용을 갖는 하기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 캐테콜 아미노산 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
(Ⅰ)
상기식에서, R1은 메틸, 에틸, 디불소메틸 또는 트리불소메틸을 나타내며, R2는 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 C1-C7알킬, 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 C3-C7사이클로알칸, 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 페닐이거나 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 N, O, 또는 S가 포함된 C2-C5헤테로아릴을 나타내고, R3은 수소, 히드록시 또는 C1-C6알킬이거나, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로 또는 할로겐을 포함한 페닐기이고, R4는 수소, 트리불소메틸, C1-C6알킬, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCONH2,-(CH2)n페닐, -(CH2)n페닐알콜, -(CH2)n인돌, -(CH2)n이미다졸, -(CH2)xOH, -(CH2)xSH, -(CH2)xS C1-C6알킬, -(CH2)xNHC(NH)NH2또는 -(CH2)xNH2이고, 여기서, x 는 1 내지 5이고 n은 0 내지5 이고, 또는 R3와 R4는 서로 연결되어 C1-C4를 포함한 고리를 형성할 수 있으며, R5는 NR6R7, -OR8 또는 -OCH(R8)OCO2R9를 나타내고, R6 및 R7은 각각 수소 또는 C1-C6알킬이거나, C1-C4알콕시, 니트로 또는 할로겐을 포함한 페닐이고, R8 및 R9는 각각 C1-C8알킬이거나, 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시를 포함한 C3-C11시클로알킬이거나, 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-C4알킬나 (C1-C4)알콕시를 포함하는 페닐을 나타내고, W는 산소 또는 황이다.

Description

캐테콜 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물
본 발명은 포스포디에스터라제 Ⅳ 또는 종양 괴사 인자(TNF)에 억제작용을 갖고 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성비염, 피부염 AIDS, HIV, 크론병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 다른 염증질병 및 TNF의 생성에의한 질병들을 치료하는데 유용한 신규한 캐테콜 아미노산 유도체 및 이의 제조 방법 및 그를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
포스포디에스터라제는 화학전달 물질의 하나로서 사이클릭 뉴클레오타이드를 가수 분해하는 효소이다. 특히 포스포디에스터라제 Ⅳ는 선택적으로 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트를 불활성의 아데노신 3',5'-모노포스페이트로 가수 분해하는 효소이며 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트는 외부 세포자극에 대한 세포의 반응을 조절 담당하는 이차전달자(second messenger)로서 기관지 근육의 이완 수축작용을 한다.
포스포디에스터라제 Ⅳ의 억제작용은 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트의 농도를 유지함으로서 기관지 경련의 방지를 할 수 있으며 덧붙여서 항 염증작용을 한다. 따라서, 포스포디에스터라제 Ⅳ를 억제작용하는 화합물은 천식등의 치료제로서 유용하다.
TNF는 악태증를 포함한 많은 감염 그리고 자가 면역질병과 관련이 있다고 알려졌으며 이것은 패혈증과 패혈병에 의한 충격에서 보여지는 염증반응의 주요 매개체로 보여진다.
의약 분야에서는 포스포디에스터라제 IV 및 종양 괴사 인자의 억제활성을 나타내는 새로운 물질의 개발이 계속해서 요구되고 있다.
