JP2005298333A - 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗真菌剤及びその製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】
抗真菌活性を有するトリアゾール誘導体はこれまでにも種々の化合物が開示されており、例えば特開昭60−36468号及び特開平7−316140号等があげられる。特開昭60−36468号においてうどん粉病、さび病等の植物用殺真菌剤、膣カンジダ症等の医薬及び獣医薬として有効とされる化合物群が記載されている。しかし、その効果については十分でなく、特にカンジダ症及びアスペルギルス症等近年問題となってきている深在性真菌症の治療については効果がみられていない。又、特開平7−316140号においてはカンジダ症の治療効果が記載されているが、その効果は十分ではない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
近年問題となっている深在性真菌症の治療における、カンジダ属及びアスペルギルス属に強い抗真菌活性を有し、且つ、フルコナゾール耐性カンジダアルビカンスに有効である新規トリアゾール誘導体を提供する。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これらの知見に基づいて、上記課題を解決すべく、鋭意検討の結果、水酸基が結合した炭素上に2,4−ジフルオロフェニル基及び5位に芳香環を有する4−ペンテン−2−イル基を導入した本発明の化合物群が、カンジダ属及びアスペルギルス属の両方に、上記特開昭60−36468号に記載されている既知の類似化合物と比べ著しく強い抗真菌活性を有すること、フルコナゾール耐性カンジダアルビカンスにも有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の構成からなるものである。
【0005】
[1] 下記一般式(I)
【化7】
[式中、Aは、
下記一般式(II)
【化8】
{式中、R1は、水素原子、メチル基、t−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、アミノメチル基、メチルスルファニルチオカルボニルアミノメチル基、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基、アミノスルホニル基、N,N−ジメチルアミノスルホニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、メチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、フルオロメチルチオ基、2,2,3,3−テトラフルオロプロピルチオ基、2,2,2−トリフルオロエチルチオ基、メチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、ピペリジノスルホニル基、ピロリジノスルホニル基、アゼチジノスルホニル基、モルホリノスルホニル基、アミノ基、N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルボキシル基、ホルミル基、アセチル基、ベンジルカルバモイル基、水酸基、カルバモイル基、ヒドロキシイミノメチル基、メトキシイミノメチル基、フルオロメトキシイミノメチル基、イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル基、イミダゾ[5,1−b]チアゾール−5−イル基、イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル基、1H−ピロール−1−イル基、1H−イミダゾール−1−イル基、1H−ピラゾール−1−イル基、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル基、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル基、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル基、1H−テトラゾール−1−イル基、2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル基、2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル基、2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル基、2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−テトラゾール−5−イル基、2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル基、モルホリノ基、オキサゾール−5−イル基、1,2,3−チアジアゾール−4−イル基、イソキサゾール−4−イル基を表わす。}、
キノリン−3−イル基、
キノリン−6−イル基、
キノリン−8−イル基、
キノキサリン−6−イル基、
ピリジン−3−イル基、
6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル基、
6−フルオロピリジン−3−イル基、
6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル基、
ピリミジン−5−イル基、
インドール−5−イル基、
1−メチルインドール−5−イル基、
フルオレン−2−イル基、
イソキノリン−4−イル基、
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル基、
2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル基、
2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル基を表わす。]
で表わされるトリアゾール誘導体、または、それらの薬理学的に許容しうる塩。
[2] 下記一般式(III)
【化9】
[式中、Bは、N=CH、HC=N、HC=CH、CH2−CH2を表わし、
R2は、水素原子、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、s−ブチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル基、シクロペンチル基、ベンジル基、4−メチルベンジル基、4−メトキシベンジル基、4−トリフルオロメトキシベンジル基、4−トリフルオロメチルベンジル基、4−メチルチオベンジル基、4−メチルスルホニルベンジル基、4−シアノベンジル基、4−クロロベンジル基、4−フルオロベンジル基、4−アミノスルホニルベンジル基、4−カルバモイルベンジル基、4−シアノ−2−フルオロベンジル基、2,4−ジフルオロベンジル基、3,4−ジフルオロベンジル基、2,4,6−トリフルオロベンジル基、4−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル基、4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル基、キノリン−8−イルメチル基、ピリジン−2−イルメチル基、ピリジン−3−イルメチル基、ピリジン−4−イルメチル基、2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル基、ピリミジン−4−イル基を表わす。]
で表わされるトリアゾール誘導体、または、それらの薬理学的に許容しうる塩。
[3] 下記一般式(IV)
【化10】
[式中、nは1−3の整数(nが1のとき、R3はオルト位かメタ位に置換する。)を表わし、R3は同一でも異なっていてもよく、トリフルオロメチル基、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基、アミノスルホニル基、カルバモイル基、トリフルオロメトキシ基、1H−イミダゾール−1−イル基、1H−ピラゾール−1−イル基、1H−テトラゾール−1−イル基、モルホリノ基、4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)テトラゾロン−1−イル基を表わす。]
で表わされるトリアゾール誘導体、または、それらの薬理学的に許容しうる塩。
[4] 下記一般式(V)
【化11】
[式中、nは0−2の整数、R4はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、カルバモイル基を表わす。]である請求項1または3に記載のトリアゾール誘導体、または、それらの薬理学的に許容しうる塩。
[5] 下記一般式(VI)
【化12】
[式中、R5は水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基を表わし、R5が水素原子、フッ素原子のとき、R6はメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、s−ブチル基、シクロペンチル基、ベンジル基、4−メチルベンジル基、4−メトキシベンジル基、4−トリフルオロメトキシベンジル基、4−トリフルオロメチルベンジル基、4−メチルチオベンジル基、4−メチルスルホニルベンジル基、4−シアノベンジル基、4−クロロベンジル基、4−フルオロベンジル基、4−アミノスルホニルベンジル基、4−カルバモイルベンジル基、4−シアノ−2−フルオロベンジル基、2,4−ジフルオロベンジル基、3,4−ジフルオロベンジル基、2,4,6−トリフルオロベンジル基、4−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル基、4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル基、キノリン−8−イルメチル基、ピリジン−2−イルメチル基、ピリジン−3−イルメチル基、ピリジン−4−イルメチル基、2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル基、ピリミジン−4−イル基を、R5がトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基のとき、R6は4−トリフルオロメトキシベンジル基を表わす。]
で表わされるトリアゾール誘導体、または、それらの薬理学的に許容しうる塩。
[6] (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オールまたは、その薬理学的に許容しうる塩。
[7] (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オールまたは、その薬理学的に許容しうる塩。
[8] (2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)オキシランとアリルマグネシウムブロミドをヨウ化銅存在下反応させることを特徴とする(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オールの製造法。
[9] (2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オールとアリールハライドをパラジウム触媒存在下反応させることを特徴とする[1]から[7]に記載の化合物の製造法。
[10] [1]から[7]のいずれか1に記載のトリアゾール誘導体及び/又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
[11] [1]から[7]のいずれか1に記載のトリアゾール誘導体及び/又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする抗真菌剤。
【0006】
本発明のトリアゾール誘導体は分子内に1つ以上の不斉炭素が存在するが、本発明はこれら立体異性体の分離されたもの及び混合物いずれも包含するものである。その中で水酸基が結合した炭素はR配置であることが望ましく、メチル基が結合した炭素はS配置であることが望ましい。
【0007】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、下記に記載する具体的な方法に従って製造することができるが、本発明はこれらに限定されるものではなく、製造法の修飾手段は勿論、本発明によって明らかにされた化合物の性状に基づき、公知の手段を施してこれらを製造する全ての方法を包括する。
【0008】
第1に、下記に示す合成中間体(VIII)は下記の方法に従って製造することができる。
【0009】
【化13】
【0010】
上記スキームにおいて、式(VII)の式(VIII)への変換は、以下の方法により行うことができる。即ち、式(VII)に対して触媒量又は過剰量のヨウ化銅をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒に懸濁させ、過剰量のアリルマグネシウムブロミドを窒素又はアルゴン気流下、−80℃から0℃にて加え、10分間から1時間反応させる。次いで、式(VII)を添加し、−80℃から0℃にて10分間から24時間反応させることにより式(VIII)を得ることができる。尚、式(VII)は、例えば特開平5−230038号に記述された方法に準じて製造することができる。
【0011】
第2に、本発明の化合物は下記の方法に従って製造することができる。
【0012】
【化14】
[上記スキーム中で、Cは置換されてもよい芳香環を表わし、Xは臭素あるいはヨウ素表す。]
【0013】
上記スキームにおいて、式(VIII)の一般式(IX)への変換は、以下の方法により行うことができる。即ち、式(VIII)をアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、過剰量の一般式(X)、触媒量の酢酸パラジウム等のパラジウム触媒及び過剰量のトリエチルアミン等の塩基を加え、50℃から還流温度にて1時間から24時間反応させることにより一般式(IX)を得ることができる。尚、この際、添加剤として、トリフェニルホスフィン、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン、テトラブチルアンモニウムクロリド等を加えても良い。
【0014】
次に本発明のトリアゾール誘導体の具体例を例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0015】
【表1】
【0016】
【表2】
【0017】
【表3】
【0018】
【表4】
【0019】
【表5】
【0020】
本発明のトリアゾール誘導体は、これらに通常の方法に従って薬理学的に許容しうる酸を作用させることにより容易に塩とすることができる。上記の酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸、例えば酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸を使用することできるが、特にこれらに限定されるものではない。
【0021】
本発明による化合物及び薬理学上許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物は、経口又は非経口(例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与)のいずれかの投与経路で、ヒトを含め全ての哺乳動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分としてなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ剤等の経口剤、軟膏剤等のいずれかの製剤形態に調整することができる。これらの製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性化剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、ラノリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、Tween80等が挙げられる。投与量は用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、例えば、カンジダ感染症の治療のためには、経口投与では通常成人1日1人当たり約1−2000mg、好ましくは、10−1000mgの投与量であり、これを症状に応じて1日1回から6回にわけて投与することができる。
【0022】
本発明により得られる新規トリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩が、IC80の測定及びマウス感染治療実験により、各種真菌、例えばカンジダ属菌(例;カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ等)、アスペルギルス属菌(例;アスペルギルス・フミガーツス等)等に対して極めて優れた抗真菌活性を有し、またフルコナゾール耐性菌に対しても極めて優れた抗真菌活性を有することが明らかとなった。これらの化合物のうちカンジダ属及びアスペルギルス属の両方に抗真菌作用を有する化合物は、ヒトを含め全ての哺乳動物における表在性及び/又は深在性真菌症の治療及び予防に対して非常に有効な手段となることが強く期待される。
【0023】
【実施例】
以下に、本発明化合物を得るための実施例を示す。尚、本発明は実施例に限定されるものではなく、実施例の修飾手段は勿論、本発明によって明らかにされた化合物の性状に基づき、公知の手段を施してこれらを合成、生産、抽出、精製する全ての方法を包括する。尚、本明細書中、sec−ブチル基はs−ブチル、tert−ブチル基はt−ブチル、ノルマルプロピル基はプロピル、ノルマルブチル基はブチルと表わし、イソプロピル基及びイソブチル基はそのまま表記する。
【0024】
実施例1 (2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
ヨウ化銅96mg(0.5mmol)の無水ジエチルエーテル(3ml)懸濁液に−20℃にて1Mアリルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液3ml(3mmol)を滴下した。同温で30分間攪拌後、(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)オキシラン251mg(1mmol)の無水ジエチルエーテル(2ml)溶液を滴下し、−20℃から10℃まで昇温させながら4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1で溶出)にて精製し、表題の化合物170mg(収率58%)を得た。
【0025】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.76(3H,d,J=6.9Hz),2.00−2.10(1H,m),2.12−2.22(1H,m),2.53−2.62(1H,m),4.58(1H,d,J=13.9Hz),4.72(1H,s),4.96(1H,d,J=13.9Hz),5.04−5.12(2H,m),5.77−5.88(1H,m),6.66−6.77(2H,m),7.36−7.43(1H,m),7.76(1H,s),7.85(1H,s)
MS(FAB+):294(M++1)
[α]D −59.9°(c=0.52,24℃,メタノール)
【0026】
実施例2 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−フェニル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に、ヨードベンゼン0.06ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を順次加え、80℃にて18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、3度水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1で溶出)及びプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1で展開)にて精製し、表題の化合物52mg(収率56%)を得た。
【0027】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.3Hz),2.16−2.30(2H,m),2.69−2.76(1H,m),4.64(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,s),4.98(1H,dd,J=1.2 and 13.9Hz),6.22(1H,m),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.76(2H,m),7.19−7.45(6H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):370(M++1)
[α]D −66.2°(c=0.30,27℃,メタノール)
【0028】
実施例3 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ヨードベンゾトリフルオリド0.08ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物60mg(収率55%)を得た。
【0029】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),2.19−2.31(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.4Hz),4.87(1H,s),5.00(1H,dd,J=1.2 and 13.4Hz),6.34(1H,m),6.48(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.77(2H,m),7.41−7.46(3H,m),7.55(2H,d,J=6.2Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):438(M++1)
[α]D −53.9°(c=1.83,27℃,メタノール)
【0030】
実施例4 (2R,3S,5E)−6−(4−シアノフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモベンゾニトリル91mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物50mg(収率51%)を得た。
【0031】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.20−2.32(2H,m),2.72−2.80(1H,m),4.61(1H,d,J=13.6Hz),4.90(1H,s),5.01(1H,dd,J=1.2 and 13.6Hz),6.39(1H,m),6.47(1H,d,J=16.0Hz),6.68−6.78(2H,m),7.39−7.46(3H,m),7.58(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):395(M++1)
[α]D −60.2°(c=1.45,27℃,メタノール)
IR(neat,cm-1):2250
【0032】
実施例5 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(キノリン−3−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、3−ブロモキノリン0.07ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物70mg(収率67%)を得た。
【0033】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=5.4Hz),2.25−2.35(2H,m),2.76−2.86(1H,m),4.64(1H,d,J=13.9Hz),4.92(1H,s),5.02(1H,dd,J=1.2 and 13.9Hz),6.47(1H,m),6.60(1H,d,J=16.0Hz),6.69−6.80(2H,m),7.42−7.48(1H,m),7.50−7.54(1H,m),7.63−7.67(1H,m),7.76(1H,d,J=1.2Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),8.00(1H,d,J=1.9Hz),8.07(1H,d,J=8.5Hz),8.99(1H,d,J=2.2Hz)
MS(FAB+):421(M++1)
【0034】
実施例6 (i)1−ヨード−4−(2,2,3,3,−テトラフルオロプロポキシ)ベンゼン
4−ヨードフェノール660mg(3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、2,2,3,3,−テトラフルオロプロピルヨージド0.12ml(1mmol)及び炭酸カリウム691mg(5mmol)を加え、100℃にて18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、1N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を精製することなく、次の反応に用いた。
【0035】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.32(2H,tt,J=1.5 and 11.8Hz),6.03(1H,tt,J=4.7 and 53.1Hz),6.72(2H,d,J=9.0Hz),7.61(1H,d,J=9.0Hz)
MS(EI):334(M+)
【0036】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例6(i)の表題化合物167mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物62mg(収率50%)を得た。
【0037】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.1Hz),2.14−2.30(2H,m),2.68−2.75(1H,m),4.38(2H,t,J=11.8Hz),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.80(1H,s),4.98(1H,d,J=13.8Hz),6.05(1H,tt,J=5.0 and 53.2Hz),6.12(1H,m),6.39(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.77(2H,m),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.30(2H,d,J=8.8Hz),7.38−7.45(1H,m),7.77(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):500(M++1)
[α]D −51.3°(c=1.28,26℃,メタノール)
【0038】
実施例7 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモベンゾトリフルオロメトキシド0.08ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物71mg(収率63%)を得た。
【0039】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.8Hz),2.17−2.31(2H,m),2.68−2.72(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.88(1H,s),4.99(1H,d,J=13.8Hz),6.22(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.15(2H,d,J=8.0Hz),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.38−7.46(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):454(M++1)
[α]D −56.5°(c=0.27,27℃,メタノール)
【0040】
実施例8 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−メチルチオフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物146mg(0.5mmol)、4−ブロモベンゾチオアニソール203mg(1mmol)、酢酸パラジウム11mg(0.05mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン31mg(0.1mmol)及びトリエチルアミン0.14ml(1mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物72mg(収率35%)を得た。
【0041】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.73(3H,d,J=6.1Hz),2.08−2.23(2H,m),2.48(3H,s),2.60−2.68(1H,m),4.55(1H,d,J=13.9Hz),4.72(1H,s),4.91(1H,d,J=13.9Hz),6.11(1H,m),6.33(1H,d,J=15.8Hz),6.60−6.70(2H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.20(2H,d,J=8.5Hz),7.31−7.37(1H,m),7.70(1H,s),7.78(1H,s)
MS(EI):415(M+)
【0042】
実施例9 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−メチルスルホニルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例8の表題化合物37mg(0.09mmol)をテトラヒドロフラン及び水混合溶媒(3:1)4mlに溶解し、氷冷下オクソン163mg(0.27mmol)を添加した。同温にて3時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン−酢酸エチル=1:1で展開)にて精製し、表題の化合物34mg(収率86%)を得た。
【0043】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.3Hz),2.20−2.33(2H,m),2.72−2.81(1H,m),3.05(3H,s),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.39−6.52(2H,m),6.68−6.78(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,s),7.87(2H,d,J=8.3Hz),7.89(1H,s)
MS(FAB+):448(M++1)
【0044】
実施例10 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(ピリジン−3−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)のアセトニトリル(1ml)溶液に、3−ブロモピリジン0.05ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を順次加え、80℃にて18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で溶出)及びプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で展開)にて精製し、表題の化合物24mg(収率26%)を得た。
【0045】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.6Hz),2.20−2.31(2H,m),2.72−2.81(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.93(1H,s),5.01(1H,dd,J=1.0 and 13.9Hz),6.31(1H,dt,J=6.8 and 16.1Hz),6.43(1H,d,J=16.1Hz),6.68−6.78(2H,m),7.23(1H,dd,J=4.5 and 7.8Hz),7.35−7.46(1H,m),7.67(1H,dt,J=1.7 and 7.8Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),8.44(1H,dd,J=1.7 and 4.5Hz),8.57(1H,d,J=1.7Hz)
MS(EI):370(M+)
[α]D −11.6°(c=0.09,25℃,メタノール)
【0046】
実施例11 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモフェニルトリフルオロメチルチオスルフィド129mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物38mg(収率32%)を得た。
【0047】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.19−2.32(2H,m),2.71−2.79(1H,m),4.61(1H,d,J=13.6Hz),4.85(1H,s),5.00(1H,d,J=13.6Hz),6.33(1H,m),6.45(1H,d,J=15.5Hz),6.67−6.78(2H,m),7.38(2H,d,J=8.3Hz),7.39−7.46(1H,m),7.58(2H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):470(M++1)
[α]D −52.4°(c=0.53,26℃,メタノール)
【0048】
実施例12 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−5−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、5−ブロモピリミジン80mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物24mg(収率26%)を得た。
【0049】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.9Hz),2.22−2.34(2H,m),2.72−2.82(1H,m),4.61(1H,d,J=13.7Hz),4.92(1H,s),5.02(1H,d,J=13.7Hz),6.34−6.47(2H,m),6.68−6.79(2H,m),7.39−7.47(1H,m),7.79(1H,s),7.88(1H,s),8.71(2H,s),9.05(1H,s)
MS(FAB+):372(M++1)
【0050】
実施例13 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、4−ヨードアニソール140mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物42mg(収率35%)を得た。
【0051】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.8Hz),2.16−2.28(2H,m),2.68−2.77(1H,m),3.80(3H,s),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.76(1H,s),4.98(1H,d,J=13.9Hz),6.04−6.12(1H,m),6.39(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.76(2H,m),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz),7.39−7.48(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(TSP):400(M++1)
[α]D −48.9°(c=0.05,27℃,メタノール)
【0052】
実施例14 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−メチルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、4−ヨードトルエン131mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物61mg(収率53%)を得た。
【0053】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.1Hz),2.14−2.24(2H,m),2.33(3H,s),2.63−2.68(1H,m),4.62(1H,d,J=14.6Hz),4.76(1H,s),4.98(1H,d,J=14.6Hz),6.17(1H,m),6.41(1H,d,J=15.8Hz),6.66−6.77(2H,m),7.11(2H,d,J=8.2Hz),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.41(1H,m),7.77(1H,s),7.85(1H,s)
MS(TSP):384(M++1)
[α]D −55.5°(c=0.12,26℃,メタノール)
【0054】
実施例15 (2R,3S,5E)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物147mg(0.5mmol)、1−ブロモ−2,4−ジクロロベンゼン226mg(1.0mmol)、酢酸パラジウム11mg(0.05mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン30mg(0.1mmol)及びトリエチルアミン0.14ml(1.0mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物114mg(収率52%)を得た。
【0055】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.4Hz),2.20−2.30(2H,m),2.72−2.77(1H,m),4.65(1H,d,J=14.4Hz),4.82(1H,brs),5.02(1H,d,J=14.4Hz),6.17−6.25(1H,m),6.68−6.78(3H,m),7.19(1H,dd,J=2.2 and 8.5Hz),7.35(1H,d,J=2.2Hz),7.39−7.45(2H,m),7.80(1H,s),8.05(1H,s)
MS(FAB+):438(M++1)
【0056】
実施例16 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(インドール−5−イル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、5−ブロモインドール118mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物15mg(収率12%)を得た。
【0057】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.6Hz),2.19−2.26(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.65(1H,d,J=14.7Hz),4.74(1H,s),4.99(1H,d,J=14.7Hz),6.17(1H,m),6.51−6.53(1H,m),6.56(1H,d,J=15.7Hz),6.67−6.77(2H,m),7.18(1H,t,J=2.8Hz),7.26−7.33(2H,m),7.42(1H,dt,J=6.6 and 9.0Hz),7.59(1H,s),7.77(1H,s),7.86(1H,s),8.15(1H,brs)
MS(FAB+):409(M++1)
【0058】
実施例17 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−フルオロベンゼン0.055ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.025mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物43mg(収率45%)を得た。
【0059】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,dd,J=0.95 and 6.6Hz),2.14−2.30(2H,m),2.67−2.70(1H,m),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.81(1H,s),4.98(1H,dd,J=1.3 and 13.8Hz),6.09−6.13(1H,m),6.42(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),6.96−7.02(2H,m),7.28−7.33(2H,m),7.39−7.45(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(EI):387(M+)
【0060】
実施例18 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−3−フルオロベンゼン0.056mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム5.6mg(0.025mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物42mg(収率44%)を得た。
【0061】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.3Hz),2.16−2.30(2H,m),2.69−2.77(1H,m),4.61(1H,d,J=14.0Hz),4.83(1H,s),4.99(1H,d,J=14.0Hz),6.20−6.27(1H,m),6.41(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.77(2H,m),6.85−6.92(1H,m),7.04−7.11(2H,m),7.23−7.28(1H,m),7.39−7.45(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):388(M++1)
【0062】
実施例19 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン0.07ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム5.6mg(0.025mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物19mg(収率19%)を得た。
【0063】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,dd,J=1.0 and 6.8Hz),2.18−2.30(2H,m),2.71−2.75(1H,m),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.82(1H,s),5.00(1H,dd,J=1.3 and 13.8Hz),6.20−6.27(1H,m),6.51(1H,d,J=16.1Hz),6.68−6.85(4H,m),7.35−7.45(2H,m),7.78(1H,s),7.88(1H,s)
MS(EI):405(M+)
【0064】
実施例20 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−3,4,5−トリフルオロベンゼン0.06ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム5.6mg(0.025mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物35mg(収率34%)を得た。
【0065】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=6.4Hz),2.16−2.25(2H,m),2.68−2.73(1H,m),4.59(1H,d,J=13.9Hz),4.87(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.14−6.21(1H,m),6.29(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.77(2H,m),6.89−6.97(2H,m),7.39−7.45(1H,m),7.78(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):423(M++1)
【0066】
実施例21 (2R,3S,5E)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン95.7mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム5.6mg(0.025mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物58mg(収率58%)を得た。
【0067】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,dd,J=1.0 and 6.6Hz),2.16−2.25(2H,m),2.68−2.74(1H,m),4.61(1H,d,J=13.9Hz),4.82(1H,s),4.98(1H,dd,J=1.1 and 13.9Hz),6.17−6.24(1H,m),6.39(1H,d,J=15.9Hz),6.67−6.77(2H,m),7.24−7.29(4H,m),7.38−7.45(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(EI):403(M+)
【0068】
実施例22 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(フルオレン−2−イル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、2−ブロモフルオレン122.6mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム5.6mg(0.025mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物29mg(収率26%)を得た。
【0069】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.1Hz),2.20−2.27(2H,m),2.73−2.77(1H,m),3.89(2H,s),4.64(1H,d,J=13.9Hz),4.79(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.24−6.32(1H,m),6.52(1H,d,J=15.6Hz),6.68−6.77(2H,m),7.26−7.55(6H,m),7.70−7.81(3H,m),7.96(1H,s)
MS(FAB+):458(M++1)
【0070】
実施例23 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(2−ニトロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−2−ニトロベンゼン101mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物57.6mg(収率56%)を得た。
【0071】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=5.4Hz),2.25−2.35(2H,m),2.75−2.80(1H,m),4.62(1H,d,J=13.5Hz),4.87(1H,s),5.03(1H,J=13.5Hz),6.20−6.30(1H,m),6.65−6.80(2H,m),6.90(1H,d,J=15.3Hz),7.33−7.45(3H,m),7.50−7.60(2H,m),7.78(1H,s),7.89(1H,s)
MS(FAB+):415(M++1)
【0072】
実施例24 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−3−ニトロベンゼン101mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物48.2mg(収率47%)を得た。
【0073】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.6Hz),2.20−2.35(2H,m),2.70−2.80(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.89(1H,s),5.02(1H,J=13.8Hz),6.33−6.40(1H,m),6.51(1H,d,J=16.5Hz),6.65−6.80(2H,m),7.38−7.50(2H,m),7.63(1H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),8.06(1H,d,J=8.1Hz ),8.21(1H,s)
MS(FAB+):415(M++1)
[α]D −48.3°(c=0.61,26℃,メタノール)
【0074】
実施例25 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−ニトロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−ニトロベンゼン101mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物53.4mg(収率51%)を得た。
【0075】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),2.20−2.35(2H,m),2.70−2.80(1H,m),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.91(1H,s),5.02(1H,J=13.8Hz),6.40−6.50(2H,m),6.65−6.80(2H,m), 7.30−7.50(3H,m),7.79(1H,s),7.89(1H,s),8.17(2H,d,J=6.0Hz)
MS(FAB+):415(M++1)
[α]D −51.0°(c=0.58,26℃,メタノール)
【0076】
実施例26 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン100mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物12.8mg(収率14%)を得た。
【0077】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=5.9Hz),2.10−2.30(2H,m),2.60−2.78(1H,m),2.99(6H,m),4.63(1H,d,J=14.1Hz),4.72(1H,s),5.00(1H,d,J=14.1Hz),5.95−6.08(1H,m),6.36(1H,d,J=15.9Hz),6.65−6.80(4H,m),7.20−7.27(2H,m),7.37−7.45(1H,m),7.78(1H,s),7.85(1H,s)
MS(FAB+):413(M++1)
【0078】
実施例27 (2R,3S,5E)−6−(4−アミノスルホニルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモベンゼンスルホンアミド118mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物68.9mg(収率62%)を得た。
【0079】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.4Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.90(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),6.32−6.45(1H,m),6.48(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.80(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.46(2H,d,J=9.0Hz),7.79(1H,s),7.84(2H,d,J=9.0Hz),7.88(1H,s)
MS(FAB+):449(M++1)
[α]D −57.5°(c=0.16,26℃,メタノール)
IR(neat,cm-1):3265,1335
【0080】
実施例28 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(イソキノリン−4−イル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモイソキノリン0.07ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物66.5mg(収率63%)を得た。
【0081】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=5.4Hz),2.26−2.38(2H,m),2.80−2.92(1H,m),4.66(1H,d,J=13.8Hz),5.04(1H,d,J=13.8Hz),6.28−6.37(1H,m),6.65−6.80(2H,m),7.03(1H,d,J=15.3Hz),7.16(1H,d,J=7.2Hz),7.20−7.28(1H,m),7.40−7.55(1H,m),7.58−7.62(1H,m),7.68−7.75(1H,m),7.78(1H,s),7.90(1H,s),7.96(1H,d,J=8.4Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz)
MS(FAB+):421(M++1)
[α]D −46.1°(c=0.59,25℃,メタノール)
【0082】
実施例29 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、6−(4−ブロモフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール139mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物23.1mg(収率21%)を得た。
【0083】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.7Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),4.63(1H,d,J=14.1Hz),4.80(1H,s),4.99(1H,d,J=14.1Hz),6.20−6.35(1H,m),6.46(1H,d,J=15.9Hz),6.65−6.78(2H,m),6.82(1H,d,J=4.8Hz),7.30−7.38(1H,m),7.38(1H,s),7.40(2H,d,J=9.0Hz),7.42(1H,d,J=4.8Hz),7.77(2H,d,J=9.0Hz),7.79(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):492(M++1)
[α]D −31.5°(c=0.12,26℃,メタノール)
【0084】
実施例30 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノメチルチアゾール
t−ブトキシカルボニルアミノメチルチオカルボキシアミド5.05g(26.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に炭酸カルシウム2.7g(27mmol)及び4−ブロモフェナシルブロミド7.7g(2.8mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をジエチルエーテルにて洗浄し、表題の化合物5.25g(収率55%)を得た。
【0085】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.48(9H,s),4.62(2H,d,J=6.0Hz),7.30(1H,s),7.53(2H,d,J=7.8Hz),7.68(2H,d,J=7.8Hz)
MS(EI):368(M+)
【0086】
(ii)3−(4−ブロモフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
実施例30(i)の表題化合物5g(13.6mmol)のトリフルオロ酢酸(20ml)溶液を室温で1時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去し得られる残査にギ酸プロピルを加え、6時間加熱還流した。ギ酸プロピルを留去し得られる残査をオキシ塩化リン5ml(50mmol)で溶解し、80℃で1時間攪拌した。溶媒を留去し得られる残査をジエチルエーテルにて洗浄し、表題の化合物3.63g(収率95%)を得た。
【0087】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.86(1H,s),7.26(1H,s),7.52(2H,d,J=7.8Hz),7.67(2H,d,J=7.8Hz),8.20(1H,s)
MS(EI):277(M+)
【0088】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例30(ii)の表題化合物139mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物42.2mg(収率34%)を得た。
【0089】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=6.0Hz),2.14−2.30(2H,m),2.68−2.80(1H,m),4.66(2H,d,J=13.8Hz),5.00(1H,d,J=13.8Hz),6.28−6.40(1H,m),6.49(1H,d,J=15.8Hz),6.62−6.80(2H,m),6.78(1H,s),7.14(1H,s),7.38−7.45(1H,m),7.48(2H,d,J=8.4Hz),7.58(2H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,s),7.91(1H,s),8.18(1H,s)
MS(FAB+):492(M++1)
[α]D −64.1°(c=0.38,25℃,メタノール)
【0090】
実施例31 (i)1−ブロモ−4−トリフルオロメチルスルホニルベンゼン4−ブロモフェニルトリフルオロメチルチオスルフィド257mg(1mmol)のクロロホルム(5ml)溶液に3−クロロ過安息香酸1.23g(5mmol)を加え、室温にて24時間撹拌した。塩化メチレンで希釈後、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9で溶出)にて精製し、表題の化合物288mg(収率99%)を得た。
【0091】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(2H,d,J=8.7Hz),7.90(2H,d,J=8.7Hz)
【0092】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−トリフルオロメチルスルホニルフェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例31(i)の表題化合物145mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物25mg(収率20%)を得た。
【0093】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.6Hz),2.25−2.34(2H,m),2.75−2.83(1H,m),4.61(1H,d,J=13.6Hz),4.92(1H,s),5.02(1H,d,J=13.6Hz),6.52−6.55(2H,m),6.68−6.79(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.60(2H,d,J=8.5Hz),7.79(1H,s),7.88(1H,s),7.95(2H,d,J=8.5Hz)
MS(FAB+):502(M++1)
[α]D −52.3°(c=1.04,27℃,メタノール)
【0094】
実施例32 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−メトキシカルボニルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物586mg(2mmol)、4−ブロモ安息香酸メチル860mg(4mmol)、酢酸パラジウム45mg(0.2mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン122mg(0.4mmol)及びトリエチルアミン0.56ml(4mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物579mg(収率68%)を得た。
【0095】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),2.18−2.32(2H,m),2.71−2.80(1H,m),3.90(3H,s),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.86(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.36(1H,m),6.48(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.38−7.45(3H,m),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.98(2H,d,J=8.3Hz)
MS(FAB+):428(M++1)
[α]D −27.6°(c=0.54,25℃,メタノール)
IR(neat,cm-1):1720
【0096】
実施例33 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例32の表題化合物280mg(0.66mmol)の無水テトラヒドロフラン(4ml)溶液に−78℃にて1Mジイソブチルアルミナムヒドリドヘキサン溶液1.64ml(1.64mmol)を滴下し、−78℃から−10℃まで昇温させながら4時間撹拌した。ジエチルエーテル(4ml)で希釈後、水(1.7ml)で注意深くクエンチし、室温で2時間撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:塩化メチレン=1:1で溶出)にて精製し、表題の化合物208mg(収率80%)を得た。
【0097】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.3Hz),2.15−2.30(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.62(1H,d,J=14.0Hz),4.66(2H,s),4.79(1H,s),4.98(1H,d,J=14.0Hz),6.23(1H,m),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.30(2H,d,J=8.1Hz),7.35(2H,d,J=8.1Hz),7.38−7.45(1H,m),7.76(1H,s),7.84(1H,s)
MS(FAB+):400(M++1)
[α]D −64.1°(c=0.22,27℃,メタノール)
IR(KBr,cm-1):3400
【0098】
実施例34 (2R,3S,5E)−6−(4−カルボキシフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例32の表題化合物214mg(0.5mmol)のメタノール(3ml)溶液に室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液1ml(1mmol)を加え、同温で24時間撹拌した。1N塩酸1ml(1mmol)で中和した後、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で溶出)にて精製し、表題の化合物130mg(収率63%)を得た。
【0099】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.70(3H,d,J=6.6Hz),1.97−2.06(1H,m),2.25−2.35(1H,m),2.70−2.77(1H,m),4.74(1H,d,J=14.6Hz),4.77(1H,d,J=14.6Hz),5.55−5.70(1H,brs),6.48−6.52(2H,m),6.89−6.95(1H,m),7.09−7.17(1H,m),7.30−7.37(1H,m),7.52(2H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,s),7.87(2H,d,J=8.5Hz),8.28(1H,s)
MS(FAB+):414(M++1)
[α]D −60.2°(c=0.28,25℃,メタノール)
IR(KBr,cm-1):1690
【0100】
実施例35 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−ホルミルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例33の表題化合物27mg(0.07mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に室温にて活性二酸化マンガン130mg(1.5mmol)を加え、同温で2時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液の溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で展開)にて精製し、表題の化合物20mg(収率76%)を得た。
【0101】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.9Hz),2.21−2.33(2H,m),2.73−2.81(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.87(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.39−6.47(1H,m),6.46(1H,d,J=16.1Hz),6.68−6.78(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.49(2H,d,J=8.2Hz),7.78(1H,s),7.82(2H,d,J=8.2Hz),7.88(1H,s),9.97(1H,s)
MS(FAB+):398(M++1)
[α]D −54.1°(c=0.42,26℃,メタノール)
IR(KBr,cm-1):1690
【0102】
実施例36 (2R,3S,5E)−6−(4−アミノメチルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例33の表題化合物40mg(0.5mmol)の無水テトラヒドロフラン(2ml)溶液に室温にてフタルイミド29mg(0.2mmol)、トリフェニルホスフィン52mg(0.2mmol)及びジエチルアゾジカルボキシレート0.03ml(0.2mmol)を順次加え、同温で1時間撹拌した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で溶出)にて粗精製した。この粗成績体のエタノール(2ml)溶液にヒドラジン一水和物0.01ml(0.15mmol)を加え、2時間加熱還流した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液の溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール:アンモニア水=90:10:1で溶出)にて精製し、表題の化合物23mg(収率58%)を得た。
【0103】
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.78(3H,d,J=6.8Hz),2.06−2.16(1H,m),2.32−2.42(1H,m),2.70−2.79(1H,m),4.77(1H,d,J=14.3Hz),4.86(2H,s),4.92(1H,d,J=14.3Hz),6.26(1H,ddd,J=6.2,8.3 and 15.8Hz),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.75−6.82(1H,m),6.83−6.91(1H,m),7.25(2H,d,J=8.1Hz),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.35−7.41(1H,m),7.71(1H,s),8.26(1H,s)
MS(FAB+):399(M++1)
【0104】
実施例37 (2R,3S,5E)−6−(4−ベンジルカルバモイルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例34の表題化合物52mg(0.07mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に室温にてベンジルアミン0.02ml(0.18mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール21mg(0.16mmol)及び1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩32mg(0.17mmol)を順次加え、同温で3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、3度水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で展開)にて精製し、表題の化合物55mg(収率87%)を得た。
【0105】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.0Hz),2.17−2.31(2H,m),2.69−2.78(1H,m),4.60(1H,d,J=14.7Hz),4.62(2H,d,J=5.6Hz),4.86(1H,s),4.98(1H,d,J=14.7Hz),6.32(1H,ddd,J=6.4,7.8 and 15.8Hz),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.64(1H,t,J=5.6Hz),6.6.7−6.77(2H,m),7.26−7.45(8H,m),7.74(2H,d,J=8.3Hz),7.75(1H,s),7.85(1H,s)
MS(FAB+):503(M++1)
[α]D −49.5°(c=1.40,25℃,メタノール)
【0106】
実施例38 (2R,3S,5E)−6−(4−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例34の表題化合物41mg(0.10mmol)のt−ブタノール(2ml)溶液にトリエチルアミン0.02ml(0.11mmol)及びジフェニルホスフォリルアジド0.03ml(0.12mmol)を順次加え、3時間加熱還流した。溶媒を留去後、塩化メチレンで希釈し、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で展開)にて精製し、表題の化合物33mg(収率68%)を得た。
【0107】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=6.0Hz),1.52(9H,s),2.13−2.29(2H,m),2.66−2.74(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.77(1H,s),4.98(2H,dd,J=1.2 and 13.9Hz),6.12(1H,ddd,J=6.4,7.8 and 15.9Hz),6.38(1H,d,J=15.8Hz),6.55(1H,brs),6.66−6.77(2H,m),7.25−7.32(4H,m),7.38−7.44(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):485(M++1)
【0108】
実施例39 (2R,3S,5E)−6−(4−アセチルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物142mg(0.50mmol)、4’−ブロモアセトフェノン199mg(1mmol)、酢酸パラジウム12mg(0.05mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン30mg(0.1mmol)及びトリエチルアミン0.14ml(1mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物95mg(収率46%)を得た。
【0109】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),2.19−2.33(2H,m),2.58(3H,s),2.70−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.88(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.38(1H,ddd,J=6.0,7.3 and 15.9Hz),6.49(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.78(2H,m),7.39−7.46(3H,m),7.78(1H,s),7.88(1H,s),7.90(2H,d,J=8.3Hz)
MS(FAB+):412(M++1)
[α]D −49.5°(c=0.22,26℃,メタノール)
IR(KBr,cm-1):1670
【0110】
実施例40 (2R,3S,5E)−6−(4−ジフルオロメチルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−ジフルオロメチルベンゼン103mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物63.8mg(収率61%)を得た。
【0111】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.7Hz),2.18−2.36(2H,m),2.65−2.80(1H,m),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.87(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),6.23−6.38(1H,m),6.48(1H,d,J=15.8Hz),6.63(1H,t,J=56.4Hz),6.62−6.80(2H,m),7.38−7.53(5H,m),7.79(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):420(M++1)
【0112】
実施例41 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−N,N−ジメチルアミノスルホニルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモベンゼンスルホンジメチルアミド132mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物45.5mg(収率38%)を得た。
【0113】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),2.69(6H,s),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.89(1H,s),4.99(1H,d,J=13.8Hz),6.36−6.44(1H,m),6.48(1H,d,J=15.6Hz),6.63−6.83(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.49(2H,d,J=8.7Hz),7.70(2H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):477(M++1)
【0114】
実施例42 (2R,3S,5E)−6−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−ジフルオロメトキシベンゼン111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物75.6mg(収率69%)を得た。
【0115】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.3Hz),2.13−2.33(2H,m),2.65−2.78(1H,m),4.61(1H,d,J=14.1Hz),4.84(1H,s),4.99(1H,d,J=14.1Hz),6.11−6.24(1H,m),6.41(1H,d,J=15.9Hz),6.49(1H,t,J=73.2Hz),6.63−6.78(2H,m),7.05(2H,d,J=8.4Hz),7.33(2H,d,J=8.4Hz),7.38−7.43(1H,m),7.77(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):436(M++1)
【0116】
実施例43 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ヨードフェノール110mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物58.7mg(収率61%)を得た。
【0117】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.7Hz),2.13−2.33(2H,m),2.63−2.75(1H,m),4.63(1H,d,J=14.1Hz),4.73(1H,s),4.99(1H,d,J=14.1Hz),6.00−6.11(1H,m),6.37(1H,d,J=15.9Hz),6.62−6.85(2H,m),6.78(2H,d,J=8.4Hz),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.36−7.44(1H,m),7.78(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):386(M++1)
[α]D −41.8°(c=0.37,25℃,メタノール)
【0118】
実施例44 (i)5−(4−ブロモフェニル)−2-メチルテトラゾール
5−(4−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール225g(1mmol)及び60%水素化ナトリウム80mg(2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)の溶液を室温で1時間攪拌後、ヨウ化メチル0.13ml(2mmol)を加え、100℃で16時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査にヘキサンを加え生じる沈殿を濾取し、表題の化合物202mg(収率85%)を得た。
【0119】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.35(3H,s),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.82(2H,d,J=8.4Hz)
MS(TSP):238(M++1)
【0120】
(ii) (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、5−(4−ブロモフェニル)−2−メチルテトラゾール120mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物65.4mg(収率61%)を得た。
【0121】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.7Hz),2.18−2.36(2H,m),2.64−2.81(1H,m),4.38(3H,s),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.89(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),6.25−6.42(1H,m),6.47(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.80(2H,m),7.32−7.58(3H,m),7.77(1H,s),7.89(1H,s),8.01−8.19(2H,m)
MS(FAB+):452(M++1)
[α]D −43.8°(c=1.13,26℃,メタノール)
【0122】
実施例45 (i)5−(4−ブロモフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
2−アミノメチルチアゾール121mg(1.06mmol)及びトリエチルアミン0.28ml(2mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、氷冷下、塩化ベンゾイル0.17ml(1.46mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。塩化メチレンで希釈後、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査にオキシ塩化リン0.5ml(5mmol)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を留去し得られる残査を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水で中和し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物205mg(収率70%)を得た。
【0123】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.94(1H,d,J=3.9Hz),7.23(1H,s),7.62(2H,d,J=8.4Hz),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,d,J=3.9Hz)
MS(EI):277(M+)
【0124】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(イミダゾ[5,1−b]チアゾール−5−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例45(i)の表題化合物139mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物58.3mg(収率47%)を得た。
