CN103450113B - 一种取代噻二嗪三酮类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了通式Ⅰ所示的取代噻二嗪三酮类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防人免疫缺陷病毒（HIV）感染药物中的应用。

Description

一种取代噻二嗪三酮类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种取代噻二嗪三酮类衍生物及其制备方法与应用，属于医药技术领域。
背景技术
人免疫缺陷病毒Ⅰ型（HIV-1）是艾滋病（AIDS）的主要病原体。自1981年发现以来，艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然目前高效抗逆转录疗法（HAART）的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破，但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用，新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶（RT）在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-1RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂（NNRTI）具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的产生及蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。（参见①《抗艾滋病药物研究》，刘新泳主编，人民卫生出版社，北京，2006，12.②Zhan P,ChenX,Li D,Fang Z,De Clercq E,Liu X.Med Res Rev.2011Apr26.doi:10.1002/med.20241.）
HEPT类化合物是NNRTIs中研究最早也最为深入的一类，对先导化合物HEPT的结构修饰发现了许多高活性、药代动力学性质优秀的HEPT衍生物，对许多变异毒株也具有良好的抑制活性。研究人员通过对HEPT衍生物与RT的复合物晶体结构解析对NNRTIs的作用机制以及NNRTIs与NNⅠBP的结合模式有了较为全面的认识，进而推动了新型结构的NNRTIs的发现，促进了抗HIV药物的研发。（参见Wenmin Chen,Peng Zhan,Jingde Wu,Zhenyu Li,Xinyong Liu.The development of HEPT-type HIV non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors and its implications for DABO Family.Curr Pharm Des,2012,18:4165-4186）.
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种取代噻二嗪三酮类衍生物，本发明还提供该化合物的制备方法及应用。
本发明的技术方案如下：
一、取代噻二嗪三酮类衍生物
一种取代噻二嗪三酮类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，结构通式Ⅰ如下：
其中，
R1为Br、I；
X为O、S、Se、CH2或CO；
Ar1为苯基、5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-不饱和的或饱和的5-或6-元碳环、稠合的苯基-5-或6-元芳杂环，所述的苯基、芳杂环、稠合的苯基-碳环或稠合的苯基-芳杂环各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：
（C1-4）烷基、（C2-6）链烯基、O-（C1-4）烷基、S-（C1-4）烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、CH=CHCN、SO2NH2、SO2-（C1-4）烷基、C（O）NH2、C（O）OR’、NR2R3，其中R’是H或（C1-4）烷基，以及其中R2和R3各自独立是H或（C1-4）烷基；其中所述取代基是空间相容的。
当A为Ar时，为苯基、苯基（氧代）甲基、苯基氨基氧代甲基、苯基乙基、5-或6-元芳杂环、5-或6-元芳杂环（氧代）甲基、5-或6-元芳杂环乙基、稠合的苯基-不饱和的或饱和的5-或6-元碳环、稠合的苯基-（不饱和的或饱和的5-或6-元碳环）（氧代）甲基、稠合的苯基-（不饱和的或饱和的5-或6-元碳环）乙基、稠合的苯基-5-或6-元芳杂环、稠合的苯基-5-或6-元芳杂环（氧代）甲基、稠合的苯基-5-或6-元芳杂环乙基；所述的苯基、苯基（氧代）甲基、苯基乙基、芳杂环、芳杂环（氧代）甲基、芳杂环乙基、稠合的苯基-碳环、稠合的苯基-（碳环）（氧代）甲基、稠合的苯基-（碳环）乙基或稠合的苯基-芳杂环、稠合的苯基-芳杂环（氧代）甲基、稠合的苯基-芳杂环乙基各自依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：
（C1-4）烷基、（C2-6）链烯基、O-（C1-4）烷基、S-（C1-4）烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、CH=CHCN、SO2NH2、SO2-（C1-4）烷基、C（O）NH2、C（O）OR4、NR5R6，其中R4是H或（C1-4）烷基，以及其中R5和R6各自独立是H或（C1-4）烷基；其中所述取代基是空间相容的。
当A为R时，为（C1-6）烷基、（C2-6）链烯基、（C3-7）环烷基、（C3-7）环烷基-（C1-3）烷基、（C2-6）链烯基、O-（C1-4）烷基、S-（C1-4）烷基或O-（C2-6）链烯基。
优选的，本发明通式I化合物结构通式ⅠA、ⅠB如下：
其中，A同结构通式I。
更为优选的，上述通式Ⅰ化合物是下列之一：
2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAa）、
2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-乙氧基甲基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAb）、
2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（2-苯基-2-氧代乙基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAc）、
2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（3-甲基-2-丁烯-1-基-）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAd）、
2-[2-H-4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]乙酸甲酯（ⅠAe）、
2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-苄基氧甲基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAf）、
2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-肉桂基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAg）、
2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-烯丙基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAh）、
2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-炔丙基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAi）、
2-[2-H-4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]乙酸乙酯（ⅠAj）、
2-[2-H-4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]苯甲腈（ⅠAk）、
3-[2-H-4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]苯甲腈（ⅠAl）、
2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（4-溴苄基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAm）、
2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（3,4-二氯苄基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAn）、
2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（4-硝基苄基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAo）、
2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-[2-（4-氯苯基）-2-氧代乙基]-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAp）、