본 발명은 하기식(Ⅰ)로 표시되는 캐테콜 아미노산 유도체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
(Ⅰ)
상기식에서,
R1은 메틸, 에틸, 디불소메틸 또는 트리불소메틸을 나타내며;
R2는 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 C1-C7알킬, 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 C3-C7사이클로알칸, 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 페닐이거나 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 N, O, 또는 S가 포함된 C2-C5헤테로아릴을 나타내고;
R3은 수소, 히드록시 또는 C1-C6알킬이거나, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로 또는 할로겐을 포함한 페닐기이고;
R4는 수소, 트리불소메틸, C1-C6알킬, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCONH2,-(CH2)n페닐, -(CH2)n페닐알콜, -(CH2)n인돌, -(CH2)n이미다졸, -(CH2)xOH, -(CH2)xSH, -(CH2)xS C1-C6알킬, -(CH2)xNHC(NH)NH2또는 -(CH2)xNH2이고, 여기서, x 는 1 내지 5이고 n은 0 내지5 이고; 또는,
R3와 R4는 서로 연결되어 C1-C4를 포함한 고리를 형성할 수 있으며;
R5는 NR6R7, -OR8 또는 -OCH(R8)OCO2R9를 나타내고;
R6 및 R7은 각각 수소 또는 C1-C6알킬이거나, C1-C4알콕시, 니트로 또는 할로겐을 포함한 페닐이고;
R8 및 R9는 각각 C1-C8알킬이거나, 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시를 포함한 C3-C11시클로알킬이거나, 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-C4알킬나 (C1-C4)알콕시를 포함하는 페닐을 나타내고;
W는 산소 또는 황이다.
본 발명의 화합물은 광학이성질체 또는 기하이성질체의 형태로 존재할 수 있으며 본 발명은 이들 이성질체를 모두 포함한다.
약리학적으로 바람직한 본 발명의 화합물은 다음과 같다:
1N-카바모일메틸-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미드; 및
에틸-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐카르복실아미도)아세테이트.
또한, 본 발명은 하기 구조식(II)의 화합물과 하기 구조식(III)의 화합물을 반응시킴을 특징으로하여 상기한 본 발명의 구조식(I) 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
(II)
(III)
본 발명에 따른 신규한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 공지방법(J. Med, Chem., 1994. 37. 1696)으로 합성된 엑시트클로라이드와 아미노산 유도체를 반응시켜 수득할 수 있으며 이를 반응식 I로 나타내면 다음과 같다:
또한, 본 발명은 상기된 구조식(I)의 캐테콜 아미노산 유도체를 약제학적으로 허용되는 염과 함께 함유하여 포스포디에스터라제 Ⅳ 또는 TNF를 억제하는데 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.
이하에서 본 발명을 실시예를 통해 예시한다. 그러나, 이들 실시예가 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
[실시예]
참고예 1
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질알데하이드
이소바닐린(50g)을 디메틸포름아미드(300mL)에 적가후 무수 탄산칼륨(70g)와 요오드화칼륨(1.5g)을 투입하여 얻어진 현탁액을 65℃에서 30분 교반하였다. 이 현탁액에 시크로펜틸 브로마이드(63g)을 1시간동안 천천히 적가하고, 65℃에서 1일 교반한 다음 실온으로 냉각한 톨루인(1L)을 투입하여 희석시킨후 1N 수산화 나트륨(2 x 500mL)으로 세척하고 증류수(2 x 250mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압증류하여 표제 화합물(58g, 80％)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3δ): 9.84(1H, s), 7.42(2H, m), 6.94(1H, d, J=9Hz), 4.87(1H, m), 3.93(3H, s), 2.1-1.6(8H, m)