【0125】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.0Hz),2.10−2.34(2H,m),2.68−2.80(1H,m),4.63(2H,d,J=14.4Hz),4.91(1H,s),4.99(1H,d,J=14.4Hz),6.20−6.36(1H,m),6.46(1H,d,J=15.9Hz),6.62−6.80(2H,m),6.88(1H,d,J=4.5Hz),7.20(1H,s),7.38−7.45(1H,m),7.45(2H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,d,J=4.5Hz),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):492(M++1)
[α]D −50.0°(c=0.40,25℃,メタノール)
【0126】
実施例46 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例39の表題化合物78mg(0.19mmol)の無水テトラヒドロフラン(2ml)溶液に−78℃にて1Mジイソブチルアルミナムヒドリドヘキサン溶液0.4ml(0.4mmol)を滴下し、−78℃から−30℃まで昇温させながら2時間撹拌した。ジエチルエーテル(2ml)で希釈後、水(0.4ml)で注意深くクエンチし、室温で1時間撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で展開)にて精製し、表題の化合物62mg(収率79%)を得た。
【0127】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.1Hz),1.48(3H,d,J=6.4Hz),2.14−2.32(2H,m),2.68−2.75(1H,m),4.61(1H,d,J=13.9Hz),4.79(1H,s),4.86(1H,q,J=6.4Hz),4.97(1H,d,J=13.9Hz),6.22(1H,m),6.44(1H,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.34(2H,d,J=8.5Hz),7.37−7.44(1H,m),7.74(1H,s),7.83(1H,s)
MS(FAB+):414(M++1)
[α]D −46.8°(c=0.37,25℃,メタノール)
【0128】
実施例47 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−ヒドロキシイミノメチルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例35の表題化合物38mg(0.10mmol)の無水ピリジン(1ml)溶液に室温にてヒドロキシルアミン一塩酸塩10mg(0.14mmol)を加え、同温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、5%硫酸水素カリウム水溶液で3度洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で展開)にて精製し、表題の化合物34mg(収率86%)を得た。
【0129】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.6Hz),2.14−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.63(1H,d,J=14.0Hz),4.85(1H,s),5.00(1H,d,J=14.0Hz),6.22−6.31(1H,m),6.42(1H,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.39−7.48(1H,m),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.81(1H,s),7.89(1H,s),8.13(1H,s),8.80−9.06(1H,brs)
MS(FAB+):413(M++1)
[α]D −66.6°(c=0.53,26℃,メタノール)
【0130】
実施例48 (2R,3S,5E)−6−(4−カルバモイルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物60mg(0.20mmol)、4−ブロモベンズアミド85mg(0.43mmol)、酢酸パラジウム5mg(0.022mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン13mg(0.043mmol)及びトリエチルアミン0.06ml(0.43mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物64mg(収率76%)を得た。
【0131】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.18−2.32(2H,m),2.70−2.80(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.84(1H,s),4.99(1H,d,J=13.8Hz),6.10−6.40(3H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.38−7.48(3H,m),7.77(2H,d,J=8.2Hz),7.78(1H,s),7.89(1H,s)
MS(FAB+):413(M++1)
[α]D −44.9°(c=1.80,25℃,メタノール)
【0132】
実施例49 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−メトキシイミノメチルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例35の表題化合物35mg(0.09mmol)の無水ピリジン(1ml)溶液に室温にてメトキシルアミン一塩酸塩11mg(0.13mmol)を加え、同温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、5%硫酸水素カリウム水溶液で3度洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で展開)にて精製し、表題の化合物33mg(収率88%)を得た。
【0133】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.3Hz),2.16−2.32(2H,m),2.69−2.78(1H,m),3.96(3H,s),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.83(1H,s),4.99(1H,d,J=13.8Hz),6.24−6.32(1H,m),6.44(1H,d,J=16.0Hz),6.67−6.77(2H,m),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.38−7.45(1H,m),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,s),7.87(1H,s),8.03(1H,s)
MS(FAB+):427(M++1)
[α]D −68.6°(c=1.52,25℃,メタノール)
【0134】
実施例50 (2R,3S,5E)−6−(4−アミノフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモアニリン86mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物50mg(収率52%)を得た。
【0135】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.78(3H,d,J=6.6Hz),2.10−2.25(2H,m),2.64−2.74(1H,m),3.50−3.80(2H,brs),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.73(1H,s),4.96(1H,dd,J=1.1 and 13.9Hz),5.97−6.05(1H,m),6.42(1H,d,J=15.8Hz),6.62(2H,d,J=8.3Hz),6.66−6.76(2H,m),7.17(2H,d,J=8.3Hz),7.38−7.44(1H,m),7.77(1H,s),7.85(1H,s)
MS(FAB+):385(M++1)
[α]D −76.0°(c=0.90,26℃,メタノール)
【0136】
実施例51 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−フルオロメトキシイミノメチルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例47の表題化合物20mg(0.049mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に室温にて炭酸カリウム10mg(0.07mmol)及び過剰量のブロモフルオロメタンを加え、同温で2日間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水で3度洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=30:1で展開)にて精製し、表題の化合物5.8mg(収率27%)を得た。
【0137】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.9Hz),2.18−2.32(2H,m),2.71−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),5.76(2H,d,J=56.1Hz),6.28−6.36(1H,m),6.46(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.36−7.46(3H,m),7.57(2H,d,J=8.2Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),8.21(1H,s)
MS(FAB+):445(M++1)
【0138】
実施例52 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、3−ブロモフェニルトリフルオリド0.06ml(0.38mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物42mg(収率38%)を得た。
【0139】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),2.18−2.35(2H,m),2.72−2.80(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.86(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.27−6.35(1H,m),6.48(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.38−7.52(4H,m),7.59(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):438(M++1)
[α]D −47.6°(c=0.85,25℃,メタノール)
【0140】
実施例53 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、2−ブロモフェニルトリフルオリド0.12ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物42mg(収率38%)を得た。
【0141】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.4Hz),2.18−2.32(2H,m),2.72−2.80(1H,m),4.62(1H,d,J=13.6Hz),4.86(1H,s),5.01(1H,dd,J=1.2 and 13.6Hz),6.16−6.25(1H,m),6.67−6.75(3H,m),7.27−7.37(2H,m),7.39−7.52(2H,m),7.60(1H,t,J=8.4Hz),7.77(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):438(M++1)
[α]D −35.0°(c=0.93,25℃,メタノール)
【0142】
実施例54 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−2−フルオロベンゼン0.08ml(0.75mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.11ml(0.75mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物58mg(収率60%)を得た。
【0143】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.6Hz),2.18−2.32(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,dd,J=1.2 and 13.9Hz),6.27−6.35(1H,m),6.49(1H,d,J=15.8Hz),6.58−6.67(2H,m),6.99−7.48(5H,m),7.77(1H,s),7.88(1H,s)MS(FAB+):388(M++1)
[α]D −50.8°(c=1.17,28℃,メタノール)
【0144】
実施例55 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−メチルスルファニルチオカルボニルアミノメチルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例36の表題化合物48mg(0.12mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に氷冷下、トリエチルアミン0.02ml(0.14mmol)、二硫化炭素0.02ml(0.34mmol)及びヨウ化メチル0.01ml(0.16mmol)を順次加え、同温で1時間撹拌した。塩化メチレンで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1で展開)にて精製し、表題の化合物43mg(収率73%)を得た。
【0145】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.1Hz),2.15−2.28(2H,m),2.63−2.76(1H,m),2.65(3H,s),4.57−4.63(2H,m),4.80(1H,s),4.88(2H,d,J=4.8Hz),4.97(1H,d,J=13.8Hz),6.19−6.28(1H,m),6.43(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.25(2H,d,J=8.0Hz),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.37−7.45(1H,m),7.75(1H,s),7.82(1H,s)
MS(FAB+):489(M++1)
[α]D −55.1°(c=1.18,25℃,メタノール)
【0146】
実施例56 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(6−フルオロピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、5−ブロモ−2−フルオロピリジン0.06ml(0.58mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物58mg(収率60%)を得た。
【0147】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.6Hz),2.18−2.32(2H,m),2.60−2.65(1H,m),4.61(1H,d,J=13.9Hz),4.85(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.20−6.38(1H,m),6.42(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.79(2H,m),6.88(1H,dd,J=2.9 and 8.5Hz),7.38−7.46(1H,m),7.75−7.82(2H,m),7.88(1H,s),8.14(1H,d,J=1.9Hz)
MS(FAB+):389(M++1)
[α]D −56.7°(c=1.56,25℃,メタノール)
【0148】
実施例57 (2R,3S,5E)−6−(4−N,N−ジエチルアミノフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−N,N−ジエチルアミノベンゼン114mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物8.6mg(収率8%)を得た。
【0149】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=6.3Hz),1.15(6H,t,J=6.9Hz),2.11−2.28(2H,m),2.65−2.73(1H,m),3.35(4H,q,J=6.9Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.70(1H,s),4.98(1H,d,J=13.9Hz),5.93−6.03(1H,m),6.35(1H,d,J=16.0Hz),6.62(2H,d,J=8.7Hz),6.65−6.78(2H,m),7.23(2H,d,J=8.7Hz),7.37−7.45(1H,m),7.76(1H,s),7.85(1H,s)MS(TSP):441(M++1)
【0150】
実施例58 (i)1−ヨード−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン
4−ヨードフェノール330mg(1.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルヨージド105mg(0.5mmol)及び炭酸カリウム346mg(2.5mmol)を加え、100℃で18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、1N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を精製することなく、次の反応に用いた。
【0151】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.32(2H,q,J=8.0Hz),6.72(2H,d,J=9.0Hz),7.61(2H,d,J=9.0Hz)
MS(EI):302(M+)
【0152】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、実施例58(i)の表題化合物181mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン18mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物43mg(収率31%)を得た。
【0153】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.3Hz),2.14−2.29(2H,m),2.68−2.75(1H,m),4.34(2H,q,J=8.2Hz),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.79(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.08−6.16(1H,m),6.39(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.8Hz),7.38−7.45(1H,m),7.78(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):468(M++1)
【0154】
実施例59 (i)1−フルオロメトキシ−4−ヨードベンゼン
4−ヨードフェノール220mg(1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に氷冷下、過剰量のブロモフルオロメタン及び60%水素化ナトリウム60mg(1.5mmol)を加え、同温で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、1N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を精製することなく、次の反応に用いた。
【0155】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.68(2H,d,J=54.3Hz),6.86(2H,d,J=9.0Hz),7.62(2H,d,J=9.0Hz)
MS(EI):252(M+)
【0156】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−フルオロメトキシフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、実施例59(i)の表題化合物151mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン18mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物58mg(収率46%)を得た。
【0157】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.1Hz),2.15−2.30(2H,m),2.68−2.73(1H,m),4.61(1H,d,J=14.7Hz),4.79(1H,s),4.98(1H,d,J=14.7Hz),5.70(2H,d,J=54.8Hz),6.10−6.17(1H,m),6.40(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.02(2H,d,J=8.6Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.37−7.45(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):418(M++1)
【0158】
実施例60 (i)1−ブロモ−4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピルチオ)ベンゼン
4−ブロモベンゼンチオール189mg(1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、2,2,3,3,−テトラフルオロプロピルヨージド0.25ml(2mmol)及び炭酸カリウム207mg(1.5mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、1N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を精製することなく、次の反応に用いた。
【0159】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.40(2H,t,J=16.0Hz),5.91(1H,tt,J=3.0 and 53.6Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.45(2H,d,J=8.5Hz)
MS(EI):302(M+)
【0160】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピルチオ)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、実施例60(i)の表題化合物182mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン18mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物53mg(収率35%)を得た。
【0161】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.0Hz),2.17−2.29(2H,m),2.70−2.76(1H,m),3.40(2H,t,J=15.8Hz),4.61(1H,d,J=14.4Hz),4.82(1H,s),4.99(1H,d,J=14.4Hz),5.92(1H,tt,J=3.4 and 53.6Hz),6.20−6.29(1H,m),6.41(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.29−7.45(5H,m),7.78(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):516(M++1)
【0162】
実施例61 (i)1−ブロモ−4−(2,2,2−トリフルオロエチルチオ)ベンゼン
4−ブロモベンゼンチオール189mg(1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルヨージド0.12ml(1.2mmol)及び炭酸カリウム207mg(1.2mmol)を加え、室温にて18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、1N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を精製することなく、次の反応に用いた。
【0163】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.41(2H,q,J=9.6Hz),7.36(2H,d,J=8.4Hz),7.46(2H,d,J=8.4Hz)
MS(EI):270(M+)
【0164】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチルチオ)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、実施例61(i)の表題化合物163mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン18mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物51mg(収率35%)を得た。
【0165】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.8Hz),2.18−2.30(2H,m),2.70−2.75(1H,m),3.41(2H,q,J=9.7Hz),4.61(1H,d,J=14.1Hz),4.83(1H,s),4.99(1H,d,J=14.1z),6.22−6.29(1H,m),6.41(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.38−7.45(3H,m),7.78(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):484(M++1)
【0166】
実施例62 (i)1−ブロモ−4−フルオロメチルチオベンゼン
4−ブロモベンゼンチオール189mg(1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に氷冷下、過剰量のブロモフルオロメタン及び60%水素化ナトリウム60mg(1.5mmol)を加え、同温で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、1N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を精製することなく、次の反応に用いた。
【0167】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.70(2H,d,J=52.6Hz),7.36(2H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,d,J=8.4Hz)
MS(EI):222(M+)
【0168】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−フルオロメトキシフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、実施例62(i)の表題化合物133mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン18mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物42mg(収率32%)を得た。
【0169】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.8Hz),2.18−2.30(2H,m),2.70−2.76(1H,m),4.61(1H,d,J=13.5Hz),4.82(1H,s),4.99(1H,d,J=13.5Hz),5.76(2H,d,J=52.8Hz),6.21−6.29(1H,m),6.42(1H,d,J=15.6Hz),6.67−6.77(2H,m),7.30−7.45(5H,m),7.78(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):434(M++1)
【0170】
実施例63 (i)5−ブロモ−1−メチルインドール
5−ブロモインドール588mg(3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に氷冷下、ヨウ化メチル0.37ml(6mmol)及び60%水素化ナトリウム144mg(3.6mmol)を加え、同温で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、1N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を精製することなく、次の反応に用いた。
【0171】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.77(3H,s),6.42(1H,d,J=3.2Hz),7.04(1H,d,J=3.2Hz),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,dd,J=1.9and8.8Hz),7.74(1H,d,J=1.9Hz)
【0172】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(1−メチルインドール−5−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、実施例63(i)の表題化合物126mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン18mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物57mg(収率45%)を得た。
【0173】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.8Hz),2.20−2.33(2H,m),2.70−2.77(1H,m),3.78(3H,s),4.65(1H,d,J=14.0Hz),4.74(1H,s),4.99(1H,d,J=14.0Hz),6.12−6.21(1H,m),6.44(1H,d,J=3.2Hz),6.56(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.02(1H,d,J=3.2Hz),7.23−7.31(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.57(1H,s),7.70(1H,s),7.86(1H,s)MS(FAB+):423(M++1)
【0174】
実施例64 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例43の表題化合物15mg(0.04mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に炭酸カリウム7mg(0.05mmol)及びブロモ酢酸エチル5μl(0.05mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え反応を終了させた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=50:1で展開)にて精製し、表題の化合物14mg(収率74%)を得た。
【0175】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=6.6Hz),1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.16−2.29(2H,m),2.68−2.74(1H,m),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.61(2H,s),4.62(1H,d,J=13.5Hz),4.77(1H,s),4.98(1H,d,J=13.5Hz),6.05−6.14(1H,m),6.38(1H,d,J=15.6Hz),6.67−6.77(2H,m),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.28(2H,d,J=8.6Hz),7.36−7.45(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):472(M++1)
【0176】
実施例65 (i)4−(4−ブロモフェニル)モルホリン
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン880g(5mmol)及びモルホリン425mg(5mmol)の混合物を150℃で16時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、1N塩酸及び5%重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1で溶出)にて精製し、表題の化合物476mg(収率40%)を得た。
【0177】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.12(4H,t,J=4.8Hz),3.85(4H,t,J=4.8Hz),6.78(2H,d,J=9.3Hz),7.36(2H,d,J=9.3Hz)
MS(EI):241(M+)
【0178】
(ii)(2R,3S、5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−モルホリノフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例65(i)の表題化合物121mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物44.9mg(収率40%)を得た。
【0179】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=6.6Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),3.08(4H,t,J=4.8Hz),3.83(4H,t,J=4.8Hz),4.62(1H,d,J=14.1Hz),4.76(1H,s),4.98(1H,d,J=14.1Hz),6.00−6.17(1H,m),6.37(1H,d,J=15.9Hz),6.65−6.81(2H,m),6.86(2H,d,J=9.0Hz),7.28(2H,d,J=9.0Hz),7.36−7.45(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)MS(FAB+):455(M++1)
【0180】
実施例66 (i)1−(4−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン880mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びイミダゾール340mg(5mmol)のN,N−ジメチルスルホキシド(5ml)溶液を140℃で16時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査にヘキサンを加え生じた沈殿を濾取し、表題の化合物882mg(収率80%)を得た。
【0181】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.18−7.36(4H,m),7.56−7.66(2H,m),7.84(1H,s)
MS(EI):221(M+)
【0182】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例66(i)の表題化合物111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物70.4mg(収率64%)を得た。
【0183】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.63(1H,d,J=14.1Hz),4.90(1H,s),5.00(1H,d,J=14.1Hz),6.20−6.36(1H,m),6.47(1H,d,J=15.6Hz),6.62−6.80(2H,m),7.20(1H,s),7.29(1H,s),7.33(2H,d,J=7.8Hz),7.35−7.45(1H,m),7.45(2H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,s),7.84(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):436(M++1)
【0184】
実施例67 (i)1−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン880mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及び1H−1,2,4−トリアゾ−ル340mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして表題の化合物447mg(収率31%)を得た。
【0185】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.58(2H,d,J=9.0Hz),7.65(2H,d,J=9.0Hz),8.22(2H,s)
MS(EI):222(H+)
【0186】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例67(i)の表題化合物111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物62.3mg(収率57%)を得た。
【0187】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.4Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.63(1H,d,J=14.1Hz),4.87(1H,s),5.00(1H,d,J=14.1Hz),6.22−6.37(1H,m),6.47(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.80(2H,m),7.40−7.52(1H,m),7.47(2H,d,J=10.8Hz),7.62(2H,d,J=10.8Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),8.10(1H,s),8.54(1H,s)
MS(FAB+):437(M++1)
【0188】
実施例68 (i)1−(4−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモアニリン2.25g(13.1mmol)、アジ化ナトリウム1g(15.3mmol)及びオルトギ酸トリメチル6.4ml(58.5mmol)の酢酸(10ml)溶液を90℃で4時間攪拌した。溶媒を留去し得られる残査に5%重曹水を加え生じる沈殿を濾取した。これをジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、表題の化合物2.77g(収率95%)を得た。
【0189】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.63(2H,d,J=9.0Hz),7.74(2H,d,J=9.0Hz),9.02(1H,s)
MS(EI):223(M+)
【0190】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例68(i)の表題化合物111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物73.4mg(収率67%)を得た。
【0191】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.89(1H,s),5.02(1H,d,J=13.8Hz),6.28−6.40(1H,m),6.46(1H,d,J=17.1Hz),6.62−6.80(2H,m),7.38−7.45(1H,m),7.54(2H,d,J=6.9Hz),7.64(2H,d,J=6.9Hz),7.79(1H,s),7.88(1H,s),8.99(1H,s)
MS(FAB+):438(M++1)
【0192】
実施例69 (i)2−(4−ブロモフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール(A)及び1−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(B)
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン880mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及び1H−1,2,3−トリアゾ−ル340mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして表題の化合物(A)233mg(収率21%)及び表題の化合物(B)511mg(収率46%)を得た。
【0193】
化合物(A):1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.55−7.73(2H,m),7.77−7.88(2H,m),7.88−8.08(2H,m)
MS(EI):222(H+)
【0194】
化合物(B):1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.60−7.76(4H,m),7.80−7.96(1H,m),7.96−8.08(1H,m)
MS(EI):222(H+)
【0195】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例69(i)の表題化合物(A)111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物80.4mg(収率74%)を得た。
【0196】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.84(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),6.22−6.37(1H,m),6.48(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.80(2H,m),7.30−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=9.0Hz),7.78(1H,s),7.81(2H,s),7.87(1H,s),8.02(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):437(M++1)
【0197】
実施例70 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例69(i)の表題化合物(B)111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物67.1mg(収率57%)を得た。
【0198】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=5.4Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.86(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),6.22−6.39(1H,m),6.49(1H,d,J=15.6Hz),6.63−6.80(2H,m),7.40−7.48(1H,m),7.50(2H,d,J=8.7Hz),7.69(2H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,s),7.85(1H,s),7.88(1H,s),7.98(1H,s)
MS(FAB+):437(M++1)
【0199】
実施例71 (i)1−(4−ブロモフェニル)−1H−ピロール
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン880mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びピロール335mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして表題の化合物439mg(収率40%)を得た。
【0200】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.35(2H,s),7.04(2H,s),7.27(2H,d,J=9.0Hz),7.53(2H,d,J=9.0Hz),
MS(EI):220(H+)
【0201】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例71(i)の表題化合物111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物52.3mg(収率48%)を得た。
【0202】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.84(1H,s),4.99(1H,d,J=13.8Hz),6.16−6.28(1H,m),6.34(2H,s),6.45(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.80(2H,m),7.07(2H,s),7.32(2H,d,J=8.7Hz),7.37(2H,d,J=8.7Hz),7.40−7.48(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):435(M++1)
【0203】
実施例72 (i)1−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン880mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びピラゾール339mg(5mmol)を用い、実施例64(i)と同様にして表題の化合物663mg(収率60%)を得た。
【0204】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.47(1H,s),7.56−7.62(4H,m),7.73(1H,s),7.89(1H,s)
MS(EI):221(H+)
【0205】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例72(i)の表題化合物111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物41.8mg(収率38%)を得た。
【0206】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=14.1Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=14.1Hz),6.21−6.28(1H,m),6.43−6.49(2H,m),6.63−6.78(2H,m),7.40−7.48(1H,m),7.42(2H,d,J=8.7Hz),7.64(2H,d,J=8.7Hz),7.72(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.92(1H,d,J=2.7Hz)
MS(FAB+):436(M++1)
【0207】
実施例73 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンゼン136mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物83.8mg(収率69%)を得た。
【0208】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.4Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.61(1H,d,J=14.1Hz),4.82(1H,s),4.99(1H,d,J=14.1Hz),5.99(1H,tt,J=3.0 and 53.1Hz),6.14−6.25(1H,m),6.42(1H,d,J=15.9Hz),6.62−6.80(2H,m),7.14(2H,d,J=8.7Hz),7.33(2H,d,J=8.7Hz),7.35−7.44(1H,m),7.78(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):486(M++1)
【0209】
実施例74 (2R,3S,5E)−6−(4−t−ブチルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−t−ブチルベンゼン150mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物71.8mg(収率67%)を得た。
【0210】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=6.6Hz),1.31(9H,s),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.81(1H,s),4.98(1H,d,J=13.8Hz),6.13−6.22(1H,m),6.42(1H,d,J=15.6Hz),6.62−6.80(2H,m),7.24(2H,d,J=8.7Hz),7.30(2H,d,J=8.7Hz),7.37−7.48(1H,m),7.76(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):426(M++1)
【0211】
実施例75 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−ピペリジノスルホニルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−(4−ブロモベンゼンスルホニル)ピペリジン152mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物52.8mg(収率41%)を得た。
【0212】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),1.40−1.52(2H,m),1.55−1.76(3H,m),1.81−1.99(2H,m),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),2.95−3.06(3H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.99(1H,s),5.05(1H,d,J=13.8Hz),6.36−6.44(1H,m),6.49(1H,d,J=15.6Hz),6.63−6.83(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,s),7.91(1H,s)
MS(FAB+):517(M++1)
【0213】
実施例76 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−ピロリジノスルホニルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−(4−ブロモベンゼンスルホニル)ピロリジン145mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物90.3mg(収率72%)を得た。
【0214】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),1.68−1.82(4H,m),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),3.18−3.36(4H,m),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.87(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),6.36−6.44(1H,m),6.48(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.83(2H,m),7.33−7.46(1H,m),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.76(2H,d,J=8.4Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):503(M++1)
【0215】
実施例77 (2R,3S,5E)−6−(4−アゼチジノスルホニルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−(4−ブロモベンゼンスルホニル)アゼチジン138mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物89.8mg(収率75%)を得た。
【0216】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.1Hz),2.08(2H,t,J=7.5Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),3.78(4H,t,J=7.5Hz),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.88(1H,s),5.02(1H,d,J=13.8Hz),6.38−6.47(1H,m),6.51(1H,d,J=15.9Hz),6.65−6.81(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.53(2H,d,J=8.4Hz),7.77(2H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,s),7.88(1H,s)MS(FAB+):489(M++1)
【0217】
実施例78 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−モルホリノスルホニルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−(4−ブロモベンゼンスルホニル)モルホリン153mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物77.1mg(収率59%)を得た。
【0218】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.4Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),3.00(4H,t,J=4.7Hz),3.74(4H,t,J=4.7Hz),4.61(1H,d,J=14.1Hz),4.88(1H,s),5.01(1H,d,J=14.1Hz),6.38−6.47(1H,m),6.50(1H,d,J=15.6Hz),6.65−6.81(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.49(2H,d,J=8.7Hz),7.68(2H,d,J=8.7Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s)MS(FAB+):519(M++1)
【0219】
実施例79 (i)5−ブロモ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン
2−アミノ−5−ブロモピリジン1.82g(10.5mmol)、アジ化ナトリウム0.8g(12.2mmol)及びオルトギ酸トリメチル5.12ml(4.64mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物2.12g(収率90%)を得た。
【0220】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.03(1H,d,J=8.7Hz),8.13(1H,d,J=8.7Hz),8.62(1H,s),9.51(1H,s)
MS(EI):224(M+)
【0221】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例79(i)の表題化合物112mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物34.1mg(収率32%)を得た。
【0222】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=5.4Hz),2.21−2.38(2H,m),2.76−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.93(1H,s),5.03(1H,d,J=13.8Hz),6.38−6.46(1H,m),6.50(1H,d,J=15.3Hz),6.66−6.80(2H,m),7.40−7.46(1H,m),7.77(1H,s),7.88(1H,s),7.92(1H,d,J=8.6Hz),8.01(1H,d,J=8.6Hz),8.47(1H,s),9.51(1H,s)
MS(FAB+):439(M++1)
【0223】
実施例80 (i)5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン5−ブロモ−2−フルオロピリジン880mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びピラゾール339mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして、表題の化合物902mg(収率81%)を得た。
【0224】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.47(1H,d,J=2.7Hz),7.73(1H,s),7.90(2H,m),8.44(1H,s),8.50(1H,d,J=2.7Hz)
MS(EI):222(M+)
【0225】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例80(i)の表題化合物112mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物51.5mg(収率48%)を得た。
【0226】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.4Hz),2.21−2.38(2H,m),2.76−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=14.1Hz),4.87(1H,s),5.01(1H,d,J=14.1Hz),6.23−6.36(1H,m),6.40−6.58(2H,m),6.66−6.80(2H,m),7.40−7.46(1H,m),7.73(1H,s),7.78(1H,s),7.85(1H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,d,J=8.4Hz),8.33(1H,s),8.53(1H,s),8.55(1H,s)
MS(FAB+):437(M++1)
【0227】
実施例81 (i)6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−アミノ−5−ブロモピリジン1.82g(10.5mmol)及び40%クロロアセトアルデヒド10ml(83mmol)の1−ブタノ−ル(30ml)の溶液を110℃で6時間攪拌した。溶媒を留去し得られる残査を酢酸エチルに溶解し、5%重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査にエーテルを加え生じる沈殿を濾取し、表題の化合物1.76g(収率80%)を得た。
【0228】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.22(1H,d,J=9.0Hz),7.53(1H,d,J=9.0Hz),7.56(1H,s),7.64(1H,s),8.29(1H,s)
MS(EI):195(M+)
【0229】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例81(i)の表題化合物97.5mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物14.5mg(収率14%)を得た。
【0230】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.89(1H,s),5.02(1H,d,J=13.8Hz),6.18−6.26(1H,m),6.36(1H,d,J=16.2Hz),6.62−6.80(2H,m),7.31(1H,d,J=8.7Hz),7.38−7.45(1H,m),7.53(1H,s),7.59(1H,s),7.72(1H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,s),7.87(1H,s),7.98(1H,s)
MS(FAB+):410(M++1)
【0231】
実施例82 (i)1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−2−フルオロアニリン2.49g(13.1mmol)、アジ化ナトリウム1g(15.3mmol)及びオルトギ酸トリメチル6.4ml(58.5mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物1.87g(収率59%)を得た。
【0232】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.55(1H,d,J=6.0Hz),7.59(1H,d,J=6.0Hz),7.82−7.90(1H,m),9.09(1H,s)
MS(EI):241(M+)
【0233】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例82(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物77.6mg(収率68%)を得た。
【0234】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.1Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.92(1H,s),5.02(1H,d,J=13.8Hz),6.28−6.40(1H,m),6.49(1H,d,J=16.8Hz),6.62−6.80(2H,m),7.25−7.38(2H,m),7.40−7.48(1H,m),7.79(1H,s),7.80−7.89(1H,m),7.90(1H,s),9.10(1H,s)
MS(FAB+):456(M++1)
【0235】
実施例83 (i)1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−3−フルオロアニリン2.0g(9.05mmol)、アジ化ナトリウム0.8g(12.2mmol)及びオルトギ酸トリメチル5.12ml(46.8mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物2.31g(収率91%)を得た。
【0236】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.47(1H,d,J=6.0Hz),7.61(1H,d,J=6.0Hz),7.78−7.83(1H,m),9.05(1H,s)
MS(EI):241(M+)
【0237】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例83(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物19.6mg(収率17%)を得た。
【0238】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=5.4Hz),2.12−2.38(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=13.2Hz),4.90(1H,s),5.03(1H,d,J=13.2Hz),6.28−6.40(1H,m),6.61(1H,d,J=16.2Hz),6.62−6.80(2H,m),7.28−7.56(3H,m),7.60−7.68(1H,m),7.79(1H,s),7.88(1H,s),8.99(1H,s)
MS(FAB+):456(M++1)
【0239】
実施例84 (i)1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン2.17g(10.4mol)、アジ化ナトリウム800g(12.3mmol)及びオルトギ酸トリメチル5.12ml(46.8mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物2.12g(収率79%)を得た。
【0240】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.96−7.04(2H,m),9.05(1H,s)
MS(EI):259(M+)
【0241】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3,5−ジフルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例84(i)の表題化合物98.5mg(0.38mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物26.1mg(収率23%)を得た。
【0242】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.7Hz),2.20−2.36(2H,m),2.65−2.81(1H,m),4.60(1H,d,J=13.8Hz),4.90(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),6.38−6.43(2H,m),6.62−6.80(2H,m),7.08−7.20(2H,m),7.38−7.46(1H,m),7.80(1H,s),7.90(1H,s),8.86(1H,s)
MS(FAB+):474(M++1)
【0243】
実施例85 (i)1−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチルフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−2−トリフルオロメチルアニリン1.0g(4.17mmol)、アジ化ナトリウム400mg(6.15mmol)及びオルトギ酸トリメチル2.0ml(18.2mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物275mg(収率23%)を得た。
【0244】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.56(1H,d,J=8.4Hz),7.78(1H,d,J=8.4Hz),8.07(1H,s),8.84(1H,s)
MS(EI):291(M+)
【0245】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)−3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例85(i)の表題化合物79.6mg(0.28mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物51.3mg(収率41%)を得た。
【0246】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=5.4Hz),2.23−2.38(2H,m),2.78−2.84(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.94(1H,s),5.03(1H,d,J=13.8Hz),6.42−6.58(2H,m),6.62−6.80(2H,m),7.40−7.48(1H,m),7.46(1H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,d,J=8.6Hz),7.80(1H,s),7.83(1H,s),7.89(1H,s),8.93(1H,s)MS(FAB+):506(M++1)
【0247】
実施例86 (i)1−(4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−3−トリフルオロメチルアニリン1.0g(4.17mmol)、アジ化ナトリウム400g(6.15mmol)及びオルトギ酸トリメチル2.0ml(18.2mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物887mg(収率73%)を得た。
【0248】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.53(1H,d,J=9.2Hz),7.86(1H,d,J=9.2Hz),7.89(1H,s),9.01(1H,s)
MS(EI):291(M+)
【0249】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例86(i)の表題化合物92.9mg(0.32mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物20.2mg(収率16%)を得た。
【0250】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=5.1Hz),2.25−2.40(2H,m),2.76−2.84(1H,m),4.60(1H,d,J=13.8Hz),4.93(1H,s),5.04(1H,d,J=13.8Hz),6.21−6.30(1H,m),6.60−6.85(3H,m),7.37−7.52(1H,m),7.67−7.83(3H,m),7.88(1H,s),7.97(1H,s),9.04(1H,s)
MS(FAB+):506(M++1)
【0251】
実施例87 (i)1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−2−クロロアニリン1.35g(6.52mmol)、アジ化ナトリウム0.5g(7.65mmol)及びオルトギ酸トリメチル3.2ml(29.2mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物1.60g(収率94%)を得た。
【0252】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.52(1H,d,J=9.3Hz),7.66(1H,d,J=9.3Hz),7.83(1H,s),9.03(1H,s)
MS(EI):259(M+)
【0253】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(3−クロロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例87(i)の表題化合物130mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物55.9mg(収率48%)を得た。
【0254】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.0Hz),2.12−2.39(2H,m),2.72−2.83(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.92(1H,s),5.02(1H,d,J=13.8Hz),6.38−6.52(2H,m),6.65−6.78(2H,m),7.40−7.48(1H,m),7.44(1H,d,J=8.1Hz),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.58(1H,s),7.79(1H,s),7.89(1H,s),9.02(1H,s)MS(FAB+):472(M++1)
【0255】
実施例88 (i)1−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−3−クロロアニリン1.35g(6.52mmol)、アジ化ナトリウム0.5g(7.65mmol)及びオルトギ酸トリメチル3.2ml(29.2mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物1.61g(収率95%)を得た。
【0256】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.53(1H,d,J=8.7Hz),7.86(1H,d,J=8.7Hz),7.89(1H,s),9.01(1H,s)
MS(EI):259(M+)
【0257】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(2−クロロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例88(i)の表題化合物130mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物26.9mg(収率23%)を得た。
【0258】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=9.0Hz),2.20−2.38(2H,m),2.72−2.85(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.92(1H,s),5.03(1H,d,J=13.8Hz),6.34−6.74(2H,m),6.65−6.80(2H,m),7.20−7.40(2H,m),7.40−7.48(1H,m),7.79(1H,s),7.82−7.90(1H,m),7.89(1H,s),9.01(1H,s)
MS(FAB+):472(M++1)
【0259】
実施例89 (i)1−(4−ブロモ−2−メトキシカルボニルフェニル)−1H−テトラゾール
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル1.5g(6.52mmol)、アジ化ナトリウム0.5g(7.65mmol)及びオルトギ酸トリメチル3.2ml(29.2mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物1.03g(収率56%)を得た。
【0260】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.77(3H,s),7.39(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,s),8.87(1H,s)
MS(EI):283(M+)
【0261】
(ii)1−(4−ブロモ−2−カルバモイルフェニル)−1H−テトラゾール実施例89(i)の表題化合物1g(3.53mmol)を飽和アンモニア・メタノール溶液20mlに溶解し、封管中90℃で3日間攪拌した。溶媒を留去後、水洗し、減圧下乾燥して表題の化合物935mg(収率99%)を得た。
【0262】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,s),9.06(1H,s)
MS(EI):268(M+)
【0263】
(iii)(2R,3S,5E)−6−(3−カルバモイル−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物146mg(0.5mmol)、実施例89(ii)の表題化合物270mg(1mmol)、酢酸パラジウム12mg(0.06mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン30mg(0.10mmol)及びトリエチルアミン0.14ml(1mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物99.6mg(収率42%)を得た。
【0264】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.0Hz),2.20−2.38(2H,m),2.72−2.85(1H,m),4.62(1H,d,J=14.4Hz),4.91(1H,s),5.02(1H,d,J=14.4Hz),6.38−6.46(1H,m),6.51(1H,J=15.6Hz),6.00−6.18(2H,m),6.64−6.78(2H,m),7.38−7.42(1H,m),7.44(1H,d,J=7.6Hz),7.59(1H,d,J=7.6Hz),7.69(1H,s),7.77(1H,s),7.89(1H,s),9.00(1H,s)
MS(FAB+):481(M++1)
【0265】
実施例90 (2R,3S,5E)−6−(3−シアノ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例89(iii)の表題化合物90mg(0.19mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に氷冷下、ピリジン0.04ml(0.5mmol)及び無水トリフルオロ酢酸0.06ml(0.43mmol)を加え、同温で1時間攪拌した。塩化メチレンで希釈後、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1)にて精製して表題の化合物57mg(収率66%)を得た。
【0266】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=5.4Hz),2.23−2.38(2H,m),2.77−2.88(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.94(1H,s),5.03(1H,d,J=13.8Hz),6.42−6.53(2H,m),6.66−6.82(2H,m),7.38−7.45(1H,m),7.69−7.83(3H,m),7.84(1H,s),7.90(1H,s),9.24(1H,s)
MS(FAB+):463(M++1)
【0267】
実施例91 (i)1−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシアニリン3.35g(13mmol)、アジ化ナトリウム1g(15.3mmol)及びオルトギ酸トリメチル5.12ml(4.64mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物2.38g(収率60%)を得た。
【0268】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.71(1H,d,J=9.0Hz),7.71(1H,s),7.76(1H,d,J=9.0Hz),9.01(1H,s)
MS(EI):307(M+)
【0269】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)−3−トリフルオロメトキシフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例91(i)の表題化合物115mg(0.37mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物72.3mg(収率55%)を得た。
【0270】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=5.1Hz),2.21−2.38(2H,m),2.76−2.82(1H,m),4.59(1H,d,J=14.7Hz),4.93(1H,s),5.03(1H,d,J=14.7Hz),6.38−6.46(1H,m),6.50(1H,d,J=15.9Hz),6.66−6.80(2H,m),7.38−7.54(3H,m),7.76(1H,d,J=8.6Hz),7.79(1H,s),7.90(1H,s),9.00(1H,s)
MS(FAB+):522(M++1)
【0271】
実施例92 (i)1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール
1−ブロモ−3,4−ジフロロベンゼン965mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びイミダゾール340mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして、表題の化合物341mg(収率29%)を得た。
【0272】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.18−7.36(3H,m),7.44−7.52(1H,m),7.52−7.60(1H,m),7.83(1H,s)
MS(EI):239(M+)
【0273】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−フルオロ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例92(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物77.6mg(収率68%)を得た。
【0274】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.57(1H,d,J=13.5Hz),4.91(1H,s),5.00(1H,d,J=13.5Hz),6.20−6.32(1H,m),6.43(1H,d,J=15.6Hz),6.62−6.80(2H,m),7.12−7.34(5H,m),7.35−7.45(1H,m),7.79(1H,s),7.82(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):454(M++1)
【0275】
実施例93 (i)1−(4−ブロモ−2−シアノフェニル)−1H−イミダゾール
5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル1.00g(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びイミダゾール340mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして、表題の化合物667mg(収率54%)を得た。
