PT699185E - Derivados de guanidina inibidores da permuta na+/h+ nas celulas - Google Patents

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PT699185E
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Hisashi Takasugi
Yoshikazu Inoue
Atsushi Kuno
Hiroaki Mizuno
Kumi Yamasaki
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

DESCRIÇÃO
“DERIVADOS DE GUANIDINA INIBIDORES DA PERMUTA Na+/H+ NAS CÉLULAS”
CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a novos derivados de guanidina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis como medicamentos.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados de guanidina. Mais particularmente, esta invenção diz respeito a derivados de guanidina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que têm acti-vidades farmacológicas, a procedimentos para a preparação dos derivados de guanidina e seus sais, a uma composição farmacêutica que incorpora os derivados de guanidina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como à sua utilização.
Em consequência, um objectivo da presente invenção consiste em proporcionar novos e úteis derivados de guanidina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que têm uma forte actividade inibidora sobre a permuta de Na+/H+ nas células.
Outro objectivo da presente invenção é o de proporcionar procedimentos para a preparação dos derivados de guanidina e seus sais.
Um outro objectivo da presente invenção é o de proporcionar uma composição farmacêutica que compreenda os referidos derivados de guanidina ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Há ainda outro objectivo da invenção que é o de proporcionar a utilização dos referidos derivados de guanidina, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como um medicamento para o tratamento/prevenção de doenças cardiovasculares, doenças cerebro-vasculares, doenças renais, arteriosclerose, choques e não só, em seres humanos e animais. 1
No documento WO 93/04048 estão descritos derivados de pirazinil--carbonil-guanidino, sobre os quais se afirma que são inibidores da permuta de NaVH*.
No documento EP-A-0556672 estão descritos derivados de benzoíl--guanidina substituídos com amino, que têm actividade inibidora da permuta de NaVH* nas células.
No documento EP-A-0556674 estão descritos derivados de benzoíl--guanidina 3,5-substituídos que têm actividade inibidora da. permuta de NaVH\
No documento EP-A-0577024 estão descritos derivados de benzoíl--guanidina 3,4,5-substituídos que têm actividade inibidora da permuta de Na+/H\
No documento EP-A-0556673 estão descritos derivados de benzoíl--guanidina orto-substituídos que têm actividade inibidora da permuta de Na+/H+.
Os actuais derivados de guanidina da presente invenção são novos e podem ser representados pela fórmula geral (I) seguinte:
O
(I) tal como definida na reivindicação 1, sendo explicitadas as suas realizações preferidas nas reivindicações 2 a 4. 0 actual composto (I) da presente invenção pode ser preparado através dos procedimentos seguintes: 2
Procedimento (1) 0
(II) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um seu sal ,NH2 \ 2 (III) ou um seu derivado reactivo no grupo imino ou um seu sal
NH2 nh2 em que cada um dos símbolos R2, RJ, W, Y e Z possui as significações definidas antes 3
0 composto (I) de partida pode ser preparado pelos procedimentos seguintes ou utilizando as Preparações adiante indicadas ou de um modo semelhante.
Procedimento (A)
(IV) ou um seu sal (V) ou um seu sal
W
(Ha) ou um seu sal 4
Procedimento (B)
W
(ITb) ou um seu sal
reacção de eliminação do grupo protector de carboxilos
R2 (IIc) ou um seu sal
redução *
W
5
Procedimento (C)
W
(lia) ou um seu sal x2-so2-n=c=o (VI) ou um seu sal
(He) ou um seu sal 6 I Procedimento (D)
W
ou um seu sal
Reacção de eliminação do grupo protector de carboxilos
7 c—-~ .
Procedimento (E)
h2n-oh (VII) ou um seu sal
(Hh) ou um seu sal 8
Procedimento (F)
J -Λ7
W
X3 (VIII) ou um seu sal Θ
Sn(R14)3
W
(Ur) ou um seu sal 9
cianogenação
(Ui) ou um seu sai .10
Procedimento (G)
I
0
R2 (IIc) ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo, ou um seu sal amidação 0
R2 (Hj) ou um seu sal 11 \
(Hk) ou um seu sal formilaçâo ♦ w
ou um seu sal
redução
7
13
Procedimento (I)
W
ciclização
(IIo) ou um seu sai 14
Procedimento (J)
ou um seu sal cianogenação
ou um seu sal
R11, W, Y e Z em que cada um dos substituintes R2, R3, R5, R6, possui as significações definidas anteriormente. R3a é um grupo hidroxilo ou hidroxilo protegido, R7 é um grupo carboxilo ou carboxilo protegido, R7a é um grupo carboxilo protegido, R13 é um grupo carboxilo protegido, R14 é um grupo alquilo inferior, 15
um grupo de fórmula:
O
II C - R1 ^ em que R15 é um grupo carboxilo amidado, e cada um dos substituintes X1, X2 e X'' é um grupo lábil.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis do actual composto (I) são sais não tóxicos convencionais e podem compreender um sal com uma base ou um sal por adição de ácido, tal como um sal com uma base inorgânica, por exemplo, um sal de um metal alcalino . (por exemplo, um sal de sódio, um sal de potássio, etc.), um sal de um metal alcalino-terroso (por exemplo, um sal de cálcio, um sal de magnésio, etc.) ou um sal de amónio; um sal com uma base orgânica, por exemplo, um sal de uma amina orgânica (por exemplo, um sal de trietilamina, um sal de piridina, um sal de picolina, um sal de etanolamina, um sal de trietanolamina, um sal de diciclo-hexil-amina, um sal de Ν,Ν'-dibenzil-etileno-diamina, etc.); um sal por adição de um ácido inorgânico (por exemplo, um cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.); um sal por adição de um ácido orgânico carboxilico ou sulfónico (por exemplo, um formato, acetato, tri-fluoroacetato, maleato, tartarato, citrato, fumarato, isetionato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, tolueno-sulfonato, etc.); ou um sal com um aminoácido básico ou ácido (por exemplo, com arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.)
Seguidamente apresenta-se a descrição minuciosa de exemplos adequados e uma ilustração das diversas definições dos termos utilizados no âmbito da invenção e nos textos anterior e subsequente da presente memória descritiva. 0 termo “inferior” é utilizado para descrever um grupo que tem entre 1 e 6, preferencialmente entre 1 e 4, átomos de carbono.
Os termos “alquilo inferior” e “grupo alquilo inferior”, utilizados nas expressões “hidroxi protegido-alquilo inferior”, “hidroxi-alquilo inferior”, “amino-alquilo inferior”, “amino protegido-alquilo inferior”, “heterociclo-alquilo inferior”, “mono-(ou di- ou tri-)-halo-alquilo inferior”, “dialquil-inferior-amino-alquilo inferior”, “hidroxi-imino--alquilo inferior”, e “alcoxi inferior-alquilo inferior”, podem 16
I
designar um grupo linear ou ramificado que tenha entre 1 e 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo, hexilo ou similar, preferencialmente um que tenha entre 1 e 4 átomos de carbono.
Os termos “alc.ervilo inferior” e “grupo alcenilo inferior”, utilizados nas expressões “carboxi-alcenilo inferior” e “carboxi protegido--alcenilo inferior”, podem designar vinilo, 1-(ou 2-)-propenilo, 1-(ou 2- ou 3-)-butenilo, í-(ou 2- ou 3- ou 4-)-pentenilo, 1-(ou 2-ou 3-)-butenilo, 1-(ou 2- ou 3- ou 4- ou 5-)-hexenilo, metilvinilo, etilvinilo, 1-(ou 2- ou 3-)-metil-1-(ou 2-)-propenilo, l-(ou 2- ou 3- ou 4-)-metil-1-(ou 2- ou 3-)-butenilo e similares, podendo ser um alcenilo (C2-C4) o exemplo mais preferível.
Os termos “alcoxilo inferior” e “grupo alcoxilo inferior”, utilizados nas expressões “alcoxi inferior-alquilo inferior”, “carboxi--alcoxilo inferior”, “carboxi protegido-alcoxilo inferior”, “hidroxi--alcoxilo inferior” e “hidroxi protegido-alcoxilo inferior” podem designar metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, iso-butoxilo, t-butoxilo, pentiloxilo, t-pentiloxilo, hexiloxilo e similares.
Como exemplos adequados de grupos acilo é possível indicar os seguintes: carbamoílo; acilo alifático, tal como alcanoílo inferior (por exemplo, formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo, penta-noílo, 2,2-dimetilpropanoílo, hexanoílo, etc.); alcoxicarbonilo inferior (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo, t-butoxicarbonilo, t-pentoxicarbonilo, etc.); e alquilsulfonilo inferior (por exemplo, metilsulfonilo, etil-sulfonilo, etc.).
Um “grupo lábil” adequado pode ser um resíduo ácido, um alcoxilo inferior tal como exemplificado anteriormente e similares, e como exemplos adequados de um “resíduo ácido” é possível indicar um átomo de halogénio, um alcoxilo cujo resíduo acilo é tal como exemplificado anteriormente e similares. 17
Os termos “halogénio” e “grupo halogénio”, utilizados na expressão “mono-(ou di- ou tri-)-halo-alquilo inferior”, podem designar flúor, bromo, cloro e iodo.
Um “carboxilo vulgarmente protegido” adequado pode ser um car-boxilo esterifiçado e similares. Como exemplos adequados do referido éster é possível referir ésteres tais como um éster de alquilo inferior (por exemplo, éster metílico, éster etílico, éster própílico, éster isopropílico, éster butílico, éster ,iso^utílico, éster t-butílico, éster pentílico, éster t-pentílico, éster hexílico, etc.); um éster de alcenilo inferior (por exemplo, éster vinílico, éster alílico, etc.); um éster de alquinilo inferior (por exemplo, éster etinílico, éster propinílico, etc.); um éster de alcoxi inferior-alquilo inferior (por exemplo, éster metoximetílico, éster etoximetílico, éster isopropoximetílico, éster 1-metoxietílico, éster 1-etoxietílico, etc.); um éster de alquiltio inferior-alquilo inferior (por exemplo, éster metil-tiometílico, éster etil-tio-metílico, éster etil-tioetílico, éster isopropoxi-tio-metílico, etc.); um éster de mono-(ou di- ou tri-)halo-alquilo inferior (por exemplo, éster 2-iodoetílico, éster 2,2,2-tricloroetílico, etc.); um éster de alcanoíloxi inferior-alquilo inferior (por exemplo, éster acetoximetílico, éster propionil-oximetílico, éster butiril--oximetílico, éster valeril-oximetílico, éster pivaloíl-oximetílico, éster hexanoíl-oximetílico, éster 1-acetoxi-etílico, éster 2-acetoxi--etílico, éster 2-propionil-oxietílico, etc.); éster de alcoxi-carboniloxi inferior-alquilo inferior (por exemplo, éster metoxi-carbonil-oximetílico, éster etoxicarbonil-oximetílico, éster propoxi-carbonil-oximetílico, éster 1-(ou 2-)-[metoxi-carbonil-oxij-etílico, éster 1-(ou 2-)-[etoxi-carboniloxi]-etílico, éster l-(ou 2-)-[propoxi-carboniloxil-etílico, éster l-(ou 2-) -[isopropoxi-carboniloxi]--etílico, etc.); um éster de (alcano inferior)-sulfonil-alquilo inferior (por exemplo, éster mesilmetílico, éster 2-mesilmetílico, etc.); um éster de (alcoxi inferior)-carboniloxi-alquilo inferior (por exemplo, éster metoxi-carboniloxi-metílico, éster etoxi--carboniloxi-metílico, éster propoxi-carboniloxi-metílico, éster t- 18 r -butoxi-carboniloxi-metílico, éster l-(ou 2-)-metoxi-carboniloxi--etílico, éster l-(ou 2-)-etoxi-carboniloxi-etilico, éster 1-(ou 2-)--isopropoxi-carboniloxi-etílico, etc.); um éster de ftalidilideno--alquilo inferior; um éster de (5-alquil inferior-2-oxo-l, 3-dioxol--4-il)-alquilo inferior [por exemplo, éster (5-metil-2-oxo-l,3--dioxol-4-il)-metilico, éster (5-etil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metílico, éster (5-propil—2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-etilico, etc.]; um éster de mono (ou di- ou tri-)-aril-alquil-o inferior, tal como, por exemplo, um éster de mono-(ou di- ou tri-)-fenil-alquilo inferior que pode ter um ou mais substituintes adequados (por exemplo, éster benzílico, éster 4-metoxi-benzílico, éster 4-nitrobenzílico, éster fenetílico, éster tritílico, éster benzidrílico, éster bis (metoxi-fenil)-metílico, éster 3, 4-dimetoxi-benzílico, éster 4-hidroxi-3, 5--di-t-butil-benzílico, etc.); um éster de arilo que pode ter um ou mais substituintes adequados, tal como um éster de fenilo substituído ou não substituído (por exemplo, éster fenílico, éster tolílico, éster t-butil-fenílico, éster xilílico, éster mesitílico, éster cumenílico, éster 4-clorofenílico, éster 4-metoxifenílico, etc.); um éster de trialquil inferior-sililo; um tioéster de alquilo inferior (por exemplo, tioéster metilico, tioéster etílico, etc.); e similares.
Um “grupo protector de hidroxilos”, utilizado nas expressões “hidroxilo protegido”, “hidroxi protegido-alcoxilo inferior” e “hidroxi protegido-alquilo inferior”, pode ser um grupo vulgarmente protector e similares.
Um “carboxilo amidado” adequado pode designar um grupo carbamoílo que pode ter um ou dois substituintes adequados, e similares.
Um “substituinte” adequado, na expressão “carbamoílo que pode ter uiu ou dois substituintes adequados”, pode ser um alquilo inferior como o exemplificado anteriormente; um alcoxilo inferior como o anteriormente exemplificado; um alquiltio inferior cujo grupo alquilo inferior é como o anteriormente exemplificado; um alquilamino inferior cujo grupo alquilo inferior é como o anteriormente 19 r\
exemplificado; um cicloalquilo inferior como o anteriormente exemplificado; um cicloalcenilo inferior como o anteriormente exemplificado; um halogénio como o anteriormente exemplificado; amino; um amino protegido como o exemplificado anteriormente; hidroxilo; um hidroxilo protegido como o exemplificado anteriormente; ciano; nitro; carboxilo; um carboxilo protegido como o exemplificado anteriormente; sulfo; sulfamoílo; imino; oxo; um aminoalquilo inferior cujo„grupo,alquilo inferior é como o exemplificado ante- Γ“ ' ^ í*’ ·' ^ riormente; carbamoíloxilo; um hidroxi-alquilo inferior cujo- grupo, alquilo inferior é como o exemplificado anteriormente; diamino--alquilideno inferior (por exemplo, diaminometileno, etc.); um dialquilamino inferior cujo grupo alquilo inferior é como o exemplificado anteriormente; um dialquilamino inferior-alquilo inferior cujo grupo alquilo inferior é como o exemplificado anteriormente; um heterociclo-alquilo inferior cujos grupos heterociclo e alquilo inferior são como os anteriormente exemplificados; e similares. A seguir, descreve-se minuciosamente os procedimentos para preparar os compostos actuais e de partida da presente invenção.
Procedimento (1) 0 composto (I), ou um dos seus sais, pode ser preparado fazendo reagir o composto (II) ou o seu derivado reactivo no grupo carboxilo, ou um dos seus sais, com o composto (III) ou com o seu derivado reactivo no grupo imino, ou um dos seus sais. O derivado reactivo adequado no grupo imino do composto (III) pode ser um derivado sililico formado pela reacção do composto (III) com um composto sililico, tal como bis(trimetilsilil)--acetamida, mono (trimetilsilil)-acetamida [por exemplo, N-(trimetilsilil)-acetamida], bis(trimetilsilil)-ureia ou similar; um derivado roriuado pela reacção do composto (III) com tricloreto de fósforo ou fosgénio, e similares. 0 derivado reactivo adequado no grupo carboxilo do composto (II) pode ser um derivado convencional, tal como um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, um éster activado, e similares. 20
Os exemplos adequados dos derivados reactivos podem ser: um cloreto de ácido; uma azida de ácido; um anidrido de ácido misturado com um ácido, tal como o ácido fosfórico substituído (por exemplo, um ácido dialquil-fosfórico, ácido fenil-fosfórico, ácido difenil-fosfórico, ácido dibenzil-fosfórico, um ácido fosfórico halogenado, etc.), um ácido dialquil-fosforoso, ácido sulforoso, ácido tio-sulfúrico, ácido sulfúrico, um ácido sulfónico (por exemplo, ácido metano-sulfónico, etc.), um ácido carboxílico alifático (por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.) ou um ácido carboxílico aromático (por exemplo, ácido benzóico, etc.); um anidrido de um ácido simétrico; uma amida activada com imidazol, 1-hidroxi-lH-benzotriazol, imidazol 4--substituído, dimetilpirazol, triazol ou tetrazol; um éster activado (por exemplo, éster cianometílico, éster metílico, éster etílico, éster metoximetílico, éster dimetil-iminometílico [ (CH3) 2^=0)1-1, éster vinílico, éster propargílico, éster p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster pentacloro-fenílico, éster mesilfenílico, éster fenil-azofenílico, tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenílico, tioéster p-cresílico, tioéster benzotiazolílico, tioéster carboximetílico, éster piranílico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster 8-quinoleílico, etc.); um éster com um composto de grupo N-hidroxi [por exemplo, N,N-dimetil--hidroxilamina, l-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxi-succinimida, N-hidroxi-ftalimida, 1-hidroxi-lH-benzotriazol, etc.], e similares. Estes derivados reactivos podem ser seleccionados facultativamente em correspondência com a classe do composto (II) que se vai utilizar. A reacção é executada habitualmente num solvente convencional seleccionado entre água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina ou qualquer outro solvente orgânico que não influencie negativamente a reacção. 0 solvente convencional também pode ser utilizado misturado com a água. 21
Esta reacção, quando o composto (II) é utilizado na forma de ácido livre ou na sua forma salina, é realizada preferencialmente na presença de um agente de condensação convencional, por exemplo, N, N’-diciclo-hexil-carbodiimida; N-ciclo-hexil-N’-morfolinoetil— carbodiimida; N-ciclo-hexil-N’- (4-dietilamino-ciclo-hexil) -carbo-diimida; Ν,Ν’-dietii-carbodiimida; N, N,-diisopropil-carbodlimida; N-etil-N’- (3-dimetil-aminopropil) -carbodiimida; N,N’-carbonil-bis (2-metilimidazol); pentametileno-çetena-N-ciclo-hexilimina; difenil--cetena-N-ciclo-hexil-imina, etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de iso-propilo; oxicloreto de fósforo (cloreto de fosforilo); tricloreto de fósforo; cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo; um haloformato de alquilo inferior (por exemplo, cloroformato de etilo, cloroformato de isopropilo, etc.); trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxi--benzoisoxazólio, sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m--sulfofenil)-isoxazólio; I-(p-clorobenzeno-sulfoniloxi)-6-cloro-lH--benzotriazol; uma combinação de um halogeneto de N-alquil inferior--halopiridinio (por exemplo, iodeto de l-metil-2-cloro-piridinio, etc.) e uma trialquil inferior-amina (por exemplo, trietilamina, etc.); o chamado reagente de Vilsmeier, preparado pela reacção de Ν,Ν-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgénio, cloroformato de triclorometilo, oxicloreto de fósforo, etc.; ou similar. A reacção também pode ser executada em presença de uma base inorgânica ou orgânica, tal como um bicarbonato de um metal alcalino, uma trialquil inferior-amina (por exemplo, trietilamina, etc.), piridina, uma N-alquil inferior-morfolina, uma Ν,Ν-dialquil inferior--benzilamina, um alcóxido inferior de um metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etc.), ou similar. A temperatura da reacção não é critica, podendo esta ser realizada normalmente em condições de arrefecimento ou aquecimento.
Procedimento (A) É possivel preparar o composto (lia), ou um dos seus sais, fazendo reagir o composto (IV), ou um dos seus sais, com o composto (V) ou um dos seus sais. 22
Esta reacçâo é executada habitualmente num solvente seleccionado entre água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), benzeno, Ν,Ν-dimetilformainida, tetra-hidrofurano, tolueno, cloreto de metileno, dicloreto de etileno, clorofórmio, dioxano, éter dietilico ou qualquer outro solvente convencional que não afecte de forma adversa a reacçâo. Este solvente convencional tambcm pode ser utilizado misturado com a água. A temperatura da reacçâo não é critica, podendo esta ser realizada normalmente em condições de arrefecimento ou aquecimento. A reacçâo pode ser realizada na presença de um ácido, incluindo um ácido de Lewis. 0 ácido adequado pode ser um ácido orgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloro-acético, ácido triflúor-acético, etc.) ou um ácido inorgânico [por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, um halogeneto de zinco (por exemplo, cloreto de zinco, brometo de zinco, etc.), etc.] e similares.
Quando o ácido e/ou o composto de partida estão no estado líquido, estes também podem ser utilizados como solventes.
Procedimento (B)-© É possível preparar o composto (IIc), ou um dos seus sais, submetendo o composto (Ilb), ou um dos seus sais, a uma reacçâo de eliminação do grupo protector de carboxilos.
Esta reacçâo pode ser executada de um modo idêntico ao descrito na Preparação 56 ou de um modo semelhante.
Procedimento (B)-® É possível preparar o composto (Ild), ou um dos seus sais, submetendo o composto (IIc), ou um dos seus sais, a uma reacçâo de redução.
Esta reacçâo pode ser executada de um modo idêntico ao descrito na Preparação 52 ou de um modo semelhante. 23
Procedimento (C) É possível preparar o composto (lie), ou um dos seus sais, fazendo reagir o composto (lia), ou um dos seus sais, com o composto (VI) ou um dos seus sais. A reacção pode ser executada de modo idêntico ao descrito nas Preparações 37 e 38 ou de um modo semelhante.
Procedimento D É possível preparar o composto (II), ou um dos seus sais, submetendo o composto (11f), ou um dos seus sais, a uma reacção de eliminação do grupo protector de carboxilos. A reacção pode ser executada de um modo idêntico ao descrito na Preparação 45 ou de um modo semelhante.
Procedimento (E) É possível preparar o composto (Ilh), ou um dos seus sais, fazendo reagir o composto (Ilg), ou um dos seus sais, com o composto (VII) ou um dos seus sais. A reacção pode ser executada de modo idêntico ao descrito nas Preparações 32 e 34 ou de um modo semelhante.
Procedimento (F)-® É possível preparar o composto (Ilr), ou um dos seus sais, fazendo reagir o composto (VIII), ou um dos seus sais, com o composto (IX) ou um dos seus sais. A reacção pode ser executada de um modo idêntico ao descrito na Preparação 26 ou de um modo semelhante.
Procedimento (F)-® É possível preparar o composto (Ili), ou um dos seus sais, submetendo o composto (Ilr), ou um dos seus sais, a uma reacção de cianogenação. A reacção pode ser executada de um modo idêntico ao descrito na Preparação 28 ou de um modo semelhante. 24 — *-···> 7 f\
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Procedimento (G) É possível preparar o composto (Ilj), ou um dos seus sais, submetendo o composto (IIc), ou um seu derivado reactivo no grupo carboxilo ou um dos seus sais, a uma reacção de amidação. 0 reagente de amidação adequado que vai ser utilizado na presente reacção de amidação pode ser um composto de fórmula: H-R15 (X) (em que R15 possui, as significações definidas antes) ou um seu derivado reactivo ou um dos seus sais, e similares. 0 derivado reactivo adequado do composto (X) pode ser um imino do tipo base de Schiff, ou o seu isómero tautomérico do tipo enamina, formado pela reacção do composto (X) com um composto carbonílico, tal como um aldeído, uma cetona ou similar; um derivado silílico formado pela reacção do composto (X) com um composto silílico, tal como bis-(trimetil-silil)-acetamida, mono-(trimetil-silil)-acetamida [por exemplo, N-(trimetil-silil)-acetamida], bis-- (trimetil-silil)-ureia ou similar; ou um derivado formado pela reacção do composto (X) com tricloreto de fósforo ou fosgénio, e similares. O derivado reactivo adequado no grupo carboxilo do composto (IIc) pode ser um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, fim éster activado e similares.
Os exemplos adequados dos derivados reactivos podem ser; um cloreto de ácido; uma azida de ácido; um anidrido de ácido misturado com um ácido, tal como um ácido fosfórico substituído (por exemplo, ácido dialquil-fosfórico, ácido fenil-fosfórico, ácido difenil-fosfórico, ácido dibenzil-fosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácido dialquil-fosforoso, ácido sulforoso, ácido tio-sulfúrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico (por exemplo, ácido metano-sulfónico, etc.), ácido carboxilico alifático (por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico, ácido 2--etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.) ou um ácido carboxilico aromático (por exemplo, ácido benzóico, etc,); um anidrido de ácido 25 / simétrico; uma amida activada com imidazol, imidazol 4-substituido, dimetilpirazol, triazol ou tetrazol; um éster activado [por exemplo, éster cianometílico, éster metoximetilico, éster dimetil-imino-metílico [ (CH3) 2N+=CH-], éster vinilico, éster etílico, éster propar-gílico, éster p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster pentaclorofenílico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenílico, tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenílico, tioéster p-cresílico, tioéster carboximetílico, é$ter,t piranílico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster 8-quinoleílico, etc.]; um éster com um composto de grupo N-hidroxi (por exemplo, N, N-dimetil-hidroxilamina, l-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxi--succinimida, N-hidroxi-ftalimida, 1-hidroxi-lH-benzotriazol, etc.), e similares.
Estes derivados reactivos podem ser seleccionados facultativamente em correspondência com a classe do composto (IIc) que se vai utilizar. A reacção é executada habitualmente num solvente convencional seleccionado entre água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, etc.), acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetra-hidrofurano, tolueno, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina ou qualquer outro solvente orgânico que não influencie de modo adverso a reacção. O solvente convencional pode também ser utilizado misturado com a água. Se a base e/ou o composto de partida estiverem no estado líquido, também podem ser utilizados como solventes.
Nesta reacção, quando o composto (IIc) é utilizado na forma de ácido livre ou na sua forma salina, a reacção tem lugar, preferencialmente, na presença de um agente de condensação convencional, tal como a Ν,Ν-diciclo-hexil-carbidiimida; N-ciclo-hexil-N’-morfolino--etilcarbodiimida; N-ciclo-hexil-N’- (4-dietilamino-ciclo-hexil) --carbodiimida; N, Ν’-dietil-carbodiimida; N,N’-diisopropil-carbodi-imida; N-etil-N’- (3-dimetil-aminopro-pil)-carbodiimida; N,N’-carbonil--bis-(2-metilimidazol); pentametileno-cetena-N-ciclo-hexil-imina; difenilcetena-N-ciclo-hexil-imina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloro- 26 etileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloreto de fósforo (cloreto de tosforilo); tricloreto de fósforo; cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo; haloformato de alquilo inferior (por exemplo, cloroformato de etilo, cloroformato de isopropilo, etc.); trifenilfosfina; sal de 2-etil-7- hidroxibenzo-isoxazólio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)-isoxazólio; 1-(p-clorobenzeno-sulfoniloxi)-6--cloro-lH-benzotriazol; o chamado reagente de Vilsmeier, preparado pela reacção de N,N-dimetil'fofmamida com cloreto de tionilo, fosgénio, cloroformato de triclorometilo, oxicloreto de fósforo, etc.; ou similar. A reacção também pode ser executada em presença de uma base inorgânica ou orgânica, tal como por exemplo um bicarbonato de um metal alcalino, trialquil inferior-amina, piridina, N-alquil inferior-morfolina, Ν,Ν-dialquil inferior-benzilamina ou similar. A temperatura da reacção não é crítica, podendo esta ser realizada em condições de arrefecimento ou de aquecimento.
Procedimento (H)-© É possível preparar o composto (III), ou um dos seus sais, submetendo o composto (Ilk) , ou um dos seus sais, a uma reacção de formilação. A reacção é executa de modo idêntico ao descrito na Preparação 118 ou de um modo semelhante.
Procedimento (H)-® É possível preparar o composto (Ilm), ou um dos seus sais, submetendo o composto (III) , ou um dos seus sais, a uma reacção de redução. A reacção é executada de modo idêntico ao descrito na Preparação 119 ou de um modo semelhanLe.
Procedimento (I) É possível preparar o composto (lio), ou um dos seus sais, submetendo o composto (Iln), ou um dos seus sais, a uma reacção de ciclização. 27
A reacção é executada de modo idêntico ao descrito na Preparação 120 ou de um modo semelhante.
Procedimento (J) É possível preparar o composto {IIq), ou um dos seus sais, submetendo o composto (IIp), ou um doo seus sais, a uma reacção de cianogenação. A reacção,, é executada de modo idêntico ao descrito nas Preparações ‘31' e 38 ou de um modo semelhante. ... t'->'
Os sais adequados dos compostos actuais e de partida e dos seus derivados reactivos nos Procedimentos (1) e (A)-(J) podem ser considerados como os exemplificados para o composto (I).
Os novos derivados (I) de guanidina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção possuem uma forte actividade inibidora do intercâmbio de Na+/H+ nas células e por tal motivo são úteis como inibidores da permuta de Na+/H+ nas células.
Em consequência, os novos derivados (I) de guanidina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados no tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares [por exemplo, hipertensão, angina de peito, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca aguda, hipertrofia cardíaca, etc.), arritmias (por exemplo, arritmia isquémica, arritmia devida a um enfarte do miocárdio, arritmia após uma angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP, em inglês) ou após uma trombose, etc.), reestenose após uma ACTP, etc.], doenças cerebrovasculares (por exemplo, apoplexia isquémica, apoplexia hemorrágica, etc.), doenças renais (por exemplo, nefropatia diabética, insuficiência renal aguda isquémica, etc.), arteriosclerose, choques (por exemplo, choque hemorrágico, choque endotóxico, etc.) e similares, e também podem ser utilizados como agentes para protecção do miocárdio, protecção de órgãos nos transplantes de órgãos, em cirurgia a coração aberto, e similares.
Com o objectivo de mostrar as utilidades dos derivados (I) de guanidina e dos seu3 saio farmaceuticamente aceitáveis da presente 28 r
invenção, apresenta-se a seguir dados de ensaios farmacológicos do composto representativo dos derivados (I) de guanidina.
[1] Composto comparativo do ensaio (a) 2-[3-metilsulfonil-5- (pirrol-l-il) -benzoil]-guanidina [2] Actividade inibidora do intercâmbio de Na*/H' nas células (i) Método do Ensaio
Foi executado um procedimento semelhante ao método descrito em Enzymology 173, 777 (1989).
Preparação celular
Sacrificou-se um animal macho de estirpe SD, que pesava 250 -- 300 g, por meio de uma pancada seca na cabeça.
Retirou-se imediatamente o timo e colocou-se num meio com NaCl [cloreto de sódio 140 mM, cloreto de potássio 1 mM, cloreto de cálcio 1 mM, cloreto de magnésio 1 iriM, glicose 10 mM e ácido N-2--hidroxietil-piperazina-N’-2-etano-sulfónico (HEPES) 20 mM; pH igual a 7,3] arrefecido com gelo, cortou-se em fragmentos pequenos e transferiu-se para um homogeneizador de vidro. Efectuou-se a dissociação das células por meio de passagens suaves, filtrou-se a suspensão resultante através de 6 camadas de gaze cirúrgica e centrifugou-se o produto da filtração a 4°C e 1000 x g durante 5 minutos. 0 sedimento da centrifugação foi recolocado em suspensão em meio RPMI 1640 (pH igual a 7,3) à temperatura ambiente até se ajustar a concentração celular final (1 x 10"7 células/mL).
Ensaio
Este método permite detectar o aumento de volume que acompanha a activação da permuta de Na+/H+ em células incubadas com propionato de sódio. 0 ácido propiónico penetra rapidamente através da membrana. A dissociação intracelular provoca uma acidificação citoplasmática 29 7"' f\
ν/! Αλ &·-£>-·«*·· 7 e consequentemente induz a activação do permutador de NaVH+, o qual troca Na+ extracelular por H* citoplasmático. A absorção de água por osmose provoca um aumento de volume da célula.
A avaliação do tamanho e do número das células foi feita electricamente com o contador-canalizador de Coulter (AT-II). Colocou-se em suspensão 0,1 mL de dissolução dc timócitos em 20 mL de um meio de propionato de sódio [140 mM de propionato de sódio, 1 mM de cloreto de potássio, lmM ,de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 10 mM de glicose e 20 mM de ácido Ν-2-.hidroxietil--piperazina-N-2-etano-sulfónico (HEPES); pH igual a 6,8], contendo o composto de ensaio dissolvido em dimetilsulfóxido (a concentração final de dimetilsulfóxido foi de 0,1%). O aumento do volume celular provocado pelo permutador de Na+/H+ manteve-se linear durante 4 minutos, tendo a evolução temporal do aumento de volume sido observada em cada minuto após a adição dos timócitos. A velocidade de aumento de volume (volume/min) foi medida utilizando 3-5 concentrações do composto de ensaio. De seguida calculou-se o valor de Ki aparente do composto do ensaio, usando um gráfico de Lineweaver-Burk.
[3] Resultado do ensaio
Composto do ensaio Ki (M) (a) < 1,0x10"7 O composto (I) actual e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados normalmente aos mamíferos, incluindo os seres humanos, sob a forma de uma composição farmacêutica convencional, tal como uma forma de doseamento oral (por exemplo, cápsulas, micro-cápsulas, comprimidos, grânulos, pós, pastilhas, xaropes, aerossóis, composições para inalação, suspensões, emulsões, etc.), uma forma de doseamento injectável, um supositório, uma pomada, ou similar. A composição farmacêutica da presente invenção pode conter diversos veículos orgânicos ou inorgânicos utilizados convencionalmente 30
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com fins farmacêuticos, tais como excipientes (por exemplo, sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, etc.), agentes aglutinantes (por exemplo, celulose, metil-celulose, hidroxipropil-celulose, poli-propil-pirrolidona, gelatina, goma arábica, polietileno-glicol, sacarose, amido, etc.), agentes desagregantes (por exemplo, amido, carboximetil-celulose, sal cálcico de carboximetil-celulose, hidroxi-propilamido, glicoamido sódico, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, citrato de cálcio, etc.), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, lauril-sulfato de sódio, etc.), agentes aromatizantes (por exemplo, ácido cítrico, mentol, glicocola, pó de laranja, etc.), conservantes (por exemplo, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metilparabeno, propilparabeno, etc.), estabilizadores (por exemplo, ácido cítrico, citrato de sódio, ácido acético, etc.), agentes auxiliares da suspensão (por exemplo, metil-celulose, polivinil-pirrolidona, estearato de alumina, etc.), agentes dispersivos, agentes diluentes aquosos (por exemplo, água, etc.) e ceras básicas (por exemplo, manteiga de cacau, polietileno--glicol, vaselina branca, etc.) 0 ingrediente eficaz pode ser administrado habitualmente numa dose unitária compreendida entre 0,01 mg/Kg e 500 mg/Kg, uma a quatro vezes por dia. Não obstante, o doseamento anterior pode ser aumentado ou diminuído de acordo com a idade, peso, estado do paciente ou método de administração.
As preparações e exemplos seguintes pretendem ilustrar a presente invenção mais minuciosamente.
Preparação 1
Adicionou-se, gota a gota, durante 10 minutos e a 20°C-30°C, uma quantidade de 22,5 g de uma dissolução de ácido 4-cloro-3--metilsulfonil-benzóico em 135,0 mL de ácido sulfúrico concentrado a uma mistura de 53,3 mL de ácido sulfúrico concentrado e 36,0 mL de ácido nítrico concentrado e agitou-se a mistura durante 5 horas à temperatura de 75°C-80°C. Após um arrefecimento com gelo, verteu- 31
Λ,-V se a mistura em gelo-água e recolheu-se o precipitado por filtração para se obter 24,85 g de ácido 4-cloro-3-metil-sulfonil-5-nitro-benzóico.
Ponto de fusão: 196°C. IV (Nujol) : 1690, 1535, 1320, 1140 cm'1.
Ressonância magnética nuclear (RMN) (DMSO-cfj, δ): 3,52 (3H, s), 8,69 (1H,d,J=2, 0Hz) , 8,80 (1H,d,J=2,0Hz), 14,25 (lH,s largo).
Preparação 2
Aqueceu-se ao refluxo, durante 10 horas, uma mistura de 10,0 g de ácido 4-cloro-3-metil-sulfonil-5-nitrobenzóico e 5,0 ml de ácido sulfúrico concentrado em 100,0 mL de metanol e evaporou-se a mistura in vacuo. Adicionou-se água ao resíduo e ajustou-se para 8 o pH da mistura, utilizando carbonato de potássio. Extraiu-se esta mistura com uma outra mistura de acetato de etilo e tetra-hidrofurano. Lavou-se o extracto obtido com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. O resíduo obtido foi triturado com éter diisopropílico para se obter 10,23 g de 4-cloro-3-metilsulfonil--5-nitrobenzoato de metilo.
Ponto de fusão: 168°C-169°C. IV (Nujol): 1730, 1605, 1525, 1360, 1315, 1140 cm-1. FMN (EMSO-de, δ): 3,52 (3H,s), 3,96 (3H,s), 8,68 (1H, d, J=2, 0Hz), 8,85 (1H,d,J=2,0Hz).