2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-[2-（4-氟苯基）-2-氧代乙基]-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAq）、
2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-苯基乙酰胺（ⅠAr）、
2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2,3-二甲基苯基）乙酰胺（ⅠAs）、
2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2-氯苯基）乙酰胺（ⅠAt）、
2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2-硝基-4-甲基苯基）乙酰胺（ⅠAu）、
2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2-氟苯基）乙酰胺（ⅠAv）、
2H（6H）-4-溴-5,6-二苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠBa）、
2H（6H）-4-溴-5-苄基-6-（4-溴苄基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠBb）、
2H（6H）-4-溴-5-苄基-6-苄氧基甲基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠBc）、
3-[2H-4-溴-3-苄基-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]苯甲腈（ⅠBd）、
2-[2H-4-溴-3-苄基-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]苯甲腈（ⅠBe）、
2H（6H）-4-溴-5-苄基-6-[2-（4-氟苯基）-2-氧代乙基]-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠBf）、
2-[4-溴-3-苄基-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-苯基乙酰胺（ⅠBg）或者
2-[4-溴-3-苄基-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2-硝基-4-甲基苯基）乙酰胺（ⅠBh）。
发明详述
本发明中所采用的术语“C（1-4）烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，意指分别包含1至4个碳原子的脂肪族直链或支链烷基。这里的烷基包括甲基（Me）、乙基（Et）、丙基（Pr）、1-甲基乙基（i-Pr）、丁基（Bu）、2-甲基丙基（i-Bu）和1,1-二甲基乙基（t-Bu）。括号中的为通用缩写。
本发明中所采用的术语“O-（C1-4）烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含1至4个碳原子的烷氧基，并包括甲氧基（OMe）、乙氧基（OEt）、丙氧基（OPr）、1-甲基乙氧基（OiPr）、丁氧基（OBu）和1,1-二甲基乙氧基（O-t-Bu）。括号中的为通用缩写。
本发明中所采用的术语“S-（C1-4）烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含1至4个碳原子的烷硫基，并包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、（1-甲基乙基）硫基、丁硫基和1,1-二甲基乙硫基。
本发明中所采用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素基团。
本发明中所采用的术语“（C2-4）链烯基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指通过从包含2至4个碳原子的烯烃除去两个氢原子衍生而得的二价链烯烃基，并包含-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH2-和-CH（Me）CH=CH-。该术语可包含（C2-4）链烯基的顺式和反式异构体及其混合物。
本发明中所采用的术语“不饱和的或饱和的5-或6-元碳环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含5至6个碳原子的不饱和或饱和单环烃，例如苯基、1-环己烯基、1,3-环己二烯基、环己烯基、1-环戊烯基和环戊烷基。
本发明中所采用的术语“稠合的苯基-（不饱和的或饱和的5-或6-元碳环）”或“稠合的苯基-碳环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指与不饱和的或饱和的5-或6-元碳环相稠合的苯环。例如萘基、1,2,3,4-四氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基和茚基。
本发明中所采用的术语“芳杂环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指通过从1至4个选自N、O和原子的5-或6-元杂环除去氢原子衍生而得的单价基团。常见的芳杂环包括三唑、四唑、咪唑、吡唑、哒嗪、三嗪、吡嗪等。
本发明中所采用的术语“稠合的苯基-5-或6-元芳杂环”，无论单独出现或与其它基团组合，是指与含有1至2个N原子的5-或6-元芳杂环稠合的苯基。包括1H-苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基。
本发明中所采用的术语“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可用途的并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。
本发明中所采用的术语“前药”是指药学上可接受的衍生物，以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I化合物所定义的活性药物。这样的衍生物的例子包括但不限于酯和酰胺。
二、取代噻二嗪三酮类衍生物的制备方法
一种取代噻二嗪三酮类衍生物的制备方法，以芳环Ar1取代的酸或酰氯为起始原料，与麦氏酸经过酰化反应生成5位取代的麦氏酸，随后与磺酰胺进行环合生成关键中间体，以卤素、NBS取代C-4位氢原子，最后在2个当量氢化钠作用下在噻二嗪的N-6位引入取代基生成目标产物。
合成路线如下：
试剂和条件：（i）N’N-羰基二咪唑,四氢呋喃;（ii）吡啶,二氯甲烷;（iii）硫酰胺;（iv）X2or NBS or氯化碘;（v）氢化钠（2eq），ACH2X
其中，Ar1、A、X、R1的定义如通式Ⅰ中所述。
优选的，本发明通式ⅠA化合物4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮衍生物按照以下合成路线制备：
以萘乙酸和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体HM-m1，随后与磺酰胺进行环合生成中间体HN-m2；然后是用液溴将HN-m24-位进行溴代，最后在噻二嗪母环的N-6位引入各种取代基得到ⅠA目标产物；合成路线如下：
试剂和条件：（i）N’N-羰基二咪唑,四氢呋喃，0℃；（ii）麦氏酸，四氢呋喃，50℃；（iii）硫酰胺，110℃；（iv）Br2，冰乙酸；（v）ACH2X（1.1eqv.），氢化钠（2.2eqv.），N’N-二甲基甲酰胺，0-50℃。
其中，A的定义如通式Ⅰ中所述。
本发明通式ⅠB化合物4-溴-5-萘甲基-1，2，6-噻二嗪-1，1-二酮衍生物按照以下合成路线制备：
以萘乙酸和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体PM-m1，随后与磺酰胺进行环合生成中间体HB-m2。然后是用NBS将HB-m24-位进行溴代，最后在噻二嗪母环的N-6位引入各种取代基得到ⅠB目标产物。合成路线如下：
试剂和条件：（i）吡啶，三乙胺，麦氏酸，0℃-RT；（ii）硫酰胺，110℃；（iii）NBS，EtOH；（iv）RX（1.1eqv），NaH（2.2eqv），DMF，0-50℃。
其中，A的定义如通式Ⅰ中所述。
三、取代噻二嗪三酮类衍生物的应用
本发明通式Ⅰ的取代噻二嗪三酮类衍生物在HIV逆转录酶的活性实验中显示出显著的抗逆转录酶活性。因此，本发明还提供：
通式Ⅰ的取代噻二嗪三酮类衍生物在制备抗HIV的药物中的应用。
一种抗HIV药物组合物，包含本发明所述取代噻二嗪三酮类衍生物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明化合物既可以其本身也可以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。通式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基苯甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖按和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括通式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据本发明，本发明式I化合物可与常规药物载体或赋形剂组成药物组合物。该药物组合物可通过口服或非肠道途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经口服或非肠道途径给药。