【0276】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.28−7.36(3H,m),7.83−7.90(2H,m),7.95(1H,s)
MS(FAB+):248(M++1)
【0277】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(3−シアノ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例93(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物44.1mg(収率38%)を得た。
【0278】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.61(1H,d,J=13.5Hz),4.95(1H,s),5.04(1H,d,J=13.5Hz),6.20−6.32(1H,m),6.47(1H,d,J=15.9Hz),6.62−6.80(2H,m),7.26(1H,s),7.34(1H,s),7.38(1H,d,J=8.4Hz),7.35−7.45(1H,m),7.67(1H,d,J=8.4Hz),7.76(1H,s),7.79(1H,s),7.84(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):471(M++1)
【0279】
実施例94 (i)1−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾール
5−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオリド1.22g(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びイミダゾール340mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして、表題の化合物839mg(収率58%)を得た。
【0280】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.10(1H,s),7.21(1H,s),7.28(1H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,s),7.82(1H,d,J=8.4Hz),7.97(1H,s)
MS(FAB+):291(M++1)
【0281】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例94(i)の表題化合物145mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物46.5mg(収率37%)を得た。
【0282】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.64(1H,d,J=13.5Hz),5.02(1H,s),5.02(1H,d,J=13.5Hz),6.36−6.45(1H,m),6.52(1H,d,J=15.9Hz),6.62−6.80(2H,m),7.10(1H,s),7.18(1H,s),7.33(1H,d,J=8.2Hz),7.35−7.45(1H,m),7.61(2H,s),7.76(1H,d,J=8.2Hz),7.79(1H,s),7.90(1H,s)
MS(FAB+):504(M++1)
【0283】
実施例95 (i)1−(4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾール
2−ブロモ−5−フルオロベンゾトリフルオリド1.22g(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びイミダゾール340mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして、表題の化合物775mg(収率53%)を得た。
【0284】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.26(1H,s),7.30(1H,s),7.45(1H,d,J=8.4Hz),7.72(1H,s),7.85(1H,d,J=8.4Hz),7.88(1H,s)
MS(FAB+):291(M++1)
【0285】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例95(i)の表題化合物145mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物28.0mg(収率22%)を得た。
【0286】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=5.4Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.61(1H,d,J=14.1Hz),4.91(1H,s),5.02(1H,d,J=14.1Hz),6.20−6.37(1H,m),6.65−6.83(3H,m),7.24(1H,s),7.32(1H,s),7.35−7.59(3H,m),7.64(1H,s),7.72(1H,d,J=8.2Hz),7.79(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):504(M++1)
【0287】
実施例96 (i)1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(A)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(B)
1−ブロモ−3,4−ジフルオロベンゼン970mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びピラゾール339mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして、表題の化合物(A)575mg(収率48%)及び表題の化合物(B)133mg(収率11%)を得た。
【0288】
化合物A:1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.47(1H,s),7.00−7.14(1H,m),7.29−7.38(1H,m),7.72(1H,s),7.99(1H,s),8.06−8.19(1H,m)
MS(EI):239(H+)
【0289】
化合物B:1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.49(1H,s),7.31−7.43(2H,m),7.82(1H,s),7.97(1H,t,J=5.4Hz),8.00(1H,s)
MS(EI):239(H+)
【0290】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−フルオロ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例96(i)の表題化合物(A)119mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物55.6mg(収率49%)を得た。
【0291】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.0Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.81(1H,s),4.98(1H,d,J=13.8Hz),6.20−6.32(1H,m),6.44(1H,d,J=18.3Hz),6.48(1H,s),6.63−6.78(2H,m),7.12−7.25(2H,m),7.38−7.44(1H,m),7.52(1H,s),7.77(1H,s),7.87(1H,s),7.88−7.95(1H,m),8.01(1H,s)
MS(FAB+):454(M++1)
【0292】
実施例97 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例96(i)の表題化合物(B)119mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物23.9mg(収率32%)を得た。
【0293】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.7Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=14.1Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=14.1Hz),6.20−6.36(1H,m),6.43(1H,d,J=15.9Hz),6.48(1H,s),6.63−6.78(2H,m),7.18−7.25(2H,m),7.38−7.44(1H,m),7.74(1H,s),7.78(1H,s),7.80−7.84(1H,m),7.87(1H,s),7.99(1H,s)
MS(FAB+):454(M++1)
【0294】
実施例98 (i)1−(3−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール
3−ブロモアニリン1.13g(6.57mmol)、アジ化ナトリウム0.5g(7.65mmol)及びオルトギ酸トリメチル3.2ml(29.3mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物1.43g(収率97%)を得た。
【0295】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(1H,t,J=8.1Hz),7.68(2H,m),7.91(1H,t,J=2.1Hz),9.00(1H,s)
MS(EI):223(M+)
【0296】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(3−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例98(i)の表題化合物111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物60.9mg(収率56%)を得た。
【0297】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.1Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=13.5Hz),4.88(1H,s),5.02(1H,d,J=13.5Hz),6.33−6.44(1H,m),6.51(1H,d,J=15.9Hz),6.62−6.80(2H,m),7.38−7.45(1H,m),7.47−7.56(3H,m),7.70(1H,s),7.79(1H,s),7.88(1H,s),9.00(1H,s)
MS(FAB+):438(M++1)
【0298】
実施例99 (i)1−(2−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール
2−ブロモアニリン1.13g(6.57mmol)、アジ化ナトリウム0.5g(7.65mmol)及びオルトギ酸トリメチル3.2ml(29.3mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物1.35g(収率91%)を得た。
【0299】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.40−7.60(3H,m),7.82(1H,d,J=8.1Hz),9.01(1H,s)
MS(EI):223(M+)
【0300】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例99(i)の表題化合物111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物16.7mg(収率15%)を得た。
【0301】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.76(3H,d,J=6.6Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.53(1H,d,J=14.1Hz),4.87(1H,s),4.98(1H,d,J=14.1Hz),6.03(1H,d,J=15.9Hz),6.20−6.35(1H,m),6.63−6.80(2H,m),7.30−7.50(3H,m),7.55(1H,t,J=7.9Hz),7.69(1H,d,J=7.9Hz),7.77(1H,s),7.83(1H,s),8.88(1H,s)
MS(FAB+):438(M++1)
【0302】
実施例100 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモ−3−フルオロベンズトリフルオリド121mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物63.8mg(収率56%)を得た。
【0303】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.61(1H,d,J=14.1Hz),4.89(1H,s),5.01(1H,d,J=14.1Hz),6.33−6.48(1H,m),6.65(1H,d,J=16.2Hz),6.62−6.80(2H,m),7.25−7.59(4H,m),7.81(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):456(M++1)
【0304】
実施例101 (2R,3S,5E)−6−(4−アミノスルホニル−2,5−ジフルオロフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド136mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物19.5mg(収率16%)を得た。
【0305】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.7Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),4.59(1H,d,J=13.8Hz),4.90(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),5.03−5.18(2H,brs),6.40−6.51(1H,m),6.56(1H,d,J=16.2Hz),6.68−6.80(2H,m),7.22−7.33(1H,m),7.39−7.46(1H,m),7.49−7.60(1H,m),7.79(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):485(M++1)
【0306】
実施例102 (2R,3S,5E)−6−(4−アミノスルホニル−3−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモ−2−フルオロベンゼンスルホンアミド127mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物80.1mg(収率69%)を得た。
【0307】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.7Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),4.60(1H,d,J=13.8Hz),4.90(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),5.06−5.24(2H,brs),6.20−6.31(2H,m),6.68−6.80(2H,m),6.98−7.06(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.78−7.82(1H,m),7.79(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):467(M++1)
【0308】
実施例103 (i)4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン1−ブロモ−3,4−ジフルオロベンゼン970g(5mmol)及びモルホリン425mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして表題の化合物1.05g(収率81%)を得た。
【0309】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.08(4H,t,J=4.7Hz),3.86(4H,t,J=4.7Hz),6.85−6.98(1H,m),7.00−7.09(2H,m)
MS(EI):259(M+)
【0310】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例103(i)の表題化合物130mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物61.1mg(収率52%)を得た。
【0311】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.4Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),3.08(4H,t,J=4.8Hz),3.83(4H,t,J=4.8Hz),4.62(1H,d,J=14.1Hz),4.81(1H,s),4.99(1H,d,J=14.1Hz),6.05−6.18(1H,m),6.37(1H,d,J=15.9Hz),6.65−6.81(2H,m),6.86−7.03(3H,m),7.38−7.45(1H,m),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):473(M++1)
【0312】
実施例104 (i)5−(4−ブロモフェニル)−2-(4−トリフルオロメトキシベンジル)−2H−テトラゾール
5-(4−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール225g(1mmol)、60%水素化ナトリウム80mg(2mmol)及び4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.28ml(2mmol)を用い、実施例44(i)と同様にして表題の化合物71mg(収率46%)を得た。
【0313】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.81(2H,s),7.24(2H,d,J=8.7Hz),7.47(2H,d,J=8.7Hz),7.61(2H,d,J=8.4Hz),8.01(2H,d,J=8.4Hz)
MS(EI):398(M+)
【0314】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2−(4-トリフルオロメトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例104(i)の表題化合物180mg(0.45mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物71mg(収率46%)を得た。
【0315】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.7Hz),2.18−2.36(2H,m),2.64−2.81(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),5.80(2H,s),6.27−6.38(1H,m),6.48(1H,d,J=15.6Hz),6.63−6.80(2H,m),7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.38−7.48(5H,m),7.78(1H,s),7.87(1H,s),8.07(2H,d,J=8.4Hz)
MS(FAB+):612(M++1)
【0316】
実施例105 (i)5−(4−ブロモフェニル)−2-(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール
5-(4−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール225g(1mmol)、60%水素化ナトリウム80mg(2mmol)及び4−メトキシベンジルブロミド0.28ml(2mmol)を用い実施例44(i)と同様にして表題の化合物235mg(収率68%)を得た。
【0317】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.80(3H,s),5.73(2H,s),6.91(2H,d,J=8.7Hz),7.38(2H,d,J=8.7Hz),7.60(2H,d,J=8.7Hz),8.00(2H,d,J=8.7Hz)
MS(TSP):345(M++1)
【0318】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(2−(4-メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例105(i)の表題化合物173mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物72.3mg(収率52%)を得た。
【0319】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),2.18−2.36(2H,m),2.64−2.81(1H,m),3.78(3H,s),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.82(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),5.73(2H,s),6.22−6.40(1H,m),6.48(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.80(2H,m),6.90(2H,d,J=8.7Hz),7.30−7.49(1H,m),7.39(2H,d,J=8.7Hz),7.43(2H,d,J=8.7Hz),7.78(1H,s),8.05(1H,s),8.06(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):558(M++1)
【0320】
実施例106 (i)5−(4−ブロモフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−テトラゾール
5-(4−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール225g(1mmol)、60%水素化ナトリウム80mg(2mmol)及びヨウ化2,2,2−トリフルオロエチルヨージド0.49ml(5mmol)を用い実施例44(i)と同様にして表題の化合物182mg(収率59%)を得た。
【0321】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.27(2H,q,J=7.8Hz),7.65(2H,d,J=8.1Hz),8.05(2H,d,J=8.1Hz)
MS(TSP):306(M++1)
【0322】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例106(i)の表題化合物150mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物79.1mg(収率61%)を得た。
【0323】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.7Hz),2.18−2.36(2H,m),2.64−2.81(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),5.63(2H,q,J=7.8Hz),6.28−6.42(1H,m),6.50(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.80(2H,m),7.38−7.50(1H,m),7.48(2H,d,J=8.4Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),8.10(2H,d,J=8.4Hz)
MS(FAB+):520(M++1)
【0324】
実施例107 (i)5−(4−ブロモフェニル)−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−2H−テトラゾール
5-(4−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール225g(1mmol)、60%水素化ナトリウム80mg(2mmol)及びヨウ化2,2,3,3−テトラフルオロプロピルヨージド0.61ml(5mmol)を用い実施例44(i)と同様にして表題の化合物191mg(収率57%)を得た。
【0325】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.23(2H,t,J=12.9Hz),6.02(1H,tt,J=3.0 and 53.1Hz),7.65(1H,d,J=8.7Hz),8.05(1H,d,J=8.7Hz)
MS(TSP):338(M++1)
【0326】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例107(i)の表題化合物169mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物75.7mg(収率55%)を得た。
【0327】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.7Hz),2.18−2.36(2H,m),2.64−2.81(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),5.23(2H,t,J=12.9Hz),6.03(1H,tt,J=3.0 and 53.1Hz),6.30−6.42(1H,m),6.44(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.80(2H,m),7.38−7.50(1H,m),7.48(2H,d,J=8.4Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),8.10(2H,d,J=8.4Hz)
MS(FAB+):552(M++1)
【0328】
実施例108 (i)1−(4−ブロモフェニル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
4−ブロモフェニルイソシアネート3.96g(20mmol)及びアジドトリメチルシラン5.3ml(40mmol)の混合物を110℃で24時間撹拌した。反応溶液を冷却後、メタノールで希釈し、得られる沈殿物を濾取した。これをメタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、表題の化合物3.84g(収率80%)を無色粉末として得た。
【0329】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.77(2H,d,J=8.8Hz),7.84(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):241(M++1)
【0330】
(ii) 1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物200mg(0.83mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に炭酸カリウム688mg(4.98mmol)及びヨードメタン0.26ml(4.18mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、表題の化合物197mg(収率93%)を無色粉末として得た。
【0331】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.71(3H,s),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.88(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):255(M++1)
【0332】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−メチル−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例108(ii)の表題化合物127mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物52mg(収率45%)を得た。
【0333】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),2.18−2.33(2H,m),2.72−2.77(1H,m),3.70(3H,s),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.85(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.24−6.32(1H,m),6.46(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,s),7.87(2H,d,J=8.6Hz),7.88(1H,s)
MS(FAB+):468(M++1)
[α]D −59.8°(c=1.04,23℃,メタノール)
【0334】
実施例109 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−エチル−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例109(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及びヨードエタン0.26ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物125mg(収率93%)を無色粉末として得た。
【0335】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.51(3H,t,J=7.3Hz),4.09(2H,q,J=7.3Hz),7.63(2H,d,J=8.7Hz),7.88(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):269(M++1)
【0336】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(4−エチル−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物113.5mg(0.39mmol)、実施例109(i)の表題化合物125mg(0.46mmol)、酢酸パラジウム9mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン24mg(0.08mmol)及びトリエチルアミン0.11ml(0.79mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物99mg(収率53%)を得た。
【0337】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.9Hz),1.50(3H,t,J=7.3Hz),2.18−2.33(2H,m),2.72−2.77(1H,m),4.09(2H,q,J=7.3Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.24−6.34(1H,m),6.47(1H,d,J=15.9Hz),6.67−6.77(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.89(2H,d,J=8.8Hz)MS(FAB+):482(M++1)
[α]D −62.6°(c=0.82,25℃,メタノール)
【0338】
実施例110 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−プロピル−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及び1−ヨードプロパン0.24ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物137mg(収率97%)を無色粉末として得た。
【0339】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03(3H,t,J=7.4Hz),1.85−1.97(2H,m),3.99(3H,t,J=7.2Hz),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.89(2H,d,J=9.0Hz)
MS(EI):282(M+)
【0340】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−プロピル−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物118mg(0.40mmol)、実施例110(i)の表題化合物137mg(0.48mmol)、酢酸パラジウム9mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン25mg(0.08mmol)及びトリエチルアミン0.12ml(0.86mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物101mg(収率51%)を得た。
【0341】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.8Hz),1.02(3H,t,J=7.4Hz),1.88−1.98(2H,m),2.18−2.33(2H,m),2.72−2.77(1H,m),3.99(2H,t,J=7.2Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.24−6.34(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.90(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):496(M++1)
[α]D −61.0°(c=0.70,26℃,メタノール)
【0342】
実施例111 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−イソプロピル−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及び2−ヨードプロパン0.25ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物104mg(収率74%)を無色粉末として得た。
【0343】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.55(6H,d,J=6.8Hz),4.52−4.63(1H,m),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.89(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):283(M++1)
【0344】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(4−イソプロピル−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物90mg(0.31mmol)、実施例111(i)の表題化合物104mg(0.37mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン19mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.09ml(0.65mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物40mg(収率26%)を得た。
【0345】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.9Hz),1.55(6H,d,J=6.5Hz),2.18−2.33(2H,m),2.72−2.77(1H,m),4.52−4.63(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.24−6.33(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),7.89(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):496(M++1)
[α]D −59.4°(c=0.40,26℃,メタノール)
【0346】
実施例112 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−ブチル−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及び1−ヨードブタン0.29ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物140mg(収率94%)を無色粉末として得た。
【0347】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.37−1.47(2H,m),1.83−1.91(2H,m),4.03(2H,t,J=7.2Hz),7.62(2H,d,J=8.7Hz),7.89(2H,d,J=8.7Hz)
MS(EI):296(M+)
【0348】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−ブチル−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物115mg(0.39mmol)、実施例112(i)の表題化合物140mg(0.47mmol)、酢酸パラジウム9mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン24mg(0.08mmol)及びトリエチルアミン0.11ml(0.79mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物62mg(収率31%)を得た。
【0349】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.9Hz),0.99(3H,t,J=7,4Hz),1.38−1.48(2H,m),1.83−1.92(2H,m),2.18−2.33(2H,m),2.72−2.77(1H,m),4.03(2H,t,J=7.2Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.24−6.33(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),7.90(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):510(M++1)
[α]D −51.2°(c=1.42,26℃,メタノール)
【0350】
実施例113 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−s−ブチル−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物150mg(0.62mmol)、炭酸カリウム516mg(3.73mmol)及び2−ヨードブタン0.36ml(3.13mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物140mg(収率76%)を無色粉末として得た。
【0351】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.53(3H,d,J=6.8Hz),1.80−2.06(2H,m),4.29−4.38(1H,m),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):297(M++1)
【0352】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−s−ブチル−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物132mg(0.45mmol)、実施例113(i)の表題化合物140mg(0.47mmol)、酢酸パラジウム10mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン28mg(0.09mmol)及びトリエチルアミン0.13ml(0.93mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物41mg(収率18%)を得た。
【0353】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.52(3H,d,J=6.8Hz),1.80−2.05(2H,m),2.18−2.33(2H,m),2.72−2.77(1H,m),4.29−4.38(1H,m),4.63(1H,d,J=14.0Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=14.0Hz),6.24−6.33(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),7.91(2H,d,J=8.5Hz)
MS(FAB+):510(M++1)
[α]D −56.0°(c=0.49,26℃,メタノール)
【0354】
実施例114 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−シクロペンチル−5(1H,4H)−テトラゾロン
60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液を加え、室温で30分間撹拌した。この溶液に室温にてシクロペンチルブロミド0.24ml(2.24mmol)を加え、60℃で12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1で溶出)にて精製し、表題の化合物106mg(収率69%)を無色粉末として得た。
【0355】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.68−2.21(8H,m),4.66−4.73(1H,m),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.88(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):309(M++1)
【0356】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−シクロペンチル−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物89mg(0.30mmol)、実施例114(i)の表題化合物98mg(0.32mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン19mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.09ml(0.65mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物71mg(収率45%)を得た。
【0357】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),1.67−2.31(10H,m),2.72−2.77(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.66−4.73(1H,m),4.83(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.24−6.33(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.89(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):522(M++1)
[α]D −54.9°(c=0.48,26℃,メタノール)
【0358】
実施例115 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物400mg(1.66mmol)、60%水素化ナトリウム100mg(2.5mmol)及び4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.4ml(2.5mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物570mg(収率83%)を得た。
【0359】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.18(2H,s),7.24(2H,d,J=8.8Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.87(2H,d,J=8.8Hz)
MS(EI):414(M+)
【0360】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例115(i)の表題化合物207mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物90mg(収率57%)を得た。
【0361】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),2.19−2.32(2H,m),2.72−2.81(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.85(1H,s),5.02(1H,d,J=13.9Hz),5.19(2H,s),6.25−6.34(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.69−6.79(2H,m),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.41−7.56(5H,m),7.79(1H,s),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.89(1H,s)
MS(FAB+):628(M++1)
[α]D −34.6°(c=1.16,23℃,メタノール)
IR(KBr,cm-1):1730
【0362】
実施例116 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−トリフルオロメチルベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム40mg(1mmol)及び4−トリフルオロメチルベンジルブロミド179mg(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物141mg(収率51%)を得た。
【0363】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:5.36(2H,s),7.64(2H,d,J=7.8Hz),7.74−7.82(4H,m),7.86(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):399(M++1)
【0364】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(4−トリフルオロメチルベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例116(i)の表題化合物120mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物57mg(収率37%)を得た。
【0365】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),2.18−2.32(2H,m),2.71−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),5.24(2H,s),6.24−6.33(1H,m),6.46(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.47(1H,m),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.3Hz),7.66(2H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,s),7.87(2H,d,J=8.8Hz),7.87(1H,s)
MS(FAB+):612(M++1)
[α]D −44.4°(c=0.78,22℃,メタノール)
【0366】
実施例117 (i)1−(3−ブロモフェニル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
3−ブロモフェニルイソシアネート990mg(5mmol)及びアジドトリメチルシラン1.33ml(10mmol)を用い、実施例108(i)と同様にして表題の化合物800mg(収率67%)を無色粉末として得た。
【0367】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.53(1H,t,J=8.1Hz),7.62−7.65(1H,m),7.86−7.90(1H,m),8.10(1H,t,J=2.1Hz)
MS(FAB+):241(M++1)
【0368】
(ii)1−(3−ブロモフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例117(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.16ml(1mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物178mg(収率86%)を得た。
【0369】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.18(2H,s),7.24(2H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,t,J=8.1Hz),7.48−7.52(3H,m),7.93(1H,ddd,J=1.0,2.0 and 8.1Hz),8.17(1H,d,J=2.0Hz)
MS(FAB+):415(M++1)
【0370】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(3−(4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例117(ii)の表題化合物124mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物92mg(収率59%)を得た。
【0371】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.8Hz),2.17−2.32(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),5.19(2H,s),6.28−6.36(1H,m),6.48(1H,d,J=16.0Hz),6.67−6.78(2H,m),7.23(2H,d,J=8.5Hz),7.33(1H,d,J=7.8Hz),7.38−7.45(2H,m),7.50(2H,d,J=8.5Hz),7.75−7.77(1H,m),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.94(1H,t,J=1.7Hz)
MS(FAB+):628(M++1)
[α]D −44.4°(c=0.73,25℃,メタノール)
【0372】
実施例118 (i)1−(2−ブロモフェニル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
2−ブロモフェニルイソシアネート990mg(5mmol)及びアジドトリメチルシラン1.33ml(10mmol)を用いて、実施例108(i)と同様にして表題の化合物525mg(収率44%)を無色粉末として得た。
【0373】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42−7.55(3H,m),7.80(1H,dd,J=1.2 and 8.1Hz)
MS(FAB+):241(M++1)
【0374】
(ii)1−(2−ブロモフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例118(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.16ml(1mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物164mg(収率79%)を得た。
【0375】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.20(2H,s),7.25(2H,d,J=9.0Hz),7.37−7.52(5H,m),7.76(1H,dd,J=1.2 and 7.5Hz)
MS(EI):414(M+)
【0376】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(2−(4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例118(ii)の表題化合物124mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物42mg(収率27%)を得た。
【0377】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.75(3H,d,J=6.6Hz),2.11−2.27(2H,m),2.64−2.72(1H,m),4.55(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,s),4.96(1H,d,J=13.9Hz),5.17(2H,s),6.19−6.27(1H,m),6.29(1H,d,J=15.8Hz),6.66−6.77(2H,m),7.25(2H,d,J=9.0Hz),7.33−7.50(6H,m),7.64(1H,d,J=7.3Hz),7.77(1H,s),7.89(1H,s)
MS(FAB+):628(M++1)
[α]D −19.8°(c=0.42,26℃,メタノール)
【0378】
実施例119 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(ピリジン−2−イルメチル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム60mg(1.5mmol)及び2−ブロモメチルピリジン臭化水素塩190mg(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物115mg(収率70%)を得た。
【0379】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.35(2H,s),7.24−7.29(1H,m),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,dt,J=1.6 and 7.8Hz),7.91(2H,d,J=9.0Hz),8.61(1H,d,J=4.9Hz)
MS(EI):331(M+)
【0380】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−(ピリジン−2−イルメチル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例119(i)の表題化合物99mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物72mg(収率53%)を得た。
【0381】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),2.18−2.32(2H,m),2.71−2.78(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),5.35(2H,s),6.24−6.32(1H,m),6.47(1H,d,J=15.6Hz),6.67−6.78(2H,m),7.24−7.28(1H,m),7.34(1H,d,J=7.7Hz),7.39−7.45(1H,m),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,dt,J=1.8 and 7.7Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.92(2H,d,J=8.6Hz),8.62(1H,d,J=4.6Hz)
MS(FAB+):545(M++1)
[α]D −51.1°(c=0.72,29℃,メタノール)
【0382】
実施例120 (i)1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
4−ブロモ−2−フルオロフェニルイソシアネート1g(4.63mmol)及びアジドトリメチルシラン1.23ml(9.26mmol)を用いて、実施例108(i)と同様にして表題の化合物380mg(収率32%)を無色粉末として得た。
【0383】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.66−7.68(1H,m),7.92−7.95(2H,m)
MS(FAB+):259(M++1)
【0384】
(ii)1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例120(i)の表題化合物129mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.12ml(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物166mg(収率77%)を得た。
【0385】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.17(2H,s),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.43−7.51(5H,m)
MS(FAB+):433(M++1)
【0386】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−フルオロ−4−(4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例120(ii)の表題化合物130mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物58mg(収率36%)を得た。
【0387】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.19−2.32(2H,m),2.72−2.80(1H,m),4.61(1H,d,J=13.9Hz),4.88(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),5.18(2H,s),6.29−6.37(1H,m),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.79(2H,m),7.21−7.27(4H,m),7.39−7.47(2H,m),7.50(2H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):646(M++1)
[α]D −43.0°(c=0.7,27℃,メタノール)
【0388】
実施例121 (i)4−t−ブチルジフェニルシロキシメチルアニリン
4−アミノベンジルアルコール123mg(1mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に氷冷下、N,N−ジメチルアミノピリジン12mg(0.1mmol)、トリエチルアミン0.17ml(1.2mmol)及びt−ブチルジフェニルシリルクロリド0.29ml(1.1mmol)を順次加え、同温で1時間撹拌した。塩化メチレンで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1で溶出)にて精製し、表題の化合物334mg(収率93%)を得た。
【0389】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(9H,s),4.65(2H,s),6.66(2H,d,J=8.3Hz),7.12(2H,d,J=8.3Hz),7.34−7.44(6H,m),7.68−7.72(4H,m)
MS(EI):361(M+)
【0390】
(ii)1−(4−t−ブチルジフェニルシロキシメチルフェニル)−1H−テトラゾール
実施例121(i)の表題化合物330mg(0.91mmol)、アジ化ナトリウム72mg(1.09mmol)及びオルトギ酸トリメチル0.3ml(2.73mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物344mg(収率83%)を無色粉末として得た。
【0391】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(9H,s),4.84(2H,s),7.37−7.71(14H,m),8.98(1H,s)
MS(EI):414(M+)
【0392】
(iii)1−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−テトラゾール
実施例121(ii)の表題化合物335mg(0.81mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液0.97ml(0.97mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を減圧下乾燥して表題の化合物130mg(収率92%)を無色粉末として得た。
【0393】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.60(2H,d,J=5.7Hz),5.40(1H,t,J=5.7Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.87(2H,d,J=8.8Hz),10.1(1H,s)
【0394】
(iv)1−(4−ブロモメチルフェニル)−1H−テトラゾール
実施例121(iii)の表題化合物113mg(0.64mmol)の塩化メチレン(5ml)懸濁液にトリフェニルホスフィン202mg(0.77mmol)及び四臭化炭素319mg(0.96mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1で溶出)にて精製し、表題の化合物117mg(収率77%)を得た。
【0395】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.54(2H,s),7.63(2H,d,J=8.7Hz),7.72(2H,d,J=8.7Hz),9.00(1H,s)
MS(FAB+):239(M++1)
【0396】
(v)1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び実施例121(iv)の表題化合物117mg(0.49mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物117mg(収率60%)を得た。
【0397】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.28(2H,s),7.63(2H,d,J=9.0Hz),7.69(2H,d,J=8.5Hz),7.77(2H,d,J=8.5Hz),7.87(2H,d,J=9.0Hz),8.99(1H,s)
MS(EI):398(M+)
【0398】
(vi)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例121(v)の表題化合物115mg(0.29mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物30mg(収率20%)を得た。
【0399】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),2.18−2.32(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),5.28(2H,s),6.25−6.33(1H,m),6.46(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.78(2H,m),7.38−7.45(1H,m),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.69(2H,d,J=8.5Hz),7.76(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.87(2H,d,J=8.7Hz),7.88(1H,s),9.03(1H,s)
MS(FAB+):612(M++1)
[α]D −43.6°(c=0.69,26℃,メタノール)
【0400】
実施例122 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物240mg(1mmol)、60%水素化ナトリウム48mg(1.2mmol)及び4−ブロモメチル−3−フルオロベンゾニトリル320mg(1.5mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物372mg(収率99%)を得た。
【0401】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.30(2H,s),7.48−7.60(3H,m),7.63(2H,d,J=9.0Hz),7.86(2H,d,J=9.0Hz)
MS(EI):373(M+)
【0402】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例122(i)の表題化合物187mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物30mg(収率21%)を得た。
【0403】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),2.18−2.32(2H,m),2.70−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),5.30(2H,s),6.25−6.33(1H,m),6.46(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.28−7.56(6H,m),7.78(1H,s),7.86(2H,d,J=8.5Hz),7.87(1H,s)
MS(FAB+):587(M++1)
[α]D −43.7°(c=0.41,25℃,メタノール)
【0404】
実施例123 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(ピリジン−4−イルメチル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム60mg(1.5mmol)及び4−ブロモメチルピリジン臭化水素塩196mg(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物100mg(収率60%)を得た。
【0405】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.19(2H,s),7.32(2H,d,J=6.1Hz),7.63(2H,d,J=9.0Hz),7.88(2H,d,J=9.0Hz),8.65(2H,d,J=6.1Hz) MS(FAB+):332(M++1)
【0406】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−(ピリジン−4−イルメチル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例123(i)の表題化合物95mg(0.29mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物31mg(収率23%)を得た。
【0407】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.0Hz),2.18−2.32(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),5.20(2H,s),6.25−6.33(1H,m),6.47(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.78(2H,m),7.34−7.38(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.47(2H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,s),7.87(2H,d,J=8.7Hz),7.91(1H,s),8.64−8.67(2H,m)
MS(FAB+):545(M++1)
[α]D −37.1°(c=1.24,26℃,メタノール)
【0408】
実施例124 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(2,4−ジフルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.50mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び2,4−ジフルオロベンジルブロミド96μl(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物134mg(収率74%)を得た。
【0409】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.21(2H,s),6.86−6.93(2H,m),7.42−7.47(1H,m),7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.86(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):367(M++1)
【0410】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−(2,4−ジフルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物79mg(0.27mmol)、実施例124(i)の表題化合物109mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム24mg(0.11mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン66mg(0.22mmol)及びトリエチルアミン0.19ml(1.36mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物17mg(収率11%)を得た。
【0411】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.0Hz),2.22−2.29(2H,m),2.74−2.79(1H,m),4.63(1H,d,J=13.6Hz),4.82(1H,s),5.00(1H,d,J=13.6Hz),5.21(2H,s),6.26−6.30(1H,m),6.45(1H,d,J=16.0Hz),6.68−6.78(2H,m),6.86−6.93(2H,m),7.41−7.47(4H,m),7.78(1H,s),7.86−7.88(3H,m)
MS(FAB+):580(M++1)
[α]D −33.2°(c=0.49,22℃,メタノール)
【0412】
実施例125 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(3,4−ジフルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.50mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び3,4−ジフルオロベンジルブロミド96μl(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物138mg(収率75%)を得た。
【0413】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.13(2H,s),7.17−7.20(2H,m),7.29−7.31(1H,m),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.85(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):367(M++1)
【0414】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−(3,4−ジフルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物85mg(0.29mmol)、実施例125(i)の表題化合物117mg(0.32mmol)、酢酸パラジウム20mg(0.09mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン53mg(0.17mmol)及びトリエチルアミン0.16ml(1.15mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物21mg(収率14%)を得た。
【0415】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),2.21−2.26(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=14.0Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=14.0Hz),5.13(2H,s),6.26−6.32(1H,m),6.46(1H,d,J=15.6Hz),6.68−6.77(2H,m),7.16−7.20(2H,m),7.28−7.32(1H,m),7.39−7.46(3H,m),7.80(1H,s),7.85−7.87(3H,m)
MS(FAB+):580(M++1)
[α]D −34.5°(c=0.76,22℃,メタノール)
【0416】
実施例126 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物200mg(0.83mmol)、60%水素化ナトリウム50mg(1.25mmol)及び2,4,6−トリフルオロベンジルブロミド280mg(1.24mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物266mg(収率83%)を得た。
【0417】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.22(2H,s),6.75(2H,t,J=8.0Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz),7.86(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):386(M++1)
【0418】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物85mg(0.29mmol)、実施例126(i)の表題化合物123mg(0.32mmol)、酢酸パラジウム20mg(0.09mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン53mg(0.17mmol)及びトリエチルアミン0.16ml(1.15mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物21.8mg(収率13%)を得た。
【0419】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),2.20−2.26(2H,m),2.72−2.75(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.82(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),5.22(2H,s),6.26−6.32(1H,m),6.45(1H,d,J=16.0Hz),6.72−6.77(4H,m),7.43−7.46(3H,m),7.78(1H,s),7.85−7.88(3H,m)
MS(FAB+):598(M++1)
[α]D −25.2°(c=0.80,22℃,メタノール)
【0420】
実施例127 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−シアノベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び4−シアノベンジルブロミド147mg(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物100mg(収率56%)を得た。
【0421】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−(4−シアノベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物55mg(0.19mmol)、実施例127(i)の表題化合物100mg(0.29mmol)、酢酸パラジウム5mg(0.02mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン12mg(0.04mmol)及びトリエチルアミン0.06ml(0.4mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物11mg(収率10%)を得た。
【0422】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.18−2.30(2H,m),2.70−2.77(1H,m),4.62(1H,d,J=13.7Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=13.7Hz),5.23(2H,s),6.25−6.33(1H,m),6.46(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.45(1H,m),7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.56(2H,d,J=8.5Hz),7.69(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.86(2H,d,J=8.5Hz),7.87(1H,s)
MS(FAB+):569(M++1)
【0423】
実施例128 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び4−クロロベンジルブロミド154mg(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物103mg(収率56%)を得た。
【0424】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.14(2H,s),7.34−7.41(4H,m),7.61(2H,dt,J=2.0 and 9.0Hz),7.86(2H,dt,J=2.0 and 9.0Hz)
MS(EI):364(M+)
【0425】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−(4−クロロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例128(i)の表題化合物102mg(0.28mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物37mg(収率26%)を得た。
【0426】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.6Hz),2.18−2.30(2H,m),2.70−2.77(1H,m),4.62(1H,d,J=14.5Hz),4.82(1H,s),5.00(1H,d,J=14.5Hz),5.14(2H,s),6.23−6.32(1H,m),6.46(1H,d,J=16.1Hz),6.67−6.78(2H,m),7.34−7.47(7H,m),7.78(1H,s),7.86(1H,s),7.87(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):578(M++1)
【0427】
実施例129(i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−フルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び4−フルオロベンジルブロミド142mg(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物123mg(収率70%)を得た。
【0428】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.15(2H,s),7.07(2H,t,J=8.6Hz),7.41−7.47(2H,m),7.61(2H,dt,J=2.2 and 9.0Hz),7.86(2H,dt,J=2.2 and 9.0Hz)
MS(EI):348(M+)
【0429】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(4−(4−フルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、実施例129(i)の表題化合物120mg(0.33mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン18mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物35mg(収率21%)を得た。
【0430】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.18−2.30(2H,m),2.70−2.77(1H,m),4.62(1H,d,J=14.4Hz),4.82(1H,s),5.00(1H,d,J=14.4Hz),5.15(2H,s),6.23−6.32(1H,m),6.46(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.07(2H,d,J=8.7Hz),7.38−7.48(5H,m),7.78(1H,s),7.86(1H,s),7.87(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):562(M++1)
