DE69428198T2 - GUANIDINE DERIVATE ALS INHIBITOREN DES ZELLULÄREN Na+/H+ AUSTAUSCHMECHANISMUS - Google Patents

GUANIDINE DERIVATE ALS INHIBITOREN DES ZELLULÄREN Na+/H+ AUSTAUSCHMECHANISMUS

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Description

    TECHNISCHES GEBIET
  • Diese Erfindung betrifft neue Guanidin-Derivate und parmazeutisch verträgliche Salze davon, die nützlich als Arzneimittel sind.
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft neue Guanidin-Derivate. Genauer betrifft diese Erfindung neue Guanidin-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die über pharmakologische Wirkungen verfügen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie umfassen, und eine Verwendung derselben.
  • Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue und nützliche Guanidin-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereitzustellen, die eine starke inhibitorische Wirkung auf den Na&spplus;/H&spplus;-Austausch in Zellen besitzen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung der Guanidin-Derivate und ihrer Salze.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die die genannten Guanidin- Derivate und deren pharmazeutisch verträgliche Salze umfaßt.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Verwendung der genannten Guanidin-Derivate oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze als Medikamente für die Behandlung und/oder Prävention von cardiovaskulären Erkrankungen, cerebrovaskulären Erkrankungen, Nierenerkrankungen, Arteriosklerosis, Schock und ähnliches bei Menschen und Tieren.
  • Die WO 93/04048 offenbart Pyrazinylcarbonylguanidino-Derivate, die Inhibitoren des Na&spplus;/H&spplus;-Austausches sein sollen.
  • Die EP-A-0 556 672 offenbart Amino-substituierte Benzoylguanidin-Derivate, die eine inhibitorische Wirkung auf den Na&spplus;/H&spplus;-Austausch in Zellen aufweisen.
  • Die EP-A-0 556 674 offenbart 3,5-substituierte Benzoylguanidin-Derivate mit inhibitorischer Wirkung auf den Na&spplus;/H&spplus;-Austausch.
  • Die EP-A-0 577 024 offenbart 3,4,5-substituierte Benzoylguanidin-Derivate, die eine inhibitorische Wirkung auf den Na&spplus;/H&spplus;-Austausch aufweisen.
  • Die EP-A-0 556 673 offenbart ortho-substituierte Benzoylguanidin-Derivate, die eine inhibitorische Wirkung auf den Na&spplus;/H&spplus;-Austausch aufweisen.
  • Die Ziel-Guanidin-Derivate der vorliegenden Erfindung sind neu und können durch die folgende Formel (I) dargestellt werden:
  • wie sie im Anspruch 1 definiert ist, und deren bevorzugte Ausführungsformen in den Ansprüchen 2 bis 4 definiert sind.
  • Die Ziel-Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren (1)
  • oder ein Salz davon
  • worin R², R³, W, Y und Z jeweils wie oben definiert sind.
  • Die Ausgangsverbindung (II) kann durch die folgenden Verfahren oder die unten erwähnten Präparate oder dazu auf ähnliche Weise hergestellt werden. Verfahren (A) Verfahren (B) Verfahren (C) Verfahren (D) Verfahren (E) Verfahren (F) Verfahren (G) Verfahren (H) Verfahren (I) Verfahren (J)
  • worin
  • R², R³, R&sup5;, R&sup6;, R¹¹, W, Y und Z jeweils wie oben definiert sind
  • R³a Hydroxy oder geschütztes Hydroxy ist,
  • R&sup7; Carboxy oder geschütztes Carboxy ist,
  • R&sup7;a geschütztes Carboxy ist,
  • R¹³ geschütztes Carboxy ist
  • R¹&sup4; Niederalkyl ist,
  • eine Gruppe der Formel:
  • amidiertes Carboxy ist, und X¹, X² und X³ jeweils eine Abgangsgruppe sind.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Zielverbindung (I) sind konventionelle nicht giftige Salze, und diese können einschließen: ein Salz mit einer Base oder ein Säureadditionssalz, wie ein Salz mit einer anorganischen Base, z. B. ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, etc.), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, etc.), ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base z. B. ein organisches Aminsalz (z. B. Triethylaminsalz, ein Pyridinsalz, ein Picolinsalz, ein Ethanolaminsalz, ein Triethanolaminsalz, ein Triethanolaminsalz, ein Dicyclohexylaminsalz, ein N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, etc.); ein anorganisches Säureadditionssalz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, etc.); ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäure-Additionssalz (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Citrat, Fumarat, Isethionat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, etc.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure etc.).
  • In den obigen nachfolgenden Schilderungen der vorliegenden Beschreibung werden im folgenden geeignete Beispiele und Veranschaulichungen der verschiedenen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang einzuschließen beabsichtigt, detailliert erläutert.
  • Der Ausdruck "nieder" wird verwendet, um eine Gruppe mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu beabsichtigen.
  • Geeignetes "Niederalkyl" und "Niederalkyl-Anteil" in den Ausdrücken "geschütztes Hydroxy(nieder)alkyl", "Hydroxy(nieder)alkyl", "Amino(nieder)alkyl", "geschütztes Amino(nieder)alkyl", "Heterocyclyl(nieder)alkyl", "Mono- (oder- oder di- oder tri-)halogen(nieder)alkyl", "Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl", "Hydroxyimino(nieder)alkyl" und "Niederalkoxy(nieder)alkyl" können einschließen: Geradkettige oder Verzweigte mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, tert.-Pentyl, Hexyl und ähnliche, worunter bevorzugte 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Geeignetes "Niederalkenyl" und "Niederalkenyl-Anteil" in den Ausdrücken "Carboxy(nieder)alkenyl" und "geschütztes Carboxy(nieder)alkenyl" können einschließen: Vinyl, 1-(oder 2-)Propenyl, 1-(oder 2- oder 3-)Butenyl, 1-(oder 2- oder 3- oder 4-)Pentenyl, 1-(oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-)Hexenyl, Methylvinyl, Ethylvinyl, 1-(oder 2- oder 3-)Methyl-1-(oder 2-)propenyl, 1-(oder 2- oder 3-)Ethyl-1-(oder 2-)- propenyl, 1-(oder 2- oder 3- oder 4-)Methyl-1-(oder 2- oder 3-)butenyl, und ähnliche, worunter bevorzugtere Beispiele (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyl einschließen können.
  • Geeignetes "Niederalkoxy" und "Niederalkoxy-Anteil" in den Ausdrücken "Niederalkoxy(nieder)alkyl", "Carboxy(nieder)alkoxy", "geschütztes Carboxy(nieder)alkoxy", "Hydroxy(nieder)alkoxy" und "geschütztes Hydroxy(nieder)alkoxy" können einschließen: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, t-Pentyloxy, Hexyloxy und ähnliche.
  • Geeignete Beispiele der Acylgruppen können wie folgt veranschaulicht werden: Carbamoyl;
  • aliphatisches Acyl wie Niederalkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, 2-Methylpropanoyl, Pentanoyl, 2,2-Dimethylpropanoyl, Hexanoyl etc.);
  • Niederalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t- Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, etc.);
  • Niederalkylsulfonyl (z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, etc.); eine geeignete "Abgangsgruppe" kann einschließen: einen Säurerest, Niederalkoxy wie oben beispielhaft erläutert und ähnliche, und geeignete Beispiele des "Säurerestes" können einschließen: Halogen, Acyloxy, worin der Acylanteil wie oben beispielhaft veranschaulicht ist oder ähnliches.
  • Geeignetes "Halogen" und "Halogen-Anteil" in dem Ausdruck "Mono-(oder di- oder tri)-halogen(nieder)alkyl" können einschließen Fluor, Brom, Chlor und Iod.
  • Geeignetes "gewöhnlich geschütztes Carboxy" kann einschließen: verestertes Carboxy und ähnliche. Und geeignete Beispiele des genannten Esters können solche sein wie Niederalkylester (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butyiester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester, etc.); Niederalkenylester (z. B. Vinylester, Allylester, etc.); Niederalkynylester (z. B. Ethynylester, Propynylester, etc.); Niederalkoxy(nieder)alkylester (z. B. Methoxymethylester, Ethoxymethylester, Isopropoxymethylester, 1-Methoxyethylester, 1-Ethoxyethylester, etc.); Niederalkylthio(nieder)alkylester (z. B. Methylthiomethylester, Ethylthiomethylester, Ethylthioethylester, Isopropoxythiomethylester, etc.); Mono- (oder di- oder tri)halogen(nieder)alkylester (z. B. 2-Iodethylester, 2,2,2-Trichlorethylester, etc.); Niederalkanoyloxy(nieder)alkylester (z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1-Acetoxyethylester, 2- Acetoxyethylester, 2-Propionyloxyethylester, etc.); Niederalkoxycarbonyloxy(nieder)alkylester (z. B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxymethylester, Propoxycarbonyloxymethylester, 1-(oder 2-)- [Methoxycarbonyloxy]ethylester, 1-(oder 2-)[Ethoxycarbonyloxy]ethylester, 1-(oder 2-)[Propoxycarbonyloxy]ethylester, 1-(oder 2-)[Isopropoxycarbonyloxy]ethylester, etc.); Niederalkansulfonyl(nieder)alkylester (z. B. Mesylmethylester, 2-Mesylethylester, etc.); Niederalkoxycarbonyloxy(nieder)alkylester (z. B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxymethylester, Propoxycarbonyloxymethylester, t-Butoxycarbonyloxymethylester, 1-(oder 2-)- Methoxycarbonyloxyethylester, 1-(oder 2-)Ethoxycarbonyloxyethylester, 1-(oder 2-)- Isopropoxycarbonyloxyethylester, etc.); Phthalidyliden(nieder)alkylester; (5- Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)(nieder)alkylester [z. B. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol- 4-yl)methylester, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Propyl-2-oxo-1,3- dioxol-4-yl)ethylester, etc.]; Mono(oder di- oder tri-)aryl(nieder)alkylester, z. B. Mono- (oder di- oder tri-)phenyl(nieder)alkylester, die ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können (z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4- Nitrobenzylester, Phenethylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-t- butylbenzylester, etc.); Arylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können wie substituierte oder unsubstituierte Phenylester (z. B. Phenylester, Tolylester, t-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, 4- Chlorphenylester, 4-Methoxyphenylester, etc.); Tri(nieder)alkylsilylester; Niederalkylthioester (z. B. Methylthioester, Ethylthioester, etc.) und ähnliche.
  • Eine geeignete "Hydroxyschutzgruppe" in den Ausdrücken "geschütztes Hydroxy", "geschütztes Hydroxy(nieder)alkoxy" und "geschütztes Hydroxy(nieder)alkyl" kann eine gewöhnlich geschützte Schutzgruppe oder ähnliches beinhalten.
  • Geeignetes "amidiertes Carboxy" kann Carbamoyl einschließen, das ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, oder dergleichen.
  • Ein geeigneter "Substituent" in dem Ausdruck "Carbamoyl, das ein oder zwei geeignete Substituenten aufweisen kann", kann einschießen: Niederalkyl, wie zuvor beispielhaft veranschaulicht; Niederalkoxy wie zuvor beispielhaft veranschaulicht; Niedralkylthio, worin der Niederalkylanteil wie oben beispielhaft veranschaulicht ist; Niederalkylamino, worin der Niederalkylanteil wie oben beispielhaft veranschaulicht ist; Cyclo(nieder)alkyl, wie oben beispielhaft veranschaulicht; Cyclo(nieder)alkenyl, wie oben beispielhaft veranschaulicht; Halogen, wie oben beispielhaft veranschaulicht; Amino, geschütztes Amino wie oben beispielhaft veranschaulicht; Hydroxy; geschütztes Hydroxy wie oben beispielhaft veranschaulicht; Cyano; Nitro; Carboxy; geschütztes Carboxy wie oben beispielhaft veranschaulicht; Sulfo; Sulfamoyl; Imino; Oxo; Amino(nieder)alkyl, worin der niedere Alkylanteil wie oben beispielhaft veranschaulicht ist; Carbamoyloxy; Hydroxy(nieder)alkyl, worin der Niederalkylanteil wie oben beispielhaft veranschaulicht ist; Diamino(nieder)alkyliden (z. B. Diaminomethylen, etc.); Di(nieder)alkylamino, worin der Niederalkylanteil wie beispielhaft oben veranschaulicht ist, Di(nieder)alkylamino(nieder)alkyl, worin der Niederalkylanteil wie beispielhaft oben veranschaulicht ist; Heterocyclyl(nieder)alkyl, worin der heterocyclische Anteil und der Niederalkylanteil jeweils wie oben beispielhaft veranschaulicht sind oder ähnliche.
  • Die Verfahren für die Herstellung der Ziel- und Ausgangsverbindung der vorliegenden Erfindung werden im folgenden detailliert erläutert.
    • Verfahren (1)
  • Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (II) oder deren reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon mit der Verbindung (III) oder deren reaktives Derivat an der Iminogruppe oder einem Salz davon.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Iminogruppe dr Verbindung (III) kann ein Silyl-Derivat einschließen, gebildet durch die Reaktion der Verbindung (III) mit einer Silyl-Verbindung wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Mono(trimethylsilyl)acetamid [z. B. N-(Trimethylsilyl)acetamid], Bis(trimethylsilyl)harnstoff oder ähnlichem; einem Derivat, gebildet durch die Reaktion der Verbindung (III) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen und ähnlichem.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (II) kann ein konventionelles einschließen wie ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und ähnliches.
  • Geeignete Beispiele der reaktiven Derivate können einschließen: ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie substituierter Phosphorsäure [z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure, etc.], Dialkylphosphorsäure, schwefelige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure [z. B. Methansulfonsäure, etc.], aliphatische Carbonsäure [z. B. Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2- Ethylbutansäure, Trichloressigsäure, etc.] oder eine aromatische Carbonsäure [z. B. Benzoesäure, etc.]; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester [z. B. Cyanomethylester, Methylester, Ethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl[(CH&sub3;)&sub2;N&spplus;=CH-]ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorophenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Benzothiazolylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester, etc.], oder ein Ester mit einer N-Hydroxy-Verbindung [z. B. N,N-Dimethylhydroxyl- amin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1- Hydroxy-1H-benzotriazol, etc.], und ähnliches. Diese reaktiven Derivate können wahlweise entsprechend der Art der Verbindung (II), die verwendet wird, ausgewählt werden.
  • Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, etc.], Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgend einem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Diese konventionellen Lösungsmittel können auch in einer Mischung mit Wasser verwendet werden.
  • In dieser Reaktion wird, wenn die Verbindung (II) in freier Säureform oder deren Salzform verwendet wird, die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels durchgeführt, wie N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid; N- Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N'- Carbonyl-bis(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chlorethylen; Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Halogenameisensäureniederalkylester [z. B. Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäureisopropylester, etc.]; Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7- hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid intramolekulares Salz; 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy-6-chlor-1H-benzotriazol; eine Kombination von N-Niederalkylhalogenpyridinumhalogenid (z. B. 1-Methyl-2- chlorpyridiniumiodid, etc.) und Tri(nieder)alkylamin (z. B. Triethylamin, etc.); das sogenannte Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch die Reaktion von N,N- Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Chlorameisensäuretrichlormethylester, Phosphoroxychlorid, etc.; oder ähnliches.
  • Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden wie einem Alkalimetallbicarbonat, Tri(nieder)alkylamin (z. B. Triethylamin, etc.), Pyridin, N-(Nieder)alkylmorpholin, N,N-Di(nieder)alkylbenzylamin, Alkalimetallniederalkoxid (z. B. Natriummethoxid, etc.) oder ähnliches.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • Verfahren (A)
  • Die Verbindung (IIa) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (IV) oder einem Salz davon mit der Verbindung (V) oder einem Salz davon.
  • Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt wie Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, etc.), Benzol, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol, Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Chloroform, Dioxan, Diethylether oder irgend einem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Diese konventionellen Lösungsmittel können auch in einer Mischung mit Wasser verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
  • Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart einer Säure, einschließlich einer Lewis-Säure durchgeführt.
  • Eine geeignete Säure kann einschließen: eine organische Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, etc.] und eine anorganische Säure [z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Zinkhalogenid (z. B. Zinkchlorid, Zinkbromid, etc.), etc.] und ähnliche.
  • Wenn die Säure und/oder Ausgangsverbindungen flüssig sind, können diese auch als Lösungsmittel verwendet werden.
    • Verfahren (B) - 1.
  • Die Verbindung (IIc) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (IIb) oder einem Salz davon der Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe.
  • Diese Reaktion kann in der in Präparat 56 offenbarten Weise oder in ähnlicher Weise dazu durchgeführt werden.
    • Verfahren (B) - 2.
  • Die Verbindung (IId) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (IIc) oder eines Salzes davon der Reduktionsreaktion.
  • Diese Reaktion kann in der in Präparat 52 offenbarten Weise oder auf ähnliche Weise dazu durchgeführt werden.
    • Verfahren (C)
  • Die Verbindung (IIe) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (IIa) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (VI) oder einem Salz davon.
  • Die Reaktion kann auf die in den Präparaten 37 und 38 offenbarte Weise oder in ähnlicher Weise dazu durchgeführt werden.
    • Verfahren (D)
  • Die Verbindung (II) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (IIf) oder eines Salzes davon der Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe.
  • Diese Reaktion kann auf die in Präparat 45 offenbarte Weise oder in dazu ähnlicher Weise durchgeführt werden.
    • Verfahren (E)
  • Die Verbindung (IIh) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (IIg) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (VII) oder einem Salz davon.
  • Die Reaktion kann auf die in den Präparaten 32 und 34 offenbarte Weise oder in ähnlicher Weise dazu durchgeführt werden.
    • Verfahren (F) - 1.
  • Die Verbindung (IIr) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (VIII) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (IX) oder einem Salz davon.
  • Die Reaktion kann in der in Präparat 26 offenbarte Weise oder auf ähnliche Weise dazu durchgeführt werden.
    • Verfahren (F) - 2.
  • Die Verbindung (IIi) oder ein Salz davon kann durch Unterwerfen der Verbindung (IIr) oder einem Salz davon der Cyanogenierungsreaktion hergestellt werden.
  • Die Reaktion kann in der in Präparat 28 offenbarten Weise oder auf ähnliche Weise dazu durchgeführt werden.
    • Verfahren (G)
  • Die Verbindung (IIj) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (IIc) oder eines reaktiven Derivates an der Carboxygruppe oder einem Salz davon der Amidierungsreaktion.
  • Ein geeignetes Amidierungsreagens, das in der vorliegenden Amidierungsreaktion zu verwenden ist, kann einschließen: eine Verbindung der Formel:
  • H-R¹&sup5; (X)
  • (worin R¹&sup5; wie oben definiert ist)
  • oder ein reaktives Derivat oder ein Salz davon, und ähnliches.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat der Verbindung (X) kann einschließen: eine Schiff'che Base vom Imino-Typ oder deren tautomeres Isomer vom Enamin-Typ, gebildet durch die Reaktion der Verbindung (X) mit einer Carbonylverbindung wie einem Aldehyd, Keton oder ähnlichem; ein Silylderivat, gebildet durch die Reaktion der Verbindung (X) mit einer Silylverbindung wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Mono(trimethylsilyl)acetamid [z. B. N-(Trimethylsilyl)acetamid], Bis(trimethylsilyl)harnstoff oder ähnliches; ein Derivat, gebildet durch die Reaktion der Verbindung (X) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen oder ähnliches.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung (IIc) kann einschließen: ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amin, ein aktivierter Ester und ähnliches. Geeignete Beispiele der reaktiven Derivate können ein Säurechlorid; ein Säureacid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie substituierter Phosphorsäure [z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure, etc.], Dialkylphosphorsäure, schwefelige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure [z. B. Methansulfonsäure, etc.], aliphatische Carbonsäure [z. B. Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutansäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2- Ethylbutansäure, Trichloressigsäure, etc.] oder eine aromatische Carbonsäure [z. B. Benzoesäure, etc.]; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein aktivierter Ester [z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl [(CH&sub3;)&sub2;N&spplus;=CH]ester, Vinylester, Ethylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4- Dinitrophenylester, Trichlorophenylester, Pntachlorphenylester, Msylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester, etc.] oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung [z. B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy- 1H-benzotriazol, etc.], und ähnliches einschließen. Diese reaktiven Derivate können wahlweise entsprechend der Art der Verbindung (IIc), die verwendet wird, ausgewählt werden.
  • Die Reaktion wird gewöhnlich in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, etc.], Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgend einem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt werden. Diese konventionellen Lösungsmittel können auch in einer Mischung mit Wasser verwendet werden. Wenn die Base und/oder die Ausgangsverbindiung flüssig sind, können dies auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • In diese Reaktion wird, wenn die Verbindung (IIc) in ihrer freien Säureform oder deren Salzform verwendet wird, die Reaktion bevorzugt in Gegenwart eines konventionellen Kondensationsmittels durchgeführt, wie N,N'-Dicyclohexyl- carbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4- diethylaminocyclohexyl)carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'- Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N'- Carbonyl-bis(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chlorethylen; Trialkylphosphit, Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Halogenameisensäureniederalkylester [z. B. Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäureisopropylester, etc.]; Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7- hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid intramolekulares Salz; 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chloro-1H-benzotriazol; das solgenannte Vilsmeier Reagens, hergestellt durch die Umsetzung von N,N- Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Chlorameisensäuretrichlormethylester, Phosphoroxychlorid, etc.; oder ähnliches.
  • Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, wie einem Alkalimetallbicarbonat, Tri(nieder)alkylamin, Pyridin, N-(Nieder)alkylmorpholin, N,N-Di(nieder)alkylbenzylamin oder ähnliches.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
    • Verfahren (H) - 1.
  • Die Verbindung (III) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (Iik) oder einem Salz davon der Formulierungsreaktion.
  • Die Reaktion kann in der in Präparat 118 beschriebenen Weise oder auf ähnliche Weise dazu durchgeführt werden.
    • Verfahren (H) - 2.
  • Die Verbindung (IIm) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (IIl) oder einem Salz davon der Reduktionsreaktion.
  • Die Reaktion kann in der in Präparat 119 beschriebenen Weise oder auf ähnliche Weise dazu durchgeführt werden.
    • Verfahren (I)
  • Die Verbindung (IIo) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (IIn) oder einem Salz davon der Cyclisierungsreaktion.
  • Die Reaktion kann in der in Präparat 120 beschriebenen Weise oder auf ähnliche Weise dazu durchgeführt werden.
    • Verfahren (J)
  • Die Verbindung (IIq) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterwerfen der Verbindung (IIp) oder einem Salz davon der Cyanogenierungsreaktion.
  • Die Reaktion kann durch die in den Präparaten 37 und 28 offenbarten Weise oder auf ähnliche Weise dazu durchgeführt werden.
  • Hinsichtlich geeigneter Salze der Ziel- und Ausgangsverbindungen und deren reaktive Derivate in den Verfahren (I) und (A)-(J) kann zu den für die Verbindung (I) beispielhaft genannten verwiesen werden.
  • Die neuen Guanidin-Derivate (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon der vorliegenden Erfindung besitzen eine starke inhibitorische Wirkung auf den Na&spplus;/H&spplus;-Austausch in Zellen, und sind daher nützlich als Inhibitor des Na&spplus;/H&spplus;- Austauschs in Zellen.
  • Dementsprechend können die neuen Guanidin-Derivate (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon für die Behandlung und/oder Prävention von cardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Anginapectoris, Myocardinfarkt, Herzversagen (z. B. dekompensierte Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, etc.), Arrythmie (z. B. ischämische Arrhythmie, Arrhythmie infolge von Herzinfarkt, Arrhythmie nach PTCA oder nach Thrombolyse, etc.), Restenose nach PTCA, etc.], cerebrovaskuläre Erkrankungen [z. B. ischämischer Schlag, hemorrhagischer Schlag, etc.], Nierenerkrankung [z. B. diabetische Nephropathie, ischämisches akutes Nierenversagen, etc.], Arterioskerlosis, Schock [z. B. hemorrhagischer Schock, Endotoxinschock, etc.] und ähnliches, und können auch als Mittel zum Schutz des Herzmuskels, zum Schutz von Organen, Organtransplantationen, offene Herzchirurgie und ähnlichem verwendet werden.
  • Um die Nützlichkeit der Guanidin-Derivate (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon der Erfindung zu zeigen, werden im folgenden die pharmakologischen Testdaten repräsentativer Verbindungen der Guanidin-Derivate (I) wie im folgenden veranschaulicht gegeben.
    • [1] Vergleichstest-Verbindung
  • (a) 2-[3-Methylsulfonyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
    • [2] Inhibitorische Wirkung auf den Na&spplus;/H&spplus;-Austausch in Zellen [i] Testverfahren
  • Das Verfahren wurde auf ähnliche Weise wie das Verfahren, beschrieben in Enzymology 173, 777 (1989) durchgeführt.
  • Zellpräparat:
  • Ein märmlicher ST-Stamm mit einem Gewicht von 250-300 g wurde durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Anschließend wurde der Thymus entfernt und in eiskaltes NaCl-Medium (140 mM Natriumchlorid, 1 mM Kaliumchlorid, 1 mM Calciumchlorid, 1mM Magnesiumchlorid, 10 mM Glucose und 20 mM N-2- Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure (HEDES) --- pH 7,3), gegeben, in kleine Stücke geschnitten und in einen Glashomogenisator überführt. Die Zellen wurden durch leichte Schläge dissoziiert, und die resultierende Suspension wurde durch sechs Schichten chirurgische Binden filtriert und das Filtrat wurde bei 4ºC bei 1000 g für 5 Minuten zentrifugiert. Die Pellets wurden erneut in RPMI 1640-Medium (pH 7,3) bei Raumtemperatur suspendiert, um eine finale Zellkonzentration einzustellen (1 · 10&sup7; Zellen/ml).
  • Assay: Dieses Verfahren ermittelt das Anschwellen, das die Aktivierung der Na&spplus;/H&spplus;-Austauscher in Zellen, die mit Natriumpropionat inkubiert wurden, begleitet. Propionsäure penetriert rasch durch die Membran. Die intracelluläre Dissoziation bewirkt eine cytoplasmische Ansäuerung und folglich die Aktivierung der Na&spplus;/H&spplus;- Austauscher, die extracelluläres Na&spplus; gegen cytoplasmisches H&spplus; austauschen. Die Aufnahme von osmotisch getriebenem Wasser äußert sich in einem Anschwellen der Zellen.