在本发明的化合物上进行新的结构修饰及深入研究也有助于开发出新的抗HIV药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明所保护范围不限于此。
实施例1：2,2-二甲基-5-[2-（1-萘基）乙酰基]-1,3-二氧六环-4,6-二酮（HM-m1）的制备
称取萘乙酸3.72g（20mmol），置于在250mL茄形瓶中，加入精制的四氢呋喃75mL溶解，冰浴、搅拌下分批加入N,N-羰基二咪唑（CDI）4.87g（30mmol），注意控制气泡产生速率。待反应不再产生气泡，撤去冰浴，并将反应体系迅速升温至50℃，分批加入麦氏酸（2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮）3.46g（24mmol），保温反应3-4小时。反应完成后，减压除去四氢呋喃，得黄褐色透明粘稠油状物。向茄形瓶中依次加入水100mL、二氯甲烷150mL，在充分搅拌的条件下，用2M盐酸调节水层pH至2。分离有机相，并依次用0.1M盐酸、水各100mL洗涤，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到淡黄色油状物。向烧瓶中加入10mL无水乙醇，油状物迅速有大量针状晶体（HN-m1）析出，再加入无水乙醇30mL，对HN-m1进行重结晶，得白色针状晶体3.85g，收率61.7%。
实施例2：2H,6H-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（HN-m2）的制备
依次称取2,2-二甲基-5-[2-（1-萘基）乙酰基]-1,3-二氧六环-4,6-二酮（HM-m1）3.12g（10mmol）、硫酰胺1.06g（11mmol）置于研钵中，充分研磨至二者混合均匀。将混合物粉末转移至100mL圆底烧瓶中，在110℃、快速搅拌的条件下熔融反应，待熔融物不再产生气泡时反应完成，整个反应过程大约1.5-2.5小时。
待反应物冷却至室温固化，向烧瓶中加入乙酸乙酯50mL，超声辅助溶解至瓶壁不附着有固体，此时烧瓶内为棕黄色悬浊液。过滤除去白色固体不溶物，滤液以饱和碳酸氢钠溶液洗涤（3×20mL）L。合并水相，浓盐酸调节pH=2，用乙酸乙酯洗涤（3×25mL）。合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩除去乙酸乙酯，得到2H,6H-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮的粗产品，为黄色固体，乙醇重结晶得白色或类白色固体1.22g，产率为42.4%。1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ:3.79（s,2H,CH2）,4.37（s,1H,C=CH）,7.40-8.06（m,7H,naphthalene）,9.57（s,1H,NH）;EI-MS:287.2[M-H].
实施例3：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）的制备
称取2H,6H-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（HN-m2）1.44g（5mmol）置于50mL圆底烧瓶，加冰乙酸8mL溶解，室温搅拌下逐滴加入液溴的冰乙酸溶液5mL（含Br20.25mL，5mmol），反应5小时后，有白色固体析出，过滤得2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（HN-m2）粗产品0.99g，产率53.8%。1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ:4.38（s,2H,CH2）7.12-8.06（m,7H,naphthalene）;EI-MS:287.2[M-H].
实施例4：2,2-二甲基-5-苯乙酰基-1,3-二氧六环-4,6-二酮（PM-m1）的制备
在冰浴搅拌的条件下，将苯乙酰氯的二氯甲烷溶液50mL（含苯乙酰氯15mL，0.11mol）缓慢滴加到麦氏酸（17.5g，0.12mol）与吡啶（18mL）的二氯甲烷（150mL）混合溶液中，溶液逐渐变红，并有固体析出。滴加完毕保持0℃反应30分钟，然后缓慢升至室温继续搅拌12小时基本反应完全。反应混合物依次用2M HCl溶液（2×100mL）、水100mL洗涤，分取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩除去二氯甲烷得到化合物2,2-二甲基-5-苯乙酰基-1,3-二氧六环-4,6-二酮（PM-m1）粗产品，为红褐色固体。无水乙醇重结晶得到白色针状晶体18.3g，产率63.4%。
实施例5：2H,6H-5-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（HP-m2）的制备
依次称取2,2-二甲基-5-苯乙酰基-1,3-二氧六环-4,6-二酮（PM-m1）2.63g（10mmol）、硫酰胺1.06g（11mmol）置于研钵中，充分研磨至二者混合均匀。将混合物粉末转移至100mL圆底烧瓶中，在110℃、快速搅拌的条件下熔融反应，待熔融物不再产生气泡时反应完成，整个反应过程大约1.5-2.5小时。
待反应物冷却至室温固化，向烧瓶中加入乙酸乙酯50mL，超声辅助溶解至瓶壁不附着有固体，此时烧瓶内为棕黄色悬浊液。过滤除去白色固体不溶物，滤液以饱和碳酸氢钠溶液洗涤（3×20mL）。合并水相，浓盐酸调节pH=2，用乙酸乙酯洗涤（3×25mL）。合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩除去乙酸乙酯，得到2H,6H-5-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（HP-m2）粗品，为黄色固体，乙醇重结晶得白色或类白色固体1.18g，产率为49.6%。1H-NMR（DMSO-d6）δppm:3.66（s,2H,CH2）,5.32（s,1H,C=CH）,7.27-7.36（m,5H,benzene）,11.99（br,1H,NH）,12.81（br,1H,NH）.
实施例6：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BP-m3）的制备
称量2H,6H-5-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（HP-m2）2.63g，置于50mL圆底烧瓶，加入无水乙醇30mL溶解。在搅拌的条件下，每间隔半小时加NBS0.06g，共计添加30次。TLC检测反应完全，柱层析分离得到2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BP-m3）1.82g，为白色固体，产率57.3%。1H-NMR（DMSO-d6）δppm:3.90（s,2H,CH2）,5.32（s,1H,C=CH）,7.27-7.35（m,5H,benzene）
目标产物的合成通法：
A:称取2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）0.37g（1mmol）置于25mL茄形瓶中，加入8mLDMF溶解。在冰浴、氮气保护下加入60%氢化钠0.088g（2.2mmol），保温反应1小时。缓慢升至室温，加入卤代试剂1.1mmol，升温至30-60℃，反应4-10小时。
反应结束后，反应体系倾入,100mL水中，加稀盐酸酸化至pH=2，再用乙酸乙酯提取（3×25mL）。合并有机相，水洗（2×40mL），经无水硫酸镁干燥、过滤后，以硅胶柱层析进行分离纯化。
B:称取2H,6H-4-溴-5-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）0.32g（1mmol）置于25mL茄形瓶中，加入8mLDMF溶解。在冰浴、氮气保护下加入60%氢化钠0.088g（2.2mmol），保温反应1小时。缓慢升至室温，加入卤代试剂1.1mmol，升温至30-60℃，反应4-10小时。
反应结束后，反应体系倾入100mL水中，加稀盐酸酸化至pH=2，再用乙酸乙酯提取（3×25mL）。合并有机相，水洗（2×40mL），经无水硫酸镁干燥、过滤后，以硅胶柱层析进行分离纯化。
实施例7：2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAa）
试剂：试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），溴化苄（0.1881g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:6:0.02，得到类白色固体粉末0.0821g，产率：17.9%。Mp：136-139℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.21（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.78（s,2H,N-CH2-benzene）,7.19-7.31（m,5H,benzene）,7.34-8.05（m,7H,naphthalene）;IR（KBr,cm-1）：3481（νN-H）,1637（νC=O），1600,1579（νC=C）1311,1176（νS=O）；EI-MS（m/z）:457.4,459.4[M+H]+，474.3,476.3[M+NH4]+，479.1,481.1[M+Na]+C21H17BrN2O3S（457.34）.