참고예 2
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조산
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질알데하이드(58g)을 80％초산(450mL)에 녹인후 설팜산(35g)을 적가하여 얻어진 현탁액에 증류수(450mL)에 녹인 80％ 염화나트륨(30g)용액을 1시간 동안 천천히 적가하는데 반응온도를 18 내지 20℃로 유지하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반후 증류수(450mL)을 30분동안 적가하여 희석시켰다. 이 용액을 증류수로 여과후 건조시켜 흰색 고체의 표제화합물(56g, 90％)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3δ): 7.73(1H, dd, J=9, 1Hz), 7.24(1H, d, J=1Hz), 6.92(1H, d, J=9Hz), 4.84(1H, m), 3.93(3H, s), 2.1-1.6(8H, m)
4.84(1H, m), 3.93(3H, s), 2.1-1.6(8H, m)
참고예 3
3-시클로펜틸록시-4-메톡시벤조익엑시드 클로라이드
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조산(54g)에 다이오클로라이드(80mL)을 첨가하여 5시간 환류시켰다. 반응용액에 톨루인(50mL)을 첨가하여 감압증류하여 진한 갈색 표제화합물(58g, 90％)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3δ): 7.82(1H, dd, J=9, 1Hz), 7.53(1H, d, J=1Hz), 6.92(1H, d, J=9Hz), 4.9-4.8(1H, m), 3.87(3H, s), 2.1-1.9(2H, m), 1.9-1.7(4H, m), 1.7-1.5(2H, m)
실시예 1
에틸-2-(3-시클로펜틸록시-4-메톡시펜닐카르복실아미도)-3-펜닐-(2S)-프로파노에이트
L-펜닐알라닌 에틸에스테르(400mg)에 피리딘(10mL)을 적가하여 얻어진 현탁액에 참고예 3 화합물(500mg)을 적가한 후 4시간동안 환류하였다. 반응액을 감압증류한 후 디클로로메탄으로 희석한 다음 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염화나트륨으로 세척하였다. 얻어진 유기층을 건조, 감압증류한 후 얻어진 고체화합물을 톨루엔으로 재결정하여 고상의 연황색 표제 화합물(630mg)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, δ): 7.23(1H, d), 7.20(4H, m), 7.05(2H, m), 6.72(1H, H, d), 6.40(1H, d), 4.90((1H, ddd), 4.70(1H, m), 4.12(2H, q), 3.77(3H, s), 3.12(2H, ddd), 1.76(6H, m), 1.40(2H, m), 1.12(3H, t)
MP: 105°-107℃
실시예 2
L-시스테인 에틸에스테르(32lmg)와 참고예 3 화합물(400mg)을 실시예 4와 같은 방법으로 반응시켜 융점이 54 내지 56℃인 표제 화합물(600mg)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3δ): 7.60(1H, dd), 7.41(1H, d), 7.41(1H, d), 7.38(1H, d), 6.80(1H, d), 5.00(1H, ddd), 4.85(1H, m), 4.25(2H, q), 3.84(3H, s), 3.65(1H, ddd), 3.17(1H, ddd), 1.70(8H, m), 1.28(3H, t)
실시예 3
1N-[1-카바모일-2-페닐-(1S)-에틸-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미드
실시예 1화합물(780mg)의 메탄올(50mL) 용액에 수산화암모늄 10mL을 가하여 10시간 동안 환류하였다. 반응액을 식히고 생성된 고체 화합물을 여과하고, 이를 톨루엔으로 재결정하여 융점이 139 내지 140℃인 고상의 백색 표제 화합물(450mg)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6,δ): 8.69(1H, d), 7.43(1H, d), 7.25(5H, m), 7.20(1H, dd), 6.99(1H, d), 4.80(1H, m), 4.62(1H, m), 3.79(3H, s), 3.13(2H, ddd), 1.75(8H, m)