Preparação 3
Por um processo idêntico ao da Preparação 2, obteve-se o composto seguinte: 3-metil-sulfonil-5-nitro-4-piperidinobenzoato de metilo
Ponto de fusão: 147°C-150°C. IV (Nujol): 1720, 1600, 1525, 1360, 1140 cm'1. RMN (DMS0-d6, δ): 1,48-1,72 (6H,m), 3,00-3,12 (4H,m) , 3,45 (3H,s), 3,92 (3H,s), 8,54 (1H,d,J=2,2Hz), 8,64 (lH,d,J=2,2Hz). 32 f\ • \
Preparação 4
Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (2,5 g) a uma mistura de 9,5 g de 4-cloro-3-metil-sulfonil-5-nitrobenzoato de metilo e 5,0 mL de trietilamina em 150 mL de metanol e 100 mL de tetra--hidrofurano e submeteu-se esta mistura a uma redução catalítica à temperatura ambiente e à pressão atmosférica. separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o produto de filtração in vacuo. Ao resíduo adicionou-se uma mistura de acetato de etilo-,,ej água e ajustou-se o pH para 9 com uma solução aquosa de carbonato de potássio 20%. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Triturou-se o resíduo com éter diisopropílico para se obter 5,85 g de 5-amino-3-metil-sulfonil-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 181°C-183°C. IV (Nujol): 3480, 3440, 3370, 1725, 1605, 1330, 1150 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 3,17 (3H,s), 3,86 (3H,s), 6,03 (2H,s), 7,28--7,32 (lH,m), 7,43-7,48 (lH,m), 7,48-7,54 (lH,m).
Preparação 5 ·.
Aqueceu-se ao refluxo e com agitação, durante 2 horas, uma mistura de 1,5 g de 5-amino-3-metil-sulfonil-benzoato de metilo e 1,3 mL de 2,5-dimetoxi-tetra-hidrofurano em 4,5 mL de ácido acético. Depois de arrefecida, a mistura foi vertida sobre uma mistura de acetato de etilo e água e o seu pH foi ajustado para 8 com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 20%. Concentrou-se eliminando o solvente e triturou-se o resíduo com éter diisopropílico para se obter 1,58 g de 3-metilsulfonil-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 117°C-121°C. IV (Nujol): 1720, 1605, 1310, 1150 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 3,39 (3H,s), 3,95 (3H,s), 6,37 (2H,s), 7,62 (2H,s), 8,23 (1H, s), 8,35 (2H,s). 33 Γ\
Preparação 6
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 5. (1) 3-metilsulfonil-4-piperidino-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 175°C-176°C. IV (Nujol) : 1720, 1605, 1340, 1145 cm-1. .·:·.· RMN (DMSO-de, δ): 1,18-1,70 (6H,m), 2,.30.-3,10 (4H,m) , 3,44 (3H,s), 3,89 (3H,s), 6,26-6,33 (2H,m), 6,95-7,02 (2H,m), 7,93 (1H, d, J=2,2Hz), 8,55 (1H,d,J=2, 2Hz) . (2) 3-(pirrol-l-il)-benzoato de etilo Ponto de fusão: 46°C-48°C. IV (Nujol): 1710, 1590 cm'1. RMN (EMSO-de, δ): 1,35 (3H, t, J=7,1Hz), 4,36 (2H, q, J=7,1Hz) , 6,26--6,37 (2H,m), 7,37-7,50 (2H,m), 7,61 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,83 (1H,d,J=7,8Hz), 7,87 (1H,d,J=7,8Hz), 8,03 (lH,s).
Análise elementar calculada para C13H13NO2: C: 72,54; H: 6,09; N: 6,51 encontrado C: 72,42; H: 6,21; N: 6,56 (3) 3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo IV (Nujol) : 1720, 1590 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 3,91 (3H, s) , 6,30-6,38 (2H,m), 7,40-7,48 (2H,m), 7,59 (1H,dd,J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,80-7,92 (2H,m), 8,05 (lH,dd, J=l,9Hz, 1,9Hz). (4) 2-(pirrol-l-il)-benzoato de etilo IV (Nujol): 1710, 1600 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 1,06 (3H, t, J=7,1Hz) , 4,09 (2H, q, J=7,1Hz) , 6,19-6,27 (2H,m), 6,86-6,93 (2H,m), 7,42-7,53 (2H,m) , 7,64 (lH,dd, J=l,7Hz, 7,2Hz), 7,69-7,77 (lH,m). 34 7 -Ν ι \ ,· τ— (5) 3,5-di(pirrol-l-il)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 111°C-113°C. IV (Nujol) : 1720, 1600 cm"1. RMN (DMSO-de, 5): 3,92 (3H,s), 6,28-6, 40 (4H,m), 7,55-7,67 (4H,m), 7,89 (2H,d,J=2,1Hz), 8,03 (1H,dd,J=2,1Hz, 2,1Hz).
Análise elementar calculada para Ci6Hi4N202: C: 72,17; H: 5,30; N: 10,52 encontrado C: 72,-31;· Ή: 5,28; N: 10,44 (6) 3-nitro-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 147°C-148°C. 730 cm 1. 7,6-7,7 (2H,m) , IV (Nujol): 1720, 1540, 1360, 1340, 1260, 740, RMN (DMSO-de, δ): 3,96 (3H,s), 6,3-6,4 (2H,m), 8,4-8,5 (2H,m), 8,6-8,65 (lH,m) .
Espectrometria de massa (EM) (m/z): 246 (M+)
Análise elementar calculada para C12H10N2O4: C: 58,53; H: 4,09; N: 11,3 encontrado C: 58,63; H: 4,02; N: 11,29. (7) 5-(pirrol-l-il)-isoftalato de dimetilo
Ponto de fusão: 108°C-109°C. IV (Nujol): 3125, 1720, 1605, 1235 cm"1. RMN (DMSO-ds, δ): 3,92 (6H,s), 6,32-6,35 (2H,m) , 7,49-7,52 (2H,m) , 8,23-8,27 (3H,m) . EM (m/z) : 260 (M++l) .
Análise elementar calculada para C14H13NO4: C: 64,85; H: 5,05; N: 5,40 encontrado C: 64,96; H: 5,15; N: 5,44. (8) 2-metoxi-5-metilsulfonil-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 97°C-98°C. IV (Nujol): 1720, 1150, 1080, 750 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 3,34 (3H,s), 3,49 (3H,s), 3,91 (3H, s), 6,32--6,35 (2H,m) , 7,15-7,22 (2H,m), 8,08 (1H, d, J=2,4Hz) . -35
Preparação 7
Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (1,5 g) a uma mistura de 5, 6 g de 3-metilsulfonil-5-nitro-4-piperidino-benzoato de metilo numa mistura de 50 mL de metanol e 50 mL de tetra-hidrofurano e submeteu-se a mistura a uma redução catalítica à temperatura ambiental e à pressão atmosférica. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o produto da filtração in vacuo. Triturou--se o resíduo com uma mistura de éter diisopropílico e;.n-hexanp para se obter 4,88 g de 5-amino-3-metilsulfonil-4-piperidino-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 178°C-179°C. IV (Nujol): 3350, 3250, 1710, 1330, 1130 cm'1. RMN (DMSO-ds, δ): 1-35-1,80 (6H,m), 2,74-3,91 (2H,m), 3,28- -3,46 (2H,m) , 3,35 (3H,s), 3,84 (3H,s), 7,46 (1H, d,J=2,1Hz) , 7,62 (1H,d, J=2,1Hz).
Preparação 8
Agitou-se uma mistura de 5,0 g de ácido 4-cloro-3-metil-sulfonil-5-nitrobenzóico e 25,0 mL de piperidina, durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se uma mistura de acetato de etilo e água à mistura anterior e ajustou-se para 1 o pH da mistura, utilizando ácido clorídrico concentrado. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou--se eliminando o solvente e triturou-se o resíduo com uma mistura de éter diisopropílico e n-hexano para se obter 5,66 g de ácido 3--metilsulfonil-5-nitro-4-piperidino-benzóico.
Ponto de fusão: 197°C-199°C. IV (Nujol) : 1700, 1530, 1305, 1125 cm"1. RMN (DMS0-d6, δ): 1,47-1, 74 (6H,m), 3,01-3,13 (4H, m) , 3,45 (3H,s), 8,48 (1H,d, J=2,1Hz) , 8,65 (lH,d,J=2,1Hz) , 13,91 (lH,s largo).
Preparação 9
Agitou-se durante 5 horas, a 60°C-70°C, uma mistura de 3,0 g de 3-aminobenzoato de etilo, 3,0 mL de tri-(etoxi)-metano e 1,2 g 36
de azida de sódio em 30 mL de ácido acético. Adicionou-se água à mistura de reacção e ajustou-se para 8 o pH, utilizando carbonato de potássio. Recolheu-se o precipitado por filtração e dissolveu-se numa mistura de acetato de etilo e tetra-hidrofurano. Lavou-se a mistura com água e secou-se com sulfato de magnésio e a seguir cvaporou-se in vacuo. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de uma mistura de etanol e éter diisopropílico para se obter 2,44 g de 3-(ΙΗ-tetrazol-l-il)-benzoato de etilo.
Ponto de fusão: 104°C-105°C. IV (Nujol): 3120,1700, 1590 cm-1. RMN (DMSO-cU, δ): 1,37 (3H,t,J=7,1Hz), 4,40 (2H,q,J=7,1Hz), 7,82 (lH,dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 8,10-8,18 (lH,m), 8,18-8,28 <lH,m), 8,44 (lH,dd,J=l,8Hz, 1,8Hz)), 10,24 (lH,s). EM (m/z): 219 (M++l).
Análise elementar calculada para C10H10N4O2: C: 55,04; H: 4,62; N: 25,68 encontrado C: 55,19; H: 4,61; N: 25,66.
Preparação 10
Aqueceu-se ao refluxo, durante 5 horas, uma mistura de 2,0 g de 3-aminobenzoato de etilo, 1,8 mL de hexano-2,5-diona e 0,7 mL de ácido acético em 10,0 mL de benzeno, enquanto se separava a água num aparelho de Dean-Stark. A esta mistura adicionou-se uma mistura de acetato de etilo e água e ajustou-se o pH para 8 com carbonato de potássio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 2,9 g de 3-(2,5-dimetil-pirrol-l-il)-benzoato de etilo com o aspecto de um óleo. IV (Nujol): 1715, 1585 cm-1. RMN (DMSO-d6,ô): 1,33 (3H, t, J=7,1Hz), 1,96 (6H,s), 4,34 (2H,q, J=7,1Hz), 5,84 (2H,s), 7,55-7,77 (3H,m), 8,00-8,08 (lH,m) .
Preparação 11
Aqueceu-se ao refluxo, durante 2 horas, uma mistura de 2,0 g de ácido 3-hidrazixiobenzóico, 2,2 mL de 1,1,3,3-tetrametoxi-propano e 37 7 ,··· ',·-ρ 2,4 mL de ácido clorídrico concentrado em 10,0 mL de metanol e evaporou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura. Evaporando o solvente obteve-se um resíduo que foi purificado por cromatoqrafia em coluna de gel de sílica, tendo a eluição sido efectuada com díclorometano. Recolheu-se as fracções que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 1,33 g de 3-(pirazol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 48°C-50°C. IV (Nujol) : 3130, 1705, 1610, 1590 cm"1. RMN (DMSO-d6,5) : 3,92 (3H,s), 6,57-6,63 (lH,m), 7,66 (lH,dd, J=7,9Hz,7,9Hz), 7,82 (1H,d,J=l,6Hz), 7,86-7,94 (lH,m), 8,10-8,20 (lH,m), 8,40-8,47 (lH,m), 8,64 (1H,d,J=2,5Hz). EM (m/z) : 203 (M++l) .
Análise elementar calculada para CuH10N202: C: 65,34; H: 4,98; N: 13,85 encontrado C: 65,11; H: 4,94; N: 13,78.
Preparação 12
Aqueceu-se ao refluxo, durante 6 horas, uma mistura de 3,0 g de 5-acetil-3-piridina-carboxilato de metilo e 6,7 mL de acetal dimetílico de Ν,Ν-dimetilformamida em 30 mL de tetra-hidrofurano. A esta mistura adicionou-se uma mistura de acetato de etilo e tetra--hidrofurano, lavou-se esta mistura com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se eliminando o solvente e triturou--se o resíduo com éter diisopropílico para se obter 1,88 g de 5—(3— -dimetilamino-l-oxo-2-propenil)-3-piridina-carboxilato de metilo.
Ponto de fusão: 135°C-137°C. IV (Nujol): 1720, 1640, 1600 cm'1. RMN (DMS0-d6, δ): 2,98 (3H, s), 3,19 (3H,s), 3,92 (3H, s), 5,94 (1H,d,J=12,1Hz), 7,84 (1H,d,J=12,1Hz), 8,63 (1H,dd,J=2,1Hz, 2,1Hz), 9,15 (1H, d,J=2,1Hz), 9,32 (1H,d,J=2,1Hz). 38 ί η /
Preparação 13
Agitou-se durante 24 horas, à temperatura ambiente, uma mistura de 1,7 g de 5-(3-dimetilamino-l-oxo-2-propenil)-3-piridina--carboxilato de metilo, 0, 62 mL de ácido acético e 0, 53 mL de mono--hidrato de hidrazina em 34 mL de metanol e evaporou-se a mistura de reacçâo in vacuo. Adicionou-se ao resíduo uma mistura de tetra--hidrofurano, acetato de etilo e água e ajustou-se o pH para 9 com carbonato, de potássio. A fase orgânica separada. ,_fpi,«layada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se eliminando o solvente e triturou-se o resíduo com éter diisopropilico para se obter 1,24 g de 5-(pirazol-3-il)-3-piridina-carboxilato de metilo.
Ponto de fusão: 138°C-141°C. IV (Nujol) : 3100, 1720, 1600 cm-1. RMN (DMSO-de, δ): 3,93 (3H,s), 6,98 (lH,s), 7,89 (lH,s), 8,64 (1H,s), 9,01 (1H,s), 9,27 (1H, s), 13,20 (lH,s).
Preparação 14 A 25 mL de metanol adicionou-se, gota a gota, 2,5 mL de cloreto de tionilo, a uma temperatura de 7°C-9°C. Depois de se ter agitado a mistura durante 30 minutos à mesma temperatura, adicionou--se 2,5 g de ácido 5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-piridina--carboxílico e manteve-se a mistura ao refluxo durante 3 horas.
Depois de arrefecida para a temperatura ambiente, verteu-se a mistura sobre uma mistura de 100 mL de acetato de etilo e 100 mL de água. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10%, com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o in vacuo e deixou-se o resíduo recristalizar a partir de éter diisopropilico para se obter 2,12 g de 5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-piridina-carboxilato de metilo.
Ponto de fusão: 131°C-132°C. IV (Nujol): 1720, 1610, 1100, 740 cirf1. RMN (DMSO-d6, δ): 2,47 (3H,s), 3,96 (3H,s), 8,77 (lH,dd, J=2,1Hz, 2,1Hz), 9,31 (1H,d,J=2,1Hz), 9,45 (1H,d,J=2,1Hz). EM (m/z) : 218 (M*-l) . 39
[λ Λ- 3U>>- Ò&7
Preparação 15
Adicionou-se cuidadosamente 3,7 g de hidreto de sódio (a 60% era óleo mineral) a uma suspensão de 7,4 g de 1-(hidroxiimino)--etilaraina em 450 mL de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente e manteve-se ao refluxo durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura 15 g de 3,5-bis--(metoxicarbonil)-piridina e manteve-se ao refluxo durante 3 horas. Depois de ter arrefecida para a"temperatura ambiente, verteu-se a mistura de rea'cção sobre uma mistura de 200 mL de acetato de eti-lo e 200 mL de água, sob agitação. Ajustou-se para 3,5 o pH da fase aquosa com ácido clorídrico a 10%. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se in vacuo para se obter 5,04 g de ácido 5-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-3-piridina--carboxílico.
Ponto de fusão: 242°C-244°C (decomposição). IV (Nujol) : 1710, 1455, 1170 cm'1. RMN (DMS0-d6, δ) :2,47 (3H,s), 8,63 (1H, t, J=2,1Hz), 9,28 (lH,t, J=2,1Hz), 9,41 (lH,d,J=2,1Hz). EM (m/z) : 203 (M+-2) .
Preparação 16
Agitou-se durante 1 hora, a 40°C, uma mistura de 5,7 g de 5--terc-butoxi-carbonilamino-3-piridina-carboxilato de metilo e 11,4 mL de ácido clorídrico concentrado em 57 mL de metanol. Depois de arrefecida à temperatura ambiente, verteu-se a mistura de reacção sobre uma mistura de 100 mL de acetato de etilo e 50 mL de água, sob agitação. Ajustou-se para 9 o pH com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10%. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente ln vacuo e deixou-se o resíduo recristalizar a partir de éter dietílico--metanol para se obter 2,03 g de 5-amino-3-piridina-carboxilato de metilo.
Ponto de fusão: 128°C-130°C. 40
π ~7 IV (Nujol): 3300, 3125, 1720, 1245, 1120 cm"1. RMN (DMS0-d6, δ): 3,84 (3H,s), 7,40-7,50 (lH,m) , 8,12-8,15 (1H, m) , 8,20-8,30 (lH,m). EM (m/z): 151 (M*-l).
Preparação 17
Durante 30 minutos manteve-se ao refluxo uma mistura de 1,7 g de 5-amino-3-pi'ridina-carboxilato de metilo e 2,2 g de 2,5-dimefcOXÍn>r..'v -tetra-hidrofurano em 5 mL de ácido acético. Depois de arrefecer à temperatura ambiente, verteu-se a mistura de reacção sobre uma mistura de 50 mL de acetato de etilo e 50 mL de água, sob agitação. Ajustou-se para 8,5 o pH com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10%. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e deixou--se o resíduo recristalizar a partir de éter dietílico/n-hexano para se obter 1,29 g de 5-(pirrol-l-il)-3-piridina-carboxilato de metilo.
Ponto de fusão: 101°C-102°C. IV (Nujol): 1710, 1590, 1260 cm"1. RMN (DMSO-d6,5) : 3,93 (3H, s) , 6,30-6,40 (2H,m) , 7,55-7,65 (2H, m), 8,35-8,40 (lH,m), 8,93 (1H,d,J=l,7Hz), 9,17 (lH,d, J=2,7Hz). EM (m/z) : 203 (M+) .
Análise elementar calculada para C11H10N2O2: C: 65,34; H: 4,98; N: 13,85 encontrado C: 65,11; H: 5,03; N: 13,63.
Preparação 18
Agitou-se a 0°C uma solução de l-metiltio-2-bromobenzeno em 30 mL de éter dietilico seco e adicionou-se, gota a qota, 16,6 mL de uma solução n-butil-lítio 1,63 M em hexano durante um período de 15 minutos. Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 1,5 horas e transferiu-se imediatamente para 7,4 mL de uma solução fria (-78°C) de borato de triisopropilo em 40 mL de tetra-hidrofurano durante 40 minutos. Depois de se ter agitado durante 1 hora a -78°C, deixou-se 41
V
a mistura de reacçâo à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verteu-se a suspensão em 40 mL de ácido clorídrico diluído 2M e efectuou-se a separação das fases. Extraiu-se a fase aquosa com éter dietílico (2x80 mL) e as fases orgânicas, depois de combinadas, foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, submetidas a evaporação e lavadas com éter de petróleo (2x20 mL) para se obter 2-metiltiofenil-di-hidroxiborano. ....... Ponto de fusão: 83°C-84°C. IV (Nujol) : 3250, 1580.,,.1010, 740 cm'1 2 3. RMN (DMSO-dé, δ): 2,41 (3H,s), 7,07-7,36 (4H,m), 8,09 (2H, s) . EM (m/z) : 168 (M+) .
Preparação 19 42 1
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 18. 2 2-metoxifenil-di-hidroxiborano
Ponto de fusão: 105°C-106°C. IV (Nujol): 3350, 1600, 1220, 1160, 1050, 1020, 750 cm'2 RMN (DMSO-d6, δ): 3,80 (3H, s), 6,90-6,99 (2H,m), 7,39 (lH,ddd, J=7,2Hz,7,2Hz,1,8Hz), 7,57 (lH,dd,J=7, 2Hz, 1, 8Hz), 7,70 (2H,s). EM (m/z): 152. 3 2-triflúor-metilfenil-di-hidroxiborano
Ponto de fusão: 144°C-145°C. IV (Nujol): 3250, 1100, 770, 720 cm'2. RMN (DMSO-de, Ô) : 7,50-7,67 (4H,m) , 8,33 (2H,s).
Preparação 20
Agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 1,55 g de 2--metiltiofenil-di-hidroxiborano e 2,08 g de ácido 3-iodobenzóico em 30 mL de água e a seguir adicionou-se-lhe 2,67 g de carbonato de sódio e 0,019 g de acetato de paládio (II). Manteve-se a mistura sob agitação a 40oC de um dia para outro e depois filtrou-se e lavou-se com éter dietílico (2x20 mL) . Ajustou-se para 2 o pH da fase aquosa, utilizando ácido clorídrico 6 N. Recolheu-se o composto cristalino, lavou-se com água e secou-se para se obter o ácido 3--(2-metiltiofenil)-benzóico. IV (Nujol) : 1680, 1275, 945, 750 cm'1 2.
Preparação 21 43 1
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 20. 2 ácido 3-(2-metilfenil)-benzóico Ponto de fusão: 135°C-137°C. IV (Nujol): 1670, 750 cm'2. RMN (DMSO-dé, δ): 2,23 (3H, s), 7,20-7,35 (4H,m), 7,57-7,64 (2H,m), 7,86 (lH,s), 7,93-7,98 (lH,m), 13,05 (lH,s largo). EM (m/z) : 211 (M+-l) . 7,98-8,09 (4H,m). IV (Nujol) : 1670, 1300, 770 cm-1. RMN (DMSO-de, δ): 7,47-7,79 (7H,m) EM (m/z): 247 (M+-l) . (5) ácido 3-(2-naftil)-benzóico
Ponto de fusão: 213°C-215°C. IV (Nujol): 1670, 1310, 1250, 810, 750 cm'1 2. RMN (DMSO-dg, Ô): 7,52-7,71 (3H,m) , 7,86-8,11 (6H,m) ;r 8, 30.<: (1H, s), 8,37-8,39 (1H,m) , 13,17 (lH,s largo). EM (m/z) : 247 (M+-l) . (6) ácido 3-(2-metoxifenil)-benzóico
Ponto de fusão: 176°C-178°C. IV (Nujol): 1690, 1310, 1250, 1020, 720 cm'2. RMN (DMSO-d6, δ): 3,78 (3H,s), 7,03-7,16 (2H,m), 7,30-7,42 (2H, m) , 7,54 (1H,dd,J=7,7Hz,7,7Hz), 7,72 (lH,ddd,J=7,9Hz, 1, 6Hz, 1,6Hz), 7,91 (1H,ddd,J=7,7Hz, 1,5Hz, 1,5Hz), 8,05 (1H,dd, J=l, 6Hz, 1,6Hz), 13, 02 (1H,s largo). EM (m/z) : 227 (M+—1) . (7) ácido 3- (2-trifluorometilfenil)-benzóico IV (Nujol) : 1680, 1310, 1110, 750 cm'2.
Preparação 22 44 1
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo similar ao da Preparação 2. 2 3-(4-metoxifenil)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 62°C-64°C. IV (Nujol): 1720, 1610, 1020, 835 cm'2. RMN (DMSO-dg, δ): 3,81 (3H,s), 3,89 (3H, s), 7,05 (2H, dd, J=7,9Hz, 1,7Hz), 7,59 (1H,dd,J=7,9Hz, 7,9Hz) , 7,85-7, 95 (2H,m), 8,15 (lH,dd, J=l,7Hz). EM (m/z): 243 (M+ + 1) v r%. v r%.
v (2) 3-(3-metoxifenil)-benzoato de metilo IV (Nujol): 1720, 1250, 1210, 1110, 750 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 3,84 (3H,s), 3,90 (3H,s), 6,97-7,02 (lH,m), 7,21-7,28 (2H,m), 7,42 (lH,dd, J=7,7Hz, 7,7Hz), 7,62 (1H,dd, J=7,7Hz, 7,7Hz), 7,94-7, 99 (2H,m), 8,18 (1H,dd,J=l, 7Hz, 1,7Hz). EM (m/z): 243 (M*+l) . (3) 3-(1-naftil)-benzoato de metilo , .,.
Ponto de fusão.: 73°C-74°C. IV (Nujol): 1720, 1300, 1260, 1240, 1110, 800, 770, 750 cm"1. RMN (EMSO-de, 8):3,89 (3H,s), 7,47-7,78 (7H,m), 7,99-8,10 (4H,m) . EM (m/z): 263 (M++l) . (4) 3-(2-naftil)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 51°C-52°C. IV (Nujol) : 1720, 1290, 1250, 1110, 810, 750 cm'1. RMN (DMSO-de, 5): 3,93 (3H,s), 7,52-7,72 (3H,m), 7,85-8,13 (6H, m) , 8,29 (1H,s), 8,36 (lH,s). EM (m/z) : 263 (M++l) . (5) 3-(2-metoxifenil)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 91°C-93°C. IV (Nujol): 1710, 1310, 1250, 1100, 1020, 760 cm"1. RMN (DMSO-de, 5): 3,78 (3H,s), 3,88 (3H,s), 7,05-7,16 (2H,m) , 7,30-7,40 (2H,m), 7,57 (1H,dd,J=7, 7Hz, 7,7Hz), 7,76 (1H, ddd, J=8,0Hz, 1,6Hz, 1,6Hz), 7,93 (1H, ddd, J=7, 8Hz, 1,5Hz, 1,5Hz), 8,07 (lH,dd, J=l,6Hz, 1,6Hz). EM (m/z) : 243 (M*+l) . (6) 3-(2-trifluorometilfenil)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 41°C-43°C. IV (Nujol): 1730, 1310, 1240, 1170, 1130, 1040, 740 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 3,87 (3H,s), 7,46 (lH,d, J=7,3Hz), 7,62-7,80 (4H,m) , 7,85-7,88 (2H,m), 7,99-8,06 (lH,m) . EM (m/z): 281 (M++l) . 45 C\
(7) 3-(2-metilfenil)-benzoato de metilo IV (Puro): 1720, 1580, 1300, 1240, 1110, 970, 740 cm-1. RMN (DMSO-de, δ): 2,22 (3H,s), 3,88 (3H,s), 7,21-7,35 (4H,m) , 7, 60-7,67 (2H,m) , 7,88 (lH,dd, J=l,5Hz, 1,5Hz), 7,97 (lH,ddd, J=6,9Hz, 1,9Hz, 1,9Hz). EM (m/z): 227 (MT+1). (8) 3-(2-metiltiofenil)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 91°C-92°C. IV (Nujol) : 1710, 1300, 1230, 750 cm'1 2 3 4. RMN (DMSO-dt, δ): 2,38 (3H,s), 3,87 (3H,s), 7,22-7,30 (2H,m) , 7,35-7,46 (2H,m), 7, 56-7, 68 (2H,m), 7,94-8,01 (2H,m) . EM (m/z): 259 (M++l).
Preparação 23 46 1
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao da Preparação 5. 2 4-n-butil-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo IV (película): 1720, 1610 cm"2. RMN (DMSO-de, δ): 0,77 (3H, t, J=7,1Hz) , 1,05-1,45 (4H,m) , 2,48--2,60 (2H,m), 3,85 (3H,s), 6,22-6,28 (2H,m), 6,91-6,96 (2H,m) , 7,55 (1H,d, J=8,0Hz), 7,72 (1H, d, J=l,7Hz), 7,93 (lH,dd, J=l,7Hz, 8,0Hz). 3 4-metil-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 46°C. IV (Nujol) : 1715 cm'2. RMN (DMSO-de, δ): 2,25 (3H,s), 3,86 (3H,s), 6,23-6,29 (2H,m), 6,95-7,01 (2H,m), 7,53 (1H,d,J=7,9Hz), 7,74 (1H,d,J=l,8Hz), 7,88 (1H,dd, J=l,8Hz, 7,9Hz). 4 5-ciano-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 124°C-126°C. IV (Nujol): 2240, 1700, 1595 cm*2. Γ\ ο >LJá, Í7 7 6,31-6,36 (2Η,πι) , 7,57-7,60 8,32 (lH,dd,J=l, 4Ηζ, 2,3Ηζ), RMN (DMSO-de, δ): 3,93 (3H,s), (2H,m), 8,13 (lH,dd,J=l,4Hz, 1,4Hz), 8,45 (lH,dd,J=l,4Hz, 2,3Hz). (4) 3-cloro-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 70°C-72°C. IV (Nujol): 1720, 1580, 1340, 1260, 760, 720 cm-1. '· 'RMN (DMSO-dg, δ): 3,90 (3H,s), 6,30-6,35 (2H,m)';';--7,50-7,55 (2H,m) , 7,75-7,80 (lH,m), 8,00-8,03 (lH,m), 8,03-8,06 (lH,m) . EM (m/z): 236 (M++l) . (5) 3-(3-formilpirrol-l-il)-benzoato de metilo IV (película): 1720, 1665, 1590 cm'1. RMN (DMSO-dg, δ): 3,91 (3H, s), 6,72 (lH,dd, J=l, 6Hz, 3,1Hz) , 7,61-7,65 (lH,m), 7, 67-7,74 (lH,m), 7,91-8,04 (2H,m) , 8,12-8,18 (lH,m) , 8,35-8,40 (lH,m), 9,81 (lH,s). (6) 4-hidroxi-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 98°C-100°C. IV (Nujol): 3220, 1677, 1605 cm'1. RMN (DMSO-dg, δ): 3,82 (3H,s), 6,17-6,23 (2H,m) , 7,07-7,19 (3H,m), 7,74-7,85 (2H,m), 11,00 (lH,s).
Preparação 24
Aqueceu-se a 55°C, durante 3 horas, uma mistura de 3,0 g de 5-(pirrol-l-il)-isoftalato de dimetilo, 0,86 g de acetato de metilo e 0,81 g de metóxido de sódio em 21 mL de N, N-dimetilformamida. Depois de ter arrefecido à temperatura ambiente, verteu-se a mistura de reacção em 100 mL de água e ajustou-se para 3 o pH com ácido clorídrico a 10%. Recolheu-se o precipitado resultante e lavou-se com água. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (150 mL), utilizando como eluente uma mistura de benzeno-acetato de etilo (30:1). Recolheu-se as fracções que 47
continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de metanol para se obter 0,31 g de 3-[3-metoxicarbonil-5- (pirrol-l-il) fenil]-3-oxopropionato de metilo.
Ponto de fusão: 82°C-84°C. IV (Nujol) : 1720, 1690, 1260, 720 cm'1. RMN (DMSO-dê, δ): 3,68 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,42 (2H, s), 6,30--6,40 (2H,m), 7,55-7,65 (2H,m), 8,29 (2H,s), 8,34 (lH,s). EM (m/z) : 300 (M*-l) . ' ' .
Preparação 25
Durante 16 horas, manteve-se ao refluxo de uma solução de 0,1 g 3-[3-metoxicarbonil-5-(pirrol-l-il) fenil]-3-oxopropionato de metilo numa mistura de 1 mL de água, 3 mL de metanol e 40 mg de ácido sulfúrico concentrado. Deixou-se a mistura arrefecer à temperatura ambiente e verteu-se numa mistura de 50 mL de acetato de etilo e 50 mL de água. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 20,1 mg de 3-acetil-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 101°C-103°C. IV (Nujol): 1720, 1690, 1230, 730 cm'1. RMN (DMSO-ds, δ): 2,71 (3H,s), 3,93 (3H,s), 6,30-6,36 (2H,m) , 7,56-7,59 (2H,m), 8,25-8,33 (3H,m). EM (m/z) : 243 (M+) .
Preparação 26
Durante 18 horas, manteve-se ao refluxo uma suspensão de 5 g de 1-tri(n-butil)-estanil-2-(4, 4-dimetil-4,5-dihidroxazol-2-il) -benzeno, 2,17 g de 3-iodobenzoato de metilo e 0,29 g de tetraquis--(trifenilfosfina)-paládio(0) em dioxano. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer à temperatura ambiente, adicionou-se 11 mL de uma solução aquosa de fluoreto de potássio a 25% e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Separou-se o material insolúvel por filtração 48 Γ\ \ \ através de celite. Extraiu-se o produto de filtração com 50 mL de acetato de etilo, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (200 g) , utilizando como eluente benzeno-acetato de etilo (20:1). Recolheu-se as fracções que linhaiu o coiuposlo desejado e evaporou-se in vacuu. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de metanol para se obter 370 mg de 3-[2-(4,4-dimetil-4,5-dihidroxazol-2-il) fenil]-benzoato de metil-p.·... ;-Ponto de fusão: 103°C-104°C. IV (Nujol) : 1710, 1655, 1300, 745 cm'1. RMN (DMSO-dí, δ): 1,17 (6H,s), 3,79 (2H,s), 3,86 (3H,s), 7,30--7,70 (7H,m), 7,90-8,00 (2H,m). EM (m/z) : 310 (M++l) .
Preparação 27
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 26. (1) 3-(tiofeno-3-il)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 50°C-51°C. IV (Nujol): 1710, 1285, 1235, 780, 745 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 3,89 (3H,s), 7,54-7,71 (3H,m), 7,85-7,90 (lH,m), 7,98-8,05 (2H,m), 8,23-8,25 (lH,m). EM (m/z) : 219 (M++l) . (2) 3-(tiofeno-2-il)-benzoato de metilo IV (película): 1615, 1440, 1290, 750 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 3,90 (3H,s), 7,15-7,20 (lH,m), 7,50-7,65 (3H,m), 7,85-8,00 (2H,m), 8,16-8,17 (lH,m). EM (m/z) : 219 (M++l) . (3) 3-(tiazol-2-il)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 50°C-52°C. IV (Nujol): 1700, 1295, 1220, 755 cm'1. 49 \ RMN (DMSO-dg, δ): 3,91 (3H,s), 7,68 (lH,dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,88 (1H,d,J=3, 2Hz) , 7,99 (1H,d,J=3,2Hz), 8,03-8,09 (lH,m), 8,19- -8,25 (lH,m), 8,49-8,51 (lH,m) . EM (m/z) : 220 (M++l) . (4) 3-[4-(4,4-dimetil-4, 5-di-hidroxazol-2-il)-fenil]-benzoato de metilo IV (puro): 2950, 1720, 1640, 1440, 1300, 1240 cm"1. RMN (DMS0-d6, δ): 1,31 (6H,s), 3,90 (3Ή, s), 4,14 (2H,s), 7,66 (1H,dd,J=7,7Hz,7,7Hz) , 7,82 (2H,d,J=8,5Hz) , 7,94-8, 05 (4H,m) , 8,24 (1H,s) . EM (m/z) : 310 (M*+l) .
Preparação 28
Adicionou-se, gota a gota, 0,75 mL de cloreto de fosforilo a uma solução de 1,25 g 3-[2- (4,4-dimetil-4,5-di-hidroxazol-2-il) --fenilj-benzoato de metilo em 5 mL de piridina a 7°C, mantendo a temperatura da mistura de reacção abaixo de 20°C. Agitou-se a mistura de reacção a 100°C durante 4 horas. Deixou-se a mistura arrefecer à temperatura ambiente, extinguiu-se a reacção com água e extraiu-se a emulsão com 50 mL de acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com ácido clorídrico 6 N e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou--se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (25 g), utilizando como eluente diclorometano. Combinou-se as fracções que continham o composto desejado e efectuou--se a evaporação in vacuo. Deixou-se o resíduo cristalino recristalizar a partir de metanol para se obter 0,7 g de 3-(2-cianofenil)--benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 83°c-85°c. IV (Nujol) : 2225, 1720, 1245, 730 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 3,90 (3H,s), 7,50-8,20 (8H,m) EM (m/z) : 238 (M++l) . 50
Preparação 29 0 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 28. 3-(4-cianofenil)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 123°C-125°C. IV (Nujol) : 2230, 1720 cm'1. RMN (DMSO-de, δ) : -,3,90 (3H, s), 7,68 (lH,dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,90-8,06 (6H,m), 8,25 (1H, s). EM (m/z) : 238 (M*+l) .
Preparação 30
Adicionou-se 2,57 g de l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)--carbodiimida, sob arrefecimento com gelo, a uma mistura de 3,0 g de ácido 3-metoxicarbonil-5-(pirrol-l-il)-benzóico, 1,23 g de 4--hidroxipiperidina e 1,81 g de 1-hidroxibenzotriazol em 100 mL de diclorometano e agitou-se a solução durante 30 minutos à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo numa mistura de acetato de etilo e de uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, sob agitação. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com água e com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, tendo a eluição sido realizada com uma mistura de clorofórmio e metanol (50:1). Recolheu-se as fracções que continham o produto desejado, tendo sido submetidas a evaporação in vacuo para se obter 3,56 g de 3-[ (4-hidroxipiperidin-l-il) -carbonil]-5- (pirrol-l-il) -benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 158°C-159°C. IV (Nujol) : 3350, 1730, 1600 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô) : 1,2-2,0 (4H,m), 3,0-4,2 (6H,m) , 3,91 (3H,s), 6,3-6,4 (2H,m) , 7,5-7,6 (2H,m), 7,7-7,8 (lH,m), 7,9-8,0 (lH,m), 8,1-8,2 (lH,m). EM (m/z) : 329 (M++l) . 51
Preparação 31
Os compostos seguintes foram obtidos de modo semelhante ao da Preparação 30. (1) 3-[ (2-dimetil-aminoetil) -carbamoíl]-5- (pirrol-l-il) -benzoato de metilo
Ponto de fusão: 108°C-109°C. , IV .(Nuj.ol) : 3370, 1720, 1640, 1600 cm'1 * t RMN (DMSO-d6,5) : 2,28 (6H,s), 2,5-2,6 (2H,m) , 3,5-3,6 (2H,m), 3,98 (3H,s), 6,3-6,4 (2H,m) , 6,97 (1H,S largo), 7,1-7,2 (2H, m) , 8,1-8,3 (3H,m) . EM (m/z) : 316 (M+ + l) . (2) 3-[ (4-metilpiperazina-l-il) -carbonil]-5- (pirrol-l-il) -benzoato de metilo IV (película): 2950, 2800, 1720, 1630, 1600 cm"1. RMN (DMSO-d6,5): 2,20 (3H,s), 2,1-2,5 (6H,m) , 3,5-3,8 (2H,m) , 3,91 (3H,s), 6,3-6,4 (2H,m), 7,5-7,6 (2H,m), 7,7-7,8 (lH,m), 7,9--8,0 (lH,m), 8,1-8,2 (lH,m). EM (m/z): 328 (M++l) .