实施例8：2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-乙氧基甲基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠA b）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），氯甲基乙醚（0.1040g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:5:0.02，得到类白色固体粉末0.0655g，产率：15.4%。Mp：117-121℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：1.06（t,3H,CH3-CH2）,3.50（q,2H,O-CH2-CH3）4.19（s,2H,C-CH2-naphthalene）,5.04（s,2H,N-CH2-O）,7.33-8.05（m,7H,naphthalene）；IR（KBr,cm-1）：3440,3246（νN-H）,1685（νC=O），1594，1444（νC=C）1358,1213，1168（νS=O）；EI-MS（m/z）:425.2,427.2[M+H]+，442.4,444.4[M+NH4]+，447.3,449.3[M+Na]+，C17H17BrN2O4S（425.30）
实施例9：2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（2-苯基-2-氧代乙基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠA c）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），2-溴-1-苯乙酮（0.2189g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:5:0.02，得到类白色固体粉末0.7091g，产率：14.6%。Mp：125-127℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.21（s,2H,C-CH2-naphthalene）,5.16（s,2H,N-CH2-C=O）,7.27-7.31（m,5H,benzene）,7.34-8.05（m,7H,naphthalene）；IR（KBr,cm-1）：3472,3134（νN-H）,1705，1646（νC=O），1,596,1570,1449（νC=C）1217,1179（νS=O）；EI-MS（m/z）:485.4,487.4[M+H]+，502.3,504.2[M+NH4]+，507.3,509.3[M+Na]+，C22H17BrN2O4S（485.35）
实施例10：2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（3-甲基-2-丁烯-1-基-）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠA d）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），溴代异戊烯（0.1693g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:5:0.02，得到类白色固体粉末0.0532g，产率：12.2%。Mp：106-108℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：1.65（s,3H,CH3-C=）,1.68（s,3H,CH3-C=）,4.20（s,2H,=C-CH2-N）,4.21（s,2H,C-CH2-naphthalene）,5.20（m,1H,H-C=）,7.30-8.07（m,7H,naphthalene）；IR（KBr,cm-1）：3473,3122（νN-H）,1639（νC=O），1600,1433（νC=C）1235,1168（νS=O）；EI-MS（m/z）:457.5,459.6[M+Na]+，C19H19BrN2O3S（435.33）
实施例11：2-[2-H-4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]乙酸甲酯（ⅠA e）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），氯乙酸甲酯（0.1194g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:5:0.02，得到类白色固体粉末0.0629g，产率：14.3%。Mp：144-145℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：3.63（s,3H,CH3-O）；4.22（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.28（s,2H,N-CH2-C=O）,7.30-8.07（m,7H,naphthalene）;IR（KBr,cm-1）：3441,3121（νN-H）,1639（νC=O），1600,1433（νC=C）1234,1184（νS=O）；EI-MS（m/z）:437.3,439.4[M-H]-，C17H15BrN2O5S（439.28）
实施例12：2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-苄基氧甲基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠA f）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），苄氧基氯甲醚（0.1723g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:6:0.02，得到类白色固体粉末0.0763g，产率：15.7%。Mp：139-143℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.22（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.56（s,2H,O-CH2-benzene）,5.17（s,2H,N-CH2-O）,7.24-8.07（m,12H,naphthalene+benzene）；IR（KBr,cm-1）：3441,3244（νN-H）,1678（νC=O），1691,（νC=C）1210,1191（νS=O）；EI-MS（m/z）:504.2,506.3[M+NH4]+，509.4,511.4[M+Na]+C22H19BrN2O4S（487.37）
实施例13：2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-肉桂基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAg）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），肉桂基氯（0.1679g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:6:0.02，得到类白色固体粉末0.0621g，产率：12.9%。Mp：128-132℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.20（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.39（s,2H,N-CH2-C=）,6.21-6.31（m,1H,H-C=C-benzene）,6.45-6.55（m,1H,H-C-benzene）,7.21-8.07（m,12H,naphthalene+benzene）；IR（KBr,cm-1）：3441,3272（νN-H）,1675（νC=O），1596,1414（νC=C）1339,1185（νS=O）；EI-MS（m/z）:483.4,485.4[M+H]+，C23H19BrN2O3S（483.38）
实施例14：2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-烯丙基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAh）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），3-溴丙烯（0.1331g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:6:0.02，得到类白色固体粉末0.0548g，产率：13.5%。Mp：109-112℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.20（m,4H,C-CH2-naphthalene+N-CH2-C=）,5.03-5.17（m,2H,CH2=）；5.75-5.87（m,1H,H-C=CH2）,7.31-8.06（m,12H,naphthalene+benzene）;IR（KBr,cm-1）3441,3286（νN-H）,1679（νC=O），1591,1441（νC=C）1346,1182（νS=O）；EI-MS（m/z）:407.4,409.4[M+H]+，429.4,431.4[M+Na]+，C17H15BrN2O3S（407.28）
实施例15：2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-炔丙基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAi）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），3-溴丙炔（0.1309g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:7:0.02，得到类白色固体粉末0.0604g，产率：14.9%。Mp：113-115℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：3.05（s,1H,H-C≡）,4.18（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.29（s,2H,N-CH2-C≡）,7.32-8.06（m,7H,naphthalene）；IR（KBr,cm-1）：3431,3295（νN-H）,1650（νC=O），1575,1430（νC=C）；1302，1213,1177（νS=O）；EI-MS（m/z）:405.3,407.3[M+H]+，C17H13BrN2O3S（405.27）
实施例16：2-[2-H-4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]乙酸乙酯（ⅠA j）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），溴乙酸乙酯（0.1837g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:5:0.02，得到类白色固体粉末0.0538g，产率：11.9%。Mp：151-152℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：1.20（t,3H,CH3-C）；4.09（q,2H,O-CH2-C）,4.19（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.22（s,2H,N-CH2-C=O）;IR（KBr,cm-1）3286,3257（νN-H）,1746，1687（νC=O），1590,1434（νC=C）1224,1185（νS=O）；EI-MS（m/z）:453.2,455.3[M+H]+，475.1,477.1[M+Na]+，C18H17BrN2O5S（453.31）.