  • Die Größenbestimmung der Zellen und das Auszählen wurden elektrisch mit einem Coulter Counter-Channelyzer (AT-II) durchgeführt. 0,1 ml Thymocytenlösung wurde in 20 ml Natriumpropionat-Medium (140 mM Natriumpropionat, 1 mM Kaliumchlorid, 1mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid, 10 mM Glucose, 20 mM N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure (HEPES) --- pH 6,8) einschließlich der Test-Verbindung, gelöst in Dimethylsulfoxid (Endkonzentration des Dimethylsulfoxids betrug 0,1%) suspendiert. Während 4 Minuten wurde der Anstieg des Zellvolumens, induziert durch den Na&spplus;/H&spplus;-Austauscher linear gehalten, und der Zeitverlauf des Anschwellens wurde jede Minute nach der Zugabe der Thymocyten beobachtet. Die Anschwellgeschwindigkeit (Volumen/min) wurde gemessen unter Verwendung von 3-5 Konzentration der Test-Verbindung. Anschließend wurde der augenscheinliche Ki-Wert der Test-Verbindung unter Verwendung des Line-weaver- Burk Plots berechnet.
    • [3] Test-Ergebnis
  • Testverbindung Ki(M)
  • (a) < 1,0 · 10&supmin;&sup7;
  • Die Ziel-Verbindung (I) oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze können gewöhnlich an Säugetiere, einschließlich Menschen in der Form konventioneller pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden, wie orale Dosierungsform (z. B. Kapseln, Mikrokapseln, Tabletten, Granulate, Pulver, Pastillen, Sirups, Aerosole, Inhalation, Suspensionen, Emulsionen, etc.), Injektionsdosierungsformen, Zäpfchen, Salben, oder ähnlichem verabreicht werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung kann verschiedene organische oder anorganische Trägermaterialien enthalten, die konventionell für pharmazeutische Zwecke verwendet werden, wie Exzipienten (z. B. Succrose, Stärke Mannit, Sorbit, Lactose, Glucose, Cellulose, Talk, Calciumphosphat, Calciumcarbonat, etc.), Bindemittel (z. B. Cellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Gelatine, Gummi arabikum, Polyethylenglykol, Succrose, Stärke, etc.), Zerfallsmittel (z. B. Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Natriumglykolstärke, Natriumbicarbonat, Calciumphosphat, Calciumcitrat, etc.), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Natriumlaurylsulfat, etc.), Aromastoffe (z. B. Zitronensäure, Menthol, Glycin, Orangenpulver, etc.), Konservierungsstoffe (z. B. Natriumbenzoat, Natriumbisulfat, Methylparaben, Propylparaben, etc.), Stabilisatoren (z. B. Zitronensäure, Natriumcitrat, Essigsäure, etc.), Suspensionsmittel (z. B. Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Aluminiumstearat, etc.), Dispergiermittel, wäßrige Verdünnungsmittel (z. B. Wasser, etc.), Basiswachse (z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, weißes Petrolatum, etc.).
  • Der wirksame Bestandteil kann gewöhnlich mit einer Einheitsdosis von 0,01 mg/kg bis 500 mg/kg, 1 bis 4 mal am Tag verabreicht werden. Diese oben genannte Dosierung kann jedoch je nach Alter, Gewicht, Erkrankung des Patienten oder der Verabreichungsmethode erhöht oder erniedrigt werden.
  • Die folgenden Präparate und Beispiele sind gegeben, zum Zwecke der größeren Veranschaulichung der Erfindung.
    • Präparat 1
  • Zu der Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure (53,3 ml) und konzentrierter Salpetersäure (36,0 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Chlor-3-methylsulfonyl- 5-nitrobenzoesäure (22,5 g) in konzentrierter Schwefelsäure (13,0 ml) für 10 Minuten bei 20-30ºC gegeben, und die Mischung wurde für 5 Stunden bei 75-80ºC gerührt. Nach Eiskühlung wurde die Mischung in Eiswasser gegossen, und der isolierte Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, um 4-Chlor-3-methylsulfonyl-5- nitrobenzoesäure (24,85 g) zu ergeben.
  • Smp.: 196ºC.
  • IR (Nujol): 1690, 1535, 1320, 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.52 (3H, s), 8.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 14.25 (1H, br s)
    • Präparat 2
  • Die Mischung von 4-Chlor-3-methylsulfonyl-5-nitrobenzoesäure (10,0 g) und konzentrierter Schwefelsäure (5,0 ml) in Methanol (100,0 ml) wurde unter Rückfluß für 10 Stunden erhitzt, und die Mischung wurde im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben, und die Mischung wurde auf pH 8 mit Kaliumcarbonat eingestellt. Die Mischung wurde mit einer Mischung aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verfestigt, um 4-Chlor-3-methylsulfonyl-5- nitrobenzoesäuremethylester (10.23 g) zu ergeben.
  • Smp.: 168º-169ºC.
  • IR (Nujol): 1730, 1605, 1525, 1360, 1315, 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.52 (3H, s), 3.96 (3H, s), 8.68 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.85 (1H, d, J = 2.0 Hz)
    • Präparat 3
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 2.
    • 3-Methylsulfonyl-5-nitro-4-piperidinobenzoesäuremethylester
  • Smp.: 147º-150ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1600, 1525, 1360, 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.48-1.72 (6H, m), 3.00-3.12 (4H, m), 3.45 (3H, s), 3.92 (3H, s), 8.54 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.2 Hz)
    • Präparat 4
  • 10%iges Palladium-Kohlenstoff (2,5 g) wurde zu einer Mischung von 4-Chlor- 3-methylsulfonyl-5-nitrobenzoesäuremethylester (9,5 g) und Triethylamin (5,0 ml) in Methanol (150 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben, und die Mischung wurde der katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegeben, und mit 20%igem wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf pH 9 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verfestigt, um 5-Amino-3-methylsulfonylbenzoesäuremethylester (5,85 g) zu ergeben.
  • Smp.: 181º-183ºC.
  • IR (Nujol): 3480, 3440, 3370, 1725, 1605, 1330, 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.17 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.03 (2H, s), 7.28-7.32 (1H, m), 7.43- 7.48 (1H, m), 7.48-7.54 (1H, m)
    • Präparat 5
  • Die Mischung von 5-Amino-3-methylsulfonylbenzoesäuremethylester (1,5 g) und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (1,3 ml) in Essigsäure (4,5 ml) wurde unter Rückfluß für 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen und mit 20%igem wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt, und der Rückstand wurde mit Diisopropylether verfestigt, um 3-Methylsulfonyl-5-(pyrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1,58 g) zu ergeben.
  • Smp.: 117º-121ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1605, 1310, 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.39 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.37 (2H, s), 7.62 (2H, s), 8.23 (1H, s), 8.35 (2H, s)
    • Präparat 6
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 5.
    • (1) 3-Methylsulfonyl-4-piperidino-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 175º-176ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1605, 1340, 1145 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.18-1.70 (6H, m), 2.30-3.10 (4H, m), 3.44 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.26-6.33 (2H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.2 Hz)
    • (2) 3-(Pyrrol-1-yl)benzoesäureethylester
  • Smp.: 46º-48ºC.
  • IR (Nujol): 1710, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.26-6.37 (2H, m), 7.37-7.50 (2H, M), 7.61 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, s)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NO&sub2;: C 72.54, H 6.09, N 6.51 Gefunden: C 72.42, H 6.21, N 6.56
    • (3) 3-(Pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 1720, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 6.30-6.38 (2H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.80-7.92 (2H, m), 8.05 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 1.9 Hz)
    • (4) 2-(Pyrrol-1-yl)benzoesäureethylester
  • IR (Nujol): 1710, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.19-6.27 (2H, m), 6.86-6.93 (2H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz), 7.69-7.77 (1H, m)
    • (5) 3,5-Di(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 111º-113ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.92 (3H, s), 6.28-6.40 (4H, m), 7.55-7.67 (4H, m), 7.89 (2H, d, J = 2.1 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 2.1 Hz)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;: C 72.17, H 5.30, N 10.52 Gefunden: C 72.31, H 5.28, N 10.44
    • (6) 3-Nitro-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 147º-148ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1540, 1360, 1340, 1260, 740, 730 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 3.96 (3H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 8.4-8.5 (2H, m), 8.6-8.65 (1H, m)
  • MASS (m/z): 246 (M&spplus;)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub4;: C 58.53, H 4.09, N 11.3 Gefunden: C 58.63, H 4.02, N 11.29
    • (7) 5-(Pyrrol-1-yl)isophthalsäuredimethylester
  • Smp.: 108º-109ºC.
  • IR (Nujol): 3125, 1720, 1605, 1235 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.92 (6H, s), 6.32-6.35 (2H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 8.23-8.27 (3H, m)
  • MASS (m/z): 260 (M&spplus; + 1)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;NO&sub4;: C 64.85, H 5.05, N 5.40 Gefunden: C 64.96, H 5.15, N 5.44
    • (8) 2-Methoxy-5-methylsulfonyl-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 97º-98ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1150, 1080, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.34 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.32-6.35 (2H, m), 7.15- 7.22 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz)
    • Präparat 7
  • 10%iges Palladium-Kohlenstoff (1,5 g) wurde zu einer Mischung von 3- Methylsulfonyl-5-nitro-4-piperidinobenzoesäuremethylester (5,6 g) in einer Mischung von Methanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben, und die Mischung wurde der katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Diisopropylether und n- Hexan verfestigt, um 5-Amino-3-methysulfonyl-4-piperidinobenzoesäuremethylester (4,88 g) zu ergeben.
  • Smp.: 178º-179ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3250, 1710, 1330, 1130 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.35-1.80 (6H, m), 2.74-3.91 (2H, m), 3.28-3.46 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.84 (3H, s), 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz)
    • Präparat 8
  • Die Mischung von 4-Chlor-3-methylsulfonyl-5-nitrobenzoesäure (5,0 g) und Piperidin (25,0 ml) wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegeben, und die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt, und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Diisopropylether und n-Hexan verfestigt, um 3-Methylsulfonyl-5-nitro-4- piperidinobenzoesäure (5,66 g) zu ergeben.
  • Smp.: 197º-199ºC.
  • IR (Nujol): 1700, 1530, 1305, 1125 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.47-1.74 (6H, m), 3.01-3.13 (4H, m), 3.45 (3H, s), 8.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.91 (1H, br s)
    • Präparat 9
  • Die Mischung von 3-Aminobenzoesäureethylester (3,0 g), Tri(ethoxy)methan (3,0 ml) und Natriumazid (1,2 g) in Essigsäure (30 ml) wurde für 5 Stunden bei 60 - 70ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser gegeben, und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, und der Niederschlag wurde in eine Mischung von Ethylacetat und Tetrahydrofuran gelöst. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Ethanol und Diisopropylether umkristallisiert, um 3-(1H-Tetrazol-1- yl)benzoesäureethylester (2,44 g) zu ergeben.
  • Smp.: 104º-105ºC.
  • IR (Nujol): 3120, 1700, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 8.10-8.18 (1H, m), 8.18-8.28 (1H, m), 8.44 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 1.8 Hz), 10.24 (1H, s)
  • MASS (m/z): 219 (M&spplus; + 1)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub2;: C 55.04, H 4.62, N 25.68 Gefunden: C 55.19, H 4.61, N 25.66
    • Präparat 10
  • Die Mischung von 3-Aminobenzoesäureethylester (2,0 g), Hexan-2,5-dion (1,8 ml) und Essigsäure (0,7 ml) in Benzol (10,0 ml) wurde unter Rückfluß für 5 Stunden erhitzt, während das Wasser mit einem Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde. Zu der Mischung wurde eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegeben, und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, um 3-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)benzoesäureethylester (2,9 g) als Öl zu ergeben.
  • IR (Nujol): 1715, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.96 (6H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.84 (2H, s), 7.55-7.77 (3H, m), 8.00-8.08 (1H, m)
    • Präparat 11
  • Die Mischung von 3-Hydrazinobenzoesäure (2,0 g), 1,1,3,3- Tetramethoxypropan (2,2 ml) und konzentrierter Salzsäure (2,4 ml) in Methanol (10,0 ml) wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt, und die Mischung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Der Rückstand wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten, und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingeengt, um 3- (Pyrazol-1-yl)benzoesäuremethylester (1,33 g) zu ergeben.
  • Smp.: 48º-50ºC.
  • IR (Nujol): 3130, 1705, 1610, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.92 (3H, s), 6.57-6.63 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.86-7.94 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.40-8.47 (1H, m), 8.64 (1H, d, J = 2.5 Hz)
  • MASS: 203 (M&spplus; + 1)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;: C 65.34, H 4.98, N 13.85 Gefunden: C 6.11, H 4.94, N 13.78
    • Präparat 12
  • Die Mischung von 5-Acetyl-3-pyridincarbonsäuremethylester (3,0 g) und N,N- Dimethylformamid-dimethylacetal (6,7 ml) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde unter Rückfluß für 6 Stunden erhitzt. Zu der Mischung wurde eine Mischung von Ethylacetat und Tetrahydrofuran gegeben, und die Mischung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt, und der Rückstand wurde mit Diisopropylether verfestigt, um 5-(3- Dimethylamino-1-oxo-2-propenyl)-3-pyridincarbonsäuremethylester zu ergeben (1,88 g).
  • Smp.: 135º-137ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1640, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.98 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.94 (1H, d, J = 12.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 2.1 Hz), 9.15 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.32 (1H, d, J = 2.1 Hz)
    • Präparat 13
  • Die Mischung von 5-(3-Dimethylamino-1-oxo-2-propenyl)-3- pyridincarbonsäuremethylester (1,7 g), Essigsäure (0,62 ml) und Hydrazin-monohydrat (0,53 ml) in Methanol (34 ml) wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und die Mischung wurde im Vakuum verdampft. Zu dem Rückstand wurde eine Mischung von Tetrahydrofuran, Ethylacetat und Wasser gegeben, und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 9 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt, und der Rückstand wurde mit Diisopropylether verfestigt, um 5-(Pyrazol-3-yl)-3-pyridincarbonsäuremethylester (1,24 g) zu ergeben.
  • Smp.: 138º-141ºC.
  • IR (Nujol): 3100, 1720, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.93 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.64 (1H, s), 9.01 (1H, s), 9.27(1H, s), 13.20(1H, s)
    • Präparat 14
  • Thionylchlorid (2,5 ml) wurde tropfenweise in Methanol (25 ml) unter Kühlen bei 7-9ºC gegeben. Nachdem die Mischung für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt worden war, wurde 5-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3- pyridincarbonsäure (2,5 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in eine Mischung von Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, um 5-(3-Methyl-1,2,4-oxadioazol-5-yl)-3- pyridincarbonsäuremethylester (2,12 g) zu ergeben.
  • Smp.: 131º-132ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1610, 1100, 740 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.47 (3H, s), 3.96 (3H, s), 8.77 (1H, dd, J = 2.1Hz, 2.1 Hz), 9.31 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.45 (1H, d, J = 2.1 Hz)
  • MASS (m/z): 218 (M&spplus; - 1)
    • Präparat 15
  • Zu einer Suspension von 1-(Hydroxyimino)ethylamin (7,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (450 ml) wurde Natriumhydrid (3,7 g, 60%ig in Mineralöl) vorsichtig gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, und für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Zu dieser Mischung wurde 3,5- Bis(methoxycarbonyl)pyridin (15 g) gegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) unter Rühren gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 5-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3- pyridincarbonsäure (5,04 g) zu ergeben.
  • Smp.: 242º-244ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 1710, 1455, 1170 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.47 (3H, s), 8.63 (1H, t, J = 2.1 Hz), 9.28 (1H, t, J = 2.1 Hz), 9.41 (1H, d, J = 2.1 Hz)
  • MASS (m/z): 203 (M&spplus; -2)
    • Präparat 16
  • Eine Mischung von 5-tert-Butoxycarbonylamino-3- pyridincarbonsäuremethylester (5,7 g) und konzentrierter Salzsäure (11,4 ml) in Methanol (57 ml) wurde für 1 Stunde bei 40ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) unter Rühren gegossen, und mit 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf pH 9,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde aus Diethylether-Methanol umkristallisiert, um 5-Amino-3-pyridincarbonsäuremethylester zu ergeben (2,03 g).
  • Smp.: 128º-130ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 3125, 1720, 1245, 1120 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.84 (3H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 8.12-8.15 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m)
  • MASS: 151 (M&spplus; - 1)
    • Präparat 17
  • Eine Mischung von 5-Amino-3-pyridincarbonsäuremethylester (1,7 g) und 2,5- Dimethoxytetrahydrofuran (2,2 g) in Essigsäure (5 ml) wurde für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) unter Rühren gegossen, und mit 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf pH 8,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde aus Diethylether-n-hexan umkristallisiert, um 5-(Pyrol-1-yl)-3- pyridincarbonsäuremethylester (1,29 g) zu ergeben.
  • Smp.: 101º-102ºC.
  • IR: 1710, 1590, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 3.93 (3H, s), 6.30-6.40 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 8.93 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.17 (1H, d, J = 2.7 Hz)
  • MASS: 203 (M&spplus;)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;: C 65.34, H 4.98, N 13.85 Gefunden: C 65.11, H 5.03, N 13.63
    • Präparat 18
  • Eine Lösung von 1-Methylthio-2-brombenzol (5 g) in trockenem Ether (30 ml) wurde bei 0ºC gerührt, und eine 1,63 M-Butyllithium-in-Hexan-Lösung (16,6 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für 1,5 Stunden gerührt, und anschließend in eine kalte (-78ºC) Lösung von Triisopropylborat (7,4 ml) in Tetrahydrofuran (40 ml) während 40 Minuten überführt. Nach Rühren für 1 Stunde bei -78ºC wurde die Reaktionsmischung über Nacht auf Raumtemperatur erwarmengelassen. Die Suspension wurde in verdünnte 2 M Salzsäure (40 ml) gegossen, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether (2 · 80 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und mit Petrolether (2 · 20 ml) gewaschen, um 2-Methylthiophenyldihydroxyboran zu ergeben.
  • Smp.: 83º-84ºC.
  • IR (Nujol): 3250, 1580, 1010, 740 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.41 (3H, s), 7.07-7.36 (4H, m), 8.09 (2H, s)
  • MASS (m/z): 168 (M&spplus;)
    • Präparat 19
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 18.
    • (1) 2-Methoxyphenyl-dihydroxyborane
  • Smp.: 105º-106ºC.
  • IR (Nujol) 3350, 1600, 1220, 1160, 1050, 1020, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.80 (3H, s), 6.90-6.99 (2H, m), 7.39 (1H, ddd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 1.8 Hz), 7.70 (2H, s)
  • MASS (m/z): 152
    • (2) 2-Trifluoromethylphenyl-dihydroxyborane
  • Smp.: 144º-145ºC.
  • IR (Nujol): 3250, 1100, 770, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.50-7.67 (4H, m), 8.33 (2H, s)
    • Präparat 20
  • Die Mischung von 2-Methylthiophenyl-dihydroxyboran (1,55 g) und 3- Iodbenzoesäure (2,08 g) in Wasser (30 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Natriumcarbonat (2,67 g) und Palladium (II)-Acetat (0,019 g) hinzugegeben. Nach Rühren bei 40ºC über Nacht wurde die Reaktionsmischung abfiltriert, und mit Ether (2 · 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Das Kristallin wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3-(2-Methylthiophenyl)benzoesäure zu ergeben.
  • IR (Nujol): 1680, 1275, 945, 750 cm&supmin;¹
    • Präparat 21
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 20.
    • (1) 3-(2-Methylphenyl)benzoesäure
  • Smp.: 135º-137ºC.
  • IR (Nujol): 1670, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.23 (3H, s), 7.20-7.35 (4H, m), 7.57-7.64 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.93-7.98 (1H, m), 13.05 (1H, br s)
  • MASS (m/z): 211 (M&spplus; - 1)
    • (2) 3-(4-Methoxyphenyl)benzoesäure
  • Smp.: 212º-213ºC.
  • IR (Nujol): 1675, 1250, 1020 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.81 (3H, s), 7.05 (2H, dd, J = 6.7 Hz, 2.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 6.7 Hz, 2.1 Hz), 7.85-7.91 (2H, m), 8.14 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 1.7 Hz), 13.07 (1H, br s)
  • MASS (m/z): 227 (M&spplus; - 1)
    • (3) 3-(3-Methoxyphenyl)benzoesäure
  • Smp.: 129º-131ºC.
  • IR (Nujol): 1690, 1310, 1210, 1040, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.84 (3H, s), 6.96-7.01 (1H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.90-7.97 (2H, m), 8.18 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 1.5 Hz)
  • MASS (m/z): 227 (M&spplus; - 1)
    • (4) 3-(1-Naphthyl)benzoesäure
  • Smp.: 185º-187ºC.
  • IR (Nujol): 1670, 1300, 770 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.47-7.79 (7H, m), 7.98-8.09 (4H, m)
  • MASS (m/z): 247 (M&spplus; - 1)
    • (5) 3-(2-Naphthyl)benzoesäure
  • Smp.: 213º-215ºC.
  • IR (Nujol): 1670, 1310, 1250, 810, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.52-7.71 (3H, m), 7.86-8.11 (6H, m), 8.30 (1H, s), 8.37-8.39 (1H, m), 13.17 (1H, br s)
  • MASS (m/z): 247 (M&spplus; - 1)
    • (6) 3-(2-Methoxyphenyl)benzoesäure
  • Smp.: 176º-178ºC.
  • IR (Nujol): 1690, 1310, 1250, 1020, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.78 (3H, s), 7.03-7.16 (2H, m), 7.30-7.42 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.91 (1H, ddd, J = 7.7 Hz, 1.5 Hz, 1.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz), 13.02 (1H, br s)
  • MASS (m/z): 227 (M&spplus; - 1)
    • (7) 3-(2-Trifluoromethylphenyl)benzoesäure
  • IR (Nujol): 1680, 1310, 1110, 750 cm&supmin;¹
    • Präparat 22
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 2.
    • (1) 3-(4-Methoxyphenyl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 62º-64ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1610, 1020, 835 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.81 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.05 (2H, dd, J = 7.9 Hz, 1.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.85-7.95 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 1.7 Hz)
  • MASS (m/z): 243 (Mu + 1)
    • (2) 3-(3-Methoxyphenyl)benzoesäuremethylester
  • IR (Nujol): 1720, 1250, 1210, 1110, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 3.84 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.97-7.02 (1H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.94-7.99 (2H, m), 8.18 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 1.7 Hz)
  • MASS (m/z): 243 (M&spplus; + 1)
    • (3) 3-(1-naphthyl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 73º-74ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1300, 1260, 1240, 1100, 800, 770, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 3.89 (3H, s), 7.47-7.78 (7H, m), 7.99-8.10 (4H, m)
  • MASS (m/z): 263 (M&spplus; + 1)
    • (4) 3-(2-Naphthyl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 51º-52ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1290, 1250, 1110, 810, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 3.93 (3H, s), 7.52-7.72 (3H, m), 7.85-8.13 (6H, m), 8.29 (1H, s), 8.36 (1H, s)
  • MASS (m/z): 263 (M&spplus; + 1)
    • (5) 3-(2-Methoxyphenyl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 91º-93ºC.
  • IR (Nujol): 1710, 1310, 1250, 1400, 1020, 760 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.78 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.05-7.16 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.93 (1H, ddd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1.5 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz)
  • MASS (m/z): 243 (M&spplus; + 1)
    • (6) 3-(2-Trifluormethylphenyl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 41º-43ºC.
  • IR (Nujol): 1730, 1310, 1240, 1170, 1130, 1040, 740 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 3.87 (3H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62-7.80 (4H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 7.99-8.06 (1H, m)
  • MASS (m/z): 281 (M&spplus; + 1)
    • (7) 3-(2-Methylphenyl)benzoesäuremethylester
  • IR (pur): 1720, 1580, 1300, 1240, 1110, 970, 740 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.22 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.21-7.35 (4H, m), 7.60-7.67 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 1.5 Hz), 7.97 (1H, ddd, J = 6.9 Hz, 1.9 Hz, 1.9 Hz)
  • MASS (m/z): 227 (M&spplus; + 1)
    • (8) 3-(2-Methylthiophenyl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 91º-92ºC.
  • IR (Nujol): 1710, 1300, 1230, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.38 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.22-7.30 (2H, m), 7.35-7.46 (2H, m), 7.56-7.68 (2H, m), 7.94-8.01 (2H, m)
  • MASS (m/z): 259 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 23
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 5.
    • (1) 4-n-Butyl-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 1720, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 0.77 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.45 (4H, m), 2.48-2.60 (2H, m), 3.85 (3H, s), 6.22-6.28 (2H, m), 6.91-6.96 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8.0 Hz)
    • (2) 4-Methyl-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 46ºC.
  • IR (Nujol): 1715 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.25 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.23-6.29 (2H, m), 6.95-7.01 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 1.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 7.9 Hz)
    • (3) 5-Cyano-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 124º-126ºC.
  • IR (Nujol): 2240, 1700, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.93 (3H, s), 6.31-6.36 (2H, m), 7.57-7.60 (2H, m), 8.13 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 1.4 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 2.3 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 2.3 Hz)
    • (4) 3-Chloro-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 70º-72ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1580, 1340, 1260, 760, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.90 (3H, s), 6.30-6.35 (2H, m), 7.50-7.55 (2H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.03-8.06 (1H, m)
  • MASS (m/z): 236 (M + 1)
    • (5) 3-(3-Formylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 1720, 1665, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.1 Hz), 7.61-7.65 (1H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.91-8.04 (2H, m), 8.12-8.18 (1H, m), 8.35-8.40 (1H, m), 9.81 (1H, s)
    • (6) 4-Hydroxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 98º-100ºC.