Preparação 32
Adicionou-se 10,2 g de 3-(3-formilpirrol-l-il)-benzoato de metilo a uma mistura de 3,1 g de cloridrato de hidroxilamina e 8,6 mL de metóxido de sódio metanólico a 28% em 100 mL de metanol e agitou-se tudo durante 3 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se eliminando o solvente. Adicionou-se ao resíduo uma mistura de acetato de etilo, tetra-hidrofurano e água, e ajustou-se o pH para 2 da mistura com ácido clorídrico G N. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 9,24 g de 3-[3- (hidroxi-imino- metil)-pirrol-l-il]-benzoato de metilo com o aspecto de um óleo. IV (película): 3170 (largo), 1720 (largo) cm'1. 52
'-D
RMN (DMSO-de/δ) : 3,90 (3H,s), 6,50-6,54 e 6, 68-6,72 (1H no total, m cada um), 7,31-7,77 (3H,m), 7,81-7,95 (2H,m), 7,98-8,06 (2H,m), 10,64 e 11,17 (1H no total, s cada um).
Preparação 33 O composto seguinte foi obtido de um modo similar ao da Preparação 32. 3-(2-hidroxi-iminometil-pirrol-l-il)-benzoato de metilo IV (película): 3150, 1720 cm'1. RMN (DMSO-dg, δ): 3,89 (3H,s), 6,29-6, 34 e 6,34-6,40 (1H no total, m cada um), 6,61-6,66 e 7,28-7,32 (1H no total, m cada um), 7,03 e 7,85 (1H no total, s cada um), 7,12-7,17 e 7,16-7,20 (1H no total, m cada um), 7, 64-7, 75 (2H,m) , 7, 82-7, 88 (lH,m), 7,96-8,12 (lH,m), 10,88 e 11,49 (1H no total, s cada um).
Preparação 34
Adicionou-se 5,0 g de 3-(2-formilpirrol-l-il)-benzoato de metilo a uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e 4,2 g de metóxido de sódio metanólico a 28% em 50 mL de metanol e agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se eliminando o solvente e dissolveu-se o resíduo numa mistura de acetato de etilo e água. Ajustou-se para 2 o pH da mistura com ácido clorídrico 6 N. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (19:1). As primeiras fracções eluídas que continham o produto desejado foram eluídas e submetidas a evaporação in vacuo e depois triturou-se o resíduo com uma mistura de éter diisopropílico e n-hexano para se obter 0,8 g de 3-[ (E)-2-hidroxi-iminometilpirrol--l-il]-benzoato de metilo (composto A) . As outras fracções eluídas 53
\ν \ que continham ο produto desejado foram recolhidas e submetidas a evaporação in vacuo para se obter 1,43 g de 3-[ (Z)-2-hidroxi-imino-metil-pirrol-l-il]-benzoato de metilo (composto B) com aspecto de um óleo.
Composto A:
Ponto de fusão: 87°C-88°C. IV (Nujol) : -1720, .1590 cm"1. ,· j m) , s) , RMN (DMSO-d6,8) : 3,89 (3H,s), 6,29-6, 34 (lH,m), 6,61-6,66 (1H, 7,12-7,17 (lH,m), 7,64-7,72 (2H,m), 7,82-7,88 (lH,m), 7,85 (1H, 7,96-8,08 (lH,m), 10,85 (lH,s). EM (m/z): 245 (M++l) .
Composto B: IV (película): 1705-1725, 1630, 1590 cm"1. RMN (DMSO-db,ô) : 3,89 (3H, s), 6, 34-6, 40 (lH,m) , 7,03 (1H, s), 7,16-7,20 (lH,m), 7,28-7,32 (lH,m), 7,69-7,75 (2H,m), 7,82-7,85 (lH,m), 8,00-8,12 (lH,m), 11,45 (lH,s). EM (m/z) : 245 (M++l) .
Preparação 35
Aqueceu-se ao refluxo e sob agitação, durante 3 horas, uma mistura de 9,0 g de 3-(3-hidroxiimino-metil-pirrol-l-il)-benzoato de metilo em 45 mL de anidrido acético e evaporou-se in vacuo.
Adicionou-se ao resíduo uma mistura de acetato de etilo e água e ajustou-se o pH para 8 com carbonato de potássio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando clorofórmio como eluente. Combinou-se as fracções eluídas que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo. Triturou-se o resíduo com uma mistura de éter diisopropílico e n-hexano para se obter 6,20 g de 3-(3-cianopirrol--1-il)-benzoato de metilo. 54
Ponto de fusão: 105°C-106°C. IV (Nujol) : 2230, 1725, 1590 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 3,90 (3H,s), 6,73-6,79 (lH,m), 7,62-7,74 (2H, m), 7,91-7,99 (2H,m), 8,10-8,15 (lH,m), 8,32-8,37 (lH,m). EM (M/Z): 227 (M*+l) .
Preparação 36 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 35. r': IV (Nujol): 2220, 1715, 1590 cm'1. RMN (DMS0-d6, 6):3,91 (3H,s), 6,49 (1H, dd,J=2,8Hz, 3,9Hz), 7,28 (1H,dd,J=l,6Hz, 3,9Hz), 7,65 (1H,dd,J=l,6Hz, 2,8Hz), 7,76 (1H, dd,J=8,0Hz, 8,0Hz), 7,85-7,92 (lH,m), 8,04-8,10 (2H,m).
Preparação 37
Adicionou-se 2,1 mL de isocianato de cloro-sulfonilo, a -20°C, sob uma atmosfera de azoto, a 4,68 g de uma solução de 3-acetoxi-metil-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo em 94 mL de diclorometano. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora a -20°C e juntou-se-lhe 14,0 mL de N,N-dimetilformamida a -20°C. Depois de se ter agitado durante mais 1 hora, a uma temperatura entre -20°C e -10°C, verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se o produto com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexano e acetato de etilo (5:1). Recolheu-se as fracções eluídas que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 4,26 g de 3-acetoximetil-5-(2-cianopirrol-l--il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 85°C-86°C. IV (Nujol): 2220, 1735, 1720 cm-1. RMN (DMSO-de, δ): 2,11 (3H,s), 3,91 (3H,s), 5,24 (2H,s), 6,4--6,6 (lH,m), 7,2-7,3 (lH,m), 7,6-7,7 (lH,m), 7,9-8,1 (3H,m) . EM (m/z) : 299 (MN-1) . 55
Preparação 38
Adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogénio 4 N em 0,97 mL de acetato de etilo a uma mistura de 1,0 g de 3- (2-dimetilamino--metilpirrol-l-il) -benzoato de metilo em 15 mL de diclorometano, com arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura, gota a gota, 0,4 mL de isocianato de cloro-sulfonilo, com arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 1 hora à mesma temperatura. Adicionou--se à mistura, gota a gota, 3,0 mL de Ν,Ν-dimetilformamidâ, com arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 1 hora à mesma temperatura. Verteu-se a mistura de reacção sobre uma mistura de diclorometano e água, separou-se a camada aquosa e ajustou-se para 12 o pH com uma solução de hidróxido de sódio 5 N. A seguir extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 1,1 g de 3-(2-ciano-5-dimetilamino-pirrol-l--il)-benzoato de metilo com aspecto de um óleo. IV (Nujol) : 3450, 2220, 17280 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 2,04 (6H,s), 3,21 (2H, s), 3,90 (3H, s), 6,37 • v. (1H,d,J=3,9Hz) , 7,17 (lH,d, =3,9Hz), 7,74 (1H,dd,J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,78-7,86 (lH,m), 8,06-8,16 (2H,m).
Preparação 39
Agitou-se, em banho de gelo e sob uma atmosfera de azoto, uma solução de 1,4 g de 3-(2-metiltiofenil)-benzoato de metilo em 21 mL de clorofórmio. Lentamente adicionou-se à mistura 2,57 g de ácido m-cloroperbenzóico e agitou-se a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura de reacção com 70 mL de clorofórmio. Lavou-se o extracto sucessivamente com uma solução aquosa de hidreto de sódio, uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente e depois deixou-se o resíduo cristalino a recristalizar a 56 ^7
partir de éter dietílico para se obter 3-(2-metilsulfonil-fenil)--benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 100°C-102°C. IV (Nujol) : 1710, 1300, 1150, 950, 750 cm'1. RMN (DMS0-d6, δ): 2,87 (3H,s), 3,87 (3H,s), 7,44 (lH,dd, J=7,4Hz, 1,4Hz), 7,61-7,80 (4H,m), 7,96 (1H, dd,J=l,5Hz, 1,5Hz), 8,04 (lH,ddd,J=7,5Hz, 1,6Hz, 1,6Hz), 8,12 (1H, dd,J=7,5Hz, 1,5Hz). EM (m/jz·)-: 291 (M++l) . - , = _
Preparação 40
Agitou-se durante 6 horas, à temperatura ambiente, uma mistura de 10,0 g de 3-(2-tricloro-acetilpirrol-l-il)-benzoato de metilo, 3,3 mL de álcool benzilico e 4,4 g de carbonato de potássio em 30 mL de N, N-dimetilformamida. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, tendo sido utilizado como eluente o tolueno. Recolheu-se as fracções eluidas que tinham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 8,35 g de 3-(2-benziloxi-carbonil-pirrol-l-il)--benzoato de metilo, com o aspecto de um óleo. IV (película): 1700-1725 (largo), 1590 cm'1. RMN (DMSO-ds, δ): 3,87 (3H,s), 5,12 (2H, s), 6,37 (lH,dd, J=2,7Hz, 3,9Hz), 7,14 (lH,dd,J=l,8Hz, 3,9Hz), 7,21-7,35 (6H,m), 7,57-7,69 (2H,m), 7,80-7,84 (lH,m), 7,93-8,02 (lH,m).
Preparação 41
Aqueceu-se ao refluxo e com agitação, durante 3 horas, uma mistura de 20,0 g de 3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo, 12,2 g de cloridrato de dimetilamina e 13,4 g de paraformaldeído em 60 mL de etanol. Concentrou-se eliminando o solvente e adicionou-se o resíduo a uma mistura de acetato de etilo e água. Ajustou-se para 12 o pH da mistura com uma solução de hidróxido de sódio 5 N. separou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se sobre 57 f\ 1 ' sulfato de magnésio e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eiuente uma mistura de clorofórmio e metanol (9:1 volume/volume) . Recolheu-se as fracções eluídas que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 15,3 g de 3-(2-dimetilamino-metilpirrol-l--il)-benzoato de metilo, com o aspecto de um óleo. IV (Nujol) : 1728, 1605, 1590 cm'1. RMN (DMSO-dí, δ): 2,13 (6H,s), 3,20 (2H, s) , 3,88 (3H, s), 6,15--6,23 (2H,m), 7,04-7,10 (lH,m), 7,62 (1H,dd,J=7,9Hz, 7, 9Hz), 7,80- -7,88 (1H, m) , 7, 88-7,96 (lH,m), 8,29-8, 34 (lH,m) . EM (m/z) : 259 (M"+l) .
Preparação 42
Adicionou-se, gota a gota, 4,8 mL de hidreto de metilo a uma mistura de 10,0 g de 3-(2-dimetilamino-metilpirrol-l-il)-benzoato de etilo e 50 mL de acetato de etilo à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 2 horas à mesma temperatura. Recolheu-se por filtração o precipitado separado e secou-se para se obter 13,52 g de hidreto de 3-(2-trimetilaminio-metilpirrol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 255°C-256°C (decomposição). IV (Nujol): 3430, 1720, 1585 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô): 2,76 (9H,s), 3,89 (3H,s), 7,54 (2H,s), 6,39 (1H, dd, J=2, 9Hz, 3,5Hz), 6,69 (1H, dd, J=l, 7Hz, 3,5Hz), 7,23 (lH,dd,J= 1,7Hz, 2,9Hz) , 7, 65-7,80 (2H,m) , 7,89-7,93 (lH,m), 8,00-8,10 (lH,m) .
Preparação 43
Adicionou-se 1,1 mL de um complexo de borano-piridina a uma mistura de 2,0 g de hidreto de 3-(2-trimetilamónio-metilpirrol-l--il)-benzoato de metilo e 6 mL de 1,3-dimetil-imidazolidina-2-ona e agitou-se a mistura durante 1,5 horas a 105°C. Adicionou-se dicloro-metano à mistura e lavou-se sucessivamente a mistura com água, ácido clorídrico 1 N e água. Secou-se a mistura sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 1,01 g de 3— (2— -metilpirrol-I-il)-benzoato de metilo, com o aspecto de um óleo. 58 \ IV (Nujol) : 1725, 1588 cm'1. 3,89 (3H,s), 6,00-6,04 (lH,m), 7,55-8,10 (4H,m). RMN (DMSO-d6,6) : 2,18 (3H,s), 6,09-6,15 (lH,m) , 6,89-6,94 (lH,m) , EM(m/z): 216 (M1 2+l) .
Preparação 44 59 1
Adicionou-se 0,4 mL de uma solução aquosa de amoníaco a 28% a uma mistura de 1,0 g de 3-(2-tricloroacetil-pirrol-l-il)-benzoato 2 2 t , r - , de metilo e 2 mL de N,N-dimetilformamida e agitou-se a mistura durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura sobre uma mistura de acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Triturou-se o resíduo com éter diisopropílico para se obter 0,61 g de 3-(2-carbamoíl-pirrol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 157°C-158°C. IV (Nujol): 3400, 3300, 3200, 1715, 1650, 1610 cm"1. RMN (DMSO-d6,Ô): 3,87 (3H,s), 6,22-6,29 (lH,m), 6,90-6,98 (2H, m), 7,09-7,14 (lH,m) , 7,53-7,60 (2H,m), 7,63 (lH,s), 7,76 (lH,s), 7,87-7,96 (lH,m).
Preparação 45
Adicionou-se 1,5 mL de uma solução de hidróxido de sódio 1 N a uma mistura de 0,5 g de 3- (2-benziloxicarbonil-pirrol-l-il) -benzoato de metilo e 20 mL de dioxano. Agitou-se a mistura durante 3 dias à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção numa mistura de acetato de etilo e água, separou-se a fase aquosa e ajustou-se o pH para 1 com ácido clorídrico 6 N. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se o extracto com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se eliminando o solvente e triturou--se o resíduo com n-hexano para se obter 0,24 g de ácido 3— (2— -benziloxicarbonil-pirrol-l-il)-benzóico.
Ponto de fusão: 161°C-165°C. IV (Nujol) : 1710 cm-1. r~\ v. ' RMN (DMSO-de, δ): 5,13 (2H,s), 6,36 (lH,dd, J=2,8Hz, 3,9Hz), 7,13 (1H, dd,J=l,7Hz, 3,9Hz), 7,21-7,37 (6H,m), 7,50-7, 66 (2H,m) , 7,78-7,83 (lH,m), 7,92-8,00 (lH,m), 13,10 (lH,m).
Preparação 46
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 45. (1) ácido 3-(3-cianopirrol-l-il)-benzóico
Ponto de fusão: 194°C-196°C. IV (Nujol) : 2230, 1695, 1590 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 6,76 (1H, dd, J=l, 6Hz, 3,1Hz), 7, 60-7,72 (2H,m) , 7,87-7,98 (2H,m), 8,08-8,14 (lH,m), 8,31-8,37 (lH,m). (2) ácido 3-(2-cianopirrol-l-il)-benzóico
Ponto de fusão: 195°C-196°C. IV (Nujol): 2220, 1690-1705 (largo), 1590 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô): 6,48 (1H, dd, J=2,8Hz, 3,9Hz), 7,27 (lH,dd, J= 1,6Hz, 3,9Hz), 7,64 (1H,dd,J=l,6Hz, 2,8Hz), 7,73 (lH,dd, J=8,lHz, 8,1Hz), 7,81-7,89 (lH,m), 8,02-8,09 (2H,m). EM(m/z) : 221 (M*+l) (3) ácido 5-ciano-3-(pirrol-l-il)-benzóico
Ponto de fusão: 181°C-184°C. IV (Nujol): 2230, 1700, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 6,31-6,37 (2H,m), 7,55-7,62 (2H,m) , 8,11 (1H, dd, J=l,4Hz, 1,4Hz), 8,31 (lH,dd,J=l, 4Hz, 2,3Hz), 8,42 (lH,dd, J= 1,4Hz, 2,3Hz).
Preparação 47
Adicionou-se 2,7 g de N-cloro-succinimida a uma mistura de 2,0 g de 3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo e 20 mL de N,N-dimetil-formamida, com arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 20 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção 60
sobre uma mistura de acetato de etilo e água e ajustou-se para 8 o pH da mistura com carbonato de potássio. Lavou-se com água a fase orgânica separada, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 2,44 g de 3-(2,5-dicloropirrol-l-il)-benzoato de metilo, com o aspecto de um óleo. IV (película): 1725, 1590 cm'1. RMN (DMS0-de;,8) : 3,90 (3H,s), 6,40 (2H,s), 7, 66-7,88 (3H,m) , 8,09-8,18 (lH,m). EM (m/z) : ..2.70 (M*+l) .
Preparação 48
Adicionou-se, gota a gota, 5,5 mL de cloreto de fosforilo a 4,6 iL de Ν,Ν-dimetilformamida, com arrefecimento em gelo, e agitou--se a mistura durante 15 minutos a 40°C-50°C. Adicionou-se à mistura, 6,0 g de uma solução de 3- (pirrol-l-il) -benzoato de metilo em 30 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, à temperatura ambiente, e agitou-se tudo durante 3 horas a 110°C-120°C. Verteu-se a mistura, arrefecida com gelo, sobre gelo fundente e ajustou-se para 9 o pH da mistura com carbonato de potássio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Triturou-se o resíduo com éter diisopropílico para se obter 5,31 g de 3-(2-formilpirrol-l-il)--benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 61°C-64°C. IV (Nujol) : 1720, 1660, 1590 cm'1. RMN (DMSO-d6,8) : 3,89 (3H,s), 6,50 (1H, dd, J=2,6Hz, 3,9Hz), 7,28 (1H,dd,J=l,7Hz, 3,9Hz), 7,50-7,55 (lH,m), 7,65 (1H, dd,J=7,7Hz, 7,7Hz), 7,69-7,77 (lH,m), 7,88-7,92 (lH,m), 7,97-8,05 (lH,m), 9,54 (1H,s) .
Preparação 49
Aqueceu-se ao refluxo e com agitação, durante 15 horas, uma mistura de 4,0 g de 4-hidroxi-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo, 40 mL de acetona e 0,8 g de ácido p-tolueno-sulfónico em 80 mL de 61 rx
tolueno. Eliminou-se o solvente por evaporação e adicionou-se ao resíduo uma mistura de acetato de etilo e água. Ajustou-se pH da mistura para 8 com carbonato de potássio, separou-se, lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, tendo sido utilizado como eluente uma mistura de tolueno e n-hexano (1:1, volume/volume). Recolheu-se as fracções eluídas que continham o produto desejado e evaporou-se^in. vacuo. Triturou-se o resíduo com uma mistura de éter disopropílico e n-hexano para se obter 8-metoxicarbonil-4,4-dimetil-4H-pirrolo-[2, l-c][l, 4]benzoxazina.
Ponto de fusão: 128°C-129°C. IV (Nujol) : 1715 cm'1. RMN (DMSO-db,ô) : 1,58 (6H,s), 3,86 (3H, s), 6,10-6,17 (lH,m), 6,26-6, 34 (lH,m), 7,14 (1H,d,J=8,4Hz), 7,59-7,65 (lH,m), 7,71 (1H, dd,J=l,9Hz, 8,4Hz), 8,16 (1H,d,J=l,9Hz). EM (m/z) : 258 (M++l)
Preparação 50
Adicionou-se 1,3 mL de anidrido acético a uma mistura de 2,7 g de cloreto de alumina e 10 mL de 1,2-dicloroetano, com arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 20 minutos à mesma temperatura. Adicionou-se a esta mistura, gota a gota, uma mistura de 2,0 g de 3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo em 3 mL de dicloroetano, durante 10 minutos, a uma temperatura entre 0°C e 5°C. A seguir agitou-se a mistura durante 3 horas à mesma temperatura. Verteu-se a mistura de reacção em gelo fundente e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 0,94 g de 3-(2-acetil-pirrol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 86°C-87°C. IV (Nujol): 1720, 1645 cm'1. 62 Γν \Μ Ο: ? RMN (DMSO-dt/ô) : 2,42 (3Η, s), 3,91 (3Η, s), 6,64-6,70 (ΙΗ,πι), 7,52-7, 58 (lH,m), 7,68 (1Η,dd,J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,92 (lH,d, J=7, 9Hz) , 7,96-8,04 (lH,m), 8,15-8,19 (lH,m), 8,31-8,35 (lH,m). EM(m/z) : 244 (M++l).
Preparação 51
Adicionou-se 15,5 mL de cloreto tricloroacetilo a uma mistura de 14, 0 g de 3-(pirrol-l-il)-benzoato de . metilo^ e 16,9 mL de piridina em 70 mL de 1,2-dicloroetano, com arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 7 dias à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura sobre uma mistura de clorofórmio e água e ajustou-se o pH para 1 com ácido clorídrico 6 N. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com água. Secou-se a mistura sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Triturou-se o resíduo com éter diisopropílico para se obter 21,23 g de 3— (2— -tricloro-acetilpirrol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 94°C-95°C. IV (Nujol) : 1725, 1670, 1590 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 3,89 (3H, s), 6,56 (1H, dd, J=2,6Hz, 4,3Hz), 7,60-7,71 (4H,m), 7,82 (lH,s), 8,01-8,10 (lH,m). EM(m/z) : 346 (M++l)
Preparação 52
Adicionou-se 6,4 mL de trietilamina a 9,37 g de uma solução de ácido 5-(pirrol-l-il)-3-metoxicarbonil-benzóico em 100 mL de tetra--hidrofurano e depois adicionou-se lentamente 5,9 mL de cloroformato de isobutilo, sob uma atmosfera de azoto, a uma temperatura entre -40°C e -30°C. Agitou-se a mistura de reacção a uma temperatura inferior a -20°C durante 45 minutos. Separou-se o cloridrato de trietilamina por filtração, lavou-se com tetra-hidrofurano frio e juntou-se o produto de filtração, o mais rapidamente possível, a uma suspensão de 4,35 g de boro-hidreto de sódio em 80 mL de tetra--hidrofurano-água (8:1), a 0°C com forte agitação. Manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante mais 5 horas e acidificou-se 63 7
V
a solução até pH=5. Eliminou-se o tetra-hidrofurano sob pressão reduzida e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se com água e salmoura os extractos em acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporo-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (30:1). Recolheu-se as fracções eluídas que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 7,33 g de 3-hidroximetil-5-(pirrol-l-il)--benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 83°C-85°C. IV (Nujol) : 3200, 1710, 1600 cm'1. RMN (DMSO-df,ô) : 3,89 (3H,s), 4,63 (2H, d, J=5,8Hz) , 5,47 (lH,t, J=5,8Hz) , 6,2-6,4 (2H,m), 7,3-7,5 (2H,m), 7,7-8,0 (3H,m) . EM(m/z): 232 (M++l) .
Preparação 53
Adicionou-se 8,0 g de óxido de prata (I) e 4,3 mL de iodo-metano a uma solução de 2,0 g de 3-hidroximetil-5-(pirrol-l-il)--benzoato de metilo em 30 mL de clorofórmio. Agitou-se a mistura de reacção a 50°C durante 4,5 horas. Depois de arrefecido à temperatura ambiente, filtrou-se a suspensão e evaporou-se in vacuo o produto de filtração . Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando na eluição uma mistura de hexano e acetato de etilo (10:1) . Recolheu-se as fracções eluídas que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 1,72 g de 3-metoximetil-5- (pirrol-l-il) -benzoato de metilo, com o aspecto de um óleo. IV (película) : 2950, 1720, 1600 cm"1. RMN (DMSO-de, δ): 3,35 (3H,s), 3,90 (3H,s), 4,54 (2H,s), 6,3--6,4 (2H,m), 7,4-7,5 (2H,m), 7,8-8,0 (3H,m) . EM(m/z) : 246 (M*+l) .
Preparação 54
Adicionou-se 4,9 mL de anidrido acético a uma solução de 4,0 g de 3-hidroximetil-5-(pi rrol-1-11)-benzoato de metilo em 40 mL de 64
piridina, com arrefecimento em gelo. Verteu-se em gelo fundente e extraiu-se o produto com éter dietilico. Os extractos em éter dietilico foram lavados em água, ácido clorídrico 1 N e salmoura, com secagem sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexano e acetato de etilo (5:1). Recolheu-se as fracções eluídas que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 4,68 g de 3--acetoximetil-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo. -· -'•-,.χ Ponto de fusão: 68°C-70°C. IV (Nujol) : 1740, 1720, 1620, 1600 cm-1. RMN (DMSO-db, δ): 2,11 (3H,s), 3,90 (3H,s), 5,19 (2H,s), 6,3- -6,4 (2H,m) , 7,4-7,5 (2H,m) , 7,8-8,0 (3H,m) . EM(m/z): 274 (M++l) .
Preparação 55
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante aos das Preparações 37 e 38. (1) 3-(2-cianopirrol-l-il)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 89°C-90°C. IV (Nujol): 2220, 1715, 1590 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 3,91 (3H,s), 6,49 (1H, dd, J=2,8Hz, 3,9Hz), 7,28 (lH,dd,J=l,6Hz, 3,9Hz), 7,65 (1H,dd,J=l,6Hz, 2,8Hz), 7,76 (1H, dd, J=8,0Hz, 8,0Hz), 7,85-7,92 (lH,m), 8,04-8,10 (2H,m). EM (m/z) : 227 (M++l) . (2) 3-(2-ciano-5-pirrol-l-il)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 82°C-84°C. IV (Nujol): 2220, 1/15 cm1. RMN (DMSO-de, δ): 2,12 (3H, s), 3,90 (3H,s), 6,21 (1H, d, J=3,9Hz, 7,11 (1H,d,J=3,9Hz) , 7,70-7, 84 (2H,m), 7,92-7,96 (lH,m), 8,09-8,17 (lH,m). EM (m/z) : 241 (M++l) . 65
(3) 4-n-butil-3-(2-cianopirrol-l-il)-benzoato de metilo IV (película): 2230, 1725 cm"1. RMN (DMSO-άί,δ) : 0,76 (3H, t, J=7,2Hz), 1,04-1,27 (2H,m), 1,27--1,47 (2H,m), 2,37-2,55 (2H,m), 3,88 (3H,s), 6,47 (1H,dd,J=2,7Hz, 4,0Hz) , 7,22 (lH,dd,J=l,6Hz, 4,0Hz), 7,43 (1H,dd,J=l,6Hz, 2,7Hz), 7,66 (1H,d,J=8,1Hz) , 7,84 (1H, d, J=1,8ΗΖ), 8,07 (1H, dd,J=l,8Hz, 8,1Hz). (4) 5-(2-cianopirrol-l-il)-isoftàlato dè dimetilo
Ponto de fusão: 208°C. IV (Nujol) : 2220, 1727 cm-1. RMN (DMS0-dp,ô) : 3,94 (6H,s), 6, 48-6,54 (lH,m) , 7,29-7,33 (1H, m), 7,72-7,76 (lH,m), 8,33 (2H,s), 8,53 (lH,s).
Preparação 56
Durante 62 horas agitou-se a 68°C uma mistura de 80,0 g de 5-- (pirrol-l-il)-isoftalato de dimetilo e 20,2 g de hidróxido de potássio em 3,1 mL de metanol. Deixou-se a mistura arrefecer à temperatura ambiente e evaporou-se o solvente in vacuo. Dissolveu--se o resíduo em água e lavou-se a solução com acetato de etilo. Acidificou-se a fase aquosa com 25,5 mL de ácido clorídrico e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e triturou-se o resíduo com éter dietílico para se obter 53,7 g de ácido 3-metoxicarbonil-5-(pirrol-l-il)-benzóico.
Ponto de fusão : 178°C-179°C. IV (Nujol) :3050, 1720, 1680 cm'1. RMN (DMS0-d6 /δ) : 3,93 (3H,s), 6,3-6,4 (2H,m), 7,5-7,6 (2H,m) , 8,2-8,4 (3H,m), 13,6 (1H,s largo) EM (m/z): 244 (M+ - 1).
Preparação 57
Aqueceu-se a 120°C, durante 2 horas, uma mistura de 1,0 g de 5-(pirrol-l-il)-isoftalato de dimetilo e 0,65 g de 4-(2-aminoetil)- 66 Γ:
i":... 7 -morfolina. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (50 g) e utilizou-se como eluente uma mistura de clorofórmio-metanol(30:1). Combinou-se as fracções que continham o composto desejado e evaporou-se in vacuo. Deixou-se o resíduo cristalino recristalizar a partir de etanol-éter dietílico para se obter 353 mg de N-[2-(morfolin-4-il)-etil]-3-metoxicarbonil-5-(pirrol--1-il)-benzamida.
Ponto de fusão: 144°C-146°C. IV (Nujol) : 3250, 1725, 1635, 1250, 720 cm'1 2. RMN (DMSO-de,δ) :2,30-2, 60 (6H,m), 3, 35-3, 55 (2H,m) , 3, 55-3, 70 (4H,m), 3,93 (3H,m), 6,30-6,40 (2H,m), 7,45-7,55 (2H,m), 8,15-8,27 (3H,m), 8,76 (1H,t,J=5,6Hz). EM (m/z) : 358 (M++l) .
Preparação 58 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 57. N-[3- (morfolin-4-il)propil]-3-metoxicarbonil-5- (pirrol-l-il) -benzamida Ponto de fusão: 126°C-127°C. IV (Nujol) :3250, 1730, 1635, 1250, 720 cm'2. RMN (DMSO-de, 5):1,6-1,8 (2H,m), 2,3-2,4 (6H,m), 3,3-3,4 (2H,m) , 3,5-3,6 (4H,m) , 3,93 (3H,m) , 6,32-6,35 (2H,m), 7,49-7,52 (2H,m), 8,15-8,17 (1H,m), 8,23-8,28 (2H,m), 8,79 (1H,t,J=5,4Hz). EM (m/z) : 372 (M+ + 1) .
Preparação 59 67 1
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante aos das Preparações 5 e 17. 2 2-metoxi-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 96°C-98°C. IV (Nujol) : 1730 cm-1
RMN (DMSO-ds,ô): 3,82 (3H,s), 3,85 (3H,s), 6,20-6,28 (2H,m), 7,23 (lH,d, J=9,1Hz) , 7,26-7,33 (2H,m) , 7, 67-7,78 (2H,m) . EM-IQPA (espectro de massa por ionização química (+) à pressão atmosférica) (m/z): 232 [M+H]\
Análise elementar calculada para C13H13NO3: C:67,52; H:5,67; N:6,06 encontrado: C:67,45; H:5,75; N:6,04. (2) 2-hidroxi-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 80°C-81°C. IV (Nujol) : 3170, 1670, 1617 cm'1 RMN (DMSO-df,δ) :3,91 (3H, s), 6,21-6,27 (2H,m), 7,09 (lH,d, J= 8,8Hz), 7,23-7,29 (2H,m), 7,73 (1H,dd,J=2,8Hz, J=8, 8Hz) , 7,81 (lH,d, J=2,8Hz) , 10,40 (1H,s).
Análise elementar calculada para C12HnNC>3: C: 66, 35; H:5,10; N:6,45 encontrado: C:66,63; H:5,16; N:6,45. (3) 2-nitro-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo. .
Ponto de fusão: 86°C-87°C. IV (Nujol): 1727, 1585, 1325 cm-1. RMN (DMSO-d6,8) : 3,91 (3H, s), 6,36-6,42 (2H,m), 7,61-7,70 (2H, m), 8,01 (1H,dd,J=2,6Hz, 8,9Hz), 8,06 (1H,d,J=2,6Hz) , 8,23 (lH,d, J=8,9Hz).
Análise elementar calculada para C12H10N2O4: C:58, 54; H:4,09; N:ll,38 encontrado: C:58, 66,- H:3,90; N:ll,21. (4) 5-(pirrol-l-il)-3-sulfamoíl-benzoato de metilo Ponto de fusão: 178°C-179°C. IV (Nujol): 3310, 3220, 1702, 1605, 1350, 1168 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô): 3,94 (3H, s), 6,34-6,39 (2H,m) , 7,48-7,54 (2H, m), 7,60 (2H,s), 8,17-8,28 (3H,m). 68 7 f\
(5) 2-(pirrol-l-il)-tereftalato de dimetilo Ponto de fusão: 55°C-57°C. IV (Nujol): 1715 (largo) cm'1. RMN (DMSO-d6,8): 3,69 (3H,s), 3,91 (3H,s), 6,23-6,29 (2H,m), 6,95-7,01 (2H,m), 7,88 (1H,d,J=8,1Hz), 7,91 (1H,d,J=l, 6Hz), 8,01 (1H,dd,J=l,6Hz,8,1Hz).
Análise elementar calculada para C14H13NO·: C:64,86; H:5,05; N:5,40 encontrado: C:64,57; H:5,15; N:5,38. (6) 4-acetilaminometil-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 135°C-137°C. IV (Nujol): 3280, 1730, 1630 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô) : 1,88 (3H,s), 3,86 (3H,s), 4,17 (2H,d,J=5,8Hz), 6,24-6,30 (2H,m), 7,00-7,06 (2H,m), 7,55 (1H,d,J=8,2Hz) , 7,75 (1H, d,J=l,7Hz), 7,97 (1H,dd,J=l,7Hz,8,2Hz), 8,38 (1H,t,J=5,8Hz).
Análise elementar calculada para Ci5Hi6N203: C:66,16; H:5,92; N:10,29 encontrado: C:66,35; H:6,05; N:9,95. (7) 2-(pirrol-l-il)-isonicotinato de metilo Ponto de fusão: 51°C-53°C. IV (Nujol): 1724, 1605 cm"1. RMN (DMSO-d6,5) :3,94 (3H,s), 6,31-6,37 (2H,m) , 7,65 (lH,d,J= 5,0Hz), 7,74-7,80 (2H,m), 8,04 (lH,s), 8,62 (1H,d,J=5,0Hz).
Análise elementar calculada para C11H10N2O2: C:65,34; H:4,98; N:13,85 encontrado: C:65,24; H:4,74; N:13,59. (8) 4-(pirrol-l-il)-piridina-2-carboxilato de metilo Ponto de fusão: 109°C-111°C. IV (Nujol): 3100, 1715, 1590 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 3,92 (3H,s), 6,36-6,41 (2H,m) , 7, 68-7,74 (2H, m) , 7,92 (1H,dd,J=2,4Hz,5,5Hz), 8,21 (1H,d,J=2,4Hz), 8,69 (lH,d, J—5,5Hz). 69
(9) 2-hidroxi-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 4i°c-42°c. IV (Nujol) : 1683 cnf:. RMN (DMSO-de/δ): 3,93 (3H,s), 6,19-6,26 (2H,m), 7,05 (lH,dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,08-,717 (2H,m), 7,64 (1H,dd,J=l,7Hz, 7, 9Hz), 7,79 (lH.dd,J=1,7Hz,7,9Hz), 11,17 (lH,s). (10) 4-hidroximetí1-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo IV (Nujol) 3420, 1720, 1575 cm'1 2. ·; ' RMN (DMSO-d6,5) : 3,87 (3H,s), 4,44 (2H,d, J=5,4Hz) , 5,48 (lH,t, J=5,4Hz) , 6,23-6,29 (2H,m), 7,00-7,06 (2H,m), 7,75 (1H, d, J=l, 7Hz), 7,78 (1H, d, J=8,1HZ·) , 8,00 (1H, dd, J=l, 7Hz, 8,1Hz).
Preparação 60 70 1
Cada um dos estereoisómeros seguintes foi obtido de um modo semelhante ao da preparação 34. 2 (A) 3 -{[2- (E) -hid:toxi-iminoetil]-pirrol-l-il}-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 121°C-122°C. IV (Nujol): 1717 cm'2. RMN (DMS0-d6,ô): 2,10 (3H,s), 3,90 (3H,s), 6,54 (lH,dd,J= 1,6Hz, 3,0Hz), 7,44-7,49 (lH,m), 7,63 (lH,dd,J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,76--7,80 (lH,m), 7,84 (1H, d, J=7,9Hz) , 7,89-7,93 (lH,m) , 8,09 (lH,d,J= 1,6Hz), 10,61 (1H,s).