实施例17：2-[2-H-4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]苯甲腈（ⅠA k）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），2-氯甲基苯甲腈（0.2156g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:6:0.02，得到类白色固体粉末0.0752g，产率：15.6%。Mp：123-125℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.20（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.93（s,2H,N-CH2-benzene）,7.36-8.28（m,11H,naphthalene+benzene）；IR（KBr,cm-1）；3444（νN-H），2225（νC=C），1653（νC=O）,1598,1511（νC=C）1229,1176（νS=O）;EI-MS（m/z）：482.3,484.3[M+H]+，499.3,501.2[M+NH4]+，504.1,506.2[M+Na]+C22H16BrN3O3S（482.35）.
实施例18：3-[2-H-4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]苯甲腈（ⅠA l）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），3-氯甲基苯甲腈（0.2156g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:6:0.02，得到类白色固体粉末0.0685g，产率：14.2%。Mp：117-120℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.20（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.80（s,2H,N-CH2-benzene）,7.34-8.09（m,11H,naphthalene+benzene）；IR（KBr,cm-1）3453（νN-H），2225（νC=C），1648（νC=O）,1586,1435（νC=C）1313,1177（νS=O）;；EI-MS（m/z）:457.4,459.4[M+H]+，482.3,484.3[M+H]+，499.3,501.2[M+NH4]+，504.1,506.1[M+Na]+，C22H16BrN3O3S（482.35）.
实施例19：2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（4-溴苄基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠA m）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），对溴溴苄（0.2750g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:6:0.02，得到类白色固体粉末0.0723g，产率：13.5%。Mp：133-135℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.21（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.78（s,2H,N-CH2-benzene）,7.36-8.28（m,11H,naphthalene+benzene）；IR（KBr,cm-1）3426（νN-H）,1652（νC=O），1596,1488（νC=C）；1175（νS=O）；EI-MS（m/z）:537.1,539.2[M+H]+，554.1,556.2[M+NH4]+，C21H16Br2N2O3S（536.24）.
实施例20：2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（3,4-二氯苄基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAn）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），3,4-二氯氯苄（0.2639g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:6:0.02，得到类白色固体粉末0.0697g，产率：13.2%。Mp：138-142℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.20（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.80（s,2H,N-CH2-benzene）,7.36-8.28（m,10H,naphthalene+benzene）；IR（KBr,cm-1）3472（νN-H）,1648（νC=O），1598,1431（νC=C）；1176（νS=O）；EI-MS（m/z）:527.0,529.1[M+H]+，542.1,544.2[M+NH4]+，C21H15BrCl2N2O3S（526.23）.
实施例21：2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（4-硝基苄基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠA o）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），对硝基溴苄（0.2376g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:6:0.02，得到黄色固体粉末0.0647g，产率：12.9%。Mp：142-146℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.20（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.80（s,2H,N-CH2-benzene）,7.36-8.28（m,11H,naphthalene+benzene）；IR（KBr,cm-1）3440（νN-H）,1650（νC=O），1602,1521,1431（νC=C）；1345,1176（νS=O）；EI-MS（m/z）:502.1,504.1[M+H]+，519.2,521.2[M+NH4]+，524.2,526.2[M+Na]+，C21H16BrN3O5S（502.34）.
实施例22：2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-[2-（4-氯苯基）-2-氧代乙基]-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠA p）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），2-溴-1-（4-氯苯基）乙酮（0.2568g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:5:0.02，得到类白色固体粉末0.0784g，产率：15.1%。Mp：139-140℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.20（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.98（s,2H,N-CH2-C=O）,7.34-8.11（m,11H,naphthalene+benzene）；IR（KBr,cm-1）3440,3253（νN-H）,1705,1673（νC=O），1589,1410（νC=C）,1213,1176（νS=O）；EI-MS（m/z）:519.2,521.1[M+H]+，536.1,538.2[M+NH4]+，541.2,543.1[M+Na]+，C22H16BrClN2O4S（519.80）.
实施例23：2H（6H）-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-[2-（4-氟苯基）-2-氧代乙基]-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠAq）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），2-溴-1-（4-氟苯基）乙酮（0.2387g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:5:0.02，得到白色针状晶体0.0539g，产率：10.7%。Mp：133-136℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.20（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.98（s,2H,N-CH2-C=O）,7.34-8.14（m,11H,naphthalene+benzene）；IR（KBr,cm-1）3250（νN-H）,1704,1675（νC=O），1597,1509,1412（νC=C）1225,1187（νS=O）；EI-MS（m/z）:503.2,505.2[M+H]+，520.1,522.2[M+NH4]+，525.2,527.1[M+Na]+，C22H16BrFN2O4S（503.34）.