  • IR (Nujol): 3220, 1677, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.82 (3H, s), 6.17-6.23 (2H, m), 7.07-7.19 (3H, m), 7.74-7.85 (2H, m), 11.00 (1H, s)
    • Präparat 24
  • Eine Mischung von 5-(Pyrrol-1-yl)isophthalsäuredimethylester (3,0 g), Methylacetat (0,86 g) und Natriummethoxid (0,81 g) in N,N-Dimethylformamid (21 ml) wurde bei 55ºC für 3 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser (100 ml) gegossen, und das ganze mit 10%iger Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde isoliert und mit Wasser gewaschen. Dieses Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (150 ml) mit Benzol-Ethylacetat (30 : 1) als Eluens gereinigt. Die Fraktionen, die die Ziel-Verbindung enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, um 3-[3-Methoxycarbonyl-5-(pyrrol-1- yl)phenyl]-3-oxopropionsäuremethylester (0,31 g) zu ergeben.
  • Smp.: 82º-84ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1690, 1260, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.68 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 8.29 (2H, s), 8.34 (1H, s)
  • MASS (m/z): 300 (M - 1)
    • Präparat 25
  • Eine Lösung von 3-[3-Methoxycarbonyl-5-(pyrrol-1-yl)phenyl]-3-oxo- propionsäuremethylester (0,1 g) in einer Mischung von Wasser (1 ml), Methanol (3 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (40 mg) wurde für 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 3-Acetyl-5-(pyrrol-1-yl)-benzoesäuremethylester (20,1 mg) zu ergeben.
  • Smp.: 101º-103ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1690, 1230, 730 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.71 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.30-6.36 (2H, m), 7.56-7.59 (2H, m), 8.25-8.33 (3H, m)
  • MASS (m/z): 243 (M&spplus;)
    • Präparat 26
  • Eine Suspension von 1-Tri(n-butyl)stannyl-2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol- 1-yl)benzol (5 g), 3-Iodbenzoesäuremethylester (2,17 g) und Tetrakis- (triphenylphosphin)palladium (0) (0,29 g) in Dioxan wurde für 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine 25%ige wäßrige Kaliumfluoridlösung (11 ml) zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert unter Verwendung von Zelithe. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (200 mg) mit Benzol- Ethylacetat (20 : 1) als Eluent gereinigt. Die Fraktionen, die die Ziel-Verbindung enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, um 3-[2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2- yl)phenyl]benzoesäuremethylester (370 mg) zu ergeben.
  • Smp.: 103º-104ºC.
  • IR (Nujol): 1710, 1655, 1300, 745 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.17 (6H, s), 3.79 (2H, s), 3.86 (3H, s), 7.3-7.7 (7H, m), 7.9-8.0 (2H, m)
  • MASS (m/z): 310 (M + 1)
    • Präparat 27
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise erhalten wie Präparat 26.
    • (1) 3-(Thiophen-3-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 50º-51ºC.
  • IR (Nujol): 1710, 1285, 1235, 780, 745 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 7.54-7.71 (3H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 7.98-8.00 (2H, m), 8.23-8.25 (1H, m)
  • MASS (m/z): 219 (M + 1)
    • (2) 3-(Thiophen-2-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 1615, 1440, 1290, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.90 (3H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.50-7.65 (3H, m), 7.85-8.00 (2H, m), 8.16-8.17 (1H, m)
  • MASS (m/z): 219 (M + 1)
    • (3) 3-(Thiazol-2-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 50º-52ºC.
  • IR (Nujol): 1700, 1295, 1220, 755 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 7.68 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.03-8.09 (1H, m), 8.19-8.25 (1H, m), 8.49-8.51 (1H, m)
  • MASS (m/z): 220 (M + 1)
    • (4) 3-[4-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenyl]benzoesäuremethylester
  • IR (Pur): 2950, 1720, 1640, 1440, 1300, 1240 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.31 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.14 (2H, s), 7.66 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.94-8.05 (4H, m), 8.24 (1H, s)
  • MASS (m/z): 310 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 28
  • Zu einer Lösung von 3-[2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2- yl)phenyl]benzoesäuremethylester (1.25 g) in Pyridine (5 ml) bei 7ºC wurde tropfenweise Phosphorylchlorid (0.75 ml) gegeben, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb von 20ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 100ºC für 4 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung durch Wasser abgeschreckt, und die Emulsion wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 6 N-Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (25 g) mit Dichlormethan als Eluent gereinigt. Die Fraktionen, die die Ziel-Verbindung enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der krisatlline Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, um 3-(2-Cyanophenyl)benzoesäuremethylester (0,7 g) zu ergeben.
  • Smp.: 83º-85ºC.
  • IR (Nujol): 2225, 1720, 1245, 730 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.90 (3H, s), 7.5-8.2 (8H, m)
  • MASS (m/z): 238 (M + 1)
    • Präparat 29
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 28.
    • 3-(4-cyanophenyl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 123º-125ºC.
  • IR (Nujol): 2230, 1720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.90 (3 H, s), 7.68 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.90-8.06 (6H, m), 8.25 (1H, s)
  • MASS (m/z): 238 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 30
  • Zu einer Mischung von 3-Methoxycarbonyl-5-(pyrrol-1-yl)-benzoesäure (3.0 g), 4-Hydroxypiperidin (1.23 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (1.81 g) in Dichloromethane (100 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (2.57 g) unter Eiskühlung gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Stunden gerührt. Nach Einengen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in einer Mischung von Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung unter Rühren gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (50 : 1) eluiert wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum verdampft, um 3-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]-5-(pyrrol-1- yl)benzoesäuremethylester (3.56 g) zu ergeben.
  • Smp.: 158º-159ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 1730, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.2-2.0 (4H, m), 3.04.2 (6H, m), 3.91 (3H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.1-8.2 (1H, m)
  • MASS (m/z): 329 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 31
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 30
    • (1) 3-[(2-Dimethyiaminoethyl)carbamoyl]-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 108º-109ºC.
  • IR (Nujol): 3370, 1720, 1640, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.28 2.28 (6H, s), 2.5-2.6 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.3- 6.4 (2H, m), 6.97 (1H, br s), 7.1-7.2 (2H, m), 8.1-8.3 (3H, m)
  • MASS (m/z): 316 (M&spplus; + 1)
    • (2) 3-[(4-methyipiperazin-1-yl)carbonyl]-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 2950, 2800, 1720, 1630, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.20 (3H, s), 2.1-2.5 (6H, m), 3.5-3.8 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.3- 6.4 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.1-8.2 (1H, m)
  • MASS (m/z): 328 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 32
  • 3-(3-Formylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (10,2 g) wurde zu einer Mischung von Hydroxylaminhydrochlorid (3,1 g) und 28%igem methanolischem Natriummethoxid (8,6 ml) in Methanol (100 ml) gegeben, und das Ganze wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. as Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt. Zu dem Rückstand wurde eine Mischung von Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser gegeben, und die Mischung wurde mit 6 N-Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, um 3-[3- (Hydroxyiminomethyl)pyrrol-1-yl]benzoesäuremethylester (9,24 g) (Öl) zu ergeben.
  • IR (Film): 3170 (br), 1720 (br) cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.90 (3H, s), 6.50-6.54 und 6.68-6.72 (total 1H, jeweils m), 7.31- 7.77 (3H, m), 7.81-7.95 (2H, m), 7.98-8.06 (2H, m), 10.64 und 11.17 (total 1H, jeweils s)
    • Präparat 33
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 32.
    • 3-(2-Hydroxyiminomethylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 3150, 1720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 6.29-6.34 und 6.34-6.40 (total 1H, jeweils m), 6.61- 6.66 und 7.28-7.32 (total 1H, jeweils m), 7.03 und 7.85 (total 1H, jeweils s), 7.12-7.17 und 7.16-7.20 (total 1H, jeweils m), 7.64-7.75 (2H, m), 7.82-7.88 (1H, m), 7.96-8.12 (1H, m), 10.88 und 11.49 (total 1H, jeweils s)
    • Präparat 34
  • 3-(2-Formylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (5,0 g) wurde zu einer Mischung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,5 g) und 28%igem methanolischem Natriummethoxid (4,2 g) in Methanol (50 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt, und der Rückstand wurde in einer Mischung von Ethylacetat und Wasser gelöst. Die Mischung wurde mit 6 N-Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Ethylacetat (19 : 1) eluiert wurde. Die ersten eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Diisopropylether und n-Hexan verfestigt, um 3-[(E)-2-Hydroxyiminomethylpyrrol-1-yl]benzoesäuremethylester (Verbindung A) (0,8 g) zu ergeben. Die weiter eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft, um 3-[(Z)-2-Hydroxyiminomethylpyrrol- 1-yl]benzoesäuremethylester (Verbindung B) (1,43 g) als Öl zu ergeben.
    • Verbindung A:
  • Smp.: 87º-88ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 6.29-6.34 (1H, m), 6.61-6.66 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.64-7.72 (2H, m), 7.82-7.88 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.96-8.08 (1H, m), 10.85 (1H, s)
  • MASS (m/z): 245 (M&spplus; + 1)
    • Verbindung B:
  • IR (Film): 1705-1725, 1630, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 6.34-6.40 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.16-7.20 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.69-7.75 (2H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 8.00-8.12 (1H, m), 11.45 (1H, s)
  • MASS (m/z): 245 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 35
  • Die Mischung von 3-(3-Hydroxyiminomethylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (9,0 g) in Essigsäureanhydrid (45 ml) wurde unter Rückfluß für 3 Stunden unter Rühren erhitzt, und anschließend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurde eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegeben, und das ganze wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Diisopropylether und n-Hexan verfestigt, um 3-(3-Cyanopyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (6,20 g) zu ergeben.
  • Smp.: 105º-106ºC.
  • IR (Nujol): 2230, 1725, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.90 (3H, s), 6.73-6.79 (1H, m), 7.62-7.74 (2H, m), 7.91-7.99 (2H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.32-8.37 (1H, m)
  • MASS (m/z): 227 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 36
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 35.
    • 3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 89-90ºC
  • IR (Nujol): 2220, 1715, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMS-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 6.49 (1H, dd), J = 2.8 Hz, 3.9 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz), 7.85- 7.92 (1H, m), 8.04-8.10 (2H, m)
    • Präparat 37
  • Zu einer Lösung von 3-Acetoxymethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (4,68 g) in Dichloromethan (94 ml) wurde Chlorsulfonylisocyanat (2,1 ml) bei -20ºC unter Stickstoff gegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei -20ºC wurde zu der Reaktionsmischung N,N-Dimethylformamid (14,0 ml) bei -20ºC gegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei -20ºC bis -10ºC wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit einer Mischung von Hexan und Ethylacetat (5 : 1) eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft, um 3-Acetoxymethyl-5-(2-cyanopyrrol-1- yl)benzoesäuremethylester (4,26 g) zu ergeben.
  • Smp.: 85-86ºC.
  • IR (Nujol): 2220, 1735, 1720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.11 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.4-6.6 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 7.9-8.1 (3H, m)
  • MASS (m/z): 299 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 38
  • Zu einer Mischung von 3-(2-Dimethylaminomethyl-pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1,0 g) in Dichloromethan (15 ml) wurde eine 4 N-Chlorwasserstoff in Ethylacetat-Lösung (0,97 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde für 5 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde tropfenweise Chlorsulfonylisocyanata (0,4 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde tropfenweise N,N-Dimethylformamid (3,0 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Dichlormethan und Wasser gegossen, und die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit 5 N Natriumhydroxidlösung auf pH 12 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, um 3-(2- Cyano-5-dimethylaminomethylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1,1 g) als Öl zu ergeben.
  • IR (Nujol): 3450, 2220, 1728 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;): 2.04 (6H, s), 3.21 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.37 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.78-7.86 (1H, m), 8.06-8.16 (2H, m)
    • Präparat 39
  • Eine Lösung von 3-(2-Methylthiophenyl)benzoesäuremethylester (1,4 g) in Chloroform (21 ml) wurde in einem Eisbad unter Stickstoff gerührt. m-Chlorperbenzoesäure (2,57 g) wurde langsam hinzugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform (70 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit wäßriger Natriumiodidlösung, wäßriger Natriumthiosulfatlösung, einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der kristalline Rückstand aus Diethylether umkristallisiert, um 3-(2-Methylsulfonylphenylbenzoesäuremethylester zu ergeben.
  • Smp.: 100º-102ºC.
  • IR (Nujol): 1710, 1300, 1150, 950, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.87 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.44 (1H, dd, J = 7.4 Hz, 1.4 Hz), 7.61- 7.80 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 1.5 Hz), 8.04 (1H, ddd, J = 7.5 Hz, 1.6 Hz, 1.6 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz)
  • MASS (m/z): 291 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 40
  • Die Mischung von 3-(2-Trichloroacetylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (10,0 g), Benzylalkohol (3,3 ml) und Kaliumcarbonat (4,4 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatograghie an Silikagel gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft, um 3-(2- Benzyloxycarbonylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (8,35 g) als Öl zu ergeben.
  • IR (Film): 1700-1725 (br), 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.87 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.37 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 3.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 3.9 Hz), 7.21-7.35 (6H, m), 7.57-7.69 (2H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 7.93-8.02 (1H, m)
    • Präparat 41
  • Die Mischung von 3-(Pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (20,0 g), Dimethylaminhydrochlorid (12,2 g) und Paraformaldehyd (13,4 g) in Ethanol (60 ml) wurde unter Rückfluß für 3 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt, und der Rückstand wurde zu einer Mischung von Ethylacetat und Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit 5 N Natriumhydroxidlösung auf pH 12 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (9 : 1, v/v) eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft, um 3-(2- Dimethylaminomethylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (15,3 g) als Öl zu ergeben.
  • IR(Nujol): 1728, 1605, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, 5): 2.13 (6H, s), 3.20 (2H, s), 3.88 (3H, s), 6.15-6.23 (2H, m), 7.04- 7.10 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.80-7.88 (1H, m), 7.88-7.96 (1H, m), 8.29-8.34 (1H, m)
  • MASS (m/z): 259 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 42
  • Methyliodid (4,8 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung von 3-(2- Dimethylaminomethylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethyester (10,0 g) und Ethylacetat (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, um 3-(2-Trimethylammoniummethylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylesteriodid (13,52 g) zu ergeben.
  • Smp.: 255-256ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3430, 1720, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, 6): 2.76 (9H, s), 3.89 (3H, s), 7.54 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 3.5 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 3.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 2.9 Hz), 7.65-7.80 (2H, m), 7.89-7.93 (1H, m), 8.00-8.10 (1H, m)
    • Präparat 43
  • Zu der Mischung von 3-(2-Trimethylammoniummethyl-pyrrol-l- yl)benzoesäuremethylesteriodid (2,0 g) und 1,3-Dimethylimidazolidin-2-one (6 ml) wurde ein Boran-Pyridinkomplex (1,1 m) gegeben, und die Mischung wurde für 1,5 Stunden bei 105ºC gerührt. Zu der Mischung wurde Dichlormethan gegeben, und die Mischung wurde mit Wasser, 1 N Salzsäure und Wasser nacheinander gewaschen. Die Mischung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 3- (2-Methylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1.01 g) als Öl zu ergeben.
  • IR (Nujol): 1725, 1588 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.18 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.00-6.04 (1H, m), 6.09-6.15 (1H, m), 6.89-6.94 (1H, m), 7.55-8.10 (4H, m)
  • MASS (m/z): 216 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 44
  • Eine 28%ige wäßrige Ammoniaklösung (0,4 ml) wurde zu einer Mischung von 3-(2-Trichloroacetylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1,0 g) und N,N- Dimethylformamid (2 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verfestigt, um 3-(2-Carbamoylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (0,61 g) zu ergeben.
  • Smp.: 157º-158ºC.
  • IR (Nujol): 3400, 3300, 3200, 1715, 1650, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.87 (3H, s), 6.22-6.29 (1H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.09-7.14 (1H, m), 7.53-7.60 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.87-7.96 (1H, m)
    • Präparat 45
  • Eine 1 N-Natriumhydroxidlösung (1,5 ml) wurde zu einer Mischung von 3-(2- Benzyloxycarbonylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (0,5 g) und Dioxan (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen, und die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt, und der Rückstand wurde mit n-Hexan verfestigt, um 3-(2- Benzyloxycarbonylpyrrol-1-yl)benzoesäure (0,24 g) zu ergeben.
  • Smp.: 161º-165ºC.
  • IR(Nujol): 1710 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 5.13 (2H, s), 6.36 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 3.9 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 3.9 Hz), 7.21-7.37 (6H, m), 7.50-7.66 (2H, m), 7.78-7.83 (1H, m), 7.92-8.00 (1H, m), 13.10 (1H, m)
    • Präparat 46
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 45.
    • (1) 3-(3-Cyanopyrrol-1-yl)benzoesäure
  • Smp.: 194º-196ºC.
  • IR (Nujol): 2230, 1695, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.76 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.1 Hz), 7.60-7.72 (2H, m), 7.87-7.98 (2H, m), 8.08-8.14 (1H, m), 8.31-8.37 (1H, m)
    • (2) 3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoesäure
  • Smp.: 195º-196ºC.
  • IR (Nujol): 2220, 1690-1705 (br), 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.48 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 3.9 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.9 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 8.1 Hz), 7.81-7.89 (1H, m), 8.02-8.09 (2H, m)
  • MASS (m/z): 221 (M&spplus; - 1)
    • (3) 5-Cyano-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäure
  • Smp.: 181º-184ºC.
  • IR (Nujol): 2230, 1700, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.31-6.37 (2H, m), 7.55-7.62 (2H, m), 8.11 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 1.4 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 2.3 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 2.3 Hz)
    • Präparat 47
  • N-Chlorsuccinimid (2,7 g) wurde zu einer Mischung von 3-(Pyrrol-1- yl)benzoesäuremethylester (2,0 g) und N,N-Dimethylformamid (20 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen, und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(2,5-Dichlorpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (2,44 g) als Öl zu ergeben.
  • IR (Film): 1725, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.90 (3H, s), 6.40 (2H, s), 7.66-7.88 (3H, m), 8.09-8.18 (1H, m)
  • MASS (m/z): 270 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 48
  • Phosphorylchlorid (5,5 ml) wurde tropfenweise zu N,N-Dimethylformamid (4,6 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde für 15 Minuten bei 40-50ºC gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 3-(Pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (6,0 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und das ganze wurde für 3 Stunden bei 110-120ºC gerührt. Eine eisgekühlte Mischung wurde in Eiswasser gegossen, und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 9 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethyacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verfestigt, um 3-(2- Formylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (5,31 g) zu ergeben.
  • Smp.: 61º-64ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1660, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 6.50 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 3.9 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 3.9 Hz), 7.5 0-7.55 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.69-7.77 (1H, m), 7.88-7.92 (1H, m), 7.97-8.05 (1H, m), 9.54 (1H, s)
    • Präparat 49
  • Die Mischung von 4-Hydroxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (4,0 g), Aceton (40 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,8 g) in Toluol (80 ml) wurde unter Rückfluß für 15 Stunden unter Rühren erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt, und der Rückstand wurde zu einer Mischung von Ethylacetat und Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt, und die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit einer Mischung von Toluol und n-Hexan (1 : 1, v/v) eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert, und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Diisopropylether und n-Hexan verfestigt, um 8- Methoxycarbonyl-4,4-dimethyl-4H-pyrrol[2,1-c][1,4]-benzoxazin zu ergeben.
  • Smp.: 128º-129ºC.
  • IR (Nujol): 1715 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.58 (6H, s), 3.86 (3H, s), 6.10-6.17 (1H, m), 6.26-6.34 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59-7.65 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 8.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 1.9 Hz)
  • MASS (m/z): 258 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 50
  • Essigsäureanhydrid (1,3 ml) wurde zu einer Mischung von Aluminiumchlorid (2,7 g) und 1,2-Dichlorethan (10 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde für 20 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde tropfenweise eine Mischung von 3-(Pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (2,0 g) in Dichlorethan (3 ml) für 10 Minuten bei 0 bis 5ºC gegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(2-Acetylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (0,94 g) zu ergeben.
  • Smp.: 86º-87ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1645 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.42 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.64-6.70 (1H, m), 7.52-7.58 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.96-8.04 (1H, m), 8.15-8.19 (1H, m), 8.31-8.35 (1H, m)
  • MASS (m/z): 244 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 51
  • Trichloroacetylchlorid (15,5 ml) wurde zu einer Mischung von 3-(Pyrrol-1 - yl)benzoesäuremethylester (14,0 g) und Pyridin (16,9 ml) in 1,2-Dichlorethan (70 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde für 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in eine Mischung von Chloroform und Wasser gegossen, und die Mischung wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Mischung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verfestigt, um 3-(2- Trichloracetylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (21,23 g) zu ergeben.
  • Smp.: 94º-95ºC.
  • IR (Nujol): 1725, 1670, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 6.56 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 4.3 Hz), 7.60-7.71 (4H, m), 7.82 (1H, s), 8.01-8.10 (1H, m)
  • MASS (m/z): 346 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 52
  • Zu einer Lösung von 5-(Pyrrol-1-yl)-3-methoxycarbonylbenzoesäure (9,37 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Triethylamin (6,4 ml) gegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von Chlorameisensäureisobutylester (5,9 ml) unter Stickstoff bei - 40ºC bis -30ºC. Die Reaktionsmischung wurde unterhalb von -20ºC für 45 Minuten gerührt. Anschließend wurde Triethylaminhydrochlorid abfiltriert und mit kaltem Tetrahydrofuran gewaschen, und das Filtrat wurde so rasch wie möglich zu einer Suspension von Natriumborhydrid (4,35 g) in Tetrahydrofuran-Wasser (8 : 1,80 ml) bei 0ºC unter heftigem Rühren gegeben. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden fortgesetzt, gefolgt vom Ansäuern der Lösung auf pH 5. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt, und das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (30 : 1) eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft, um 3-Hydroxymethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (7,33 g) zu ergeben.
  • Smp.: 83º-85ºC.
  • IR (Nujol): 3200, 1710, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.47 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.2- 6.4 (2H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.7-8.0 (3H, m)
  • MASS (m/z): 232 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 53
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxymethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (2.0 g) in Chloroform (30 ml) wurde Silber(I)-Oxid (8,0 g) und Iodmethan (4,3 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50ºC für 4,5 Stunden gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Aufschlämmung abfiltriert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit einer Mischung von Hexan und Ethylacetat (10 : 1) eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert, und im Vakuum eingedampft, um 3-Methoxymethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1.72 g) als Öl zu ergeben.
  • IR (Film): 2950, 1720, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.35 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.54 (2H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.8-8.0 (3H, m)
  • MASS (m/z): 246 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 54
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxymethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (4.0 g) in Pyridin (40 ml) wurde Essigsäureanhydrid (4,9 ml) unter Eiskühlung gegeben. Nach Rühren für 3 Stunden unter Eiskühlung wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und das Produkt mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherextrakte wurden mit Wasser, 1 N Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit einer Mischung von Hexan und Ethylacetat (5 : 1) eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die die Ziel-Verbindung enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft; um 3-Acetoxymethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (4.68 g) zu ergeben.
  • Smp.: 68º-70ºC.
  • IR (Nujol): 1740, 1720, 1620, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.11 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.8-8.0 (3H, m)
  • MASS (m/z): 274 (M&spplus; + 1)
    • Präparat 55
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise erhalten wie die Präparate 37 und 38.
    • (1) 3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 89º-90ºC.
  • IR (Nujol): 2220, 1715, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 6.49 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 3.9 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz), 7.85-7.92 (1H, m), 8.04-8.10 (2H, m)
  • MASS (m/z): 227 (M&spplus; + 1)
    • (2) 3-(2-Cyano-5-methylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 82º-84ºC.
  • IR (Nujol): 2220, 1715 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.12 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.21 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.70-7.84 (2H, m), 7.92-7.96 (1H, m), 8.09-8.17 (1H, m)
  • MASS (m/z): 241 (M&spplus; + 1)
    • (3) 4-n-Butyl-3-(2-cyanopyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 2230, 1725 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 0.76 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.04-1.27 (2H, m), 1.27-1.47 (2H, m), 2.37-2.55 (2H, m), 3.88 (3H, s), 6.47 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 4.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 4.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz)
    • (4) 5-(2-Cyanopyrrol-1-yl)isophthalsäuredimethylester
  • Smp.: 208ºC.
  • IR (Nujol): 2220, 1727 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.94 (6H, s), 6.48-6.54 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 8.33 (2H, s), 8.53 (1H, s)
    • Präparat 56
  • Eine Mischung von 5-(Pyrrol-1-yl)isophthalsäuredimethylester (80.0 g) und Kaliumhydroxid (20.2 g) in Methanol (3.1 l) wurde für 62 Stunden bei 68ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure (25,5 ml) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit Diethylether verfestigt, um 3- Methoxycarbonyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäure (53.7 g) zu ergeben.
  • Smp.: 178º-179ºC.
  • IR (Nujol): 3050, 1720, 1680 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.93 (3H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 8.2-8.4 (3H, m), 13.6 (1H, br s)
  • MASS (m/z): 244 (M&spplus; - 1)
    • Präparat 57
  • Eine Mischung von 5-(Pyrrol-1-yl)isophthalsäuredimethylester (1.0 g) und 4-(2- Aminoethyl)morpholin (0.65 g) wurde für 2 Stunden auf 120ºC erhitzt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (50 g) mit Chloroform-Methanol (30 : 1) als Eluent gereinigt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Ethanol- Ether umkristallisiert, um N-[2-(Morpholin-4-yl)ethyl]-3-methoxycarbonyl-5-(pyrrol- 1-yl)benzamid (353 mg) zu ergeben.
  • Smp.: 144º-146ºC.
  • IR (Nujol): 3250, 1725, 1635, 1250, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.30-2.60 (6H, m), 3.35-3.55 (2H, m), 3.55-3.70 (4H, m), 3.93 (3H, m), 6.30-6.40 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 8.15-8.27 (3H, m), 8.76 (1H, t, J = 5.6 Hz)
  • MASS (m/z): 358 (M + 1)
    • Präparat 58
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 57.
    • N-[3-(Morpholin-4-yl)propyl] 3-methoxycarbonyl-5-(pyrrol-1-yl)benzamid
  • Smp.: 126º-127ºC.