Análise elementar calculada para Ci4H14N203: C:65,11; H:5,46; N:10,85 encontrado: C:65,26; H:5,54; N:10,78. (B) 3-{[2-(Z)-hidroxi-iminoetil]-pirrol-l-il}-benzoato de metilo
Ponto de fusão: 120°C-122°C. IV (Nujol) : 1717 cm'2. RMN (DMSO-d6,ô) : 2,12 (3H, s), 3,90 (3H,s), 6,75-6,79 (lH,m), 7,46-7,51 (lH,m), 7,64 (1H,dd,J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,84-7,97 (2H,m), 8,03-8,09 (2H,m), 10,73 (lH,s). c~ \ r\
Análise elementar calculada para Ci4Hi4N:03: C:65,11; H:5,46; N:10,85 encontrado: C:64,72; H:5,37; N:10,59. (2) (A) 3-[ (E) -2-metoxi-iminometil-pirrol-l-ilJ-benzoato de metilo IV (película) : 1728 cm'1. RMN (DMSO-d*, δ): 3,69 (3H,s), 3,89 (3H,s), 6,31-6,37 (lH,m), 6, 68-6,74 (lH,m), 7,20-7,25 (lH,m), 7,64-7,70 (2H,m), 7,82-7,87 (lH,m), 7,89 (lH,s), 7,95-8,04 (lH,m). EM ( + ) (m/z) : 259 [M+H]+. (B) 3-[ (Z)-2-metoxi-iminometil-pirrol-l-il]-benzoato de metilo IV (película): 1720, 1605 cm"1. RMN (DMSO-dg, δ): 3,89 (3H,s), 3,92 (3H,s), 6,36-6,42 (lH,m) , 7,05 (1H,s), 7,18-7,27 (2H,m), 7,67-7,72 (2H,m), 7,81-7,86 (lH,m), 8,01-8,08 (1H,m). EM ( + ) (m/z) : 259 [M+H]+.
Preparação 61
Aqueceu-se ao refluxo, durante 30 horas, uma solução de 1,0 g de 3-(2-formilpirrol-l-il)-benzoato de metilo e 1,8 g de (trifenil--fosforanilideno)-acetato de benzilo em 10 mL de tetra-hidrofurano. Após a evaporação do solvente, purificou-se o resíduo por cromato-grafia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente o tolueno. Recolheu-se as fracções que continham o produto desejado e evaporou--se in vacuo para se obter 0,77 g de 3-{2-[ (E) -2-benziloxi-carbonil- etenil]-pirrol-l-il}-benzoato de metilo com o aspecto de um óleo. IV (película): 1700-1725 (largo), 1620 cm'1. RMN (DMS0-d6,Ô) : 3,89 (3H,s), 5,13 (2H,s), 6,30 (1H,d,J=15,7Hz), 6,38-6,44 (lH,m), 7,09-7,28 (3H,m), 7,34 (5H,s), 7, 65-7, 80 (2H, m) , 7,84-7,88 (lH,m), 8,04-8,12 (lH,m) . 71
Preparação 62
Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (0,25 g) a uma solução de 2,5 g de 3-{2-[ (E)-2-benziloxi-carboniletenil]-pirrol-l-il}--benzoato de metilo em 50 mL de metanol e submeteu-se a mistura a uma redução catalítica à temperatura ambiente e à pressão atmosférica. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o produto de filtração in vacuo. Triturou-se o resíduo com éter di-isopropílico para se obtèr 1:,02--.g de 3—[2— (2-carboxietil) -pirrol-1--il]-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 126°C-128°C. IV (Nujol) : 1728, 1703 cm"1. RMN (DMSO-d6,ô) : 2,45 (2H,t,J=7Hz) , 2,73 (2H,t,J=7,0Hz), 3,88 (3H,s), 6,00-6,07 (lH,m) , 6,11-6,17 (lH,m), 6,87-6,92 (lH,m), 7,62--7,73 (2H,m), 7,84 (lH,s), 7,95-8,02 (lH,m).
Preparação 63
Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (0,5 g) a uma solução de 5,0 g de 4-benziloxi-carbonilmetoxi-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo em 50 mL de metanol e 20 mL de tetra-hidrofurano e submeteu--se a mistura a uma redução catalítica à temperatura ambiente e à pressão atmosférica. Separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o produto de filtração in vacuo. Adicionou-se ao resíduo um mistura de acetato de etilo e água e ajustou-se o pH para 8 da mistura com carbonato de potássio. Separou-se a fase aquosa, ajustou-se o pH com ácido clorídrico 6 N até pH=2 e extraiu-se a mistura com acetato de etilo.
Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 2,26 g de 4-carboxi-metoxi-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão : 98°C-102°C. IV (Nujol): 1715, 1605 cm'1. RMN (DMSO-d6,5) : 3,84 (3H, s), 4,92 (2H,s), 6,20-6,26 (2H,m), 7,16-7,21 (2H,m), 7,26 (lH,d,J=8,6Hz), 7,83 (1H,d,J=2,0Hz), 7,88 (1H, dd, J=2,0Hz, 8,6Hz), 13,21 (1H,s). 72 •*v v- f---n
Preparação 64 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 4 . 5-amino-3-sulfamoíl-benzoato de metilo Ponto de fusão: 163°C-165°C. IV (Nujol): 3480, 3380, 3280, 3220, 1700, 1330, 1165 cm'1 . ...RMN . (PMS0-dí;ô) : 3,85 (3H,S), 5,89 (2H,s), 7,20-7*25 J lH,m) , 7,30-7,37 (3H,m), 7,50-7,55 (lH,m).
Preparação 65
Agitou-se durante 4 horas, a 120°C-125°C, uma mistura de 3,0 g de 5-ciano-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo, 5,2 g de azida de sódio e 4,3 g de cloreto de amónio em 12 mL de N,N-dimetilformamida. Adicionou-se a mistura a 100 mL de gelo fundente e juntou-se à mistura 5,5 g de nitrito de sódio. Ajustou-se o pH da mistura para 1 com ácido clorídrico 6 N e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se eliminando o solvente e triturou-se o resíduo com éter diisopropílico para se obter 3,35 g de 3-(pirrol-l-il)-5-(1H--tetrazol-5-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 217°C-218°C. IV (Nujol): 1720, 1600 cm-1. RMN (DMSO-de/δ) : 3,95 (3H, s), 6,34-6,40 (2H,m), 7,51-7,56 (2H, m) , 8,16-8,22 (lH,m), 8,40-8,48 (2H,m).
Preparação 66 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 65. 3-(lH-tetrazol-5-il)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 178°C-179°C. IV (Nujol): 3150, 1692 cm'1. 73
RMN (DMSO-d6,ô) : 3,93 (3H,s), 7,78 (1H, dd, J=7, 8Hz, 7,8Hz), 8,11-8,20 (lH,m), 8,28-8,38 (lH,m), 8,65 (1H,dd,J=l,5Hz, 1,5Hz). EM (-) (m/z) : 203 [M-H]’.
Análise elementar calculada para C?H?N.;Ox: C:52, 94; H:3,95; N:27,44 encontrado: C:52,61; 11:3,81; N:27,49
Preparação 67
Aqueceu-se a 140°C, durante 3 horas, uma mistura de 1,5 g de 4-hidroxi-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo, 0,61 g de 2-oxo-l,3--dioxolano e 0,38 g de hidreto de tetraetilamónio. Dissolveu-se a mistura resultante numa solução de acetato de etilo e tetra-hidro-furano. Lavou-se a solução com água e secou-se sobre sulfato de magnésio . A evaporação do solvente proporcionou um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando--se como eluente uma solução de clorofórmio e acetato de etilo (9:1, volume/volume) . Recolheu-se as fracções que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 1,25 g de 4— (2— -hidroxietoxi)-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo com o aspecto de um óleo. IV (película): 3420, 1710, 1607 cm’1. RMN (DMSO-de/δ) : 3,67-3,80 (2H,m) , 3,84 (3H,s), 4,19 (2H,t, J=4,8Hz), 4,92 (1H,t,J=5,2Hz) , 6,18-6,25 (2H,m), 7,18-7,25 (2H,m) , 7,34 (1H,d,J=8,7Hz), 7,82 (lH,d,J=2,1Hz), 7,88 (lH,dd,J=2,1Hz, 8,7Hz). EM (+) (m/z) : 262 [M+H]\
Preparação 68 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 67. 3-(2-hidroxietoxi)-5-fenilbenzoato de metilo IV (Puro) : 3400, 1800, 1710, 1590 cm’1. RMN (DMSO-dô/ô) : 3,74-3,80 (2H,m), 3,89 (3H,s), 3,97-4,14 (2H, m), 4,90-4,96 (lH,m), 7,46-7,78 (8H,m). EM (+) (m/z): 273 IM+H]\ 74
r-- V.
Preparação 69
Adicionou-se 2, 9 mL de brometo de benzilo a uma mistura de 5, 0 g de 4-hidroxi-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo e 2,7 g de t-butóxido de potássio em 40 mL de N,N-dimetilformamida, sob arrefecimento com gelo, e agitou-se a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em água c extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentro.u-se eliminando o solvente. Deixou-se o resíduo cristalizar a pártir de uma mistura de tolueno e éter diisopropílico· e recolheu-se por filtração para se obter 4,2 g de 4-benziloxi-3--(pirrol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 103°C-104°C. IV (Nujol) : 1710, 1605 cm"1 2 3. RMN (DMSO-d6,ô): 3,84 (3H,s), 5,28 (2H,s), 6,18-6,24 (2H,m), 7,08-7,15 (2H,m), 7,30-7,47 (6H,m), 7,83 (1H,d,J=2,1Hz) , 7,92 (1H, dd,J=2,1Hz, 8,6Hz).
Preparação 70 75 1
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 69. 2 4-metoxi-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 74°C-75°C. IV (Nujol) : 1712, 1698, 1605 cm'2 RMN (DMSO-d6,ô): 3,86 (3H,s), 3,90 (3H,s), 6,19-6,25 (2H,m) , 7,05-7,10 (2H,m), 7,34 (1H,d,J=8,7Hz), 7,80 (1H,d,J=,21Hz), 7,94 (lH,dd,J=2,1Hz, 8,7Hz).
Análise elementar calculada para Ci3H13N03: C:67,52; H:5,67; N:6,06 encontrado: C:67,68, H:5,82; N:6,05 3 4-benziloxi-carbonilmetoxi-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo IV (película): 1720 (largo), 1605 cm"2. i \
RMN (DMSO-d6,ô) : 3,85 (3H,s), 5,10 (2H, s), 5,21 (2H,s), 6,18--6,24 (2H,m), 7,14-7,20 (2H,m), 7,30 (lH,d,J=8,9Hz), 7,34-7,42 (5H, m) , 7,81-7,90 (2H,m) .
Preparação 71 76 \ ..ι (4) 6-metoxicarbonil-l-ciano-4H-pirrolo[2, l-c][l, 4]-benzoxazina Ponto de fusão:141°C-144°C. IV (Nujol) : 2210, 1725 cm’1 2 3. RMN (DMSO-d6,Ô): 3,84 (3H,s), 5,29 (2H,s), 6,37 (1H, d, J=4,0Hz), 7,31 (1H,dd,J=8, 0Hz, 8, 0Hz) , 7,36 (lH,d,J=4,0Hz), 7,64 (1H,dd,J=l,5Hz, 8,0Hz) , 8,13 (1H, dd,J=l,5Hz, 8,0Hz). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 255 [M+H]\
Preparação 72 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 41. 8-metoxicarbonil-l-dimetil-aminometil-4,4-dimetil-4H-pirrolo[2, l-c][l, 4]-benzoxazina IV (película): 1715 (largo), 1610, 1590 cm-1. RMN dMSO-d6,6): 1,56 (6H,s), 2,29 (6H,s), 3,35 (2H,s), 3,85 (3H, s), 6,06 (lH,d,J=3,5Hz), 6,21 (1H,d, J=3,5Hz),7,14 (lH,d,J=8,4Hz), 7,73 (lH,dd,J=2, 0Hz, 8,4Hz), 8,91 (lH,d,J=2,0Hz). EM-IQPA (+) (m/z): 315 [M+H]T.
Preparação 73 77 1
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 2. 2 4-cloro-5-nitro-3-sulfamoíl-benzoato de metilo Ponto de fusão: 138°C-139°C. IV (Nujol)= 3380, 3280, 1728, 1600, 1350, 1168 cm·2. RMN (EMSO-d6, Ô) : 3,94 (3H,s), 8,14 (2H,s), 8,68 (1H, d, J=2,1Hz), 8,73 (lH,d,J=2,1Hz). 3 3-(5-aminopirazol-l-il)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 160°C-162°C. IV (Nujol) =· 3370, 3290, 3200, 1700, 1633 cm'2. 1, 8Hz) , (2H,m) , RMN (DMSO-d6,ô): 3,89 (3H,s), 5,46 (2H,s), 5,52 (lH,d,J= 7,34 (1H,d,J=l,8Hz), 7,63 (1H,dd,J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,83-7,97 8,17-8,23 (lH,m). (3) 3-(3-nitrofenil)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 90°c-9l°c. IV (Nujol) : 1720, 1535, 1350 cm-1. 1J,:8 Hz).,,^ =2,0Hz, RMN (DMS0-d6, δ) = 3,91 (3H,s), 7,68 (1H, dd, J=7,8Hz> 7,79 (1H,dd,J=8,0Hz, 8,0Hz), 8,0-8,3 (5H,m), 8,44 (lH,dd,, 2,0Hz) EM-IQPA ( + ) (m/z) : 258 [M+H]\ (4) 3-(2-clorofenil)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 46°C-48°C. IV (Nujol): 1720, 1300, 1240, 1110 cm'1. 76 (3H, RMN (DMSO-d6,ô) : 3,88 (3H, s), 7,44-7, 48 (3H,m) , 7,58-7, m), 7, 98-8, 04 (2H,m) . EM-IQPA ( + ) (m/z): 247 [M+H]+. (5) 3-(3-fluorofenil)-benzoato de metilo IV (puro): 1720, 1590, 1430, 1250, 1180 cm-1. 68 (4H, 1,7Hz). RMN (DMSO-d6,ô): 3,91 (3H, s), 7,21-7,31 (lH,m), 7,52-7, m), 7,99 (2H,ddd,J=8,0Hz, 1,7Hz, 1,7Hz), 8,21 (1H, dd,J=l,7Hz, EM-IQPA ( + ) (m/z): 231 [M+H]+. (6) 3-(4-fluorofenil)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 52°C-54°C. IV (puro): 1720, 1600, 1510, 1440, 1300, 1110 cm-1. (1H,dd, (1H,dd, RMN (DMSO-ds,ô) : 3,90 (3H,s), 7,25-7,38 (2H,m) , 7,66 J=7,5Hz, 7,5Hz), 7,71-7,80 (2H,m), 7,91-7,99 (2H,m), 8,17 J=l,7Hz, 1,7Hz). EM ( + ) (m/z): 231 [M+H]+. 78 r\\ \ r λ η (7) 3-(3-trifluorometil-fenil)-benzoato de metilo IV (puro): 1720, 1440, 1330, 1280, 1240, 1110 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 3,92 (3H,s), 7,62-7,81 (3H,m), 8,00-8,06 (4H, m), 8,23 (1H, dd,J=l,7Hz, 1,7Hz). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 281 [M+H]+. (8) 3-(3-clorofenil)-benzoato de metilo IV (puro): 1720, 1590, 1560, 1300, 1240,-1110 cm'1. RMN (DMSO-d6,5): 3,91' (3H,s), 7,48-7,57 (2H,m) , 7,59-7,69 (2H, m), 7,75 (1H,dd,J=l,6Hz, 1,6Hz), 7,95-8,01 (2H,m), 8,19 (lH,dd, J=l,6Hz, 1,6Hz). EM-IQPA ( + ) (m/z): 247 [M+H]+. (9) 3-(furano-3-il)-benzoato de metilo IV (puro): 1720, 1610, 1510, 1430, 1250 cm'1. RMN (DMSO-dB,ô) : 3,89 (3H,s), 7,04 (1H, dd, J=l, 7Hz, 0,9Hz), 7,55 (1H,dd,J=7,7Hz, 7,7Hz), 7,79 (1H,dd,J=l,7Hz, 1,7Hz), 7,83-7,94 (2H,m), 8,16 (1H,dd,J=l,7Hz, 0,9Hz), 8,32 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z): 203 [M+H]+. (10) 3-(3-metilfenil)-benzoato de metilo IV (película) : 1720, 1435, 1310, 1250 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 2,40 (3H,s), 3,90 (3H,s), 7,20-7,26 (lH,m), 7,34-7,65 (4H,m), 7,92-7,98 (2H,m), 8,16-8,19 (lH,m). EM-IQPA ( + ) (m/z): 227 [M+H]+. (11) 3-(2-fluorofenil)-benzoato de metilo IV (película): 1720, 1310, 1240, 1110 cm'1. RMN (DMSO-d6,5): 3,89 (3H, s) , 7,30-7,70 (5H,m), 7,80-8,12 (3H, m) . EM-IQPA ( + ) (m/z): 231 [M+H]+. 79
f — -\
V
Preparação 74
Agitou-se durante 15 horas, à temperatura ambiente, uma solução de 15,0 g de 4-hidroxi-3-(pirrol-1-il)-benzoato de metilo, 8,4 mL de piridina e 9,8 mL de anidrido acético em 75 mL de diclorometano. À mistura de reacção adicionou-se uma mistura de diclorometano e água e ajustou-se o pH para 8 da mistura com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 20%. Separou-se a fase orgânica e lavou-se çom ácido clorídrico 1 N e com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 15,9 g de 4-acetoxi-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 49°C-51°C. IV (Nujol) : 1770, 1722 cm-1. RMN (DMS0-d6,Ô): 2,20 (3H,s), 3,89 (3H,s), 6,25-6,31 (2H,m) , 7,02-7,08 (2H,m), 7,50 (1H, d, J=9, 0Hz), 7,92-8,02 (2H,m) .
Preparação 75
Adicionou-se, 11,7 g de 4-acetoxi-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo a tuna solução de 8,3 mL de oxicloreto de fósforo e 70 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 20 horas à mesma temperatura. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano. Adicionou-se à solução, com arrefecimento em gelo, 9,7 mL de metóxido de sódio metanólico a 28% e agitou-se a mistura durante 30 minutos à mesma temperatura. Adicionou-se à mistura 6 mL de ácido acético e evaporou--se in vacuo. Adicionou-se ao resíduo uma mistura de acetato de etilo e água e ajustou-se o pH da mistura para 7 com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 20%. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de tolueno e recolheu-se por filtração. Lavou-se o precipitado com éter dietílico para se obter 7,89 g de 3-(2-formilpirrol-l-il)-4-hidroxi--benzoato de metilo. 80
Ponto de fusão: 147°C-148°C. IV (Nujol) : 1715, 1640, 1600 cm"1. RMN (DMSO-d6,5) : 3,81 (3H, s), 6,40-6,46 (lH,m), 7,05-7,20 (2H, m), 7,25-7,33 (lH,m), 7,75 (1H,S), 7,83-7,93 (lH,m), 9,01 (1H,S), 11,02 (1H,s).
Preparação 76 · . Adicionou-se 0,46 g de boro-hidreto de sódio a uma .solução de 3,0 g de 3-(2-formilpirrol-l-il)-4-hidroxibenzoató de metilo em 30 mL de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se a mistura de reacção a uma mistura de acetato de etilo e água e ajustou-se para 7,5 o pH da mistura com ácido clorídrico 6 N. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 2,54 g de 4-hidroxi-3-(2-hidroximetilpirrol-l-il))--benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 152°C-153°C. IV (Nujol) : 3400, 1695, 1603 cm"1. RMN (DMSO-d6,8) : 3,80 (3H,s), 4,21 (2H,s), 6,05-6,15 (2H,m) , 6,70-6,76 (lH,m), 7,09 (1H, d,J=8,5Hz), 7,79 (1H,d,J=2,1Hz), 7,85 (1H,dd,J=2,1Hz, 8,5Hz).
Preparação 77
Adicionou-se gota a gota 2,3 mL de azodicarboxilato de dietilo a uma mistura de 2,5 g de 4-hidroxi-3-(2-hidroximetilpirrol-l-il)--benzoato de metilo e 4,0 g de trifenilfosfina em 50 mL de tetra--hidrofurano, com arrefecimento em gelo, e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura sobre uma mistura de acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente e obteve-se um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando-se com eluente o clorofórmio. Recolheu-se as fracções que continham o 81
produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 0,61 g de 8--metoxicarbonil-4H-pirrolo[2, l-c][l, 4]-benzoxazina.
Ponto de fusão: 60°C-62°C. IV (Nujol) : 1710 cm'1. RMN (DMSO-d6,5): 3,87 (3H,s), 5,26 (2H,s), 6,08-6,14 (lH,m), 6,28-6,36 (1H,m), 7,18 (1H,d,J=8,5Hz) , 7,61-7,67 (lH,m), 7,70 (1H, dd,J=2,0Hz, 8,5Hz), 8,16 (1H,d,J=2,0Hz).
Análise elementar calculada para C13H11NO3:- .....C:68,11; H:4,84; N:6,ll encontrado: C:67,83; H:4,92; N:6,12
Preparação 78
Adicionou-se 5,0 g de 3-(bromoetil)-benzoato de metilo a uma mistura de 2,3 mL de pirrol e 1,3 g de hidreto de sódio a 60% em 50 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, com arrefecimento em gelo, e agitou--se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter 4,14 g de 3-(pirrol-l-il)-metil-benzoato de metilo com o aspecto de um óleo. IV (pelicula) : 1715 cm"1. RMN (DMS0-d6,Ô) : 3,83 (3H, s), 5,19 (2H,s), 6,01-6,06 (2H,m) , 6,81-6,86 (2H,m), 7,40-7,58 (2H,m), 7,77 (lH,s), 7,86 (1H,d,J=6,7Hz).
Preparação 79 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 12. 3-(3-dimetilamino-propenoil)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 70°C-73°C. IV (Nujol): 1720, 1630 cm-1. RMN (DMS0-d6,ô): 2,95 (3H,s), 3,18 (3H,s), 3,89 (3H, s), 5,86 (1H,d,J=12,2Hz), 7,60 (1H,dd,J=7,7Hz, 7,7Hz), 7,80 (1H,d,J=12,2Hz), 8,02-8,11 (lH,m), 8,13-8,23 (lH,m), 8,41-8,46 (lH,m) . 82
Preparação 80 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 13. 3-(pirazol-3-il)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 107°C-108°C. IV (Nujol) : 3160, 1720 cm-1. RMN (DMSO-db/δ) : 3,89 (3H,s), 6,78-6,83 (lH,m), 7,57 (lH,dd, J=7,7Hz, 7,7Hz), 7,83 (1H,S), 7,89 (1H,d,J=7,7Hz), 8,08 (lH,d, *'' í. ' :.!·. ; J=7,7Hz), 8,42 (1H, s), 13,02 (lH,s). - *· · j
Preparação 81
Aqueceu-se ao refluxo e com agitação, durante 64 horas, uma mistura de 1, 4 g de 3-(3-dimetilamino-propenoil)-benzoato de metilo, 2,8 g de acetato de formamidina e 5,2 mL de metóxido de sódio metanólico a 28% em 38 mL de metanol. Concentrou-se eliminando o solvente e adicionou-se água ao resíduo. Ajustou-se para 9 o pH da mistura com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 20% e extraiu-se com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, lavou--se com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Triturou-se o resíduo com um solução de éter diisopropilico e n-hexano e recolheu-se o precipitado por filtração para se obter 0,8 g de 3-(pirimidina-4-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 69°C-71°C. IV (Nujol): 1722, 1580 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 3,92 (3H,s), 7,73 (1H,dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 8,14 (1H,d,J=7,8Hz), 8,20 (1H,d,J=5,4Hz), 8,48 (1H,d,J=7,8Hz), 8,80 (1H, s), 8,93 (1H, d, J=5,4Hz) , 9,31 (lH,s). EM (+) (m/z) : 215 [M+H]+.
Análise elementar calculada para C12H10N2O2: C:67,28; H:4,70; N:13,08 encontrado: C:67,00; H:4,68; N:12,93
Preparação 82
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 18. 83 (1) 2-clorofenil-di-hidroxiborano Ponto de fusão: 158°C-160°C. IV (Nujol) : 3250, 1590 cm’1. RMN (DMSO-de, δ): 7,22-7,43 (4H,m) , 8,31 (2H,s). (2) 3-fluorofenil-di-hidroxiborano Ponto de fusão: 213°C-215°C. IV (Nujol) : 1580, 1350, 1190 cm’1. RMN (DMS0-d6,ô): 7,17-7,27 (lH,m) , 7,35-7,64 (2H,m) , 7,72 (1H, d, J=7,2Hz). (3) 4-fluorofenil-di-hidroxiborano Ponto de fusão: 254°C-256°C. IV (Nujol): 1600, 1400, 1220, 1150 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô) : 7,06-7,24 (2H,m) , 7,81-8,03 (2H,m) . {4) 3-clorofenil-di-hidroxiborano
Ponto de fusão: 177°C-179°C. IV (Nujol): 1590, 1410 cm’1. RMN (DMSO-d6,ô) :7,33-7,50 (2H,m) , 7,71-7,84 (2H,m) . (5) 3-furil-di-hidroxiborano Ponto de fusão: 128°C-130°C. IV (Nujol): 3200, 1560, 1500, 1320 cm’1. RMN (DMSO-d6,6): 6,64 (1H, dd, J=l, 6Hz, 0,6Hz), 7,62 (lH,dd, J=l,6Hz, 1,3Hz), 7,84 (1H, dd,J=1,3Hz, 0,6Hz), 7,91 (2H,s). (6) 3-(4,4-dimetil-4,5-di-hidroxazol-2-il)-fenil-dihidroxiborano Ponto de fusão: 105°C-107°C. IV (Nujol): 3300 (largo), 1640, 1360, 1180 cm’1. RMN (DMSO-de/δ) : 1,30 (6H,s), 4,11 (2H, s), 7,39-7,54 (lH,m) , 7,82-8,38 (2H,m). 84
\
Preparação 83
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 20. (1) ácido 3-(2-clorofenil)-benzóico Ponto de fusão: 185°C-187°C. IV (Nujol): 1670, 1320, 1250 cm'1. RMN (DMSO-dg,ô) : 7,44-7,48 (3H,m), 7, 57-7,73 (3H,m), 7,98-8,03 (2H,m), 13,16 (lH,s largo). . . EM-IQPA (-) (m/z) : 231 [M-H]'. (2) ácido 3-(3-fluorofenil)-benzóico Ponto de fusão: 145°C-147°C. IV (Nujol): 1680, 1580, 1320, 1260 cm'1. RMN (DMSO-de,ô): 7,21-7,29 (lH,m), 7,52-7, 66 (4H,m) , 7,94-8,01 (2H,m), 8,21 (1H,dd,J=l,7Hz, 1,7Hz), 13,16 (1H,s largo). EM-IQPA ( + ) (m/z): 217 [M+H]+. (3) ácido 3-(4-fluorofenil)-benzóico Ponto de fusão: 181°C-183°C. IV (Nujol): 1690, 1310, 1230 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 7,27-7,38 (2H,m) , 7,60 (1H, dd, J=7, 7Hz, 7,7Hz), 7,71-7,80 (2H,m), 7,88-7, 97 (2H,m), 8,16 (1H, dd, J=l, 6Hz, 1,6Hz), 13,12 (1H,s). EM-IQPA (-) (m/z) : 215 [M+H]'. (4) ácido 3-(3-trifluorometil-fenil)-benzóico Ponto de fusão: 138°C-140°C. IV (Nujol): 1680, 1340, 1120 cm'1. RMN (DMSO-d6,5): 7,59 (1H, dd, J=7,7Hz, 7,7Hz), 7, 67-7,79 (2H,m) , 7,90-8,04 (4H,m), 8,28 (lH,s). EM-IQPA (-) (m/z): 264 [M-2H]'. 85 (5) ácido 3-(3-clorofenil)-benzóico Ponto de fusão: 178°C-180°C. IV (Nujol) : 1680, 1310, 1250 cm'1 2. RMN (DMSO-dfcjô) : 7,48-7,71 (4H,m), 7,77 (lH,dd,J=l, 9Hz, 1,9Hz), 7,94-8,01 (2H,m), 8,19 (1H,dd,J=l,8Hz, 1,8Hz). EM-IQPA (-) (m/z) : 231 [M-H]". (6) ácido'3-(furano-3-il)-benzóico Ponto de fusão: 145°C-147°c. IV (Nujol): 1680, 1580, 1370, 1290 cm'2. RMN (DMSO-d6,ô) : 7,03 (1H,dd,J=l,6Hz, 1,0Hz), 7,53 (lH,dd, J=7,7Hz, 7,7Hz), 7,79 (1H, dd,J=l,6Hz, 1,6Hz), 7,83-7,91 (2H,m) , 8,16 (1H, dd, J=l, 6Hz, 1,0Hz), 8,31 (lH,s), 13,07 (lH,s). EM-IQPA (+) (m/z): 189 [M+H]+. (7) ácido 3-(2-fluorofenil)-benzóico Ponto de fusão: 144°C-146°C. IV (Nujol): 1680, 1250, 745 cm'2. RMN (DMSO-d6,5) : 7,29-7,67 (5H,m), 7,79-7,84 (lH,m) , 7,96-8,02 (1H,m), 8,10-8,12 (lH,m). (8) ácido 3-(3-metilfenil)-benzóico Ponto de fusão: 123°C-125°C. IV (Nujol): 1680, 1305, 1280, 750 cm'2. RMN (DMSO-ds,ô): 2,40 (3H,s), 7,20-7,65 (5H,m), 7, 88-7,97 (2H, m) , 8,16-8,19 (lH,m), 13,09 (lH,s).
Preparação 84 86 1
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 26. 2 3-(piridina-2-il)-benzoato de metilo TV (Nujol) : 1720, 1580 cm'2
RMN (DMSO-dg,Ô) : 3,91 (3H,s), 7,41-7,47 (lH,m), 7,66 (lH,dd, J=7,6Hz, 7,6Hz), 7,91-8,03 (lH,m), 8,00-8,10 (2H,m), 8,30-8,40 (1H, m) , 8, 69-8,76 (2H,m) . EM-IQPA (+) (m/2): 214 [M+H]\ (2) 3-(piridina-3-il)-benzoato de metilo IV (película): 1720, 1580 cm'1. (lH,m), 7,68 (lH,dd, (1H,m) , 8,23 (lH,dd, 8,93 (1H,dd,J=0, 7Hz, RMN (DMS0-dg,ô): 3,91 (3H,s), 7,47-7,58 J=7,7Hz, 1,1Hz), 7,97-8,07 (2H,m), 8,08-8,18 J=l,6Hz, 1,6Hz), 8,63 (1H,dd,J=l, 6Hz, 4,8Hz), 2,4Hz). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 214 [M+H]\ (3) 5—[2— (4,4-dimetil-4, 5-di-hidroxazol-2-il) -fenil]-isoftalato de dimetilo
Ponto de fusão: 89°C-90°C. IV (Nujol) : 1725, 1660, 1235 cm'1. RMN (DMSO-d6, δ): 1,15 (6H,s), 3,81 (2H,s), 3,91 (6H,s), 7,49--7,76 (4H,m), 8,14 (2H,s), 8,46 (lH/s). EM-IQPA ( + ) (m/z): 368 [M+H]+. (4) 4,4-dimetil-2-[3- (2-nitrofenil) -fenil]-4, 5-di-hidroxazol
Ponto de fusão: 89°C-90°C. IV (puro): 2960, 1730, 1640, 1520 cm'1. RMN (DMSO-dg, δ): 1,29 (6H, s) , 4,13 (2H, s) , 7,51-7,72 (4H,m), 7,76-7,80 (2H,m), 7,91 (1H,ddd,J=7,1Hz, 1,7Hz, 1,7Hz), 8,04 (lH,dd, J=7,9Hz, 1,3Hz). EM-IQPA ( + ) (m/z): 297 [M+H]*. (5) 3-[3-(4,4-dimetil-4,5-di-hidroxazol-2-il)-fenil]-benzoato de metilo Ponto de fusão: 53°C-55°C. IV (puro): 2950, 1720, 1650, 1440, 1300 cm'1. 87
RMN (DMSO-db, δ): 1,32 (6H,s), 3,91 (3H,s), 4,15 (2H, s), 7,61 (1H,dd,J=7,7Hz, 7,7Hz), 7,66 (1H,dd,J=7,7Hz, 7,7Hz), 7,86-7,92 (2H,m), 7,97-8,03 (2H,m), 8,11 (1H,dd,J=1,6Hz, 1,6Hz), 8,19 (1H, dd,J=1,7Hz, 1,7Hz). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 310 [M+H]+.
Análise elementar calculada para CioHioNCb: C:73,77; H:6,19; N:4,53 encontrado: C: 73, 8,9.; Hu6, 40; N:4,34.
Preparação 85
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao da Preparação 28. (1) 5-(2-cianofenil)-isoftalato de dimetilo Ponto de fusão: 185°C-187°C. IV (Nujol) : 2225, 1720, 1240, 990, 755 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 3,94 (6H,s), 7, 63-7,90 (4H,m) , 8,01 (lH,d,J= 7,8Hz), 8,37 (2H,s), 8,58 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 296 [M+H]+. (2) 3-(3-cianofenil)-benzoato de metilo Ponto de Fusão: 82°C-84°C. IV (Nujol): 2230, 1720, 1250 cm'1. RMN (DMSO-de, δ): 3,90 (3H,s), 7,67 (1H, dd, J=7, 6Hz, 7,6Hz), 7,70 (1H,dd,J=7,6Hz, 7,6Hz), 7,89 (1H,ddd,J=7,6Hz, 1,4Hz, 1,4Hz), 7,98-8,10 (3H,m), 8,22-8,26 (2H,m) . EM-IQPA (+) (m/z): 238 [M+H]\
Análise elementar calculada para CisHnNC^: C:75,94; H:4,67; N:5,90 encontrado: 0:75,91/ H:4,74; N:5,89.
Preparação 86 0 composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 30. 88
/ 3-dimetil-carbamoí1-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo IV (película): 3450, 3130, 2950, 1720, 1630 cm'1. RMN (DMSO-d6,8): 2,93 (3H,s), 3,02 (3H,s), 3,91 (3H,s), 6,3- -6,4 (2H,m), 7,5-7,6 (2H,m) , 7,7-7,8 (lH,m), 7,9-8,0 (lH,m), 8,1-8,2 (1H, m) . EM-IQPA ( + ) (m/z) : 273 [M+H]+.
Preparação 87
Adicionou-se 2,0 g de 3-formil-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo a uma mistura de 0,61 g de cloridrato de hidroxilamina e 1,8 mL de metóxido de sódio metanólico a 28% em 20 mL de metanol e agitou-se tudo durante 22 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção sobre uma mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo(20:l). Recolheu-se as fracções que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 1,69 g de 3-hidroxi-iminometil-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 154°C-155°C. IV (Nujol) : 3250, 1720, 1600 cm-1. RMN (DMSO-de, δ): 3,91 (3H,s), 6,3-6,4 (2H,m), 7,4-7,5 (2H,m) , 8,0-8,3 (4H,m), 11,59 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z): 245 [M+H]+.
Análise elementar calculada para C13H12N2O3: C:63,93; H:4,95; N:ll,47 encontrado: C:64,02; H:5,15; N:ll,46.
Preparação 88 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 52. 3-hidroximetil-5-fenil-benzoato de metilo Ponto de fusão: 89°c-90°c. 89 Γ\
IV (Nujol) : 3475, 1720, 1250, 760 cm-1. RMN (DMSO-d6,5): 3,89 (3H,s), 4,65 (2H, d, J=5,8Hz) , 5,43 (lH,t, J=5,8Hz), 7,37-7,55 (3H,m), 7,67-7,72 (2H,m), 7,87 (lH,s), 7,95 (1H, s), 8,05 (1H,s). EM-IQPA (+) (m/z) : 257 [M+H]\
Preparação 89 0 seguinte composto foi pb.tido. de um modo semelhante ao da Preparação 56. '' · ’ 1 ~·' Ácido 3-metoxicarbonil-5-fenilbenzóico Ponto de fusão: 170°C-172°C. IV (Nujol): 1720, 1685, 750 cm"1. RMN (DMSO-d6,8) : 3,93 (3H,s), 7,4-7,6 (3H,m), 7,7-7,8 (2H,m), 8,38-8,41 (2H,m), 8,47 (lH,s), 13,44 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z): 257 [M+H]+.
Preparação 90
Aqueceu-se ao refluxo e com agitação, durante 2 horas, uma mistura de 5,0 g de ácido 3-hidrazinobenzóico e 5,6 g de 2-etoxi-metileno-2-cianoacetato de etilo em 50 mL de etanol, e evaporou-se a mistura in vacuo. Adicionou-se ao resíduo uma mistura de acetato de etilo e água e ajustou-se para 8 o pH da mistura com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 20%. Separou-se a fase aquosa, ajustou-se para 4 o pH com ácido clorídrico 6 N e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou--se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Triturou-se o resíduo com uma solução de acetato de etilo e éter diisopropílico e recolheu-se o precipitado por filtração para se obter 6,0 g de ácido 3-(5-amino-4-etoxicarbonil-pirazol-l-il)-benzóico.
Ponto de fusão: 172°C-174°C. IV (Nujol) : 3360, 3250, 1688, 1605 cm"1. RMN (DMSO-de/ô): 1,28 (3H, t, J=7,1Hz) , 4,23 (2H, q, J=7,1Hz) , 6,46 (2H,s), 7,67 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,75 (1H,S), 7,81 (lH,d,J=7,8Hz) , 7,96 (1H,d,J=7,8Hz), 8,08 (lH,s), 13,27 (1H,s). 90
r
Preparação 91
Durante 2 horas agitou-se a 80°C uma mistura de 5,9 g de ácido 3-- (5-amino-4-etoxicarbonil-pirazol-l-il)-benzóico e 2,1 g de hidróxido de sódio em 15 mL de água. Adicionou-se água à mistura de reacção e ajustou-se para 3,5 o pH da mistura com ácido clorídrico 6 N. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou--se para se obter 5,1 g de ácido 3-(5-amino-4-carboxipirazol-l-il)--benzóico.