实施例24：2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-苯基乙酰胺（ⅠA r）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），2-氯-N-苯基乙酰胺（0.1866g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:3:0.02，得到白色针状晶体0.0704g，产率：14.1%。Mp：162-164℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.23（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.38（s,2H,N-CH2-C=O）,7.12-8.08（m,12H,naphthalene+benzene）,9.26（s,1H,N-H）；IR（KBr,cm-1）3289（νN-H）,1662（νC=O），1599,1548,1498,1445（νC=C）,1310,1249,1179（νS=O）；EI-MS（m/z）:500.1,502.2[M+H]+，517.1,519.2[M+NH4]+，522.1,524.2[M+Na]+，C22H18BrN3O4S（500.37）.
实施例25：2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2,3-二甲基苯基）乙酰胺（ⅠAs）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），2-氯-N-（2,3-二甲基苯基）乙酰胺（0.2174g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:3:0.02，得到类白色固体粉末0.0586g，产率：11.1%。Mp：156-169℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：2.02（s,3H,CH3）,2.24（s,3H,CH3）,4.19（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.36（s,2H,N-CH2-C=O）,6.97-8.11（m,10H,naphthalene+benzene）,9.10（s,1H,N-H）；IR（KBr,cm-1）3315（νN-H）,1711,1657（νC=O），1595,1534（νC=C）,1295,1180（νS=O）；EI-MS（m/z）:528.2,530.1[M+H]+，545.1,547.2[M+NH4]+，550.1,552.2[M+Na]+，C24H22BrN3O4S（528.42）.
实施例26：2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2-氯苯基）乙酰胺（ⅠA t）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），2-氯-N-（2-氯苯基）乙酰胺（0.2245g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:3:0.02，得到类白色固体粉末0.0652g，产率：12.2%。Mp：150-154℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.19（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.41（s,2H,N-CH2-C=O）,7.08-8.01（m,10H,naphthalene+benzene）,9.67（s,1H,N-H）；IR（KBr,cm-1）3289（νN-H）,1672（νC=O），1609,1538（νC=C）,1185（νS=O;EI-MS（m/z）:436.1,438.2[M+H]+，551.1,553.2[M+NH4]+，556.1,558.0[M+Na]+，C22H17BrClN3O4S（534.81）.
实施例27：2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2-硝基-4-甲基苯基）乙酰胺（ⅠA u）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），2-氯-N-（2-硝基-4-甲基苯基）乙酰胺，（0.2515g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:3:0.02，得到黄色固体粉末0.0674g，产率：12.0%。Mp：158-163℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：2.24（s,3H,CH3）,4.23（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.36（s,2H,N-CH2-C=O）,7.40-8.10（m,10H,naphthalene+benzene）,10.34（s,1H,N-H）；IR（KBr,cm-1）3330（νN-H）,1686（νC=O）,1583,1517（νC=C）;1339,1278,1180（νS=O）;EI-MS（m/z）:559.2,561.2[M+H]+，576.2,578.1[M+NH4]+，581.1,583.1[M+Na]+，C23H19BrN4O6S（559.39）.
实施例28：2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2-氟苯基）乙酰胺（ⅠA v）
试剂：2H,6H-4-溴-5-（萘-1-基甲基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BN-m3）（0.3672g，1mmol），2-氯-N-（2-氟苯基）乙酰胺（0.2064g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:3:0.02，得到类白色固体粉末0.0741g，产率：14.3%。Mp：157-159℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：4.24（s,2H,C-CH2-naphthalene）,4.42（s,2H,N-CH2-C=O）,7.11-8.12（m,10H,naphthalene+benzene）,9.66（s,1H,N-H）；IR（KBr,cm-1）3304（νN-H）,1654（νC=O），1621,1549（νC=C）,1308,1261,1181（νS=O）;EI-MS（m/z）:520.2[M+H]+,535.2,537.1[M+NH4]+，540.2,542.2[M+Na]+，C22H17BrFN3O4S（518.36）.
实施例29：2H（6H）-4-溴-5,6-二苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠBa）
试剂：2H,6H-4-溴-5-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BP-m3）（0.3172g，1mmol），溴化苄（0.1881g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:3:0.02，得到类白色固体粉末0.0920g，产率：22.6%。Mp：124-127℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：3.73（s,2H,CH2-benzene）,4.78（s,2H,N-CH2-benzene）,7.21-7.63（m,10H,benzene）；IR（KBr,cm-1）3199（νN-H）,1650（νC=O）,1609,1453（νC=C）,1228,1183（νS=O）；EI-MS（m/z）:405.4,407.4[M-H]-，C17H15BrN2O3S（407.28）.
实施例30：2H（6H）-4-溴-5-苄基-6-（4-溴苄基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠBb）
试剂：2H,6H-4-溴-5-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BP-m3）（0.3172g，1mmol），对溴溴苄（0.2750g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:3:0.02，得到类白色固体粉末0.0793g，产率：16.4%。Mp：130-132℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：3.74（s,2H,CH2-benzene）,4.72（s,2H,N-CH2-benzene）,7.19-7.62（m,9H,benzene）；IR（KBr,cm-1）1642（νC=O）,1592,1487（νC=C）,1228,1182（νS=O）；EI-MS（m/z）:483.2,485.2,487.2,[M+H]+，C17H14Br2N2O3S（486.18）.
实施例31：2H（6H）-4-溴-5-苄基-6-苄氧基甲基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠBc）
试剂：2H,6H-4-溴-5-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BP-m3）（0.3172g，1mmol），苄基氯甲基醚（0.1723g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:3:0.02，得到类白色固体粉末0.0607g，产率：13.8%。Mp：141-144℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：3.76（s,2H,CH2-benzene）,4.54（s,2H,O-CH2-benzene）,5.15（s,2H,O-CH2-N）,7.21-7.63（m,10H,benzene）；IR（KBr,cm-1）3266（νN-H）,1681（νC=O）,1589,1430（νC=C）,1213,1190（νS=O）；EI-MS（m/z）:435.3,437.4[M-H]-，C18H17BrN2O4S（437.31）.