  • IR (Nujol): 3250, 1730, 1635, 1250, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.6-1.8 (2H, m), 2.3-2.4 (6H, m), 3.3-3.4 (2H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 3.93 (3H, m), 6.32-6.35 (2H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 8.15-8.17 (1H, m), 8.23-8.28 (2H, m), 8.79 (1H, t, J = 5.4 Hz)
  • MASS (m/z): 372 (M + 1)
    • Präparat 59
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise erhalten wie diejenigen der Präparate 5 und 17.
    • (1) 2-Methoxy-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 96º-98ºC.
  • IR (Nujol): 1730 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.82 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.20-6.28 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.67-7.78 (2H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 232 [M + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NO&sub3;: C 67.52, H 5.67, N 6.06 Gefunden: C 67.45, H 5.75, N 6.04
    • (2) 2-Hydroxy-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 80º-81ºC.
  • IR (Nujol): 3170, 1670, 1617 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 6.21-6.27 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz, 7.23-7.29 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.40 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 218 [M + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;NO&sub3;: C 66.35, H 5.10, N 6.45 Gefunden: C 66.63, H 5.16, N 6.45
    • (3) 2-Nitro-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 86º-87ºC.
  • IR (Nujol): 1727, 1585, 1325 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 6.36-6.42 (2H, m), 7.61-7.70 (2H, m), 8.01 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.9 Hz)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub4;: C 58.54, H 4.09, N 11.38 Gefunden: C 58.66, H 3.90, N 11.21
    • (4) 5-(Pyrrol-1-yl)-3-sulfamoylbenzoesäuremethylester
  • Smp.: 178º-179ºC.
  • IR (Nujol): 3310, 3220, 1702, 1605, 1350, 1168 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.94 (3H, s), 6.34-6.39 (2H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 7.60 (2H, s), 8.17-8.28 (3H, m)
    • (5) Dimethyl-2-(pyrrol-1-yl)terephthalat
  • Smp.: 55º-57ºC.
  • IR (Nujol): 1715 (br) cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.69 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.23-6.29 (2H, m), 6.95-7.01 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 8.1 Hz)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;NO&sub4;: C 64.86, H 5.05 , N 5.40 Gefunden: C 64.57, H 5.15, N 5.38
    • (6) 4-Acetylaminomethyl-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 135º-137ºC.
  • IR (Nujol): 3280, 1730, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.88 (3H, s), 3.86 (3H, s); 4.17 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.24-6.30 (2H, m), 7.00-7.06 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8.2 Hz), 8.38 (1H, t, J = 5.8 Hz)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;: C 66.16, H 5.92, N 10.29 Gefunden: C 66.35, H 6.05, N 9.95
    • (7) Methyl-2-(pyrrol-1-yl)isonicotinat
  • Smp.: 51º-53ºC.
  • IR (Nujol): 1724, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.94 (3H, s), 6.31-6.37 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.74-7.80 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 5.0 Hz)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;: C 65.34, H 4.98, N 13.85 Gefunden C 65.24, H 4.74, N 13.59
    • (8) 4-(Pyrrol-1-yl)pyridin-2-carbosäuremethylester
  • Smp.: 109º-111ºC.
  • IR (Nujol): 3100, 1715, 1590 cm
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.92 (3H, s), 6.36-6.41 (2H, m), 7.68-7.74 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 5.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz, 8.69 (1H, d, J = 5.5Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 203 [M + H]&spplus;
    • (9) 2-Hydroxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 41º-42ºC.
  • IR(Nujol): 1683 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.93 (3H, s), 6.19-6.26 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.08-7.17 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 7.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 7.9 Hz), 11.17 (1H, s)
    • (10) 4-Hydroxymethyl-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 3420, 1720, 1575 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.87 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.48 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.23- 6.29 (2H, m), 7.00-7.06 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8.1 Hz)
    • Präparat 60
  • Die folgenden jeweils zwei Stereoisomeren wurden auf ähnliche Weise erhalten wie Präparat 34.
  • (1)
    • (A) 3-[2-(E)-Hydroxyiminoethyl)pyrrol-1-yl]benzoesäuremethylester
  • Smp.: 121º-122ºC.
  • IR (Nujol): 1717 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.10 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.0 Hz), 7.44- 7.49 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.76-7.80 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89-7.93 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 1.6 Hz), 10.61 (1H, s)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;: C 65.11, H 5.46, N 10.85 Gefunden: C 65.26, H 5.54, N 10.78
    • (B) 3-[2-(Z)-1-Hydroxyiminoethyl)pyrrol-1-yl]benzoesäuremethylester
  • Smp.: 120º-122ºC.
  • IR (Nujol): 1717 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.12 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.75-6.79 (1H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.84-7.97 (2H, m), 8.03-8.09 (2H, m), 10.73 (1H, s)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub3;: C 65.11, H 5.46, N 10.85 Gefunden: C 64.72, H 5.37, N 10.59
  • (2)
    • (A) 3-((E)-2-Methoxyiminomethylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 1728 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.69 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.31-6.37 (1H, m), 6.68-6.74 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.64-7.70 (2H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7.95-8.04 (1H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 259 [M + H]&spplus;
    • (B) 3-((Z)-2-Methoxyiminomethylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 1720, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.36-6.42 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.18- 7.27 (2H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 7.81-7.86 (1H, m), 8.01-8.08 (1H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 259 [M + H]&spplus;
    • Präparat 61
  • Eine Lösung von 3-(2-Formylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1.0 g) und (Triphenylphosphoranyliden)essigsäurebenzylester (1.8 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Rückfluß für 30 Stunden erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rücksatnd durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit Toluol eluiert wurde. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindungen enthielten, wurden gesammelt und im Vakuum eingedampft, um 3-[2-((E)-2-Benzyloxy- carbonylethenyl)pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (0.77 g) als Öl zu ergeben.
  • IR (Film): 1700-1725 (br), 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.38-6.44 (1H, m), 7.09-7.28 (3H, m), 7.34 (5H, s), 7.65-7.80 (2H, m), 7.84-7.88 (1H, m), 8.04-8.12 (1H, m)
    • Präparat 62
  • 10%iges Palladium auf Kohlenstoff (0,25 g) wurde zu einer Lösung von 3-[2- ((E)-2-Benzyloxycarbonylethenyl)pyrrol-1-yl]benzoesäuremethylester (2.5 g) in Methanol (50 ml) gegeben, und die Mischung wurde der katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verfestigt, um 3-[2-(2-Carboxyethyl)pyrrol-1- yl]benzoesäuremethylester (1.02 g) zu ergeben.
  • Smp.: 126º-128ºC.
  • IR (Nujol): 1728, 1703 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.45 (2H, t., J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.88 (3H, s), 6.00- 6.07 (1H, m), 6.11-6.17 (1H, m), 6.87-6.92 (1H, m), 7.62-7.73 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.95-8.02 (1H, m)
    • Präparat 63
  • 10%iges Palladium auf Kohlenstoff (0,5 g) wurde zu einer Lösung von 4- Benzyloxycarbonylmethoxy3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (5.0 g) in Methanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde der katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtation entfernt, und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegeben, und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 2 eingestellt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 4-Carboxymethoxy3- (pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (2.26 g) zu ergehen.
  • Smp.: 98º-102ºC.
  • IR (Nujol): 1715, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.84 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.20-6.26 (2H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.6 Hz), 13.21 (1H, s)
    • Präparat 64
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 4.
    • 5-Amino-3-sulfamoylbenzoesäuremethylester
  • Smp.: 163º-165ºC.
  • IR (Nujol): 3480, 3380, 3280, 3220, 1700, 1330, 1165 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.85 (3H, s), 5.89 (2H, s), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.37 (3H, m), 7.50-7.55 (1H, m)
    • Präparat 65
  • Eine Mischung von 5-Cyano-3-(pyrrol-1-yl)benzosäuremethylester (3.0 g), Natriumazid (5.2 g) und Ammoniumchlorid (4.3 g) in N,N-Dimethylformamid (12 ml) wurde für 4 Stunden bei 120-125ºC gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser (100 ml) gegeben, und zu der Mischung wurde Natriumnitrid (5,5 g) gegeben. Die Mischung wurde mit 6 N-Salzsäure auf pH 1 eingestellt und für 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt, und der Rückstand wurde mit Diisopropylether verfestigt, um 3- (Pyrrol-1-yl)-5-(1H-tetrazol-5-yl)benzoesäuremethylester (3 : 35 g) zu ergeben.
  • Smp.: 217º-218ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.95 (3H, s), 6.34-6.40 (2H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 8.16-8.22 (1H, m), 8.40-8.48 (2H, m)
    • Präparat 66
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 65.
    • 3-(1H-Tetrazol-5-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 178º-179ºC.
  • IR (Nujol): 3150, 1692 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.93 (3H, s), 7.78 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 8.11-8.20 (1H, m), 8.28-8.38 (1H, m), 8.65 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 1.5 Hz)
  • (-) APCI MASS (m/z): 203 [M - H]&supmin;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub9;H&sub8;N&sub4;O&sub2;: C 52.94, H 3.95, N 27.44 Gefunden: C 52.61, H 3.81, N 27.49
    • Präparat 67
  • Eine Mischung von 4-Hydroxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1.5 g), 2-Oxo-1,3-dioxolan (0.61 g) und Tetraethylammoniumiodid (0.38 g) wurde bei 140ºC für 3 Stunden erhitzt. Die resultierende Mischung wurde in der Lösung von Ethylacetat und Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wurde, wobei mit einer Lösung von Chloroform und Ethylacetat (9 : 1, V/V) eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft, um 4-(2-Hydroxyethoxy)-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1.25 g) als Öl zu ergeben.
  • IR (Film): 3420, 1710, 1607 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.67-3.80 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.18-6.25 (2H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz)
  • (+) APCI MASS (nm/z): 262 [M + H]&spplus;
    • Präparat 68
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 67.
    • 3-(2-Hydroxyethoxy)-5-phenylbenzoesäuremethylester
  • IR (Pur): 3400, 1800, 1710, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.74-3.80 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.97-4.14 (2H, m), 4.90-4.96 (1H, m), 7.46-7.78 (8H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 273 [M + H]&spplus;
    • Präparat 69
  • Benzylbromid (2.9 ml) wurde zu einer Mischung von 4-Hydroxy-3-(pyrrol-1- yl)benzoesäuremethylester (5.0 g) und Kalium-t-butoxide (2.7 g) in N,N- Dimethylformamid (40 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Toluol und Diisopropylether kristallisiert und durch Filtration isoliert, um 4-Benzyloxy3- (pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (4.2 g) zu ergeben.
  • Smp.: 103º-104ºC.
  • IR (Nujol): 1710, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.84 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.18-6.24 (2H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 7.30-7.47 (6H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.6 Hz)
    • Präparat 70
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 69.
    • (1) 4-Methoxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 74º-75ºC.
  • IR (Nujol): 1712, 1698, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.19-6.25 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NO&sub3;: C 67.52, H 5.67, N 6.06 Gefunden: C 67.68, H 5.82, N 6.05
    • (2) 4-Benzyloxycarbonylmethoxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 1720 (br), 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.85 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.18-6.24 (2H, m), 7.14- 7.20 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.34-7.42 (5H, m), 7.81-7.90 (2H, m)
    • Präparat 71
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie diejenigen der Präparate 37 und 38.
    • (1) 8-Methoxycarbonyl1-cyano-4,4-dimethyl-4H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin
  • Smp.: 114º-116ºC.
  • IR (Nujol): 2220, 1720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.62 (6H, s), 3.88 (3H, s), 6.44 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 8.5 Hz), 8.68 (1H; d, J = 1.9 Hz)
    • (2) 3-(2-Cyanothiophen-3-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 87º-88ºC.
  • IR (Nujol): 2200, 1720, 740 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.90 (3H, s), 7.65 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.00-8.10 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.30 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 244 [M + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub9;NO&sub2;S: C 64.18, H 3.73, N 5.76 Gefunden: C 64.16, H 3.50, N 5.67
    • (3) 3-(2-Cyanofuran-3-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 114º-115ºC.
  • IR (Nujol): 2220, 1720, 1500, 1420, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 7.37 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 8.01-8.08 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.33 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 228 [M + H]&spplus;
    • (4) 6-Methoxycarbonyl-1-cyano-4H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin
  • Smp.: 141º-144ºC.
  • IR (Nujol): 2210, 1725 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.84 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.0 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 255 (M + H)&spplus;
    • Präparat 72
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 41.
    • 8-Methoxycarbonyl-1-dimethylaminomethyl-4,4-dimethyl-4H-pyrrolo[2,1-c][1,4] benzoxazin
  • IR (Film): 1715 (br), 1610, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.56 (6H, s), 2.29 (6H, s), 3.35 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.06 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.21 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz), 8.91 (1H, d, J = 2.0 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 315 [M + H]&spplus;
    • Präparat 73
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 2.
    • (1) 4-Chlor-5-nitro-3-sulfamoyl benzoesäuremethylester
  • Smp.: 138º-139ºC.
  • IR (Nujol): 3380, 3280, 1728, 1600, 1350, 1168 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.94 (3H, s), 8.14 (2H, s), 8.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.1 Hz)
    • (2) 3-(5-Aminopyrazol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 160º-162ºC.
  • IR (Nujol): 3370, 3290, 3200, 1700, 1633 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 5.46 (2H, s), 5.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.83-7.97 (2H, m), 8.17-8.23 (1H, m)
    • (3) 3-(3-Nitrophenyl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 90º-91ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1535, 1350 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 7.68 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz), 8.0-8.3 (5H, m), 8.44 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 2.0 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 258 [M + K]&spplus;
    • (4) 3-(2-Chlorphenyl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 46º-48ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1300, 1240, 1110 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.88 (3H, s), 7.44-7.48 (3H, m), 7.58-7.76 (3H, m), 7.98-8.04 (2H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 247 [M + H]&spplus;
    • (5) 3-(3-Fluorphenyl)benzoesäuremethylester
  • IR (Pur): 1720, 1590, 1430, 1250, 1180 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 7.21-7.31 (1H, m), 7.52-7.68 (4H, m), 7.99 (2H, ddd, J = 8.0 H2, 1.7 Hz, 1.7 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 1.7 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 231 [M + H]&spplus;
    • (6) 3-(4-Fluorphenyl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 52º-54ºC.
  • IR (Pur): 1720, 1600, 1510, 1440, 1300, 1110 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.90 (3H, s), 7.25-7.38 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz), 7.71-7.80 (2H, m), 7.91-7.99 (2H, m), 8.17 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 1.7 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 231 [M + H]&spplus;
    • (7) 3-(3-Trifluormethylphenyl)benzoesäuremethylester
  • IR (Pur): 1720, 1440, 1330, 1280, 1240, 1110 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.92 (3H, s), 7.62-7.81 (3H, m), 8.00-8.06 (4H, m), 8.23 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 1.7 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 281 [M + H]&spplus;
    • (8) 3-(3-Chlorphenyl)benzoesäuremethylester
  • IR (Pur): 1720, 1590, 1560, 1300, 1240, 1110 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 7.48-7.57 (2H, m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.95-8.01 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 247 [M + H]&spplus;
    • (9) 3-(Furan-3-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Pur): 1720, 1610, 1510, 1430, 1250 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 7.04 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 0.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 1.7 Hz), 7.83-7.94 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 0.9 Hz), 8.32 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 203 [M + H]&spplus;
    • (10) 3-(3-Methylphenyl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 1720, 1435, 1310, 1250 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.40 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.20-7.26 (1H, m), 7.34-7.65 (4H, m), 7.92-7.98 (2H, m), 8.16-8.19 (1H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 227 [M + H]&spplus;
    • (11) 3-(2-Fluorphenyl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 1720, 1310, 1240, 1110 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 7.30-7.70 (5H, m), 7.80-8.12 (3H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 231 [M + H]&spplus;
    • Präparat 74
  • Eine Lösung von 4-Hydroxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (15.0 g), Pyridin (8.4 ml) und Essigsäureanhydrid (9,8 ml) in Dichlormethan (75 ml) wurde für 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Mischung von Dichlormethan und Wasser gegeben, und die Mischung wurde mit 20 %iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 4-Acetoxy-3- (pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (15.9 g) zu ergeben.
  • Smp.: 49º-51ºC.
  • IR (Nujol): 1770, 1722 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.20 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.25-6.31 (2H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.92-8.02 (2H, m)
    • Präparat 75
  • Zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (8,3 ml) und N,N-Dimethylformamid (70 ml) wurde 4-Acetoxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (11.7 g) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde für 20 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurde 28%iges methanolisches Natriummethoxid (9,7 ml) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Essigsäure (6 ml) gegeben, und im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegeben, und mit 20%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Toluol kristallisiert, durch Filtration isoliert, und der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen, um 3-(2-Formylpyrrol-1-yl)-4-hydroxybenzoesäuremethylester (7.89 g) zu ergeben.
  • Smp.: 147º-148ºC.
  • IR (Nujol): 1715, 1640, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.81 (3H, s), 6.40-6.46 (1H, m), 7.05-7.20 (2H, m), 7.25-7.33 (1H, m), 7.75 (1H, s), 7.83-7.93 (1H, m), 9.01 (1H, s), 11.02 (1H, s)
    • Präparat 76
  • Natriumborhydrid (0.46 g) wurde zu einer Lösung von 3-(2-Formylpyrrol-1-yl)- 4-hydroxybenzoesäuremethylester (3.0 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung von Ethylacetat und Wasser gegeben, und mit 6 N Salzsäure auf pH 7,5 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 4- Hydroxy-3-(2-hydroxymethylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (2.54 g) zu ergeben.
  • Smp.: 152º-153ºC.
  • IR (Nujol): 3400, 1695, 1603 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.80 (3H, s), 4.21 (2H, s), 6.05-6.15 (2H, m), 6.70-6.76 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz)
    • Präparat 77
  • Azodicarbonsäurediethylester (2.3 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung von 4-Hydroxy-3-(2-hydroxymethylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (2.5 g) gegeben, und Triphenylphosphin (4.0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) unter Eiskühlung, und die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wurde, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und eingedampft im Vakuum, um 8-Methoxycarbonyl 4H-pyrrolo[2,1-c][1,4]- benzoxazin (0.61 g) zu ergeben.
  • Smp.: 60º-62ºC.
  • IR (Nujol): 1710 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.87 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.08-6.14 (1H, m), 6.28-6.36 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61-7.67 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;NO&sub3;: C 68.11, H 4.84, N 6.11 Gefunden: C 67.83, H 4.92, N 6.12
    • Präparat 78
  • Zu einer Mischung von Pyrrol (2,3 ml) und 60%igem Natriumhydrid (1,3 g) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde 3-(Brommethyl)benzoesäuremethylester (5.0 g) unter Eiskühlung gegeben, und die Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um 3-(Pyrrol-1-yl)methylbenzoesäuremethylester (4.14 g) als Öl zu ergeben.
  • IR (Film): 1715 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 3.83 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.01-6.06 (2H, mn), 6.81-6.86 (2H, m), 7.40-7.58 (2H, m), 7.77 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 6.7 Hz)
    • Präparat 79
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 12.
    • 3-(3-Dimethylaminopropenoyl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 70º-273ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.95 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.86 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 12.2 Hz), 8.02-8.11 (1H, m), 8.13-8.23 (1H, m), 8.41-8.46 (1H,
    • Präparat 80
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 13.
    • 3-(Pyrazol-3-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 107º-108ºC.
  • IR (Nujol): 3160, 1720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 6.78-6.83 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.83 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.42 (1H, s), 13.02 (1H, s)
    • Präparat 81
  • Eine Mischung von 3-(3-Dimethylaminopropenoyl)benzoesäuremethylester (1.4 g), Formamidin·Acetat (2.8 g) und 28%igem methanolischem Natriummethoxid (5.2 ml) in Methanol (38 ml) wurde für 64 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt und zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben. Die Mischung wurde mit 20%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf pH 9 eingestellt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von Diisopropylether und n-Hexan verfestigt, und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, um 3- (Pyrimidin-4-yl)benzoesäuremethylester (0.8 g) zu ergeben.
  • Smp.: 69º-71ºC.
  • IR (Nujol): 1722, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.92 (3H, s), 7.73 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.80 (1H, s), 8.93 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.31 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 215 [M + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;: C 67.28, H 4.70, N 13.08 Gefunden C 67.00, H 4.68, N 12.93
    • Präparat 82
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 18.
  • (1) 2-Chlorphenyl-dihydroxyboran
  • Smp.: 158º-160ºC.
  • IR (Nujol): 3250, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.22-7.43 (4H, m), 8.31 (2H, s)
    • (2) 3-Fluorphenyl-dihydroxyboran
  • Smp.: 213º-215ºC.
  • IR (Nujol): 1580, 1350, 1190 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.17-7.27 (1H, m), 7.35-7.64 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.2 Hz)
    • (3) 4-Fluorphenyl-dihydroxyboran
  • Smp.: 254º-256ºC.
  • IR (Nujol): 1600, 1400, 1220, 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.06-7.24 (2H, m), 7.81-8.03 (2H, m)
    • (4) 3-Chlorphenyl-dihydroxyboran
  • Smp.: 177º-179ºC.
  • IR (Nujol): 1590, 1410 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 7.33-7.50 (2H, m), 7.71-7.84 (2H, m)
    • (5) 3-Furyl-dihydroxyboran
  • Smp.: 128º-130ºC.
  • IR (Nujol): 3200, 1560, 1500, 1320 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.64 (1H, dd, J = 1.6, 0.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 1.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 0.6 Hz), 7.91 (2H, s)
    • (6) 3-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenyldihydroxyboran
  • Smp.: 105º-107ºC.
  • IR (Nujol): 3300 (br), 1640, 1360, 1180 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 1.30 (6H, s), 4.11 (2H, s), 7.39-7.54 (1H, m), 7.82-8.38 (2H, m)
    • Präparat 83
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 20.
    • (1) 3-(2-Chlorphenyl)benzoesäure
  • Smp.: 185º-187ºC.
  • IR (Nujol): 1670, 1320, 1250 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.44-7.48 (3H, m), 7.57-7.73 (3H, m), 7.98-8.03 (2H, m), 13.16 (1H, br s)
  • (-) APCI MASS (m/z): 231 [M - H]-
    • (2) 3-(3-Fluorphenyl)benzoesäure
  • Smp.: 145º-147ºC.
  • IR (Nujol): 1680, 1580, 1320, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.21-7.29 (1H, m), 7.52-7.66 (4H, m), 7.94-8.01 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J = 1.7, 1.7 Hz), 13.16 (1H, br s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 217 [M + H]&spplus;
    • (3) 3-(4-Fluorphenyl)benzoesäure
  • Smp.: 181º-183ºC.
  • IR (Nujol): 1690, 1310, 1230 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.27-7.38 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.71-7.80 (2H, m), 7.88-7.97 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 1.6, 1.6 Hz), 13.12 (1H, s)
  • (-) APCI MASS (m/z): 215 [M - H]&supmin;¹
    • (4) 3-(3-Trifluormethylphenyl)benzoesäure
  • Smp.: 138º-140ºC.
  • IR (Nujol): 1680, 1340, 1120 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.59 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.67-7.79 (2H, m), 7.90-8.04 (4H, m), 8.28 (1H, s)
  • (-) APCI MASS (m/z): 264 [M-2H]-
    • (5) 3-(3-Chlorphenyl)benzoesäure
  • Smp.: 178º-180ºC.
  • IR (Nujol): 1680, 1310, 1250 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.48-7.71 (4H, m), 7.77 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 1.9 Hz), 7.94-8.01 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 1.8 Hz)
  • (-) APCI MASS (m/z): 231 [M - H]-
    • (6) 3-(Furan-3-yl)benzoesäure
  • Smp.: 145º-147ºC.
  • IR (Nujol): 1680, 1580, 1370, 1290 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.03 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 1.0 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz), 7.83-7.91 (2H, m), 8.16 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 1.0 Hz), 8.31 (1H, s), 13.07 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 189 [M + H]&spplus;
    • (7) 3-(2-Fluorphenyl)benzoesäure
  • Smp.: 144º-146ºC.
  • IR (Nujol): 1680, 1250, 745 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.29-7.67 (5H, m), 7.79-7.84 (1H, m), 7.96-8.02 (1H, m), 8.10- 8.12 (1H, m)
    • (8) 3-(3-Methylphenyl)benzoesäure
  • Smp.: 123º-125ºC.
  • IR (Nujol): 1680, 1305, 1280, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.40 (3H, s), 7.20-7.65 (5H, m), 7.88-7.97 (2H, m), 8.16-8.19 (1H, m), 13.09 (1H, s)
    • Präparat 84
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 26.
    • (1) 3-(Pyridin-2-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 1720, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 7.41-7.47 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.91-8.03 (1H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 8.69-8.76 (2H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 214 [M + H]&spplus;
    • (2) 3-(Pyridin-3-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 1720, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 7.47-7.58 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.97-8.07 (2H, m), 8.08-8.18 (1H, m), 8.23 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz), 8.63 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 0.7 Hz, 2.4 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 214 [M + H]&spplus;
    • (3) 5-[2-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenyl]isophthalsäuredimethylester
  • Smp.: 89º-90ºC.
  • IR (Nujol): 1725, 1660, 1235 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.15 (6H, s), 3.81 (2H, s), 3.91 (6H, s), 7.49-7.76 (4H, m), 8.14 (2H, s), 8.46 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 368 [M + H]&spplus;
    • (4) 4,4-Dimethyl-2-[3-(2-nitrophenyl)phenyl]-4,5-dihydrooxazol
  • IR (Pur): 2960, 1730, 1640, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 1.29 (6H, s), 4.13 (2H, s), 7.51-7.72 (4H, m), 7.76-7.80 (2H, m), 7.91 (1H, ddd, J = 7.1 Hz, 1.7 Hz, 1.7 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 297 [M + H]&spplus;
    • (5) 3-[3-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-phenyl]benzoesäuremethylester
  • Smp.: 53º-55ºC.
  • IR (Pur): 2950, 1720, 1650, 1440, 1300 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.32 (6H, s), 3.91 (3H, s), 4.15 (2H, s), 7.61 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.86-7.92 (2H, m), 7.97-8.03 (2H, m), 8.11 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 1.7 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 310 [M + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub3;: C 73.77, H 6.19, N 4.53 Gefunden C 73.89, H 6.40, N 4.34
    • Präparat 85
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 28.