Ponto de fusão: 194°C-196°C. .\.?: IV (Nujol) : 3540, 3420, 3200, 1678 cm'1. RMN (DMSÓ-de/ô) : 6,41 (2H,s), 7,66 (1H, t, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,72 (1H, s) , 7,82 (1H,d,J=7,8Hz), 7,95 (1H,d,J=7,8Hz), 8,08 (lH,s), 12,88 (1H,s).
Preparação 92
Aqueceu-se ao refluxo, durante 6 horas, uma mistura de 19,4 g de ácido 3-(5-amino-4-carboxipirazol-l-il)-benzóico em 200 mL de diglima. A esta mistura adicionou-se uma mistura de acetato de etilo e água e ajustou-se para 9 o pH da mistura com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 20%. Separou-se a fase orgânica e ajustou-se para 3,5 o pH com ácido clorídrico 6 N e depois extraiu-se com uma solução de acetato de etilo e tetra-hidrofurano. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 7,59 g de ácido 3-(5-amino-pirazol-l-il)-benzóico.
Ponto de fusão: 155°C-156°C. IV (Nujol): 3300, 3210, 1700, 1635 cm'1. RMN (DMSO-d6,5) : 5,43 (2H, s), 5,51 (1H,d, J=l, 8Hz) , 7,33 (lH,d, J=l, 8Hz) , 7,60 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,82-7,91 (2H,m), 8,15-8,21 (lH,m) , 13,15 (lH,s) . EM ( + ) (m/z) : 204 [M+H]+.
Preparação 93
Adicionou-se 6,4 g de terc-butóxido de potássio a uma solução de 10,0 g de isoftalato de dimet.ilo em 90 mT, de acetoni tri 1 o, à 91 \ \ ·—Λ, Ν. • / V*·. / temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 1 hora a 60°C-64°C. Adicionou-se a mistura de reacção a uma solução de 4,7 mL ácido clorídrico concentrado em 150 mL de água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e secou--se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente e obteve-se um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando-se como eluente o clorofórmio. Recolheu-se as fracções que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 4,72 g de 3-(cianoacetil)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 48°C-52°C. IV (Nujol) : 2250, 1723, ,1693, 1600 cm'1. RMN (DMSO-dç, δ): 3,91 (3H,s), 4,85 (2H,s), 7,73 (lH,dd, J=7,6Hz, 7,6Hz), 8,10-8,32 (2H,m), 8,43 (lH,s).
Preparação 94
Adicionou-se 0,86 mL de cloroacetona a uma mistura agitada de 2,0 g de 3-(cianoacetil)-benzoato de metilo, 1,4 mL de trietilamina, 1,4 g de cloridrato de trietilamina e 0,93 mL de metilamina aquosa a 40%, à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura durante 2 horas à mesma temperatura. Adicionou-se acetato de etilo à mistura de reacção e lavou-se a mistura com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de etanol para se obter 1,6 g de 3-(3-ciano--1,5-dimetilpirrol-2-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 125°C-126°C. IV (Nujol): 2220, 1720 cm"1. RMN (DMSO-d6,5): 2,26 (3H,s), 3,47 (3H,s), 3,89 (3H,s), 6,37 (1H, s), 7,64-7,82 (2H,m), 8,00 (lH,s), 8,02-8,10 (lH,m). EM-IQPA (+) (m/z) : 255 [M+H]\
Preparação 95
Adicionou-se, gota a gota, 4,8 mL de anidrido bis-(trifluoro-metano-sulfónico) a uma solução de 5,0 g de 5-hidroxiisoftalato de dimetilo, 0,45 g de 4-dimetilamino-piridina e 2,6-lutidina em 60 mL 92
de diclorometano à temperatura de -30°C. Agitou-se durante 20 minutos a -30°C, retirou-se o banho de refrigeração, e agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura de reacção uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, separou-se a fase aquosa e extraiu-se duas vezes com cloreto de metileno. Combinou-se os extractos, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em 100 mL de acetato de etilo e lavou-se a solução sucessivamente com água, ácido clorídrico a 10%, úma" solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou--se o solvente in vacuo e deixou-se o resíduo cristalizar a partir de n-hexano e éter dietílico para se obter 5,59 g de 5-(triflúor--sulfonoxi)-isoftalato de dimetilo.
Ponto de fusão: 73°C-74°C. IV (Nujol) : 1725, 1135, 990 cm"1. RMN (DMSO-ds, Ô) : 3,94 (6H, s), 8,27 (2H,s), 8,52 (1H, s) . EM-IQPA ( + ) (m/z) : 343 [M+H]+.
Preparação 96 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 95. 5-benziloxi-3-(trifluorometil-sulfoniloxi)-benzoato de metilo IV (puro): 1720, 1580, 1300, 1220, 1130 cm'1. RMN (DMSO-d6,5) : 3,89 (3H,s), 5,26 (2H, s) , 7,31-7,57 (7H,m), 7,64-7,66 (lH,m). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 391 [M+H]+.
Preparação 97
Aqueceu-se a 100 °C uma mistura de 2,3 g de 5-(trifluorometil--sulfoniloxi)-isoftalato de dimetilo, 1,23 g de di-hidroxi-fenil-borano e 2,04 g de trietilamina em 30 mL de N,N-dimetilformamida e agitou-se durante 3 horas sob uma atmosfera de azoto. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em 100 mL de diclorometano e 93 _____!·*
f Γ\ \ ’ água. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 10% e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de hexano para se obter 1,07 g de 5-fenil-isoftalato de dimetilo.
Ponto de fusão: 91°C-92°C. IV (Nujol) : 1730, 1235, 745 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 3,93 (6H,s), 7,4-7,6 (3H,m), 7,7-,7,.8 ,{2H,ra), 8,39 (2H,s) , 8,44 (lH,s) . ·.·.' EM-IQPA ( + ) (m/z) : 271 [M+H]+.
Preparação 98 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 97. 3-benziloxi-5-fenilbenzoato de metilo Ponto de fusão: 83°C-84°C. IV (Nujol) :1720, 1590, 1340, 1240 0311-1. RMN (DMSO-ds,ô) : 3,88 (3H,s), 5,27 (2H,s), 7,32-7,60 (10H,m), 7,69 (1H,dd,J=l, 4Hz, 1,4Hz), 7,73 (1H,dd,J=l, 4Hz, 1,4Hz), 7,80 (1H, dd,J=l,4Hz,1,4Hz). EM-IQPA ( + ) (m/z): 319 [M+H]+.
Preparação 99
Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (0,4 g) a uma solução de 2,0 g de 3-(3-nitrofenil)-benzoato de metilo em 30 mL de metanol e submeteu-se a mistura a hidrogenação catalítica à temperatura ambiente e à pressão atmosférica. Decorrida uma hora, separou-se o catalisador por filtração e submeteu-se o produto de filtração a uma evaporação in vacuo. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de éter dietílico para se obter 1,45 g de 3-(3-aminofenil)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 63°C-65°C. IV (Nujol) : 3400, 1705, 1220, 755 cm'1. 94 ο \ ' \ - RMN (DMSO-dé/δ) : 3,89 (3H,s), 6,60-6,66 (lH,m), 6,80-6,95 (2Η, m), 7,15 (lH,dd,J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,59 (1H,dd,J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,80--7,95 (2H,m), 8,10-8,13 (lH,m).
Preparação 100
Aqueceu-se ao refluxo, durante 19 horas, 1,7 g de 4,4-dimetil-2--[3-(2-nitrofenil) fenil]-4,5-di-hidroxazol em 28,7 mL de ácido sulfúrico metanólico a 95% [preparado ao misturar 15-mL de metanol, 1,15 mL de ácido sulfúrico concentrado e 1,44 mL de água e perfazer o volume total de 28,7 mL com mais metanol]. Arrefeceu-se a mistura, concentrou-se a solução até aproximadamente 7 mL e verteu-se o produto de concentração em 60 mL de éter dietílico. Lavou-se a solução etérea com uma solução aquosa de carbonato de potássio e com salmoura, secou-se imediatamente sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo para se obter 3-(2-nitrofenil)-benzoato de metilo com o aspecto de um óleo amarelo.
Ponto de fusão: 88°C-90°C. IV (Nujol) : 1720, 1520 cm-1. RMN (DMSO-d6,5): 3,88 (3H,s), 7,58-7, 82 (5H,m) , 7,89 (lH,s), 8, 00-8,04 (2H,m) . EM-IQPA (+) (m/z) : 258 [M+H]\
Preparação 101 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 100.
Ponto de fusão: 99°C-101°C. IV (Nujol): 1730, 1320, 1260, 1240 cm-1. RMN (DMSO-d6,5): 3,91 (6H,s), 7,66 (2H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 8,01 (4H,dd,J=7,8Hz, 1,8Hz), 8,20 (2H,dd,J=l,6Hz, 1,6Hz). EM-IQPA ( + ) (m/z): 271 [M+H]+.
Preparação 102
Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (1,0 g) a uma solução de 10 g de 3-benzi loxi-5-fenil-benzoato de metilo em 300 mL de ácido 95
acético e submeteu-se a mistura a hidrogenação catalítica a 80°C à pressão atmosférica. Separou-se o catalisador por filtração e submeteu-se o produto de filtração a evaporação in vacuo. Adicionou--se ao resíduo acetato de etilo e água e ajustou-se para 5 o pH da mistura com carbonato de potássio. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo para se obter 3-hidroxi-5-fenil-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 108°C-110°C. , . +.... IV (Nujol): 3400, 1710, 1590, 1350, 1250 cm'1. RMN (DMSO-d6,6): 3,87 (3H,s), 7,29 (lH,dd, J=l, 7Hz, 1,7Hz) 7, 36-7,53 (4H,m) , 7, 62-7,67 (3H,m), 10,05 (lH,s). EM-IQPA( + ) (m/z) : 229 [M+H]+.
Preparação 103
Agitou-se durante 22 horas, à temperatura ambiente, uma mistura de 20,0 g de 3-hidroximetil-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo e 100,0 g de dióxido de manganês em 0,5 L de diclorometano. Separou-se o dióxido de manganês por filtração e submeteu-se o produto de filtração e evaporação in vacuo. Pulverizou-se o resíduo em éter dietílico e éter de petróleo para se obter 17,6 g de 3-formil-5--(pirrol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 85°C-86°C. IV (Nujol): 1710, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,S) : 3,94 (3H,s), 6,3-6,4 (2H,m), 7,5-7,6 (2H,m), 8,2-8,4 (3H,m), 10,12 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z): 230 [M+H]\
Preparação 104
Adicionou-se 0,44 mL de brometo de bromoacetilo a uma mistura de 1,0 g de 3-(amino-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo e 0,41 mL de piridina em 20 mL de diclorometano, com arrefecimento em gelo. Agitou-se a mistura de reacção durante 6 horas à temperatura ambiente e verteu-se numa outra mistura de acetato de etilo e gelo 96 r\
fundente. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e pulverizou--se o resíduo em éter dietílico para se obter 1,51 g de 3-bromo-acetilamino-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 154°C-157°C. IV (Nujol) : 3250, 1715, 1650, 1600 cm"1. RMN (DMSO-d6,8): 3,90 (3H,s), 4,09 (2H,s), 6,3-6,4 (2H,m) , 7,3-7,4. (2H,m), 7,7-7,8 (lH,m), 8,0-8,1 (2H,m), 1θ7·7β (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 337, 339 [M+H]*.
Preparação 105
Agitou-se durante 17 horas, à temperatura ambiente, uma mistura de 0,5 g de 3-bromoacetilamino-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo e 0,28 mL de morfolina em 5 mL de diclorometano e 7 mL de tetra--hidrofurano. Verteu-se a mistura de reacção sobre uma mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente o clorofórmio. Recolheu-se as fracções eluídas que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 0,48 g de 3-morfolinoacetil-amino-5-(pirrol-1--il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 108°C-109°C. IV (Nujol) : 1725, 1690, 1605 cm-1. RMN (DMS0-d6,ô) : 2,4-2,6 (4H,m) , 3,18 (2H,s), 3,6-3,8 (4H,m), 3,89 (3H,s), 6,3-6,4 (2H,m) , 7,2-7,3 (2H,m), 7,7-7,8 (lH,m), 8,1- -8,3 (2H,m) , 10,08 (lH,s) . EM-IQPA (+) (m/z): 344 [M+H]+.
Preparação 106 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 105. 3-dietilamino-acetilamino-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo 97
\
Ponto de fusão: 103°C-105°C. IV (Nujol): 3250, 2960, 1720, 1685, 16U0 cm'1. RMN (DMSO-d^ô): 1,03 (6H, t, J=7,1Hz), 2,62 (4H, q, J=7,1Hz) , 3,19 (2H,s), 3,89 (3H,s), 6,2-6,4 (2H,m), 7,3-7,4 (2H,m), 7,73 (lH,s), 8,13 (1H, s) , 8,31 (1H,s), 10,01 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 330 [M+H]*.
Preparação 107 .. -j v . .; ..
Adicionou-se 1,7 mL de anidrido bis(trifluorometano-sulfónico) a uma mistura de 2,0 g de 3-amino-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo e 1,4 mL de trietilamina em 130 mL de diclorometano a -78°C. Deixou-se a mistura aquecer até a temperatura ambiente e verteu-se a mistura de reacção sobre uma mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e pulverizou-se o resíduo em éter de petróleo para se obter 3,17 g de 3-trifluorometil--sulfonilamino-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 147°C-148°C. IV (Nujol): 3150, 1705, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,5): 3,91 (3H, s), 6,3-6,4 (2H,m) , 7,4-7,5 (2H,m) , 7,6-8,0 (3H,m). EM-IQPA ( + ) (m/z): 349 [M+H]+.
Preparação 108 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 107. 3-(3-trifluorometil-sulfonilaminofenil)-benzoato de metilo Ponto de fusão: 103°C-104°C. IV (Nujol): 3200, 1705, 960, 750 cm'1. RMN (DMSO-d6,8): 3,90 (3H,s), 7,31-7,36 (lH,m) , 7, 50-7,72 (4H, m), 7,9-8,05 (2H,m), 8,14-8,17 (lH,m). EM-IQPA ( + ) (m/z): 360 [M+H]+. 98
V
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Preparação 109
Agitou-se durante uma hora a 80°C uma mistura de 3,0 g de 3--formil-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo, 2,73 g de ácido malónico, 0,3 mL de piperidina e 30 mL de piridina. Deixou-se a mistura arrefecer à temperatura ambiente e verteu-se em água. Acidificou-se a solução até pH-1 e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando- como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol(15:1). Recolheu-se as fracções que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 2,43 g de 3-[ (E) -2-carboxietenil]-5- (pirrol-l-il) -benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 210°C-211°C. IV (Nujol) : 1720, 1630, 1590 cm'1. RMN (DMSO-d6, δ): 3,90 (3H,s), 6,3-6,4 (2H,m), 6,81 (lH,d,J= 16, 0Hz) , 7,5-7,6 (2H,m), 7,65 (1H, d, J=16, 0Hz) , 7,9-8,3 (3H,m) . EM-IQPA ( + ) (m/z) : 272 [M+H]+.
Preparação 110
Adicionou-se, em porções, 1,24 g de boro-hidreto de sódio a uma mistura de 1,9 g de 3—[(E) -2-carboxietenil]-5- (pirrol-l-il) -benzoato de metilo e cloreto de níquel (II) em 40 mL de metanol. Agitou-se a mistura de reacção durante 7 horas, à temperatura ambiente, filtrou--se, verteu-se em água e a seguir acidificou-se a solução até pH=2. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante e lavou-se com água para se obter 1,72 g de 3-(2-carboxietil)-5-(pirrol-l-il)--benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 129°C-130°C. IV (Nujol) : 1720, 1700, 1600 cm"1. RMN (DMS0-d6,ô) : 2,64 (2H, t, J=7,4Hz) , 2,95 (2H, t, J=7,4Hz) , 3,88 (3H,s), 6,3-6,4 (2H,m), 7,4-7,5 (2H,m) , 7,7-7,9 (3H,m), 12,19 (1H,s largo). 99
EM por filtração ( + ) (m/z) : 274 [M+H]'.
Análise elementar calculada para CisHisNO^: C:65,93; H:5,53; N:5,13 encontrado: C:65,88; H:5,68; N:5,05.
Preparação 111
Agitou-se durante 3 horas, a 90°C-100°C, uma mistura de 3,0 g de 3-(2-formilpirrol-l-il)-benzoato de metilo, 2,7 g de ácido malónico, 30 mL de pi-ridina e 0,3 mi' de piperidina. Verteu-se a mistura de reacção em água e ajustou-se para 1 o pH da mistura com ácido clorídrico 6 N. Extraiu-se a mistura com uma mistura de acetato de etilo e tetra-hidrofurano. Lavou-se o extracto com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de etanol para se obter 3-{2-[ (E)-2-carboxietenil]-pirrol-l-il}-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 201°C-203°C. IV (Nujol) : 1728, 1673, 1610 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 3,89 (3H,s), 6,12 (1H, d, J=15,7Hz) , 6,35-6,39 (lH,m), 7,00-7,04 (lH,m), 7,17 (1H,d,J=15,7Hz) , 7,29 (lH,s), 7,60- -7,80 (2H,m) , 7,84 (lH,s), 8,04-8,11 (lH,m), 12,11 (lH,s).
Preparação 112
Deixou-se refluir durante 7 horas uma mistura de 1,5 g de 3--(2-carboxietil)-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo, 1,25 mL de difenil-fosforil-azida e 0,8 mL de trietilamina em 20 mL de álcool terc-butílico. Deixou-se arrefecer a mistura à temperatura ambiente e verteu-se sobre uma mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com ácido clorídrico 1 N, água e salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente o clorofórmio. Recolheu-se as fracções que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 0,89 g de 3-(2-terc-butoxi-carbonil-aminoetil) -5--(pirrol-l-il)-benzoato de metilo. 100
\
Ponto de fusão: 82°C-83°C. IV (Nujol) : 3350, 1725, 1685, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 1,32 (9H, s), 2,7-2,9 (2H,m), 3,1-3,3 (2H,m), 3,88 (3H,s), 6,2-6,3 (2H,m), 6,8-7,0 (lH,m), 7,4-7,5 (2H,m), 7,6- -7,9 (3H,m). EM por filtração(+) (m/z) : 345 [M+H]+.
Preparação 113 ‘‘ ”
Agitou-se durante 6 horas, à temperatura ambiente, uma mistura de 1,66 g de 3-formil-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo, 0,88 mL de 2-aminoetanol e 1,7 g de crivos moleculares de 4Á em 40 mL de metanol. A seguir adicionou-se 0,55 g de boro-hidreto de sódio à mistura de reacção. Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente e verteu-se a mistura sobre uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e filtrou-se. Submeteu-se o produto de filtração a uma evaporação in vacuo e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna de gel de silica, utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol(20:1). Recolheu-se as fracções eluidas que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 0,80 g de 3-(2-hidroxietil-aminometil)-5-(pirrol-1--il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 85°C-87°C. IV (Nujol): 3150, 1715, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 2,32 (1H, s largo), 2,58 (2H, t, J=5,8Hz) , 3,4--3,6 (2H,m), 3,82 (2H,s), 3,89 (3H,s), 4,4-4,6 (lH,m), 6,2-6,4 (2H, m), 7,4-7,5 (2H,m), 7,8-8,0 (3H,m). EM-IQPA (+) (m/z): 275 [M+H]\
Preparação 114 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 113. 3-dimetil-aminometil-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo IV (Nujol): 2590, 2565, 2555, 1720, 1600 cm1. 101
RMN (DMSO-d6,5): 2,19 (6H,s), 3,51 (2H,s), 3,89 (3H,s), 6,2- -6,4 (2H,m), 7,4-7,5 (2H,m), 7,7-8,0 (3H,m) . EM ( + ) (m/z) : 259 [M+H]\
Preparação 115
Adicionou-se 48,6 g de ferro, em porções, a uma solução de 35,8 g de 3-nitro-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo em 79 mL de ácido clorídrico concentrado e 73 mL de metanol.-,. jAgitau-se a mistura durante 3,5 horas à temperatura ambiente e verteu-se sobre uma mistura de acetato de etilo e água e filtrou-se. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com água e com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e pulverizou--se o resíduo em éter de petróleo e éter diisopropílico para se obter 22,7 g de 3-amino-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo.
Ponto de fusão: 116°C-118°C. IV (Nujol): 3430, 3330, 1710, 1620, 1600 cm'1. RMN (DMS0-d6,Ô) : 3,84 (3H, s) , 5,65 (2H,s largo), 6,2-6,3 (2H, m), 6,9-7,3 (5H,m). EM ( + ) (m/z) : 217 [M+H]+.
Preparação 116
Adicionou-se 0,46 mL de cloroformato de benzilo, com arrefecimento em gelo, a uma mistura de 0,8 g de 3-(2-hidroxietil-aminometil)-5-- (pirrol-l-il) -benzoato de metilo e 0,48 mL de trietilamina. Agitou--se a mistura de reacção durante 2 horas, com arrefecimento em gelo, e verteu-se sobre uma mistura de acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatograf ia em coluna dc gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (15:1) . Recolheu-se as fracções que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 1,11 g de 3-[N-benziloxi-carbonil-N-(2-hidroxietil) --aminometil]-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo. 102
! IV (Nujol) : 3420, 2950, 1715, 1695, 1600 cm'1. RMN (DMSO-ds, Ô) : 3,3-3,6 (4H,m) , 3,88 (3H,s), 4,63 (2H,s), 4,79 (1H, t, J=5,2Hz), 5,1-5,2 (2H,m), 6,3-6,4 (2H,m), 7,1-7,5 (7H,m), 7,6-7,8 (2H,m), 7,93 (1H, s) . EM (+) (m/z) : 409 [M+H]+.
Preparação 117 O composto seguinte foi obtido rde^um modo semelhante ao da Preparação 74. 2- acetoxi-3-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo IV (Nujol): 1765, 1725, 1585 cm'1. RMN (DMSO-d6,Ô): 2,17 (3H,s), 3,84 (3H,s), 6,23-6,29 (2H,m), 6,96-7,02 (2H,m), 7,52 (1H,dd,J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,76 (1H,dd,J=l,6Hz, 7,9Hz), 7,92 (lH,dd,J=l,6Hz, 7,9Hz).
Preparação 118 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 75. 3- (2-formilpirrol-l-il)-2-hidroxibenzoato de metilo
Ponto de fusão: 79°C-82°C. IV (Nujol): 1660 cm'1. RMN (DMSO-ds,ô): 3,94 (3H, s), 6,42-6,49 (lH,m), 7,07 (lH,dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,14-7,21 (lH,m), 7,28-7,33 (lH,m), 7,61 (lH,dd, J=l,7Hz, 7,9Hz) , 7, 88-7,96 (lH,m), 9,43 (lH,s), 10,89 (lH,s).
Preparação 119 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao da Preparação 76. 2-hidroxi-3-(2-hidroximetil-pirrol-l-il)-benzoato de metilo IV (Nujol): 1670 cm'1. RMN (DMSO-d6,5): 3,94 (3H,s), 4,23 (2H, d, J=5, 1Hz) , 4,71 (1H, t, J=5,1Hz) , 6,06-6,16 (2H,m), 6,73-6,79 (Ih,m), 7,05 (1H,t,J=7,9HZ, 103
7,9Hz), 7,61 (lH,dd,J=l,7Hz, 7,9Hz), 7,88 (1H,dd,J=l, 7Hz, 7,9Hz), 10,90 (1H,s).
Preparação 120 O composto seguinte foi obtido de modo semelhante ao da Preparação 77. 6-metoxicarbonil-4H-pirrolo[2,1—cj[l, 4]-benzoxazina IV (Nujol) : 1725 cm'1. ΛΓ-- .... ·,·· 1. RMN (DMSO-d6,ô): 3,82 (3H, s), 5,23 (2H,s), 6,07-6,13 (1H,M), 6,28-6,36 (lH,m), 7,14 (1H,dd,J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,42-7,66 (2H,m), 7,88 (1H, dd, J=l, 6Hz, 7,9Hz). EM (+) (m/z) : 230 [M+H]\
Preparação 121
Aqueceu-se ao refluxo e com agitação, durante 50 minutos, uma mistura de 110,0 g de 3-aminobenzoato de metilo e 141,4 mL de 2,5--dimetoxi-tetra-hidrofurano em 330 mL de ácido acético e concentrou--se eliminando o solvente in vacuo. Adicionou-se ao resíduo uma mistura de acetato de etilo e água e ajustou-se para 8 o pH da mistura com carbonato de potássio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente para se obter um resíduo que foi purificado por cromato-grafia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente o clorofórmio. Recolheu-se as fracções eluídas que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo para se obter 112,84 g de 3--(pirrol-l-il)-benzoato de metilo com o aspecto de um óleo. IV (película): 1720, 1590 cm"1. RMN (DMSO-de,ô) : 3,91 (3H,s), 6,30-6,38 (2H,m) , 7,40-7,48 (2H , m), 7,59 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,80-7,92 (2H,m), 8,05 (lH,dd, J=l,9Hz, 1, 9Hz).
Preparação 122
Adicionou-se, gota a gota, 18,2 mL de isocianato de cloro--sulfonilo a uma solução de 35,0 g de 3-(pirrol-l-il)-benzoato de 104 C\
V
metilo em 350 mL de diclorometano a uma temperatura compreendida entre -10°C e -20°C, e agitou-se a mistura durante uma hora à mesma temperatura. Adicionou-se à mistura, gota a gota, 105 mL de N,N-di-metilformamida, à mesma temperatura, e agitou-se a mistura durante 1 hora a uma temperatura entre 0°C e 5°C. Verteu-se a mistura de reacção em água. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com água. Secou-se a, solução orgânica sobre sulfato de magnésio ,e evaporou-se in vacuo para se obter 30,67 g de 3-(cianopirrol-l-ii)-bénzoato de metilo.
Ponto de fusão: 89°C-90°C. IV (Nujol) : 2220, 1715, 1590 cm'1. RMN (DMSO-d6,5) : 3,91 (3H,s), 6,49 (1H, dd, J=2,8Hz, 3,9Hz), 7,28 (1H,dd,J=l,6Hz, 3,9Hz), 7,65 (1H,dd,J=l,6Hz, 2,8Hz), 7,76 (1H, dd, J=8,0Hz, 8,0Hz), 7,85-7,92 (lH,m), 8,04-8,10 (2H,m). EM (+) (m/z) : 227 [M+H]\
Análise elementar calculada para C13H10N2O2: C:69,02; H:4,46; N:12,38 encontrado: C:68,69; H:4,46; N:12,26.
Exemplo 1 (Exemplo Comparativo)
Adicionou-se 6,2 mL de metóxido de sódio a 28% a uma solução de 3,2 g de cloridrato de guanidina em 40,0 mL de metanol seco e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura 1,9 g de 3-metilsulfonil-5-(pirrol-l-il)--bénzoato de metilo e agitou-se durante 7 horas à mesma temperatura. Concentrou-se eliminando o solvente e adicionou-se o resíduo a uma mistura de acetato de etilo, tetra-hidrofurano e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna de alumina, utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol(19:1,volume/volume). Recolheu-se as fracções que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de uma mistura de 105 '7
ν \
Γ\ \ \
metanol e éter diisopropílico para se obter 0,44 g de 2-[3-metil-sulfonil-5- (pirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina.
Ponto de fusão: 235°C-236°C. IV (Nujol): 3500, 3340, 3340, 3240, 1635, 1600, 1320, 1135 cm'1 2 3 4. RMN (DMSO-d6,5): 3,34 (3H, s), 6, 30-6, 40 (2H,m), 6,60-8, 50 (4H, largo), 7,47-7,57 (2H,m), 8,10-8,17 (lH,m), 8,40-8,48 (2H,m). EM (m/z) : 306 (M+) .
Exemplo 2 106 1
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 1. 2 2-{[5- (pirrol-l-il) -piridina-3-il]-carbonil}-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 147°C-150°C (decomposição). IV (Nujol): 3400, 3300, 1590, 725 cm'2. RMN (DMS0-d6,ô): 6,30-6,40 (2H,m) , 7,40-7,50 (2H,m) , 8,39 (1H, dd,J=2,7Hz, 1,7Hz), 8,94 (1H,d,J=2,7Hz), 9,06 (1H,d,J=l,7flz), 6,4--7,4 (2H, largo), 7,6-8,4 (2H, largo). EM (m/z): 229 (M)+. 3 2-{[5- (3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il) -piridina-3-il]-ca.rbonil}--guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 219°C-221°C. IV (Nujol): 3400, 3310, 1660, 1520 cm'2. RMN (DMSO-d6,Ô): 2,46 (3H,s), 8,96 (1H,t, J=2,1Hz) , 9,28 (lH,d, J=2,1Hz), 9,38 (1H,d,J=2,1Hz). EM (m/z): 247 (M++l) . 4 2-[2-metoxi-5-metilsulfonil-3- (pirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 180°C-183°C (decomposição) IV (Nujol): 3410, 3300, 1675, 1605 cm"2.
RMN (EMSO-d6,Ô) :3,28 (3H,s), 3,56 (3H,s), 6,29 (2H,s), 7,16 (2H, s), 6,6-7,4 (2H, largo), 7,81 (1H,d,J=2,3Hz), 7,90 (1H,d, J=2,3Hz), 7,5-8,3 (2H, largo). (4) 2-[3-nitro-5- (pirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina
Ponto de fusão: 211°C. IV (Nujol): 1710, 1530, 1355, 1335, 1260 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô) : 6,36 (2H,m) , 7,55 (2H,m), 6,6-7,4 (.(2H, ulairgo)., 7,8-8,4 (2H, largo), 8,40-8,45 (lH,m), 8,50-8,55 (lH,m), 8,65-8,70 (lH,m). EM (m/z): 274 (M*+l) . (5) 2-[3-metoxicarbonil-5- (pirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 248°C-250°C. IV (Nujol): 3450, 3400, 3325, 1715, 1630, 720 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 3,91 (3H, s), 6,32 (2H,m), 7,41 (2H,m) , 8,08- -8,10 (1H,m), 8,37-8,40 (lH,m), 8,50-8,60 (lH,m). . EM (m/z): 287 (M++l) . (6) cloridrato de 2-(3-fenoxibenzoil)-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 144°C-145°C. IV (Nujol): 3340, 1700, 1360, 1260, 990, 860 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô): 7,05-7,12 (3H,m) , 7,15-7,50 (3H,m) , 7,60-7,70 (2H,m), 7,95-8,10 (lH,m), 8,63 (2H,s largo), 8,77 (2H,s largo), 12,11 (1H,s). (7) cloridrato de 2—[3— (3-tienil) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 224°C-225°C. IV (Nujol): 3350, 1690, 1280, 745, 720 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô): 7,6-7,8 (3H,m), 7,96-8,20 (3H,m), 8,57 (2H, s), 8,62 (1H,s), 8,88 (2H,s), 12,28 (lH,s). EM (m/z) : 246 (M++l) . 107 (8) 2—[3— (pirazol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 155°C-157°C. IV (Nujol): 3430, 3330, 3200, 3100, 1670 cm'1. RMN (DMS0-ds,ô) : 6,13-8,70 (4H, largo), 6,55 (1H,dd,J=l,8Hz, 2,4Hz), 7,51 (1H,dd,J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,76 (1H,d,J=l,4Hz), 7,83- -7,95 (1H,m) , 7,99 (1H, d, J=7, 9Hz) , 8,49 (1H, d, J=2, 4Hz) , 8,54 (lH,d, J=l,8Hz). (9) 2-[3-(pirrol-l-il)-benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 172°C-173°C. IV (Nujol): 3310, 3120, 1665, 1635, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 6,13-8,60 (4H, largo), 6,22-6, 35 (2H,m) , 7.28- 7,39 (2H,m), 7,47 (1H,dd,J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,64 (1H,d, J=7,8Hz), 7.94 (lH,d, J=7,8Hz) , 8,17 (lH,s). EM (m/z) : 229 (M++l) .
Análise elementar calculada para C12H12N4O: C:63,15; H:5,30; N:24,55 encontrado: C:62,95; H:5,29; N:24,39. (10) 2—[3— (lH-tetrazol-l-il) -benzoil]-guanidina Ponto de fusão: 227°C-230°C. IV (Nujol): 3410, 3325, 3280, 3325, 3220, 3125, 1655, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,5) : 6, 37-8, 60 (4H, largo), 7,68 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,98 (1H,d,J=7,9Hz), 8,23 (1H,d,J=7,9Hz), 8,55 (lH,dd, J=l,7Hz, 1,7Hz), 10,16 (lH,s). (11) 2-[3- (pirrol-l-il) -benzoil]-guanidina Ponto de fusão: 172°C-173°C. IV (Nujol): 3310, 3120, 1665, 1635, 1600 cm"1. RMN (DMSO-de, δ) : 6,13-8,60 (4H, largo), 6,22-6,35 (2H,m) , 7.28- 7,39 (2H,m), 7,47 (1H,dd,J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,64 (1H,d,J=7,8Hz), 7.94 (1H,d,J=7,8Hz) , 8,17 (lH,s). EM (m/z) : 229 (M*+l) .
(12) 2—{[5— (pirazol-3-il) -piridina-3-il]-carbonil}-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 264°C-265°C. IV (Nujol): 3440, 3310, 3170, 3100, 1690 cm'1. RMN (DMSO-d6,8) : 6,37-8,40 (4H, largo), 6,85 (1H, d,J=2,3Hz), 7,84 (lH,d, J=2,3Hz), 8,74 (1H, dd, J=2,0Hz, 2,0Hz), 9,06 (lH,d,J= 2,0Hz), 9,11 (1H,d,J=2,0Hz), 13,11 (lH,s largo).
EM (m/z) : 231' (M*+l) . . V
Análise elementar calculada para ΟιοΗ10Ν60: C:52,17; H:4,38; N:36,50 encontrado: C:52,22; H:4,50; N:36,31. (13) 2-[3, 5-di (pirrol-l-il) -benzoilj-guanidina Ponto de fusão: 220°C-221°C. IV (Nujol): 3480, 3430, 3300, 3200, 1630, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 6,28-6,39 (4H,m) , 6,50-8,40 (4H, largo), 7,45-7,53 (4H,m), 7,82 (1H,dd,J=2,1Hz, 2,1Hz), 8,03 (2H,d,J=2,1Hz). EM (m/z): 294 (M*+l) .
Análise elementar calculada para C16H15N5O : '. C:65,52; H:5,15; N:23,88 encontrado: C:65,79; H:5,22; N:23,60. (14) 2—[3— (2, 5-dimetilpirrol-l-il) -benzoilj-guanidina Ponto de fusão: 204°C-205°C. IV (Nujol) : 3430, 3350, 3300, 1650, 1630, 1600 cm"1. RMN (DMSO-d6,ô) : 1,95 (6H,s), 5,80 (2H,s), 6,00-8,30 (4H, largo), 7,32-7,39 (lH,m), 7,53 (1H,dd,J=7,7Hz, 7,7Hz), 7,92 (lH,dd, J=l,7Hz, 1,7Hz), 8,06-8,12 (lH,m). EM (m/z) : 257 (M' + l) .
Análise elementar calculada para C14H16N4O: C:65,61; H:6,29; N:21,86 encontrado: C:65,77; H:6,54; N:21,70. 109 *Λ- (15) 2—[2— (pirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 172°C-173°C. IV (Nujol) : 3380, 1655, 1595 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 6,10-6,18 (2H,m), 6,35-8,20 (4H, largo), 6,94-7,03 (2H,m), 7,25 (1H,dd,J=l,6Hz, 7,1Hz), 7,30-7,48 (3H,m). EM (m/z) : 229 (M*+l) . ' (16)' 2-[3-metilsulfonil-4-piperidino-5- (pirrol-l-il1) -bgnzoílj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 178°C-179°C. IV (Nujol): 3425, 3350, 3170, 1650, 1590, 1140 cm"1. RMN (DMS0-d6,ô) : 0,80-1,80 (6H,m), 2,10-2,48 (2H,m), 2,95-3,28 (2H,m), 3,40 (3H,s), 6,22-6,32 (2H,m), 6,40-8,40 (4H, largo), 6,92--7,02 (2H,m) , 8,14 (1H,d,J=2,0Hz), 8,70 (1H,d,J=2,0Hz). EM (m/z) : 389 (M+) .
Exemplo 3 (Exemplo Comparativo)
Adicionou-se 5,13 g de metóxido de sódio (a 28% em metanol) a uma solução de 2,7 g de cloridrato de guanidina em 12 mL de metanol e agitou-se a mistura durante 15 minutos sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se uma solução de 1,20 g de 3-fenilbenzoato de metilo em 2 mL de metanol e agitou-se durante 6 horas. Verteu-se a mistura de reacção sobre uma mistura de 100 mL de acetato de etilo e 50 mL de água. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5 N e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de alumina(100 mL), utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio-metanol (10:1). Recolheu-se as fracções que continham o produto desejado e evaporou-se in vacuo. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de cloreto de hidrogénio 4N-acetato de etilo. Deixou-se o produto cristalino recristalizar a partir etanol para se obter 274,0 mg de cloridrato de 2-(3-fenil-benzoíl)-guanidina. 110
Ponto de fusão: 168°C-169°C. IV (Nujol) : 3325, 1700, 1630, 1260, 740 cm'1. RMN (DMSO-d6,6): 7,4-7,6 (3H,m), 7,70 (lH,dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,8-7,9 (2H,m), 8,0-8,1 (2H,m), 8,40-8,45 (lH,m), 8,58 (2H, largo), 8,82 (2H, largo), 12,25 (lH,s). EM (m/z) : 240 (M’+l) .