实施例32：3-[2H-4-溴-3-苄基-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]苯甲腈（ⅠBd）
试剂：2H,6H-4-溴-5-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BP-m3）（0.3172g，1mmol），3-氯甲基苯甲腈（0.2156g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:3:0.02，得到类白色固体粉末0.0657g，产率：15.2%。Mp：129-133℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：3.75（s,2H,CH2-benzene）,4.92（s,2H,N-CH2-benzene）,7.27-7.71（m,9H,benzene）；IR（KBr,cm-1）3450（νN-H）,1630（νC=O）,1593,1439（νC=C）,1231,1185（νS=O）；EI-MS（m/z）:430.3,432.3[M-H]-，C18H14BrN3O3S（432.29）.
实施例33：2-[2H-4-溴-3-苄基-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]苯甲腈（ⅠBe）
试剂：2H,6H-4-溴-5-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BP-m3）（0.3172g，1mmol），2-氯甲基苯甲腈（0.2156g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:3:0.02，得到类白色固体粉末0.0549g，产率：12.7%。Mp：139-140℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：3.79（s,2H,CH2-benzene）,4.96（s,2H,N-CH2-benzene）,7.21-7.63（m,9H,benzene）；IR（KBr,cm-1）3439（νN-H）,1645（νC=O）,1595,1447（νC=C）,1230,1183（νS=O）；EI-MS（m/z）:430.3,432.3[M-H]-，C18H14BrN3O3S（432.29）.
实施例34：2H（6H）-4-溴-5-苄基-6-[2-（4-氟苯基）-2-氧代乙基]-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（ⅠBf）
试剂：2H,6H-4-溴-5-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BP-m3）（0.3172g，1mmol），2-溴-1-（4-氟苯基）乙酮（0.2387g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:3:0.02，得到类白色固体粉末0.0734g，产率：16.2%。Mp：152-157℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：3.77（s,2H,CH2-benzene）,4.98（s,2H,N-CH2-benzene）,7.29-8.11（m,9H,benzene）；IR（KBr,cm-1）3450（νN-H）,1694,1672,（νC=O）,1597,1508,1437（νC=C）,1231,1185（νS=O）；EI-MS（m/z）:451.3,453.1[M-H]-，C18H14BrFN2O4S（453.28）.
实施例35：2-[4-溴-3-苄基-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-苯基乙酰胺（ⅠBg）
试剂：2H,6H-4-溴-5-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BP-m3）（0.3172g，1mmol），2-氯-N-苯基乙酰胺（0.1866g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:3:0.02，得到类白色固体粉末0.0860g，产率：19.1%。Mp：163-165℃；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：3.78（s,2H,CH2-benzene）,4.34（s,2H,N-CH2-benzene）,7.02-7.64（m,10H,benzene）,9.95（s,1H,N-H）；IR（KBr,cm-1）3310（νN-H）,1675（νC=O）,1597,1447（νC=C）,1248,1175（νS=O）；EI-MS（m/z）:448.4,450.3[M+H]+，C18H16BrN3O4S（450.31）.
实施例36：2-[4-溴-3-苄基-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2-硝基-4-甲基苯基）乙酰胺（ⅠBh）
试剂：2H,6H-4-溴-5-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（BP-m3）（0.3172g，1mmol），2-氯-N-（2-硝基-4-甲基苯基）乙酰胺，（0.2515g，1.1mmol），60%氢化钠（0.0880g，2.2mmol）。柱层析条件：乙酸乙酯-石油醚-冰乙酸=1:3:0.02，得到类白色固体粉末0.0586g，产率：11.5%。Mp：170-173 ；1H-NMR（DMSO-d6，ppm）δ：2.36（（s,3H,benzene-CH3）3.78（（s,2H,CH2-benzene）,4.34（s,2H,N-CH2-benzene）,7.19-7.98（m,10H,benzene）,10.26（s,1H,N-H）；IR（（KBr,cm-1）3350（νN-H）,1646（νC=O）,1589,1519（νC=C）,1280,1181（νS=O）；EI-MS（m/z）:507.3,509.3[M+H]+，C19H17BrN4O6S（509.33）.
实施例37：抗逆转录酶活性测试实验
本实验采用色度法逆转录酶活性测定实验，所使用试剂盒Reverse Transcriptase Assay,colorimetric Version13.0购自罗氏公司，阳性对照药物选用Nevirapine和TMC125。（参见①Hofman,A.D.&Banapour,B.&Levy,J.A.（1985）Virology147,326–335.②Ukkonen,P.etal.（1988）Eur.J.Clin.Microbiol.&Infect.Dis.7,518–523.）
测试原理
色度法逆转录酶活性测定使用模板/引物聚合物poly（A）×oligo（dT）作为起始原料，并用地高辛和生物素标记的核苷酸代替用放射性同位素[3H]-或[32P]-标记的核苷酸，这些是此方法的优势之处。所合成出的DNA是测定逆转录酶活性的重要参数，检测和定量DNA使用了以下三明治式的ELISA测定方法：生物素标记的DNA能够与包被了抗生物素链霉菌素的微版模块（MP）的表面进行结合。在接下来的一步中，聚合了过氧化物酶的地高辛抗体需要结合到地高辛标记的DNA上。最终，加入过氧化物酶的底物ABTS，使它们在酶的催化作用下分解，产生带有明显颜色的产物。通过酶标仪测定载有样品的微板吸光度，此吸光度值与逆转录酶的活性呈现直接的关联，通过公式计算可得到化合物对逆转录酶的抑制浓度。
测试方法
（1）首先配置各种工作溶液，并将样品用适量DMSO溶解，并用裂解缓冲液稀释成5个浓度梯度。在各个不同的反应管中，将4–6ng重组HIV-1-RT用裂解缓冲液（20μl/well）稀释。同时，准备只有裂解缓冲液而没有RT的阴性对照组。然后每个反应罐加入20μl含有不同浓度所测试样品的缓冲溶液以及20μl反应物混合液，在37摄氏度下孵育一个小时。
（2）准备足够的微版模块，按照方向牢固地安装在框架内。将孵育好的样品（60μl）转移到微板的孔中，用薄膜覆盖好后第二次37摄氏度孵育一小时。
将溶液移除，每孔用洗液仔细地冲洗5遍，每遍用250μl，保留30秒。每孔加入200μl抗地高辛-过氧化物酶聚合物，将微板用薄膜覆盖好后第三次在37摄氏度下孵育一小时。
（3）将溶液移除，每孔用洗液仔细地冲洗5遍，每遍用250μl，保留30秒。每孔加入200μlABTS溶液，在15-25摄氏度下孵育，直到绿颜色出现并足够通过光度检测（一般为10-30分钟）。
（4）用酶标仪测定载有样品在波长405nm处的吸光度值，通过以下公式计算可得化合物对逆转录酶的抑制浓度。
抑制率％=（阳性对照荧光强度-样品荧光强度）/（阳性对照荧光强度-背景荧光强度）×100%
进行线性回归，将抑制率带入线性方程，求得的浓度C既是IC50，单位是（μg/mL），再根据化合物分子量转化为μM。
活性结果
此实验选取了两个系列中代表性化合物15个，以及阳性对照药Nevirapine、TMC125，实验结果如下表1所述：
表1.化合物及阳性对照药的活性实验结果
体外抑制HIV-1逆转录酶活性试验结果表明，大部分化合物具有抑酶活性。其中活性最好的化合物ⅠAf、ⅠAg、ⅠAj和ⅠBc的IC50与对照药物NVP和TMC125相当。需要特别说明的是，TMC125活性与NVP相近的原因在于其水溶性差，在前三个浓度梯度的缓冲溶液中均有明显析出。
此外，由于该骨架的化合物具有多个修饰位点，可作为先导化合物进行广泛的化学修饰。因此，本发明涉及的化合物极有可能对HIV耐药性病毒株产生强的抑制活性，具有发展成为一类全新结构抗HIV新药的潜力。

Claims (6)