실시예 4
1N-카바모일메틸-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미드
글라이신아미드 하이드로클로라이드(385mg)와 참고예 3 화합물(1.0g)을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 융점이 131 내지 132℃인 백색 표제 화합물(600mg)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3δ): 7.45(1H, d), 7.38(1H, dd), 7.2-7.0(1H, brs), 6.89(1H, d), 6.5-6.3(1H, brs), 5.7-5.5(1H, brs), 5.0-4.8(1H, m), 4.18(2H, d), 3.91(3H, s), 2.1-1.8(4H, m), 1.8-1.6(2H, m)
실시예 5
에틸-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐카르복실아미도)아세테이트
글라이신에틸에스테르 하이드로클로라이드(490mg)와 참고예 3 화합물(1.0g)을 실시예 1와 같은 방법으로 반응시켜 융점이 73 내지 74℃인 미황색 표제 화합물(950mg)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3δ): 7.50(1H, d), 7.41(1H, dd), 6.95(1H, d), 6.7-6.6(1H, bars), 5.9-5.8(1H, m), 4.34(2H, q), 4.30(2H, d), 3.97(3H, s), 2.0-1.6(8H, m), 1.40(3H, t)
실시예 6
메틸-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐카르복실아미도)-4-메틸-(2S)-펜타노에트
L-루이신메틸에스테르 하이드로클로라이드(785mg)와 참고예 3 화합물(1.0g)을 실시예 1와 같은 방법으로 반응시켜 융점이 123 내지 124℃인 백색 표제 화합물(900mg)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3δ): 7.43(1H, d), 7.29(1H, dd), 6.87(1H, d), 6.43(1H, d), 4.9-4.7(1H, m), 3.90(3H, s), 3.78(3H, s), 2.0-1.6(11H, m), 1.01(3H, d), 0.99(3H, d)
실시예 7
1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조일)-(2S)-퍼하이드로-2-피롤카르복실아미드
L-프롤린아미드(460mg)와 참고예 3 화합물(1.0g)을 실시예 1와 같은 방법으로 반응시켜 융점이 170 내지 171℃인 백색 표제 화합물(500mg)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3δ): 7.2-7.0(2H, m), 7.0-6.8(1H, brs), 6.89(1H, d), 5.7-5.5(1H, brs), 4.9-4.8(2H, m), 3.90(3H, s), 3.8-3.6(2H, m), 2.6-2.4(1H, m), 2.2-1.6(11H, m)
실시예 8
메틸-1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조일)-(2S)-퍼하이드로-2-피롤카르복실에스테르
L-프롤린메틸에스테르 하이드로클로라이드(670mg)와 참고예 3 화합물(1.0g)을 실시예 1와 같은 방법으로 반응시켜 무색 액상 표제 화합물(1.0g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3δ): 7.2-7.0(2H, m), 6.78(1H, d), 6.89(1H, d), 4.9-4.8(1H, m), 4.7-4.6(1H, m), 3.90(3H, s), 3.78(3H, s), 3.8-3.6(2H, m), 2.2-1.6(12H, m)
본 발명에 따른 실시예 1 내지 7의 화합물을 포스포디에스테라제 IV의 억제효과에 대하여 시험하였다. 또한, 대조군으로 롤리프람을 동일한 조건으로 시험하였다. 이의 시험방법은 다음과 같다:
사람 U937세포로부터 부분정제한 PDE IV와 피검화합물 그리고 0.01μM[3H] cAMP가 들어있는 1.0μM cAMP를 30℃, 20분 배양화열한다. cAMP가 AMP로 변화되는 PDE 반응은 2분 끓여 완결한다. 사독 뉴클레오타다제를 넣고 30℃, 10분간 배양하여 AMP를 아데노신으로 바꾼다. 미가수분해된 cAMP는 AG1-X2수지와 결합되고 수용액 상태의 남아있는 [3H]아데노신은 섬광계수에 의해 정량하였다.
상기 시험에 의한 각 물질의 억제율은 하기 표1에 기재된 바와 같다.