【0431】
実施例130 (i)4−ブロモフェニルセミカルバジド
4−ブロモアニリン1.72g(10mmol)の酢酸エチル(20ml)溶液に氷冷下、ピリジン1.22ml(15mmol)及びフェニルクロロホルメート1.76ml(14mmol)を加え、同温で30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残留物のエタノール(20ml)溶液にヒドラジン一水和物1.46ml(30mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し得られる残査を酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥し、表題の化合物2.02g(収率88%)を無色粉末として得た。
【0432】
(ii) 4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物230mg(1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に酢酸0.29ml(5mmol)及びホルムアミジン酢酸塩521mg(5mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残留物のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に炭酸カリウム830mg(6mmol)及びヨードメタン0.3ml(5mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1で溶出)にて精製し、表題の化合物119mg(収率47%)を無色粉末として得た。
【0433】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.03(3H,s),7.46(2H,d,J=8.9Hz),7.61(2H,d,J=8.9Hz),7.67(1H,s)
MS(EI):253(M+)
【0434】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(2−メチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−4−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物92mg(0.31mmol)、実施例130(ii)の表題化合物119mg(0.47mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン19mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.09ml(0.64mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物98mg(収率67%)を得た。
【0435】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.69(3H,d,J=6.5Hz),1.94−2.04(1H,m),2.22−2.34(1H,m),2.57−2.74(1H,m),3.32(3H,s),4.73(1H,d,J=14.4Hz),4.78(1H,d,J=14.4Hz),5.64(1H,s),6.33−6.42(1H,m),6.48(1H,d,J=15.9Hz),6.93(1H,dt,J=2.6 and 8.5Hz),7.10−7.16(1H,m),7.30−7.37(1H,m),7.55(2H,d,J=8.7Hz),7.63(2H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,s),8.28(1H,s),8.46(1H,s)
MS(FAB+):467(M++1)
[α]D −46.4°(c=0.71,25℃,DMSO)
【0436】
実施例131 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−s−ブチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物345mg(1.5mmol)、酢酸0.44ml(7.5mmol)、ホルムアミジン酢酸塩782mg(7.5mmol)、炭酸カリウム1.25g(9mmol)及び2−ヨードブタン0.88ml(7.5mmol)を用い、実施例130(ii)と同様にして表題の化合物190mg(収率43%)を無色粉末として得た。
【0437】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.39(3H,d,J=7.1Hz),1.67−1.92(2H,m),4.25−4.33(1H,m),7.49(2H,d,J=8.8Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,s)
MS(EI):295(M+)
【0438】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(2−s−ブチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−4−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物117mg(0.4mmol)、実施例131(i)の表題化合物142mg(0.48mmol)、酢酸パラジウム9mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン25mg(0.08mmol)及びトリエチルアミン0.12ml(0.86mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物115mg(収率57%)を得た。
【0439】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.9Hz),0.91(3H,t,J=7.1Hz),1.40(3H,d,J=6.8Hz),1.68−1.91(2H,m),2.18−2.33(2H,m),2.72−2.77(1H,m),4.25−4.35(1H,m),4.63(1H,d,J=14.0Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=14.0Hz),6.22−6.30(1H,m),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.46(3H,m),7.52(2H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):509(M++1)
[α]D −56.2°(c=0.48,27℃,メタノール)
【0440】
実施例132 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物230mg(1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に酢酸0.29ml(5mmol)及びホルムアミジン酢酸塩521mg(5mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液を60%水素化ナトリウム80mg(2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に加え、室温で30分間撹拌した。この溶液に4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.24ml(1.5mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1で溶出)にて精製し、表題の化合物210mg(収率51%)を無色粉末として得た。
【0441】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.02(2H,s),7.21(2H,d,J=8.5Hz),7.45(2H,d,J=8.5Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.61(2H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s)
MS(FAB+):414(M++1)
【0442】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロンー4−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例132(i)の表題化合物155mg(0.38mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物86mg(収率55%)を得た。
【0443】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),2.17−2.32(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.85(1H,s),5,00(1H,d,J=13.9Hz),5.02(2H,s),6.22−6.31(1H,m),6.45(1H,d,J=15.9Hz),6.67−6.78(2H,m),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.39−7.51(7H,m),7.69(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):627(M++1)
[α]D −45.1°(c=0.98,23℃,メタノール)
【0444】
実施例133 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−(4−トリフルオロメチルベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物230mg(1mmol)、酢酸0.29ml(5mmol)、ホルムアミジン酢酸塩521mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム60mg(1.5mmol)及び4−トリフルオロメチルベンジルブロミド359mg(1.5mmol)を用い、実施例132(i)と同様にして表題の化合物185mg(収率47%)を得た。
【0445】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.07(2H,s),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.53(2H,d,J=7.9Hz),7.61(2H,d,J=8.7Hz),7.62(2H,d,J=7.9Hz),7.70(1H,s)
MS(FAB+):398(M++1)
【0446】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2−(4−トリフルオロメチルベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロンー4−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例133(i)の表題化合物119mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物78mg(収率51%)を得た。
【0447】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.17−2.32(2H,m),2.71−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),5.08(2H,s),6.22−6.31(1H,m),6.45(1H,d,J=15.9Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−6.51(5H,m),7.53(2H,d,J=8.3Hz),7.62(2H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):611(M++1)
[α]D −47.2°(c=1,24℃,メタノール)
【0448】
実施例134 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−シクロペンチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物460mg(2mmol)、酢酸0.58ml(10mmol)、ホルムアミジン酢酸塩1.04g(10mmol)、炭酸カリウム1.66g(12mmol)及びブロモシクロペンタン1.07ml(10mmol)を用い、実施例130(ii)と同様にして表題の化合物306mg(収率50%)を無色粉末として得た。
【0449】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.64−2.10(8H,m),4.65−4.73(1H,m),7.47(2H,d,J=8.9Hz),7.60(2H,d,J=8.9Hz),7.66(1H,s)
MS(FAB+):308(M++1)
【0450】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(2−シクロペンチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−4−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例134(i)の表題化合物92mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物66mg(収率51%)を得た。
【0451】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),1.63−2.20(8H,m),2.18−2.32(2H,m),2.70−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.66−4.74(1H,m),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.22−6.30(1H,m),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.46(3H,m),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):520(M++1)
[α]D −55.6°(c=0.42,25℃,メタノール)
【0452】
実施例135 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物460mg(2mmol)、酢酸0.58ml(10mmol)、ホルムアミジン酢酸塩1.04g(10mmol)、炭酸カリウム1.66g(12mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルヨージド0.98ml(10mmol)を用い、実施例130(ii)と同様にして表題の化合物139mg(収率22%)を無色粉末として得た。
【0453】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.45(2H,q,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.76(1H,s)
MS(EI):321(M+)
【0454】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−4−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例135(i)の表題化合物96mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物68mg(収率51%)を得た。
【0455】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.3Hz),2.18−2.32(2H,m),2.70−2.78(1H,m),4.45(1H,q,J=8.3Hz),4.63(1H,d,J=14.0Hz),4.86(1H,s),5.00(1H,d,J=14.0Hz),6.23−6.32(1H,m),6.45(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.78(2H,m),7.39−7.50(5H,m),7.76(2H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):535(M++1)
[α]D −49.8°(c=0.67,26℃,メタノール)
【0456】
実施例136 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物460mg(2mmol)、酢酸0.58ml(10mmol)、ホルムアミジン酢酸塩1.04g(10mmol)、炭酸カリウム1.66g(12mmol)及び2,2,3,3−テトラフルオロプロピルヨージド1.2ml(10mmol)を用い、実施例130(ii)と同様にして表題の化合物266mg(収率38%)を無色粉末として得た。
【0457】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.42(2H,t,J=13.3Hz),5.97(1H,tt,J=3.7 and 52.8Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.76(1H,s)
MS(FAB+):354(M++1)
【0458】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−4−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例136(i)の表題化合物106mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物67mg(収率47%)を得た。
【0459】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.9Hz),2.18−2.32(2H,m),2.71−2.78(1H,m),4.43(2H,t,J=13.3Hz),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),5.98(1H,tt,J=3.9 and 52.9Hz),6.23−6.32(1H,m),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.39−7.50(5H,m),7.75(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):567(M++1)
[α]D −51.1°(c=0.73,26℃,メタノール)
【0460】
実施例137 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−(ピリジン−2−イルメチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物230mg(1mmol)、酢酸0.29ml(5mmol)、ホルムアミジン酢酸塩520mg(5mmol)、炭酸カリウム692mg(5mmol)及び2−ブロモメチルピリジン臭化水素塩758mg(3mmol)を用い、実施例130(ii)と同様にして表題の化合物190mg(収率58%)を無色粉末として得た。
【0461】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:5.07(2H,s),7.28−7.34(2H,m),7.37(4H,s),7.80(1H,dt,J=1.7 and 7.7Hz),8.53(1H,d,J=4.2Hz),8.57(1H,s)
MS(FAB+):331(M++1)
【0462】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(2−(ピリジン−2−イルメチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−4−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例137(i)の表題化合物190mg(2.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.11ml(0.75mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物62mg(収率46%)を得た。
【0463】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.9Hz),2.18−2.32(2H,m),2.71−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.6Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=13.6Hz),5.19(2H,s),6.23−6.32(1H,m),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.22(1H,dd,J=4.9 and 7.6Hz),7.30(1H,d,J=7.6Hz),7.39−7.43(1H,m),7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,dt,J=1.7 and 7.6Hz),7.75(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),8.61(1H,d,J=4.9Hz)
MS(FAB+):544(M++1)
[α]D −52.7°(c=0.63,26℃,メタノール)
【0464】
実施例138 (i)2−(4−ブロモフェニル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
4−ブロモフェニルヒドラジン一塩酸塩2.24g(10mmol)の水(40ml)溶液にグリオキシル酸一水和物1.02g(11mmol)及び濃塩酸2mlを加え、室温で3時間撹拌した。生成する沈殿物を濾取した後、水で洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粉末のトルエン(50ml)懸濁液に室温にてトリエチルアミン1.4ml(10mmol)及びアジ化ジフェニルホスホリル2.2ml(10mmol)を加え、2時間加熱還流した。トルエンで希釈後、5N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を濃塩酸で酸性とし得られる沈殿物を濾取した。水及びヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、表題の化合物1.62g(収率68%)を得た。
【0465】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.64(2H,d,J=9.0Hz),7.87(2H,d,J=9.0Hz),12.1(1H,s)
MS(EI):239(M+)
【0466】
(ii) 2−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物127mg(0.53mmol)、炭酸カリウム439mg(3.18mmol)及びヨードメタン0.17ml(2.73mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物130mg(収率97%)を無色粉末として得た。
【0467】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.37(3H,s),7.53(1H,s),7.54(2H,d,J=8.9Hz),7.89(2H,d,J=8.9Hz)
MS(FAB+):254(M++1)
【0468】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−メチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例138(ii)の表題化合物95mg(0.38mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.50mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物42mg(収率36%)を得た。
【0469】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.3Hz),2.14−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),3.36(3H,s),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.17−6.27(1H,m),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.38−7.45(3H,m),7.53(1H,s),7.77(1H,s),7.87(1H,s),7.91(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):467(M++1)
[α]D −71.7°(c=0.14,24℃,メタノール)
【0470】
実施例139 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−s−ブチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物180mg(1.5mmol)、炭酸カリウム623mg(4.5mmol)及び2−ヨードブタン0.44ml(3.75mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物133mg(収率60%)を無色粉末として得た。
【0471】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.95(3H,t,J=7.5Hz),1.42(3H,d,J=6.8Hz),1.72−1.83(2H,m),4.08−4.18(1H,m),7.53(2H,d,J=9.0Hz),7.93(1H,s),7.91(2H,d,J=9.0Hz)
MS(EI):295(M+)
【0472】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−s−ブチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物110mg(0.38mmol)、実施例139(i)の表題化合物133mg(0.45mmol)、酢酸パラジウム9mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン23mg(0.08mmol)及びトリエチルアミン0.11ml(0.79mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物102mg(収率53%)を得た。
【0473】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.43(3H,d,J=6.8Hz),1.73−1.84(2H,m),2.17−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.09−4.18(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.79(1H,s),4.99(1H,d,J=13.8Hz),6.17−6.26(1H,m),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.40−7.46(1H,m),7.53(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.93(2H,d,J=8.5Hz)
MS(FAB+):509(M++1)
[α]D −61.3°(c=0.52,27℃,メタノール)
【0474】
実施例140 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物150mg(0.63mmol)、60%水素化ナトリウム50mg(1.25mmol)、4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.15ml(0.94mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物233mg(収率90%)を無色粉末として得た。
【0475】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.87(2H,s),7.25(2H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.50(1H,s),7.54(2H,d,J=8.7Hz),7.90(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):414(M++1)
【0476】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例140(i)の表題化合物124mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物83mg(収率53%)を得た。
【0477】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.4Hz),2.17−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.81(1H,s),4.88(2H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),6.18−6.28(1H,m),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.24(2H,d,J=8.3Hz),7.38−7.46(5H,m),7.49(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.92(2H,d,J=8.5Hz)
MS(FAB+):627(M++1)
[α]D −46.3°(c=0.75,26℃,メタノール)
【0478】
実施例141 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−トリフルオロメチルベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び4−トリフルオロメチルベンジルブロミド180mg(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物158mg(収率79%)を得た。
【0479】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.93(2H,s),7.47(2H,d,J=8.2Hz),7.51(1H,s),7.55(2H,d,J=9.1Hz),7.67(2H,d,J=8.2Hz),7.90(2H,d,J=9.1Hz)
MS(FAB+):398(M++1)
【0480】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(4−トリフルオロメチルベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例141(i)の表題化合物120mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物23mg(収率15%)を得た。
【0481】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),2.17−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.81(1H,s),4.94(2H,s),4.99(1H,d,J=13.8Hz),6.19−6.27(1H,m),6.45(1H,d,J=15.9Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−6.45(1H,m),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz),7.50(1H,s),7.66(2H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.92(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):611(M++1)
[α]D −49.4°(c=1.15,27℃,メタノール)
【0482】
実施例142 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−シクロペンチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物240mg(2mmol)、炭酸カリウム830mg(6mmol)及びブロモシクロペンタン0.54ml(5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物144mg(収率47%)を無色粉末として得た。
【0483】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.72−2.24(8H,m),4.40−4.48(1H,m),7.53(2H,d,J=9.0Hz),7.55(1H,s),7.90(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):308(M++1)
【0484】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−シクロペンチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例142(i)の表題化合物92mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物56mg(収率43%)を得た。
【0485】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),1.70−2.30(10H,m),2.68−2.77(1H,m),4.40−4.49(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.80(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),6.18−6.26(1H,m),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.38−7.46(3H,m),7.54(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.93(2H,d,J=8.6Hz)
MS(FAB+):521(M++1)
[α]D −68.4°(c=0.15,26℃,メタノール)
【0486】
実施例143 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルヨージド0.49ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物81mg(収率50%)を無色粉末として得た。
【0487】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.34(2H,q,J=8.5Hz),7.56(2H,d,J=9.0Hz),7.67(1H,s),7.88(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):322(M++1)
【0488】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例143(i)の表題化合物96mg(0.45mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物36mg(収率30%)を得た。
【0489】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.17−2.32(2H,m),2.68−2.76(1H,m),4.34(1H,q,J=8.5Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.19−6.28(1H,m),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.46(3H,m),7.66(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.89(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):535(M++1)
[α]D −51.3°(c=0.8,26℃,メタノール)
【0490】
実施例144 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物240mg(1mmol)、炭酸カリウム830mg(6mmol)及び2,2,3,3−テトラフルオロプロピルヨージド0.6ml(5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物151mg(収率43%)を無色粉末として得た。
【0491】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.31(2H,t,J=14.6Hz),5.94(1H,tt,J=2.4 and 53.1Hz),7.56(2H,d,J=9.0Hz),7.66(1H,s),7.88(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):354(M++1)
【0492】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例144(i)の表題化合物106mg(0.45mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物67mg(収率47%)を得た。
【0493】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.4Hz),2.17−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),4.31(2H,t,J=14.6Hz),4.63(1H,d,J=14.0Hz),4.81(1H,s),5.00(1H,d,J=14.0Hz),5.95(1H,tt,J=2.4 and 53.1Hz),6.19−6.28(1H,m),6.45(1H,d,J=15.9Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.46(3H,m),7.66(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.90(2H,d,J=8.6Hz)
MS(FAB+):567(M++1)
[α]D −51.1°(c=0.73,26℃,メタノール)
【0494】
実施例145 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−(ピリジン−2−イルメチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム346mg(2.5mmol)及び2−ブロモメチルピリジン臭化水素塩379mg(1.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物138mg(収率84%)を無色粉末として得た。
【0495】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.98(2H,s),7.25−7.29(2H,m),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.53(2H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,dt,J=1.7 and 7.8Hz),7.81(1H,s),7.90(2H,d,J=9.0Hz),8.58−8.62(1H,m)
MS(EI):330(M+)
【0496】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−(ピリジン−2−イルメチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例145(i)の表題化合物99mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物105mg(収率77%)を得た。
【0497】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,s),4.97−5.02(3H,m),6.17−6.26(1H,m),6.44(1H,d,J=15.9Hz),6.67−6.78(2H,m),7.25−7.28(1H,m),7.38−7.45(4H,m),7.71(1H,dt,J=1.7 and 7.6Hz),7.77(1H,s),7.80(1H,s),7.87(1H,s),7.92(2H,d,J=8.7Hz),8.58−8.62(1H,m)
MS(FAB+):544(M++1)
[α]D −45.8°(c=0.56,20℃,メタノール)
【0498】
実施例146 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム208mg(1.5mmol)及び4−ブロモメチル−3−フルオロベンゾニトリル160mg(0.75mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物145mg(収率78%)を無色粉末として得た。
【0499】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.97(2H,d,J=1.0Hz),7.44(1H,dd,J=1.5 and 9.3Hz),7.51(1H,dd,J=1.5 and 7.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,t,J=7.8Hz),7.63(1H,s),7.86(2H,d,J=8.8Hz)
MS(EI):372(M+)
【0500】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例146(i)の表題化合物112mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物59mg(収率40%)を得た。
【0501】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),2.14−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,s),4.97(2H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.18−6.27(1H,m),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.38−7.45(4H,m),7.50(1H,dd,J=1.4 and 7.8Hz),7.57−7.63(2H,m),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.88(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):586(M++1)
[α]D −46.9°(c=0.88,25℃,メタノール)
【0502】
実施例147 (i)1−(4−ブロモフェニル)−2(1H,3H)−イミダゾロン
4−ブロモアニリン5.16g(30mmol)の酢酸エチル(60ml)溶液に氷冷下、ピリジン3.64ml(45mmol)及びフェニルクロロホルメート5.27ml(42mmol)を加え、同温で30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査のピリジン(3ml)懸濁液に2,2−ジエトキシエチルアミン5.24ml(36mmol)を加え、50℃で3時間撹拌した。溶媒を留去し得られる残査のメタノール(150ml)溶液に0.25N塩酸150mlを加え、室温で9日間撹拌した。生じる沈殿物を濾取後、ヘキサンで洗浄、次いで減圧下乾燥し、表題の化合物6.12g(収率85%)を無色粉末として得た。
【0503】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.44(1H,dd,J=2.3 and 3.0Hz),6.54(1H,dd,J=2.3 and 3.0Hz),7.49(2H,d,J=8.9Hz),7.57(2H,d,J=8.9Hz)
MS(FAB+):239(M++1)
【0504】
(ii) 1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物200mg(0.84mmol)、炭酸カリウム694mg(5.02mmol)及びヨードメタン0.26ml(4.18mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物150mg(収率71%)を無色粉末として得た。
【0505】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.32(3H,s),6.34(1H,d,J=3.2Hz),6.54(1H,d,J=3.2Hz),7.53(4H,s)
MS(FAB+):253(M++1)
【0506】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(3−メチル−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例147(ii)の表題化合物95mg(0.38mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物60mg(収率52%)を得た。
【0507】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.1Hz),2.15−2.28(2H,m),2.68−2.78(1H,m),3.32(3H,s),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.17−6.25(1H,m),6.32(1H,d,J=3.1Hz),6.44(1H,d,J=15.9Hz),6.56(1H,d,J=3.1Hz),6.68−6.78(2H,m),7.36−7.45(1H,m),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.55(2H,d,J=8.6Hz),7.77(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):466(M++1)
[α]D −57.3°(c=1.15,23℃,メタノール)
【0508】
実施例148 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−エチル−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及びヨードエタン0.2ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物105mg(収率79%)を無色粉末として得た。
【0509】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.3Hz),3.73(2H,q,J=7.3Hz),6.37(1H,d,J=3.0Hz),6.55(1H,d,J=3.0Hz),7.53(4H,s)
MS(FAB+):267(M++1)
【0510】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(3−エチル−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物103mg(0.35mmol)、実施例148(i)の表題化合物99mg(0.37mmol)、酢酸パラジウム8mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン22mg(0.07mmol)及びトリエチルアミン0.1ml(0.72mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物63mg(収率37%)を得た。
【0511】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.1Hz),1.33(3H,t,J=7.3Hz),2.15−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),3.73(2H,q,J=7.3Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.16−6.25(1H,m),6.36(1H,d,J=3.0Hz),6.43(1H,d,J=16.0Hz),6.56(1H,d,J=3.0Hz),6.67−6.77(2H,m),7.37−7.45(1H,m),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.56(2H,d,J=8.5Hz),7.77(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):480(M++1)
[α]D −54.9°(c=0.48,26℃,メタノール)
【0512】
実施例149 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−プロピル−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及び1−ヨードプロパン0.25ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物106mg(収率75%)を無色粉末として得た。
【0513】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.69−1.79(2H,m),3.63(2H,t,J=7.2Hz),6.35(1H,d,J=3.1Hz),6.55(1H,d,J=3.1Hz),7.53(4H,s)
MS(FAB+):281(M++1)
【0514】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(3−プロピル−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物101mg(0.35mmol)、実施例149(i)の表題化合物102mg(0.36mmol)、酢酸パラジウム8mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン21mg(0.07mmol)及びトリエチルアミン0.1ml(0.72mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物50mg(収率29%)を得た。
【0515】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.3Hz),0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.69−1.78(2H,m),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),3.63(2H,t,J=7.2Hz),4.63(1H,d,J=14.0Hz),4.80(1H,s),4.99(1H,d,J=14.0Hz),6.17−6.25(1H,m),6.34(1H,d,J=3.0Hz),6.43(1H,d,J=15.8Hz),6.56(1H,d,J=3.0Hz),6.67−6.77(2H,m),7.37−7.46(1H,m),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.57(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):494(M++1)
[α]D −59.8°(c=0.47,26℃,メタノール)
【0516】
実施例150 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−イソプロピル−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物239mg(1mmol)、炭酸カリウム830mg(6mmol)及び2−ヨードプロパン0.5ml(5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物156mg(収率56%)を無色粉末として得た。
【0517】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6.6Hz),4.43−4.51(1H,m),6.41(1H,d,J=3.0Hz),6.55(1H,d,J=3.0Hz),7.53(4H,s)
MS(FAB+):281(M++1)
【0518】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(3−イソプロピル−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物136mg(0.46mmol)、実施例150(i)の表題化合物156mg(0.56mmol)、酢酸パラジウム10mg(0.05mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン28mg(0.09mmol)及びトリエチルアミン0.13ml(0.93mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物111mg(収率49%)を得た。
【0519】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),1.35(6H,d,J=6.9Hz),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.44−4.51(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.17−6.25(1H,m),6.39(1H,d,J=3.2Hz),6.43(1H,d,J=15.8Hz),6.57(1H,d,J=3.2Hz),6.67−6.77(2H,m),7.36−7.45(1H,m),7.39(2H,d,J=8.8Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):494(M++1)
[α]D −46.6°(c=0.88,26℃,メタノール)
【0520】
実施例151 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−ブチル−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及び1−ヨードブタン0.29ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物104mg(収率71%)を無色粉末として得た。
【0521】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.34−1.44(2H,m),1.65−1.73(2H,m),3.66(2H,t,J=7.2Hz),6.35(1H,d,J=3.1Hz),6.54(1H,d,J=3.1Hz),7.53(4H,s)
MS(EI):294(M+)
【0522】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(3−ブチル−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物95mg(0.32mmol)、実施例151(i)の表題化合物100mg(0.34mmol)、酢酸パラジウム8mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン20mg(0.07mmol)及びトリエチルアミン0.09ml(0.65mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物60mg(収率37%)を得た。
【0523】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.34−1.44(2H,m),1.66−1.73(2H,m),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),3.67(2H,t,J=7.2Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.17−6.25(1H,m),7.34(1H,d,J=3.0Hz),6.43(1H,d,J=15.9Hz),6.56(1H,d,J=3.0Hz),6.67−6.77(2H,m),7.36−7.45(1H,m),7.39(2H,d,J=8.7Hz),7.56(2H,d,J=8.7Hz),7.77(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):508(M++1)
[α]D −51.2°(c=1.42,26℃,メタノール)
【0524】
実施例152 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−s−ブチル−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物239mg(1mmol)、炭酸カリウム830mg(6mmol)及び2−ヨードブタン0.58ml(5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物125mg(収率42%)を無色粉末として得た。
【0525】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.33(3H,d,J=6.8Hz),1.64−1.72(2H,m),4.13−4.28(1H,m),6.36(1H,d,J=3.2Hz),6.57(1H,d,J=3.2Hz),7.51−7.58(4H,m)MS(EI):294(M+)
【0526】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(3−s−ブチル−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物114mg(0.39mmol)、実施例152(i)の表題化合物120mg(0.41mmol)、酢酸パラジウム9mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン24mg(0.08mmol)及びトリエチルアミン0.11ml(0.79mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物85mg(収率43%)を得た。
【0527】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.33(3H,d,J=6.8Hz),1.64−1.72(2H,m),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.19−4.29(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.17−6.25(1H,m),6.35(1H,d,J=3.2Hz),6.43(1H,d,J=15.8Hz),6.57(1H,d,J=3.2Hz),6.67−6.77(2H,m),7.37−7.45(1H,m),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.58(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):508(M++1)
[α]D −58.9°(c=0.43,27℃,メタノール)
【0528】
実施例153 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−シクロペンチル−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物239mg(1mmol)、炭酸カリウム830mg(6mmol)及びシクロペンチルブロミド0.54ml(5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物82mg(収率27%)を褐色粉末として得た。
【0529】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.62−1.86(6H,m),2.07−2.17(2H,m),4.53−4.62(1H,m),6.38(1H,d,J=3.2Hz),6.54(1H,d,J=3.2Hz),7.53(4H,s)
MS(FAB+):307(M++1)
【0530】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(3−シクロペンチル−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物71mg(0.24mmol)、実施例153(i)の表題化合物78mg(0.25mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.50mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物43mg(収率34%)を得た。
【0531】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),1.65−1.87(6H,m),2.05−2.30(4H,m),2.68−2.77(1H,m),4.54−4.63(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.16−6.25(1H,m),6.37(1H,d,J=3.2Hz),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.56(1H,d,J=3.2Hz),6.67−6.77(2H,m),7.36−7.45(1H,m),7.39(2H,d,J=8.8Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):520(M++1)
[α]D −54.4°(c=0.52,27℃,メタノール)
【0532】
実施例154 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物200mg(0.87mmol)、60%水素化ナトリウム66mg(1.65mmol)及び4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.2ml(1.25mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物316mg(収率91%)を得た。
【0533】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.85(2H,s),6.30(1H,d,J=3.1Hz),6.57(1H,d,J=3.1Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz),7.36(2H,d,J=8.8Hz),7.54(4H,s)
MS(FAB+):413(M++1)
【0534】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例154(i)の表題化合物155mg(0.38mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物60mg(収率38%)を得た。
【0535】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.3Hz),2,14−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,s),4.86(2H,s),5,00(1H,d,J=13.9Hz),6.18−6.26(1H,m),6.29(1H,d,J=3.1Hz),6.44(1H,d,J=15.6Hz),6.59(1H,d,J=3.1Hz),6.67−6.78(2H,m),7.20(2H,d,J=8.4Hz),7.34−7.45(5H,m),7.57(2H,d,J=8.4Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):626(M++1)
[α]D −49.4°(c=0.7,25℃,メタノール)
【0536】
実施例155 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−トリフルオロメチルベンジル)−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物239mg(1mmol)、60%水素化ナトリウム60mg(1.5mmol)及び4−トリフルオロメチルベンジルブロミド359mg(1.5mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物338mg(収率85%)を得た。
【0537】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.91(2H,s),6.31(1H,d,J=3.1Hz),6.59(1H,d,J=3.1Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.54(4H,s),7.62(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):397(M++1)
【0538】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(3−(4−トリフルオロメチルベンジル)−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例155(i)の表題化合物119mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物25mg(収率20%)を得た。
【0539】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),4.92(2H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.18−6.26(1H,m),6.29(1H,d,J=3.1Hz),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.60(1H,d,J=3.1Hz),6.67−6.77(2H,m),7.39−7.46(5H,m),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.62(2H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):612(M++1)
[α]D −43.0°(c=1.25,24℃,メタノール)
【0540】
実施例156 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物239mg(1mmol)、炭酸カリウム830mg(6mmol)及び2,2,3,3−テトラフルオロプロピルヨージド0.6ml(5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物130mg(収率37%)を黄色粉末として得た。
【0541】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.26(2H,t,J=14.5Hz),5.91(1H,tt,J=3.4 and 53.0Hz),6.48(1H,d,J=3.2Hz),6.62(1H,d,J=3.2Hz),7.51(2H,d,J=9.1Hz),7.56(2H,d,J=9.1Hz)MS(FAB+):353(M++1)
【0542】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例156(i)の表題化合物106mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物58mg(収率41%)を得た。
【0543】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.4Hz),2.17−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.26(2H,t,J=14.3Hz),4.54−4.63(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),5.91(1H,tt,J=3.4 and 53.0Hz),6.18−6.27(1H,m),6.41−6.47(2H,m),6.64(1H,d,J=3.1Hz),6.67−6.78(2H,m),7.38−7.46(3H,m),7.54(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):566(M++1)
[α]D −51.9°(c=0.47,27℃,メタノール)
【0544】
実施例157 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物239mg(1mmol)、炭酸カリウム830mg(6mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルヨージド0.49ml(5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物93mg(収率29%)を黄色粉末として得た。
【0545】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.28(2H,q,J=8.6Hz),6.48(1H,d,J=3.2Hz),6.62(1H,d,J=3.2Hz),7.50(2H,d,J=9.0Hz),7.56(2H,d,J=9.0Hz)
MS(EI):320(M+)
【0546】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例157(i)の表題化合物93mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物46mg(収率35%)を得た。
【0547】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),2.17−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.29(2H,q,J=8.8Hz),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.18−6.27(1H,m),6.41−6.47(2H,m),6.64(1H,d,J=3.2Hz),6.67−6.78(2H,m),7.38−7.46(3H,m),7.54(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):534(M++1)
[α]D −60.5°(c=0.35,27℃,メタノール)
【0548】
実施例158 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物180mg(0.75mmol)、60%水素化ナトリウム90mg(2.25mmol)及び2−ブロモメチルピリジン臭化水素塩285mg(1.13mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物186mg(収率75%)を得た。
【0549】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.98(2H,s),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.57(1H,d,J=3.0Hz),7.21−7.25(1H,m),7.33(1H,d,J=7.8Hz),7.54(4H,s),7.68(1H,dt,J=1.7 and 7.8Hz),8.58(1H,d,J=4.4Hz)
MS(EI):330(M+)
【0550】
(ii) (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(3−(ピリジン−2−イルメチル)−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例158(i)の表題化合物165mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物53mg(収率39%)を得た。
【0551】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.82(1H,s),4.97−5.02(3H,m),6.17−6.26(1H,m),6.43(1H,d,J=15.9Hz),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.60(1H,d,J=3.0Hz),6.67−6.78(2H,m),7.20−7.25(1H,m),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.40(2H,d,J=8.5Hz),7.40−7.45(1H,m),7.57(2H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,dt,J=1.7 and 7.8Hz),7.77(1H,s),7.87(1H,s),8.58−8.62(1H,m)
MS(FAB+):543(M++1)
[α]D −51.9°(c=0.87,29℃,メタノール)
【0552】
実施例159 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例147(i)120mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物8.5mg(収率8%)を得た。
【0553】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.18−6.27(1H,m),6.40−6.56(3H,m),6.68−6.79(2H,m),7.38−7.45(3H,m),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),10.3(1H,s)
MS(FAB+):452(M++1)
【0554】
実施例160 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−2−イミダゾリジノン
実施例147(ii)の表題化合物165mg(0.65mmol)のメタノール(5ml)溶液に氷冷下、無水塩化コバルト(II)161mg(1.3mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム173mg(4.55mmol)を加え、同温で1時間撹拌した。希塩酸を加え反応を終了させた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=100:1で溶出)及びプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=25:1で展開)にて精製し、表題の化合物62mg(収率37%)を得た。
【0555】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.89(3H,s),3.47(2H,dd,J=8.3 and 9.7Hz),3.76(2H,dd,J=8.3 and 9.7Hz),7.41(2H,d,J=9.3Hz),7.46(2H,d,J=9.3Hz)
MS(EI):254(M+)
【0556】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(3−メチル−2−イミダゾリジノン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物55mg(0.19mmol)、実施例160(i)の表題化合物60mg(0.24mmol)、酢酸パラジウム5mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン12mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物19mg(収率21%)を得た。
【0557】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.8Hz),2.14−2.29(2H,m),2.68−2.74(1H,m),2.90(3H,s),3.47(2H,dd,J=6.8 and 8.8Hz),3.80(2H,dd,J=6.8 and 8.8Hz),4.62(1H,d,J=14.0Hz),4.76(1H,s),4.98(1H,d,J=14.0Hz),6.10−6.17(1H,m),6.40(1H,d,J=15.6Hz),6.67−6.76(2H,m),7.31(2H,d,J=8.8Hz),7.38−7.44(1H,m),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):468(M++1)
[α]D −60.3°(c=0.29,24℃,メタノール)
【0558】
実施例161 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−2−イミダゾリジノン
実施例154(i)の表題化合物142mg(0.34mmol)、無水塩化コバルト(II)88mg(0.68mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム64mg(1.7mmol)を用い、実施例160(i)と同様にして表題の化合物109mg(収率77%)を得た。
【0559】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.38(2H,dd,J=6.9 and 9.0Hz),3.78(2H,dd,J=6.9 and 9.0Hz),4.47(2H,s),7.20(2H,d,J=8.7Hz),7.35(2H,d,J=8.7Hz),7.42―7.50(4H,m)
MS(FAB+):415(M++1)
【0560】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−2−イミダゾリジノン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物60mg(0.2mmol)、実施例161(i)の表題化合物106mg(0.26mmol)、酢酸パラジウム5mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン12mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物25mg(収率20%)を得た。
【0561】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.3Hz),2.12−2.38(2H,m),2.68−2.75(1H,m),3.37(2H,t,J=7.9Hz),3.82(2H,t,J=7.9Hz),4.47(2H,s),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.78(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.11−6.18(1H,m),6.40(1H,d,J=15.6Hz),6.67−6.76(2H,m),7.20(2H,d,J=8.6Hz),7.32−7.45(5H,m),7.52(2H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):628(M++1)
[α]D −49.2°(c=0.2,27℃,メタノール)
【0562】
実施例162 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−トリフルオロメチルベンジル)−2−イミダゾリジノン
実施例155(i)の表題化合物205mg(0.52mmol)、無水塩化コバルト(II)135mg(1.04mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム196mg(5.18mmol)を用い、実施例160(i)と同様にして表題の化合物91mg(収率44%)を得た。
【0563】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.39(2H,t,J=8.3Hz),3.81(2H,t,J=8.3Hz),4.53(2H,s),7.42−7.50(6H,m),7.62(2H,d,J=8.0Hz)
MS(FAB+):399(M++1)
【0564】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(3−(4−トリフルオロメチルベンジル)−2−イミダゾリジノン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物62mg(0.21mmol)、実施例162(i)の表題化合物84mg(0.21mmol)、酢酸パラジウム5mg(0.02mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン13mg(0.04mmol)及びトリエチルアミン0.06ml(0.43mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物45mg(収率35%)を得た。
【0565】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.4Hz),2.15−2.30(2H,m),2.68−2.77(1H,m),3.38(2H,dd,J=8.1 and 9.6Hz),3.83(2H,dd,J=8.1 and 9.6Hz),4.53(2H,s),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.78(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.11−6.20(1H,m),6.41(1H,d,J=15.6Hz),6.67−6.77(2H,m),7.34(2H,d,J=8.8Hz),7.38−7.45(1H,m),7.44(2H,d,J=8.2Hz),7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.61(2H,d,J=8.2Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):612(M++1)
[α]D −45.7°(c=0.39,24℃,メタノール)
【0566】
【試験例】
本発明化合物の抗真菌作用を微量液体希釈法によるin vitro及びマウス感染治療実験によるin vivo試験の結果により説明する。尚、比較薬としてフルコナゾール、対照化合物A[(2RS,3SR)−2−(4−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール;特開昭60−36468号化合物No.11]を用いた。