    • (1) 5-(2-Cyanophenyl)isophthalsäuredimethylester
  • Smp.: 185º-187ºC.
  • IR (Nujol): 2225, 1720, 1240, 990, 755 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 3.94 (6H, s), 7.63-7.90 (4H, m), 8.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.37 (2H, H), 8.58 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 296 [M + H]&spplus;
    • (2) 3-(3-Cyanophenyl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 82º-84ºC.
  • IR (Nujol): 2230, 1720, 1250 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.90 (3H, s), 7.67 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.89 (1H, ddd, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz, 1.4 Hz), 7.98-8.10 (3H, m), 8.22-8.26 (2H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 238 [M + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;NO&sub2;: C 75.94, H 4.67, N 5.90 Gefunden C 75.91, H 4.74, N 5.89
    • Präparat 86
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 30.
    • 3-Dimethylcarbamoyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 3450, 3130, 2950, 1720, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 2.93 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.1-8.2 (1H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 273 [M + H]&spplus;
    • Präparat 87
  • 3-Formyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (2.0 g) wurde zu einer Mischung von Hydroxylaminhydrochlorid (0.61 g) und 28%igem methanolischem Natriummethoxid (1,8 ml) in Methanol (20 ml) gegeben, und das ganze wurde für 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Ethylacetat (20 : 1) eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die as gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft, um 3- Hydroxyiminomethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1.69 g) zu ergeben.
  • Smp.: 154º-155ºC.
  • IR (Nujol): 3250, 1720, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 8.0-8.3 (4H, m), 11.59 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 245 [M + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub3;: C 63.93, H 4.95, N 11.47 Gefunden: C 64.02, H 5.15, N 11.46
    • Präparat 88
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 52.
    • 3-Hydroxymethyl-5-phenylbenzoesäuremethylester
  • Smp.: 89º-90ºC.
  • IR (Nujol): 3475, 1720, 1250, 760 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.43 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.37- 7.55 (3H, m), 7.67-7.72 (2H, m), 7.87 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.05 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 243 [M + H]&spplus;
    • Präparat 89
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 56.
    • 3-Methoxycarbonyl-5-phenylbenzoesäure
  • Smp.: 170º-172ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1685, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 3.93 (3H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 8.38-8.41 (2H, m), 8.47 (1H, s), 13.44 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 257 [M + H]&spplus;
    • Präparat 90
  • Eine Mischung von 3-Hydrazinobenzoesäure (5.0 g) und 2-Ethoxymethylen-2- cyanoessigsäureethylester (5.6 g) in Ethanol (50 ml) wurde unter Rückfluß für 2 Stunden unter Rühren erhitzt, und dann wurde die Mischung im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegeben, und die Mischung wurde mit 20%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt.
  • Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 4 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von Ethylacetat und Diisopropylether verfestigt, und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, um 3-(5-Amino-4-ethoxycarbonylpyrazol-1- yl)benzoesäure (6.0 g) zu ergeben.
  • Smp.: 172º-174ºC.
  • IR (Nujol): 3360, 3250, 1688, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.46 (2H, s), 7.67 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, s), 13.27 (1H, s)
    • Präparat 91
  • Eine Mischung von 3-(5-Amino-4-ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)benzoesäure (5.9 g) und Natriumhydroxid (2.1 g) in Wasser (15 ml) wurde für 2 Stunden bei 80ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser gegeben und die Mischung wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3-(5-Amino-4- carboxypyrazol-1-yl)benzoesäure (5.1 g) zu ergeben.
  • Smp.: 194º-196ºC.
  • IR (Nujol): 3540, 3420, 3200, 1678 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.41 (2H, s), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, s), 12.88 (1H, s)
    • Präparat 92
  • Eine Mischung von 3-(5-Amino-4-carboxypyrazol-1-yl)benzoesäure (19.4 g) in Diglym (200 ml) wurde unter Rückfluß für 6 Stunden erhitzt. Zu der Mischung wurde eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegeben und mit 20%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf pH 9 eingestellt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt, und die Mischung wurde mit einer Lösung von Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die Extraktschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 3-(5-Aminopyrazol-1-yl)benzoesäure (7.59 g) zu ergeben.
  • Smp.: 155º-156ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 3210, 1700, 1635 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 5.43 (2H, s), 5.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.82-7.91 (2H, m), 8.15-8.21 (1H, m), 13.15 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 204 [M + H]&spplus;
    • Präparat 93
  • Kalium-tert-butoxid (6,4 g) wurde zu einer Lösung von Isophthalsäuredimethylester (10,0 g) in Acetonitril (90 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde bei 60-64ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Lösung von konzentrierter Salzsäure (4,7 ml) in Wasser (150 ml) gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wurde, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft, um 3- (Cyanoacetyl)benzoesäuremethylester (4.72 g) zu ergeben.
  • Smp.: 48º-52ºC.
  • IR (Nujol): 2250, 1723, 1693, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 4.85 (2H, s), 7.73 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 8.10- 8.32 (2H, m), 8.43 (1H, s)
    • Präparat 94
  • Zu der gerührten Mischung von 3-(Cyanoacetyl)benzoesäuremethylester (2.0 g), Triethylamin (1.4 ml), Triethylaminhydrochlorid (1.4 g) und 40%igem wäßrigem Methylamin (0.93 ml) wurde Chloraceton (0,86 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und die Mischung wurde für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat gegeben, und die Mischung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 3-(3- Cyano-1,5-dimethylpyrrol-2-yl)benzoesäuremethylester (1.6 g) zu ergeben.
  • Smp.: 125º-126ºC.
  • IR (Nujol): 2220, 1720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.26 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.37 (1, s), 7.64-7.82 (2H, m) , 8.00 (1H, s), 8.02-8.10 (1H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 255 [M + H]&spplus;
    • Präparat 95
  • Zu einer Lösung von 5-Hydroxyisophthalsäuredimethylester (5.0 g), 4- Dimethylaminopyridin (0.45 g) und 2,6-Lutidin in Dichlormethan (60 ml) wurde bei - 30ºC tropfenweise Bis(trifluoromethansulfonsäure)anhydrid (4.8 ml) gegeben. Nach Rühren für 20 Minuten bei -30ºC wurde das Kühlbad entfernt, und die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde zur Reaktionsmischung gegeben, die abgetrennte wäßrige Schicht wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, und nacheinander mit Wasser, 10%iger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, und Kochsalzlösung gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde aus n-Hexan und Diethylamin kristallisiert, um 5-(Trifluormethylsulfonyloxy)isophthalsäuredimethylester (5.59 g) zu ergeben.
  • Smp.: 73º-74ºC.
  • IR (Nujol): 1725, 1135, 990 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.94 (6H, s), 8.27 (2H, s), 8.52 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 343 [M + H]&spplus;
    • Präparat 96
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 95.
    • 5-Benzyloxy-3-(trifluormethylsulfonyloxy)benzoesäuremethylester
  • IR (Pur): 1720, 1588, 1300, 1220, 1130 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.31-7.57 (7H, m), 7.64-7.66 (1H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 391 [M + H]&spplus;
    • Präparat 97
  • Eine Mischung von 5-(Trifluormethylsulfonyloxy)isophthalsäuredimethylester (2.3 g), Dihydroxyphenylboran (1.23 g) und Tiethylamin (2.04 g) in N,N- Dimethylformamid (30 ml) wurde auf 100ºC erhitzt und für 3 Stunden unter Stickstoff gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in einer Mischung von Dichlormethan (100 ml) und Wasser gelöst. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen 10%igen Natriumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert, um 5-Penylisophthalsäuredimethylester zu ergeben.
  • IR (Nujol): 1730, 1235, 745 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.93 (6H, s), 7.4-7.6 (3H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 8.39 (2H, s), 8.44 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 271 [M + H]&spplus;
    • Präparat 98
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 97.
    • 3-Benzyloxy-5-phenylbenzoesäuremethylester
  • Smp.: 83º-84ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1590, 1340, 1240 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.88 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.32-7.60 (10H, m), 7.69 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 1.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 1.4 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 1.4 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 319 [M + H]&spplus;
    • Präparat 99
  • 10%iges Palladium auf Kohlenstoff (0,4 g) wurde zu einer Lösung von 3-(3- Nitrophenyl)benzoesäuremethylester (2.0 g) in Methanol (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde der katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unterworfen. Nach 1 Stunde wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert, um 3-(3-Aminophenyl)benzoesäuremethylester (1.45 g) zu ergeben.
  • Smp.: 63º-65ºC.
  • IR (Nujol): 3400, 1705, 1220, 755 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 6.60-6.66 (1H, m); 6.80-6.95 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.80-7.95 (2H, m), 8.10-8.13 (1H, m)
    • Präparat 100
  • 4,4-Dimethyl-2-[3-(2-nitrophenyl)phenyl]4,5-dihydrooxazol (1.7 g) wurde für 19 Stunden in 95%iger methanolischer Schwefelsäure (28,7 ml) (hergestellt durch Mischen von Methanol (15 ml), konzentrierter Schwefelsäure (1,15 ml), und Wasser (1,44 ml) und Auffüllen des Gesamtvolumens auf 28,7 ml mit zusätzlichem Methanol) unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung auf ca. 7 ml eingeengt und in Ether (60 ml) gegossen. Die ätherische Lösung wurde mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 3-(2- Nitrophenyl)benzoesäuremethylester als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Smp.: 88º-90ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.88 (3H, s), 7.58-7.82 (5H, m), 7.89 (1H, S), 8.00-8.04 (2H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 258 [M + H]&spplus;
    • Präparat 101
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 100.
    • 3-[3-(Methoxycarbonyl)phenyl]benzoesäuremethylester
  • Smp.: 99º-101ºC.
  • IR (Nujol): 1730, 1320, 1260, 1240 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (6H, s), 7.66 (2H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 8.01 (4H, dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz), 8.20 (2H, dd, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 271 [M + H]&spplus;
    • Präparat 102
  • Zu einer Lösung von 3-Benzyloxy-5-phenylbenzoesäuremethylester (10 g) in Essigsäure (300 ml) wurde 10%iges Palladium auf Kohlenstoff (1 g) gegeben, und die Mischung wurde der katalytischen Hydrierung bei 80ºC unter Atmosphärendruck unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat und Wasser gegeben und mit Kaliumcarbonat auf pH 5 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 3-Hydroxy-5-phenylbenzoesäuremethylester zu ergeben.
  • Smp.: 108º-110ºC.
  • IR (Nujol): 3400, 1710, 1590, 1350, 1250 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.87 (3H, s), 7.29 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 1.7 Hz), 7.36-7.53 (4H, m), 7.62-7.67 (3H, m), 10.05 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 229 [M + H]&spplus;
    • Präparat 103
  • Eine Mischung von 3-Hydroxymethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (20.0 g) und Magnesiumdioxid (100.0 g) in Dichlormethan (0.5 l) wurde für 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde abfiltriert, und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether und Petrolether pulverisiert, um 3-Formyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (17.6 g) zu ergeben.
  • Smp.: 85º-86ºC.
  • IR (Nujol): 1710, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.94 (3H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 8.2-8.4 (3H, m), 10.12 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 230 [M + H]&spplus;
    • Präparat 104
  • Zu einer Mischung von 3-Amino-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1.0 g) und Pyridin (0.41 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde Bromacetylbromid (0,44 ml) unter Eiskühlung gegeben. Nach Rühren für 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von Ethylacetat und Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde aus Diethylether pulverisiert, um 3-Bromacetylamino-5-(pyrrol-1- yl)benzoesäuremethylester (1.51 g) zu ergeben.
  • Smp.: 154º-157ºC.
  • IR (Nujol): 3250, 1715, 1650, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.90 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.7- 7.8 (1H, m), 8.0-8.1 (2H, m), 10.78 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 337, 339 [M + H]&spplus;
    • Präparat 105
  • Eine Mischung von 3-Bromacetylamino-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (0.5 g) und Morpholin (0.28 ml) in Dichlormethan (5 ml) und Tetrahydrofuran (7 ml) wurde für 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft, um 3-Morpholinoacetylamino-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (0.48 g) zu ergeben.
  • Smp.: 108º-109ºC.
  • IR (Nujol): 1725, 1690, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.4-2.6 (4H, m), 3.18 (2H, s), 3.6-3.8 (4H, m), 3.89 (3H, s), 6.3- 6.4 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8.1-8.3 (2H, m), 10.08 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 344 [M + H]&spplus;
    • Präparat 106
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 105.
    • 3-Diethylaminoacetylamino-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 103º-105ºC.
  • IR (Nujol): 3250, 2960, 1720, 1685, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.03 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.62 (4H, q, J = 7.1 Hz), 3.19 (2H, s), 3.89 (3H, s), 6.2-6.4 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.73 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.31 (1H, s), 10.01 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 330 [M + H]&spplus;
    • Präparat 107
  • Zu einer Mischung von 3-Amino-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (2.0 g) und Triethylamin (1.4 ml) in Dichlormethan (130 ml) wurde Bis(trifluormethansulfonsäure)anhydrid (1.7 ml) bei -78ºC gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde aus Petrolether pulverisiert, um 3-Trifluormethylsulfonylamino-5-(pyrrol-1- yl)benzoesäuremethylester (3.17 g) zu ergeben.
  • Smp.: 147º-148ºC.
  • IR (Nujol): 3150, 1705, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.6-8.0 (3H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 349 [M + H]&spplus;
    • Präparat 108
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 107.
    • 3-(3-Trifluormethylsulfonylaminophenyl)benzoesäuremethylester
  • Smp.: 103º-104ºC.
  • IR (Nujol): 3200, 1705, 960, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.90 (3H, s), 7.31-7.36 (1H, m), 7.50-7.72 (4H, m), 7.9-8.05 (2H, m), 8.14-8.17 (1H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 360 [M + H]&spplus;
    • Präparat 109
  • Eine Mischung von 3-Formyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (3.0 g), Malonsäure (2.73 g), Piperidin (0.3 ml) und Pyridin (30 ml) wurde für 1 Stunde bei 80ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und die Lösung wurde auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (15 : 1) eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft, um 3-((E)-2-Carboxyethenyl)-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (2.43 g) zu ergeben.
  • Smp.: 210º-211ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1630, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.90 (3H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.5-7.6 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.9-8.3 (3H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 272 [M + H]&spplus;
    • Präparat 110
  • Zu einer Mischung von 3-((E)-2-Carboxyethenyl)-5-(pyrrol-1- yl)benzoesäuremethylester (1.9 g) und Nickel(II)chlorid in Methanol (40 ml) wurde portionsweise Natriumborhydrid (1,24 g) gegeben. Nach Rühren für 7 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und in Wasser gegossen, gefolgt durch Ansäuern der Lösung auf pH 2. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser gewaschen, um 3-(2-Carboxyethyl)-5-(pyrrol-1- yl)benzoesäuremethylester (1.72 g) zu ergeben.
  • Smp.: 129º-130ºC.
  • IR (Nujol): 1720, 1700, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.88 (3H, s), 6.3- 6.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 12.19 (1H, br s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 274 [M + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;NO&sub4;: C 65.93, H 5.53, N 5.13 Gefunden: C 65.88, H 5.68, N 5.05
    • Präparat 111
  • Eine Mischung von 3-(2-Formylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (3.0 g), Malonsäure (2.7 g), Pyridin (30 ml) und Piperidin (0.3 ml) wurde für 3 Stunden bei 90 - 100ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und die Mischung wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Die Mischung wurde mit einer Mischung von Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die Extraktschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 3-[2-((E)-2- Carboxyethenyl)pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester zu ergeben.
  • Smp.: 201º-203ºC.
  • IR (Nujol): 1728, 1673, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.89 (3H, s), 6.12 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.35-6.39 (1H, m), 7.00- 7.04 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.29 (1H, s), 7.60-7.80 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.04-8.11 (1H, m), 12.11 (1H, s)
    • Präparat 112
  • Eine Mischung von 3-(2-Carboxyethyl)-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1.5 g), Diphenylphosphorylazid (1.25 ml) und Triethylamin (0.8 ml) in tert- Butylalkohol (20 ml) wurde für 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft, um 3-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl-5-(pyrrol-1-yl)- benzoesäuremethylester (0.89 g) zu ergeben.
  • Smp.: 82º-83ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 1725, 1685, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 1.32 (9H, s), 2.7-2.9 (2H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 3.88 (3H, s), 6.2- 6.3 (2H, m), 6.8-7.0 (1H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.6-7.9 (3H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 345 [M + H]&spplus;
    • Präparat 113
  • Eine Mischung von 3-Formyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1.66 g), 2- Aminoethanol (0.88 ml) und Molsieb 4A (1,7 g) in Methanol (40 ml) wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde zu der Reaktionsmischung Natriumborhydrid (0,55 g) gegeben. Nach Rühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Silikagel unterworfen, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (20 : 1) eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und eingedampft im Vakuum, um 3-(2-Hydroxyethylaminomethyl)-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (0.80 g) zu ergeben.
  • Smp.: 85º-87ºC.
  • IR (Nujol): 3150, 1715, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.32 (1H, br s), 2.58 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.4-3.6 (2H, m), 3.82 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.4-4.6 (1H, m), 6.2-6.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.8-8.0 (3H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 275 [M + H]&spplus;
    • Präparat 114
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 113.
    • 3-Dimethylaminomethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Nujol): 2590, 2565, 2555, 1720, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.19 (6H, s), 3.51 (2H, s), 3.89 (3H, s), 6.2-6.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.7-8.0 (3H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 259 [M + H]&spplus;
    • Präparat 115
  • Zu einer Lösung von 3-Nitro-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (35.8 g) in konzentrierter Salzsäure (79 ml) und Methanol (73 ml) wurde portionsweise Eisen (48,6 g) gegeben. Nach Rühren für 3,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen und filtriert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde aus Petrolether und Diisopropylether pulverisiert, um 3-Amino-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (22.7 g) zu ergeben.
  • Smp.: 116º-118ºC.
  • IR (Nujol): 3430, 3330, 1710, 1620, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.84 (3H, s), 5.65 (2H, br s), 6.2-6.3 (2H, m), 6.9-7.3 (5H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 217 [M + H]&spplus;
    • Präparat 116
  • Zu einer Mischung von 3-(2-Hydroxyethylaminomethyl)-5-(pyrrol-1- yl)benzoesäuremethylester (0.8 g) und Triethylamin (0.48 ml) wurde Chlorameisensäurebenzylester (0,46 ml) unter Eiskühlung gegeben. Nach Rühren für 2 Stunden unter Eiskühlung wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (15 : 1) eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft, um 3-[N-Benzyloxycarbonyl-N-(2-hydroxyethyl)- aminomethyl]-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1.11 g) zu ergeben.
  • IR (Film): 3420, 2950, 1715, 1695, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.3-3.6 (4H, m), 3.88 (3H, s), 4.63 (2H, s), 4.79 (1H, t, J = 5.2 Hz), 5.1-5.2 (2H, m), 6.3-6.4 (2H, m), 7.1-7.5 (7H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 7.93 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 409 [M + H]&spplus;
    • Präparat 117
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 74.
    • 2-Acetoxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 1765, 1725, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.17 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.23-6.29 (2H, m), 6.96-7.02 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 7.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 7.9 Hz)
    • Präparat 118
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 75.
    • 3-(2-Formylpyrrol-1-yl)-2-hydroxybenzoesäuremethylester
  • Smp.: 79º-82ºC.
  • IR (Nujol): 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.94 (3H, s), 6.42-6.49 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 7.9 Hz), 7.88-7.96 (1H, m), 9.43 (1H, s), 10.89 (1H, s)
    • Präparat 119
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 76.
    • 2-Hydroxy-3-(2-hydroxymethylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester
  • IR (Film): 1670 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.94 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.71 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.06- 6.16 (2H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 7.05 (1H, t, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 7.9 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 7.9 Hz), 10.90 (1H, s)
    • Präparat 120
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Präparat 77.
    • 6-Methoxycarbonyl-4H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin
  • IR (Film): 1725 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.82 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.07-6.13 (1H, m), 6.28-6.36 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.42-7.66 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 7.9 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 230 [M + H]&spplus;
    • Präparat 121
  • Die Mischung von 3-Aminobenzoesäuremethylester (110.0 g) und 2,5- Dimethoxytetrahydrofuran (141.4 ml) in Essigsäure (330 ml) wurde unter Rückfluß für 50 Minuten unter Rühren erhitzt, und das Lösungsmittel wurde durch Einengen im Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand wurde eine Mischung von Ethylacetat und Wasser gegeben, und mit Kaliumcarbonat wurde auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Rückstand, der durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt wurde, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft, um 3-(Pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (112.84 g) als Öl zu ergeben.
  • IR (Film): 1720, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 6.30-6.38 (2H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.80-7.92 (2H, m), 8.05 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 1.9 Hz)
    • Präparat 122
  • Chlorsulfonylisocyanat (18.2 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3- (Pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (35.0 g) in Dichlormethane (350 ml) bei -10- -20ºC gegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Mischung wurde tropfenweise N,N-Dimethylformamid (105 ml) bei der gleichen Temperatur gegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde bei 0-5ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (30.67 g) zu ergeben.
  • Smp.: 89º-90ºC.
  • IR (Nujol): 2220, 1715, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 6.49 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 3.9 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz), 7.85-7.92 (1H, m), 8.04-8.10 (2H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 227 (M + H)&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;: C 69.02, H 4.46, N 12.3 8 Gefunden C 68.69, H 4.46, N 12.26
    • BEISPIEL 1 (Vergleichsbeispiel)
  • 28%iges methanolisches Natriummethoxid (6,2 ml) wurde zu einer Lösung von Guanidinhydrochlorid (3,2 g) in trockenem Methanol (40,0 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde 3-Methylsulfonyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (1.9 g) gegeben, und die Mischung wurde für 7 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt, und der Rückstand wurde zu einer Mischung von Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser gegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten und durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (19 : 1, V/V) eluiert wurde. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Methanol und Diisopropylether umkristallisiert, um 2-[3-Methylsulfonyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (0.44 g) zu ergeben.
  • Smp.: 235º-236ºC.
  • IR (Nujol): 3500, 3440, 3340, 3240, 1635, 1600, 1320, 1135 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.34 (3H, s), 6.30-6.40 (2H, m), 6.60-8.50 (4H, br), 7.47-7.57 (2H, m), 8.10-8.17 (1H, m), 8.40-8.48 (2H, m)
  • MASS (m/z): 306 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 2
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 1.
    • (1) 2-[{5-(Pyrrol-1-yl)pyridin-3-yl}carbonyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 147º-150ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3400, 3300, 1590, 725 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 6.30-6.40 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 1.7 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.7 Hz)., 9.06 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.4-7.4 (2H, br), 7.6-8.4 (2H, br)
  • MASS (m/z): 229 (M&spplus;)
    • (2) 2-({5-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)pyridin-3-yl}carbonyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 219º-221ºC
  • IR (Nujol): 3400, 3310, 1660, 1520 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.46 (3H, s), 8.96 (1H, t, J = 2.1 Hz), 9.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.38 (1H, d, J = 2.1 Hz)
  • MASS (m/z): 247 (M&spplus; + 1)
    • (3) 2-[2-Methoxy-5-methylsulfonyl-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 180º-183ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3410, 3300, 1675, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.28 (3H, s), 3.56 (3H, s), 6.29 (2H, s), 7.16 (2H, s), 6.6-7.4 (2H, br), 7.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.5-8.3 (2H, br)
    • (4) 2-[3-Nitro-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 211ºC.
  • IR (Nujol) 1710, 1530, 1355, 1335, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.36 (2H, m), 7.55 (2H, m), 6.6-7.4 (2H, br), 7.8-8.4 (2H, br), 8.40-8.45 (1H, m), 8.50-8.55 (1H, m), 8.65-8.70 (1H, m)
  • MASS (m/z): 274 (M&spplus; + 1)
    • (5) 2-[3-Methoxycarbonyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 248º-250ºC
  • IR (Nujol): 3450, 3400, 3325, 1715, 1630, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.91 (3H, s), 6.32 (2H, m), 7.41 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 8.37- 8.40 (1H, m), 8.50-8.60 (1H, m)
  • MASS (m/z): 287 (M&spplus; + 1)
    • (6) 2-[3-Phenoxybenzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 144º-145ºC
  • IR (Nujol): 3340, 1700, 1360, 1260, 990, 860 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.05-7.12 (3H, m), 7.15-7.50 (3H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.95- 8.10 (1H, m), 8.63 (2H, br s), 8.77 (2H, br s), 12.11 (1H, s)
    • (7) 2-[3-(3-Thienyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 224º-225ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 1690, 1280, 745, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.6-7.8 (3H, m), 7.96-8.20 (3H, m), 8.57 (2H, s), 8.62 (1H, s), 8.88 (2H, s), 12.28 (1H, s)
  • MASS (m/z): 246 (M&spplus; + 1)
    • (8) 2-[3-(Pyrazol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 155º-157ºC.
  • IR (Nujol): 3430, 3330, 3200, 3100, 1670, cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.13-8.70 (4H, br), 6.55 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 2.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.83-7.95 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 1.8 Hz)
    • (9) 2-[3-(Pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 172º-173ºC.
  • IR (Nujol): 3310, 3120, 1665, 1635, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.13-8.60 (4H, br), 6.22-6.35 (2H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, s)
  • MASS (m/z): 229 (M&spplus; + 1)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub4;O: C 63.15, H 5.30, N 24.55 Gefunden: C 62.95, H 5.29, N 24.39
    • (10) 2-[3-(1H-Tetrazol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 227º-230ºC.
  • IR (Nujol): 3410, 3325, 3280, 3220, 3125, 1655, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.37-8.60 (4H, br), 7.68 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 1.7 Hz), 10.16 (1H, s)
    • (11) 2-[3-(Pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 172º-173ºC.