Exemplo 4 , . ; . , (Exemplo Comparativo) 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 3. cloridrato de 4,4-dimetil-6-diamino-metilenamino-carbonil-8-metil-sulfonil-4-H-pirrolo-[2, l-c]-[l, 4]-benzoxazina Ponto de fusão: 165°C-166°C. IV (Nujol): 3370, 3280, 3200, 1695, 1320, 1130 cm'1. RMN (DMSO-d^Ô): 1,64 (6H,s), 3,57 (3H,s), 6,22 (1H, dd, J=l, 3Hz, 3,2Hz), 6,38 (lH,dd,J=3,2Hz, 3,2Hz), 7,74 (1H,dd,J=l,3Hz, 3,2Hz), 7,98 (1H, d, J=2,1Hz), 8, 39 , :(1H, d, J=2,1Hz) , 8,45-8,85 (4H,m), 12,01 (1H,s) . EM (m/z) : 363 (M*+l do composto livre) .
Exemplo 5 (Exemplo Comparativo)
Adicionou-se 0,38 g de cloroformato de isobutilo, com arrefecimento em gelo, a uma solução de 0,7 g 6-carboxi-8-cloro-4,4--dimetil-4H-pirrolo[2, l-c][l, 4]-benzoxazina e 0,39 mL de trietilamina em 7 mL de tetra-hidrofurano e 14 mL de piridina. Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas a 7°C-10°C e adicionou-se 0,3 g de guanidina. Agitou-se tudo durante 8 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção sobre uma mistura 100 mL de acetato de etilo e 100 mL de água. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 10% e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in 111
vacuo. Tratou-se o resíduo com cloreto de hidrogénio-etanol para se obter o cloridrato de 8-cloro-4,4-dimetil-6-diamino-metilenamino- -carbonil-4-H-pirrolo[2, l-c][l, 4]-benzoxazina.
Ponto de fusão: 150°C. IV (Nujol) : 3350, 1690, 730 cm"1 2. RMN (DMS0-dê,ô): 1,60 (6H,s), 6,1/ (1H, dd, J=3,4HZ, 1,3Hz), 6,33 (1H, dd, J=3,4Hz, 3,4Hz), 7,51 (1H, d, J=2,4Hz), 7,63 (lH,dd,J= 3, 4Hz, 1,3Hz), 8,11 (1H, d, J=2, 4Hz) , 8,4-8,9 (4H,m), 11,77 ,(lH,s)..
Exemplo 6
Adicionou-se 3,0 mL de cloreto de hidrogénio 4 N-dioxano a uma mistura de 1,4 g de 2-[3- (lH-tetrazol-l-il) -benzoíl]-guanidina em 30 mL de metanol e agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura 30 mL de éter diisopropílico e recolheu-se o precipitado por filtração. Deixou-se o precipitado recristalizar a partir de metanol para se obter 1,05 g de cloridrato de 2-[3- (lH-tetrazol-l-il) -benzoíl]-guanidina.
Ponto de fusão: 250°C-251°C. IV (Nujol): 3390, 3230, 3080, 1715, 1605 cm'2. RMN (DMSO-ds,ô) : 7,89 (1H, dd, J=8,0Hz, 8,0Hz), 8,28 (lH,d,J= 8,0Hz) , 8,32 (1H,d,J=8,0Hz), 8,53-8,90 (5H,m), 10,28 (lH,s), 12,36 (1H,s) . EM (m/z) : 232 (Μ*+1 do composto livre) .
Exemplo 7 112 1
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 6. 2 cloridrato de 2—[3— (pirazol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 252°C-253°C. IV (Nujol): 3360, 3270, 1700, 1620, 1585 cm"2. RMN (DMS0-d6,Ô) : 6,57-6, 67 (lH,m) , 7,73 (1H,dd,J=8,0Hz, 8,0Hz), 7,83 (lH,d,J=l,6Hz), 8,00-8,10 (lH,m), 8,17-8,26 (lH,m), 8,55-8,73 (3H,m), 8,73-8,90 (3H,m), 12,28 (lH,s). EM (m/z) : 230 (M*+l do composto livre) .
0 J j_.vV!'Vr (2) cloridrato de 2-[3-(pirrol-l-il)-benzoíl]-guanidina
Ponto de fusão: 215°C-216°C. IV (Nujol): 3350, 3100, 1700, 1690, 1625 cm'1. RMN (DMSO-db,6) : 6,28-6,38 (2H,m), 7,60-7,75 (3H,m) , 7,90-8,63 (2H,m), 8,45 (lH,s), 8,61 (2H,s), 8,88 (2H,s), 12,43 (lH,s).
Análise elementar calculada para: Ci2Hi2N40.HCl C:54,45; H:4,95; N:21,17; CL:13,39 encontrado: C:54,52; H:5,04; N:21,11; 'CL': 13,-22.
Exemplo 8
Adicionou-se 106 mL de metóxido de sódio a 28% em metanol, sob uma atmosfera de azoto, a uma solução de 62,1 g de cloridrato de guanidina em 150 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos e juntou-se a uma solução de 30,0 g de 3-hidroximetil-5-(pirrol-l-il)-benzoato de metilo em 150 mL de N,N--dimetilformamida. Agitou-se a mistura de reacção durante 21 horas à temperatura ambiente e verteu-se sobre 1,5 L de água, com agitação. Recolheu-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com água e purificou-se por cromatografia em coluna de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol(10:1). Recolheu-se as fracções que continham o produto desejado e evaporou-se in vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 70 mL de etanol e deixou-se a cristalizar a partir de cloreto de hidrogénio 4 N com um ligeiro excesso de acetato de etilo. Deixou-se o produto cristalino recristalizar a partir de etanol aquoso para se obter 7,3 g de 2--[3-hidroximetil-5- (pirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina.
Ponto de fusão: 198°C-199°C. IV (Nujol): 3350, 3100, 1720 cm-1. RMN (DMSO-d6,6) : 4,64 (2H, s), 6,3-6,4 (2H,m), 7,6-7,7 (2H,m), 7,86 (2H,m) , 8,34 (lH,m), 8,59 (2H,s largo), 8,84 (2H, largo), 12,32 (lH,s). EM (m/z) : 259 (M++l) . 113
.λλΑ*- -r-'?__, Aw"- -t?
Exemplo 9
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante aos dos Exemplos 1, 3 e 8. (1) cloridrato de 2-[3-(2-metilfenil)-benzoilj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 187°C-189°C. IV (Nujol) : 1680,- 1560,_ 1230, 740 cm'1. RMN (DMSO-d6,6) : 2,26 (3H,s), 7,28-7,34 (4H,m)> 7,63-7,74 (2H,m), 8,07 (lH,s), 8,14 (1H,ddd,J=6,7Hz, 2,1Hz, 2,1Hz), 8,58 (2H, s largo), 8,75 (2H,s largo), 12,04 (lH,m). EM (m/z) : 254 (M++l) . (2) 2-[3- (2, 5-dicloropirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 201°C-204°C. IV (Nujol): 3460, 3300, 3180, 1630, 1595 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 6,20-6,83 (4H,m) , 6,36 (2H,s), 7,45 (lH,d,J= 7,7Hz), 7,60 (lH,dd,J=7, 7Hz), 7,99 (lH,s), 8,18 (lH,d,J=7,7Hz) . (3) 2-[3- (2-acetilpirrol-l-il) -benzoil]-guanidina IV (Nujol): 3100-3300, 1600-1660 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 2,41 (3H,s), 6,30-8,30 (4H,largo), 6,65-6,70 (lH,m), 7,38-7,45 (lH,m), 7,53 (1H,dd,J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,75 (1H, d,J=7,8Hz), 8,04 (1H,d,J=7, 8Hz) , 8,15-8,18 (lH,m), 8,21-8,24 (lH,m) . (4) 2-[4-n-butil-3- (pirrol-l-il) -benzoil]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 163°C-165°C. IV (Nujol): 3400, 3170, 1635, 1590 cm'1. RMN (DMSO-d6,5): 0,77 (3H, t, J=7,1Hz) , 1,05-1,45 (4H,m), 2,42- -2,53 (2H,m), 6,10-8,40 (4H,largo), 6,19-6,25 (2H,m), 6,85-6,90 (2H,m), 7,38 (1H, d,J=7,9Hz), 7, 92-8,03 (2H,m). 114 \ Γλ ' .ν'. V ; ! Γ. ί — - \ y f (5) 2-[4-metil-3- (pirrol-l-il) -benzoil]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 182°C-185°C. IV (Nujol) : 3400, 3170, 1635, 1590 cm-1. RMN (DMSO-d6,Ô): 2,19 (3H,s), 6,10-8,40 (4H, largo), 6,20-6,25 (2H,m), 6,90-6,95 (2H,m), 7,37 (1H,d,J=8,3Hz), 7,91-8,00 (2H, m) . (6) ’ 2-[3-(2-carbamoil-pirrol-l-il)-benzoilj-guanidina
Ponto de fusão: 155°C-156°C. IV (Nujol): 3450, 3360, 1655, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,Ô) : 6,21 (1H,dd,J=2,8Hz, 3,7Hz), 6,38-8,20 (6H, largo), 6,90 (1H,dd,J=l,7Hz, 3,7Hz), 7,00-7,05 (lH,m), 7,27-7,36 (1H, m), 7,43 (lH,dd,J=7,6Hz, 7,6Hz), 7,91-7,95 (lH,m), 7,95-8,03 (lH,m) . (7) 2-{3-[(Z) -2-hidroxi-iminometil-pirrol-l-ilJ-benzoil}-guanidina Ponto de fusão: 131°C-132°C. IV (Nujol): 3380, 3100, 1650, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,5): 6,20-8, 70 (4H,largo), 6,33-6,39 (lH,m) , 7,02 (lH,s), 7,11-7,16 (lH,m), 7,28-7,34 (lH,m), 7,46-7,64 (2H,m), 8,00--8,20 (2H,m), 11,45 (lH,s). (8) 2-{3-[ (E) -2-hidroxi-iminometil-pírrol-l-ilJ-benzoíl}-guanidina Ponto de fusão: 158°C-159°C. IV (Nujol): 3440, 3300, 3130, 1660, 1600 cm'1. RMN (DMSO-dg,δ) : 6,15-8,40 (4H,m), 6,26-6,32 (lH,m), 6,60-6,64 (lH,m), 7,08-7,11 (lH,m), 7,44 (1H,d,J=7,8Hz), 7,53 (lH,dd,J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,77 (1H,s), 8,01 (lH,s), 8,09 (1H,d,J=7,8Hz) , 10,84 (lH,s). (9) 2-[3- (2-dimetilamino-metilpirrpol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 91°C-94°C. IV (Nujol): 3370, 3200, 1650, 1595 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 2,08 (6H, s), 3,22 (2H,s), 6,12-6,18 (lH,m), 6,30-8,40 (4H,largo), 7,47 (1H,d,J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,65 (lH,d,J= 7,8Hz), 8,03 (lH,d, J=7,8Hz) , 8,15 (lH,s). 115 (10) 2—[3— (2-cianopirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 136°C-138°C. IV (Nujol) : 3390, 2220, 1637 cm'1.
RMN (DMS0-d6,ô): 6, 30-8,40 (4H, largo), 6,46 C 3,9Hz), 7,24 (1H,dd,J=l,6Hz, 3,9Hz), 7,56 (lH,dd,J=l 7,58-7,69 (2H,m), 8,11-8,19 (2H,m). (11) 2-[4-n-butil-3- (2-cianopirtol-l-il) -benzoíl]-guan: (Exemplo Comparativo) IV (película): 3350, 2230, 1660-1590 (largo) cm'1 RMN (DMSO-d6,ô) : 0,76 (3H, t, J=7,2Hz) , 1,05-1,46 -2,55 (2H,m), 6,20-8, 70 (4H,largo), 6,44 (lH,dd,J=2
7,15-7,22 (1H,dd,J=l, 5Hz, 3,9Hz), 7,36-7,41 (lH,dd,J=: 7,50 (1H,d,J=8,0Hz) , 8,01 (1H,d,J=l,5Hz) , 8,13 C 8,0Hz). (12) 2-{3-[ (4-hidroxipiperidina-l-il) -carbonil]-5- (pi -benzoílj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 227°C-228°C. IV (Nujol): 3400, 1630, 1610 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 1,2-2,0 (4H,m) , 3,0-4,2 (5H,m), 3,4Hz) , 6,2-6,4 (2H,m), 7,3-7,5 (2H,m), 7,6-7,7 (1 (lH,m), 8,1-8,2 (lH,m). EM (m/z): 356 (M++l) . (13) 2-[3-carboxi-5- (pirrol-l-il) -benzoil]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: > 250°C. IV (Nujol): 3370, 1680, 1580 cm'1. RMN (DMSO-d6,6): 6,2-6,4 (2H,m), 7,4-7,5 (2H,m) , m) , 8,3-8,4 (lH,m), 8,8-8,9 (lH,m). EM (m/z) : 273 (M++l) . H,dd,J=2,8Hz, ,6Hz, 2,8Hz), Ldina (4H,m), 2,30- , 7Hz, 3,9Hz), j., 5Hz, 2,7Hz) , LH,dd, J=l, 5Hz, rrol-l-il)- 4,82 (1H,d,J= H,m) , 7,8-7,9 8,1-8,2 (1H, 116
(14) dicloridrato de 2-{3-[ (4-metilpiperazina-l-il)-carbonil]-5--(pirrol-l-il)-benzoilj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 220°C-221°C. IV (Nujol): 3300, 1700, 1640, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 2,78 (3H,s), 3,0-3,8 (8H,m) , 6,3-6,4 (2H,m) , 7.7- 7,8 (2H,m), 7,9-8,1 (2H,m) , 8,5-8,6 (lH,m) , 8,70 (2H,s largo), 8,91 (2H,s largo). EM (m/z) 355 .(Mt+1.)^. ·.}*'.> (15) cloridrato de 2-[3-metoximetil-5-(pirrol-l-il)-benzoil]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 193°C-194°C. IV (Nujol): 3340-3100, 1690, 1620, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,5) : 3,36 (3H,s), 4,55 (2H,s), 6,3-6,4 (2H,m) , 7,6--7,7 (2H,m), 7,8-7,9 (2H,m), 8,3-8,4 (lH,m), 8,61 (2H,s largo), 8,85 (2H,s largo), 12,39 (lH,s). EM (m/z): 273 (M++l) . (16) cloridrato de 2-[5-(2-cianopirrol-l-il)-3-hidroximetil-benzoíl]--guanidina
Ponto de fusão: 246°C-247°C. IV (Nujol): 3150, 2220, 1710 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô): 4,68 (2H,s), 6,5-6,6 (lH,m) , 7,2-7,4 (lH,m), 7.7- 7,8 (lH,m), 7,8-7,9 (lH,m), 8,1-8,2 (lH,m) , 8,2-8,3 (lH,m) , 8,69 (4H,s largo), 12,28 (lH,s). EM (m/z): 284 (M++l). (17) 2-{3-[ (2-dimetil-aminoetil) -carbamoil]-5- (pirrol-l-il) -benzoíl}--guanidina
Ponto de fusão: 140°C-145°C. IV (Nujol) : 3400, 1640, 1580 cm"1. RMN (DMSO-d6,6) : 2,25 (6H,s), 2,4-2,6 (2H,m) , 3,3-3,5 (2H,m), 6.3- 6,4 (2H,m), 7,4-7,5 (2H,m), 8,0-8,1 (lH,m), 8,2-8,3 (lH,m), 8.4- 8,5 (1H,m), 8,64 ( 1H,t,J=5,6Hz). 117 \ EM (m/z): 343 (M’+l). (18) dicloridrato de 2—[3— (2-ciano-5-dimetilamino-metilpirrol-l--il) -benzoíl]-guanidina
Ponto de fusão: 135°C-138°C. IV (Nujol) : 3300, 2230, 1700 cm'1. RMN (DMSO-d6,Ô): 2,57 (6H,s), 4,28 (2H,s), 6,95 (lH,d, J=4,Hz), - 7,.3.2 (1H, d, J=4, 0Hz) , 7,86 (1H,dd,J=7, 9Hz, · .7, 9Hzh, 7,96 (lH,d, J=7,9Hz), 8,34-8,42 (2H,m), 8,70 (2H,s), 8,85 (2H,s), 10,94 (lH,s), 12,52 (1H,s). EM (m/z): 311 (Μ*+1 do composto livre). (19) cloridrato de 2—[3— (2-metilpirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 213°C-214°C. IV (Nujol) : 3350, 1700 cm"1. RMN (DMS0-d6,Ô): 2,23 (3H,s), 6,00-6, 04 (lH,m) , 6,10-6,16 (lH,m), 7,00-7,05 (lH,m), 7,68-7,80 (2H,m), 8,03-8,11 (2H,m), 8,56 (2H,s), 8,67 (2H,s), 12,07 (lH,s). EM (m/z): 243 (M++l do composto livre) (20) cloridrato de 2-[3- (4-cianofenil) -benzoílj-guanidina Ponto de fusão: 243°C-245°C. IV (Nujol): 3350, 2230, 1710 cm'1. RMN (DMS0-ds,ô) : 7,75 (1H, dd, J=7,7Hz, 7,7Hz), 7,98 (2H,d, J=8,6Hz), 8,08-8,15 (4H,m), 8,54 (lH,s), 8,56 (2H,s largo), 8,77 (2H,s largo), 12,27 (lH,s). EM (m/z) : 265 (Μ*+1) . (21) cloridrato de 2-[3- (2-metilsulfonilfenil) -benzoílj-guanidina Ponto de fusão: 236°C-238°C. IV (Nujol):3200, 1710, 1560, 1300, 1230, 1140, 960, 760 cm"1. RMN (DMS0-d6,Ô) : 2,93 (3H,S), 7,48 (1H, dd, J=7,2Hz, 1,6Hz), 7,62-7,85 (4H,m), 8,10-8,14 (2H,m), 8,23 (1H,d,J=7,7Hz), 8,59 (2H,s largo), 0,77 (2H,s largo), 12,17 (1H,s). 118
EM (m/z): 318 (M4 + l) (22) cloridrato de 2-[3-(trif luorometil-fenil)-benzoílj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto dé fusão: 141°C-143°C. IV (Nujol): 3300, 1700, 1230, 1110, 740 cm'1. RMN (DMSO-d6,6): 7,51 (1H, d, J=7,5Hz), 7,62-7,82 (4H,m), 7,88 (1H, d, J=7, 6Hz) , 8,02 (1H,s), 8, 20-8,25 (lH,m), 8,57 (2H,s largo), 8,67 (2H,s largo), 11,99 (lH,s).' EM (m/z) : 308 (M++l) . (23) cloridrato de 2-[3-(2-metoxifenil)-benzoil]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 182°C-183°C. IV (Nujol): 3340, 1700, 1250, 1020, 730 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 3,79 (3H,s), 7,03-7,17 (2H,m), 7,36-7,47 (2H,m), 7,62 (1H,dd,J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,84 (1H,d,J=7,9Hz), 8,11 (1H, d,J=7,9Hz), 8,18 (1H,s), 8,61 (2H,s largo), 8,79 (2H,s largo), 12,10 (1H,s). EM (m/z) : 270 (M++l) . (24) cloridrato de 2-[3- (2-naftil) -benzoílj-guanidina Ponto de fusão: 132°C-134°C. IV (Nujol) : 1700, 1560, 1250, 750 cm-1. RMN (DMSO-d6,6) : 7,55-7,59 (2H,m), 7,75 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,96-8,22 (6H,m), 8,49 (1H,s), 8,55 (2H,s largo), 8,61 (1H, s), 8,78 (2H,s largo), 12,20 (lH,s). EM (m/z) : 290 (Mf+1) . (25) cloridrato de 2—[3— (1-naftil)-benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 208°C-210°C. IV (Nujol): 3300, 1700, 1250, 1230, 720 cm'1. 119 ‘7r\ *— \
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Cl: RMN (DMSO-d*,ô) : 7,52-7,88 (7H,m), 8,00-8,07 (2H,m), 8,20-8,30 (2H,m), 8,66 (2H,s largo), 8,79 (2H,s largo), 12,17 (lH,s). EM (ra/z) : 290 (M*+l) . (26) cloridrato de 2-[3-(3-metoxifenil)-benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 166°C-167°C. 'IV (Nujbr)1 3250, 1700, 1250, 1030, 730 cm-1. ’ r, , , RMN (DMSO-d6,ô) : 3,87 (3H,s), 6, 96-7,04 (lH,m) , 7,36-7,42 (3H,m), 7,68 (1H,dd,J=7,8Hz, 7,8Hz), 8,01-8,10 (2H,m), 8,50 (lH,s), 8,62 (2H,s largo), 8,89 (2H,s largo), 12,38 (lH,s). EM (m/z) : 270 (Nf+l) . (27) cloridrato de 2—[3—(2-morfolinoetil-carbamoíl)-5-(pirrol-1--il) -benzoíl]-guanidina
Ponto de fusão: 195°C-198°C (decomposição) IV (Nujol) : 1695, 1250, 720 cm-1 RMN (DMSO-d6,8): 3,0-4,1 (10H,m), 6,30-6,36 (2H,m), 7,79-7,81 (2H,m) , 8,35 (lH,s), 8,53 (1H,S), 8,63 (lH,s), 8,80 (2H,s), 9,34 (1H ,m), 10,85 (lH,s largo), 12,47 (1H,s). EM (m/z): 385 (M+l). (28) cloridrato de 2-[3-(tiofeno-2-il)-benzoil]-guanidina Ponto de fusão: 225°C-226°C. IV (Nujol): 3350, 1700, 1280, 725 cm'1. RMN (DMSO-de/ô) : 7,15-7,25 (lH,m) , 7,60-7,70 (2H,m), 7,80-7,85 (lH,m), 7,95-8,05 (2H,m), 8,48-8,50 (lH,m), 8,59 (2H,largo), 8,81 (2H,largo), 12,21 (lH,s). EM (m/z): 246 (M+l). (29) dicloridrato de 2-[3-(tiazol-2-il)-benzoilj-guanidina Ponto de fusão: 236°C-239°C(decomposição). IV (Nujol): 3375, 1700, 1455, 750 cm'1. 120
RMN (DMSO-cU,ô) : 7,84 (1H, t, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,91 (lH,d,J= 3,2Hz), 8,01 (1H,d,J=3,2Hz), 8,25-8,32 (2H,m), 8,63-8,65 (lH,m), 8,75 (2H , largo), 8,83 (2H, largo), 12,34 (lH,s). EM (m/z): 247 (M+l). (30) cloridrato de 2-[3-cloro-5-(pirrol-l-il)-benzoilj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 244°C-245°C. ; IV (Nujol) : 1690, 1580, 720 cm'1. RMN (DMSO-d6,8): 6,30-6,34 (2H,m), 7, 68-7,73 (2H,m) , 7,87 (1H, dd,J=l,5Hz, 1,5Hz), 8,11 (1H,dd,J=l,5Hz, 1,5Hz), 8,40 (1H, dd, J=l,5Hz, 1,5Hz), 8,58 (2H,s largo), 8,77 (2H,s largo), 12,42 (1H,S largo). EM (m/z): 263 (M+l). (31) cloridrato de 2-[3-acetil-5- (pirrol-l-il) -benzoil]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 292°C-293°C(decomposição) IV (Nujol) : 1690, 1240, 1080, 870 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 2,75 (3H,s), 6,3-6,4 (2H,m), 7,7-7,8 (2H,m), 8,34 (1H, s) , 8,40 (lH,s), 8,62 (lH,s), 8,63 (2H, s largo), 8,83 (2H,s largo), 12,55 (1H,s). EM (m/z): 271 (M+l). (32) cloridrato de 2—[3— (4-metoxifenil) -benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 242°C-243°C. IV (Nujol) :1690, 1295, 830 cm-1. RMN (DMSO-de,õ) :3,81 (3H,s), 7,06 (2H, d, J=8,8Hz) , 7,65 (1H, dd,J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,81 (2H, d,J=8,8Hz), 7,95-8,05 (2H,m), 8,41 (lH,dd, J=l,7Hz), 8,56 (2H,s largo), 8,81 (2H,s largo), 12,20 (lH,s). EM (m/z): 270 (M+l). 121
(33) dicloridrato de 2—[3—(3-morfolinopropil-carbamoíl)-5-(pirrol-— 1—i 1) -benzoil]-guanidina
Ponto de fusão: 195°C-197°C(decomposição) IV (Nujol) : 1700, 1650, 1240 cm'1.
RMN (DMSO-d6,ô) : 1,9-2,2 (2H,m), 2,9-3,3 (4H,m), 3,3-3,55 (4H , m), 3,7-4,1 (4H,m), 6,3-6,4 (2H,m), 7,7-7,8 (2H,m) , 8,37 (lH,s), 8,41 (1H, s) , 8,61 (lH,s), 8,72 (2H,s), 8,85 (2H,s), 9,16 (lH,t, J=5,6Hz), 10,96 (1H,S largo), 12,55 (lH,s). ·;: EM (m/z): 399 (M+l). (34) cloridrato de 2-(2-naftoíl)-guanidina (Exemplo Comparativo) Ponto de fusão: 276°C-279°C (decomposição) IV (Nujol): 1690, 1620, 1200 cm'1. RMN (DMSO-d6,6) : 7,6-7,8 (2H,m), 8,0-8,2 (4H,m) , 8,67 (2H,s), 8,88 (2H,s), 8,96 (lH,s), 12,33 (lH,s). EM (m/z) : 214 (M+l) . (35) cloridrato de 2—[3— (2-cianofenil) -benzoíl]-guanidina
Ponto de fusão: 204°C-205°C. c IV (Nujol) : 2225, 1690, 720 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 7,6-7,9 (4H,m), 8,00 (1H, dd, J=7,2Hz, 7,2Hz), 8,20-8,35 (2H,m), 8,60 (2H,s largo), 8,77 (2H,s largo), 12,25 (1H, s). EM (m/z): 265 (M+l) . (36) cloridrato de 4,4-dimetil-8-(diamino-metilenamino-carbonil)--4H-pirrolo[2, l-c][l, 4]-benzoxazina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 276°C-277°C. IV (Nujol) : 3480, 3180, 1692, 1630 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô) : 1,60 (6H,s), 6,15 (1H,dd, J=l, 4Hz, 3,2Hz), 6,33 (lH,dd,J=3,2Hz, 3,2Hz), 7,23 (1H,d,J=8,6Hz), 7,77 (lH,dd, J=l,4Hz, 3,2Hz), 7,83 (1H,dd,J=2,1Hz, 8,6Hz), 8,47 (2H,s), 8,71 (lH,d,J=2,Hz), 8,79 (2H,s), 12,13 (lH,s). EM (m/z) : 285 (M*+l do composto livre) 122 Γλ r η ____r*' ΛΛΛαα*· '/
Exemplo 10
Adicionou-se 0,8 g de 3-(2-ciano-5-metilpirrol-l-il)-benzoato de metilo a uma mistura de 1,6 g de cloridrato de guanidina e 3,0 mL de metóxido de sódio metanólico a 28% em 8,0 mL de N,N--dimetilformamida e agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção sobre uma outra mistura de acetato de etilo e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se ’in vàcúo. Dissolveu-se o resíduo em 10,0 mL de metanol-;.©-adrcionou--se à mistura 0,4 mL de ácido metano-sulfónico. Agitou-se tudo durante 30 minutos e adicionou-se à mistura éter diisopropílico. Recolheu-se por filtração o precipitado e deixou-se recristalizar a partir de metanol-água para se obter 0,98 g de metano-sulfonato de 2—[3— (2-ciano-5-metilpirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 233°C-234°C. IV (Nujol) : 3300, 2220, 1713, 1165, 1045 cm-1. RMN (DMS0-d6,ô): 2,15 (3H, s), 2,34 (3H,s), 6,26 (lH,d, J=3,9Hz) , 7,14 (1H,d,J=3,9Hz) , 7,83-7,89 (2H,m), 7,96-7,99 (lH,m), 8,07-8,14 (lH,m), 8,14-8,60 (4H,s largo), 11,34 (lH,s). EM (m/z) : 268 (M++l do composto livre).
Exemplo 11 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do exemplo 10. metano-sulfonato de 2-[3-hidroximetil-5-pirrol-l-il)-benzoíl]--guanidina
Ponto de fusão: 171°C-172°C. IV (Nujol) : 3330, 3120, 1690, 1600 cm-1' RMN (DMSO-dg, δ): 2,42 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,3-6,4 (2H,m) , 7,4-7,5 (2H,m), 7,7-8,0 (3H,m), 8,43 (4H,s largo), 11,41 (lH,s). EM (m/z): 259 (M++l) .
Exemplo 12
Adicionou-se 8,6 mL de metóxido de sódio a 28% em metanol a 4,7 g de cloridraLo de guanidina em 14 mL de N,N-dimetilformamida 123
xi seca e agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura 1,4 g de 5-(2-cianopirrol-l-il)--isoftalato de dimetilo e agitou-se tudo durante 4 horas à mesma temperatura. Verteu-se a mistura de reacção em 150 mL de água sob agitação. Recolheu-se por filtração o precipitado, lavou-se com ãgua e secou-se para se obter 0,88 g de 2-[3-(2-cianopirrol-l-il)--5- (diamino-metilenaminocarbonil) -benzoilj-guanidina.
Ponto de fusão: 251°C-25.3°C,.· _ , IV (Nujol) : 3340 (largo), 2220, 1690, 1640 cm'1. RMN (DMSO-dg δ) : 6,03-8,70 (8H,largo), 6,42-6,49 (lH,m), 7,20--7,26 (lH,m) , 7,54-7,59 (lH,m) , 8,22 (2H,s), 8,85 (lH,s).
Exemplo 13 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 12. dicloridrato de 2—[3—(diamino-metilenamino-carbonil)-5-(pirrol-1--il) -benzoilj-guanidina
Ponto de fusão: 257°C(decomposição). IV (Nujol): 1700, 1575, 1070 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô): 6,34-6,37 (2H,m), 7,90-7,93 (2H,m), 8,37 (lH,s), 8,66 (2H,s largo), 8,79 (4H,s largo), 12,58 (lH,s). EM (m/z): 314 (M+l).
Exemplo 14 (Exemplo Comparativo)
Adicionou-se 3,6 g de iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio a uma mistura de 2,0 g de ácido 5-ciano-3-(pirrol-l-il)-benzóico, 2,7 g de cloridrato de guanidina e 7,2 mL de trietilamina em 30 mL de Ν,Ν-dimeLilfuLmaiiilda e agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se a mistura de reacção a uma outra mistura de acetato de etilo, tetra-hidrofurano e água e ajustou-se para 10 o pH com carbonato de potássio. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. 124
Concentrou-se eliminando o solvente e triturou-se o resíduo obtido com éter dietílico para se obter 1,49 g de 2-[5-ciano-3-(pirrol-1--il)-benzoíl]-guanidina.
Ponto de fusão: 198°C-200°C. IV (Nujol): 3480, 3400, 3300, 2230, 1620, 1600 cm"1. RMN (DMSO-de,ô) : 6,20-8,60 (4H,m), 6,32-6,36 (2H,m), 7,47-7,51 (2H,m) , 8,24 (2H,s), 8,43 (lH,s).
Exemplo 15
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 14. (1) 2-[3- (2-cianopirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 136°C-138°C. IV (Nujol): 3390, 2220, 1637 cm"1. RMN (DMSO-d6,5): 6,30-8,40 (4H,largo), 6,46 (1H,dd,J=2,8Hz, 3,9Hz), 7,24 (1H,dd,J=l, 6Hz, 3,9Hz), 7,56 (1H,dd,J=l, 6Hz, 2,8Hz),7,58 -7,69 (2H,m), 8,11-8,19 (2H,m). (2) 2-[3-cianopirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 203°C-205°C. IV (nujol): 3420, 3300, 3140, 2220, 1655, 1630, 1660 cm"1. RMN (DMSO-d6,5) : 6,40-8,20 (4H, largo), 6, 72-6, 76 (lH,m), 7,47--7,75 (3H,m), 8,00-8,10 (lH,m), 8,18-8,23 (2H,m). (3) 2-[3- (2-benziloxi-carbonilpirrol-l-il) -benzoíl) ]-guanidina (Exemplo Comparativo) IV (película): 3400, 1705, 1630 cm"1. RMN (DMSO-ds,ô): 5,12 (2H,s), 6,28-8,35 (4H,largo), 6,34 (1H, dd, J=2,7Hz, 3,9Hz), 7,10 (1H, dd,J=l,8Hz, 3,9Hz), 7,20-7,51 (8H,m), 7,98-8,02 (lH,m), 8,03-8,09 (lH,m). (4) cloridrato de 2-(4-fenilbenzoíl)-guanidina 125
(Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 270°C-272°C (decomposição) IV (Nujol) : 3300, 1685, 1260, 745 cm-1. RMN (DMS0-d6,ô): 7,40-7, 65 (3H,m) , 7,70-7, 90 (2H,m), 7,92 (2H,d,J=8,5Hz), 8,26 (2H, d,J=8,5Hz), 8,63 (2H,s), 8,84 (2H,s), 12,14 (1H, s). EM (m/z): 240 (M+l).
Exemplo 16 126
_ C-n IV (Nujol): 3350, 3080, 1690-1705 (largo), 1630 cm'1. RMN (DMSO-d^Ô) : 2,49 (6H,s), 4,32 (2H,s), 6,32-6,38 (lH,m), 6,70-6,75 (lH,m), 7,20-7,25 (lH,m), 7,68-7,80 (2H,m), 8,15-8,25 (2H,m), 8,76 (2H,s), 8,89 (2H,s), 10,49 (lH,s), 12,56 (lH,s). EM (m/z): 286 (M++l do composto livre). (4) cloridrato de 2—[3— (2, 5-dicloropirrol-l-il) -benzoíl)-guanidina Ponto de fusão: 204°C-205°C. IV (Nujol) : 3330, 3240, 3100, 1685 cm*1. RMN (DMSO-d6,Ô): 6,41 (2H,s), 7,71-7,89 (2H,m) , 8,06 (lH,s), 8,37 (1H,d,J=7,3Hz), 8,67 (2H,s), 8,71 (2H,s), 12,20 (lH,s). EM (m/z) : 297 (M++l do composto livre) . (5) cloridrato de 2-[3-(2-carbamoil-pirrol-l-il)-benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 155°C-158°C. IV (Nujol): 3300, 3120, 1700, 1650, 1585 cm*1. RMN (DMS0-d6, δ) : 6,27 (1H, dd, J=2,9Hz, 3,6Hz), 6,70-8,20 (2H, largo), 6,97 (lH,dd,J=l,6Hz, 3,6Hz), 7,23-7,28 (lH,m), 7,54-7,67 (2H,m), 8,01 (1H,s), 8,07-8,15 (lH,m), 8,66 (2H,s), 8,77 (2H,s), 12,22 (1H,s). EM (m/z): 272 (M++l do composto livre). (6) cloridrato de 2-[3-(2-acetilpirrol-l-il)-benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 87°C-89°C. IV (Nujol): 3100-3300 (largo), 1690, 1630 cm'1. RMN (DMS0-d6,Ô): 2,43 (3H, s), 6,68 (lH,dd, J=l, 6Hz, 3,1Hz), 7,68-7,79 (2H,m), 7,99 (1H,d,J=8,1Hz), 8,08 (lH,d,J=8,1Hz), 8,49- 8,70 (4H,m), 8,81 (2H,s), 12,38 (1H,s). EM (m/z): 271 (M*+l do composto livre). (7) cloridrato de 2-[3- (2-cianopirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 220°C-221°C. IV (Nujol): 3300, 3080, 1700, 1615, 1585 cm'1. 127
RMN (DMSO-dê/δ) : 6,52 (1H, dd, J=2,9Hz, 3,9Hz), 7,30 (lH,dd,J= 1,5Hz, 3,9Hz), 7,75-7,88 (2H,m), 7,91-8,01 (lH,m), 8,18-8,26 (1H, m), 8,30-8,34 (lH,m), 8,65 (2H,s), 8,77 (2H,s), 12,42 (lH,s). EM (m/z) : 254 (M'+l do composto livre) (8) cloridrato de 2-[3-(3-cianopirrol-l-il)-benzoil]-guanidina Ponto de fusão: 259°C-261°C. IV (Nujol): 3350, 3100, 2230, 1700, 1610, 1590 cm"1. RMN (DMS0-d6,Ô): 6,79 (1H, dd, J=l, 5Hz, 3,0Hz), 7, 75.:·.;( 1H; dd, J= 8,0Hz, 8,0Hz), 7,80-7,85 (lH,m), 7,99-8,10 (2H,m), 8,43-8,51 (2H,m), 8,56 (2H,S), 8,75 (2H,s), 12,35 (lH,s). EM (m/z) : 254 (M*+l do composto livre) . (9) cloridrato de 2-[4-n-butil-3-(2-cianopirrol-l-il)-benzoíl]--guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 193°C-194°C. IV (Nujol): 3260, 3120, 2220, 1710, 1610 cm"1. RMN (DMS0-de,ô) : 0,76 (3H, t, J=7,2Hz) , 1,05-1,27 (2H,m) , 1,30- -1,45 (2H,m), 2,39-2,55 (2H,m), 6,48 (1H,dd,J=2,7Hz, 4,0Hz), 7,44 (1H,dd,J=l,6Hz, 2,7Hz), 7,74 (1H,d,J=8,1Hz), 7,08 (1H,d,J=l,8Hz), 8,29 (1H,dd,J=l,8Hz, 8,1Hz), 8,47-8,75 (4H,m), 12,'10 (lH,s). EM (m/z) : 310 (M++l do composto livre) . (10) cloridrato de 2-[4-n-butil-3- (pirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 188°C-189°C. IV (Nujol): 3370, 3260, 1700, 1670, 1610 cm"1. RMN (DMSO-d6,Ô): 0,77 (3H, t, J=7,1Hz), 1,06-1,45 (4H,m) , 2,50--2,65 (2H,m), 6,24-6,28 (2H,m), 6,98-7,03 (2H,m), 7,61 (lH,d, J=8,1Hz), 7,97 (1H,s), 8,12 (1H,d,J=8,1Hz), 8,64 (2H,s), 8,75 (2H,s), 12,17 (ΙΗ,.ς). EM (m/z) : 285 (M^+l do composto livre) . (11) cloridrato de 2-[4-metil-3-(pirrol-l-il)-benzoilj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 251°C-252°C. 128 f\ '1 »
IV (Nujol) : 3100, 1690, 1610 cm'1. 7,05-7,11 (lH,dd,J= RMN (DMS0-dt,ô) : 2,30 (3H,s), 6,24-6,30 (2H,m), (2H,m), 7,60 (1H,d,J=8,1Hz) , 7,98 (lH,d,J=l,8Hz), 8,05 1,8Hz, 8,1Hz), 8,59 (2H,s), 8,71 (2H,s), 12,11 (lH,s). EM (m/z) : 243 (M4+l do composto livre). (12) cloridrato de 2-[5-ciano-3-(pirrol-l-il)-benzoílj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 267°C-268°C. IV (Nujol) : 3400, 3250, 3130, 2230, 1700, 1610 cm'1. RMN (DMSO-d6,5) : 6,33-6,38 (2H,m), 7,72-7,78 (2H,m) , 8,25 (1H, s), 8,50 (1H, s) , 8,65 (2H,s), 8,72 (lH,s), 8,79 (2H,s), 12,62 (lH,s). EM (m/z) : 254 (M++l do composto livre) .