【0567】
カンジダ・アルビカンスTIMM1768、カンジダ・アルビカンスTIMM3165(フルコナゾール耐性株)及びアスペルギルス・フミガツスTIMM1775に対するin vitroの抗真菌活性の評価を以下の方法に準じて行った。すなわち、被験菌をYPD broth(yeast extract、peptone、glucose)中で35℃、18時間培養し、PBSにて5分間遠心操作をすることにより菌を洗浄、RPMI1640(0.165M MOPS、pH7.0)培地にて5×103CFU/mlとし、被験菌浮遊液とした。薬剤の2%ジメチルスルホキシド−RPMI 1640希釈系列を100μl分注した96穴マイクロプレートに被験菌浮遊液をさらに100μl分注、攪拌し、35℃で培養した。アスペルギルス・フミガツスTIMM1775にはalamar blue 20μlを加え、48時間30℃、カンジダ・アルビカンスは24時間35℃で培養する。薬剤の希釈系列は0.0625〜64μg/ml(2%ジメチルスルホキシド−RPMI 1640にて2倍希釈系列11段階を作成)とした。コントロールの濁度がカンジダ・アルビカンスは0.2に達した時点、アスペルギルス・フミガツスは0.5に達した時点でマイクロプレートリーダー(カンジダ・アルビカンスは620nm、アスペルギルス・フミガツスは540nm)にて測定した。薬剤無添加対照濁度−薬剤添加濁度/薬剤無添加対照濁度x100の計算式より80%以上の発育阻止濃度(IC80)を求めた。その結果を表6に示す。
【0568】
【表6】
【0569】
カンジダ・アルビカンスTIMM1768に対するin vivoの抗真菌活性の評価を以下の方法に準じて行った。すなわち、カンジダ・アルビカンスTIMM1768をYPD broth(yeast extract、peptone、glucose)中で35℃、18時間培養し、PBSにて5分間遠心操作をすることにより菌を洗浄、PBSにて希釈し5×105CFU/mlとし、接種用菌液とした。マウスはDBA/2N(日本チャールスリバー)7週齢雄性、1群5匹用いた。5×105CFU/mlに調整した接種用菌液をマウス当たり200μl尾静脈より接種し、全身性カンジダ症を作成した。薬剤投与量(20mg/kg)を20%tween80/2.5%マンニトールにて4mg/mlに調整し、その100μlを感染2時間後静脈内投与した。1群5例のマウスの平均生存日数を求め、フルコナゾールに対する延命率を判定の指標とした。その結果を表7に示す。
【0570】
【表7】
【0571】
以上の結果から、2,4−ジフルオロフェニル基、及び、5位に芳香環を有する4−ペンテン−2−イル基を導入した本発明化合物が、優れた抗真菌活性を有することが明らかとなった。
【0572】
【発明の効果】
本発明により得られる新規トリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩は、優れた抗真菌活性を有し、ヒトを含め全ての哺乳動物における表在性又は深在性真菌症の治療及び予防に対して非常に有効である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なトリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗真菌剤及びその製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】
抗真菌活性を有するトリアゾール誘導体はこれまでにも種々の化合物が開示されており、例えば特開昭60−36468号及び特開平7−316140号等があげられる。特開昭60−36468号においてうどん粉病、さび病等の植物用殺真菌剤、膣カンジダ症等の医薬及び獣医薬として有効とされる化合物群が記載されている。しかし、その効果については十分でなく、特にカンジダ症及びアスペルギルス症等近年問題となってきている深在性真菌症の治療については効果がみられていない。又、特開平7−316140号においてはカンジダ症の治療効果が記載されているが、その効果は十分ではない。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
近年問題となっている深在性真菌症の治療における、カンジダ属及びアスペルギルス属に強い抗真菌活性を有し、且つ、フルコナゾール耐性カンジダアルビカンスに有効である新規トリアゾール誘導体を提供する。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これらの知見に基づいて、上記課題を解決すべく、鋭意検討の結果、水酸基が結合した炭素上に2,4−ジフルオロフェニル基及び5位に芳香環を有する4−ペンテン−2−イル基を導入した本発明の化合物群が、カンジダ属及びアスペルギルス属の両方に、上記特開昭60−36468号に記載されている既知の類似化合物と比べ著しく強い抗真菌活性を有すること、フルコナゾール耐性カンジダアルビカンスにも有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の構成からなるものである。
【0005】
[1] 下記一般式(I)
【化7】
[式中、Aは、
下記一般式(II)
【化8】
{式中、R1は、水素原子、メチル基、t−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、アミノメチル基、メチルスルファニルチオカルボニルアミノメチル基、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基、アミノスルホニル基、N,N−ジメチルアミノスルホニル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、メチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、フルオロメチルチオ基、2,2,3,3−テトラフルオロプロピルチオ基、2,2,2−トリフルオロエチルチオ基、メチルスルホニル基、トリフルオロメチルスルホニル基、ピペリジノスルホニル基、ピロリジノスルホニル基、アゼチジノスルホニル基、モルホリノスルホニル基、アミノ基、N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ基、t−ブトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルボキシル基、ホルミル基、アセチル基、ベンジルカルバモイル基、水酸基、カルバモイル基、ヒドロキシイミノメチル基、メトキシイミノメチル基、フルオロメトキシイミノメチル基、イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル基、イミダゾ[5,1−b]チアゾール−5−イル基、イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル基、1H−ピロール−1−イル基、1H−イミダゾール−1−イル基、1H−ピラゾール−1−イル基、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル基、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル基、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル基、1H−テトラゾール−1−イル基、2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル基、2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル基、2−(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル基、2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−テトラゾール−5−イル基、2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル基、モルホリノ基、オキサゾール−5−イル基、1,2,3−チアジアゾール−4−イル基、イソキサゾール−4−イル基を表わす。}、
キノリン−3−イル基、
キノリン−6−イル基、
キノリン−8−イル基、
キノキサリン−6−イル基、
ピリジン−3−イル基、
6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル基、
6−フルオロピリジン−3−イル基、
6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル基、
ピリミジン−5−イル基、
インドール−5−イル基、
1−メチルインドール−5−イル基、
フルオレン−2−イル基、
イソキノリン−4−イル基、
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル基、
2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル基、
2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル基を表わす。]
で表わされるトリアゾール誘導体、または、それらの薬理学的に許容しうる塩。
[2] 下記一般式(III)
【化9】
[式中、Bは、N=CH、HC=N、HC=CH、CH2−CH2を表わし、
R2は、水素原子、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、s−ブチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル基、シクロペンチル基、ベンジル基、4−メチルベンジル基、4−メトキシベンジル基、4−トリフルオロメトキシベンジル基、4−トリフルオロメチルベンジル基、4−メチルチオベンジル基、4−メチルスルホニルベンジル基、4−シアノベンジル基、4−クロロベンジル基、4−フルオロベンジル基、4−アミノスルホニルベンジル基、4−カルバモイルベンジル基、4−シアノ−2−フルオロベンジル基、2,4−ジフルオロベンジル基、3,4−ジフルオロベンジル基、2,4,6−トリフルオロベンジル基、4−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル基、4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル基、キノリン−8−イルメチル基、ピリジン−2−イルメチル基、ピリジン−3−イルメチル基、ピリジン−4−イルメチル基、2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル基、ピリミジン−4−イル基を表わす。]
で表わされるトリアゾール誘導体、または、それらの薬理学的に許容しうる塩。
[3] 下記一般式(IV)
【化10】
[式中、nは1−3の整数(nが1のとき、R3はオルト位かメタ位に置換する。)を表わし、R3は同一でも異なっていてもよく、トリフルオロメチル基、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、ニトロ基、アミノスルホニル基、カルバモイル基、トリフルオロメトキシ基、1H−イミダゾール−1−イル基、1H−ピラゾール−1−イル基、1H−テトラゾール−1−イル基、モルホリノ基、4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)テトラゾロン−1−イル基を表わす。]
で表わされるトリアゾール誘導体、または、それらの薬理学的に許容しうる塩。
[4] 下記一般式(V)
【化11】
[式中、nは0−2の整数、R4はトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、フッ素原子、塩素原子、カルバモイル基を表わす。]である請求項1または3に記載のトリアゾール誘導体、または、それらの薬理学的に許容しうる塩。
[5] 下記一般式(VI)
【化12】
[式中、R5は水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基を表わし、R5が水素原子、フッ素原子のとき、R6はメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、s−ブチル基、シクロペンチル基、ベンジル基、4−メチルベンジル基、4−メトキシベンジル基、4−トリフルオロメトキシベンジル基、4−トリフルオロメチルベンジル基、4−メチルチオベンジル基、4−メチルスルホニルベンジル基、4−シアノベンジル基、4−クロロベンジル基、4−フルオロベンジル基、4−アミノスルホニルベンジル基、4−カルバモイルベンジル基、4−シアノ−2−フルオロベンジル基、2,4−ジフルオロベンジル基、3,4−ジフルオロベンジル基、2,4,6−トリフルオロベンジル基、4−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル基、4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル基、キノリン−8−イルメチル基、ピリジン−2−イルメチル基、ピリジン−3−イルメチル基、ピリジン−4−イルメチル基、2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル基、ピリミジン−4−イル基を、R5がトリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基のとき、R6は4−トリフルオロメトキシベンジル基を表わす。]
で表わされるトリアゾール誘導体、または、それらの薬理学的に許容しうる塩。
[6] (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オールまたは、その薬理学的に許容しうる塩。
[7] (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オールまたは、その薬理学的に許容しうる塩。
[8] (2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)オキシランとアリルマグネシウムブロミドをヨウ化銅存在下反応させることを特徴とする(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オールの製造法。
[9] (2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オールとアリールハライドをパラジウム触媒存在下反応させることを特徴とする[1]から[7]に記載の化合物の製造法。
[10] [1]から[7]のいずれか1に記載のトリアゾール誘導体及び/又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
[11] [1]から[7]のいずれか1に記載のトリアゾール誘導体及び/又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする抗真菌剤。
【0006】
本発明のトリアゾール誘導体は分子内に1つ以上の不斉炭素が存在するが、本発明はこれら立体異性体の分離されたもの及び混合物いずれも包含するものである。その中で水酸基が結合した炭素はR配置であることが望ましく、メチル基が結合した炭素はS配置であることが望ましい。
【0007】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、下記に記載する具体的な方法に従って製造することができるが、本発明はこれらに限定されるものではなく、製造法の修飾手段は勿論、本発明によって明らかにされた化合物の性状に基づき、公知の手段を施してこれらを製造する全ての方法を包括する。
【0008】
第1に、下記に示す合成中間体(VIII)は下記の方法に従って製造することができる。
【0009】
【化13】
【0010】
上記スキームにおいて、式(VII)の式(VIII)への変換は、以下の方法により行うことができる。即ち、式(VII)に対して触媒量又は過剰量のヨウ化銅をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒に懸濁させ、過剰量のアリルマグネシウムブロミドを窒素又はアルゴン気流下、−80℃から0℃にて加え、10分間から1時間反応させる。次いで、式(VII)を添加し、−80℃から0℃にて10分間から24時間反応させることにより式(VIII)を得ることができる。尚、式(VII)は、例えば特開平5−230038号に記述された方法に準じて製造することができる。
【0011】
第2に、本発明の化合物は下記の方法に従って製造することができる。
【0012】
【化14】
[上記スキーム中で、Cは置換されてもよい芳香環を表わし、Xは臭素あるいはヨウ素表す。]
【0013】
上記スキームにおいて、式(VIII)の一般式(IX)への変換は、以下の方法により行うことができる。即ち、式(VIII)をアセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、過剰量の一般式(X)、触媒量の酢酸パラジウム等のパラジウム触媒及び過剰量のトリエチルアミン等の塩基を加え、50℃から還流温度にて1時間から24時間反応させることにより一般式(IX)を得ることができる。尚、この際、添加剤として、トリフェニルホスフィン、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン、テトラブチルアンモニウムクロリド等を加えても良い。
【0014】
次に本発明のトリアゾール誘導体の具体例を例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0015】
【表1】
【0016】
【表2】
【0017】
【表3】
【0018】
【表4】
【0019】
【表5】
【0020】
本発明のトリアゾール誘導体は、これらに通常の方法に従って薬理学的に許容しうる酸を作用させることにより容易に塩とすることができる。上記の酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸、例えば酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸を使用することできるが、特にこれらに限定されるものではない。
【0021】
本発明による化合物及び薬理学上許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物は、経口又は非経口(例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与)のいずれかの投与経路で、ヒトを含め全ての哺乳動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分としてなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ剤等の経口剤、軟膏剤等のいずれかの製剤形態に調整することができる。これらの製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性化剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、ラノリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、Tween80等が挙げられる。投与量は用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して適宜決定されるが、例えば、カンジダ感染症の治療のためには、経口投与では通常成人1日1人当たり約1−2000mg、好ましくは、10−1000mgの投与量であり、これを症状に応じて1日1回から6回にわけて投与することができる。
【0022】
本発明により得られる新規トリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩が、IC80の測定及びマウス感染治療実験により、各種真菌、例えばカンジダ属菌(例;カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ等)、アスペルギルス属菌(例;アスペルギルス・フミガーツス等)等に対して極めて優れた抗真菌活性を有し、またフルコナゾール耐性菌に対しても極めて優れた抗真菌活性を有することが明らかとなった。これらの化合物のうちカンジダ属及びアスペルギルス属の両方に抗真菌作用を有する化合物は、ヒトを含め全ての哺乳動物における表在性及び/又は深在性真菌症の治療及び予防に対して非常に有効な手段となることが強く期待される。
【0023】
【実施例】
以下に、本発明化合物を得るための実施例を示す。尚、本発明は実施例に限定されるものではなく、実施例の修飾手段は勿論、本発明によって明らかにされた化合物の性状に基づき、公知の手段を施してこれらを合成、生産、抽出、精製する全ての方法を包括する。尚、本明細書中、sec−ブチル基はs−ブチル、tert−ブチル基はt−ブチル、ノルマルプロピル基はプロピル、ノルマルブチル基はブチルと表わし、イソプロピル基及びイソブチル基はそのまま表記する。
【0024】
実施例1 (2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
ヨウ化銅96mg(0.5mmol)の無水ジエチルエーテル(3ml)懸濁液に−20℃にて1Mアリルマグネシウムブロミドジエチルエーテル溶液3ml(3mmol)を滴下した。同温で30分間攪拌後、(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)オキシラン251mg(1mmol)の無水ジエチルエーテル(2ml)溶液を滴下し、−20℃から10℃まで昇温させながら4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1で溶出)にて精製し、表題の化合物170mg(収率58%)を得た。
【0025】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.76(3H,d,J=6.9Hz),2.00−2.10(1H,m),2.12−2.22(1H,m),2.53−2.62(1H,m),4.58(1H,d,J=13.9Hz),4.72(1H,s),4.96(1H,d,J=13.9Hz),5.04−5.12(2H,m),5.77−5.88(1H,m),6.66−6.77(2H,m),7.36−7.43(1H,m),7.76(1H,s),7.85(1H,s)
MS(FAB+):294(M++1)
[α]D −59.9°(c=0.52,24℃,メタノール)
【0026】
実施例2 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−フェニル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に、ヨードベンゼン0.06ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を順次加え、80℃にて18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、3度水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1で溶出)及びプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1で展開)にて精製し、表題の化合物52mg(収率56%)を得た。
【0027】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.3Hz),2.16−2.30(2H,m),2.69−2.76(1H,m),4.64(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,s),4.98(1H,dd,J=1.2 and 13.9Hz),6.22(1H,m),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.76(2H,m),7.19−7.45(6H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):370(M++1)
[α]D −66.2°(c=0.30,27℃,メタノール)
【0028】
実施例3 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ヨードベンゾトリフルオリド0.08ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物60mg(収率55%)を得た。
【0029】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),2.19−2.31(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.4Hz),4.87(1H,s),5.00(1H,dd,J=1.2 and 13.4Hz),6.34(1H,m),6.48(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.77(2H,m),7.41−7.46(3H,m),7.55(2H,d,J=6.2Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):438(M++1)
[α]D −53.9°(c=1.83,27℃,メタノール)
【0030】
実施例4 (2R,3S,5E)−6−(4−シアノフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモベンゾニトリル91mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物50mg(収率51%)を得た。
【0031】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.20−2.32(2H,m),2.72−2.80(1H,m),4.61(1H,d,J=13.6Hz),4.90(1H,s),5.01(1H,dd,J=1.2 and 13.6Hz),6.39(1H,m),6.47(1H,d,J=16.0Hz),6.68−6.78(2H,m),7.39−7.46(3H,m),7.58(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):395(M++1)
[α]D −60.2°(c=1.45,27℃,メタノール)
IR(neat,cm-1):2250
【0032】
実施例5 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(キノリン−3−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、3−ブロモキノリン0.07ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物70mg(収率67%)を得た。
【0033】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=5.4Hz),2.25−2.35(2H,m),2.76−2.86(1H,m),4.64(1H,d,J=13.9Hz),4.92(1H,s),5.02(1H,dd,J=1.2 and 13.9Hz),6.47(1H,m),6.60(1H,d,J=16.0Hz),6.69−6.80(2H,m),7.42−7.48(1H,m),7.50−7.54(1H,m),7.63−7.67(1H,m),7.76(1H,d,J=1.2Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),8.00(1H,d,J=1.9Hz),8.07(1H,d,J=8.5Hz),8.99(1H,d,J=2.2Hz)
MS(FAB+):421(M++1)
【0034】
実施例6 (i)1−ヨード−4−(2,2,3,3,−テトラフルオロプロポキシ)ベンゼン
4−ヨードフェノール660mg(3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、2,2,3,3,−テトラフルオロプロピルヨージド0.12ml(1mmol)及び炭酸カリウム691mg(5mmol)を加え、100℃にて18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、1N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を精製することなく、次の反応に用いた。
【0035】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.32(2H,tt,J=1.5 and 11.8Hz),6.03(1H,tt,J=4.7 and 53.1Hz),6.72(2H,d,J=9.0Hz),7.61(1H,d,J=9.0Hz)
MS(EI):334(M+)
【0036】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例6(i)の表題化合物167mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物62mg(収率50%)を得た。
【0037】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.1Hz),2.14−2.30(2H,m),2.68−2.75(1H,m),4.38(2H,t,J=11.8Hz),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.80(1H,s),4.98(1H,d,J=13.8Hz),6.05(1H,tt,J=5.0 and 53.2Hz),6.12(1H,m),6.39(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.77(2H,m),6.87(2H,d,J=8.8Hz),7.30(2H,d,J=8.8Hz),7.38−7.45(1H,m),7.77(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):500(M++1)
[α]D −51.3°(c=1.28,26℃,メタノール)
【0038】
実施例7 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモベンゾトリフルオロメトキシド0.08ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物71mg(収率63%)を得た。
【0039】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.8Hz),2.17−2.31(2H,m),2.68−2.72(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.88(1H,s),4.99(1H,d,J=13.8Hz),6.22(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.15(2H,d,J=8.0Hz),7.35(2H,d,J=8.0Hz),7.38−7.46(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):454(M++1)
[α]D −56.5°(c=0.27,27℃,メタノール)
【0040】
実施例8 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−メチルチオフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物146mg(0.5mmol)、4−ブロモベンゾチオアニソール203mg(1mmol)、酢酸パラジウム11mg(0.05mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン31mg(0.1mmol)及びトリエチルアミン0.14ml(1mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物72mg(収率35%)を得た。
【0041】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.73(3H,d,J=6.1Hz),2.08−2.23(2H,m),2.48(3H,s),2.60−2.68(1H,m),4.55(1H,d,J=13.9Hz),4.72(1H,s),4.91(1H,d,J=13.9Hz),6.11(1H,m),6.33(1H,d,J=15.8Hz),6.60−6.70(2H,m),7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.20(2H,d,J=8.5Hz),7.31−7.37(1H,m),7.70(1H,s),7.78(1H,s)
MS(EI):415(M+)
【0042】
実施例9 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−メチルスルホニルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例8の表題化合物37mg(0.09mmol)をテトラヒドロフラン及び水混合溶媒(3:1)4mlに溶解し、氷冷下オクソン163mg(0.27mmol)を添加した。同温にて3時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン−酢酸エチル=1:1で展開)にて精製し、表題の化合物34mg(収率86%)を得た。
【0043】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.3Hz),2.20−2.33(2H,m),2.72−2.81(1H,m),3.05(3H,s),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.39−6.52(2H,m),6.68−6.78(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,s),7.87(2H,d,J=8.3Hz),7.89(1H,s)
MS(FAB+):448(M++1)
【0044】
実施例10 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(ピリジン−3−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)のアセトニトリル(1ml)溶液に、3−ブロモピリジン0.05ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を順次加え、80℃にて18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で溶出)及びプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で展開)にて精製し、表題の化合物24mg(収率26%)を得た。
【0045】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.6Hz),2.20−2.31(2H,m),2.72−2.81(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.93(1H,s),5.01(1H,dd,J=1.0 and 13.9Hz),6.31(1H,dt,J=6.8 and 16.1Hz),6.43(1H,d,J=16.1Hz),6.68−6.78(2H,m),7.23(1H,dd,J=4.5 and 7.8Hz),7.35−7.46(1H,m),7.67(1H,dt,J=1.7 and 7.8Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),8.44(1H,dd,J=1.7 and 4.5Hz),8.57(1H,d,J=1.7Hz)
MS(EI):370(M+)
[α]D −11.6°(c=0.09,25℃,メタノール)
【0046】
実施例11 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−トリフルオロメチルチオフェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモフェニルトリフルオロメチルチオスルフィド129mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物38mg(収率32%)を得た。
【0047】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.19−2.32(2H,m),2.71−2.79(1H,m),4.61(1H,d,J=13.6Hz),4.85(1H,s),5.00(1H,d,J=13.6Hz),6.33(1H,m),6.45(1H,d,J=15.5Hz),6.67−6.78(2H,m),7.38(2H,d,J=8.3Hz),7.39−7.46(1H,m),7.58(2H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):470(M++1)
[α]D −52.4°(c=0.53,26℃,メタノール)
【0048】
実施例12 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(ピリミジン−5−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、5−ブロモピリミジン80mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物24mg(収率26%)を得た。
【0049】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.9Hz),2.22−2.34(2H,m),2.72−2.82(1H,m),4.61(1H,d,J=13.7Hz),4.92(1H,s),5.02(1H,d,J=13.7Hz),6.34−6.47(2H,m),6.68−6.79(2H,m),7.39−7.47(1H,m),7.79(1H,s),7.88(1H,s),8.71(2H,s),9.05(1H,s)
MS(FAB+):372(M++1)
【0050】
実施例13 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、4−ヨードアニソール140mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物42mg(収率35%)を得た。
【0051】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.8Hz),2.16−2.28(2H,m),2.68−2.77(1H,m),3.80(3H,s),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.76(1H,s),4.98(1H,d,J=13.9Hz),6.04−6.12(1H,m),6.39(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.76(2H,m),6.84(2H,d,J=8.8Hz),7.28(2H,d,J=8.8Hz),7.39−7.48(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(TSP):400(M++1)
[α]D −48.9°(c=0.05,27℃,メタノール)
【0052】
実施例14 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−メチルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、4−ヨードトルエン131mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物61mg(収率53%)を得た。
【0053】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.1Hz),2.14−2.24(2H,m),2.33(3H,s),2.63−2.68(1H,m),4.62(1H,d,J=14.6Hz),4.76(1H,s),4.98(1H,d,J=14.6Hz),6.17(1H,m),6.41(1H,d,J=15.8Hz),6.66−6.77(2H,m),7.11(2H,d,J=8.2Hz),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.41(1H,m),7.77(1H,s),7.85(1H,s)
MS(TSP):384(M++1)
[α]D −55.5°(c=0.12,26℃,メタノール)
【0054】
実施例15 (2R,3S,5E)−6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物147mg(0.5mmol)、1−ブロモ−2,4−ジクロロベンゼン226mg(1.0mmol)、酢酸パラジウム11mg(0.05mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン30mg(0.1mmol)及びトリエチルアミン0.14ml(1.0mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物114mg(収率52%)を得た。
【0055】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.4Hz),2.20−2.30(2H,m),2.72−2.77(1H,m),4.65(1H,d,J=14.4Hz),4.82(1H,brs),5.02(1H,d,J=14.4Hz),6.17−6.25(1H,m),6.68−6.78(3H,m),7.19(1H,dd,J=2.2 and 8.5Hz),7.35(1H,d,J=2.2Hz),7.39−7.45(2H,m),7.80(1H,s),8.05(1H,s)
MS(FAB+):438(M++1)
【0056】
実施例16 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(インドール−5−イル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、5−ブロモインドール118mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物15mg(収率12%)を得た。
【0057】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.6Hz),2.19−2.26(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.65(1H,d,J=14.7Hz),4.74(1H,s),4.99(1H,d,J=14.7Hz),6.17(1H,m),6.51−6.53(1H,m),6.56(1H,d,J=15.7Hz),6.67−6.77(2H,m),7.18(1H,t,J=2.8Hz),7.26−7.33(2H,m),7.42(1H,dt,J=6.6 and 9.0Hz),7.59(1H,s),7.77(1H,s),7.86(1H,s),8.15(1H,brs)
MS(FAB+):409(M++1)
【0058】
実施例17 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−フルオロベンゼン0.055ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.025mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物43mg(収率45%)を得た。
【0059】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,dd,J=0.95 and 6.6Hz),2.14−2.30(2H,m),2.67−2.70(1H,m),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.81(1H,s),4.98(1H,dd,J=1.3 and 13.8Hz),6.09−6.13(1H,m),6.42(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),6.96−7.02(2H,m),7.28−7.33(2H,m),7.39−7.45(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(EI):387(M+)
【0060】
実施例18 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−3−フルオロベンゼン0.056mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム5.6mg(0.025mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物42mg(収率44%)を得た。
【0061】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.3Hz),2.16−2.30(2H,m),2.69−2.77(1H,m),4.61(1H,d,J=14.0Hz),4.83(1H,s),4.99(1H,d,J=14.0Hz),6.20−6.27(1H,m),6.41(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.77(2H,m),6.85−6.92(1H,m),7.04−7.11(2H,m),7.23−7.28(1H,m),7.39−7.45(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):388(M++1)
【0062】
実施例19 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−2,4−ジフルオロベンゼン0.07ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム5.6mg(0.025mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物19mg(収率19%)を得た。
【0063】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,dd,J=1.0 and 6.8Hz),2.18−2.30(2H,m),2.71−2.75(1H,m),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.82(1H,s),5.00(1H,dd,J=1.3 and 13.8Hz),6.20−6.27(1H,m),6.51(1H,d,J=16.1Hz),6.68−6.85(4H,m),7.35−7.45(2H,m),7.78(1H,s),7.88(1H,s)
MS(EI):405(M+)
【0064】
実施例20 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−3,4,5−トリフルオロベンゼン0.06ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム5.6mg(0.025mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物35mg(収率34%)を得た。
【0065】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=6.4Hz),2.16−2.25(2H,m),2.68−2.73(1H,m),4.59(1H,d,J=13.9Hz),4.87(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.14−6.21(1H,m),6.29(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.77(2H,m),6.89−6.97(2H,m),7.39−7.45(1H,m),7.78(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):423(M++1)
【0066】
実施例21 (2R,3S,5E)−6−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−クロロベンゼン95.7mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム5.6mg(0.025mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物58mg(収率58%)を得た。
【0067】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,dd,J=1.0 and 6.6Hz),2.16−2.25(2H,m),2.68−2.74(1H,m),4.61(1H,d,J=13.9Hz),4.82(1H,s),4.98(1H,dd,J=1.1 and 13.9Hz),6.17−6.24(1H,m),6.39(1H,d,J=15.9Hz),6.67−6.77(2H,m),7.24−7.29(4H,m),7.38−7.45(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(EI):403(M+)
【0068】
実施例22 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(フルオレン−2−イル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、2−ブロモフルオレン122.6mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム5.6mg(0.025mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物29mg(収率26%)を得た。
【0069】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.1Hz),2.20−2.27(2H,m),2.73−2.77(1H,m),3.89(2H,s),4.64(1H,d,J=13.9Hz),4.79(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.24−6.32(1H,m),6.52(1H,d,J=15.6Hz),6.68−6.77(2H,m),7.26−7.55(6H,m),7.70−7.81(3H,m),7.96(1H,s)
MS(FAB+):458(M++1)
【0070】
実施例23 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(2−ニトロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−2−ニトロベンゼン101mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物57.6mg(収率56%)を得た。
【0071】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.85(3H,d,J=5.4Hz),2.25−2.35(2H,m),2.75−2.80(1H,m),4.62(1H,d,J=13.5Hz),4.87(1H,s),5.03(1H,J=13.5Hz),6.20−6.30(1H,m),6.65−6.80(2H,m),6.90(1H,d,J=15.3Hz),7.33−7.45(3H,m),7.50−7.60(2H,m),7.78(1H,s),7.89(1H,s)
MS(FAB+):415(M++1)
【0072】
実施例24 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−3−ニトロベンゼン101mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物48.2mg(収率47%)を得た。
【0073】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.6Hz),2.20−2.35(2H,m),2.70−2.80(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.89(1H,s),5.02(1H,J=13.8Hz),6.33−6.40(1H,m),6.51(1H,d,J=16.5Hz),6.65−6.80(2H,m),7.38−7.50(2H,m),7.63(1H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),8.06(1H,d,J=8.1Hz ),8.21(1H,s)
MS(FAB+):415(M++1)
[α]D −48.3°(c=0.61,26℃,メタノール)
【0074】
実施例25 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−ニトロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−ニトロベンゼン101mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物53.4mg(収率51%)を得た。
【0075】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),2.20−2.35(2H,m),2.70−2.80(1H,m),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.91(1H,s),5.02(1H,J=13.8Hz),6.40−6.50(2H,m),6.65−6.80(2H,m), 7.30−7.50(3H,m),7.79(1H,s),7.89(1H,s),8.17(2H,d,J=6.0Hz)
MS(FAB+):415(M++1)
[α]D −51.0°(c=0.58,26℃,メタノール)
【0076】
実施例26 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモ−N,N−ジメチルアニリン100mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物12.8mg(収率14%)を得た。
【0077】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=5.9Hz),2.10−2.30(2H,m),2.60−2.78(1H,m),2.99(6H,m),4.63(1H,d,J=14.1Hz),4.72(1H,s),5.00(1H,d,J=14.1Hz),5.95−6.08(1H,m),6.36(1H,d,J=15.9Hz),6.65−6.80(4H,m),7.20−7.27(2H,m),7.37−7.45(1H,m),7.78(1H,s),7.85(1H,s)
MS(FAB+):413(M++1)
【0078】
実施例27 (2R,3S,5E)−6−(4−アミノスルホニルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモベンゼンスルホンアミド118mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物68.9mg(収率62%)を得た。
【0079】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.4Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.90(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),6.32−6.45(1H,m),6.48(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.80(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.46(2H,d,J=9.0Hz),7.79(1H,s),7.84(2H,d,J=9.0Hz),7.88(1H,s)
MS(FAB+):449(M++1)
[α]D −57.5°(c=0.16,26℃,メタノール)
IR(neat,cm-1):3265,1335
【0080】
実施例28 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(イソキノリン−4−イル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモイソキノリン0.07ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物66.5mg(収率63%)を得た。
【0081】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.88(3H,d,J=5.4Hz),2.26−2.38(2H,m),2.80−2.92(1H,m),4.66(1H,d,J=13.8Hz),5.04(1H,d,J=13.8Hz),6.28−6.37(1H,m),6.65−6.80(2H,m),7.03(1H,d,J=15.3Hz),7.16(1H,d,J=7.2Hz),7.20−7.28(1H,m),7.40−7.55(1H,m),7.58−7.62(1H,m),7.68−7.75(1H,m),7.78(1H,s),7.90(1H,s),7.96(1H,d,J=8.4Hz),8.05(1H,d,J=8.4Hz)
MS(FAB+):421(M++1)
[α]D −46.1°(c=0.59,25℃,メタノール)
【0082】
実施例29 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(イミダゾ[2,1−b]チアゾール−6−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、6−(4−ブロモフェニル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール139mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物23.1mg(収率21%)を得た。
【0083】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.7Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),4.63(1H,d,J=14.1Hz),4.80(1H,s),4.99(1H,d,J=14.1Hz),6.20−6.35(1H,m),6.46(1H,d,J=15.9Hz),6.65−6.78(2H,m),6.82(1H,d,J=4.8Hz),7.30−7.38(1H,m),7.38(1H,s),7.40(2H,d,J=9.0Hz),7.42(1H,d,J=4.8Hz),7.77(2H,d,J=9.0Hz),7.79(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):492(M++1)
[α]D −31.5°(c=0.12,26℃,メタノール)
【0084】
実施例30 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−t−ブトキシカルボニルアミノメチルチアゾール
t−ブトキシカルボニルアミノメチルチオカルボキシアミド5.05g(26.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に炭酸カルシウム2.7g(27mmol)及び4−ブロモフェナシルブロミド7.7g(2.8mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をジエチルエーテルにて洗浄し、表題の化合物5.25g(収率55%)を得た。
【0085】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.48(9H,s),4.62(2H,d,J=6.0Hz),7.30(1H,s),7.53(2H,d,J=7.8Hz),7.68(2H,d,J=7.8Hz)
MS(EI):368(M+)
【0086】
(ii)3−(4−ブロモフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
実施例30(i)の表題化合物5g(13.6mmol)のトリフルオロ酢酸(20ml)溶液を室温で1時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去し得られる残査にギ酸プロピルを加え、6時間加熱還流した。ギ酸プロピルを留去し得られる残査をオキシ塩化リン5ml(50mmol)で溶解し、80℃で1時間攪拌した。溶媒を留去し得られる残査をジエチルエーテルにて洗浄し、表題の化合物3.63g(収率95%)を得た。
【0087】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.86(1H,s),7.26(1H,s),7.52(2H,d,J=7.8Hz),7.67(2H,d,J=7.8Hz),8.20(1H,s)
MS(EI):277(M+)
【0088】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(イミダゾ[5,1−b]チアゾール−3−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例30(ii)の表題化合物139mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物42.2mg(収率34%)を得た。
【0089】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=6.0Hz),2.14−2.30(2H,m),2.68−2.80(1H,m),4.66(2H,d,J=13.8Hz),5.00(1H,d,J=13.8Hz),6.28−6.40(1H,m),6.49(1H,d,J=15.8Hz),6.62−6.80(2H,m),6.78(1H,s),7.14(1H,s),7.38−7.45(1H,m),7.48(2H,d,J=8.4Hz),7.58(2H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,s),7.91(1H,s),8.18(1H,s)
MS(FAB+):492(M++1)
[α]D −64.1°(c=0.38,25℃,メタノール)
【0090】
実施例31 (i)1−ブロモ−4−トリフルオロメチルスルホニルベンゼン4−ブロモフェニルトリフルオロメチルチオスルフィド257mg(1mmol)のクロロホルム(5ml)溶液に3−クロロ過安息香酸1.23g(5mmol)を加え、室温にて24時間撹拌した。塩化メチレンで希釈後、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9で溶出)にて精製し、表題の化合物288mg(収率99%)を得た。
【0091】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(2H,d,J=8.7Hz),7.90(2H,d,J=8.7Hz)
【0092】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−トリフルオロメチルスルホニルフェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例31(i)の表題化合物145mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物25mg(収率20%)を得た。
【0093】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.6Hz),2.25−2.34(2H,m),2.75−2.83(1H,m),4.61(1H,d,J=13.6Hz),4.92(1H,s),5.02(1H,d,J=13.6Hz),6.52−6.55(2H,m),6.68−6.79(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.60(2H,d,J=8.5Hz),7.79(1H,s),7.88(1H,s),7.95(2H,d,J=8.5Hz)
MS(FAB+):502(M++1)
[α]D −52.3°(c=1.04,27℃,メタノール)
【0094】
実施例32 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−メトキシカルボニルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物586mg(2mmol)、4−ブロモ安息香酸メチル860mg(4mmol)、酢酸パラジウム45mg(0.2mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン122mg(0.4mmol)及びトリエチルアミン0.56ml(4mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物579mg(収率68%)を得た。
【0095】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),2.18−2.32(2H,m),2.71−2.80(1H,m),3.90(3H,s),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.86(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.36(1H,m),6.48(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.38−7.45(3H,m),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.98(2H,d,J=8.3Hz)
MS(FAB+):428(M++1)
[α]D −27.6°(c=0.54,25℃,メタノール)
IR(neat,cm-1):1720
【0096】
実施例33 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例32の表題化合物280mg(0.66mmol)の無水テトラヒドロフラン(4ml)溶液に−78℃にて1Mジイソブチルアルミナムヒドリドヘキサン溶液1.64ml(1.64mmol)を滴下し、−78℃から−10℃まで昇温させながら4時間撹拌した。ジエチルエーテル(4ml)で希釈後、水(1.7ml)で注意深くクエンチし、室温で2時間撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:塩化メチレン=1:1で溶出)にて精製し、表題の化合物208mg(収率80%)を得た。
【0097】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.3Hz),2.15−2.30(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.62(1H,d,J=14.0Hz),4.66(2H,s),4.79(1H,s),4.98(1H,d,J=14.0Hz),6.23(1H,m),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.30(2H,d,J=8.1Hz),7.35(2H,d,J=8.1Hz),7.38−7.45(1H,m),7.76(1H,s),7.84(1H,s)
MS(FAB+):400(M++1)
[α]D −64.1°(c=0.22,27℃,メタノール)
IR(KBr,cm-1):3400
【0098】
実施例34 (2R,3S,5E)−6−(4−カルボキシフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例32の表題化合物214mg(0.5mmol)のメタノール(3ml)溶液に室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液1ml(1mmol)を加え、同温で24時間撹拌した。1N塩酸1ml(1mmol)で中和した後、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で溶出)にて精製し、表題の化合物130mg(収率63%)を得た。
【0099】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.70(3H,d,J=6.6Hz),1.97−2.06(1H,m),2.25−2.35(1H,m),2.70−2.77(1H,m),4.74(1H,d,J=14.6Hz),4.77(1H,d,J=14.6Hz),5.55−5.70(1H,brs),6.48−6.52(2H,m),6.89−6.95(1H,m),7.09−7.17(1H,m),7.30−7.37(1H,m),7.52(2H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,s),7.87(2H,d,J=8.5Hz),8.28(1H,s)
MS(FAB+):414(M++1)
[α]D −60.2°(c=0.28,25℃,メタノール)
IR(KBr,cm-1):1690
【0100】
実施例35 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−ホルミルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例33の表題化合物27mg(0.07mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に室温にて活性二酸化マンガン130mg(1.5mmol)を加え、同温で2時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液の溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で展開)にて精製し、表題の化合物20mg(収率76%)を得た。
【0101】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.9Hz),2.21−2.33(2H,m),2.73−2.81(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.87(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.39−6.47(1H,m),6.46(1H,d,J=16.1Hz),6.68−6.78(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.49(2H,d,J=8.2Hz),7.78(1H,s),7.82(2H,d,J=8.2Hz),7.88(1H,s),9.97(1H,s)
MS(FAB+):398(M++1)
[α]D −54.1°(c=0.42,26℃,メタノール)
IR(KBr,cm-1):1690
【0102】
実施例36 (2R,3S,5E)−6−(4−アミノメチルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例33の表題化合物40mg(0.5mmol)の無水テトラヒドロフラン(2ml)溶液に室温にてフタルイミド29mg(0.2mmol)、トリフェニルホスフィン52mg(0.2mmol)及びジエチルアゾジカルボキシレート0.03ml(0.2mmol)を順次加え、同温で1時間撹拌した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で溶出)にて粗精製した。この粗成績体のエタノール(2ml)溶液にヒドラジン一水和物0.01ml(0.15mmol)を加え、2時間加熱還流した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液の溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール:アンモニア水=90:10:1で溶出)にて精製し、表題の化合物23mg(収率58%)を得た。
【0103】
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:0.78(3H,d,J=6.8Hz),2.06−2.16(1H,m),2.32−2.42(1H,m),2.70−2.79(1H,m),4.77(1H,d,J=14.3Hz),4.86(2H,s),4.92(1H,d,J=14.3Hz),6.26(1H,ddd,J=6.2,8.3 and 15.8Hz),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.75−6.82(1H,m),6.83−6.91(1H,m),7.25(2H,d,J=8.1Hz),7.34(2H,d,J=8.1Hz),7.35−7.41(1H,m),7.71(1H,s),8.26(1H,s)
MS(FAB+):399(M++1)
【0104】
実施例37 (2R,3S,5E)−6−(4−ベンジルカルバモイルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例34の表題化合物52mg(0.07mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に室温にてベンジルアミン0.02ml(0.18mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール21mg(0.16mmol)及び1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩32mg(0.17mmol)を順次加え、同温で3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、3度水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で展開)にて精製し、表題の化合物55mg(収率87%)を得た。
【0105】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.0Hz),2.17−2.31(2H,m),2.69−2.78(1H,m),4.60(1H,d,J=14.7Hz),4.62(2H,d,J=5.6Hz),4.86(1H,s),4.98(1H,d,J=14.7Hz),6.32(1H,ddd,J=6.4,7.8 and 15.8Hz),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.64(1H,t,J=5.6Hz),6.6.7−6.77(2H,m),7.26−7.45(8H,m),7.74(2H,d,J=8.3Hz),7.75(1H,s),7.85(1H,s)
MS(FAB+):503(M++1)
[α]D −49.5°(c=1.40,25℃,メタノール)
【0106】
実施例38 (2R,3S,5E)−6−(4−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例34の表題化合物41mg(0.10mmol)のt−ブタノール(2ml)溶液にトリエチルアミン0.02ml(0.11mmol)及びジフェニルホスフォリルアジド0.03ml(0.12mmol)を順次加え、3時間加熱還流した。溶媒を留去後、塩化メチレンで希釈し、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で展開)にて精製し、表題の化合物33mg(収率68%)を得た。
【0107】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=6.0Hz),1.52(9H,s),2.13−2.29(2H,m),2.66−2.74(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.77(1H,s),4.98(2H,dd,J=1.2 and 13.9Hz),6.12(1H,ddd,J=6.4,7.8 and 15.9Hz),6.38(1H,d,J=15.8Hz),6.55(1H,brs),6.66−6.77(2H,m),7.25−7.32(4H,m),7.38−7.44(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):485(M++1)
【0108】
実施例39 (2R,3S,5E)−6−(4−アセチルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物142mg(0.50mmol)、4’−ブロモアセトフェノン199mg(1mmol)、酢酸パラジウム12mg(0.05mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン30mg(0.1mmol)及びトリエチルアミン0.14ml(1mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物95mg(収率46%)を得た。
【0109】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),2.19−2.33(2H,m),2.58(3H,s),2.70−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.88(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.38(1H,ddd,J=6.0,7.3 and 15.9Hz),6.49(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.78(2H,m),7.39−7.46(3H,m),7.78(1H,s),7.88(1H,s),7.90(2H,d,J=8.3Hz)
MS(FAB+):412(M++1)
[α]D −49.5°(c=0.22,26℃,メタノール)
IR(KBr,cm-1):1670
【0110】
実施例40 (2R,3S,5E)−6−(4−ジフルオロメチルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−ジフルオロメチルベンゼン103mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物63.8mg(収率61%)を得た。
【0111】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.7Hz),2.18−2.36(2H,m),2.65−2.80(1H,m),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.87(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),6.23−6.38(1H,m),6.48(1H,d,J=15.8Hz),6.63(1H,t,J=56.4Hz),6.62−6.80(2H,m),7.38−7.53(5H,m),7.79(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):420(M++1)
【0112】
実施例41 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−N,N−ジメチルアミノスルホニルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモベンゼンスルホンジメチルアミド132mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物45.5mg(収率38%)を得た。
【0113】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),2.69(6H,s),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.89(1H,s),4.99(1H,d,J=13.8Hz),6.36−6.44(1H,m),6.48(1H,d,J=15.6Hz),6.63−6.83(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.49(2H,d,J=8.7Hz),7.70(2H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):477(M++1)
【0114】
実施例42 (2R,3S,5E)−6−(4−ジフルオロメトキシフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−ジフルオロメトキシベンゼン111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物75.6mg(収率69%)を得た。
【0115】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.3Hz),2.13−2.33(2H,m),2.65−2.78(1H,m),4.61(1H,d,J=14.1Hz),4.84(1H,s),4.99(1H,d,J=14.1Hz),6.11−6.24(1H,m),6.41(1H,d,J=15.9Hz),6.49(1H,t,J=73.2Hz),6.63−6.78(2H,m),7.05(2H,d,J=8.4Hz),7.33(2H,d,J=8.4Hz),7.38−7.43(1H,m),7.77(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):436(M++1)
【0116】
実施例43 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ヨードフェノール110mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物58.7mg(収率61%)を得た。
【0117】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.7Hz),2.13−2.33(2H,m),2.63−2.75(1H,m),4.63(1H,d,J=14.1Hz),4.73(1H,s),4.99(1H,d,J=14.1Hz),6.00−6.11(1H,m),6.37(1H,d,J=15.9Hz),6.62−6.85(2H,m),6.78(2H,d,J=8.4Hz),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.36−7.44(1H,m),7.78(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):386(M++1)
[α]D −41.8°(c=0.37,25℃,メタノール)
【0118】
実施例44 (i)5−(4−ブロモフェニル)−2-メチルテトラゾール
5−(4−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール225g(1mmol)及び60%水素化ナトリウム80mg(2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)の溶液を室温で1時間攪拌後、ヨウ化メチル0.13ml(2mmol)を加え、100℃で16時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査にヘキサンを加え生じる沈殿を濾取し、表題の化合物202mg(収率85%)を得た。
【0119】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.35(3H,s),7.41(2H,d,J=8.4Hz),7.82(2H,d,J=8.4Hz)
MS(TSP):238(M++1)
【0120】