  • IR (Nujol): 3310, 3120, 1665, 1635, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.13-8.60 (4H, br), 6.22-6.35 (2H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, s)
  • MASS (m/z): 229 (M&spplus; + 1)
    • (12) 2-[{ 5-(Pyrazol-3-yl)pyridin-3-yl}carbonyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 264º-265ºC
  • IR (Nujol): 3440, 3310, 3170, 3100, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.37-8.40 (4H, br), 6.85 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 2.0 Hz), 9.06 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 13.11 (1H, br s)
  • MASS (m/z): 231 (M&spplus; + 1)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N&sub6;O: C 52.17, H 4.38, N 36.50 Gefunden: C 52.22, H 4.50, N 36.31
    • (13) 2-[3,5-Di(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 220º-221ºC.
  • IR (Nujol): 3480, 3430, 3300, 3200, 1630, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.28-6.39 (4H, m); 6.50-8.40 (4H, br), 7.45-7.53 (4H, m), 7.82 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 2.1 Hz), 8.03 (2H, d, J = 2.1 Hz)
  • MASS (m/z): 294 (M&spplus; + 1)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub5;O: C 6.52, H 5.15, N 23.88 Gefunden: C 65.79, H 5.22, N 23.60
    • (14) 2-[3-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 204º-205ºC.
  • IR (Nujol): 3430, 3350, 3300, 1650, 1630, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.95 (6H, s), 5.80 (2H, s), 6.00-8.30 (4H, br), 7.32-7.39 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 1.7 Hz), 8.06-8.12 (1H, m)
  • MASS (m/z): 257 (M + 1)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub4;O: C 65.61, H 6.29, N 21.86 Gefunden: C 65.77, H 6.54, N 21.70
    • (15) 2-[2-(Pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 172º-173ºC.
  • IR (Nujol): 3380, 1655, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.10-6.18 (2H, m), 6.35-8.20 (4H, br), 6.94-7.03 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 7.1 Hz), 7.30-7.48 (3H, m)
  • MASS (m/z): 229 (M&spplus; + 1)
    • (16) 2-[3-Methylsulfonyl-4-piperidino-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 178º-179ºC
  • IR (Nujol): 3425, 3350, 3170, 1650, 1590, 1140 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 0.80-1.80 (6H, m), 2.10-2.48 (2H, m), 2.95-3.28 (2H, m), 3.40 (3H, S), 6.22-6.32 (2H, m), 6.40-8.40 (4H, br), 6.92-7.02 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.0 Hz)
  • MASS (m/z): 389 (M&spplus;)
    • BEISPIEL 3 (Vergleichsbeispiel)
  • Zu einer Lösung von Guanidinhydrochlorid (2.7 g) in Methanol (12 ml) wurde Natriummethoxid (5,13 g, 28%ig in Methanol) gegeben, und die Mischung wurde für 15 Minuten unter Stickstoff gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 3- Phenylbenzoesäuremethylester (1,20 g) in Methanol (2 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit wäßriger 5 N Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (100 ml) gereinigt, und mit Chloroform-Methanol (10 : 1) wurde eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde aus 4 N-Chlorwasserstoff-Ethylacetat kristallisiert. Das Kristallisat wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 2-[3-Phenylbenzoyl]guanidinhydrochlorid (274.0 mg) zu ergeben.
  • Smp.: 168º-169ºC.
  • IR (Nujol): 3325, 1700, 1630, 1260, 740 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.4-7.6 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz), 7.8-7.9 (2H, m), 8.0-8.1 (2H, m), 8.40-8.45 (1H, m), 8.58 (2H, br), 8.82 (2H, br), 12.25 (1H, s)
  • MASS (m/z): 240 (M&spplus; + 1)
    • BEISPIEL 4 (Vergleichsbeispiel)
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 3.
    • 4,4-Dimethyl-6-diaminomethylenaminocarbonyl-8-methylsulfonyl-4H-pyrrolo[2,1-c]- [1,4]benzoxazinhydrochlorid
  • Smp.: 165º-166ºC.
  • IR (Nujol): 3370, 3280, 3200, 1695, 1320, 1130 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.64 (6H, s), 3.57 (3H, s), 6.22 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 3.2 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 3.2 Hz, 3.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 3.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.45-8.85 (4H, m), 12.01 (1H, s)
  • MASS (m/z): 363 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • BEISPIEL 5 (Vergleichsbeispiel)
  • Zu einer Lösung von 6-Carboxy-8-chlor-4,4-dimethyl-4H-pyrrolo[2,1- c][1,4]benzoxazin (0.7 g) und Triethylamin (0.39 ml) in Tetrahydrofuran (7 ml) und Pyridin (14 ml) wurde Chlorameisensäureisobutylester (0,38 g) unter Eiskühlung gegeben. Nach Rühren für 2 Stunden bei 7-10ºC wurde Guanidin (0,3 g) zur Reaktionsmischung gegeben, und das ganze für 8 bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung von Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 10%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chlorwasserstoff-Ethanol behandelt, um 8-Chlor-4,4-dimethyl-6-diaminomethylenaminocarbonyl-4H-pyrrolo[2,1- c][1,4]benzoxazinhydrochlorid zu ergeben.
  • Smp.: 150ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 1690, 730 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.60 (6H, s), 6.17 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.3 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 3.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 3.4 Hz, 1.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.4-8.9 (4H, m), 11.77 (1H, s)
    • BEISPIEL 6
  • 4 N-Chlorwasserstoff-dioxan (3.0 ml) wurde zu einer Mischung von 2-[3-(1H- Tetrazol-1-yl)benzoyl]guanidin (1.4 g) in Methanol (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Diisopropylether (30 ml) gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert. Der Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert, um 2-[3-(1H-Tetrazol-1- yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (1.05 g) zu ergeben.
  • Smp.: 250º-251ºC.
  • IR (Nujol): 3390, 3230, 3080, 1715, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.89 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.53-8.90 (5H, m), 10.28 (1H, s), 12.36 (1H, s)
  • MASS (m/z): 232 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • BEISPIEL 7
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 6.
    • (1) 2-[3-(Pyrazol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 252º-253ºC.
  • IR (Nujol): 3360, 3270, 1700, 1620, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.57-6.67 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.00-8.10 (1H, m), 8.17-8.26 (1H, m), 8.55-8.73 (3H, m), 8.73-8.90 (3H, m), 12.28 (1H, s)
  • MASS (m/z): 230 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • (2) 2-[3-(Pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 215º-216ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3100, 1700, 1690, 1625 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.28-6.38 (2H, m), 7.60-7.75 (3H, m), 7.90-8.63 (2H, m), 8.45 (1H, s), 8.61 (2H, s), 8.88 (2H, s), 12.43 (1H, s)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub4;O·HCl: C 54.45, H 4.95, N 21.17, Cl 13.39 Gefunden: C 54.52, H 5.04, N 21.11, Cl 13.22
    • BEISPIEL 8
  • Zu einer Lösung von Guanidinhydrochlorid (62.1 g) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde 28%iges Natriummethoxid in Ethanol (106 ml) unter Stickstoff gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde zur Reaktionsmischung eine Lösung von 3-Hydroxymethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (30.0 g) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) gegeben. Nach Rühren für 21 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Wasser (1,5 l) unter Rühren gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit einer Mischung von Chloroform und Methanol (10 : 1) eluiert wurde. Die eluierten Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden isoliert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (70 ml) gelöst und aus einem geringen Überschuß von 4 N-Chlorwasserstoff-Ethylacetat kristallisiert. Das Kristallisat wurde aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert, um 2-[3-Hydroxymethyl-5-(pyrrol-1- yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (7.3 g) zu ergeben.
  • Smp.: 198º-199ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3100, 1720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 4.64 (2H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 7.86 (2H, m), 8.34 (1H, m), 8.59 (2H, br s), 8.84 (2H, br s), 12.32 (1H, s)
  • MASS (m/z): 259 (M&spplus; + 1)
    • BEISPIEL 9
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie diejenigen der Beispiele 1, 3 und 8.
    • (1) 2-[3-(2-Methylphenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 187º-189ºC
  • IR (Nujol): 1680, 1560, 1230, 740 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.26 (3H, s), 7.28-7.34 (4H, m), 7.63-7.74 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.14 (1H, ddd, J = 6.7 Hz, 2.1 Hz, 2.1 Hz), 8.58 (2H, br s), 8.75 (2H, br s), 12.04 (1H, m)
  • MASS (m/z): 254 (M&spplus; + 1)
    • (2) 2-[3-(2,5-Dichloropyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 201º-204ºC.
  • IR (Nujol): 3460, 3300, 3180, 1630, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.20-6.83 (4H, m), 6.36 (2H, s), 7.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.7 Hz), 7.99 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 7.7 Hz)
    • (3) 2-[3-(2-Acetylpyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • IR (Nujol): 3100-3300, 1600-1660 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.41 (3H, s), 6.30-8.30 (4H, br), 6.65-6.70 (1H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.5 3 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15-8.18 (1H, m), 8.21-8.24 (1H, m)
    • (4) 2-[4-n-Butyl-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 163º-165ºC
  • IR (Nujol): 3400, 3170, 1635, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 0.77 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05-1.45 (4H, m), 2.42-2.53 (2H, m), 6.10-8.40 (4H, br), 6.19-6.25 (2H, m), 6.85-6.90 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92- 8.03 (2H, m)
    • (5) 2-[4-Methyl-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 182º-185ºC
  • IR (Nujol): 3400, 3170, 1635, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.19 (3H, s), 6.10-8.40 (4H, br), 6.20-6.25 (2H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91-8.00 (2H, m)
    • (6) 2-[3-(2-Carbamoylpyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 155º-156ºC.
  • IR (Nujol): 3450, 3360, 1655, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.21 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 3.7 Hz), 6.38-8.20 (6H, br), 6.90 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 3.7 Hz), 7.00-7.05 (1H, m), 7.27-7.3 6 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.91-7.95 (1H, m), 7.95-8.03 (1H, m)
    • (7) 2-[3-[(Z)-2-Hydroxyiminomethylpyrrol-1-yl]benzoyl]guanidin
  • Smp.: 131º-132ºC.
  • IR (Nujol): 3380, 3100, 1650, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.20-8.70 (4H, br), 6.33-6.39 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.46-7.64 (2H, m), 8.00-8.20 (2H, m), 11.45 (1H, s)
    • (8) 2-[3-[(E)-2-Hydroxyiminomethylpyrrol-1-yl]benzoyl]guanidin
  • Smp.: 158º-159ºC.
  • IR (Nujol): 3440, 3300, 3130, 1660, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.15-8.40 (4H, m), 6.26-6.32 (1H, m), 6.60-6.64 (1H, m), 7.08- 7.11 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.77 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.84 (1H, s)
    • (9) 2-[3-(2-Dimethylaminomethylpyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 91º-94ºC.
  • IR (Nujol): 3370, 3200, 1650, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.08 (6H, s), 3.22 (2H, s), 6.12-6.18 (1H, m), 6.30-8.40 (4H, br), 7.47 (1H, d, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, s)
    • (10) 2-[3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 136º-138ºC.
  • IR (Nujol): 3390, 2220, 1637 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.30-8.40 (4H, br), 6.46 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 3.9 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.8 Hz), 7.58-7.69 (2H, m), 8.11-8.19 (2H, m)
    • (11) 2-[4-n-Butyl-3-(2-cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • IR (Film): 3350, 2230, 1660-1590 (br) cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 0.76 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.05-1.46 (4H, m), 2.30-2.55 (2H, m), 6.20-8.70 (4H, br), 6.44 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 3.9 Hz), 7.15-7.22 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 3.9 Hz), 7.36-7.41 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 2.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.13 (1H, dd, J =1.5 Hz, 8.0 Hz)
    • (12) 2-[3-[(4-Hydroxypiperidin-1-yl)carbonyl]-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 227º-228ºC.
  • IR (Nujol): 3400, 1630, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.2-2.0 (4H, m), 3.0-4.2 (5H, m), 4.82 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.2-6.4 (2H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 7.8-7.9 (1H, m), 8.1-8.2 (1H, m)
  • MASS (m/z): 356 (M&spplus; + 1)
    • (13) 2-[3-Carboxy-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: > 250ºC.
  • IR (Nujol): 3370, 1680, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.2-6.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 8.1-8.2 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m), 8.8-8,9 (1H, m)
  • MASS (m/z): 273 (M&spplus; + 1)
    • (14) 2-[3-[(4-Methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]- guanidinedihydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 220º-221ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 1700, 1640, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.78 (3H, s), 3.0-3.8 (8H, m), 6.3-6.4 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 7.9-8.1 (2H, m), 8.5-8.6 (1H, m), 8.70 (2H, br s), 8.91 (2H, br s)
  • MASS (m/z): 355 (M&spplus; + 1)
    • (15) 2-[3-Methoxymethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 193º-194ºC.
  • IR (Nujol): 3340-3100, 1690, 1620, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.36 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 7.8- 7.9 (2H, mn), 8.3-8.4 (1H, m), 8.61 (2H, br s), 8.85 (2H, br s), 12.3 9 (1H, s)
  • MASS (m/z): 273 (M&spplus; + 1)
    • (16) 2-[5-(2-Cyanopyrrol-1-yl)-3-hydroxymethylbenzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 246º-247ºC.
  • IR (Nujol): 3150, 2220, 1710 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 4.68 (2H, s), 6.5-6.6 (1H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.8-7.9 (1H, m), 8.1-8.2 (1H, m), 8.2-8.3 (1H, m), 8.69 (4H, br s), 12.28 (1H, s)
  • MASS (m/z): 284 (M&spplus; + 1)
    • (17) 2-[3-[(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl]-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 140º-145ºC.
  • IR (Nujol): 3400, 1640, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.25 (6H, s), 2.4-2.6 (2H, m), 3.3-3.5 (2H, m), 6.3-6.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 8.0-8.1 (1H, m), 8.2-8.3 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m), 8.64 (1H, t, J = 5.6 Hz)
  • MASS (m/z): 343 (M&spplus; + 1)
    • (18) 2-[3-(2-Cyano-5-dimethylaminomethylpyrrol-1- yl)benzoyl]guanidindihydrochlorid
  • Smp.: 135º-138ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 2230, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.57 (6H, s), 4.28 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.34-8.42 (2H, m), 8.70 (2H, s), 8.85 (2H, s), 10.94 (1H, s), 12.52 (1H, s)
  • MASS (m/z): 311 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • (19) 2-[3-(2-Methylpyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 213º-214ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 1700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.23 (3H, s), 6.00-6.04 (1H, m), 6.10-6.16 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.68-7.80 (2H, m), 8.03-8.11 (2H, m), 8.56 (2H, s), 8.67 (2H, s), 12.07 (1H, s)
  • MASS (m/z): 243 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • (20) 2-[3-(4-Cyanophenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 243º-245ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 2230, 1710 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.75 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.08-8.15 (4H, m), 8.54 (1H, s), 8.56 (2H, br s), 8.77 (2H, br s), 12.27 (1H, s)
  • MASS (m/z): 265 (M&spplus; + 1)
    • (21) 2-(3-(2-Methylsulfonylphenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 236º-238ºC.
  • IR (Nujol): 3200, 1710, 1560, 1300, 1230, 1140, 960, 760 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.93 (3H, s), 7.48 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz), 7.62-7.85 (4H, m), 8.10-8.14 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.59 (2H, br s), 8.77 (2H, br s), 12.17 (1H, s)
  • MASS (m/z): 318 (M&spplus; + 1)
    • (22) 2-[3-(2-Trifluormethylphenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 141º-143ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 1700, 1230, 1110, 740 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.51 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.62-7.82 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.20-8.25 (1H, m), 8.57 (2H, br s), 8.67 (2H, br s), 11.99 (1H, s)
  • MASS (m/z): 308 (M&spplus; + 1)
    • (23) 2-[3-(2-Methoxyphenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 182º-183ºC.
  • IR (Nujol): 3340, 1700, 1250, 1020, 730 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.79 (3H, s), 7.03-7.17 (2H, m), 7.36-7.47 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.18 (1H, s), 8.61 (2H, br s), 8.79 (2H, br s), 12.10 (1H, s)
  • MASS (m/z): 270 (M&spplus; + 1)
    • (24) 2-[3-(2-Naphthyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 132º-134ºC.
  • IR (Nujol): 1700, 1560, 1250, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.55-7.59 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.96-8.22 (6H, m), 8.49 (1H, s), 8.55 (2H, br s), 8.61 (1H, s), 8.78 (2H, br s), 12.20 (1H, s)
  • MASS (m/z): 290 (M&spplus; + 1)
    • (25) 2-[3-(1-Naphthyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 208º-210ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 1700, 1250, 1230, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.52-7.88 (7H, m), 8.00-8.07 (2H, m), 8.20-8.30 (2H, m), 8.66 (2H, br s), 8.79 (2H, br s), 12.17 (1H, s)
  • MASS (m/z): 290 (M&spplus; + 1)
    • (26) 2-[3-(3-Methoxyphenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 166º-167ºC.
  • IR (Nujol): 3250, 1700, 1250, 1030, 730 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.87 (3H, s), 6.96-7.04 (1H, m), 7.36-7.42 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 8.01-8.10 (2H, m), 8.50 (1H, s), 8.62 (2H, br s), 8.89 (2H, br s), 12.38 (1H, s)
  • MASS (m/z): 270 (M&spplus; + 1)
    • (27) 2-[3-(2-Morpholinethylcarbamoyl)-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidindihydrochlorid
  • Smp.: 195º-198ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 1695, 1250, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.0-4.1 (10H, m), 6.30-6.36 (2H, m), 7.79-7.81 (2H, m, 8.35 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.80 (2H, s), 9.34 (1H, m), 10.85 (1H, br s), 12.47 (1H, s)
  • MASS (m/z): 385 (M + 1)
    • (28) 2-[3-(Thiophen-2-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 225º-226ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 1700, 1280, 725 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.15-7.25 (1H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 7.95- 8.05 (2H, m), 8.48-8.50 (1H, m), 8.59 (2H, br), 8.81 (2H, br), 12.21 (1H, s)
  • MASS (m/z): 246 (M + 1)
    • (29) 2-[3-(Thiazol-2-yl)benzoyl]guanidindihydrochlorid
  • Smp.: 236º-239ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3375, 1700, 1455, 750 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.84 (1H, t, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.25-8.32 (2H, m), 8.63-8.65 (1H, m), 8.75 (2H, br), 8.83 (2H, br), 12.34 (1H, s)
  • MASS (m/z): 247 (M + 1)
    • (30) 2-[3-Chlor-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 244º-245ºC.
  • IR (Nujol): 1690, 1580, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.30-6.34 (2H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 1.5 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 1.5 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 1.5 Hz), 8.58 (2H, br s), 8.77 (2H, br s), 12.42 (1H,br s)
  • MASS (m/z): 263 (M + 1)
    • (31) 2-[3-Acetyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 292º-293ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 1690, 1240, 1080, 870 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 2.75 (3H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.63 (2H, br s), 8.83 (2H, br s), 12.55 (1H, s)
  • MASS (m/z): 271 (M + 1)
    • (32) 2-[3-(4-Methoxyphenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 242º-243ºC.
  • IR (Nujol): 1690, 1295, 830 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.81 (3H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95-8.05 (2H, m), 8.41 (1H, dd, J = 1.7 Hz), 8.56 (2H, br s), 8.81 (2H, br s), 12.20 (1H, s)
  • MASS (m/z): 270 (M + 1)
    • (33) 2-[3-(3-Morpholinpropylcarbamoyl)-5-(pyrrol-1- yl)benzoyl] guanidindihydrochlorid
  • Smp.: 195º-197ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 1700, 1650, 1240 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.9-2.2 (2H, m), 2.9-3.3 (4H, m), 3.3-3.55 (4H, m), 3.7-4.1 (4H, m), 6.3-6.4 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.41 (1H, s) 8.61 (1H, s), 8.72 (2H, s), 8.85 (2H, s), 9.16 (1H, t, J = 5.6 Hz), 10.96 (1H, br s), 12.55 (1H, s)
  • MASS (m/z): 399 (M + 1)
    • (34) 2-[2-Naphthoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 276º-279ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 1690, 1620, 1200 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.6-7.8 (2H, m), 8.0-8.2 (4H, m), 8.67 (2H, s), 8.88 (2H, s), 8.96 (1H, s), 12.33 (1H, s)
  • MASS (m/z): 214 (M + 1)
    • (35) 2-[3-(2-Cyanophenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 204º-205ºC.
  • IR (Nujol): 2225, 1690, 720 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.6-7.9 (4H, m), 8.00 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz), 8.20-8.35 (2H, m), 8.60 (2H, br s), 8.77 (2H, br s), 12.25 (1H, s)
  • MASS (m/z): 265 (M + 1)
    • (36) 4,4-Dimethyl-8-(diaminomethylenaminocarbonyl)-4H-pyrrolo[2,1-c]- [1,4]benzoxazinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 276º-277ºC.
  • IR (Nujol): 3480, 3180, 1692, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.60 (6H, s), 6.15 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 3.2 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 3.2 Hz, 3.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 3.2 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.6 Hz), 8.47 (2H, s), 8.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.79 (2H, s), 12.13 (1H, s)
  • MASS (m/z): 285 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • BEISPIEL 10
  • 3-(2-Cyano-5-methylpyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (0.8 g) wurde zu einer Mischung von Guanidinhydrochlorid (1.6 g) und 28%igem methanolischem Natriummethoxid (3,0 ml) in N,N-dimethylformamide (8.0 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in ein Mischung von Ethylacetat und Wasser gegossen. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und zu der Mischung wurde Methansulfonsäure (0,4 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt, und anschließend wurde Diisopropylether hinzugegeben. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus Methanol-Wasser umkristallisiert, um 2-[3-(2-Cyano-5-methylpyrrol-1- yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat (0.98 g) zu ergeben.
  • Smp.: 233º-234ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 2220, 1713, 1165, 1045 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.15 (3H, s), 2.34 (3H, s), 6.26 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.83-7.89 (2H, m), 7.96-7.99 (1H, m), 8.07-8.14 (1H, m), 8.14-8.60 (4H, br s), 11.34 (1H, s)
  • MASS (m/z): 268 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • BEISPIEL 11
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 10.
    • 2-[3-Hydroxymethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat
  • Smp.: 171º-172ºC.
  • IR (Nujol): 3330, 3120, 1690, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.42 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.7- 8.0 (3H, m), 8.43 (4H, br s), 11.41 (1H, s)
  • MASS (m/z): 259 (M&spplus; + 1)
    • BEISPIEL 12
  • 28%iges Natriummethoxid in Methanol (8,6 ml) wurde zu Guanidinhydrochlorid (4,7 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (14 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde 5-(2-Cyanopyrrol-1-yl)isophthalsäuredimethylester (1.4 g) gegeben, und die Mischung wurde für 4 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (150 ml) unter Rühren gegossen. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 2-[3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)-5-(diaminomethylenaminocarbonyl)benzoyl]guanidin (0.88 g) zu ergeben.
  • Smp.: 251º-253ºC.
  • IR (Nujol): 3340 (br), 2220, 1690, 1640 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.03-8.70 (8H, br), 6.42-6.49 (1H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.54- 7.59 (1H, m), 8.22 (2H, s), 8.85 (1H, s)
    • BEISPIEL 13
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 12.
    • 2-[3-(Diaminomethylenaminocarbonyl)-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidindihydrochlorid
  • Smp.: 257ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 1700, 1575, 1070 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.34-6.37 (2H, m), 7.90-7.93 (2H, m), 8.37 (1H, s), 8.66 (2H, br s), 8.79 (4H, br s), 12.58 (1H, s)
  • MASS (m/z): 314 (M + 1)
    • BEISPIEL 14 (Vergleichsbeispiel)
  • 2-Chloro-1-methylpyridiniumiodid (3.6 g) wurde zu einer Mischung von 5- Cyano-3-(pyrrol-1-yl)benzoesäure (2.0 g), Guanidinhydrochlorid (2.7 g) und Triethylamin (7.2 ml) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu einer Mischung von Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Wasser gegeben, und mit Kaliumcarbonat auf pH 10 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt, und der Rückstand wurde mit Ether verfestigt, um 2-[5- Cyano-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (1.49 g) zu ergeben.
  • Smp.: 198º-200ºC.
  • IR (Nujol): 3480, 3400, 3300, 2230, 1620, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.20-8.60 (4H, m), 6.32-6.36 (2H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 8.24 (2H, s), 8.43 (1H, s)
    • BEISPIEL 15
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 14.
    • (1) 2-[3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 136º-138ºC.
  • IR (Nujol): 3390, 2220, 1637 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.30-8.40 (4H, br), 6.46 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 3.9 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.8 Hz), 7.58-7.69 (2H, m), 8.11-8.19 (2H, m)
    • (2) 2-[3-(3-Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 203º-205ºC.
  • IR (Nujol): 3420, 3300, 3140, 2220, 1655, 1630, 1660 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.40-8.20 (4H, br), 6.72-6.76 (1H, m), 7.47-7.75 (3H, m), 8.00- 8.10 (1H, m), 8.18-8.23 (2H, m)
    • (3) 2-[3-(2-Benzyloxycarbonylpyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • IR (Film): 3400, 1705, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 5.12 (2H, s), 6.28-8.35 (4H, br), 6.34 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 3.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 3.9 Hz), 7.20-7.51 (8H, m), 7.98-8.02 (1H, m), 8.03-8.09 (1H, m)
    • (4) 2-[4-Phenylbenzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 270º-272ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3300, 1685, 1260, 745 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.40-7.65 (3H, m), 7.70-7.90 (2H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.63 (2H, s), 8.84 (2H, s), 12.14 (1H, s)
  • MASS (m/z): 240 (M + 1)
    • BEISPIEL 16
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 6.
    • (1) 2-[3-[(Z)-2-Hydroxyiminomethylpyrrol-1-yl]benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 176º-178ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3320, 3100, 1705, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.36-6.42 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.28-7.36 (2H, m), 7.72-7.81 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.19-8.25 (1H, m), 8.72 (2H, s), 8.79 (2H, s), 12.36 (1H, s)
  • MASS (m/z): 272 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • (2) 2-[3-[(E)-2-Hydroxyiminomethylpyrrol-1-yl]benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 207º-208ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3250, 3100, 169 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.36-6.42 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.73-7.82 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.15-8.22 (1H, s), 8.50-8.80 (4H, m), 11.47 (1H, s), 12.17 (1H, s)
  • MASS (m/z): 272 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • (3) 2-[3-(2-Dimethylaminomethylpyrrol-1-yl)benzoyl]guanidindihydrochlorid
  • Smp.: 210º-211ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3350, 3080, 1690-1705 (br), 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.49 (6H, s), 4.32 (2H, s), 6.32-6.38 (1H, m), 6.70-6.75 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.68-7.80 (2H, m), 8.15-8.25 (2H, m), 8.76 (2H, s), 8.89 (2H, s), 10.49 (1H, s), 12.56 (1H, s)
  • MASS (m/z): 286 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
  • (4) 2-[3-(2,5-Dichlorpyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 204º-205ºC.