[표 1]
Compund ％ Inhibition
Rolipram(비교물질) 74.5
실시예 1 38.2
실시예 2 72.4
실시예 3 36.5
실시예 4 74.7
실시예 5 77.9
실시예 6 65.6
실시예 7 59.7

Claims (6)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    (Ⅰ)
    상기식에서,
    R1은 메틸, 에틸, 디불소메틸 또는 트리불소메틸을 나타내며;
    R2는 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 C1-C7알킬, 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 C3-C7사이클로알칸, 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 페닐이거나 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 N, O, 또는 S가 포함된 C2-C5헤테로아릴을 나타내고;
    R3은 수소, 히드록시 또는 C1-C6알킬이거나, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로 또는 할로겐을 포함한 페닐기이고;
    R4는 수소, 트리불소메틸, C1-C6알킬, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCONH2,-(CH2)n페닐, -(CH2)n페닐알콜, -(CH2)n인돌, -(CH2)n이미다졸, -(CH2)xOH, -(CH2)xSH, -(CH2)xS C1-C6알킬, -(CH2)xNHC(NH)NH2또는 -(CH2)xNH2이고, 여기서, x 는 1 내지 5이고 n은 0 내지5 이고; 또는,
    R3와 R4는 서로 연결되어 C1-C4를 포함한 고리를 형성할 수 있으며;
    R5는 NR6R7, -OR8 또는 -OCH(R8)OCO2R9를 나타내고;
    R6 및 R7은 각각 수소 또는 C1-C6알킬이거나, C1-C4알콕시, 니트로 또는 할로겐을 포함한 페닐이고;
    R8 및 R9는 각각 C1-C8알킬이거나, 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시를 포함한 C3-C11시클로알킬이거나, 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-C4알킬나 (C1-C4)알콕시를 포함하는 페닐을 나타내고;
    W는 산소 또는 황이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 메틸이고, R2는 사이클로펜틸 또는 노르보닐이며, R3는 수소이고, R4는 수소, 벤질, C1-C4알킬 또는 CH3SH이거나 R3와 R4는 서로 연결되어 C4를 포함한 고리를 형성하며, R5는 NR6R7, -OR8 또는 -OCH(R8)OCO2R9를 나타내고, 이때 R6 및 R7은 각각 수소 또는 (C1-C4)알킬이고 R8 및 R9는 각각 C1-C4알킬이며, W는 0인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 광학이성질체 또는 기하이성질체의 형태인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 1N-카바모일메틸-3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질아미드 또는 에틸-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐카르복실아미도)아세테이트인 화합물.
  5. 하기 구조식(II)의 화합물과 하기 구조식(III)의 화합물을 반응시킴을 특징으로하여 하기 구조식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법:
    (Ⅰ)
    (II)
    (III)
    상기식에서,
    R1은 메틸, 에틸, 디불소메틸 또는 트리불소메틸을 나타내며;
    R2는 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 C1-C7알킬, 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 C3-C7사이클로알칸, 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 페닐이거나 니트로 또는 할로겐에의해 치환된 또는 비치환된 N, O, 또는 S가 포함된 C2-C5헤테로아릴을 나타내고;
    R3은 수소, 히드록시 또는 C1-C6알킬이거나, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 니트로 또는 할로겐을 포함한 페닐기이고;
    R4는 수소, 트리불소메틸, C1-C6알킬, -(CH2)nCO2H, -(CH2)nCONH2,-(CH2)n페닐, -(CH2)n페닐알콜, -(CH2)n인돌, -(CH2)n이미다졸, -(CH2)xOH, -(CH2)xSH, -(CH2)xS C1-C6알킬, -(CH2)xNHC(NH)NH2또는 -(CH2)xNH2이고, 여기서, x 는 1 내지 5이고 n은 0 내지5 이고; 또는,
    R3와 R4는 서로 연결되어 C1-C4를 포함한 고리를 형성할 수 있으며;
    R5는 NR6R7, -OR8 또는 -OCH(R8)OCO2R9를 나타내고;
    R6 및 R7은 각각 수소 또는 C1-C6알킬이거나, C1-C4알콕시, 니트로 또는 할로겐을 포함한 페닐이고;
    R8 및 R9는 각각 C1-C8알킬이거나, 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시를 포함한 C3-C11시클로알킬이거나, 할로겐, 니트로, 히드록시, C1-C4알킬나 (C1-C4)알콕시를 포함하는 페닐을 나타내고;
    W는 산소 또는 황이다.
  6. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하여 포스포디에스터라제 Ⅳ 또는 종양괴사인자를 억제하는데 유용한 약제학적 조성물.
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