(ii) (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、5−(4−ブロモフェニル)−2−メチルテトラゾール120mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物65.4mg(収率61%)を得た。
【0121】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.7Hz),2.18−2.36(2H,m),2.64−2.81(1H,m),4.38(3H,s),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.89(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),6.25−6.42(1H,m),6.47(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.80(2H,m),7.32−7.58(3H,m),7.77(1H,s),7.89(1H,s),8.01−8.19(2H,m)
MS(FAB+):452(M++1)
[α]D −43.8°(c=1.13,26℃,メタノール)
【0122】
実施例45 (i)5−(4−ブロモフェニル)イミダゾ[5,1−b]チアゾール
2−アミノメチルチアゾール121mg(1.06mmol)及びトリエチルアミン0.28ml(2mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、氷冷下、塩化ベンゾイル0.17ml(1.46mmol)を滴下し、同温で1時間攪拌した。塩化メチレンで希釈後、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査にオキシ塩化リン0.5ml(5mmol)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を留去し得られる残査を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水で中和し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物205mg(収率70%)を得た。
【0123】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.94(1H,d,J=3.9Hz),7.23(1H,s),7.62(2H,d,J=8.4Hz),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,d,J=3.9Hz)
MS(EI):277(M+)
【0124】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(イミダゾ[5,1−b]チアゾール−5−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例45(i)の表題化合物139mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物58.3mg(収率47%)を得た。
【0125】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.0Hz),2.10−2.34(2H,m),2.68−2.80(1H,m),4.63(2H,d,J=14.4Hz),4.91(1H,s),4.99(1H,d,J=14.4Hz),6.20−6.36(1H,m),6.46(1H,d,J=15.9Hz),6.62−6.80(2H,m),6.88(1H,d,J=4.5Hz),7.20(1H,s),7.38−7.45(1H,m),7.45(2H,d,J=8.4Hz),7.70(1H,d,J=4.5Hz),7.74(2H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):492(M++1)
[α]D −50.0°(c=0.40,25℃,メタノール)
【0126】
実施例46 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例39の表題化合物78mg(0.19mmol)の無水テトラヒドロフラン(2ml)溶液に−78℃にて1Mジイソブチルアルミナムヒドリドヘキサン溶液0.4ml(0.4mmol)を滴下し、−78℃から−30℃まで昇温させながら2時間撹拌した。ジエチルエーテル(2ml)で希釈後、水(0.4ml)で注意深くクエンチし、室温で1時間撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で展開)にて精製し、表題の化合物62mg(収率79%)を得た。
【0127】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.1Hz),1.48(3H,d,J=6.4Hz),2.14−2.32(2H,m),2.68−2.75(1H,m),4.61(1H,d,J=13.9Hz),4.79(1H,s),4.86(1H,q,J=6.4Hz),4.97(1H,d,J=13.9Hz),6.22(1H,m),6.44(1H,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.34(2H,d,J=8.5Hz),7.37−7.44(1H,m),7.74(1H,s),7.83(1H,s)
MS(FAB+):414(M++1)
[α]D −46.8°(c=0.37,25℃,メタノール)
【0128】
実施例47 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−ヒドロキシイミノメチルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例35の表題化合物38mg(0.10mmol)の無水ピリジン(1ml)溶液に室温にてヒドロキシルアミン一塩酸塩10mg(0.14mmol)を加え、同温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、5%硫酸水素カリウム水溶液で3度洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で展開)にて精製し、表題の化合物34mg(収率86%)を得た。
【0129】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.6Hz),2.14−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.63(1H,d,J=14.0Hz),4.85(1H,s),5.00(1H,d,J=14.0Hz),6.22−6.31(1H,m),6.42(1H,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.39−7.48(1H,m),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.81(1H,s),7.89(1H,s),8.13(1H,s),8.80−9.06(1H,brs)
MS(FAB+):413(M++1)
[α]D −66.6°(c=0.53,26℃,メタノール)
【0130】
実施例48 (2R,3S,5E)−6−(4−カルバモイルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物60mg(0.20mmol)、4−ブロモベンズアミド85mg(0.43mmol)、酢酸パラジウム5mg(0.022mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン13mg(0.043mmol)及びトリエチルアミン0.06ml(0.43mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物64mg(収率76%)を得た。
【0131】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.18−2.32(2H,m),2.70−2.80(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.84(1H,s),4.99(1H,d,J=13.8Hz),6.10−6.40(3H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.38−7.48(3H,m),7.77(2H,d,J=8.2Hz),7.78(1H,s),7.89(1H,s)
MS(FAB+):413(M++1)
[α]D −44.9°(c=1.80,25℃,メタノール)
【0132】
実施例49 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−メトキシイミノメチルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例35の表題化合物35mg(0.09mmol)の無水ピリジン(1ml)溶液に室温にてメトキシルアミン一塩酸塩11mg(0.13mmol)を加え、同温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、5%硫酸水素カリウム水溶液で3度洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=19:1で展開)にて精製し、表題の化合物33mg(収率88%)を得た。
【0133】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.3Hz),2.16−2.32(2H,m),2.69−2.78(1H,m),3.96(3H,s),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.83(1H,s),4.99(1H,d,J=13.8Hz),6.24−6.32(1H,m),6.44(1H,d,J=16.0Hz),6.67−6.77(2H,m),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.38−7.45(1H,m),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,s),7.87(1H,s),8.03(1H,s)
MS(FAB+):427(M++1)
[α]D −68.6°(c=1.52,25℃,メタノール)
【0134】
実施例50 (2R,3S,5E)−6−(4−アミノフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモアニリン86mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物50mg(収率52%)を得た。
【0135】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.78(3H,d,J=6.6Hz),2.10−2.25(2H,m),2.64−2.74(1H,m),3.50−3.80(2H,brs),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.73(1H,s),4.96(1H,dd,J=1.1 and 13.9Hz),5.97−6.05(1H,m),6.42(1H,d,J=15.8Hz),6.62(2H,d,J=8.3Hz),6.66−6.76(2H,m),7.17(2H,d,J=8.3Hz),7.38−7.44(1H,m),7.77(1H,s),7.85(1H,s)
MS(FAB+):385(M++1)
[α]D −76.0°(c=0.90,26℃,メタノール)
【0136】
実施例51 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−フルオロメトキシイミノメチルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例47の表題化合物20mg(0.049mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に室温にて炭酸カリウム10mg(0.07mmol)及び過剰量のブロモフルオロメタンを加え、同温で2日間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水で3度洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=30:1で展開)にて精製し、表題の化合物5.8mg(収率27%)を得た。
【0137】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.9Hz),2.18−2.32(2H,m),2.71−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),5.76(2H,d,J=56.1Hz),6.28−6.36(1H,m),6.46(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.36−7.46(3H,m),7.57(2H,d,J=8.2Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),8.21(1H,s)
MS(FAB+):445(M++1)
【0138】
実施例52 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、3−ブロモフェニルトリフルオリド0.06ml(0.38mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物42mg(収率38%)を得た。
【0139】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),2.18−2.35(2H,m),2.72−2.80(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.86(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.27−6.35(1H,m),6.48(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.38−7.52(4H,m),7.59(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):438(M++1)
[α]D −47.6°(c=0.85,25℃,メタノール)
【0140】
実施例53 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、2−ブロモフェニルトリフルオリド0.12ml(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物42mg(収率38%)を得た。
【0141】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.4Hz),2.18−2.32(2H,m),2.72−2.80(1H,m),4.62(1H,d,J=13.6Hz),4.86(1H,s),5.01(1H,dd,J=1.2 and 13.6Hz),6.16−6.25(1H,m),6.67−6.75(3H,m),7.27−7.37(2H,m),7.39−7.52(2H,m),7.60(1H,t,J=8.4Hz),7.77(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):438(M++1)
[α]D −35.0°(c=0.93,25℃,メタノール)
【0142】
実施例54 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−2−フルオロベンゼン0.08ml(0.75mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.11ml(0.75mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物58mg(収率60%)を得た。
【0143】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.6Hz),2.18−2.32(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,dd,J=1.2 and 13.9Hz),6.27−6.35(1H,m),6.49(1H,d,J=15.8Hz),6.58−6.67(2H,m),6.99−7.48(5H,m),7.77(1H,s),7.88(1H,s)MS(FAB+):388(M++1)
[α]D −50.8°(c=1.17,28℃,メタノール)
【0144】
実施例55 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−メチルスルファニルチオカルボニルアミノメチルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例36の表題化合物48mg(0.12mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に氷冷下、トリエチルアミン0.02ml(0.14mmol)、二硫化炭素0.02ml(0.34mmol)及びヨウ化メチル0.01ml(0.16mmol)を順次加え、同温で1時間撹拌した。塩化メチレンで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=8:4:1で展開)にて精製し、表題の化合物43mg(収率73%)を得た。
【0145】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.1Hz),2.15−2.28(2H,m),2.63−2.76(1H,m),2.65(3H,s),4.57−4.63(2H,m),4.80(1H,s),4.88(2H,d,J=4.8Hz),4.97(1H,d,J=13.8Hz),6.19−6.28(1H,m),6.43(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.25(2H,d,J=8.0Hz),7.34(2H,d,J=8.0Hz),7.37−7.45(1H,m),7.75(1H,s),7.82(1H,s)
MS(FAB+):489(M++1)
[α]D −55.1°(c=1.18,25℃,メタノール)
【0146】
実施例56 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(6−フルオロピリジン−3−イル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、5−ブロモ−2−フルオロピリジン0.06ml(0.58mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物58mg(収率60%)を得た。
【0147】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.6Hz),2.18−2.32(2H,m),2.60−2.65(1H,m),4.61(1H,d,J=13.9Hz),4.85(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.20−6.38(1H,m),6.42(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.79(2H,m),6.88(1H,dd,J=2.9 and 8.5Hz),7.38−7.46(1H,m),7.75−7.82(2H,m),7.88(1H,s),8.14(1H,d,J=1.9Hz)
MS(FAB+):389(M++1)
[α]D −56.7°(c=1.56,25℃,メタノール)
【0148】
実施例57 (2R,3S,5E)−6−(4−N,N−ジエチルアミノフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−N,N−ジエチルアミノベンゼン114mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物8.6mg(収率8%)を得た。
【0149】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=6.3Hz),1.15(6H,t,J=6.9Hz),2.11−2.28(2H,m),2.65−2.73(1H,m),3.35(4H,q,J=6.9Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.70(1H,s),4.98(1H,d,J=13.9Hz),5.93−6.03(1H,m),6.35(1H,d,J=16.0Hz),6.62(2H,d,J=8.7Hz),6.65−6.78(2H,m),7.23(2H,d,J=8.7Hz),7.37−7.45(1H,m),7.76(1H,s),7.85(1H,s)MS(TSP):441(M++1)
【0150】
実施例58 (i)1−ヨード−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン
4−ヨードフェノール330mg(1.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルヨージド105mg(0.5mmol)及び炭酸カリウム346mg(2.5mmol)を加え、100℃で18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、1N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を精製することなく、次の反応に用いた。
【0151】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.32(2H,q,J=8.0Hz),6.72(2H,d,J=9.0Hz),7.61(2H,d,J=9.0Hz)
MS(EI):302(M+)
【0152】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、実施例58(i)の表題化合物181mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン18mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物43mg(収率31%)を得た。
【0153】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.3Hz),2.14−2.29(2H,m),2.68−2.75(1H,m),4.34(2H,q,J=8.2Hz),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.79(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.08−6.16(1H,m),6.39(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),6.88(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=8.8Hz),7.38−7.45(1H,m),7.78(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):468(M++1)
【0154】
実施例59 (i)1−フルオロメトキシ−4−ヨードベンゼン
4−ヨードフェノール220mg(1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に氷冷下、過剰量のブロモフルオロメタン及び60%水素化ナトリウム60mg(1.5mmol)を加え、同温で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、1N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を精製することなく、次の反応に用いた。
【0155】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.68(2H,d,J=54.3Hz),6.86(2H,d,J=9.0Hz),7.62(2H,d,J=9.0Hz)
MS(EI):252(M+)
【0156】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−フルオロメトキシフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、実施例59(i)の表題化合物151mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン18mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物58mg(収率46%)を得た。
【0157】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.1Hz),2.15−2.30(2H,m),2.68−2.73(1H,m),4.61(1H,d,J=14.7Hz),4.79(1H,s),4.98(1H,d,J=14.7Hz),5.70(2H,d,J=54.8Hz),6.10−6.17(1H,m),6.40(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.02(2H,d,J=8.6Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.37−7.45(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):418(M++1)
【0158】
実施例60 (i)1−ブロモ−4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピルチオ)ベンゼン
4−ブロモベンゼンチオール189mg(1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、2,2,3,3,−テトラフルオロプロピルヨージド0.25ml(2mmol)及び炭酸カリウム207mg(1.5mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、1N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を精製することなく、次の反応に用いた。
【0159】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.40(2H,t,J=16.0Hz),5.91(1H,tt,J=3.0 and 53.6Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.45(2H,d,J=8.5Hz)
MS(EI):302(M+)
【0160】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピルチオ)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、実施例60(i)の表題化合物182mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン18mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物53mg(収率35%)を得た。
【0161】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.0Hz),2.17−2.29(2H,m),2.70−2.76(1H,m),3.40(2H,t,J=15.8Hz),4.61(1H,d,J=14.4Hz),4.82(1H,s),4.99(1H,d,J=14.4Hz),5.92(1H,tt,J=3.4 and 53.6Hz),6.20−6.29(1H,m),6.41(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.29−7.45(5H,m),7.78(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):516(M++1)
【0162】
実施例61 (i)1−ブロモ−4−(2,2,2−トリフルオロエチルチオ)ベンゼン
4−ブロモベンゼンチオール189mg(1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、2,2,2−トリフルオロエチルヨージド0.12ml(1.2mmol)及び炭酸カリウム207mg(1.2mmol)を加え、室温にて18時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、1N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を精製することなく、次の反応に用いた。
【0163】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.41(2H,q,J=9.6Hz),7.36(2H,d,J=8.4Hz),7.46(2H,d,J=8.4Hz)
MS(EI):270(M+)
【0164】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2,2,2−トリフルオロエチルチオ)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、実施例61(i)の表題化合物163mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン18mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物51mg(収率35%)を得た。
【0165】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.8Hz),2.18−2.30(2H,m),2.70−2.75(1H,m),3.41(2H,q,J=9.7Hz),4.61(1H,d,J=14.1Hz),4.83(1H,s),4.99(1H,d,J=14.1z),6.22−6.29(1H,m),6.41(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.31(2H,d,J=8.3Hz),7.38−7.45(3H,m),7.78(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):484(M++1)
【0166】
実施例62 (i)1−ブロモ−4−フルオロメチルチオベンゼン
4−ブロモベンゼンチオール189mg(1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に氷冷下、過剰量のブロモフルオロメタン及び60%水素化ナトリウム60mg(1.5mmol)を加え、同温で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、1N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を精製することなく、次の反応に用いた。
【0167】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.70(2H,d,J=52.6Hz),7.36(2H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,d,J=8.4Hz)
MS(EI):222(M+)
【0168】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−フルオロメトキシフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、実施例62(i)の表題化合物133mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン18mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物42mg(収率32%)を得た。
【0169】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.8Hz),2.18−2.30(2H,m),2.70−2.76(1H,m),4.61(1H,d,J=13.5Hz),4.82(1H,s),4.99(1H,d,J=13.5Hz),5.76(2H,d,J=52.8Hz),6.21−6.29(1H,m),6.42(1H,d,J=15.6Hz),6.67−6.77(2H,m),7.30−7.45(5H,m),7.78(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):434(M++1)
【0170】
実施例63 (i)5−ブロモ−1−メチルインドール
5−ブロモインドール588mg(3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に氷冷下、ヨウ化メチル0.37ml(6mmol)及び60%水素化ナトリウム144mg(3.6mmol)を加え、同温で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、飽和重曹水、1N塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を精製することなく、次の反応に用いた。
【0171】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.77(3H,s),6.42(1H,d,J=3.2Hz),7.04(1H,d,J=3.2Hz),7.18(1H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,dd,J=1.9and8.8Hz),7.74(1H,d,J=1.9Hz)
【0172】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(1−メチルインドール−5−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、実施例63(i)の表題化合物126mg(0.6mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン18mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.6mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物57mg(収率45%)を得た。
【0173】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.8Hz),2.20−2.33(2H,m),2.70−2.77(1H,m),3.78(3H,s),4.65(1H,d,J=14.0Hz),4.74(1H,s),4.99(1H,d,J=14.0Hz),6.12−6.21(1H,m),6.44(1H,d,J=3.2Hz),6.56(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.02(1H,d,J=3.2Hz),7.23−7.31(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.57(1H,s),7.70(1H,s),7.86(1H,s)MS(FAB+):423(M++1)
【0174】
実施例64 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例43の表題化合物15mg(0.04mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に炭酸カリウム7mg(0.05mmol)及びブロモ酢酸エチル5μl(0.05mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え反応を終了させた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=50:1で展開)にて精製し、表題の化合物14mg(収率74%)を得た。
【0175】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=6.6Hz),1.30(3H,t,J=7.2Hz),2.16−2.29(2H,m),2.68−2.74(1H,m),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.61(2H,s),4.62(1H,d,J=13.5Hz),4.77(1H,s),4.98(1H,d,J=13.5Hz),6.05−6.14(1H,m),6.38(1H,d,J=15.6Hz),6.67−6.77(2H,m),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.28(2H,d,J=8.6Hz),7.36−7.45(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):472(M++1)
【0176】
実施例65 (i)4−(4−ブロモフェニル)モルホリン
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン880g(5mmol)及びモルホリン425mg(5mmol)の混合物を150℃で16時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈後、1N塩酸及び5%重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1で溶出)にて精製し、表題の化合物476mg(収率40%)を得た。
【0177】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.12(4H,t,J=4.8Hz),3.85(4H,t,J=4.8Hz),6.78(2H,d,J=9.3Hz),7.36(2H,d,J=9.3Hz)
MS(EI):241(M+)
【0178】
(ii)(2R,3S、5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−モルホリノフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例65(i)の表題化合物121mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物44.9mg(収率40%)を得た。
【0179】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=6.6Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),3.08(4H,t,J=4.8Hz),3.83(4H,t,J=4.8Hz),4.62(1H,d,J=14.1Hz),4.76(1H,s),4.98(1H,d,J=14.1Hz),6.00−6.17(1H,m),6.37(1H,d,J=15.9Hz),6.65−6.81(2H,m),6.86(2H,d,J=9.0Hz),7.28(2H,d,J=9.0Hz),7.36−7.45(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)MS(FAB+):455(M++1)
【0180】
実施例66 (i)1−(4−ブロモフェニル)−1H−イミダゾール
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン880mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びイミダゾール340mg(5mmol)のN,N−ジメチルスルホキシド(5ml)溶液を140℃で16時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査にヘキサンを加え生じた沈殿を濾取し、表題の化合物882mg(収率80%)を得た。
【0181】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.18−7.36(4H,m),7.56−7.66(2H,m),7.84(1H,s)
MS(EI):221(M+)
【0182】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例66(i)の表題化合物111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物70.4mg(収率64%)を得た。
【0183】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.63(1H,d,J=14.1Hz),4.90(1H,s),5.00(1H,d,J=14.1Hz),6.20−6.36(1H,m),6.47(1H,d,J=15.6Hz),6.62−6.80(2H,m),7.20(1H,s),7.29(1H,s),7.33(2H,d,J=7.8Hz),7.35−7.45(1H,m),7.45(2H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,s),7.84(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):436(M++1)
【0184】
実施例67 (i)1−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン880mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及び1H−1,2,4−トリアゾ−ル340mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして表題の化合物447mg(収率31%)を得た。
【0185】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.58(2H,d,J=9.0Hz),7.65(2H,d,J=9.0Hz),8.22(2H,s)
MS(EI):222(H+)
【0186】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例67(i)の表題化合物111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物62.3mg(収率57%)を得た。
【0187】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.4Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.63(1H,d,J=14.1Hz),4.87(1H,s),5.00(1H,d,J=14.1Hz),6.22−6.37(1H,m),6.47(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.80(2H,m),7.40−7.52(1H,m),7.47(2H,d,J=10.8Hz),7.62(2H,d,J=10.8Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),8.10(1H,s),8.54(1H,s)
MS(FAB+):437(M++1)
【0188】
実施例68 (i)1−(4−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモアニリン2.25g(13.1mmol)、アジ化ナトリウム1g(15.3mmol)及びオルトギ酸トリメチル6.4ml(58.5mmol)の酢酸(10ml)溶液を90℃で4時間攪拌した。溶媒を留去し得られる残査に5%重曹水を加え生じる沈殿を濾取した。これをジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、表題の化合物2.77g(収率95%)を得た。
【0189】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.63(2H,d,J=9.0Hz),7.74(2H,d,J=9.0Hz),9.02(1H,s)
MS(EI):223(M+)
【0190】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例68(i)の表題化合物111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物73.4mg(収率67%)を得た。
【0191】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.89(1H,s),5.02(1H,d,J=13.8Hz),6.28−6.40(1H,m),6.46(1H,d,J=17.1Hz),6.62−6.80(2H,m),7.38−7.45(1H,m),7.54(2H,d,J=6.9Hz),7.64(2H,d,J=6.9Hz),7.79(1H,s),7.88(1H,s),8.99(1H,s)
MS(FAB+):438(M++1)
【0192】
実施例69 (i)2−(4−ブロモフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール(A)及び1−(4−ブロモフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(B)
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン880mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及び1H−1,2,3−トリアゾ−ル340mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして表題の化合物(A)233mg(収率21%)及び表題の化合物(B)511mg(収率46%)を得た。
【0193】
化合物(A):1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.55−7.73(2H,m),7.77−7.88(2H,m),7.88−8.08(2H,m)
MS(EI):222(H+)
【0194】
化合物(B):1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.60−7.76(4H,m),7.80−7.96(1H,m),7.96−8.08(1H,m)
MS(EI):222(H+)
【0195】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例69(i)の表題化合物(A)111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物80.4mg(収率74%)を得た。
【0196】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.84(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),6.22−6.37(1H,m),6.48(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.80(2H,m),7.30−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=9.0Hz),7.78(1H,s),7.81(2H,s),7.87(1H,s),8.02(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):437(M++1)
【0197】
実施例70 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例69(i)の表題化合物(B)111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物67.1mg(収率57%)を得た。
【0198】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=5.4Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.86(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),6.22−6.39(1H,m),6.49(1H,d,J=15.6Hz),6.63−6.80(2H,m),7.40−7.48(1H,m),7.50(2H,d,J=8.7Hz),7.69(2H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,s),7.85(1H,s),7.88(1H,s),7.98(1H,s)
MS(FAB+):437(M++1)
【0199】
実施例71 (i)1−(4−ブロモフェニル)−1H−ピロール
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン880mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びピロール335mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして表題の化合物439mg(収率40%)を得た。
【0200】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.35(2H,s),7.04(2H,s),7.27(2H,d,J=9.0Hz),7.53(2H,d,J=9.0Hz),
MS(EI):220(H+)
【0201】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例71(i)の表題化合物111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物52.3mg(収率48%)を得た。
【0202】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.84(1H,s),4.99(1H,d,J=13.8Hz),6.16−6.28(1H,m),6.34(2H,s),6.45(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.80(2H,m),7.07(2H,s),7.32(2H,d,J=8.7Hz),7.37(2H,d,J=8.7Hz),7.40−7.48(1H,m),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):435(M++1)
【0203】
実施例72 (i)1−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン880mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びピラゾール339mg(5mmol)を用い、実施例64(i)と同様にして表題の化合物663mg(収率60%)を得た。
【0204】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.47(1H,s),7.56−7.62(4H,m),7.73(1H,s),7.89(1H,s)
MS(EI):221(H+)
【0205】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例72(i)の表題化合物111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物41.8mg(収率38%)を得た。
【0206】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=14.1Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=14.1Hz),6.21−6.28(1H,m),6.43−6.49(2H,m),6.63−6.78(2H,m),7.40−7.48(1H,m),7.42(2H,d,J=8.7Hz),7.64(2H,d,J=8.7Hz),7.72(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.92(1H,d,J=2.7Hz)
MS(FAB+):436(M++1)
【0207】
実施例73 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンゼン136mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物83.8mg(収率69%)を得た。
【0208】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.4Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.61(1H,d,J=14.1Hz),4.82(1H,s),4.99(1H,d,J=14.1Hz),5.99(1H,tt,J=3.0 and 53.1Hz),6.14−6.25(1H,m),6.42(1H,d,J=15.9Hz),6.62−6.80(2H,m),7.14(2H,d,J=8.7Hz),7.33(2H,d,J=8.7Hz),7.35−7.44(1H,m),7.78(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):486(M++1)
【0209】
実施例74 (2R,3S,5E)−6−(4−t−ブチルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−ブロモ−4−t−ブチルベンゼン150mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物71.8mg(収率67%)を得た。
【0210】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.79(3H,d,J=6.6Hz),1.31(9H,s),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.81(1H,s),4.98(1H,d,J=13.8Hz),6.13−6.22(1H,m),6.42(1H,d,J=15.6Hz),6.62−6.80(2H,m),7.24(2H,d,J=8.7Hz),7.30(2H,d,J=8.7Hz),7.37−7.48(1H,m),7.76(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):426(M++1)
【0211】
実施例75 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−ピペリジノスルホニルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−(4−ブロモベンゼンスルホニル)ピペリジン152mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物52.8mg(収率41%)を得た。
【0212】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),1.40−1.52(2H,m),1.55−1.76(3H,m),1.81−1.99(2H,m),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),2.95−3.06(3H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.99(1H,s),5.05(1H,d,J=13.8Hz),6.36−6.44(1H,m),6.49(1H,d,J=15.6Hz),6.63−6.83(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.67(2H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,s),7.91(1H,s)
MS(FAB+):517(M++1)
【0213】
実施例76 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−ピロリジノスルホニルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−(4−ブロモベンゼンスルホニル)ピロリジン145mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物90.3mg(収率72%)を得た。
【0214】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),1.68−1.82(4H,m),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),3.18−3.36(4H,m),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.87(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),6.36−6.44(1H,m),6.48(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.83(2H,m),7.33−7.46(1H,m),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.76(2H,d,J=8.4Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):503(M++1)
【0215】
実施例77 (2R,3S,5E)−6−(4−アゼチジノスルホニルフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−(4−ブロモベンゼンスルホニル)アゼチジン138mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物89.8mg(収率75%)を得た。
【0216】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.1Hz),2.08(2H,t,J=7.5Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),3.78(4H,t,J=7.5Hz),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.88(1H,s),5.02(1H,d,J=13.8Hz),6.38−6.47(1H,m),6.51(1H,d,J=15.9Hz),6.65−6.81(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.53(2H,d,J=8.4Hz),7.77(2H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,s),7.88(1H,s)MS(FAB+):489(M++1)
【0217】
実施例78 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−モルホリノスルホニルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、1−(4−ブロモベンゼンスルホニル)モルホリン153mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物77.1mg(収率59%)を得た。
【0218】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.4Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),3.00(4H,t,J=4.7Hz),3.74(4H,t,J=4.7Hz),4.61(1H,d,J=14.1Hz),4.88(1H,s),5.01(1H,d,J=14.1Hz),6.38−6.47(1H,m),6.50(1H,d,J=15.6Hz),6.65−6.81(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.49(2H,d,J=8.7Hz),7.68(2H,d,J=8.7Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s)MS(FAB+):519(M++1)
【0219】
実施例79 (i)5−ブロモ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン
2−アミノ−5−ブロモピリジン1.82g(10.5mmol)、アジ化ナトリウム0.8g(12.2mmol)及びオルトギ酸トリメチル5.12ml(4.64mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物2.12g(収率90%)を得た。
【0220】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.03(1H,d,J=8.7Hz),8.13(1H,d,J=8.7Hz),8.62(1H,s),9.51(1H,s)
MS(EI):224(M+)
【0221】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例79(i)の表題化合物112mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物34.1mg(収率32%)を得た。
【0222】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=5.4Hz),2.21−2.38(2H,m),2.76−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.93(1H,s),5.03(1H,d,J=13.8Hz),6.38−6.46(1H,m),6.50(1H,d,J=15.3Hz),6.66−6.80(2H,m),7.40−7.46(1H,m),7.77(1H,s),7.88(1H,s),7.92(1H,d,J=8.6Hz),8.01(1H,d,J=8.6Hz),8.47(1H,s),9.51(1H,s)
MS(FAB+):439(M++1)
【0223】
実施例80 (i)5−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン5−ブロモ−2−フルオロピリジン880mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びピラゾール339mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして、表題の化合物902mg(収率81%)を得た。
【0224】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.47(1H,d,J=2.7Hz),7.73(1H,s),7.90(2H,m),8.44(1H,s),8.50(1H,d,J=2.7Hz)
MS(EI):222(M+)
【0225】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例80(i)の表題化合物112mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物51.5mg(収率48%)を得た。
【0226】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.4Hz),2.21−2.38(2H,m),2.76−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=14.1Hz),4.87(1H,s),5.01(1H,d,J=14.1Hz),6.23−6.36(1H,m),6.40−6.58(2H,m),6.66−6.80(2H,m),7.40−7.46(1H,m),7.73(1H,s),7.78(1H,s),7.85(1H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,d,J=8.4Hz),8.33(1H,s),8.53(1H,s),8.55(1H,s)
MS(FAB+):437(M++1)
【0227】
実施例81 (i)6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−アミノ−5−ブロモピリジン1.82g(10.5mmol)及び40%クロロアセトアルデヒド10ml(83mmol)の1−ブタノ−ル(30ml)の溶液を110℃で6時間攪拌した。溶媒を留去し得られる残査を酢酸エチルに溶解し、5%重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査にエーテルを加え生じる沈殿を濾取し、表題の化合物1.76g(収率80%)を得た。
【0228】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.22(1H,d,J=9.0Hz),7.53(1H,d,J=9.0Hz),7.56(1H,s),7.64(1H,s),8.29(1H,s)
MS(EI):195(M+)
【0229】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例81(i)の表題化合物97.5mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物14.5mg(収率14%)を得た。
【0230】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.89(1H,s),5.02(1H,d,J=13.8Hz),6.18−6.26(1H,m),6.36(1H,d,J=16.2Hz),6.62−6.80(2H,m),7.31(1H,d,J=8.7Hz),7.38−7.45(1H,m),7.53(1H,s),7.59(1H,s),7.72(1H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,s),7.87(1H,s),7.98(1H,s)
MS(FAB+):410(M++1)
【0231】
実施例82 (i)1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−2−フルオロアニリン2.49g(13.1mmol)、アジ化ナトリウム1g(15.3mmol)及びオルトギ酸トリメチル6.4ml(58.5mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物1.87g(収率59%)を得た。
【0232】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.55(1H,d,J=6.0Hz),7.59(1H,d,J=6.0Hz),7.82−7.90(1H,m),9.09(1H,s)
MS(EI):241(M+)
【0233】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例82(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物77.6mg(収率68%)を得た。
【0234】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.1Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.92(1H,s),5.02(1H,d,J=13.8Hz),6.28−6.40(1H,m),6.49(1H,d,J=16.8Hz),6.62−6.80(2H,m),7.25−7.38(2H,m),7.40−7.48(1H,m),7.79(1H,s),7.80−7.89(1H,m),7.90(1H,s),9.10(1H,s)
MS(FAB+):456(M++1)
【0235】
実施例83 (i)1−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−3−フルオロアニリン2.0g(9.05mmol)、アジ化ナトリウム0.8g(12.2mmol)及びオルトギ酸トリメチル5.12ml(46.8mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物2.31g(収率91%)を得た。
【0236】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.47(1H,d,J=6.0Hz),7.61(1H,d,J=6.0Hz),7.78−7.83(1H,m),9.05(1H,s)
MS(EI):241(M+)
【0237】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−フルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例83(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物19.6mg(収率17%)を得た。
【0238】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=5.4Hz),2.12−2.38(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=13.2Hz),4.90(1H,s),5.03(1H,d,J=13.2Hz),6.28−6.40(1H,m),6.61(1H,d,J=16.2Hz),6.62−6.80(2H,m),7.28−7.56(3H,m),7.60−7.68(1H,m),7.79(1H,s),7.88(1H,s),8.99(1H,s)
MS(FAB+):456(M++1)
【0239】
実施例84 (i)1−(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン2.17g(10.4mol)、アジ化ナトリウム800g(12.3mmol)及びオルトギ酸トリメチル5.12ml(46.8mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物2.12g(収率79%)を得た。
【0240】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.96−7.04(2H,m),9.05(1H,s)
MS(EI):259(M+)
【0241】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3,5−ジフルオロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例84(i)の表題化合物98.5mg(0.38mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物26.1mg(収率23%)を得た。
【0242】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.7Hz),2.20−2.36(2H,m),2.65−2.81(1H,m),4.60(1H,d,J=13.8Hz),4.90(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),6.38−6.43(2H,m),6.62−6.80(2H,m),7.08−7.20(2H,m),7.38−7.46(1H,m),7.80(1H,s),7.90(1H,s),8.86(1H,s)
MS(FAB+):474(M++1)
【0243】
実施例85 (i)1−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチルフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−2−トリフルオロメチルアニリン1.0g(4.17mmol)、アジ化ナトリウム400mg(6.15mmol)及びオルトギ酸トリメチル2.0ml(18.2mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物275mg(収率23%)を得た。
【0244】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.56(1H,d,J=8.4Hz),7.78(1H,d,J=8.4Hz),8.07(1H,s),8.84(1H,s)
MS(EI):291(M+)
【0245】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)−3−トリフルオロメチルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例85(i)の表題化合物79.6mg(0.28mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物51.3mg(収率41%)を得た。
【0246】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=5.4Hz),2.23−2.38(2H,m),2.78−2.84(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.94(1H,s),5.03(1H,d,J=13.8Hz),6.42−6.58(2H,m),6.62−6.80(2H,m),7.40−7.48(1H,m),7.46(1H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,d,J=8.6Hz),7.80(1H,s),7.83(1H,s),7.89(1H,s),8.93(1H,s)MS(FAB+):506(M++1)
【0247】
実施例86 (i)1−(4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−3−トリフルオロメチルアニリン1.0g(4.17mmol)、アジ化ナトリウム400g(6.15mmol)及びオルトギ酸トリメチル2.0ml(18.2mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物887mg(収率73%)を得た。
【0248】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.53(1H,d,J=9.2Hz),7.86(1H,d,J=9.2Hz),7.89(1H,s),9.01(1H,s)
MS(EI):291(M+)
【0249】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例86(i)の表題化合物92.9mg(0.32mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物20.2mg(収率16%)を得た。
【0250】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.84(3H,d,J=5.1Hz),2.25−2.40(2H,m),2.76−2.84(1H,m),4.60(1H,d,J=13.8Hz),4.93(1H,s),5.04(1H,d,J=13.8Hz),6.21−6.30(1H,m),6.60−6.85(3H,m),7.37−7.52(1H,m),7.67−7.83(3H,m),7.88(1H,s),7.97(1H,s),9.04(1H,s)
MS(FAB+):506(M++1)
【0251】
実施例87 (i)1−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−2−クロロアニリン1.35g(6.52mmol)、アジ化ナトリウム0.5g(7.65mmol)及びオルトギ酸トリメチル3.2ml(29.2mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物1.60g(収率94%)を得た。
【0252】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.52(1H,d,J=9.3Hz),7.66(1H,d,J=9.3Hz),7.83(1H,s),9.03(1H,s)
MS(EI):259(M+)
【0253】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(3−クロロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例87(i)の表題化合物130mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物55.9mg(収率48%)を得た。
【0254】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.0Hz),2.12−2.39(2H,m),2.72−2.83(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.92(1H,s),5.02(1H,d,J=13.8Hz),6.38−6.52(2H,m),6.65−6.78(2H,m),7.40−7.48(1H,m),7.44(1H,d,J=8.1Hz),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.58(1H,s),7.79(1H,s),7.89(1H,s),9.02(1H,s)MS(FAB+):472(M++1)
【0255】
実施例88 (i)1−(4−ブロモ−3−クロロフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−3−クロロアニリン1.35g(6.52mmol)、アジ化ナトリウム0.5g(7.65mmol)及びオルトギ酸トリメチル3.2ml(29.2mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物1.61g(収率95%)を得た。
【0256】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.53(1H,d,J=8.7Hz),7.86(1H,d,J=8.7Hz),7.89(1H,s),9.01(1H,s)
MS(EI):259(M+)
【0257】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(2−クロロ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例88(i)の表題化合物130mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物26.9mg(収率23%)を得た。
【0258】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=9.0Hz),2.20−2.38(2H,m),2.72−2.85(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.92(1H,s),5.03(1H,d,J=13.8Hz),6.34−6.74(2H,m),6.65−6.80(2H,m),7.20−7.40(2H,m),7.40−7.48(1H,m),7.79(1H,s),7.82−7.90(1H,m),7.89(1H,s),9.01(1H,s)
MS(FAB+):472(M++1)
【0259】
実施例89 (i)1−(4−ブロモ−2−メトキシカルボニルフェニル)−1H−テトラゾール
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル1.5g(6.52mmol)、アジ化ナトリウム0.5g(7.65mmol)及びオルトギ酸トリメチル3.2ml(29.2mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物1.03g(収率56%)を得た。
【0260】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.77(3H,s),7.39(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,s),8.87(1H,s)
MS(EI):283(M+)
【0261】
(ii)1−(4−ブロモ−2−カルバモイルフェニル)−1H−テトラゾール実施例89(i)の表題化合物1g(3.53mmol)を飽和アンモニア・メタノール溶液20mlに溶解し、封管中90℃で3日間攪拌した。溶媒を留去後、水洗し、減圧下乾燥して表題の化合物935mg(収率99%)を得た。
【0262】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.78(1H,s),9.06(1H,s)
MS(EI):268(M+)
【0263】
(iii)(2R,3S,5E)−6−(3−カルバモイル−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物146mg(0.5mmol)、実施例89(ii)の表題化合物270mg(1mmol)、酢酸パラジウム12mg(0.06mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン30mg(0.10mmol)及びトリエチルアミン0.14ml(1mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物99.6mg(収率42%)を得た。
【0264】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.0Hz),2.20−2.38(2H,m),2.72−2.85(1H,m),4.62(1H,d,J=14.4Hz),4.91(1H,s),5.02(1H,d,J=14.4Hz),6.38−6.46(1H,m),6.51(1H,J=15.6Hz),6.00−6.18(2H,m),6.64−6.78(2H,m),7.38−7.42(1H,m),7.44(1H,d,J=7.6Hz),7.59(1H,d,J=7.6Hz),7.69(1H,s),7.77(1H,s),7.89(1H,s),9.00(1H,s)
MS(FAB+):481(M++1)
【0265】
実施例90 (2R,3S,5E)−6−(3−シアノ−4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例89(iii)の表題化合物90mg(0.19mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に氷冷下、ピリジン0.04ml(0.5mmol)及び無水トリフルオロ酢酸0.06ml(0.43mmol)を加え、同温で1時間攪拌した。塩化メチレンで希釈後、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1)にて精製して表題の化合物57mg(収率66%)を得た。
【0266】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=5.4Hz),2.23−2.38(2H,m),2.77−2.88(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.94(1H,s),5.03(1H,d,J=13.8Hz),6.42−6.53(2H,m),6.66−6.82(2H,m),7.38−7.45(1H,m),7.69−7.83(3H,m),7.84(1H,s),7.90(1H,s),9.24(1H,s)
MS(FAB+):463(M++1)
【0267】
実施例91 (i)1−(4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシフェニル)−1H−テトラゾール