Exemplo 17
Adicionou-se 0,42 mL de ácido sulfúrico concentrado a uma mistura de 2,0 g de 2-[3-(2-cianopirrol-l-il)-benzoílj-guanidina e 20 mL de metanol e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura 20 mL de acetato de etilo e recolheu-se por filtração o precipitado isolado. Deixou-se o. precipitado recristalizar a partir de metanol-água para se obter 1,53 g de hemi-sulfato de 2-[3-(2-cianopirrol-l-il)-benzoílj-guanidina. Ponto de fusão: 170°C-171°C. IV (Nujol): 3300, 3110, 2220, 1720, 1690, 1610, 1100 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô): 6,48 (1H,dd,J=2,8Hz, 3,9Hz), 7,00-8,40 (4H, largo), 7,27 (1H,dd,J=l,6Hz, 3,9Hz), 7,61 (lH,dd,J=l,6Hz, 2,8Hz), 7,66-7,84 (2H,m), 8,07-8,14 (2H,m) .
Exemplo 18
Adicionou-se uma solução de 0,46 g de ácido fumárico em 10 mL de metanol a uma solução de 1,0 g de 2-[3-(2-cianopirrol-l-il)-benzoíl]--guanidina em 10 mL de metanol e agitou-se tudo durante 1 hora à temperatura ambiente. Recolheu-se por filtração o precipitado 129 "7
ΓΧ \ ·' r' t" isolado e deixou-se recristalizar a partir de metanol-água para se obter 1,03 g de fumarato de 2—[3— (2-cianopirrol-l-il) -benzoil]-guanidina. Ponto de fusão: 216°C-217°C. IV (Nujol): 3360, 3130, 2220, 1730, 1705, 1610 cm-1. RMN (DMS0-d6,ô) : 6,46 (1H, dd, J=2,8Hz, 3,9Hz), 6,55-8,60 (4H, largo), 6,61 (2H,s), 7,24 (1H, dd,J=l,6Hz, 3,9Hz), 7,57 (IH,dd,J= 1,6Hz, 2,8Hz), 7,61-7,71 (2H,m), 8,11-8,19 (2H,m).
Exemplo Í9
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante aos dos Exemplos 6, 17 e 18. (1) hemicitrato de 2—[3— (2-cianopirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão:158°C-160°C. IV (Nujol) : 3330, 2220, 1700, 1610, 1590 cnf1· RMN (DMS0-d6,ô) : 2,55-2,77 (2H,m), 6,47 (lH,dd, J=2,8Hz, 3,9Hz), 6,77-8,60 (4H,largo), 7,24 (1H,dd,J=l,6Hz, 3,9Hz), 7,56 (lH,dd, J=1,6Hz, 2,8Hz), 7,59-7,75 (2H,m), 8,10-8,19 (2H,m). (2) maleato de 2-[3-(2-cianopirrol-l-il)-benzoil]-guanidina Ponto de fusão: 211°C-213°C. IV (Nujol): 3400, 3250, 3100, 2220, 1705, 1685 cm-1. RMN (DMS0-d6,ô) :6,10 (2H, s), 6,51 (1H,dd, J=2, 8Hz, 3, 9Hz) , 7,29 (lH,dd,J=l,6Hz, 3,9Hz), 7,62 (1H,dd,J=l,6Hz, 2,8Hz), 7,80 (lH,dd, J=8,2Hz, 8,2Hz), 7,85-7,94 (lH,m) , 8,04-8,12 (2H,m), 8,19 (4H,s).
Exemplo 20
Adicionou-se 0,5 mL de ácido metano-sulfónico a uma solução de 0,8 g de 2-[3-(2-cianopirrol-l-il)-5-(diamino-metil-enamino-caiboiiil)--benzoíl]-guanidina em 16 mL de metanol e agitou-se tudo durante 1 hora à temperatura ambiente. Recolheu-se por filtração o precipitado isolado e deixou-se recristalizar a partir de água para se obter 130 c~~- \ Γ\ yj< % 0,65 g de dimetano-sulfonato de 2—[3— (2-cianopirrol-l-il) -5- (diamino--metilenamino-carbonil) -benzoí l]-guanidina.
Ponto de fusão: 250°C-251°C. IV (Nujol): 3350, 3100, 2220, 1725, 1600, 1210, 1050 cm'1. RMN (DMSO-d6,5) : 2,43 (6H, s), 6,57 (1H,dd,J=2,9Hz, 3,9Hz), 7,36 (lH,dd,J=l,6Hz, 3,9Hz), 7,77 (1H,dd,J=l,6Hz, 2,9Hz), 8,30-8,80 (4H,m), 8,41 (2H,s), 8,55 (lH,s), 11,67 (2H,s). EM (m/z) : 339 (M++l do composto livre) .
Exemplo 21
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante ao do Exemplo 20. (1) metano-sulfonato de 2—[3— (2-cianopirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 200°C-201°C. IV (Nujol): 3350, 3100, 2220, 1720, 1585, 1165, 1045 cm"1. RMN (DMSO-d6,ô) : 2,36 (3H,s), 6,49-6,55 <lH,m), 7,27-7,33 (1H, m), 7, 64-7, 67 (lH,m), 7,84 (lH,dd,J=7,7Hz, 7,7Hz), 7,96 (1H, d, J=7,7Hz) , 8,00-8,10 (2H,m) , 8,20-8,60 (4H,m) , 11,42 (lH,s). (2) metano-sul fonato de 2-[3- (pirrol-l-il) -benzoí l]-guanidina Ponto de fusão: 216°C. IV (Nujol): 3350, 3150, 1700, 1695, 1685, 1180, 1050 cm"1. RMN (DMSO-d6,ô) : 2,38 (3H,s), 6,31-6,36 (2H,m), 7,45-7,50 (2H, m), 7,69 (lH,dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,79 (1H, d, J=7,8Hz), 7,95 (lH,d, J=7,8Hz), 8,07 (1H,s,) , 8,40 (4H,s), 11,39 (lH,s).
Exemplo 22
Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão vegetal (a 50% em água) a uma solução de 0,3 g de 2-[3-nitro-5-(pirrol-l-il)-benzoíl]--guanidina numa mistura de 10 mL de metanol e 5 mL de tetra--hidrofurano e hidrogenou-se tudo à temperatura ambiente e à pressão atmosférica. Separou-se o catalisador por filtração e submeteu-se o 131
produto de filtração a evaporação in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em etanol e tratou-se a solução com um ligeiro excesso de cloreto de hidrogénio 4 N em acetato de etilo para se obter 310 mg de di-cloridrato de 2-[3-amino-5-(pirrol-l-il)-benzoíl]-guanidina.
Ponto de fusão: 269°C-270°C (decomposição). IV (Nujol) : 3340, 1685, 1355, 715 cm': . RMN (DMSO-dê/δ) : 6,29-6,31 (2H,m), 7,37-7,41 (2H,m) , 7,52-7,56 (2H,m), 8,00-8, 05 (1H,m), 8,65 (2H,largo), 8,88 (2H,largo), 12,33 (1H,largo). EM (m/z): 244 (M+l).
Exemplo 23
Adicionou-se paládio a 10% sobre carbono (0,2 g) a uma mistura de 1,2 g de 2-[3- (2-benziloxi-carbonilpirrol-l-il) -benzoílj-guanidina em metanol e hidrogenou-se a mistura à temperatura ambiente e à pressão atmosférica. Adicionou-se água à mistura e ajustou-se para 10 o pH com carbonato de potássio. Separou-se o catalisador por filtração e submeteu-se o produto de filtração a evaporação in vacuo. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de água e acetato de etilo e ajustou-se para' 5 o pH da fase aquosa separada, utilizando ácido clorídrico 6 N. Recolheu-se por filtração o precipitado isolado e deixou-se recristalizar a partir de uma mistura de metanol, dioxano e éter diisopropílico para se obter 0,41 g de 2—[3— (2— -carboxipirrol-l-il) -benzoil]-guanidina.
Ponto de fusão: 213°C (decomposição). IV (Nujol): 3270, 1690 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô) : 6,15-8,50 (4H,m), 6,29 (lH,dd, J=2,7Hz, 3,8Hz), 6,99 (lH,dd,J=l,8Hz, 3,8Hz), 7,17 (1H,dd,J=l,8Hz, 2,7Hz), 7,36-7,51 (2H,m), 7,97-8, 09 (2H,m) . EM (m/z) : 273 (M* +1) .
Exemplo 24
Adicionou-se 1,7 g de 3-(3-trifluorometil-sulfonil-aminofenil)--benzoato de metilo a uma mistura de 2,26 g de cloridrato de 132 \ ·· guanidina e 4,1 mL de metóxido de sódio metanólico a 28% em 17 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e agitou-se a mistura de reacção durante 6 horas à temperatura ambiente. Após a evaporação do solvente, verteu--se o resíduo sobre uma mistura de 50 mL de acetato de etilo e 50 mL de água. Ajustou-se para 6,2 o pH da mistura com ácido clorídrico a 10%. Recolheu-se o produto cristalino por filtração, lavou-se sucessivamente com água e metanol e secou-se in vacuo para se obter 0,28 g de 2-[3- (3-trifluorometil-sulfonil-aminofenil) -benzoíl]-guanidina. Ponto de fusão: 259°C-260°C (decomposição). IV (Nujol) : 3375, 3250, 1705, 1010 cm'1 2 3. RMN (DMSO-d^ô): 7,04-7,32 (4H,m), 7,67 (1H,dd,J=8,0Hz, 7,5Hz), 7,87-7,93 (2H,m), 8,12 (lH,s), 8,23 (4H,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 387 [M+H]+.
Exemplo 25 133 1
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante aos dos Exemplos 1, 3, 8, 10, 14 e 24. 2 2r[2-metoxi-5-(pirrol-l-il)-benzoíl]-guanidina . (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 208°C-209°C. IV (Nujol): 3400, 1662, 1590 cm'2. RMN (DMSO-d6,8) : 3,75 (3H,s), 6,10-8,30 (4H, largo), 6,18-6,24 (2H,m), 7,03 (1H,d,J=8,6Hz), 7,18-7,24 (2H,m), 7,38-7,51 (2H,m) . 3 2-[2-hidroxi-5- (pirrol-l-il) -benzoílj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 191°C-193°C. IV (Nujol): 3370, 3180, 1668, 1610 cm"2. RMN (DMSO-d6,8) : 6,18-6,24 (2H,m), 6,70-8,90 (4H, largo), 6,87 (lH,d,J=8,7Hz), 7,14-7,20 (2H,m), 7,48 (1H,dd,J=3,0Hz, 8,7Hz), 7,86 (lH,d,J=3,0Hz), 14,75 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z): 245 [MiH]+.
Análise elementar calculada para C12H12N4O?: C:by,Ul; H:4,95; N:22,94 encontrado: C:59,16; H:5,04; N:22,59. (3) 2-[2-nitro-5- (pirrol-l-il) -benzoil]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 212°C-213°C. IV (Nujol) : 3420, 1655, 1600, 1585, 1355 cm"1. RMN (DMSO-d6,5) : 6,20-8,50 (4H, largo), 6,32-6,38 (2H,m), 7,51--7,57 (2H,m), 7,76 (1H,dd,J=2,5Hz, 8,7Hz), 7,83 (1H,d,J=2,5Hz), 7,95 (1H,d,J=8,7Hz) . (4) 2- (3-{2-[(E) -l-hidroxi-iminoetil]-pirrol-l-il}-benzoil) -guanidina Ponto de fusão: 210°C-211°C. IV (Nujol): 3450, 3380, 1655, 1610 cm-1. RMN (DMSO-d6,5): 2,09 (3H,s), 6,40-8,30 (4H, largo), 6,53 (1H, dd,J=l,6Hz, 2,9Hz), 7,31-7,36 (lH,m), 7,48 (lH,dd,J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,61-7,65 (lH,m), 7, 65-7,72 (lH,m), 7,95 (lH,d,J=7,8Hz) , 8,18 (1H, s), 10,56 (1H,s) . EM-IQPA ( + ) (m/z) : 286 [M+H]+.
Análise elementar calculada para Ci4Hi5N502: C:58,94; H:5,30; N:24,55 encontrado: C:58,90; H:5,45; N:24,27. (5) 2- (3—{2—[ (Z) -l-hidroxi-iminoetil]-pirrol-l-il}-benzoil) -guanidina Ponto de fusão: 195°C-197°C (decomposição). IV (Nujol): 3360, 1600 cm"1. RMN (DMSO-ds,ô): 2,11 (3H, s), 6,40-6, 84 (4H, largo), 6,72 (1H, dd,J=l,5Hz, 2,9Hz), 7,34-7,39 (lH,m), 7,50 (1H,dd,J=7, 8Hz, 7,8Hz), 7,64-7,71 (lH,ra) , 7, 95-8, 04 (2H,iu), 8,17 (lH,m). (6) metano-sulfonato de 2-[3- (2-metoxi-iminometil-pirrol-l-il) - -benzoíl]-guanidina
Ponto de fusão: 162°C-164°C. 134
IV (nujol) : 3350, 1715, 1695, 1170, 1045 0η*1. RMN (DMS0-d6,Ô) : 2,39 (3H,s), 3,70 e 3,93 (3H no total, s cada um), 6,35-6,46 (lH,m), 6,71-6,75 e 7,21-7,29 (2H no total, m cada um), 7,10 e 7,92 (1H no total, s cada um), 7,72-8, 06 (4H,m), 8,38 (2H,s), 8,52 (2H,s), 11,37 (lH,s).
Análise elementar calculada para C1.1H15N5O2.CII4O3S: C: 47,24; H:5,02; N:18,36 encontrado: C:47,31; H:4,73; N:18,07. (7) 2- (3-{2-[(E) -2-carboxietenil]-pirrol-l-il}-benzoíl) -guanidina Ponto de fusão: 204°C-206°C. IV (Nujol): 3340, 1700, 1663, 1618 cm*1. RMN (DMS0-d6,ô): 6,09 (1H,d,J=15,7Hz) , 6,30-8, 40 (4H,largo), 6,33-6,39 (lH,m), 6,97-7,02 (lH,m), 7,17 (1H,d,J=15,7Hz), 7,20-7,25 (lH,m), 7,41-7,49 (lH,m), 7,59 (1H,dd,J=7,7Hz, 7,7Hz), 8,01 (lH,s), 8,16 (lH,d,J=7,7Hz). EM-IQPA (+) (m/z) : 299 [M+H]\ (8) 2-{3-[2- (2-carboxietil)-pirrol-l-il]-benzoll}-guanidina Ponto de fusão: 221°C. IV (Nujol): 3470, 3380, 1695, 1585 cm*1. RMN (DMSO-d6,5) : 2,43 (2H, t, J=7, 0Hz), 2,71 (2H, t, J=7, 0Hz), 5,98-6,03 (lH,m), 6,07-6,15 (lH,m) , 6,30-8,40 (4H,m) , 6,79-6,86 (lH,m), 7,41-7,58 (2H,m), 8,00-8,10 (2H,m). EM-IQPA (+) (m/z): 301 [M+H]+.
Análise elementar calculada para C15H16N4O3: C:59,99; H:5,37; N:18,66 encontrado: 0:59,79; H:5,49; N:18,38. (9) 2-[5- (pirrol-l-il) -3-sulfamoíl-benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 173°C-174°C. IV (Nujol): 3350, 3230, 1628, 1365 cm*1. 135
RMN (DMSO-df/ô) : 6,32-6,38 (2H,m), 6,40-8,70 (4H, largo), 7,35--7,41 (2H,m), 7,46 (2H,s), 8,00-8,05 (lH,m), 8,31-8,36 (lH,m), 8, 37-8, 42 (lH,m) . (10) 2—[3— (pirrol-l-il) -5- (lH-tetrazol-5-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: > 270°C. IV (Nujol): 3350, 3100, 1700, 1650, 1597 cm'1. RMN (DMSO-d6,6): 6,32-6,38 (2H,m), 7,15-8,50 (4H, largo),,- 7,42--7,48 (2H,m), 8,18-8,22 (lH,m), 8,27-8,32 (lH,m), 8,56-8,60 (lH,m). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 297 [M+H]*.
Análise elementar calculada para Ci3H12NbO: C:52,70; H:4,08; N:37,82 encontrado: C:52,60; H:3,98; N:37,46. (11) 2-[4- (2-hidroxi-etoxi) -3- (pirrol-l-il) -benzoilj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 182°C-185°C. IV (Nujol): 3350, 1628, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 3, 65-3,77 (2H,m) , 4,13’ (2H,t,J=4,9Hz), 4,86 (1H,t,J=5,2Hz), 6,16-6,22 (2H,m), 6,40-8,30 (4H,largo), 7,10-7,15 (2H,m), 7,19 (1H,d,J=8,6Hz), 7,96 (1H,dd,J=2,1Hz, 8,6Hz), 8,01 (1H, d,J=2,1Hz). (12) 2-[4-benziloxi-3- (pirrol-l-il) -benzoilj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 150°C-153°C. IV (nujol): 3320, 1630, 1600 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô) : 5,21 (2H,s), 6,16-6,24 (2H,m) , 6, 30-6,84 (4H, largo), 7,02-7,08 (2H,m), 7,27-7,47 (6H,m), 7,94-8,06 (2H,m). (13) 2-[4-metoxi-3- (pirrol-l-il) -benzoilj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 155°C-156°C. 136 /— \ IV (Nujol) : 3450, 3320, 1660, 1633, 1595 cm'1. RMN (DMSO-d6,6): 3,85 (3H,s), 6,16-6,22 (2H,m), 6,30-8,30 (4H, largo), 6,96-7,02 (2H,m), 7,19 (1H,d,J=9,2Hz), 7,96-8,06 (2H,m). (14) 2-[4-carboxi-metoxi-3- (pirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 250°C-253°C. IV (Nujol) : 3300, 1708, 1675, 1600. (largo) cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 4,64 (2H,s), 6,16-6,23 (2H,m) , 6, 40-9, 40 (4H, largo), 6,98 (1H,d,J=8,8Hz), 7,17-7,23 (2H,m), 7,90 (1H,dd,J=2,0Hz, 8,8Hz), 8,01 (1H,d,J=2,0Hz). EM-IQPA (+) (m/z) : 303 [M+H]+. (15) metano-sulfonato de 2-[3-dimetilcarbamoí 1-5- (pirrol-l-il) --benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 203°C-204°C. IV (Nujol) : 3350, 3280, 1710, 1630, 1590 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 2,42 (3H,s), 2,95 (3H, s), 3,04 (3H,s), 6,3-6,4 (2H,m) , 7,5-7,6 (2H,m) , 7,75 (lH,s), 7,98 (lH,s), 8,13 (lH,t,J= 1,8Hz), 8,42 (2H,s largo), 8,56 (2H,s largo), 11,48 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 300 [M do composto livre +H]+.
Análise elementar calculada para C15H17N5O2 .CH4O3S: C:48,60; H:5,35; N:17,71 encontrado: C:48,27; H:5,32; N:17,47. (16) 2-[4-acetilamino-metil-3- (pirrol-l-il) -benzoil]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 183°C-185°C. IV (Nujol): 3400, 3320, 3180, 1640, 1590 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô): 1,87 (3H,s), 4,12 (2H, d, J=5, 6Hz) , 6,21-6,27 (2H,m) , 6,93-6,99 (2H,m) , 7,41 (1H, d, J=8,0Hz), 7,98 (lH,s), 8,02 (1H,d,J=8,0Hz), 8,28 (1H,t,J=5,6Hz). 137 (17) 8-(diamino-metilenamino-carbonil)-l-dimetilamino-metil-4,4--dimetil-4H-pirrolo[2,1—c][l, 4]-benzoxazina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 182°C-186°C. IV (Nujol) : 3400, 1660, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 1,53 (6H,s), 2,29 (6H,s), 3,37 (2H,s), 6,01 (lH,d,J=3,4HZ), 6,15 (1H,d,J=3,4Hz) , 6,30-8,40 (4H,largo), 6,99 (lH,d,J=8,4Hz), 7,86 (1H,dd, J=l,7Hz, 8,4Hz), 8,75 (lH,d,J=l,7Hz) . *··'. * r' v (18) 2 -[4-(pirrol-l-il)-benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo) Ponto de fusão: 184°C-186°C. IV (Nujol): 3300, 1595 cm-1. RMN (DMSO-d6,5) : 6,10-8,40 (4H, largo), 6,26-6,32 (2H,m), 7,41--7,47 (2H,m), 7,59 (2H,d,J=8,8Hz), 8,13 (2H,d,J=8,8Hz). (19) 2-{3-[ (pirrol-l-il) -metil]-benzoíl}-guanidina Ponto de fusão: 165°C-166°C. IV (Nujol): 3430, 3280, 1647, 1600 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô): 5,11 (2H,s), 5,99-6,05 (2H,m) , 6,20-8,40 (4H, largo), 6,76-6,82 (2H,m), 7,22 (1H,d,J=7,5Hz), 7,33 (1H, dd, J=7,5Hz, 7,5Hz), 7,92 (1H,s), 7,98 (1H,d,J=7,5Hz). (20) 2 -[3- (pirazol-3-il) -benzoil]-guanidina Ponto de fusão: 228°C-230°C. IV (Nujol): 3440, 3310, 3130, 1690 cm'1. RMN (DMSO-ds,ô): 6, 40-8,80 (4H, largo), 6,68 (lH,s), 7,41 (1H, dd,J=7,2Hz, 7,2Hz), 7,80 (lH,s), 7,85 (1H,d,J=7,2Hz) , 7,98 (lH,d, J= 7,2Hz) , 8,53 (1H, s), 12,90 (lH,s). (21) 2-[3- (pirimidina-4-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 173°C-175°C. IV (Nujol): 3320, 3150, 1680, 1605, 1575 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 6,20-8,70 (4H,largo), 7,59 (lH,dd, J=7,7Hz, 7,7Hz), 8,10 (1H,d,J=5,4Hz), 8,20-8,30 (2H,m), 8,86-8,95 (2H,m), 9,28 (1H,S). 138
(22) 2—[3— (piridina-2-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 190oC-191°C. IV (Nujol) : 3310, 3140, 1670, 1605, 1585, 1570 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô): 6,30-8, 60 (4H, largo), 7,31-7,43 (lH,m) , 7,51 (1H,dd,J=7,7Hz, 7,7Hz), 7,83-7,99 (2H,m), 8,08-8,18 (2H,m), 8,65- -8,73 (1H,m), 8,78-8,84 (IH,m). (23) 2 -[3-(piridina-3-il)-benzoil]-guanidina >- ,,
Ponto de fusão: 182°C-1:850C. IV (Nujol): 3430, 3290, 1690, 1670, 1625 cm'1. RMN (DMSO-d6,5): 6,30-8, 60 (4H, largo), 7,46-7,58 (2H,m), 7,76--7,83 (lH,m), 8,02-8,15 (2H,m), 8,35-8,41 (lH,m), 8,56-8,62 (lH,m), 8,85-8,89 (lH,m). (24) 2-[3- (5-aminopirazol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 140°C-143°C. IV (Nujol): 3320, 3180, 1645 cm"1. RMN (DMSO-d6,5): 5,30 (2H,s), 5,48 (1H,d, J=l, 8Hz) , 6,20-8,60 (4H,largo), 7,29 (1H,d,J=l,8Hz), 7,47 (lH,dd,J=7, 8Hz, 7,8Hz), 7,61--7,69 (lH,m), 7,95-8,02 (lH,m), 8,27-8,32 (lH,m). (25) 2-[3- (lH-tetrazol-5-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: >300°C. IV (Nujol): 3300, 3100, 1700, 1670, 1610 cm"1. RMN (D20+Na0D,6) : 7,56 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,98 (lH,d,J= 7,8Hz), 8,12 (lH,d,J=7, 8Hz), 8,50 (1H,s). (26) 2-[3- (3-ciano-l, 5-dimetilpirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 112°C-124°C. IV (Nujol) : 3320, 2220, 1662, 1640, 1610, 1590 cm"1. RMN (DMSO-d6,ô) : 2,26 (3H, s), 3,45 (3H,s), 6,20-8,40 (4H,m), 7,50-7,62 (2H,m), 8,10-8,20 (2H,m) . 139 V.. (27) 2-[2- (pirrol-l-il) -isonicotinoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 165°C-169°C. IV (Nujol): 3440, 3350, 3070, 1685, 1625, 1605 cm'1. KMN (DMSO-de, Ô): 6,29-6,35 (2H,m), 6,50-8,90 (4H, largo), 7,63—7,69 (2H,m), 7,71-7,77 (lH,m), 8,06 (lH,s), 8,45-8,52 (lH,m) . (28) 2-{[4- (pirrol-l-il)-piridina-l-il]-carbonil}-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 176°C-180°C. IV (Nujol): 3320, 3100, 1663, 1584 cm'1. RMN (DMSO-de, δ) : 6,20-8,70 (4H, largo), 6,34-6,40 (2H,m) , 7,55--7,61 (2H,m), 7,70 (1H,dd,J=2,2Hz, 5,4Hz), 8,20 (1H,d, J=2,2Hz), 8,58 (1H,d,J=5,4Hz). (29) cloridrato de 2-[3-(metilfenil)-benzoilj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão;: 168°C-169°C. IV (Nujol): 1690, 1300, 1250 cm'1. 7,39 (1H, 8,47 (1H, RMN (DMSO-de, δ): 2,40 (3H,s), 7,24 (1H, d, J=7,4Hz) , dd,J=7,6Hz, 7,6Hz), 7,60-7,75 (3H,m), 7,95-8,15 (2H,m), s), 8,63 (2H,s largo), 8,89 (2H,s largo), 12,30 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z): 254 [M do composto livre + H]+. (30) cloridrato de 2—[3— (2-fluorofenil)-benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 168°C-169°C. IV (Nujol): 3350, 3150, 1700, 1685, 1235 cm'1. RMN (DMSO-de,δ): 7,3-7,55 (3H,m), 7,67-7,80 (2H,m), 7,90-7,94 (lH,m), 8,17 (1H,d,J=7,9Hz), 8,30 (lH,s), 8,63 (2H,s largo), 8,81 (2H,s largo). EM-IQPA ( + ) (m/z): 258 [M do composto livre + H]*. 140 I \
yA
Análise elementar calculada para CnHizFNjO.HCl : C:56,55; H:4,54; N:14,13 encontrado: C:56,65; H:4,43; N:14,15. (31) cloridrato 2-[3- (3-nitrofenil) -benzoílj-guanidina Ponto de fusão: 239°C-240°C. IV (Nujol) : 3325, 1690, 1520, 1360 cm'1. RMN (DMSO-d6,6) : 7,7-7,9 (2H,m), 8,1-8,2 (2H,m), 8,2-8^3^ (1H, m), 8,3-8,4 (1H,m), 8,4-8,9 (6H,m), 12,31 (lH,s).- - o EM-IQPA ( + ) (m/z): 285 [M do composto livre + H]\ (32) cloridrato de 2-[3- (2-nitrofenil) -benzoílj-guanidina Ponto de fusão: 206°C-208°C. IV (Nujol): 3350, 1700, 1590, 1520, 1230 cm'1. RMN (DMSO-d6,8): 7, 67-7,88 (5H,m) , 8,05-8,23 (3H,m), 8,59 (2H, s largo), 8,73 (2H,s largo), 12,17 (1H,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 285 [M do composto livre + H]1. (33) cloridrato de 2-[3-(3-cianofenil)-benzoílj-guanidina Ponto de fusão: 268°C (decomposição). IV (Nujol): 3350, 2230, 1700, 1560 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô): 7,67-7,77 (2H,m) , 7,90 (1H, d, J=7,8Hz) , 8,12 (2H,d,J=7,8Hz), 8,27 (1H,d,J=7,8Hz), 8,40 (lH,s), 8,59 (lH,s), 8,61 (2H,s largo), 8,85 (2H,s largo), 12,40 (1H,s). EM-IQPA (+) (m/z) : 265 [M do composto livre + Hj+. (34) cloridrato de 2-[3-(2-clorofenil)-benzoílj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 191°C-192°C. IV (Nujol): 3200, 1690, 1560, 1230 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô) : 7,44-7,74 (5H,m), 7,82 (1H,ddd,J=7,8Hz,1,4Hz, 1,4Hz), 8,15-8,24 (2H,m), 8,65 (2H,s largo), 8,80 (2H,s largo), 12,20 (1H,s). 141
! \ 'C EM-IQPA ( + ) (m/z) : 274 [M do composto livre + H]‘.
Análise elementar calculada para CnHirCLN.-0.HCl C:54,21; H:4,22; N:13,55 encontrado: C:54,ll; H:4,24; N:13,42. (35) cloridrato de 2—[3— (3-fluorofenil) -benzoil]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 214°C-216°C. IV (Nujol) : 3100, 1690, 1270 da"1. RMN (DMSO-d6,ô) : 7,22-7,31 (lH,m), 7,49-7,84 (4H,m) , 8,05-8,13 (2H,m), 8,54 (1H,s), 8,64 (2H,s largo), 8,89 (2H,s largo), 12,41 (1H,s) . EM-IQPA (+) (m/z) : 258 [M do composto livre + H]*. (36) cloridrato de 2-[3-(4-fluorofenil)-benzoílj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 160°C-162°C. IV (Nujol): 3120, 1700, 1630, 1260 cm'1. RMN (DMSO-d6,8) : 7,29-7,38 (2H,m), 7,69 (1H, dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,90-8,09 (4H,m), 8,47 (1H,s), 8,61 (2H,s largo), 8,86 (2H,s largo), 12,34 (1H, s) . EM-IQPA ( + ) (M/Z) : 258 [M do composto livre + H]+. (37) cloridrato de 2-[3- (3-trifluorometil-fenil) -benzoílj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão:179°C-181°C. IV (Nujol): 3300, 1690, 1640, 1150, 1110 cm'1. RMN (DMSO-d6,8) : 7, 69-7,82 (3H,m) , 8,09-8,15 (2H,m) , 8,20-8,23 (2H,m), 8,55 (1H,s), 8,59 (2H,s largo), 8,82 (2H,s largo), 12,37 (1H,s) . EM-IQPA (+) (m/z) : 308 [M do composto livre + H]+. (38) 2—{3—[ (E) -2-carboxietenil]-5- (pirrol-l-il) -benzoílj-guanidina 142
!—Γ7
Ponto de fusão: >250°C. IV (Nujol) : 3300, 1690, 1580 cm'1. 6,70 (1H, d, J=16, 0Hz), 7,66 RMN (DMS0-de,ô) : 6,2-6,4 (2H,m), (1H, d,J=16,0Hz), 8,0-8,2 (3H,m). EM-IQPA (+) (m/z) : 299 [M+H]\ (39) 2-[3-trifluorometil-sulfonilamino-5-(pirrol-l-il)-benzoil]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: >250°C. IV (Nujol) :3370, 1700, 1595 cm'1. RMN (DMS0-ds,Ô): 6,2-6,3 (2H,m) , 7,2-7,3 (2H,m), 7,4-7,5 (3H,m), 8,1-8,4 (4H,s largo), 11,09 (1H,s largo). EM-IQPA ( + ) (m/z): 376 [M+H]+. (40) dicloridrato de 2—[3—(dietilamino-acetilamino)-5-(pirrol-l- il) -benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 188°C-195°C. IV (Nujol): 3200, 1700, 1590 cm'1. RMN (DMSO-d6,8): 1,27 (6H, t, J=7,2Hz) , 3,2-3,4 (4H,m), 4,24 (2H,S), 6,3-6,4 (2H,m), 7,5-7,6 (2H,m) , 8,15 (lH,s), 8,18 (1H, s) , 8,38 (1H, s) , 8,70 (2H,s largo), 8,92 (2H,s largo), 9,95 (1H, s largo), 11,66 (1H,s), 12,57 (1H,s). EM-IQPA ( + ) (m/z): 357 [M do composto livre + H]+. (41) dicloridrato de 2-[3-(morfolino-acetilamino)-5-(pirrol-l-il)-benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: > 250°C. IV (Nujol): 3320, 1690, 1615, 1580 cm'1. RMN (DMSO-d6,8): 3,1-3,6 (4H,m) , 3,7-4,1 (4H,m), 4,27 (2H,s), 6,2-6,4 (2H,m), 7,5-7,6 (2H,m) , 8,11 (lH,s), 8,16 (lH,s), 8,35 (1H, s), 8,64 (2H,s largo), 8,90 (2H,s largo), 10,70 (lH,s largo), 11,43 (1H,s), 12,53 (1H,s). 143
EM-IQPA ( + ) (m/z) : 371 [M do composto livre + H]'. (42) dicloridrato de 2-[3-dimetil-aminometil-5-(pirrol-l-il)-benzoil]--guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: > 250°C. IV (Nujol) : 3300, 1090, 1600 cm-1. RMN (DMSO-d6,5): 2,75 (6H, s), 4,43 (2H, s), 6,3-6,4 (2H,m) , 7,7--7,8 (2H,m) , 8,02 (lH,s), 8,38 (lH,s), 8,60 (lH,s), 8,71 (lH,s largo), 8,93 (1H,s largo),12,67 (lH,s largo). . EM-IQPA ( + ) (m/z): 286 [M do composto livre + H]*. (43) dicloridrato de 2-[3-(2-aminoetil)-5-(pirrol-l-il)-benzoil]--guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 216°C-218°C. IV (Nujol): 3350, 1690, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 2,9-3,3 (4H,m) , 6,2-6,4 (2H,m) , 7,6-7,7 (2H,m) , 7,8-7,9 (2H,m), 8,0-8,3 (3H,m) , 8,33 (lH,s), 8,72 (2H,s largo), 8,95 (2H,s largo), 12,60 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 272 [M do composto livre + H]*. (44) 2-[3-hidroxi-iminometil-5- (pirrol-l-il) -benzoilj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 185°C-187°C. IV (Nujol): 3360, 3130, 1660, 1625, 1585 cm'1. RMN (DMSO-d6,5): 6,2-6,4 (2H,m), 7,3-7,4 (2H,m) , 7,7-8,3 (4H,m), 11,39 (1H,s). EM-IQPA ( + ) (m/z): 272 [M+H]+. (45) 2-[3-hidroximetil-5- (pirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 188°C-189°C. IV (Nujol): 3420, 3300, 3150, 1635, 1600 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô) : 4,5-4,7 (2H,m) , 5,2-5,4 (lH,m) , 6,2-6,3 (2H, m), 7,3-7,4 (2H,m), 7,5-7,6 (lH,s), 7,9-8,1 (2H,m). EM-IQPA ( + ) (m/z): 259 [M+H]+. 144
(46) metano-sulfonato de l-ciano-8-(diamino-metilenamino-carbonil)--4,4-dimetil-4H-pirrolo[2, l-c][l, 4]-benzoxazina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 276°C-278°C. IV (Nujol): 3330,, 3160, 3100, 2210, 1712, 1694, 1610, 1597, 1195, 1040 cm'1. RMN (DMSO-d6,6): 1,64 (6H,s), 2,38 (3H,s), 6,47 (lH,d,J= 4,0Hz), 7.39 (1H,d,J=4,0Hz), 7,41 (lH,d,J=8,6Hz), 7,90 (lH,dd,J=2,0Hz,8,6Hz), 8.39 (4H,s), 8,66 (1H, d, J=2, 0Hz) , 11,31 (lH,s). EM-IQPA (+) (m/z) : 310 [M do composto livre + H]*.
Análise elementar calculada para Ci6Hi5N502.CH403S: C:50,36; H:4,72; N:17,27 encontrado: C:50,17; H:4,84; N:17,12. (47) metano-sulfonato de 8-[diamino-metilenamino-carbonil)-4H-pirrolo-[2, l-c][l, 4]-benzoxazina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 232°C-234°C. IV (Nujol): 3330, 1695, 1585, 1170, 1045 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 2,42 (3H,s), 5,31 (2H,s), 6,11-6,17 (lH,m) , 6,33-6,40 (lH,m), 7,28 (1H,d,J=8,5Hz), 7,57-7,65 (lH,m), 7,71 (1H, dd,J=2,1Hz, 8,5Hz), 8,21 (1H,d,J=2,1Hz), 8,42 (4H,s), 11,28 (lH,s). EM-IQPA (+) (m/z): 257 [M do composto livre + H]+.