  • IR (Nujol): 3330, 3240, 3100, 1685 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.41 (2H, s), 7.71-7.89 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.67 (2H, s), 8.71 (2H, s), 12.20 (1H, s)
  • MASS (m/z): 297 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • (5) 2-[3-(2-Carbamoylpyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 155º-158ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 3120, 1700, 1650, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.27 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 3.6 Hz), 6.70-8.20 (2H, br), 6.97 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.54-7.67 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.07-8.15 (1H, m), 8.66 (2H, s), 8.77 (2H, s), 12.22 (1H, s)
  • MASS (m/z): 272 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • (6) 2-[3-(2-Acetylpyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 87º-89ºC.
  • IR (Nujol): 3100-3300 (br), 1690, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.43 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.1 Hz), 7.68-7.79 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49-8.70 (4H, m), 8.81 (2H, s), 12.38 (1H, s)
  • MASS (m/z): 271 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • (7) 2-[3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 220º-221ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 3080, 1700, 1615, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.52 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 3.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 3.9 Hz), 7.75-7.88 (2H, m), 7.91-8.01 (2H, m), 8.18-8.26 (2H, m), 8.30-8.34 (1H, m), 8.65 (2H, s), 8.77 (2H, s), 12.42 (1H, s)
  • MASS (m/z): 254 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • (8) 2-[3-(3-Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 259º-261ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3100, 2230, 1700, 1610, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.79 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 3.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz), 7.80-7.85 (1H, m), 7.99-8.10 (2H, m), 8.43-8.51 (2H, m), 8.56 (2H, s), 8.75 (2H, s), 12.35 (1H, s)
  • MASS (m/z): 254 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • (9) 2-[4-n-Butyl-3-(2-cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 193º-194ºC.
  • IR (Nujol): 3260, 3120, 2220, 1710, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 0.76 (3H, J = 7.2 J = 7.2 Hz), 1.05-1.27 (2H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 2.39-2.55 (2H, m), 6.48 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 4.0 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 4.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz), 8.47-8.75 (4H, m), 12.10 (1H, s)
  • MASS (m/z): 310 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • (10) 2-[4-n-Butyl-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 188º-189ºC.
  • IR (Nujol): 3370, 3260, 1700, 1670, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 0.77 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.1 Hz), 1.06-1.45 (4H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 6.24-6.28 (2H, m), 6.98-7.03 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.64 (2H, s), 8.75 (2H, s), 12.17 (1H, s)
  • MASS (m/z): 285 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • (11) 2-[4-Methyl-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 251º-252ºC.
  • IR (Nujol): 3100, 1690, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.30 (3H, s), 6.24-6.30 (2H, m), 7.05-7.11 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz), 8.59 (2H, s), 8.71 (2H, s), 12.11 (1H, s)
  • MASS (m/z): 243 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • (12) 2-[5-Cyano-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 267º-268ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3400, 3250, 3130, 2230, 1700, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.33-6.38 (2H, m), 7.72-7.78 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.65 (2H, s), 8.72 (1H, s), 8.79 (2H, s), 12.62 (1H, s)
  • MASS (m/z): 254 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • BEISPIEL 17
  • Konzentrierte Schwefelsäure (0,42 ml) wurde zu einer Mischung von 2-[3-(2- Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (2.0 g) und Methanol (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Ethylacetat (20 ml) gegeben, und der isolierte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus Methanol-Wasser umkristallisiert, um 2-[3-(2- Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin-hemisulfat (1.53 g) zu ergeben.
  • Smp 170º-171ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 3110, 2220, 1720, 1690, 1610, 1100 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.48 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 3.9 Hz), 7.00-8.40 (4H, br), 7.27 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.8 Hz), 7.66-7.84 (2H, m), 8.07-8.14 (2H, m)
    • BEISPIEL 18
  • Eine Lösung von Fumarsäure (0,46 g) in Methanol (10 ml) wurde zu einer Lösung von 2-[3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (1.0 g) in Methanol (10 ml) gegeben, und das ganze wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, und der Niederschlag wurde aus Methanol-Wasser umkristallisiert, um 2-[3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinfumarat (1.03 g) zu ergeben.
  • Smp.: 216º-217ºC.
  • IR (Nujol): 3360, 3130, 2220, 1730, 1705, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.46 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 3.9 Hz), 6.55-8.60 (4H, br), 6.61 (2H, s), 7.24 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.9 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.8 Hz), 7.61-7.71 (2H, m), 8.11-8.19 (2H, m)
    • BEISPIEL 19
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie diejenigen der Beispiele 6, 17 und 18.
    • (1) 2-[3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidine-hemicitrat
  • Smp.: 158º-160ºC.
  • IR (Nujol): 3330, 2220, 1700, 1610, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.55-2.77 (2H, m), 6.47 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 3.9 Hz), 6.77-8.60 (4H, br), 7.24 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.8 Hz), 7.59-7.75 (2H, m), 8.10-8.19 (2H, m)
    • (2) 2-[3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin-maleat
  • Smp.: 211º-213ºC.
  • IR (Nujol): 3400, 3250, 3100, 2220, 1705, 1685 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.10 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 3.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.9 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 8.2 Hz), 7.85-7.94 (1H, m), 8.04-8.12 (2H, m), 8.19 (4H, s)
    • BEISPIEL 20
  • Methansulfonsäure (0.5 ml) wurde zu einer Lösung von 2-[3-(2-Cyanopyrrol-1- yl)-5-(diaminomethylenaminocarbonyl)benzoyl]guanidin (0.8 g) in Methanol (16 ml) gegeben, und das ganze wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus Wasser umkristallisiert, um 2- [3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)-5-(diaminomethylenaminocarbonyl)benzoyl]guanidindimethansulfonat (0.65 g) zu ergeben.
  • Smp.: 250º-251ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3100, 2220, 1725, 1600, 1210, 1050 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.43 (6H, s), 6.57 (1H, dd, J = 2.9 Hz, 3.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.9 Hz), 8.30-8.80 (4H, m), 8.41 (2H, s), 8.55 (1H, s), 11.67 (2H, s)
  • MASS (m/z): 339 (M&spplus; + 1 der freien Verbindung)
    • BEISPIEL 21
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 20.
    • (1) 2-[3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidine-methansulfonat.
  • Smp.: 200º-201ºC.
  • IR (Nujol) 3350, 3100, 2220, 1720, 1585, 1165, 1045 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, 6): 2.36 (3H, s), 6.49-6.55 (1H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.64-7.67 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.00-8.10 (2H, m), 8.20-8.60 (4H, m), 11.42 (1H, s)
    • (2) 2-[3-(Pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat
  • Smp.: 216ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3150, 1700, 1695, 1685, 1180, 1050 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.38 (3H, s), 6.31-6.36 (2H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.40 (4H, s), 11.3 9 (1H, s)
    • BEISPIEL 22
  • Zu einer Lösung von 2-[3-Nitro-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (0.3 g) in einer Mischung von Methanol (10 ml) und Ttetrahydrofuran (5 ml) wurde 10%iges Palladium-Aktivkohle (50%ig in Wasser) gegeben, und das ganze wurde bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst, und mit einem geringen Überschuß 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt, um 2-[3-Amino-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidindihydrochlorid (310 mg) zu ergeben.
  • Smp.: 269º-270ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3340, 1685, 1355, 715 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.29-6.31 (2H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.52-7.56 (2H, m), 8.00- 8.05 (1H, m), 8.65 (2H, br), 8.88 (2H, br), 12.33 (1H, br)
  • MASS (m/z): 244 (M + 1)
    • BEISPIEL 23
  • 10%iges Palladium-Kohlenstoff (0,2 g) wurde zu einer Mischung von 2-[3-(2- Benzyloxycarbonylpyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (1.2 g) in Methanol gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Danach wurde Wasser zu der Mischung gegeben, und die Mischung wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 10 eingestellt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Wasser und Ethylacetat gelöst, und die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit 6 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, und der Niederschlag wurde aus einer Mischung von Methanol, Dioxan und Diisopropylether umkristallisiert, um 2-[3-(2-Carboxypyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (0.41 g) zu ergeben.
  • Smp.: 213ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3270, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.15-8.50 (4H, m), 6.29 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 3.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 3.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 2.7 Hz), 7.36-7.51 (2H, m), 7.97-8.09 (2H, m)
  • MASS (m/z): 273 (M&spplus; + 1)
    • BEISPIEL 24
  • 3-(3-Trifluormethylsulfonylaminophenyl)benzoesäuremethylester (1.7 g) wurde zu einer Mischung von Guanidinhydrochlorid (2.26 g) gegeben, und 28%iges methanolisches Natriummethoxid (4,1 ml) in N,N-Dimethylformamid (17 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in eine Mischung von Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 6,2 eingestellt. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt, nacheinander mit Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 2- [3-(3-Trifluormethylsulfonylaminophenyl)benzoyl]guanidin (0.28 g) zu ergeben.
  • Smp.: 259º-260ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3375, 3250, 1705, 1010 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.04-7.32 (4H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 7.5 Hz), 7.87-7.93 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.23 (4H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 387 [M + H]&spplus;
    • BEISPIEL 25
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie diejenigen der Beispiele 1, 3, 8, 10, 14 und 24.
    • (1) 2-[2-Methoxy-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 208º-209ºC.
  • IR (Nujol): 3400, 1662, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.75 (3H, s), 6.10-8.30 (4H, br), 6.18-6.24 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.38-7.51 (2H, m)
    • (2) 2-[2-Hydroxy-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 191º-193ºC.
  • IR (Nujol): 3370, 3180, 1668, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.18-6.24 (2H, m), 6.70-8.90 (4H, br), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 3.0 Hz), 14.75 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 245 [M&spplus; + H]
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;: C 59.01, H 4.95, N 22.94 Gefunden C 59.16, H 5.04, N 22.59
    • (3) 2-[2-Nitro-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 212º-213ºC.
  • IR (Nujol): 3420, 1655, 1600, 1585, 1355 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.20-8.50 (4H, br), 6.32-6.38 (2H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.7 Hz)
    • (4) 2-[3-[2-((E)-1-Hydroxyiminoethyl)pyrrol-1-yl]benzoyl]guanidin
  • Smp.: 210º-211ºC.
  • IR (Nujol): 3450, 3380, 1655, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.09 (3H, s), 6.40-8.30 (4H, br), 6.53 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.9 Hz), 7.31-7.3 6 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.61-7.65 (1H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (1H, s), 10.56 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 286 [M + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub2;: C 58.94, H 5.30, N 24.55 Gefunden: C 58.90, H 5.45, N 24.27
    • (5) 2-[3-[2-((Z)-1-Hydroxyiminoethyl)pyrrol-1-yl]benzoyl]guanidin
  • Smp.: 195º-197ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3360, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.11 (3H, s), 6.40-6.84 (4H, br), 6.72 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 2.9 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.64-7.71 (1H, m), 7.95-8.04 (2H, m), 8.17 (1H, m)
    • (6) 2-[3-(2-Methoxyiminomethylpyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinmethanesulfonat
  • Smp.: 162º-164ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 1715, 1695, 1170, 1045 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.39 (3H, s), 3.70 und 3.93 (total 3H, jeweils s), 6.35-6.46 (1H, m), 6.71-6.75 und 7.21-7.29 (total 2H, jeweils m), 7.10 und 7.92 (total 1H, jeweils s), 7.72-8.06 (4H, m), 8.38 (2H, s), 8.52 (2H, s), 11.37 (1H, s)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub2;·CH&sub4;O&sub3;S: C 47.24, H 5.02, N 18.36 Gefunden: C 47.31, H 4.73, N 18.07
    • (7) 2-[3-[2-((E)-2-Carboxyethenyl)pyrrol-1-yl]benzoyl]guanidin
  • Smp.: 204º-206ºC.
  • IR(Nujol): 3340, 1700, 1663, 1618 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.09 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.30-8.40 (4H, br), 6.33-6.39 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.2 0-7.2 5 (1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.59 (1H, dd, =7.7 Hz, 7.7 Hz), 8.01 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 7.7 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 299 [M + H]&spplus;
    • (8) 2-[3-[2-(2-Carboxyethyl)pyrrol-1-yl]benzoyl]guanidin
  • Smp.: 221ºC.
  • IR (Nujol): 3470, 3380, 1695, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.98-6.03 (1H, m), 6.07-6.15 (1H, m), 6.30-8.40 (4H, m), 6.79-6.86 (1H, m), 7.41-7.58 (2H, m), 8.00-8.10 (2H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 301 [M + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;: C 59.99, H 5.37, N 18.66 Gefunden: C 59.79, H 5.49, N 18.38
    • (9) 2-[5-(Pyrrol-1-yl)-3-sulfamoylbenzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 173º-174ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3230, 1628, 1365 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.32-6.38 (2H, m), 6.40-8.70 (4H, br), 7.35-7.41 (2H, m), 7.46 (2H, s), 8.00-8.05 (1H, m), 8.31-8.36 (1H, m), 8.37-8.42 (1H, m)
    • (10) 2-[3-(Pyrrol-1-yl)-5-(1H-tetrazol-5-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: > 270ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3100, 1700, 1650, 1597 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.32-6.38 (2H, m), 7.15-8.50 (4H, br), 7.42-7.48 (2H, m), 8.18- 8.22 (1H, m), 8.27-8.32 (1H, m), 8.56-8.60 (1H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 297 [M + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub8;O: C 52.70, H 4.08, N 37.82 Gefunden: C 52.60, H 3.98, N 37.46
    • (11) 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 182º-185ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 1628, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.65-3.77 (2H, m), 4.13 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.86 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.16-6.22 (2H, m), 6.40-8.30 (4H, br), 7.10-7.15 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz)
    • (12) 2-[4-Benzyloxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 150º-153ºC.
  • IR (Nujol): 3320, 1630, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 5.21 (2H, s), 6.16-6.24 (2H, m), 6.30-6.84 (4H, br), 7.02-7.08 (2H, m), 7.27-7.47 (6H, m), 7.94-8.06 (2H, m)
    • (13) 2-[4-Methoxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 155º-156ºC.
  • IR (Nujol): 3450, 3320, 1660, 1633, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.85 (3H, s), 6.16-6.22 (2H, m), 6.30-8.30 (4H, br), 6.96-7.02 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96-8.06 (2H, m)
    • (14) 2-[4-Carboxymethoxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 250º-253ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 1708, 1675, 1600 (br) cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 4.64 (2H, s), 6.16-6.23 (2H, m), 6.40-9.40 (4H, br), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.90 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.0 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 303 [M + H]&spplus;
    • (15) 2-[3-Dimethylcarbamoyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanididinmethansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 203º-204ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3280, 1710, 1630, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.42 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.04 (3H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.42 (2H, br s), 8.56 (2H, br s), 11.48 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 300 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub2;·CH&sub4;O&sub3;S: C 48.60, H 5.35, N 17.71 Gefunden: C 48.27, H 5.32, N 17.47
    • (16) 2-[4-Acetylaminomethyl-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 183º-185ºC.
  • IR (Nujol): 3400, 3320, 3180, 1640, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.87 (3H, s), 4.12 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.21-6.27 (2H, m), 6.93-6.99 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.2 8 (1H, t, J = 5.6 Hz)
    • (17) 8-(Diaminomethylenaminocarbonyl)-1-dimethylaminomethyl-4,4-dimethyl-4H- pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 182º-186ºC.
  • IR (Nujol): 3400, 1660, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.53 (6H, s), 2.29 (6H, s), 3.37 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.15 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.30-8.40 (4H, br), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 8.4 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.7 Hz)
    • (18) 2-[4-(Pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 184º-186ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.10-8.40 (4H, br), 6.26-6.32 (2H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.8 Hz)
    • (19) 2-[3-[(Pyrrol-1-yl)methyl]benzoyl]guanidin
  • Smp.: 165º-166ºC.
  • IR (Nujol): 3430, 3280, 1647, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 5.11 (2H, s), 5.99-6.05 (2H, m), 6.20-8.40 (4H, br), 6.76-6.82 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.5 Hz, 7.5 Hz), 7.92 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz)
    • (20) 2-[3-(Pyrazol-3-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 228º-230ºC.
  • IR (Nujol): 3440, 3310, 3130, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.40-8.80 (4H, br), 6.68 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.53 (1H, s), 12.90 (1H, s)
    • (21) 2-[3-(Pyrimidin-4-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 173º-175ºC.
  • IR (Nujol): 3320, 3150, 1680, 1605, 1575 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.20-8.70 (4H, br), 7.59 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.20-8.30 (2H, m), 8.86-8.95 (2H, m), 9.28 (1H, s)
    • (22) 2-[3-(Pyridin-2-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 190º-191ºC.
  • IR (Nujol): 3310, 3140, 1670, 1605, 1585, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.30-8.60 (4H, br), 7.31-7.43 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.83-7.99 (2H, m), 8.08-8.18 (2H, m), 8.65-8.73 (1H, m), 8.78-8.84 (1H, m)
    • (23) 2-[3-(Pyridin-3-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 182º-185ºC.
  • IR (Nujol): 3430, 3290, 1690, 1670, 1625 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.30-8.60 (4H, br), 7.46-7.58 (2H, m), 7.76-7.83 (1H, m), 8.02- 8.15 (2H, m), 8.35-8.41 (1H, m), 8.56-8.62 (1H, m), 8.85-8.89 (1H, m)
    • (24) 2-[3-(5-Aminopyrazol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 140º-143ºC.
  • IR (Nujol): 3320, 3180, 1645 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 5.30 (2H, s), 5.48 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.20-8.60 (4H, br), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.61-7.6 9 (1H, m), 7.9 5-8.02 (1H, m), 8.27-8.32 (1H, m)
    • (25) 2-[3-(1H-Tetrazol-5-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: > 300ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 3100, 1700, 1670, 1610 cm&supmin;¹
  • NMR (D2O + NaOD, &delta;): 7.56 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.50 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 232 [M + H]&spplus;
    • (26) 2-[3-(3-Cyano-1,5-dimethylpyrrol-2-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 112º-124ºC.
  • IR (Nujol): 3320, 2220, 1662, 1640, 1610, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.26 (3H, s), 3.45 (3H, s), 6.20-8.40 (4H, m), 7.50-7.62 (2H, m), 8.10-8.20 (2H, m)
    • (27) 2-[2-(Pyrrol-1-yl)isonicotinoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 165º-169ºC.
  • IR (Nujol): 3440, 3350, 3070, 1685, 1625, 1605 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.29-6.35 (2H, m), 6.50-8.90 (4H, br), 7.63-7.69 (2H, m), 7.71- 7.77 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.45-8.52 (1H, m)
    • (28) 2-[[4-(Pyrrol-1-yl)pyridin-1-yl]carbonyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 176º-180ºC.
  • IR (Nujol): 3320, 3100, 1663, 1584 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.20-8.70 (4H, br), 6.34-6.40 (2H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 7.70 (1H, dd, =2.2 Hz, 5.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.5 8 (1H, d, J = 5.4 Hz)
    • (29) 2-[3-(3-Methylphenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 168º-169ºC.
  • IR (Nujol): 1690, 1300, 1250 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.40 (3H, s), 7.24 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.60-7.75 (3H, m), 7.95-8.15 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.63 (2H, br s), 8.89 (2H, br s), 12.30 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 254 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (30) 2-[3-(2-Fluorphenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 168º-169ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3150, 1700, 1685, 1235 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.3-7.55 (3H, m), 7.67-7.80 (2H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.63 (2H, br s), 8.81 (2H, br s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 258 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;FN&sub3;O·HCl: C 56.55, H 4.54, N 14.13 Gefunden: C 56.65, H 4.43, N 14.15
    • (31) 2-[3-(3-Nitrophenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 239º-240ºC.
  • IR (Nujol): 3325, 1690, 1520, 1360 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.7-7.9 (2H, m), 8.1-8.2 (2H, m), 8.2-8.3 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m), 8.4-8.9 (6H, m), 12.31 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 285 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (32) 2-[3-(2-Nitrophenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 206º-208ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 1700, 1590, 1520, 1230 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.67-7.88 (5H, m), 8.05-8.23 (3H, m), 8.59 (2H, br s), 8.73 (2H, br s), 12.17 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 285 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (33) 2-[3-(3-Cyanophenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 268ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3350, 2230, 1700, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.67-7.77 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.61 (2H, br s), 8.85 (2H, br s), 12.40 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 265 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (34) 2-[3-(2-Chlorphenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 191º-192ºC.
  • IR (Nujol): 3200, 1690, 1560, 1230 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.44-7.74 (5H, m), 7.82 (1H, ddd, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1.4 Hz), 8.15-8.24 (2H, m), 8.65 (2H, br s), 8.80 (2H, br s), 12.20 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 274 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O·HCl: C 54.21, H 4.22, N 13.55 Geftnden: C 54.11, H 4.24, N 13.42
    • (35) 2-[3-(3-Fluorphenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 214º-216ºC.
  • IR (Nujol): 3100, 1690, 1270 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.22-7.31 (1H, m), 7.49-7.84 (4H, m), 8.05-8.13 (2H, m), 8.54 (1H, s), 8.64 (2H, br s), 8.89 (2H, br s), 12.41 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 258 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (36) 2-[3-(4-Fluorphenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 160º-162ºC.
  • IR (Nujol): 3120, 1700, 1630, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.29-7.38 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.90-8.09 (4H, m), 8.47 (1H, s), 8.61 (2H, br s), 8.86 (2H, br s), 12.34 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 258 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (37) 2-[3-(3-Trifluormethylphenyl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 179º-181ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 1690, 1640, 1150, 1110 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.69-7.82 (3H, m), 8.09-8.15 (2H, m), 8.20-8.23 (2H, m), 8.55 (1H, s), 8.59 (2H, br s), 8.82 (2H, br s), 12.37 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 308 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (38) 2-[3-[(E)-2-Carboxyethenyl]5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: > 250ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 1690, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.2-6.4 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.0-8.2 (3H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 299 [M + H]&spplus;
    • (39) 2-[3-Trifluormethylsulfonylamino-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: > 250ºC.
  • IR (Nujol): 3370, 1700, 1595 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.2-6.3 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 8.1-8.4 (4 h, br s), 11.09 (1H, br s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 376 [M + H]&spplus;
    • (40) 2-[3-(Diethylaminoacetylamino)-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidindihydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 188º-195ºC.
  • IR (Nujol): 3200, 1700, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.27 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.2-3.4 (4H, m), 4.24 (2H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 8.15 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.70 (2H, br s), 8.92 (2H, br s), 9.95 (1H, br s), 11.66 (1H, s), 12.57 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 357 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (41) 2-[3-Morpholinacetylamino)-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidindihydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: > 250ºC.
  • IR (Nujol): 3320, 1690, 1615, 1580 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.1-3.6 (4H, m), 3.7-4.1 (4H, m), 4.27 (2H, s), 6.2-6.4 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.3 5 (1H, s), 8.64 (2H, br s), 8.90 (2H, br s), 10.70 (1H, br s), 11.43 (1H, s), 12.53 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 371 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (42) 2-[3-Dimethylaminomethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidindihydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: > 250ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 1690, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.75 (6H, s), 4.43 (2H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.71 (1H, br s), 8.93 (1H, br s), 11.20 (1H, br s), 12.67 (1H, br s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 286 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (43) 2-[3-(2-Aminoethyl)-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidindihydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 216º-218ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 1690, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.9-3.3 (4H, m), 6.2-6.4 (2H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 8.0-8.3 (3H, m), 8.3 3 (1H, s), 8.72 (2H, br s), 8.95 (2H, br s), 12.60 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 272 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (44) 2-[3-Hydroxyiminomethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 185º-187ºC.
  • IR (Nujol): 3360, 3130, 1660, 1625, 1585 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.2-6.4 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.7-8.3 (4H, m), 11.39 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 272 [M + H]&spplus;
    • (45) 2-[3-Hydroxymethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin
  • Smp.: 188º-189ºC.
  • IR (Nujol): 3420, 3300, 3150, 1635, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 4.5-4.7 (2H, m), 5.2-5.4 (1H, m), 6.2-6.3 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, s), 7.9-8.1 (2H, m)
  • (+) APCI MASS (m/z): 259 [M + H]&spplus;
    • (46) 1-Cyano-8-(diaminomethylenaminocarbonyl)-4,4-dimethyl-4H-pyrrolo[2,1- c][1,4]benzoxazin methansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 276º-278ºC.
  • IR (Nujol): 3330, 3160, 3100, 2210, 1712, 1694, 1610, 1597, 1195, 1040 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.64 (6H, s), 2.3 8 (3H, s), 6.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.3 9 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.6 Hz), 8.3 9 (4H, s), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 11.31 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 310 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub2;·CH&sub4;O&sub3;S: C 50.36, H 4.72, N 17.27 Gefunden: C 50.17, H 4.84, N 17.12
    • (47) 8-(Diaminomethylenaminocarbonyl)-4H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazin- methansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 232º-233ºC.
  • IR (Nujol): 3330, 1695, 1585, 1170, 1045 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.42 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.11-6.17 (1H, m), 6.33-6.40 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57-7.65 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.42 (4H, s), 11.28 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 257 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;·CH&sub4;O&sub3;S: C 47.72, H 4.58, N 15.90 Gefunden: C 47.80, H 4.59, N 15.79
    • (48) 2-[3-Hydroxymethyl-5-phenylbenzoyl]guanidinmethansulfonat
  • Smp.: 129º-130ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 1690, 1170, 1040 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 4.68 (2H, s), 7.40-7.60 (3H, m), 7.73-7.78 (2H, m), 7.90-7.95 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.3-8.7 (4H, br), 11.38 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 270 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (49) 2-[3-Benzoylbenzoyl]guanidinmethansulfonat
  • Smp.: 208º-210ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 1710, 1040, 700 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.38 (3H, s), 7.56-7.85 (6H, m), 8.03-8.08 (1H, m), 8.22-8.30 (2H, m), 8.20-8.70 (4H, br), 11.45 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 268 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (50) 2-[3-Trifluormethylbenzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 156º-157ºC.