4−ブロモ−2−トリフルオロメトキシアニリン3.35g(13mmol)、アジ化ナトリウム1g(15.3mmol)及びオルトギ酸トリメチル5.12ml(4.64mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物2.38g(収率60%)を得た。
【0268】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.71(1H,d,J=9.0Hz),7.71(1H,s),7.76(1H,d,J=9.0Hz),9.01(1H,s)
MS(EI):307(M+)
【0269】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)−3−トリフルオロメトキシフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例91(i)の表題化合物115mg(0.37mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物72.3mg(収率55%)を得た。
【0270】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=5.1Hz),2.21−2.38(2H,m),2.76−2.82(1H,m),4.59(1H,d,J=14.7Hz),4.93(1H,s),5.03(1H,d,J=14.7Hz),6.38−6.46(1H,m),6.50(1H,d,J=15.9Hz),6.66−6.80(2H,m),7.38−7.54(3H,m),7.76(1H,d,J=8.6Hz),7.79(1H,s),7.90(1H,s),9.00(1H,s)
MS(FAB+):522(M++1)
【0271】
実施例92 (i)1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール
1−ブロモ−3,4−ジフロロベンゼン965mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びイミダゾール340mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして、表題の化合物341mg(収率29%)を得た。
【0272】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.18−7.36(3H,m),7.44−7.52(1H,m),7.52−7.60(1H,m),7.83(1H,s)
MS(EI):239(M+)
【0273】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−フルオロ−3−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例92(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物77.6mg(収率68%)を得た。
【0274】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.57(1H,d,J=13.5Hz),4.91(1H,s),5.00(1H,d,J=13.5Hz),6.20−6.32(1H,m),6.43(1H,d,J=15.6Hz),6.62−6.80(2H,m),7.12−7.34(5H,m),7.35−7.45(1H,m),7.79(1H,s),7.82(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):454(M++1)
【0275】
実施例93 (i)1−(4−ブロモ−2−シアノフェニル)−1H−イミダゾール
5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル1.00g(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びイミダゾール340mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして、表題の化合物667mg(収率54%)を得た。
【0276】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.28−7.36(3H,m),7.83−7.90(2H,m),7.95(1H,s)
MS(FAB+):248(M++1)
【0277】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(3−シアノ−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例93(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物44.1mg(収率38%)を得た。
【0278】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.61(1H,d,J=13.5Hz),4.95(1H,s),5.04(1H,d,J=13.5Hz),6.20−6.32(1H,m),6.47(1H,d,J=15.9Hz),6.62−6.80(2H,m),7.26(1H,s),7.34(1H,s),7.38(1H,d,J=8.4Hz),7.35−7.45(1H,m),7.67(1H,d,J=8.4Hz),7.76(1H,s),7.79(1H,s),7.84(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):471(M++1)
【0279】
実施例94 (i)1−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾール
5−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオリド1.22g(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びイミダゾール340mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして、表題の化合物839mg(収率58%)を得た。
【0280】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.10(1H,s),7.21(1H,s),7.28(1H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,s),7.82(1H,d,J=8.4Hz),7.97(1H,s)
MS(FAB+):291(M++1)
【0281】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例94(i)の表題化合物145mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物46.5mg(収率37%)を得た。
【0282】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.64(1H,d,J=13.5Hz),5.02(1H,s),5.02(1H,d,J=13.5Hz),6.36−6.45(1H,m),6.52(1H,d,J=15.9Hz),6.62−6.80(2H,m),7.10(1H,s),7.18(1H,s),7.33(1H,d,J=8.2Hz),7.35−7.45(1H,m),7.61(2H,s),7.76(1H,d,J=8.2Hz),7.79(1H,s),7.90(1H,s)
MS(FAB+):504(M++1)
【0283】
実施例95 (i)1−(4−ブロモ−3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−イミダゾール
2−ブロモ−5−フルオロベンゾトリフルオリド1.22g(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びイミダゾール340mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして、表題の化合物775mg(収率53%)を得た。
【0284】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.26(1H,s),7.30(1H,s),7.45(1H,d,J=8.4Hz),7.72(1H,s),7.85(1H,d,J=8.4Hz),7.88(1H,s)
MS(FAB+):291(M++1)
【0285】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−トリフルオロメチルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例95(i)の表題化合物145mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物28.0mg(収率22%)を得た。
【0286】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(3H,d,J=5.4Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.61(1H,d,J=14.1Hz),4.91(1H,s),5.02(1H,d,J=14.1Hz),6.20−6.37(1H,m),6.65−6.83(3H,m),7.24(1H,s),7.32(1H,s),7.35−7.59(3H,m),7.64(1H,s),7.72(1H,d,J=8.2Hz),7.79(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):504(M++1)
【0287】
実施例96 (i)1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(A)及び1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(B)
1−ブロモ−3,4−ジフルオロベンゼン970mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム400mg(10mmol)及びピラゾール339mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして、表題の化合物(A)575mg(収率48%)及び表題の化合物(B)133mg(収率11%)を得た。
【0288】
化合物A:1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.47(1H,s),7.00−7.14(1H,m),7.29−7.38(1H,m),7.72(1H,s),7.99(1H,s),8.06−8.19(1H,m)
MS(EI):239(H+)
【0289】
化合物B:1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.49(1H,s),7.31−7.43(2H,m),7.82(1H,s),7.97(1H,t,J=5.4Hz),8.00(1H,s)
MS(EI):239(H+)
【0290】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−フルオロ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例96(i)の表題化合物(A)119mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物55.6mg(収率49%)を得た。
【0291】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.0Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.61(1H,d,J=13.8Hz),4.81(1H,s),4.98(1H,d,J=13.8Hz),6.20−6.32(1H,m),6.44(1H,d,J=18.3Hz),6.48(1H,s),6.63−6.78(2H,m),7.12−7.25(2H,m),7.38−7.44(1H,m),7.52(1H,s),7.77(1H,s),7.87(1H,s),7.88−7.95(1H,m),8.01(1H,s)
MS(FAB+):454(M++1)
【0292】
実施例97 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例96(i)の表題化合物(B)119mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物23.9mg(収率32%)を得た。
【0293】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.7Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=14.1Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=14.1Hz),6.20−6.36(1H,m),6.43(1H,d,J=15.9Hz),6.48(1H,s),6.63−6.78(2H,m),7.18−7.25(2H,m),7.38−7.44(1H,m),7.74(1H,s),7.78(1H,s),7.80−7.84(1H,m),7.87(1H,s),7.99(1H,s)
MS(FAB+):454(M++1)
【0294】
実施例98 (i)1−(3−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール
3−ブロモアニリン1.13g(6.57mmol)、アジ化ナトリウム0.5g(7.65mmol)及びオルトギ酸トリメチル3.2ml(29.3mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物1.43g(収率97%)を得た。
【0295】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(1H,t,J=8.1Hz),7.68(2H,m),7.91(1H,t,J=2.1Hz),9.00(1H,s)
MS(EI):223(M+)
【0296】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(3−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例98(i)の表題化合物111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物60.9mg(収率56%)を得た。
【0297】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.1Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.62(1H,d,J=13.5Hz),4.88(1H,s),5.02(1H,d,J=13.5Hz),6.33−6.44(1H,m),6.51(1H,d,J=15.9Hz),6.62−6.80(2H,m),7.38−7.45(1H,m),7.47−7.56(3H,m),7.70(1H,s),7.79(1H,s),7.88(1H,s),9.00(1H,s)
MS(FAB+):438(M++1)
【0298】
実施例99 (i)1−(2−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール
2−ブロモアニリン1.13g(6.57mmol)、アジ化ナトリウム0.5g(7.65mmol)及びオルトギ酸トリメチル3.2ml(29.3mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物1.35g(収率91%)を得た。
【0299】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.40−7.60(3H,m),7.82(1H,d,J=8.1Hz),9.01(1H,s)
MS(EI):223(M+)
【0300】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(2−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例99(i)の表題化合物111mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物16.7mg(収率15%)を得た。
【0301】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.76(3H,d,J=6.6Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.53(1H,d,J=14.1Hz),4.87(1H,s),4.98(1H,d,J=14.1Hz),6.03(1H,d,J=15.9Hz),6.20−6.35(1H,m),6.63−6.80(2H,m),7.30−7.50(3H,m),7.55(1H,t,J=7.9Hz),7.69(1H,d,J=7.9Hz),7.77(1H,s),7.83(1H,s),8.88(1H,s)
MS(FAB+):438(M++1)
【0302】
実施例100 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモ−3−フルオロベンズトリフルオリド121mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.04ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物63.8mg(収率56%)を得た。
【0303】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),2.10−2.34(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.61(1H,d,J=14.1Hz),4.89(1H,s),5.01(1H,d,J=14.1Hz),6.33−6.48(1H,m),6.65(1H,d,J=16.2Hz),6.62−6.80(2H,m),7.25−7.59(4H,m),7.81(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):456(M++1)
【0304】
実施例101 (2R,3S,5E)−6−(4−アミノスルホニル−2,5−ジフルオロフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモ−2,5−ジフルオロベンゼンスルホンアミド136mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物19.5mg(収率16%)を得た。
【0305】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.7Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),4.59(1H,d,J=13.8Hz),4.90(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),5.03−5.18(2H,brs),6.40−6.51(1H,m),6.56(1H,d,J=16.2Hz),6.68−6.80(2H,m),7.22−7.33(1H,m),7.39−7.46(1H,m),7.49−7.60(1H,m),7.79(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):485(M++1)
【0306】
実施例102 (2R,3S,5E)−6−(4−アミノスルホニル−3−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、4−ブロモ−2−フルオロベンゼンスルホンアミド127mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物80.1mg(収率69%)を得た。
【0307】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.7Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),4.60(1H,d,J=13.8Hz),4.90(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),5.06−5.24(2H,brs),6.20−6.31(2H,m),6.68−6.80(2H,m),6.98−7.06(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.78−7.82(1H,m),7.79(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):467(M++1)
【0308】
実施例103 (i)4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)モルホリン1−ブロモ−3,4−ジフルオロベンゼン970g(5mmol)及びモルホリン425mg(5mmol)を用い、実施例66(i)と同様にして表題の化合物1.05g(収率81%)を得た。
【0309】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.08(4H,t,J=4.7Hz),3.86(4H,t,J=4.7Hz),6.85−6.98(1H,m),7.00−7.09(2H,m)
MS(EI):259(M+)
【0310】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例103(i)の表題化合物130mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物61.1mg(収率52%)を得た。
【0311】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.4Hz),2.20−2.38(2H,m),2.68−2.80(1H,m),3.08(4H,t,J=4.8Hz),3.83(4H,t,J=4.8Hz),4.62(1H,d,J=14.1Hz),4.81(1H,s),4.99(1H,d,J=14.1Hz),6.05−6.18(1H,m),6.37(1H,d,J=15.9Hz),6.65−6.81(2H,m),6.86−7.03(3H,m),7.38−7.45(1H,m),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):473(M++1)
【0312】
実施例104 (i)5−(4−ブロモフェニル)−2-(4−トリフルオロメトキシベンジル)−2H−テトラゾール
5-(4−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール225g(1mmol)、60%水素化ナトリウム80mg(2mmol)及び4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.28ml(2mmol)を用い、実施例44(i)と同様にして表題の化合物71mg(収率46%)を得た。
【0313】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.81(2H,s),7.24(2H,d,J=8.7Hz),7.47(2H,d,J=8.7Hz),7.61(2H,d,J=8.4Hz),8.01(2H,d,J=8.4Hz)
MS(EI):398(M+)
【0314】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2−(4-トリフルオロメトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例104(i)の表題化合物180mg(0.45mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物71mg(収率46%)を得た。
【0315】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.7Hz),2.18−2.36(2H,m),2.64−2.81(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),5.80(2H,s),6.27−6.38(1H,m),6.48(1H,d,J=15.6Hz),6.63−6.80(2H,m),7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.38−7.48(5H,m),7.78(1H,s),7.87(1H,s),8.07(2H,d,J=8.4Hz)
MS(FAB+):612(M++1)
【0316】
実施例105 (i)5−(4−ブロモフェニル)−2-(4−メトキシベンジル)−2H−テトラゾール
5-(4−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール225g(1mmol)、60%水素化ナトリウム80mg(2mmol)及び4−メトキシベンジルブロミド0.28ml(2mmol)を用い実施例44(i)と同様にして表題の化合物235mg(収率68%)を得た。
【0317】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.80(3H,s),5.73(2H,s),6.91(2H,d,J=8.7Hz),7.38(2H,d,J=8.7Hz),7.60(2H,d,J=8.7Hz),8.00(2H,d,J=8.7Hz)
MS(TSP):345(M++1)
【0318】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(2−(4-メトキシベンジル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例105(i)の表題化合物173mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物72.3mg(収率52%)を得た。
【0319】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),2.18−2.36(2H,m),2.64−2.81(1H,m),3.78(3H,s),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.82(1H,s),5.01(1H,d,J=13.8Hz),5.73(2H,s),6.22−6.40(1H,m),6.48(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.80(2H,m),6.90(2H,d,J=8.7Hz),7.30−7.49(1H,m),7.39(2H,d,J=8.7Hz),7.43(2H,d,J=8.7Hz),7.78(1H,s),8.05(1H,s),8.06(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):558(M++1)
【0320】
実施例106 (i)5−(4−ブロモフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−テトラゾール
5-(4−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール225g(1mmol)、60%水素化ナトリウム80mg(2mmol)及びヨウ化2,2,2−トリフルオロエチルヨージド0.49ml(5mmol)を用い実施例44(i)と同様にして表題の化合物182mg(収率59%)を得た。
【0321】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.27(2H,q,J=7.8Hz),7.65(2H,d,J=8.1Hz),8.05(2H,d,J=8.1Hz)
MS(TSP):306(M++1)
【0322】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例106(i)の表題化合物150mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物79.1mg(収率61%)を得た。
【0323】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.7Hz),2.18−2.36(2H,m),2.64−2.81(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),5.63(2H,q,J=7.8Hz),6.28−6.42(1H,m),6.50(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.80(2H,m),7.38−7.50(1H,m),7.48(2H,d,J=8.4Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),8.10(2H,d,J=8.4Hz)
MS(FAB+):520(M++1)
【0324】
実施例107 (i)5−(4−ブロモフェニル)−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−2H−テトラゾール
5-(4−ブロモフェニル)−1H−テトラゾール225g(1mmol)、60%水素化ナトリウム80mg(2mmol)及びヨウ化2,2,3,3−テトラフルオロプロピルヨージド0.61ml(5mmol)を用い実施例44(i)と同様にして表題の化合物191mg(収率57%)を得た。
【0325】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:5.23(2H,t,J=12.9Hz),6.02(1H,tt,J=3.0 and 53.1Hz),7.65(1H,d,J=8.7Hz),8.05(1H,d,J=8.7Hz)
MS(TSP):338(M++1)
【0326】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例107(i)の表題化合物169mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例10と同様にして表題の化合物75.7mg(収率55%)を得た。
【0327】
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.7Hz),2.18−2.36(2H,m),2.64−2.81(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),5.23(2H,t,J=12.9Hz),6.03(1H,tt,J=3.0 and 53.1Hz),6.30−6.42(1H,m),6.44(1H,d,J=15.9Hz),6.63−6.80(2H,m),7.38−7.50(1H,m),7.48(2H,d,J=8.4Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),8.10(2H,d,J=8.4Hz)
MS(FAB+):552(M++1)
【0328】
実施例108 (i)1−(4−ブロモフェニル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
4−ブロモフェニルイソシアネート3.96g(20mmol)及びアジドトリメチルシラン5.3ml(40mmol)の混合物を110℃で24時間撹拌した。反応溶液を冷却後、メタノールで希釈し、得られる沈殿物を濾取した。これをメタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、表題の化合物3.84g(収率80%)を無色粉末として得た。
【0329】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.77(2H,d,J=8.8Hz),7.84(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):241(M++1)
【0330】
(ii) 1−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物200mg(0.83mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に炭酸カリウム688mg(4.98mmol)及びヨードメタン0.26ml(4.18mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、表題の化合物197mg(収率93%)を無色粉末として得た。
【0331】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.71(3H,s),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.88(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):255(M++1)
【0332】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−メチル−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例108(ii)の表題化合物127mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物52mg(収率45%)を得た。
【0333】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),2.18−2.33(2H,m),2.72−2.77(1H,m),3.70(3H,s),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.85(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.24−6.32(1H,m),6.46(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,s),7.87(2H,d,J=8.6Hz),7.88(1H,s)
MS(FAB+):468(M++1)
[α]D −59.8°(c=1.04,23℃,メタノール)
【0334】
実施例109 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−エチル−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例109(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及びヨードエタン0.26ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物125mg(収率93%)を無色粉末として得た。
【0335】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.51(3H,t,J=7.3Hz),4.09(2H,q,J=7.3Hz),7.63(2H,d,J=8.7Hz),7.88(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):269(M++1)
【0336】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(4−エチル−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物113.5mg(0.39mmol)、実施例109(i)の表題化合物125mg(0.46mmol)、酢酸パラジウム9mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン24mg(0.08mmol)及びトリエチルアミン0.11ml(0.79mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物99mg(収率53%)を得た。
【0337】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.9Hz),1.50(3H,t,J=7.3Hz),2.18−2.33(2H,m),2.72−2.77(1H,m),4.09(2H,q,J=7.3Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.24−6.34(1H,m),6.47(1H,d,J=15.9Hz),6.67−6.77(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.89(2H,d,J=8.8Hz)MS(FAB+):482(M++1)
[α]D −62.6°(c=0.82,25℃,メタノール)
【0338】
実施例110 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−プロピル−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及び1−ヨードプロパン0.24ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物137mg(収率97%)を無色粉末として得た。
【0339】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.03(3H,t,J=7.4Hz),1.85−1.97(2H,m),3.99(3H,t,J=7.2Hz),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.89(2H,d,J=9.0Hz)
MS(EI):282(M+)
【0340】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−プロピル−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物118mg(0.40mmol)、実施例110(i)の表題化合物137mg(0.48mmol)、酢酸パラジウム9mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン25mg(0.08mmol)及びトリエチルアミン0.12ml(0.86mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物101mg(収率51%)を得た。
【0341】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.8Hz),1.02(3H,t,J=7.4Hz),1.88−1.98(2H,m),2.18−2.33(2H,m),2.72−2.77(1H,m),3.99(2H,t,J=7.2Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.24−6.34(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.90(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):496(M++1)
[α]D −61.0°(c=0.70,26℃,メタノール)
【0342】
実施例111 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−イソプロピル−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及び2−ヨードプロパン0.25ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物104mg(収率74%)を無色粉末として得た。
【0343】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.55(6H,d,J=6.8Hz),4.52−4.63(1H,m),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.89(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):283(M++1)
【0344】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(4−イソプロピル−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物90mg(0.31mmol)、実施例111(i)の表題化合物104mg(0.37mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン19mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.09ml(0.65mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物40mg(収率26%)を得た。
【0345】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.9Hz),1.55(6H,d,J=6.5Hz),2.18−2.33(2H,m),2.72−2.77(1H,m),4.52−4.63(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.24−6.33(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),7.89(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):496(M++1)
[α]D −59.4°(c=0.40,26℃,メタノール)
【0346】
実施例112 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−ブチル−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及び1−ヨードブタン0.29ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物140mg(収率94%)を無色粉末として得た。
【0347】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.37−1.47(2H,m),1.83−1.91(2H,m),4.03(2H,t,J=7.2Hz),7.62(2H,d,J=8.7Hz),7.89(2H,d,J=8.7Hz)
MS(EI):296(M+)
【0348】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−ブチル−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物115mg(0.39mmol)、実施例112(i)の表題化合物140mg(0.47mmol)、酢酸パラジウム9mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン24mg(0.08mmol)及びトリエチルアミン0.11ml(0.79mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物62mg(収率31%)を得た。
【0349】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=5.9Hz),0.99(3H,t,J=7,4Hz),1.38−1.48(2H,m),1.83−1.92(2H,m),2.18−2.33(2H,m),2.72−2.77(1H,m),4.03(2H,t,J=7.2Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.24−6.33(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),7.90(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):510(M++1)
[α]D −51.2°(c=1.42,26℃,メタノール)
【0350】
実施例113 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−s−ブチル−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物150mg(0.62mmol)、炭酸カリウム516mg(3.73mmol)及び2−ヨードブタン0.36ml(3.13mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物140mg(収率76%)を無色粉末として得た。
【0351】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.53(3H,d,J=6.8Hz),1.80−2.06(2H,m),4.29−4.38(1H,m),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):297(M++1)
【0352】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−s−ブチル−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物132mg(0.45mmol)、実施例113(i)の表題化合物140mg(0.47mmol)、酢酸パラジウム10mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン28mg(0.09mmol)及びトリエチルアミン0.13ml(0.93mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物41mg(収率18%)を得た。
【0353】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.3Hz),0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.52(3H,d,J=6.8Hz),1.80−2.05(2H,m),2.18−2.33(2H,m),2.72−2.77(1H,m),4.29−4.38(1H,m),4.63(1H,d,J=14.0Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=14.0Hz),6.24−6.33(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),7.91(2H,d,J=8.5Hz)
MS(FAB+):510(M++1)
[α]D −56.0°(c=0.49,26℃,メタノール)
【0354】
実施例114 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−シクロペンチル−5(1H,4H)−テトラゾロン
60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液に実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)溶液を加え、室温で30分間撹拌した。この溶液に室温にてシクロペンチルブロミド0.24ml(2.24mmol)を加え、60℃で12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1で溶出)にて精製し、表題の化合物106mg(収率69%)を無色粉末として得た。
【0355】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.68−2.21(8H,m),4.66−4.73(1H,m),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.88(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):309(M++1)
【0356】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−シクロペンチル−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物89mg(0.30mmol)、実施例114(i)の表題化合物98mg(0.32mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン19mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.09ml(0.65mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物71mg(収率45%)を得た。
【0357】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),1.67−2.31(10H,m),2.72−2.77(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.66−4.73(1H,m),4.83(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),6.24−6.33(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.48(1H,m),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.89(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):522(M++1)
[α]D −54.9°(c=0.48,26℃,メタノール)
【0358】
実施例115 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物400mg(1.66mmol)、60%水素化ナトリウム100mg(2.5mmol)及び4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.4ml(2.5mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物570mg(収率83%)を得た。
【0359】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.18(2H,s),7.24(2H,d,J=8.8Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.87(2H,d,J=8.8Hz)
MS(EI):414(M+)
【0360】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例115(i)の表題化合物207mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物90mg(収率57%)を得た。
【0361】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),2.19−2.32(2H,m),2.72−2.81(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.85(1H,s),5.02(1H,d,J=13.9Hz),5.19(2H,s),6.25−6.34(1H,m),6.47(1H,d,J=15.8Hz),6.69−6.79(2H,m),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.41−7.56(5H,m),7.79(1H,s),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.89(1H,s)
MS(FAB+):628(M++1)
[α]D −34.6°(c=1.16,23℃,メタノール)
IR(KBr,cm-1):1730
【0362】
実施例116 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−トリフルオロメチルベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム40mg(1mmol)及び4−トリフルオロメチルベンジルブロミド179mg(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物141mg(収率51%)を得た。
【0363】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:5.36(2H,s),7.64(2H,d,J=7.8Hz),7.74−7.82(4H,m),7.86(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):399(M++1)
【0364】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(4−トリフルオロメチルベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例116(i)の表題化合物120mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物57mg(収率37%)を得た。
【0365】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),2.18−2.32(2H,m),2.71−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),5.24(2H,s),6.24−6.33(1H,m),6.46(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.47(1H,m),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.3Hz),7.66(2H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,s),7.87(2H,d,J=8.8Hz),7.87(1H,s)
MS(FAB+):612(M++1)
[α]D −44.4°(c=0.78,22℃,メタノール)
【0366】
実施例117 (i)1−(3−ブロモフェニル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
3−ブロモフェニルイソシアネート990mg(5mmol)及びアジドトリメチルシラン1.33ml(10mmol)を用い、実施例108(i)と同様にして表題の化合物800mg(収率67%)を無色粉末として得た。
【0367】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.53(1H,t,J=8.1Hz),7.62−7.65(1H,m),7.86−7.90(1H,m),8.10(1H,t,J=2.1Hz)
MS(FAB+):241(M++1)
【0368】
(ii)1−(3−ブロモフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例117(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.16ml(1mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物178mg(収率86%)を得た。
【0369】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.18(2H,s),7.24(2H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,t,J=8.1Hz),7.48−7.52(3H,m),7.93(1H,ddd,J=1.0,2.0 and 8.1Hz),8.17(1H,d,J=2.0Hz)
MS(FAB+):415(M++1)
【0370】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(3−(4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例117(ii)の表題化合物124mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物92mg(収率59%)を得た。
【0371】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=5.8Hz),2.17−2.32(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),5.19(2H,s),6.28−6.36(1H,m),6.48(1H,d,J=16.0Hz),6.67−6.78(2H,m),7.23(2H,d,J=8.5Hz),7.33(1H,d,J=7.8Hz),7.38−7.45(2H,m),7.50(2H,d,J=8.5Hz),7.75−7.77(1H,m),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.94(1H,t,J=1.7Hz)
MS(FAB+):628(M++1)
[α]D −44.4°(c=0.73,25℃,メタノール)
【0372】
実施例118 (i)1−(2−ブロモフェニル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
2−ブロモフェニルイソシアネート990mg(5mmol)及びアジドトリメチルシラン1.33ml(10mmol)を用いて、実施例108(i)と同様にして表題の化合物525mg(収率44%)を無色粉末として得た。
【0373】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42−7.55(3H,m),7.80(1H,dd,J=1.2 and 8.1Hz)
MS(FAB+):241(M++1)
【0374】
(ii)1−(2−ブロモフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例118(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.16ml(1mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物164mg(収率79%)を得た。
【0375】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.20(2H,s),7.25(2H,d,J=9.0Hz),7.37−7.52(5H,m),7.76(1H,dd,J=1.2 and 7.5Hz)
MS(EI):414(M+)
【0376】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(2−(4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例118(ii)の表題化合物124mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物42mg(収率27%)を得た。
【0377】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.75(3H,d,J=6.6Hz),2.11−2.27(2H,m),2.64−2.72(1H,m),4.55(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,s),4.96(1H,d,J=13.9Hz),5.17(2H,s),6.19−6.27(1H,m),6.29(1H,d,J=15.8Hz),6.66−6.77(2H,m),7.25(2H,d,J=9.0Hz),7.33−7.50(6H,m),7.64(1H,d,J=7.3Hz),7.77(1H,s),7.89(1H,s)
MS(FAB+):628(M++1)
[α]D −19.8°(c=0.42,26℃,メタノール)
【0378】
実施例119 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(ピリジン−2−イルメチル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム60mg(1.5mmol)及び2−ブロモメチルピリジン臭化水素塩190mg(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物115mg(収率70%)を得た。
【0379】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.35(2H,s),7.24−7.29(1H,m),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,dt,J=1.6 and 7.8Hz),7.91(2H,d,J=9.0Hz),8.61(1H,d,J=4.9Hz)
MS(EI):331(M+)
【0380】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−(ピリジン−2−イルメチル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例119(i)の表題化合物99mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物72mg(収率53%)を得た。
【0381】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),2.18−2.32(2H,m),2.71−2.78(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),5.35(2H,s),6.24−6.32(1H,m),6.47(1H,d,J=15.6Hz),6.67−6.78(2H,m),7.24−7.28(1H,m),7.34(1H,d,J=7.7Hz),7.39−7.45(1H,m),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,dt,J=1.8 and 7.7Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.92(2H,d,J=8.6Hz),8.62(1H,d,J=4.6Hz)
MS(FAB+):545(M++1)
[α]D −51.1°(c=0.72,29℃,メタノール)
【0382】
実施例120 (i)1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
4−ブロモ−2−フルオロフェニルイソシアネート1g(4.63mmol)及びアジドトリメチルシラン1.23ml(9.26mmol)を用いて、実施例108(i)と同様にして表題の化合物380mg(収率32%)を無色粉末として得た。
【0383】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.66−7.68(1H,m),7.92−7.95(2H,m)
MS(FAB+):259(M++1)
【0384】
(ii)1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例120(i)の表題化合物129mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.12ml(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物166mg(収率77%)を得た。
【0385】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.17(2H,s),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.43−7.51(5H,m)
MS(FAB+):433(M++1)
【0386】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(3−フルオロ−4−(4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例120(ii)の表題化合物130mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物58mg(収率36%)を得た。
【0387】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.19−2.32(2H,m),2.72−2.80(1H,m),4.61(1H,d,J=13.9Hz),4.88(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),5.18(2H,s),6.29−6.37(1H,m),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.79(2H,m),7.21−7.27(4H,m),7.39−7.47(2H,m),7.50(2H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):646(M++1)
[α]D −43.0°(c=0.7,27℃,メタノール)
【0388】
実施例121 (i)4−t−ブチルジフェニルシロキシメチルアニリン
4−アミノベンジルアルコール123mg(1mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に氷冷下、N,N−ジメチルアミノピリジン12mg(0.1mmol)、トリエチルアミン0.17ml(1.2mmol)及びt−ブチルジフェニルシリルクロリド0.29ml(1.1mmol)を順次加え、同温で1時間撹拌した。塩化メチレンで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1で溶出)にて精製し、表題の化合物334mg(収率93%)を得た。
【0389】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.07(9H,s),4.65(2H,s),6.66(2H,d,J=8.3Hz),7.12(2H,d,J=8.3Hz),7.34−7.44(6H,m),7.68−7.72(4H,m)
MS(EI):361(M+)
【0390】
(ii)1−(4−t−ブチルジフェニルシロキシメチルフェニル)−1H−テトラゾール
実施例121(i)の表題化合物330mg(0.91mmol)、アジ化ナトリウム72mg(1.09mmol)及びオルトギ酸トリメチル0.3ml(2.73mmol)を用い、実施例68(i)と同様にして表題の化合物344mg(収率83%)を無色粉末として得た。
【0391】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.12(9H,s),4.84(2H,s),7.37−7.71(14H,m),8.98(1H,s)
MS(EI):414(M+)
【0392】
(iii)1−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−1H−テトラゾール
実施例121(ii)の表題化合物335mg(0.81mmol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液0.97ml(0.97mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査を減圧下乾燥して表題の化合物130mg(収率92%)を無色粉末として得た。
【0393】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.60(2H,d,J=5.7Hz),5.40(1H,t,J=5.7Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.87(2H,d,J=8.8Hz),10.1(1H,s)
【0394】
(iv)1−(4−ブロモメチルフェニル)−1H−テトラゾール
実施例121(iii)の表題化合物113mg(0.64mmol)の塩化メチレン(5ml)懸濁液にトリフェニルホスフィン202mg(0.77mmol)及び四臭化炭素319mg(0.96mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1で溶出)にて精製し、表題の化合物117mg(収率77%)を得た。
【0395】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.54(2H,s),7.63(2H,d,J=8.7Hz),7.72(2H,d,J=8.7Hz),9.00(1H,s)
MS(FAB+):239(M++1)
【0396】
(v)1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び実施例121(iv)の表題化合物117mg(0.49mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物117mg(収率60%)を得た。
【0397】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.28(2H,s),7.63(2H,d,J=9.0Hz),7.69(2H,d,J=8.5Hz),7.77(2H,d,J=8.5Hz),7.87(2H,d,J=9.0Hz),8.99(1H,s)
MS(EI):398(M+)
【0398】
(vi)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例121(v)の表題化合物115mg(0.29mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物30mg(収率20%)を得た。
【0399】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),2.18−2.32(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.01(1H,d,J=13.9Hz),5.28(2H,s),6.25−6.33(1H,m),6.46(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.78(2H,m),7.38−7.45(1H,m),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.69(2H,d,J=8.5Hz),7.76(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.87(2H,d,J=8.7Hz),7.88(1H,s),9.03(1H,s)
MS(FAB+):612(M++1)
[α]D −43.6°(c=0.69,26℃,メタノール)
【0400】
実施例122 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物240mg(1mmol)、60%水素化ナトリウム48mg(1.2mmol)及び4−ブロモメチル−3−フルオロベンゾニトリル320mg(1.5mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物372mg(収率99%)を得た。
【0401】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.30(2H,s),7.48−7.60(3H,m),7.63(2H,d,J=9.0Hz),7.86(2H,d,J=9.0Hz)
MS(EI):373(M+)
【0402】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例122(i)の表題化合物187mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物30mg(収率21%)を得た。
【0403】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.1Hz),2.18−2.32(2H,m),2.70−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),5.30(2H,s),6.25−6.33(1H,m),6.46(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.28−7.56(6H,m),7.78(1H,s),7.86(2H,d,J=8.5Hz),7.87(1H,s)
MS(FAB+):587(M++1)
[α]D −43.7°(c=0.41,25℃,メタノール)
【0404】
実施例123 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(ピリジン−4−イルメチル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム60mg(1.5mmol)及び4−ブロモメチルピリジン臭化水素塩196mg(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物100mg(収率60%)を得た。
【0405】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.19(2H,s),7.32(2H,d,J=6.1Hz),7.63(2H,d,J=9.0Hz),7.88(2H,d,J=9.0Hz),8.65(2H,d,J=6.1Hz) MS(FAB+):332(M++1)
【0406】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−(ピリジン−4−イルメチル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例123(i)の表題化合物95mg(0.29mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物31mg(収率23%)を得た。
【0407】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.0Hz),2.18−2.32(2H,m),2.70−2.82(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),5.20(2H,s),6.25−6.33(1H,m),6.47(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.78(2H,m),7.34−7.38(2H,m),7.39−7.46(1H,m),7.47(2H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,s),7.87(2H,d,J=8.7Hz),7.91(1H,s),8.64−8.67(2H,m)
MS(FAB+):545(M++1)
[α]D −37.1°(c=1.24,26℃,メタノール)
【0408】
実施例124 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(2,4−ジフルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.50mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び2,4−ジフルオロベンジルブロミド96μl(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物134mg(収率74%)を得た。
【0409】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.21(2H,s),6.86−6.93(2H,m),7.42−7.47(1H,m),7.62(2H,d,J=8.8Hz),7.86(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):367(M++1)
【0410】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−(2,4−ジフルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物79mg(0.27mmol)、実施例124(i)の表題化合物109mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム24mg(0.11mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン66mg(0.22mmol)及びトリエチルアミン0.19ml(1.36mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物17mg(収率11%)を得た。
【0411】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(3H,d,J=6.0Hz),2.22−2.29(2H,m),2.74−2.79(1H,m),4.63(1H,d,J=13.6Hz),4.82(1H,s),5.00(1H,d,J=13.6Hz),5.21(2H,s),6.26−6.30(1H,m),6.45(1H,d,J=16.0Hz),6.68−6.78(2H,m),6.86−6.93(2H,m),7.41−7.47(4H,m),7.78(1H,s),7.86−7.88(3H,m)
MS(FAB+):580(M++1)
[α]D −33.2°(c=0.49,22℃,メタノール)
【0412】
実施例125 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(3,4−ジフルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.50mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び3,4−ジフルオロベンジルブロミド96μl(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物138mg(収率75%)を得た。
【0413】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.13(2H,s),7.17−7.20(2H,m),7.29−7.31(1H,m),7.62(2H,d,J=9.0Hz),7.85(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):367(M++1)
【0414】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−(3,4−ジフルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物85mg(0.29mmol)、実施例125(i)の表題化合物117mg(0.32mmol)、酢酸パラジウム20mg(0.09mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン53mg(0.17mmol)及びトリエチルアミン0.16ml(1.15mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物21mg(収率14%)を得た。
【0415】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),2.21−2.26(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=14.0Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=14.0Hz),5.13(2H,s),6.26−6.32(1H,m),6.46(1H,d,J=15.6Hz),6.68−6.77(2H,m),7.16−7.20(2H,m),7.28−7.32(1H,m),7.39−7.46(3H,m),7.80(1H,s),7.85−7.87(3H,m)
MS(FAB+):580(M++1)
[α]D −34.5°(c=0.76,22℃,メタノール)
【0416】
実施例126 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物200mg(0.83mmol)、60%水素化ナトリウム50mg(1.25mmol)及び2,4,6−トリフルオロベンジルブロミド280mg(1.24mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物266mg(収率83%)を得た。
【0417】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.22(2H,s),6.75(2H,t,J=8.0Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz),7.86(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):386(M++1)
【0418】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物85mg(0.29mmol)、実施例126(i)の表題化合物123mg(0.32mmol)、酢酸パラジウム20mg(0.09mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン53mg(0.17mmol)及びトリエチルアミン0.16ml(1.15mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物21.8mg(収率13%)を得た。
【0419】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),2.20−2.26(2H,m),2.72−2.75(1H,m),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.82(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),5.22(2H,s),6.26−6.32(1H,m),6.45(1H,d,J=16.0Hz),6.72−6.77(4H,m),7.43−7.46(3H,m),7.78(1H,s),7.85−7.88(3H,m)
MS(FAB+):598(M++1)
[α]D −25.2°(c=0.80,22℃,メタノール)
【0420】
実施例127 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−シアノベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び4−シアノベンジルブロミド147mg(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物100mg(収率56%)を得た。
【0421】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−(4−シアノベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物55mg(0.19mmol)、実施例127(i)の表題化合物100mg(0.29mmol)、酢酸パラジウム5mg(0.02mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン12mg(0.04mmol)及びトリエチルアミン0.06ml(0.4mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物11mg(収率10%)を得た。