Análise elementar calculada para Ci3Hi2N402 . CH4O3S: C:47,72; H:4,58; N:15,90 encontrado: C:47,80; H:4,59; N:15,79. (48) metano-sulfonato de 2-(3-hidroximetil-5-fenilbenzoil)-guanidina Ponto de fusão: 129°C-130°C. IV (Nujol) : 3350, 1690, 1170, 1040 cm'1. RMN (DMSO-d6,6): 4,68 (2H,s), 7,40-7,60 (3H,m) , 7,73-7,78 (2H,m) , 7,90-7,95 (2H,m) , 8,09 (lH,s), 8,3-8,7 (4H, largo), 11,38 (1H,s) . EM-IQPA (+) (m/z) : 270 [M do composto livre + H]+. 145 ο
'7 ; (49) metano-sulfonato de 2-(3-benzoil-benzoíl)-guanidina Ponto de fusão: 208°C-210°C. IV (Nujol) : 3300, 1710, 1040, 700 cm'1. RMN (EMSO-d6,ô) : 2,38 (3H, s), 7,56-7,85 (6H,m) , 8,03-8,0 (lH,m), 8,22-8,30 (2H,m), 8,20-8,70 (4H,largo), 11,45 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 2G0 [M do composto livre ι H]'. (50) cloridfato de 2-(3-trifluorometil-benzoil)-guanidina (Exemplo Comparativo) ·;.
Ponto de fusão: 156°C-157°C. IV (NujoL): 3400, 3200, 1715, 1700, 1690 cm'1. RMN (DMS0-d6, δ) : 7,85 (1H, dd, J=7,7Hz, 7,8Hz), 8,09 (lH,d,J= 7,8Hz) , 8,43 (lH,d, J=7,7Hz) , 8,48 (lH,s), 8,67 (2H,s largo), 8,77 (2H,s largo), 12,42 (lH,s). EM-IQPA (+) (m/z): 232 [M do composto livre + H]+. (51) metano-sulfonato de 2—[3— (3-clorofenil) -benzoilj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 213°C-214°C. IV (Nujol): 3340, 3100, 1710, 1160 cm-1. RMN (DMSO-d6,8): 2,40 (3H,s), 7,49-7,61 (2H,m) , 7,68-7,79 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=7, 9Hz), 8,07 (1H, d, J=7, 9Hz), 8,22 (1H,s), 8,45 (4H,s largo), 11,42 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z): 276 [M do composto livre + H]4.
Análise elementar calculada para C14H12CIN3O. CH3SO3H: C: 48,72; H:4,36; N:ll,36 encontrado: C:48,74; H:4,40; N:ll,22. (52) metano-sulfonato de 2-[3-(furano-3-il)-benzoil]-guanidina Ponto do fusão: 214°C-216°C. IV (Nujol): 3350, 3100, 1690, 1590, 1260 cm-1. RMN (DMSO-d6,8) : 2,42 (3H,s), 7,07 (1H, dd, J=l, 6Hz, 0,6Hz), 7,63 (lH,dd,J=7,8Hz, 7,8Hz), 7,80-7,85 (2H,m), 7,97 (1H,d,J=7,8Hz), 8,15 (lH,dd,J=l,6Hz, 0,6Hz), 8,34 (lH,s), 8,46 (4H,s largo), 11,38 (1H,s) . 146
EM-IQPA ( + ) (m/z) : 230 [M do composto livre + H]‘.
Análise elementar calculada para C12H11N3O2.CH3SO3H:. C:47,99; H:4,65; N:12,92 encontrado: C:48,17; H:4,75; N:12,46. (53) metano-sulfonato de 2-(3-hidroxi-5-fenilbenzoil)-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 287°C-288°C. IV (Nujol): 3300, 3150, 1700, 1600, 1340, 1150 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 2,42 (3H,s), 7,36 (2H, ddd,J=7,8Hz, 2,1Hz, 2,1Hz), 7,40-7,56 (3H,m), 7,65-7,73 (3H,m), 8,42 (4H,s largo), 10,22 (1H,s), 11,27 (1H,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 256 [M do composto livre + H]+. (54) metano-sulfonato de 2—[3— (2-hidroxietoxi) -5-fenilbenzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 175°C-176°C. IV (Nujol): 3350, 3100, 1700, 1590, 1170 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 2,43 (3H,s), 3,78 (2H, t, J=4,8Hz) , 4,19 (2H,t, J=4,8Hz), 7,39-7,55 (5H,m), 7,76-7,80 (3H,m), 8,44 (4H,s largo), 11,36 (lH,s). EM-IQPA (+) (m/z) : 300 [M do composto livre + H]+. (55) metano-sulfonato de 2-[3-(2-cianotiofeno-3-il)-benzoil]-guanidina Ponto de fusão: 188°C-189°C. IV (Nujol): 3320, 2200, 1710, 1050 cm"1. RMN (EMS0-d6,ô) : 2,38 (3H,s), 7,68 (1H, d, J=5,1Hz), 7,81 (lH,dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 8,00-8,15 (2H,m), 8,22 (1H,d,J=5,1Hz), 8,24-8,26 (lH,m), 8,3-8,6 (4H,s largo), 11,42 (lH,s). EM-IQPA (+) (m/z): 271 [M+H]\
Análise elementar calculada para C13H10N4OS.CH4O3S: C:45,89; H:3,85; N:15,29 encontrado: C:45,81; H:3,74; KT:15,13. 147
(56) metano-sulfonato de 2—[3— (2-cianofurano-3-il) -benzoílj-guanidina Ponto de fusão: 208°C (decomposição). IV (Nujol) : 3300, 2220, 1720, 1170 cm"1. RMN (DMS0-dg,ô) : 2,37 (3H, s), 7,38 (1H, d, J=l, 9Hz), 7,81 (1H, dd,J=7,8Hz, 7,8Hz), 8,04 (1H,d,J=7,8Hz), 8,11 (1H,d,J=7,8Hz) , 8,24 (lH,d,J=l,9Hz), 8,28 (1H,dd,J=l,7Hz, 1,7Hz), 8,43 (4H,s largo), 11,44 (1H,s). EM-IQPA . ( + ) · (m/z) 'u 255 [M+H]+. (57) metano-sulfonato de 2-[2-hidroxi-3-(pirrol-l-il)-benzoílj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 176°C-177°C. IV (Nujol): 3390, 3280, 1694, 1665, 1575, 1237, 1028 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 2,36 (3H, s), 6,18-6,24 (2H,m), 6,99 (lH,dd, j=7,9Hz, 7,9Hz), 7,07-7,13 (2H,m), 7,40 (1H,dd,J=l,5Hz, 7,9Hz), 7,75 (1H,dd,J=l,5Hz, 7,9Hz), 7,80-8,60 (4H,largo).
Análise elementar calculada para Ci2Hi2N402.CH403S: C:45, 88; H:4,74; N:16,46 encontrado: C:46,04; H:4,83; N:16,48. (58) metano-sulfonato de 6-(diamino-metilenamino-carbonil)-4H-pirrolo-[2, l-c][l, 4]-benzoxazina (Exemplo Comparativo) RMN (DMSO-d6,5): 2,35 (3H,s), 5,38 (2H,s), 6,15-6,20 (lH,m), 6,31-6,39 (lH,m), 7,25 (1H, dd,J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,50-7, 62 (2H,m), 7,98 (1H,dd,J=l,5Hz, 7,9Hz), 8,58 (4H,s), 11,05 (lH,s). (59) metano-sulfonato de l-ciano-6-(diamino-metilenamino-carbonil)--4H-pirrolol2, l-c][l, 4]-benzoxazina (Exemplo Comparativo) RMN (DMSO-d6,ô) : 2,36 (3H, s) , 5,42 (2H, s), 6,45 (lH,d, J=4,0Hz), 7,34-7,44 (2H,m), 7,68 (1H,dd,J=l,4Hz, 7,9Hz), 8,20 (lH,dd, J=l,4Hz, 7,9Hz), 8,56 (4H,s), 11,18 (lH,s). 148 (60) metano-sulfonato de 2-[4-hidroximetil-3-(pirrol-l-il)-benzoil]--guanidina
Ponto de fusão: 131°C-133°C. IV (Nujol): 3340, 3120, 1707, 1590, 1190, 1040 cm"1. RMN (DMSO-d6,8): 2,40 (3H,s), 4,47 (2H, s), 6,25-6,31 (2H,m), 7,05-7,11 (2H,m), 7,80-7, 90 (2H,m), 8,00 (1H,d,J=8,7HZ), 8,22-8,70 (4H, largo), 11,33 (lH,s). .. . , ·. i Λ ·
Exemplo 26
Os compostos seguintes foram obtidos de um modo semelhante aos dos Exemplos 6,17 e 18. (1) metano-sulfonato de 2-[2-metoxi-5-(pirrol-l-il)-benzoil]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 197°C-198°C. IV (Nujol): 3290, 3130, 1710, 1180, 1050 cm"1. RMN (DMSO-d6,ô): 2,42 (3H,s), 3,98 (3H,s), 6,25-6, 30 (2H,m) , 7,31-7,39 (3H,m), 7,80-7,89 (2H,m), 8,65 (4H,s), 11,11 (lH,s). Análise elementar calculada para C^HnN^.CH4O3S: C:47,45; H:5,12; N:15,81 encontrado: C:47,09; H:5,16; N:15,52. (2) metano-sulfonato de 2-[5-(pirrol-l-il)-3-sulfamoil-benzoíl]--guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 240°C-241°C. IV (Nujol): 3300, 3150, 1718, 1695, 1585, 1335, 1165 cm"1. RMN (DMS0-d6,Ô): 2,43 (3H, s), 6, 37-6, 43 (2H,m) , 7,51-7,56 (2H, m), 7,65 (2H,s), 8,16 (lH,s), 8,25-8,31 (2H,m), 8,31-8,80 (4H,m), 11,G4 (III,s).
Análise elementar calculada para C^HiaNsCbS.CH^CbS: C: 38,70; H:4,25; N:17,36 encontrado: C:38,45; H:4,25; N:17,08. 149 ; (3) metano-sulfonato de 2-[4-metoxi-3- (pirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 220°C-221°C. IV (Nujol): 3320, 3100, 1705, 1605, 1260, 1048 cm'1. RMN (DMSO-d6,5) : 2,38 (3H,s), 3,94 (3H,s), 6,22-6,28 (2H,m) , 7,09-7,15 (2H,m) , 7,44 (1H, d, J=8, 7Hz) , 7,91 (1H, d, J-2, 2Hz) , 7,97 (1H,dd,J=2,2Hz, 8,7Hz), 8,38 (4H,s), 11,19 (lH,s). EM-IQPA (+) (m/z) : 259 [M do composto livre + H]+.
Análise elementar calculada para C13H14N4O2.CH4O3S: C: 4 7, 4 5; H:5,12; N:15,81 encontrado: C:47,30; H:5,17; N:15,72. (4) metano-sulfonato de 2-[4-acetil-aminometil-3-(pirrol-l-il)--benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 193°C-194°C. IV (Nujol): 3370, 3270, 1705, 1648, 1175, 1050 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô) : 1,89 (3H,s), 2,37 (3H,s), 4,20 (2H, d, J=5,7Hz), 6,26-6,34 (2H,m), 7,03-7,12 (2H,m), 7,61 (1H,d,J=8,2Hz), 7,85 (1H, s), 7,97 (1H,d,J=8,2Hz), 8,19-8,65 (5H,m), 11,30 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z): 300 [M do composto livre + H]+.
Análise elementar calculada para C15HnN502.CH403S: C:48,60; H:5,35; N:17,71 encontrado: C:48,79; H:5,41; N:17,39. (5) metano-sulfonato de 2-[3-(ciano-1,5-dimetilpirrol-2-il)-benzoil]--guanidina
Ponto de fusão: 230°C-231°C. IV (Nujol): 3330, 3080, 2220, 1700, 1650, 1600, 1170, 1050 cm'1. RMN (EMSO-d^Ô) : 2,27 (3H,s), 2,34 (3H,s), 3,49 (3H,s), 6,40 (1H, s), 7,72-7,88 (2H,m), 7,95-8,08 (2H,m), 8,35 (4H,s), 11,32 (lH,s). EM-IQPA (+) (m/z) : 282 [M do composto livre + H]+.
Análise elementar calculada para C15H15N5O.CH4O3S: C:50,92; H:5,07; N:18,56 encontrado: C:50,85; H:5,02; N:18,36. 150 f\ (6) isetionato de 2-[3-hidroximetil-5-(pirrol-l-il)-benzoil]-guanidina Ponto de fusão: 154°C-156°C. IV (Nujol) : 3350, 1700, 1590 cm"1. RMN (DMSO-d6,5): 2,73 (2H, t, J=7, 0Hz), 3,67 (2H, t, J=7, 0Hz) , 4,66 (2H,S), 6,3-6,4 (2H,m), 7,4-7,5 (2H,m), 7,7-8,0 (3H,m) , 8,44 (4H,s largo), 11,38 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 259 [M do composto livre + H]+.
Análise elementar-calculada para Ci3HnNj02.C2H604S: C:46,87; H:5,24; N:14,57 encontrado: C:46,63; H:5,32; N:14,45. (7) metano-sulfonato de 2-[3-hidroxi-iminometil-5-(pirrol-l-il)--benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 224°C-226°C. IV (Nujol): 3350, 3170, 1700, 1645, 1590 ^1. RMN (DMSO-d6,8): 2,42 (3H, s), 6,3-6,4 (2H,m) , 7,5-7,6 (2H,m) , 8,0-8,1 (3H,m) , 8,31 (1H, s) , 8,42 (4H,s largo), 11,51 (1H, s), 11,64 (1H,s). EM-IQPA (+) (m/z): 272 [M do composto livre + H]+.
Análise elementar calculada para Ci3Hi3N502.CH403S: C:45,77; H:4,66; N:19,06 encontrado: C:45,69; H:4,75; N:18,87. (8) cloridrato de 2-[2-nitro-5-(pirrol-l-il)-benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 253°C-254°C. IV (Nujol): 3350, 3120, 1720, 1690, 1620, 1590, 1570, 1330 cm"1. RMN (DMSO-d6,ô) : 6,38-6,44 (2H,m) , 7,65-7,71 (2H,m) , 8,06 (1H, dd,J=2,5Hz, 9,0Hz), 8,21 (1H,d,J=2, 5Hz) , 8,31 (1H,d,J=9, 0Hz) , 8,45 (2H,S), 8,74 (2H,s), 12,77 (lH,s). EM-IQPA (+) (m/z): 274 [M do composto livre + H]+.
Análise elementar calculada para Ci2HnN503. HC1: C: 46, 54; H:3,91; N:22,61 encontrado: C:4G,24; H:3,90; N:22,27. 151 (9) cloridrato de 2- (3—{2—[ (Z)-l-hidroxi-iminoetil]-pirrol-l-il}--benzoíl)-guanidina
Ponto de fusão: 184°C-186°C. IV (Nujol) : 3300, 1685 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô): 2,26 (3H, s), 6,90-6,95 (lH,m), 7,65-7,77 (2H,m), 7,97-8, 07 (2H,m), 8,36 (lH,s), 8,51 (1H,S), 8,65 (2H,s), 8,86 (2H,s), 12,46 (1H,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 286 [M do composto livre·+Ή]+. (10) cloridrato de 2—[4 — (2-hidroxietoxi) -3- (pirrol-l-il]-benzoíl) --guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 140°C-142°C. IV (Nujol): 3330, 3150, 1707, 1685, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 3,75 (2H, t, J=4,7Hz), 4,24 (2H, t, J=4,7Hz), 6,20-6,26 (2H,m), 7,33-7,39 (2H,m), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz) , 8,05 (1H, dd, J=2,3Hz, 8,8Hz), 8,12 (1H,d,J=2,3Hz), 8,51 (2H,s), 8,72 (2H,s), 12,06 (1H,s). EM-IQPA (+) (m/z): 289 [M do composto livre + H]*. (11) dicloridrato de 8-(diamino-metilenamino-carbonil)-1-dimetil-amino-metil-4, 4-dimetil-4H-pirrolo[2, l-c][l, 4]-benzoxazina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 212°C-213°C. IV (Nujol): 3320, 1703, 1616 cm’1. RMN (DMSO-ds,ô) : 1,58 (6H,s), 2,80 (3H,s), 2,82 (3H,s), 4,88 (2H,s largo), 6,29 (1H,d,J=3,7Hz), 6,70 (1H,d,J=3,7Hz), 7,31 (lH,d, J=8,5Hz), 8,02 (1H,d,J=8,5Hz), 8,28 (lH,s), 8,65 (2H,s), 8,84 (2H, s), 10,22 (1H,s), 12,31 (lH,s). EM-IQPA (+) (m/z): 342 [M do composto livre + H]+ (12) cloridrato de 2—[4— (pirrol-l-il) -benzoílj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 267°C-268°C. 152 IV (Nujol) : 3350, 3130, 1685, 1635, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,8): 6,32-6, 38 (2H,m) , 7,56-7, 63 (2H,m), 7,85 (2H, d, J=8,8Hz), 8,29 (2H,d,J=8,8Hz), 8,63 (2H,s), 8,85 (2H,s), 12,15 (1H,s) . EM-IQPA (+) (m/z): 229 [M do composto livre + H]*.
(13) cloridrato de 2-{3-[ (pirrol-l-il)-metil]-benzoil}-guanidina Ponto de fusão: 210°e-212°CV-J IV (Nujol): 3340, 3240, 3120, 1695, 1630, 1570 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 5,19 (2H,s), 6,00-6,10 (2H,m) , 6,84-6, 93 (2H, m), 7,45-7,61 (2H,m), 7,99 (lH,s), 8,10 (lH,d,J=7,6Hz) , 8,57 (2H,s), 8, 77 (2H,s), 12,10 (1H,s) . EM-IQPA ( + ) (m/z): 243 [M do composto livre + H]+.
Análise elementar calculada para C13H14N4O.HCI: C:56,02; H:5,42; N:20,10 encontrado: C:56,31; H:5,43; N:20,01. (14) cloridrato de 2—[3— (pirazol-3-il) -benzoil]-guanidina Ponto de fusão: 259°C-260°C. IV (Nujol): 3380, 3150, 1680, 1630 cm'1. RMN (DMS0-d6,ô): 7,05 (1H, d, J=2, 3Hz), 7,64 (1H, dd, J=7, 8Hz, 7, 8Hz), 7,83 (lH,d, J=2,3Hz), 8,08 (1H, d, J=7, 8Hz), 8,18 (lH,d,J= 7,8Hz), 8,67 (3H,s), 8,90 (2H,s), 12,23 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 230 [M do composto livre + H]+" (15) cloridrato de 2-[3-(pirimidina-4-il)-benzoil]-guanidina Ponto de fusão: 285°C-286°C. IV (Nujol): 3270, 3050, 1710, 1575 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô) : 7,80 (1H, dd, J=8,0Hz, 8,0Hz), 8,31 (lH,d, J= 8,0Hz), 8,42 (1H,d,J=5,4Hz) , 8,57 (1H,d,J=8,0Hz), 8,66 (2H,s), 8,84 (2H,s), 8,96 (1H, d, J=5,4Hz), 8,98-9,02 (lH,m), 9,30-9,35 (lH,m), 12,37 (1H,s). 153
Análise elementar calculada para Ci2HuN;,0.HC1 : C:51,90; H:4,36; N:25,22 encontrado: C:51,94; H:4,35; N:24,88. EM-IQPA ( + ) (m/z) : 242 [M do composto livre + H]'. (16) dicloridrato de 2-[3-(piridina-2-il)-benzoil]-guanidina Ponto de fusão: 257°C-258°C. IV i(Nujol) : 3400-3100 (largo), 1685, 1620 011-1. T- s. ·. ·-» jj- -t . r RMN (DMS0-d6,ô): 7,70-7,87 (2H,m) , 8,27-8,38 (2H,m), 8,43-8,58 (2H,m), 8,76-8,94 (6H,m), 12,56 (lH,s). EM-IQPA (+) (m/z) : 241 [M do composto livre + H]*. (17) dicloridrato de 2-[3-(piridina-3-il)-benzoilj-guanidina Ponto de fusão: 255°C-256°C. IV (Nujol): 3250-3150 (largo), 1700, 1615 cm"1. RMN (DMS0-df,ô) : 7,80 (lH,dd, J=7,8Hz, 7,8Hz), 8,06-8,17 (1H, m), 8,18-8,30 (2H,m), 8,65-9,00 (6H,m), 9,03-9,12 (lH,m), 9,46-9,52 (lH,m), 12,66 (1H,s).
Análise elementar calculada para Ci3Hi2N40.2HCl: C:49, 86; H:4,51; N:17,89 encontrado: C:49,77; H:4,54; N:18,19. (18) dicloridrato de 2—[3— (5-aminopirazol-l-il) -benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 248°C-250°C. IV (Nujol): 3400, 3270, 3150, 2700, 1705, 1685, 1625 cm’1. RMN (DMSO-d6,5): 5,74 (1H, d, J=2,4Hz), 7,71-7,84 (2H,m) , 7,96 (lH,d,J=7,9Hz), 8,26 (1H, d, J=7,9Hz), 8,34 (lH,s), 8,82 (4H,s), 12,47 (1H,s). EM-IQPA (+) (m/z): 245 [M do composto livre + H]*.
Análise elementar calculada para CnH12N60.2HCl: C: 41,66; H:4,13; N:26,50 encontrado: C:41,69; H:4,53; N:26,21. 154
(19) cloridrato de 2—[2 — (pirrol-l-il) -isonicotinoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 255°C-256°C (decomposição) . IV (Nujol): 3350, 3120, 1700, 1620, 1560 cm'1. RMN (DMSO-de,5) : 6,33-6,39 (2H,m), 7,76 (1H,dd,J=l,3Hz, 5,2Hz), 7,83-7,89 (2H,m), 8,54 (1H,d,J=l,3Hz), 8,60-8,95 (4H,m), 8,67 (1H, d, J=5,2Hz) , 12,63 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 230 [M do composto livre + H]*. 1 ~ \
Análise elementar calculada para CuHuNsO.HCl: C:49, 73; H:4,55; N:26,36 encontrado: C:49,73; H:4,56; N:26,07. (20) dicloridrato de 2-{[4-(pirrol-l-il)-piridin-2-il]-carbonil}--guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 257°C-258°C (decomposição) . IV (Nujol): 3400, 1690, 1600 cm'1. RMN (DMSO-d6,ô): 6,38-6,45 (2H,m), 7,74-7,81 (2H,m), 8,07 (1H, dd,J=2,4Hz, 5,6Hz), 8,31 (1H,d,J=2,4Hz) , 8,75 (1H,d,J=5,6Hz), 8,76 (2H,s), 8,84 (2H,s), 11,77 (lH,s). (21) isetionato de 2-[3-(2-cianopirrol-l-il)-benzoíl]-guanidina Ponto de fusão: 149°C-150°C. IV (Nujol): 3320, 2220, 1717, 1585, 1172, 1033 cm-1. RMN (DMSO-de/δ) : 2,66 (2H, t, J=6, 9Hz), 3,64 (2H,t,J=6,9Hz), 6,48-6,55 (lH,m) , 7,27-7,33 (lH,m), 7,63-7,68 (lH,m) , 7,84 (lH,dd, J=8,0Hz, 8,0Hz), 7,92-7,80 (lH,m), 8,01-8,09 (2H,m) , 8,38 (4H,s), 11,40 (1H,s).
Exemplo 27 O composto seguinte foi obtido fazendo reagir 3-{[N- (2-hidroxi-etil) -N-benziloxi-carbonilamino]-metil}-5- (pirrol-l-il) -benzoato de metilo com cloridrato de guanidina de maneira semelhante à dos Exemplos 1, 3, 8, 10, 14 e 24. 155
\ \
metano-sulfonato de 2-{3-[ (2-oxo-oxazolidina-3-il) -metil]-5- (pirrol--1-il)-benzoílj-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 162°C-163°C. IV (Nujol): 3350, 3150, 1730, 1700, 1600 cm’1. RMN (DMS0-d6,ô): 2,44 (3H,s), 3,5-3,6 (2H,m), 4,3-4,4 (2H,m), 4,50 (2H,s), 6,3-6,4 (2H,m), 7,5-7,6 (2H,m), 7,69 (lH,s), 7,85 (1H, s), 8,02 (1H,s), 8,47 (4H,s largo), 11,50 (lH,s). EM-IQPA (+-). (m/z).':"-32'8'[M do composto livre + H]*.
Análise elementar calculada para Ci«Hi7N503.CH<03S: C: 48,22; H:5,00; N:16,54 encontrado: C:48,40; H:5,10; N:16,44.
Exemplo 28 O composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 12. 2—[4—(diamino-metilenamino-carbonil)-2-(pirrol-l-il)-benzoil]--guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 228°C-229°C. IV (Nujol): 3300, 1650, 1577 cm'1. RMN (DMSO-d6,6) : 6,00-6,50 (8H, largo), 6,11-6,17 (2H,m) , 6,93--6,99 (2H,m), 7,44 (1H,d,J=7,6Hz), 7,90-7,99 (2H,m).
Exemplo 29 0 composto seguinte foi obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 20. dimetano-sulfonato de 2—[4— (diamino-metilenamino-carbonil) -2- (pirrol--1-il)-benzoíl]-guanidina (Exemplo Comparativo)
Ponto de fusão: 276°C-278°C(decomposição). IV (Nujol): 3350, 3110, 1725, 1710, 1660, 1605, 1250, 1405 cm'1. RMN (DMSO-d6,5) : 2,36 (6H,s), 6,28-6,34 (2H,m) , 7,04-7,10 (2H, m), 7,87-8,07 (3H,m), 8,07-8,75 (8H,m), 11,53 (lH,s), 11,86 (lH,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 314 [M do composto livre + H]+. 156
Análise elementar calculada para ChHi5N702.2CH40?S: C:38,02; H:4,59; N:19,40 encontrado: C:37,79; H:4,40; N:19,06.
Exemplo 30 157 \ I -· \-Ρ \ ·..· Λ -----
Ponto de fusão: > 300°C. IV (Nujol): 3350, 3100, 1710, 1580, 1270, 1040 cm'1. RMN (DMSO-d6,5): 2,36 (6H,s), 7,78 (2H,dd,J=7,8Hz, 7,8Hz), 8,00 (2H,d,J=7,8Hz), 8,13 (2H,d,J=7,8Hz), 8,27 (2H,s), 8,40 (8H,s largo), 11,41 (2H,s). EM-IQPA ( + ) (m/z) : 325 [M do composto livre + H]’.
Exemplo 31
Adicionou-se uma solução 2M de (trimetilsilil)-diazometàno em 0,84 mL de hexano a uma mistura de 0,25 g de 2-{3-[2{ (E)-2-carboxi-etenil}-pirrol-l-il]-benzoíl}-guanidina em 5 mL de tetra-hidrofurano e 5 mL de metanol e agitou-se a mistura durante 25 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se 2 mL de ácido acético à mistura de reacção e agitou-se durante 5 minutos. Adicionou-se à mistura de reacção uma mistura de acetato de etilo e água e ajustou-se para 8 o pH com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 20%. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de uma mistura de etanol e éter diiso-propílico para se obter 0,15 g de 2-{3-[2-{ (E)-2-metoxicarbonil--etenil}-pirrol-l-il]-benzoíl}-guanidina.
Ponto de fusão: 165°C-168°C (decomposição). IV (Nujol): 3270, 1690, 1620 cm'1. RMN (DMS0-d6,§) : 3,60 (3H, s), 6,00-8,20 (4H, largo), 6,15 (lH,d, J=15,7Hz), 6,34-6,40 (lH,m), 7,02-7,06 (lH,m), 7,21 (lH,d,J=15,7Hz) , 7,25 (1H,s) , 7,42-7,49 (lH,m), 7,59 (1H,dd,J=7,7Hz, 7,7Hz), 8,01 (1H, s) , 8,15 (lH,d,J=7,7Hz). EM-IQPA (+) (m/z): 313 [M+H]+.
Análise elementar calculada para C16H16N4O3: C:61,53/ H:5,16; N:17,94 encontrado: C:61,31; H:5,22; N:18,07. 158 \ /
Exemplo 32 (Exemplo Comparativo)
Adicionou-se de paládio a 10% sobre carvão (0,2 g) a uma solução de 1,9 g de 2-[4-benziloxi-3-(pirrol-l-il)-benzoil]-guanidina em 20 mL de metanol e 20 mL de tetra-hidrofurano e submeteu-se a mistura a uma redução catalítica à temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante 30 minutos. Separou-se o catalisador por filtração e submeteu-se o produto de filtração a evaporação in vacuo. Dissolveu--se o resíduo em 15 mL de metanol e adicionou-se 0,4 mL de ,,áciçio ( metano-sulfónico à solução sob ' agitação. Adicionou-se éter diisopropílico à solução e recolheu-se por filtração o precipitado isolado. Deixou-se o precipitado recristalizar a partir de uma mistura de metanol e éter diisopropílico para se obter metano--sulfonato de 2-[4-hidroxi-3- (pirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina.
Ponto de fusão: 128°C-133°C. IV (Nujol): 3350, 3150, 1690, 1595, 1240, 1045 cm'1. RMN (DMSO-d6,5) : 2,39 (3H, s), 6,20-6,26 (2H,m), 7,12-7,22 (3H, m), 7,81 (1H,dd,J=2,2Hz, 8,5Hz), 7,90 (1H, d, J=2,2Hz) , 8,29 (4H,s), 11,17 (1H,s).
Exemplo 33
Adicionou-se 122,2 mL de metóxido de sódio metanólico a 28% a uma solução de 63,7 g de cloridrato de guanidina em 300 mL de N,N--dimetilformamida seca e agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura 30,5 g de 3-(2--cianopirrol-l-il)-benzoato de metilo e agitou-se durante 2 horas à mesma temperatura. Verteu-se a mistura de reacção em água, sob agitação. Recolheu-se por filtração o precipitado isolado para se obter 21,66 g de 2-[3-(2-cianopirrol-l-il)-benzoil]-guanidina.
Ponto de fusão: 136°C-138°C. IV (Nujol): 3390, 2220, 1637 cm'1. RMN (DMSO-d6,8) : 6,30-6,40 (4H,largo), 6,46 (1H, dd, J=2,8Hz, 3,9Hz), 7,24 (lH,dd, J=l, 6Hz, 3,9Hz), 7,56 (1H,dd,J=l,6Hz, 2,8Hz), 7,58-7,69 (2H,m), 8,11-8,19 (2H,m). 159
Exemplo 34
Adicionou-se 0,8 mL de ácido metano-sulfónico a uma mistura de 2,0 g de 2-[3-(2-cianopirrol-l-il)-benzoil]-guanidina em 20 mL de metanol e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura 20 mL de acetato de etilo e recolheu-se por filtração o precipitado. Deixou-se o precipitado recristalizar a partir de água para se obter 1,48 g de metano-sulfonato de 2—[3— (2— cianopirrol-l-il)-benzoilj-guanidina. " '
Ponto de fusão: 200°C-201°C. IV (Nujol): 3350, 3100, 2220, 1720, 1585, 1165, 1045 cm'1. RMN (DMSO-d6,Ô) : 2,36 (3H,s), 6,49-6,55 (lH,m) , 7,27-7,33 (1H, m), 7, 64-7,67 (lH,m), 7,84 (1H, dd, J=7,7Hz, 7,7Hz), 7,96 (lH,d, J=7,7Hz), 8,00-8,10 (2H,m), 8,20-8,60 (4H,m), 11,42 (lH,s).
Análise elementar calculada para C13H11N5O.CH4O3S: C:48,13; H:4,33; N:20,05 encontrado: C:48,16; H:4,21; N:19,83.
Lisboa, 26 de Outubro de 2001 VAGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
160

Claims (1)

  1. J.
    REIVINDICAÇÕES Composto de fórmula (I):
    (D em que: Y representa C-R* em que R~ é hidrogénio; R2 é hidrogénio, fenilo, alquilo (Ci-C6) -sulfonilfenilo, diaminoalquilideno (Ci-C6) -carbamoíl-fenilo, tri-halo-alquil(Ci-Ce)-fenilo, cianofenilo, alquil (Ci-Cô) -fenilo, alcoxi (Ci-Ce)-fenilo, halofenilo, nitrofenilo, tri-haloalquil (Ci-C6) -sulfonilaminofenilo, naftilo, feniloxilo, tri-haloalquilo (Ci~C6), benzoilo, um grupo heterociclico seleccionado entre pirrolilo, tetra-zolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, oxadiazolilo, tia-zolilo, piridilo e pirimidinilo, grupos heterociclicos em que cada um deles pode conter entre 1 e 3 substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por: 1 > λ - carboxilo, - difenii-alcoxi (Ci-Cê) -carbonilo, - alcanoílo (Ci-Cs), - carbamoilo, - alquilo (Ci-Cs) , - halogênio, - hidroxi-imino-alquilo(Ci-Ce) , - alcoxi (Ci-Ce)-imino-alquilo (Ci-Ce) / - dialquil (Ci-C6) -amino-alquilo (Ci-C6) , - ciano, - amino, - carboxi-alcenilo (Ci-Câ) , - alcoxi (Ci-C6)-carbonil-alcenilo (Ci-C6) e - carboxi-alquilo (Ci-Cg) ; ou pirrolil-alquilo (Ci-C6) ; R" é hidrogénio, Z é C-R4 em que R’ é hidrogénio, nitro, hidroxi-alquilo (Ci-C6) , pirrolilo, diaminometilenocarbamoilo, dialquil (Ci-C6) -amino-alquil (Ci-C6) -carbamoilo, ou morfolinil-alquil (Ci-C6) -carbamoilo; e W é C-R12 em que Rlz é hidrogénio, com a excepção de: - um composto em que Y é C-R1 em que R1 é hidrogénio, R- é hidrogénio, R3 é hidrogénio, Z é C-R4 em que R4 é hidrogénio, e W é C-R12 em que R1Z é hidrogénio; 2 t*
    V j - «Λ /\ - um composto em que Y é C-R1 em que R é hidroyénio, R2 é trifluorometilo, CF3CHc-, fenilo, facultativamente substituído com um substituinte seleccionado entre o conjunto constituído por F, Cl, CF3, metilo e metoxilo, ou fenoxilo; R3 é hidrogénio, Z é C-R’ em que R’ é hidrogénio, e W é C-R12 em que R12 é hidrogénio; e - um composto em que Y é C-R1 em que RJ é hidrogénio, R2 é benzoílo, R3 é hidrogénio, Z é C-R4 em que R4 é hidrogénio, nitro, hidroxialquilo (Q-Ce) ou pirrolilo, e W é C-R12 em que R12 é hidrogénio; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é pirrolilo, cianopirrolilo, hidroxi-iiidno-(alquil inferior)-pirrolilo, ciano-tienilo ou cianofurilo. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é: 2—[3— (2-cianofenil) -benzoílj-guanidina ou o seu cloridrato. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído por: (1) 2-[3-(pirrol-l-il)-benzoíl]-guanidina ou o seu cloridrato ou o seu metano-sulfonato, (2) 2-[3, 5- (dipirrol-l-il) -benzoíl]-guanidina, (3) 2-[3-nitro-5- (pirrol-l-il) -benzoíl]-quanidina, 3
    (4) 2-[3-(2-morfolinoetilcarbamoil)-5-(pirrol-l-il)-benzoilj--guanidina ou o seu dicloridrato, (5) 2-[3- (3-morfolinopropilcarbamoíl) -5- (pirrol-l-il) -benzoíl]--guanidina ou o seu dicloridrato, (6) 2-[3-hidroximetil-5-(pirrol-l-il)-benzoilj-guanidina ou o seu cloridrato, metano-suifonato ou isetionato, (7) 2-{3—[ (2-dimetilaminoetil) -carbamoilJ-5- (pirrol-l-il)- -benzoilj-guanidina, i (8) 2—[3— (2-cianopirrol-l-il)-benzoíl]-guanidina ou o seu cloridrato, hemi-sulfato, tumarato, maleato, hemicitrato, metano--sulfonato ou isetionato, (9) 2—[3— (2-cianopirrol-l-il) -5- (diaminometil-enamino-carbonil) --benzoil]-guanidina ou o seu metano-suifonato, (10) 2— {3—[ (Z) -2-hidroxi-iminometil-pirrol-l-il]-benzoil}- -guanidina ou o seu cloridrato, (11) 2—[3— (2-cianotiofeno-3-il) -benzoíl]-guanidina ou o seu metano-suifonato, (12) 2-[3-(2-cianofurano-3-il)-benzoilj-guanidina ou o seu metano-suifonato. 5. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual consiste em fazer reagir um composto de fórmula estrutural:
    OH em que cada um dos substituintes Y, R2, R3, Z e W possui as significações definidas na reivindicação 1, ou um seu derivado 4 reactivo no grupo carboxilo, ou um seu sal, com um composto de fórmula estrutural: /NH2 HN=( NH* ou um seu derivado reactivo no grupo imino, ou um seu sal. Composição farmacêutica que incorpora, enqqanto-. ingrediente activo, um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, misturado com veículos farmaceu-ticamente aceitáveis. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, utilizável como inibidor da permuta de Na+/H+ em células. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento profiláctico ou terapêutico de doenças cardiovasculares, doenças cerebrovasculares, doenças renais, arteriosclerose ou choque em seres humanos e em animais. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, o qual consiste em misturar um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 26 de Outubro de 2001 C ’— ^ ΰγΚΟΕΝΎΕ OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 5
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