  • IR (Nujol): 3400, 3200, 1715, 1700, 1690 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.85 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.48 (1H, s), 8.67 (2H, br s), 8.77 (2H, br s), 12.42 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 232 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (51) 2-[3-(3-Chlorphenyl)benzoyl]guanidinmethansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 213º-214ºC.
  • IR (Nujol): 3340, 3100, 1710, 1160 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.40 (3H, s), 7.49-7.61 (2H, m), 7.68-7.79 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.22 (1H, s), 8.45 (4H, br s), 11.42 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 276 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;ClH&sub3;O·CH&sub3;SO&sub3;H: C 48.72, H 4.36, N 11.36 Gefunden: C 48.74, H 4.40, N 11.22
    • (52) 2-[3-(Furan-3-yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat
  • Smp.: 214º-216ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3100, 1690, 1590, 1260 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.42 (3H, s), 7.07 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 0.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.80-7.85 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 0.6 Hz), 8.34 (1H, s), 8.46 (4H, br s), 11.3 8 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 230 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;·CH&sub3;SO&sub3;H: C 47.99, H 4.65, N 12.92 Gefunden: C 48.17, H 4.75, N 12.46
    • (53) 2-[3-Hydroxy-5-phenylbenzoyl]guanidinmethansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 287º-288ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 3150, 1700, 1600, 1340, 1150 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.42 (3H, s), 7.36 (2H, ddd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 2.1 Hz), 7.40-7.56 (3H, m), 7.65-7.73 (3 H, m), 8.42 (4H, br s), 10.22 (1H, s), 11.27 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 256 (M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (54) 2-[3-(2-Hydroxyethoxy)-5-phenylbenzoyl]guanidinmethansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 175º-176ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3100, 1700, 1590, 1170 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.43 (3H, s), 3.78 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.19 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.39- 7.55 (5H, m), 7.76-7.80 (3H, m), 8.44 (4H, br s), 11.36 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 300 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (55) 2-[3-(2-Cyanothiophen-3-yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat
  • Smp.: 188º-189ºC.
  • IR (Nujol): 3320, 2200, 1710, 1050 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.38 (3H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 8.00-8.15 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.24-8.26 (1H, m), 8.3-8.6 (4H, br s), 11.42 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 271 [M + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;N&sub4;OS·CH&sub4;O&sub3;S: C 45.89, H 3.85, N 15.29 Gefunden: C 45.81, H 3.74, N 15.13
    • (56) 2-[3-(2-Cyanofuran-3-yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat
  • Smp.: 208ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3300, 2220, 1720, 1170 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.37 (3H, s), 7.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 1.7 Hz), 8.43 (4H, br s), 11.44 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 255 [M + H]&spplus;
    • (57) 2-[2-Hydroxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 176º-177ºC.
  • IR (Nujol): 3390, 3280, 1694, 1665, 1575, 1237, 1028 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.36 (3H, s), 6.18-6.24 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.07-7.13 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7.9 Hz), 7.80-8.60 (4H, br)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;·CH&sub4;O&sub3;S: C 45.88, H 4.74, N 16.46 Gefunden: C 46.04, H 4.83, N 16.48
    • (58) 6-(Diaminomethylenaminocarbonyl)-4H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazinmethansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.35 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.15-6.20 (1H, m), 6.31-6.39 (1H, m), 7.25 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 7.9 Hz), 7.50-7.62 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7.9 Hz), 8.58 (4H, s), 11.05 (1H, s)
    • (59) 1-Cyano-6-(diaminomethylenaminocarbonyl)-4H-pyrrolo[2,1-c][1,4]- benzoxazinmethansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.36 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.34-7.44 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 7.9 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 7.9 Hz), 8.56 (4H, s), 11.18 (1H, s)
    • (60) 2-[4-Hydroxymethyl-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat
  • Smp.: 131º-133ºC.
  • IR (Nujol): 3340, 3120, 1707, 1590, 1190, 1040 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.40 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.25-6.31 (2H, m), 7.05-7.11 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.22-8.70 (4H, br), 11.33 (1H, s)
    • BEISPIEL 26
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie diejenigen der Beispiele 6, 17 und 18.
    • (1) 2-[2-Methoxy-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 197º-198ºC.
  • IR(Nujol): 3290, 3130, 1710, 1180, 1050 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;) 2.42 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.25-6.30 (2H, m), 7.31-7.39 (3H, m), 7.80-7.89 (2H, m), 8.65 (4H, s), 11.11 (1H, s)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;·CH&sub4;O&sub3;S: C 47.45, H 5.12, N 15.81 Gefunden: C 47.09, H 5.16, N 15.52
    • (2) 2-[5-(Pyrrol-1-yl)-3-sulfamoylbenzoyl]guanidinmethansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 240º-241ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 3150, 1718, 1695, 1585, 1335, 1165 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.43 (3H, s), 6.37-6.43 (2H, m), 7.51-7.56 (2H, m), 7.65 (2H, s), 8.16 (1H, s), 8.25-8.31 (28, m), 8.31-8.80 (4H, m), N5 11.64 (1H, s)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub2; H&sub1;&sub3; O&sub3; S: CH&sub4; O&sub3; S: C 38.70, H 4.25, N 17.36
  • Gefunden: C 38.45, H 4.25, N 17.08
    • (3) 2-[4-Methoxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 220º-221ºC.
  • IR (Nujol): 3320, 3100, 1705, 1605, 1260, 1048 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.38 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.22-6.28 (2H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz), 8.38 (4H, s), 11.19 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 259 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;·CH&sub4;O&sub3;S: C 47.45, H 5.12, N 15.81 Gefunden: C 47.30, H 5.17, N 15.72
    • (4) 2-[4-Acetylaminomethyl-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 193º-194ºC.
  • IR (Nujol): 3370, 3270, 1705; 1648, 1175, 1050 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.89 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.20 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.26-6.34 (2H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.19-8.65 (5H, m), 11.30 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 300 (M der freien Verbindung + H)&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub2;·CH&sub4;O&sub3;S: C 48.60, H 5.35, N 17.71 Gefunden: C 48.79, H 5.41, N 17.39
    • (5) 2-[3-(3-Cyano-1,5-dimethylpyrrol-2-yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat
  • Smp.: 230º-231ºC.
  • IR (Nujol): 3330, 3080, 2220, 1700, 1650, 1600, 1170, 1050 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.27 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.49 (3H, s), 6.40 (1H, s), 7.72-7.88 (2H, m), 7.95-8.08 (2H, m), 8.35 (4H, s), 11.32 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 282 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub5;O·CH&sub4;O&sub3;S: C 50.92, H 5.07, N 18.56 Gefunden: C 50.85, H 5.02, N 18.36
    • (6) 2-[3-Hydroxymethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin-isethionat
  • Smp.: 154º-156ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 1700, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.73 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.67 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.66 (2H, s), 6.3- 6.4 (2H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.7-8.0 (3H, m), 8.44 (4H, br s), 11.38 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 259 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;N&sub4;O. C&sub2;H&sub6;O S:C 46.87, H 5.24, N 14.57 Gefunden: C 46.63, H 5.32, N 14.45
    • (7) 2-[3-Hydroxyiminomethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 224º-226ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3170, 1700, 1645, 1590 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.42 (3H, s), 6.3-6.4 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 8.0-8.1 (3H, m), 8.31 (1H, s), 8.42 (4H, br s), 11.51 (1H, s), 11.64 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 272 (M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub5;O&sub2;·CH&sub4;O&sub3;S: C 45.77, H 4.66, N 19.06
  • Gefunden: C 45.69, H 4.75, N 18.87
    • (8) 2-[2-Nitro-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 253º-254ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3120, 1720, 1690, 1620, 1590, 1570, 1330 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-D6, &delta;): 6.38-6.44 (2H, m), 7.65-7.71 (2H, m), 8.06 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.45 (2H, s), 8.74 (2H, s), 12.77 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 274 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub5;O&sub3;·HCl C 46.54, H 3.91, N 22.61 Gefunden: C 46.24, H 3.90, N 22.27
    • (9) 2-(3-[2-((Z)-1-Hydroxyiminoethyl)pyrrol-1-yl]benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 184º-186ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 1685 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.26 (3H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 7.65-7.77 (2H, m), 7.97-8.07 (2H, m), 8.36 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.65 (2H, s), 8.86 (2H, s), 12.46 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 286 (M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (10) 2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3-(pyrro1-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 140º-142ºC.
  • IR (Nujol): 3330, 3150, 1707, 1685, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.75 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.24 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.20-6.26 (2H, m), 7.33-7.39 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.8 Hz), 8.12 (1H, d, J2.3 Hz), 8.51 (2H, s), 8.72 (2H, s), 12.06 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 289 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (11) 8-(Diaminomethylenaminocarbonyl)-1-dimethylaminomethyl-4,4-dimethyl-4Hpyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazindihydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 212º-213ºC.
  • IR (Nujol): 3320, 1703, 1616 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 1.58 (6H, s), 2.80 (3H, s), 2.82 (3H, s), 4.88 (2H, br s), 6.29 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.28 (1H, s), 8.65 (2H, s), 8.84 (2H, s), 10.22 (1H, s), 12.31 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 342 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (12) 2-[4-(Pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 267º-268ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3350, 3130, 1685, 1635, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.32-6.38 (2H, m), 7.56-7.63 (2H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.63 (2H, s), 8.85 (2H, s), 12.15 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 229 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (13) 2-[3-[(Pyrrol-1-yl)methyl]benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 210º-212ºC.
  • IR (Nujol): 3340, 3240, 3120, 1695, 1630, 1570 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 5.19 (2H, d), 6.00-6.10 (2H, m), 6.84-6.93 (2H, m), 7.45-7.61 (2H, m), 7.99 (2H, s), 8.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.57 (2H, (), 8.77 (2H, 5), 12.10 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 243 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;N&sub4;O·HCl: C 56.02, H 5.42, N 20.10 Gefunden: C 56.31, H 5.43, N 20.01
    • (14) 2-[3-(Pyrazol-3-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 259º-260ºC.
  • IR (Nujol): 3380, 3150, 1680, 1630 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.67 (3H, s), 8.90 (2H, s), 12.23 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 230 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (15) 2-[3-(Pyrimidin-4-yl)benzoyl]guanidinhydrochlorid
  • Smp.: 285º-286ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3270, 3050, 1710, 1575 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.80 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.66 (2H, s), 8.84 (2H, s), 8.96 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.98-9.02 (1H, m), 9.30-9.35 (1H, m), 12.37 (1H, s)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;N&sub5;O·HCl: C 51.90, H 4.36, N 25.22 Gefunden: C 51.94, H 4.35, N 24.88
  • (+) APCI MASS (m/z): 242 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (16) 2-[3-(Pyridin-2-yl)benzoyl]guanidindihydrochlorid
  • Smp.: 257º-258ºC.
  • IR (Nujol): 3400-3100 (br), 1685, 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.70-7.87 (2H, m), 8.27-8.38 (2H, m), 8.43-8.58 (2H, m), 8.76- 8.94 (6H, m), 12.56 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 241 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • (17) 2-[3-(Pyridin-3-yl)benzoyl]guanidindihydrochlorid
  • Smp.: 255º-256ºC.
  • IR (Nujol): 3250-3150 (br), 1700, 1615 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 7.80 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 8.06-8.17 (1H, m), 8.18-8.30 (2H, m), 8.65-9.00 (6H, m), 9.03-9.12 (1H, m), 9.46-9.52 (1H, m), 12.66 (1H, s)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;·HCl: C 49.86, H 4.51, N 17.89 Gefunden: C 49.77, H 4.54, N 18.19
    • (18) 2-[3-(5-Aminopyrazol-1-yl)benzoyl]guanidindihydrochlorid
  • Smp.: 248º-250ºC.
  • IR (Nujol): 3400, 3270, 3150, 2700, 1705, 1685, 1625 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 5.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.71-7.84 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.34 (1H, s), 8.82 (4H, s), 12.47 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 245 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub6;O·2HCl: C 41.66, H 4.13, N 26.50 Gefunden: C 41.69, H 4.53, N 26.21
    • (19) 2-[2-(Pyrrol-1-yl)isonicotinoyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 255º-256ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3350, 3120, 1700, 1620, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.33-6.39 (2H, m), 7.76 (IH, dd, J = 1.3 Hz, 5.2 Hz), 7.83-7.89 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.60-8.95 (4H, m), 8.67 (1H, d, J = 5.2 Hz), 12.63 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 230 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;N&sub5;O·HCl: C 49.73, H 4.55, N 26.36 Gefunden: C 49.73, H 4.56, N 26.07
    • (20) 2-[[4-(Pyrrol-1-yl)pyridin-2-yl]carbonyl]guanidinhydrochlorid (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 257º-258ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3400, 1690, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.38-6.45 (2H, m), 7.74-7.81 (2H, m), 8.07 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 5.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.75 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.76 (2H, s), 8.84 (2H, s), 11.77 (1H, s)
    • (21) 2-[3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin-isethionat
  • Smp.: 149º-150ºC.
  • IR (Nujol): 3320, 2220, 1717, 1585, 1172, 1033 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.48-6.55 (1H, m), 7.27-7.3 3 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 8.0 Hz), 7.92-7.80 (1H, m), 8.01-8.09 (2H, m), 8.38 (4H, s), 11.40 (1H, s)
    • BEISPIEL 27
  • Die folgende Verbindung wurde erhalten durch Umsetzen von 3-[[N-(2- Hydroxyethyl)-N-benzyloxycarbonylamino]methyl)-5-(pyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester mit Guanidinhydrochlorid entsprechend der in den Beispielen 1, 3, 8, 10, 14 und 24 beschriebenen Methoden.
    • 2-[3-[(2-Oxooxazolidin-3-yl)methyl]5-(pyrrol-1-yl)benzoyl)guanidinmethansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 162º-163ºC.
  • IR (Nujol); 3350, 3150, 1730,1700, 1600 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.44 (3H, s), 3.5-3.6 (2H, m), 4.3-4.4 (2H, m), 4.50 (2H, s), 6.3- 6.4 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.47 (4H, br s), 11.50 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 328 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub3;·CH4O&sub3;S: C 48.22, H 5.00, N 16.54 Gefunden: C 48.40, H 5.10, N 16.44
    • BEISPIEL 28
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 12.
    • 2-(4-(Diaminomethylenaminocarbonyl)-2-(pyrrol-1-yl)benzoyl] guanidin (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 228º-229ºC.
  • IR (Nujol): 3300, 1650, 1577 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.00-6.50 (8H, br), 6.11-6.17 (2H, m), 6.93-6.99 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90-7.99 (2H, m)
    • BEISPIEL 29
  • Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise erhalten wie Beispiel 20.
    • 2-[4-(Diaminomethylenaminocarbonyl)-2-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin- dimethansulfonat (Vergleichsbeispiel)
  • Smp.: 276º-278ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3350, 3110, 1725, 1710, 1660, 1605, 1250, 1405 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.36 (6H, s), 6.28-6.34 (2H, m), 7.04-7.10 (2H, m), 7.87-8.07 (3H, m), 8.07-8.75 (8H, m), 11.53 (1H, s), 11.86 (1H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 314 (M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub7;O&sub2;·2CH&sub4;OS: C 38.02, H 4.59, N 19.40 Gefunden: C 37.79, H 4.40, N 19.06
    • BEISPIEL 30
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise erhalten wie diejeigen der Beispiele 12 und 20.
    • (1) 2-[5-(2-Cyanophenyl)-3-(diaminomethylenaminocarbonyl)benzoyl]guanidindi- methansulfonat
  • Smp.: 270º-271ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 1720, 1205, 1050 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.42 (6H, s), 7.6-8.1 (4H, m), 8.44 (2H, s), 8.59 (1H, s), 8.0-8.7 (4H, br), 11.64 (1H, br)
  • (+) APCI MASS (m/z): 350 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub7;O&sub2;·2CH&sub3;SO&sub3;H: C 42.14, H 4.28, N 18.10 Gefunden: C 42.07, H 4.26, N 17.77
    • (2) 2-[3-(Diaminomethylenaminocarbonyl)-5-phenylbenzoyl]guanidindimethansulfonat
  • Smp.: 265º-266ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 1720, 1205, 1040 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.45 (6H, s), 7.45-7.70 (3H, m), 7.85-7.93 (2H, m), 8.40-8.80 (11H, m), 11.66 (2H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 325 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub6;O&sub2;·C&sub2;H&sub8;S&sub2;O&sub6;: C 41.85, H 4.68, N 16.27 Gefunden: C 41.69, H 4.76, N 15.93
    • (3) 2-[3-(3-Diaminomethylenaminocarbonylphenyl)benzoyl]guanidindimethansulfonat
  • Smp.: > 300ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3100, 1710, 1580, 1270, 1040 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.36 (6H, s), 7.78 (2H, dd, J = 7.8 Hz, 7.8 Hz), 8.00 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (2H, s), 8.40 (8H, br s), 11.41 (2H, s)
  • (+) APCI MASS (m/z): 325 [M der freien Verbindung + H]&spplus;
    • BEISPIEL 31
  • 2 M (Trimethylsilyl)diazomethane in Hexanlösung (0.84 ml) wurde zu einer Mischung von 2-[3-[2-((E)-2-Carboxyethenyl)pyrrol-1-yl]benzoyl]guanidin (0.25 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) und Methanol (5 ml) gegeben und die Mischung wurde für 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Essigsäure (2 ml) gegeben, und für 5 Minuten gerührt. Die Mischung von Ethylacetat und Wasser wurde zur obigen Mischung gegeben und mit 20%iger wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Ethanol und Diisopropylether umkristallisiert, um 2-[3-[2-((E)-2-Methoxycarbonylethenyl)pyrrol-1- yl]benzoyl]guanidin (0.15 g) zu ergeben.
  • Smp.: 165º-168ºC. (Zers.)
  • IR (Nujol): 3270, 1690, 1620 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 3.60 (3H, s), 6.00-8.20 (4H, br), 6.15 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.34- 6.40 (1H, m), 7.02-7.06 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.25 (1H, s), 7.42-7.49 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J =7.7 Hz, 7.7 Hz), 8.01 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 7.7 Hz)
  • (+) APCI MASS (m/z): 313 [M + H]&spplus;
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub3;: C 61.53, H 5.16, N 17.94 Gefunden: C 61.31, H 5.22, N 18.07
    • BEISPIEL 32 (Vergleichsbeispiel)
  • 10%iges Palladium auf Kohlenstoff (0,2 g) wurde zu einer Lösung von 2-[4- Benzyloxy-3-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (1.9 g) in Methanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) und die Mischung wurde der katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck für 30 Minuten unterworfen. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (15 ml) gelöst und zu der Lösung wurde Methansulfonsäure (0,4 ml) gegeben unter Rühren. Zu der Lösung wurde Diisopropylether gegeben, und der isolierte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus einer Mischung von Ethanol und Diisopropylether umkristallisiert, um 2-[4-Hydroxy-3-pyrrol-1- yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat zu ergeben.
  • Smp.: 128º-133ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3150, 1690, 1595, 1240, 1045 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.39 (3H, s), 6.20-6.26 (2H, m), 7.12-7.22 (3H, m), 7.81 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.29 (4H, s), 11.17 (1H, s)
    • BEISPIEL 33
  • 28%iges methanolisches Natriummethoxid (122,2 ml) wurde zu einer Lösung von Guanidinhydrochlorid (63,7 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (300 ml) und die Mischung wurde für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde 3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoesäuremethylester (30.5 g) gegeben und die Mischung wurde für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser unter Rühren gegossen. Der isolierte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um dann 2-[3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin (21.66 g) zu ergeben.
  • Smp.: 136º-138ºC.
  • IR (Nujol): 3390, 2220, 1637 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 6.30-6.40 (4H, br), 6.46 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 3.9 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 2.8 Hz), 7.58-7.69 (2H, m), 8.11-8.19 (2H, m)
    • BEISPIEL 34
  • Methansulfonsäure (0.8 ml) wurde zu einer Mischung von 2-[3-(2-Cyanopyrrol- 1-yl)benzoyl]guanidin (2.0 g) in Methanol (20 ml) und die Mischung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wurde Ethylacetat (20 ml) gegeben, und der isolierte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wurde aus Wasser umkristallisiert, um 2-[3-(2-cyanopyrrol-1- yl)benzoyl]guanidinmethansulfonat (1.48 g) zu ergeben.
  • Smp.: 200º-201ºC.
  • IR (Nujol): 3350, 3100, 2220, 1720, 1585, 1165, 1045 cm&supmin;¹
  • NMR (DMSO-d&sub6;, &delta;): 2.36 (3H, s), 6.49-6.55 (1H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.64-7.67 (1H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 7.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.00-8.10 (2H, m), 8.20-8.60 (4H, m), 11.42 (1H, s)
  • Elementar-Analyse; berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub5;O·CH&sub4;O&sub3;S: C 48.13, H 4.33, N 20.05 Gefunden: C 48.16, H 4.21, N 19.83

Claims (9)

1. Verbindung der Formel (I)
worin Y C-R¹ ist, worin R¹ Wasserstoff ist,
R² ist: Wasserstoff;
Phenyl;
C&sub1;-C&sub6; Alkylsulfonylphenyl;
Diamino(C&sub1;-C&sub6;)alkylidencarbamoylphenyl;
Trihalogen(C&sub1;-C&sub6;)alkylphenyl;
Cyanophenyl;
C&sub1;-C&sub6; Alkylphenyl;
C&sub1;-C&sub6; Alkoxyphenyl;
Halogenphenyl;
Nitrophenyl;
Trihalogen(C&sub1;-C&sub6;)alkylsulfonylaminophenyl;
Naphthyl;
Phenyloxy;
Trihalogen(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
Benzoyl;
eine heterozyklische Gruppe ausgewählt aus Pyrrolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, wovon jede der heterozyklischen Gruppen ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus:
- Carboxy,
- Diphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl,
- C&sub1;-C&sub6; Alkanoyl,
- Carbamoyl,
- C&sub1;-C&sub6; Alkyl,
- Halogen,
- Hydroxyimino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
- C&sub1;-C&sub6; Alkoxyimino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
- Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl,
- Cyano,
- Amino,
- Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkenyl,
- C&sub1;-C&sub6; Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub6;)alkenyl, und
- Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl; oder
Pyrrolyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
R³ ist: Wasserstoff
Z ist C-R&sup4;, worin
R&sup4; ist: Wasserstoff;
Nitro;
Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl;
Pyrrolyl;
Diaminomethylencarbamoyl;
Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl; oder
Morpholinyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylcarbamoyl;
W ist C-R¹², worin R¹² Wasserstoff ist,
mit Ausnahme
- einer Verbindung, worin
Y C-R¹ ist, worin R¹ Wasserstoff ist;
R² Wasserstoff ist;
R³ Wasserstoff ist;
Z C-R&sup4; ist, worin R&sup4; Wasserstoff ist;
W C-R¹² ist, worin R¹² Wasserstoff ist;
- einer Verbindung, worin
Y C-R¹ ist, worin R¹ Wasserstoff ist;
R² Trifluormethyl, CF&sub3;CH&sub2;-, Phenyl, wahlweise substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus F, Cl, CF&sub3;, Methyl und Methoxy, und Phenoxy ist; und
R³ Wasserstoff ist;
Z C-R&sup4; ist, worin R&sup4; Wasserstoff ist;
W C-R¹² ist, worin R¹² Wasserstoff ist;
- einer Verbindung, worin
Y C-R¹ ist, worin R¹ Wasserstoff ist;
R² Benzoyl ist;
R³ Wasserstoff ist;
Z C-R&sup4; ist, worin R&sup4; Wasserstoff; Nitro, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl und Pyrrolyl ist, und
W C-R¹² ist, worin R¹² Wasserstoff ist;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R² Pyrrolyl, Cyanopyrrolyl, Hydroxyimino(lower)alkylpyrrolyl, Cyanothienyl oder Cyanofuryl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-[3-(2-Cyanophenyl)benzoyl]guanidin oder ihr Hydrochlorid ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus:
(1) 2-[3-(Pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin, oder ihr Hydrochlorid oder ihr Methansulfonat,
(2) 2-[3,5-Di(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin,
(3) 2-[3-Nitro-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin,
(4) 2-[3-(2-Morpholinoethylcarbamoyl)-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin oder ihr Dihydrochlorid,
(5) 2-[3-(3-Morpholinopropylcarbamoyl)-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin oder ihr Dihydrochlorid,
(6) 2-[3-Hydroxymethyl-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin, oder ihr Hydrochlorid, Methansulfonat oder Isethionat,
(7) 2-[3-[(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl]-5-(pyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin,
(8) 2-[3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)benzoyl]guanidin, oder ihr Hydrochlorid, Hemisulfat, Fumarat, Maleat, Hemicitrat, Methanesulfonat oder Isethionat,
(9) 2-[3-(2-Cyanopyrrol-1-yl)-5-(diaminomethyleneaminocarbonyl)benzoyl]- guanidin oder ihr Methansulfonat,
(10) 2-[3-[(Z)-2-Hydroxyiminomethylpyrrol-1-yl]-benzoyl]guanidin oder ihr hydrochlorid,
(11) 2-[3-(2-Cyanothiophen-3-yl)benzoyl]guanidin oder ihr Methansulfonat, und
(12) 2-[3-(2-Cyanofuran-3-yl)benzoyl]guanidin oder ihr Methansulfonat.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel:
worin Y, R², R³, Z und W jeweils wie im Anspruch 1 definiert sind, oder ihres reaktiven Derivates an der Carboxygruppe, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
oder einem reaktiven Derivat an der Iminogruppe oder einem Salz davon umfasst.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung die als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern umfasst.
7. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Inhibitor des Na&spplus;/H&spplus;-Austauschs in Zellen.
8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von kardiovasculären Erkrankungen, cerebrovasculären Erkrankungen, Nieren-Erkrankungen, Arteriosclerosis oder Schock bei Menschen oder Tieren.
9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die das Mischen einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit pharmazeutisch verträglichen Trägern umfasst.
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