1.一种取代噻二嗪三酮类衍生物，或其药学上可接受的盐，其特征在于结构通式IA、IB如下：
当A为苯基时；所述的苯基依次任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代：甲基、乙基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、CH=CHCN、SO2NH2；
当A为烷基时，为（C1-6）烷基、（C2-6）链烯基、（C3-7）环烷基、O-（C1-4）烷基。
2.一种取代噻二嗪三酮类衍生物，或其药学上可接受的盐，其特征在于是下述化合物之一：
2H（6H） -4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IAa）、
2H（6H） -4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-乙氧基甲基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IAb）、
2H（6H） -4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（2-苯基-2-氧代乙基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IAc）、
2H（6H） -4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（3-甲基-2-丁烯-1-基-）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IAd）、
2-[2-H-4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]乙酸甲酯（IAe）、
2H（6H） -4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-苄基氧甲基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IAf）、
2H（6H） -4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-肉桂基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IAg）、
2H（6H） -4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-烯丙基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IAh）、
2H（6H） -4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-炔丙基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IAi）、
2-[2-H-4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]乙酸乙酯（IAj）、
2-[2-H-4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]苯甲腈（IAk）、
3-[2-H-4-溴-3-（萘-1-基甲基）-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]苯甲腈（IAl）、
2H（6H） -4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（4-溴苄基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IAm）、
2H（6H） -4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（3,4-二氯苄基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IAn）、
2H（6H） -4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-（4-硝基苄基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IAo）、
2H（6H） -4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-[2-（4-氯苯基）- 2-氧代乙基]-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IAp）、
2H（6H） -4-溴-5-（萘-1-基甲基）-6-[2-（4-氟苯基）- 2-氧代乙基]-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IAq）、
2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）- 5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-苯基乙酰胺（IAr）、
2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）- 5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2,3-二甲基苯基）乙酰胺（IAs）、
2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）- 5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2-氯苯基）乙酰胺（IAt）、
2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）- 5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2-硝基-4-甲基苯基）乙酰胺（IAu）、
2-[4-溴-3-（萘-1-基甲基）- 5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2-氟苯基）乙酰胺（IAv）、
2H（6H） -4-溴-5,6-二苄基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IBa）、
2H（6H） -4-溴-5-苄基-6-（4-溴苄基）-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IBb）、
2H（6H） -4-溴-5-苄基-6-苄氧基甲基-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IBc）、
3-[2H-4-溴-3-苄基-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]苯甲腈（IBd）、
2-[2H-4-溴-3-苄基-5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]苯甲腈（IBe）、
2H（6H） -4-溴-5-苄基-6-[2-（4-氟苯基）- 2-氧代乙基]-1,2,6-噻二嗪-1,1,3-三酮（IBf）、
2-[4-溴-3-苄基- 5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-苯基乙酰胺（IBg）或者
2-[4-溴-3-苄基- 5,6-二氢-1,2,6-噻二嗪-1,1,5-三酮-2-基]-N-（2-硝基-4-甲基苯基）乙酰胺（IBh）。
3.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于通式IA化合物的制备步骤如下：
以萘乙酸和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体NM-m1，随后与磺酰胺进行环合生成中间体HN-m2；然后用液溴将HN-m2的4-位进行溴代，得到BN-m3，最后在BN-m3噻二嗪母环的N-6位引入各种取代基得到IA系列目标产物；
合成路线如下：
试剂和条件：（i） N’N-羰基二咪唑, 四氢呋喃，0°C；（ii）麦氏酸，四氢呋喃，50°C；（iii）硫酰胺，110°C；（iv）Br2，冰乙酸；（v） ACH2X（1.1 eqv.），氢化钠（2.2 eqv.），N’N-二甲基甲酰胺，0-50°C；
其中，A的定义如通式IA中所述。
4.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于通式IB化合物的制备步骤如下：
以苯乙酰氯和麦氏酸为原料，经过酰化生成中间体PM-m1，随后与磺酰胺进行环合生成中间体HP-m2；然后是用NBS将HP-m2的4-位进行溴代，得到BP-m3，最后在BP-m3噻二嗪母环的N-6位引入各种取代基得到IB系列目标产物；
合成路线如下： 
试剂和条件：（i） 吡啶，三乙胺，麦氏酸，0°C-rt；（ii）硫酰胺，110°C；（iii）NBS，EtOH；（iv）ACH2X（1.1eqv），NaH（2.2eqv），DMF， 0-50°C；
其中，A的定义如通式IB中所述。
5.权利要求1或2所述的化合物在制备预防和治疗HIV感染药物中的应用。
6.一种抗HIV药物组合物，包括权利要求1或2所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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