【0422】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.18−2.30(2H,m),2.70−2.77(1H,m),4.62(1H,d,J=13.7Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=13.7Hz),5.23(2H,s),6.25−6.33(1H,m),6.46(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.45(1H,m),7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.56(2H,d,J=8.5Hz),7.69(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.86(2H,d,J=8.5Hz),7.87(1H,s)
MS(FAB+):569(M++1)
【0423】
実施例128 (i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び4−クロロベンジルブロミド154mg(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物103mg(収率56%)を得た。
【0424】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.14(2H,s),7.34−7.41(4H,m),7.61(2H,dt,J=2.0 and 9.0Hz),7.86(2H,dt,J=2.0 and 9.0Hz)
MS(EI):364(M+)
【0425】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−(4−クロロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例128(i)の表題化合物102mg(0.28mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物37mg(収率26%)を得た。
【0426】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.6Hz),2.18−2.30(2H,m),2.70−2.77(1H,m),4.62(1H,d,J=14.5Hz),4.82(1H,s),5.00(1H,d,J=14.5Hz),5.14(2H,s),6.23−6.32(1H,m),6.46(1H,d,J=16.1Hz),6.67−6.78(2H,m),7.34−7.47(7H,m),7.78(1H,s),7.86(1H,s),7.87(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):578(M++1)
【0427】
実施例129(i)1−(4−ブロモフェニル)−4−(4−フルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン
実施例108(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び4−フルオロベンジルブロミド142mg(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物123mg(収率70%)を得た。
【0428】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.15(2H,s),7.07(2H,t,J=8.6Hz),7.41−7.47(2H,m),7.61(2H,dt,J=2.2 and 9.0Hz),7.86(2H,dt,J=2.2 and 9.0Hz)
MS(EI):348(M+)
【0429】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(4−(4−フルオロベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物88mg(0.3mmol)、実施例129(i)の表題化合物120mg(0.33mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン18mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.08ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物35mg(収率21%)を得た。
【0430】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.18−2.30(2H,m),2.70−2.77(1H,m),4.62(1H,d,J=14.4Hz),4.82(1H,s),5.00(1H,d,J=14.4Hz),5.15(2H,s),6.23−6.32(1H,m),6.46(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.07(2H,d,J=8.7Hz),7.38−7.48(5H,m),7.78(1H,s),7.86(1H,s),7.87(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):562(M++1)
【0431】
実施例130 (i)4−ブロモフェニルセミカルバジド
4−ブロモアニリン1.72g(10mmol)の酢酸エチル(20ml)溶液に氷冷下、ピリジン1.22ml(15mmol)及びフェニルクロロホルメート1.76ml(14mmol)を加え、同温で30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残留物のエタノール(20ml)溶液にヒドラジン一水和物1.46ml(30mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し得られる残査を酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥し、表題の化合物2.02g(収率88%)を無色粉末として得た。
【0432】
(ii) 4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物230mg(1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に酢酸0.29ml(5mmol)及びホルムアミジン酢酸塩521mg(5mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残留物のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に炭酸カリウム830mg(6mmol)及びヨードメタン0.3ml(5mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1で溶出)にて精製し、表題の化合物119mg(収率47%)を無色粉末として得た。
【0433】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.03(3H,s),7.46(2H,d,J=8.9Hz),7.61(2H,d,J=8.9Hz),7.67(1H,s)
MS(EI):253(M+)
【0434】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(2−メチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−4−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物92mg(0.31mmol)、実施例130(ii)の表題化合物119mg(0.47mmol)、酢酸パラジウム7mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン19mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン0.09ml(0.64mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物98mg(収率67%)を得た。
【0435】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:0.69(3H,d,J=6.5Hz),1.94−2.04(1H,m),2.22−2.34(1H,m),2.57−2.74(1H,m),3.32(3H,s),4.73(1H,d,J=14.4Hz),4.78(1H,d,J=14.4Hz),5.64(1H,s),6.33−6.42(1H,m),6.48(1H,d,J=15.9Hz),6.93(1H,dt,J=2.6 and 8.5Hz),7.10−7.16(1H,m),7.30−7.37(1H,m),7.55(2H,d,J=8.7Hz),7.63(2H,d,J=8.7Hz),7.69(1H,s),8.28(1H,s),8.46(1H,s)
MS(FAB+):467(M++1)
[α]D −46.4°(c=0.71,25℃,DMSO)
【0436】
実施例131 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−s−ブチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物345mg(1.5mmol)、酢酸0.44ml(7.5mmol)、ホルムアミジン酢酸塩782mg(7.5mmol)、炭酸カリウム1.25g(9mmol)及び2−ヨードブタン0.88ml(7.5mmol)を用い、実施例130(ii)と同様にして表題の化合物190mg(収率43%)を無色粉末として得た。
【0437】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.39(3H,d,J=7.1Hz),1.67−1.92(2H,m),4.25−4.33(1H,m),7.49(2H,d,J=8.8Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,s)
MS(EI):295(M+)
【0438】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(2−s−ブチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−4−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物117mg(0.4mmol)、実施例131(i)の表題化合物142mg(0.48mmol)、酢酸パラジウム9mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン25mg(0.08mmol)及びトリエチルアミン0.12ml(0.86mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物115mg(収率57%)を得た。
【0439】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.9Hz),0.91(3H,t,J=7.1Hz),1.40(3H,d,J=6.8Hz),1.68−1.91(2H,m),2.18−2.33(2H,m),2.72−2.77(1H,m),4.25−4.35(1H,m),4.63(1H,d,J=14.0Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=14.0Hz),6.22−6.30(1H,m),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.46(3H,m),7.52(2H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):509(M++1)
[α]D −56.2°(c=0.48,27℃,メタノール)
【0440】
実施例132 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物230mg(1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に酢酸0.29ml(5mmol)及びホルムアミジン酢酸塩521mg(5mmol)を加え、80℃で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液を60%水素化ナトリウム80mg(2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に加え、室温で30分間撹拌した。この溶液に4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.24ml(1.5mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1で溶出)にて精製し、表題の化合物210mg(収率51%)を無色粉末として得た。
【0441】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.02(2H,s),7.21(2H,d,J=8.5Hz),7.45(2H,d,J=8.5Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.61(2H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s)
MS(FAB+):414(M++1)
【0442】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロンー4−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例132(i)の表題化合物155mg(0.38mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物86mg(収率55%)を得た。
【0443】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),2.17−2.32(2H,m),2.72−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.85(1H,s),5,00(1H,d,J=13.9Hz),5.02(2H,s),6.22−6.31(1H,m),6.45(1H,d,J=15.9Hz),6.67−6.78(2H,m),7.21(2H,d,J=8.3Hz),7.39−7.51(7H,m),7.69(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):627(M++1)
[α]D −45.1°(c=0.98,23℃,メタノール)
【0444】
実施例133 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−(4−トリフルオロメチルベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物230mg(1mmol)、酢酸0.29ml(5mmol)、ホルムアミジン酢酸塩521mg(5mmol)、60%水素化ナトリウム60mg(1.5mmol)及び4−トリフルオロメチルベンジルブロミド359mg(1.5mmol)を用い、実施例132(i)と同様にして表題の化合物185mg(収率47%)を得た。
【0445】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.07(2H,s),7.46(2H,d,J=8.7Hz),7.53(2H,d,J=7.9Hz),7.61(2H,d,J=8.7Hz),7.62(2H,d,J=7.9Hz),7.70(1H,s)
MS(FAB+):398(M++1)
【0446】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2−(4−トリフルオロメチルベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロンー4−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例133(i)の表題化合物119mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物78mg(収率51%)を得た。
【0447】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.17−2.32(2H,m),2.71−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),5.08(2H,s),6.22−6.31(1H,m),6.45(1H,d,J=15.9Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−6.51(5H,m),7.53(2H,d,J=8.3Hz),7.62(2H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):611(M++1)
[α]D −47.2°(c=1,24℃,メタノール)
【0448】
実施例134 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−シクロペンチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物460mg(2mmol)、酢酸0.58ml(10mmol)、ホルムアミジン酢酸塩1.04g(10mmol)、炭酸カリウム1.66g(12mmol)及びブロモシクロペンタン1.07ml(10mmol)を用い、実施例130(ii)と同様にして表題の化合物306mg(収率50%)を無色粉末として得た。
【0449】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.64−2.10(8H,m),4.65−4.73(1H,m),7.47(2H,d,J=8.9Hz),7.60(2H,d,J=8.9Hz),7.66(1H,s)
MS(FAB+):308(M++1)
【0450】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(2−シクロペンチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−4−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例134(i)の表題化合物92mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物66mg(収率51%)を得た。
【0451】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),1.63−2.20(8H,m),2.18−2.32(2H,m),2.70−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.66−4.74(1H,m),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.22−6.30(1H,m),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.46(3H,m),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.65(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):520(M++1)
[α]D −55.6°(c=0.42,25℃,メタノール)
【0452】
実施例135 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物460mg(2mmol)、酢酸0.58ml(10mmol)、ホルムアミジン酢酸塩1.04g(10mmol)、炭酸カリウム1.66g(12mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルヨージド0.98ml(10mmol)を用い、実施例130(ii)と同様にして表題の化合物139mg(収率22%)を無色粉末として得た。
【0453】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.45(2H,q,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.76(1H,s)
MS(EI):321(M+)
【0454】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−4−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例135(i)の表題化合物96mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物68mg(収率51%)を得た。
【0455】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.3Hz),2.18−2.32(2H,m),2.70−2.78(1H,m),4.45(1H,q,J=8.3Hz),4.63(1H,d,J=14.0Hz),4.86(1H,s),5.00(1H,d,J=14.0Hz),6.23−6.32(1H,m),6.45(1H,d,J=15.9Hz),6.68−6.78(2H,m),7.39−7.50(5H,m),7.76(2H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):535(M++1)
[α]D −49.8°(c=0.67,26℃,メタノール)
【0456】
実施例136 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物460mg(2mmol)、酢酸0.58ml(10mmol)、ホルムアミジン酢酸塩1.04g(10mmol)、炭酸カリウム1.66g(12mmol)及び2,2,3,3−テトラフルオロプロピルヨージド1.2ml(10mmol)を用い、実施例130(ii)と同様にして表題の化合物266mg(収率38%)を無色粉末として得た。
【0457】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.42(2H,t,J=13.3Hz),5.97(1H,tt,J=3.7 and 52.8Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.76(1H,s)
MS(FAB+):354(M++1)
【0458】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−4−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例136(i)の表題化合物106mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物67mg(収率47%)を得た。
【0459】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.9Hz),2.18−2.32(2H,m),2.71−2.78(1H,m),4.43(2H,t,J=13.3Hz),4.62(1H,d,J=13.8Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),5.98(1H,tt,J=3.9 and 52.9Hz),6.23−6.32(1H,m),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.39−7.50(5H,m),7.75(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):567(M++1)
[α]D −51.1°(c=0.73,26℃,メタノール)
【0460】
実施例137 (i)4−(4−ブロモフェニル)−2−(ピリジン−2−イルメチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例130(i)の表題化合物230mg(1mmol)、酢酸0.29ml(5mmol)、ホルムアミジン酢酸塩520mg(5mmol)、炭酸カリウム692mg(5mmol)及び2−ブロモメチルピリジン臭化水素塩758mg(3mmol)を用い、実施例130(ii)と同様にして表題の化合物190mg(収率58%)を無色粉末として得た。
【0461】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:5.07(2H,s),7.28−7.34(2H,m),7.37(4H,s),7.80(1H,dt,J=1.7 and 7.7Hz),8.53(1H,d,J=4.2Hz),8.57(1H,s)
MS(FAB+):331(M++1)
【0462】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(2−(ピリジン−2−イルメチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−4−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例137(i)の表題化合物190mg(2.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.11ml(0.75mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物62mg(収率46%)を得た。
【0463】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.9Hz),2.18−2.32(2H,m),2.71−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.6Hz),4.84(1H,s),5.00(1H,d,J=13.6Hz),5.19(2H,s),6.23−6.32(1H,m),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.68−6.78(2H,m),7.22(1H,dd,J=4.9 and 7.6Hz),7.30(1H,d,J=7.6Hz),7.39−7.43(1H,m),7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,dt,J=1.7 and 7.6Hz),7.75(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),8.61(1H,d,J=4.9Hz)
MS(FAB+):544(M++1)
[α]D −52.7°(c=0.63,26℃,メタノール)
【0464】
実施例138 (i)2−(4−ブロモフェニル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
4−ブロモフェニルヒドラジン一塩酸塩2.24g(10mmol)の水(40ml)溶液にグリオキシル酸一水和物1.02g(11mmol)及び濃塩酸2mlを加え、室温で3時間撹拌した。生成する沈殿物を濾取した後、水で洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粉末のトルエン(50ml)懸濁液に室温にてトリエチルアミン1.4ml(10mmol)及びアジ化ジフェニルホスホリル2.2ml(10mmol)を加え、2時間加熱還流した。トルエンで希釈後、5N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を濃塩酸で酸性とし得られる沈殿物を濾取した。水及びヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、表題の化合物1.62g(収率68%)を得た。
【0465】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:7.64(2H,d,J=9.0Hz),7.87(2H,d,J=9.0Hz),12.1(1H,s)
MS(EI):239(M+)
【0466】
(ii) 2−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物127mg(0.53mmol)、炭酸カリウム439mg(3.18mmol)及びヨードメタン0.17ml(2.73mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物130mg(収率97%)を無色粉末として得た。
【0467】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.37(3H,s),7.53(1H,s),7.54(2H,d,J=8.9Hz),7.89(2H,d,J=8.9Hz)
MS(FAB+):254(M++1)
【0468】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−メチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例138(ii)の表題化合物95mg(0.38mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.50mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物42mg(収率36%)を得た。
【0469】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.3Hz),2.14−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),3.36(3H,s),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.17−6.27(1H,m),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.77(2H,m),7.38−7.45(3H,m),7.53(1H,s),7.77(1H,s),7.87(1H,s),7.91(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):467(M++1)
[α]D −71.7°(c=0.14,24℃,メタノール)
【0470】
実施例139 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−s−ブチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物180mg(1.5mmol)、炭酸カリウム623mg(4.5mmol)及び2−ヨードブタン0.44ml(3.75mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物133mg(収率60%)を無色粉末として得た。
【0471】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.95(3H,t,J=7.5Hz),1.42(3H,d,J=6.8Hz),1.72−1.83(2H,m),4.08−4.18(1H,m),7.53(2H,d,J=9.0Hz),7.93(1H,s),7.91(2H,d,J=9.0Hz)
MS(EI):295(M+)
【0472】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−s−ブチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物110mg(0.38mmol)、実施例139(i)の表題化合物133mg(0.45mmol)、酢酸パラジウム9mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン23mg(0.08mmol)及びトリエチルアミン0.11ml(0.79mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物102mg(収率53%)を得た。
【0473】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),0.96(3H,t,J=7.4Hz),1.43(3H,d,J=6.8Hz),1.73−1.84(2H,m),2.17−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.09−4.18(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.79(1H,s),4.99(1H,d,J=13.8Hz),6.17−6.26(1H,m),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.40−7.46(1H,m),7.53(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.93(2H,d,J=8.5Hz)
MS(FAB+):509(M++1)
[α]D −61.3°(c=0.52,27℃,メタノール)
【0474】
実施例140 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物150mg(0.63mmol)、60%水素化ナトリウム50mg(1.25mmol)、4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.15ml(0.94mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物233mg(収率90%)を無色粉末として得た。
【0475】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.87(2H,s),7.25(2H,d,J=8.6Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.50(1H,s),7.54(2H,d,J=8.7Hz),7.90(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):414(M++1)
【0476】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例140(i)の表題化合物124mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物83mg(収率53%)を得た。
【0477】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.4Hz),2.17−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.81(1H,s),4.88(2H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),6.18−6.28(1H,m),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.24(2H,d,J=8.3Hz),7.38−7.46(5H,m),7.49(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.92(2H,d,J=8.5Hz)
MS(FAB+):627(M++1)
[α]D −46.3°(c=0.75,26℃,メタノール)
【0478】
実施例141 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−トリフルオロメチルベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、60%水素化ナトリウム30mg(0.75mmol)及び4−トリフルオロメチルベンジルブロミド180mg(0.75mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物158mg(収率79%)を得た。
【0479】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.93(2H,s),7.47(2H,d,J=8.2Hz),7.51(1H,s),7.55(2H,d,J=9.1Hz),7.67(2H,d,J=8.2Hz),7.90(2H,d,J=9.1Hz)
MS(FAB+):398(M++1)
【0480】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(4−トリフルオロメチルベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例141(i)の表題化合物120mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物23mg(収率15%)を得た。
【0481】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),2.17−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.81(1H,s),4.94(2H,s),4.99(1H,d,J=13.8Hz),6.19−6.27(1H,m),6.45(1H,d,J=15.9Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−6.45(1H,m),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.47(2H,d,J=8.0Hz),7.50(1H,s),7.66(2H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.92(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):611(M++1)
[α]D −49.4°(c=1.15,27℃,メタノール)
【0482】
実施例142 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−シクロペンチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物240mg(2mmol)、炭酸カリウム830mg(6mmol)及びブロモシクロペンタン0.54ml(5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物144mg(収率47%)を無色粉末として得た。
【0483】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.72−2.24(8H,m),4.40−4.48(1H,m),7.53(2H,d,J=9.0Hz),7.55(1H,s),7.90(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):308(M++1)
【0484】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−シクロペンチル−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例142(i)の表題化合物92mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物56mg(収率43%)を得た。
【0485】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),1.70−2.30(10H,m),2.68−2.77(1H,m),4.40−4.49(1H,m),4.63(1H,d,J=13.8Hz),4.80(1H,s),5.00(1H,d,J=13.8Hz),6.18−6.26(1H,m),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.38−7.46(3H,m),7.54(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.93(2H,d,J=8.6Hz)
MS(FAB+):521(M++1)
[α]D −68.4°(c=0.15,26℃,メタノール)
【0486】
実施例143 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルヨージド0.49ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物81mg(収率50%)を無色粉末として得た。
【0487】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.34(2H,q,J=8.5Hz),7.56(2H,d,J=9.0Hz),7.67(1H,s),7.88(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):322(M++1)
【0488】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例143(i)の表題化合物96mg(0.45mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物36mg(収率30%)を得た。
【0489】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.17−2.32(2H,m),2.68−2.76(1H,m),4.34(1H,q,J=8.5Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.19−6.28(1H,m),6.45(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.46(3H,m),7.66(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.89(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):535(M++1)
[α]D −51.3°(c=0.8,26℃,メタノール)
【0490】
実施例144 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物240mg(1mmol)、炭酸カリウム830mg(6mmol)及び2,2,3,3−テトラフルオロプロピルヨージド0.6ml(5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物151mg(収率43%)を無色粉末として得た。
【0491】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.31(2H,t,J=14.6Hz),5.94(1H,tt,J=2.4 and 53.1Hz),7.56(2H,d,J=9.0Hz),7.66(1H,s),7.88(2H,d,J=9.0Hz)
MS(FAB+):354(M++1)
【0492】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例144(i)の表題化合物106mg(0.45mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物67mg(収率47%)を得た。
【0493】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.4Hz),2.17−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),4.31(2H,t,J=14.6Hz),4.63(1H,d,J=14.0Hz),4.81(1H,s),5.00(1H,d,J=14.0Hz),5.95(1H,tt,J=2.4 and 53.1Hz),6.19−6.28(1H,m),6.45(1H,d,J=15.9Hz),6.67−6.78(2H,m),7.39−7.46(3H,m),7.66(1H,s),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.90(2H,d,J=8.6Hz)
MS(FAB+):567(M++1)
[α]D −51.1°(c=0.73,26℃,メタノール)
【0494】
実施例145 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−(ピリジン−2−イルメチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム346mg(2.5mmol)及び2−ブロモメチルピリジン臭化水素塩379mg(1.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物138mg(収率84%)を無色粉末として得た。
【0495】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.98(2H,s),7.25−7.29(2H,m),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.53(2H,d,J=9.0Hz),7.72(1H,dt,J=1.7 and 7.8Hz),7.81(1H,s),7.90(2H,d,J=9.0Hz),8.58−8.62(1H,m)
MS(EI):330(M+)
【0496】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(4−(ピリジン−2−イルメチル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例145(i)の表題化合物99mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物105mg(収率77%)を得た。
【0497】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,s),4.97−5.02(3H,m),6.17−6.26(1H,m),6.44(1H,d,J=15.9Hz),6.67−6.78(2H,m),7.25−7.28(1H,m),7.38−7.45(4H,m),7.71(1H,dt,J=1.7 and 7.6Hz),7.77(1H,s),7.80(1H,s),7.87(1H,s),7.92(2H,d,J=8.7Hz),8.58−8.62(1H,m)
MS(FAB+):544(M++1)
[α]D −45.8°(c=0.56,20℃,メタノール)
【0498】
実施例146 (i)2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン
実施例138(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム208mg(1.5mmol)及び4−ブロモメチル−3−フルオロベンゾニトリル160mg(0.75mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物145mg(収率78%)を無色粉末として得た。
【0499】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.97(2H,d,J=1.0Hz),7.44(1H,dd,J=1.5 and 9.3Hz),7.51(1H,dd,J=1.5 and 7.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,t,J=7.8Hz),7.63(1H,s),7.86(2H,d,J=8.8Hz)
MS(EI):372(M+)
【0500】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(4−(4−シアノ−2−フルオロベンジル)−3(2H,4H)−1,2,4−トリアゾロン−2−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例146(i)の表題化合物112mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物59mg(収率40%)を得た。
【0501】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),2.14−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,s),4.97(2H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.18−6.27(1H,m),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.67−6.78(2H,m),7.38−7.45(4H,m),7.50(1H,dd,J=1.4 and 7.8Hz),7.57−7.63(2H,m),7.78(1H,s),7.87(1H,s),7.88(2H,d,J=8.7Hz)
MS(FAB+):586(M++1)
[α]D −46.9°(c=0.88,25℃,メタノール)
【0502】
実施例147 (i)1−(4−ブロモフェニル)−2(1H,3H)−イミダゾロン
4−ブロモアニリン5.16g(30mmol)の酢酸エチル(60ml)溶液に氷冷下、ピリジン3.64ml(45mmol)及びフェニルクロロホルメート5.27ml(42mmol)を加え、同温で30分間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査のピリジン(3ml)懸濁液に2,2−ジエトキシエチルアミン5.24ml(36mmol)を加え、50℃で3時間撹拌した。溶媒を留去し得られる残査のメタノール(150ml)溶液に0.25N塩酸150mlを加え、室温で9日間撹拌した。生じる沈殿物を濾取後、ヘキサンで洗浄、次いで減圧下乾燥し、表題の化合物6.12g(収率85%)を無色粉末として得た。
【0503】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.44(1H,dd,J=2.3 and 3.0Hz),6.54(1H,dd,J=2.3 and 3.0Hz),7.49(2H,d,J=8.9Hz),7.57(2H,d,J=8.9Hz)
MS(FAB+):239(M++1)
【0504】
(ii) 1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物200mg(0.84mmol)、炭酸カリウム694mg(5.02mmol)及びヨードメタン0.26ml(4.18mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物150mg(収率71%)を無色粉末として得た。
【0505】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.32(3H,s),6.34(1H,d,J=3.2Hz),6.54(1H,d,J=3.2Hz),7.53(4H,s)
MS(FAB+):253(M++1)
【0506】
(iii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(3−メチル−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例147(ii)の表題化合物95mg(0.38mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物60mg(収率52%)を得た。
【0507】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.1Hz),2.15−2.28(2H,m),2.68−2.78(1H,m),3.32(3H,s),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.84(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.17−6.25(1H,m),6.32(1H,d,J=3.1Hz),6.44(1H,d,J=15.9Hz),6.56(1H,d,J=3.1Hz),6.68−6.78(2H,m),7.36−7.45(1H,m),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.55(2H,d,J=8.6Hz),7.77(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):466(M++1)
[α]D −57.3°(c=1.15,23℃,メタノール)
【0508】
実施例148 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−エチル−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及びヨードエタン0.2ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物105mg(収率79%)を無色粉末として得た。
【0509】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.3Hz),3.73(2H,q,J=7.3Hz),6.37(1H,d,J=3.0Hz),6.55(1H,d,J=3.0Hz),7.53(4H,s)
MS(FAB+):267(M++1)
【0510】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(3−エチル−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物103mg(0.35mmol)、実施例148(i)の表題化合物99mg(0.37mmol)、酢酸パラジウム8mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン22mg(0.07mmol)及びトリエチルアミン0.1ml(0.72mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物63mg(収率37%)を得た。
【0511】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.1Hz),1.33(3H,t,J=7.3Hz),2.15−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),3.73(2H,q,J=7.3Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.16−6.25(1H,m),6.36(1H,d,J=3.0Hz),6.43(1H,d,J=16.0Hz),6.56(1H,d,J=3.0Hz),6.67−6.77(2H,m),7.37−7.45(1H,m),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.56(2H,d,J=8.5Hz),7.77(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):480(M++1)
[α]D −54.9°(c=0.48,26℃,メタノール)
【0512】
実施例149 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−プロピル−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及び1−ヨードプロパン0.25ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物106mg(収率75%)を無色粉末として得た。
【0513】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.69−1.79(2H,m),3.63(2H,t,J=7.2Hz),6.35(1H,d,J=3.1Hz),6.55(1H,d,J=3.1Hz),7.53(4H,s)
MS(FAB+):281(M++1)
【0514】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(3−プロピル−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物101mg(0.35mmol)、実施例149(i)の表題化合物102mg(0.36mmol)、酢酸パラジウム8mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン21mg(0.07mmol)及びトリエチルアミン0.1ml(0.72mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物50mg(収率29%)を得た。
【0515】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.3Hz),0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.69−1.78(2H,m),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),3.63(2H,t,J=7.2Hz),4.63(1H,d,J=14.0Hz),4.80(1H,s),4.99(1H,d,J=14.0Hz),6.17−6.25(1H,m),6.34(1H,d,J=3.0Hz),6.43(1H,d,J=15.8Hz),6.56(1H,d,J=3.0Hz),6.67−6.77(2H,m),7.37−7.46(1H,m),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.57(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):494(M++1)
[α]D −59.8°(c=0.47,26℃,メタノール)
【0516】
実施例150 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−イソプロピル−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物239mg(1mmol)、炭酸カリウム830mg(6mmol)及び2−ヨードプロパン0.5ml(5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物156mg(収率56%)を無色粉末として得た。
【0517】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=6.6Hz),4.43−4.51(1H,m),6.41(1H,d,J=3.0Hz),6.55(1H,d,J=3.0Hz),7.53(4H,s)
MS(FAB+):281(M++1)
【0518】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(3−イソプロピル−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物136mg(0.46mmol)、実施例150(i)の表題化合物156mg(0.56mmol)、酢酸パラジウム10mg(0.05mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン28mg(0.09mmol)及びトリエチルアミン0.13ml(0.93mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物111mg(収率49%)を得た。
【0519】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),1.35(6H,d,J=6.9Hz),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.44−4.51(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.17−6.25(1H,m),6.39(1H,d,J=3.2Hz),6.43(1H,d,J=15.8Hz),6.57(1H,d,J=3.2Hz),6.67−6.77(2H,m),7.36−7.45(1H,m),7.39(2H,d,J=8.8Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):494(M++1)
[α]D −46.6°(c=0.88,26℃,メタノール)
【0520】
実施例151 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−ブチル−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物120mg(0.5mmol)、炭酸カリウム415mg(3mmol)及び1−ヨードブタン0.29ml(2.5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物104mg(収率71%)を無色粉末として得た。
【0521】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.34−1.44(2H,m),1.65−1.73(2H,m),3.66(2H,t,J=7.2Hz),6.35(1H,d,J=3.1Hz),6.54(1H,d,J=3.1Hz),7.53(4H,s)
MS(EI):294(M+)
【0522】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(3−ブチル−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物95mg(0.32mmol)、実施例151(i)の表題化合物100mg(0.34mmol)、酢酸パラジウム8mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン20mg(0.07mmol)及びトリエチルアミン0.09ml(0.65mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物60mg(収率37%)を得た。
【0523】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=5.8Hz),0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.34−1.44(2H,m),1.66−1.73(2H,m),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),3.67(2H,t,J=7.2Hz),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.17−6.25(1H,m),7.34(1H,d,J=3.0Hz),6.43(1H,d,J=15.9Hz),6.56(1H,d,J=3.0Hz),6.67−6.77(2H,m),7.36−7.45(1H,m),7.39(2H,d,J=8.7Hz),7.56(2H,d,J=8.7Hz),7.77(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):508(M++1)
[α]D −51.2°(c=1.42,26℃,メタノール)
【0524】
実施例152 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−s−ブチル−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物239mg(1mmol)、炭酸カリウム830mg(6mmol)及び2−ヨードブタン0.58ml(5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物125mg(収率42%)を無色粉末として得た。
【0525】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.33(3H,d,J=6.8Hz),1.64−1.72(2H,m),4.13−4.28(1H,m),6.36(1H,d,J=3.2Hz),6.57(1H,d,J=3.2Hz),7.51−7.58(4H,m)MS(EI):294(M+)
【0526】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(3−s−ブチル−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物114mg(0.39mmol)、実施例152(i)の表題化合物120mg(0.41mmol)、酢酸パラジウム9mg(0.04mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン24mg(0.08mmol)及びトリエチルアミン0.11ml(0.79mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物85mg(収率43%)を得た。
【0527】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.33(3H,d,J=6.8Hz),1.64−1.72(2H,m),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.19−4.29(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.17−6.25(1H,m),6.35(1H,d,J=3.2Hz),6.43(1H,d,J=15.8Hz),6.57(1H,d,J=3.2Hz),6.67−6.77(2H,m),7.37−7.45(1H,m),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.58(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):508(M++1)
[α]D −58.9°(c=0.43,27℃,メタノール)
【0528】
実施例153 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−シクロペンチル−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物239mg(1mmol)、炭酸カリウム830mg(6mmol)及びシクロペンチルブロミド0.54ml(5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物82mg(収率27%)を褐色粉末として得た。
【0529】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.62−1.86(6H,m),2.07−2.17(2H,m),4.53−4.62(1H,m),6.38(1H,d,J=3.2Hz),6.54(1H,d,J=3.2Hz),7.53(4H,s)
MS(FAB+):307(M++1)
【0530】
(ii)(2R,3S,5E)−6−(4−(3−シクロペンチル−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物71mg(0.24mmol)、実施例153(i)の表題化合物78mg(0.25mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.50mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物43mg(収率34%)を得た。
【0531】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),1.65−1.87(6H,m),2.05−2.30(4H,m),2.68−2.77(1H,m),4.54−4.63(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.80(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.16−6.25(1H,m),6.37(1H,d,J=3.2Hz),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.56(1H,d,J=3.2Hz),6.67−6.77(2H,m),7.36−7.45(1H,m),7.39(2H,d,J=8.8Hz),7.56(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):520(M++1)
[α]D −54.4°(c=0.52,27℃,メタノール)
【0532】
実施例154 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物200mg(0.87mmol)、60%水素化ナトリウム66mg(1.65mmol)及び4−トリフルオロメトキシベンジルブロミド0.2ml(1.25mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物316mg(収率91%)を得た。
【0533】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.85(2H,s),6.30(1H,d,J=3.1Hz),6.57(1H,d,J=3.1Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz),7.36(2H,d,J=8.8Hz),7.54(4H,s)
MS(FAB+):413(M++1)
【0534】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例154(i)の表題化合物155mg(0.38mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物60mg(収率38%)を得た。
【0535】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.3Hz),2,14−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,s),4.86(2H,s),5,00(1H,d,J=13.9Hz),6.18−6.26(1H,m),6.29(1H,d,J=3.1Hz),6.44(1H,d,J=15.6Hz),6.59(1H,d,J=3.1Hz),6.67−6.78(2H,m),7.20(2H,d,J=8.4Hz),7.34−7.45(5H,m),7.57(2H,d,J=8.4Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):626(M++1)
[α]D −49.4°(c=0.7,25℃,メタノール)
【0536】
実施例155 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−トリフルオロメチルベンジル)−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物239mg(1mmol)、60%水素化ナトリウム60mg(1.5mmol)及び4−トリフルオロメチルベンジルブロミド359mg(1.5mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物338mg(収率85%)を得た。
【0537】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.91(2H,s),6.31(1H,d,J=3.1Hz),6.59(1H,d,J=3.1Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.54(4H,s),7.62(2H,d,J=8.8Hz)
MS(FAB+):397(M++1)
【0538】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(3−(4−トリフルオロメチルベンジル)−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例155(i)の表題化合物119mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物25mg(収率20%)を得た。
【0539】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),4.92(2H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.18−6.26(1H,m),6.29(1H,d,J=3.1Hz),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.60(1H,d,J=3.1Hz),6.67−6.77(2H,m),7.39−7.46(5H,m),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.62(2H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s)
MS(FAB+):612(M++1)
[α]D −43.0°(c=1.25,24℃,メタノール)
【0540】
実施例156 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物239mg(1mmol)、炭酸カリウム830mg(6mmol)及び2,2,3,3−テトラフルオロプロピルヨージド0.6ml(5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物130mg(収率37%)を黄色粉末として得た。
【0541】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.26(2H,t,J=14.5Hz),5.91(1H,tt,J=3.4 and 53.0Hz),6.48(1H,d,J=3.2Hz),6.62(1H,d,J=3.2Hz),7.51(2H,d,J=9.1Hz),7.56(2H,d,J=9.1Hz)MS(FAB+):353(M++1)
【0542】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(3−(2,2,3,3−テトラフルオロプロピル)−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例156(i)の表題化合物106mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物58mg(収率41%)を得た。
【0543】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.4Hz),2.17−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.26(2H,t,J=14.3Hz),4.54−4.63(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),5.91(1H,tt,J=3.4 and 53.0Hz),6.18−6.27(1H,m),6.41−6.47(2H,m),6.64(1H,d,J=3.1Hz),6.67−6.78(2H,m),7.38−7.46(3H,m),7.54(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):566(M++1)
[α]D −51.9°(c=0.47,27℃,メタノール)
【0544】
実施例157 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物239mg(1mmol)、炭酸カリウム830mg(6mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルヨージド0.49ml(5mmol)を用い、実施例108(ii)と同様にして表題の化合物93mg(収率29%)を黄色粉末として得た。
【0545】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.28(2H,q,J=8.6Hz),6.48(1H,d,J=3.2Hz),6.62(1H,d,J=3.2Hz),7.50(2H,d,J=9.0Hz),7.56(2H,d,J=9.0Hz)
MS(EI):320(M+)
【0546】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例157(i)の表題化合物93mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物46mg(収率35%)を得た。
【0547】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),2.17−2.32(2H,m),2.68−2.77(1H,m),4.29(2H,q,J=8.8Hz),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.81(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.18−6.27(1H,m),6.41−6.47(2H,m),6.64(1H,d,J=3.2Hz),6.67−6.78(2H,m),7.38−7.46(3H,m),7.54(2H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):534(M++1)
[α]D −60.5°(c=0.35,27℃,メタノール)
【0548】
実施例158 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−(ピリジン−2−イルメチル)−2(1H,3H)−イミダゾロン
実施例147(i)の表題化合物180mg(0.75mmol)、60%水素化ナトリウム90mg(2.25mmol)及び2−ブロモメチルピリジン臭化水素塩285mg(1.13mmol)を用い、実施例114(i)と同様にして表題の化合物186mg(収率75%)を得た。
【0549】
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:4.98(2H,s),6.51(1H,d,J=3.0Hz),6.57(1H,d,J=3.0Hz),7.21−7.25(1H,m),7.33(1H,d,J=7.8Hz),7.54(4H,s),7.68(1H,dt,J=1.7 and 7.8Hz),8.58(1H,d,J=4.4Hz)
MS(EI):330(M+)
【0550】
(ii) (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(3−(ピリジン−2−イルメチル)−2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例158(i)の表題化合物165mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物53mg(収率39%)を得た。
【0551】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.1Hz),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.82(1H,s),4.97−5.02(3H,m),6.17−6.26(1H,m),6.43(1H,d,J=15.9Hz),6.49(1H,d,J=3.0Hz),6.60(1H,d,J=3.0Hz),6.67−6.78(2H,m),7.20−7.25(1H,m),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.40(2H,d,J=8.5Hz),7.40−7.45(1H,m),7.57(2H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,dt,J=1.7 and 7.8Hz),7.77(1H,s),7.87(1H,s),8.58−8.62(1H,m)
MS(FAB+):543(M++1)
[α]D −51.9°(c=0.87,29℃,メタノール)
【0552】
実施例159 (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(4−(2(1H,3H)−イミダゾロン−1−イル)フェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物73mg(0.25mmol)、実施例147(i)120mg(0.5mmol)、酢酸パラジウム6mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン15mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物8.5mg(収率8%)を得た。
【0553】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.0Hz),2.16−2.32(2H,m),2.68−2.78(1H,m),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.83(1H,s),5.00(1H,d,J=13.9Hz),6.18−6.27(1H,m),6.40−6.56(3H,m),6.68−6.79(2H,m),7.38−7.45(3H,m),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.78(1H,s),7.88(1H,s),10.3(1H,s)
MS(FAB+):452(M++1)
【0554】
実施例160 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−2−イミダゾリジノン
実施例147(ii)の表題化合物165mg(0.65mmol)のメタノール(5ml)溶液に氷冷下、無水塩化コバルト(II)161mg(1.3mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム173mg(4.55mmol)を加え、同温で1時間撹拌した。希塩酸を加え反応を終了させた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られる残査をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=100:1で溶出)及びプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=25:1で展開)にて精製し、表題の化合物62mg(収率37%)を得た。
【0555】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.89(3H,s),3.47(2H,dd,J=8.3 and 9.7Hz),3.76(2H,dd,J=8.3 and 9.7Hz),7.41(2H,d,J=9.3Hz),7.46(2H,d,J=9.3Hz)
MS(EI):254(M+)
【0556】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(3−メチル−2−イミダゾリジノン−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物55mg(0.19mmol)、実施例160(i)の表題化合物60mg(0.24mmol)、酢酸パラジウム5mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン12mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物19mg(収率21%)を得た。
【0557】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.8Hz),2.14−2.29(2H,m),2.68−2.74(1H,m),2.90(3H,s),3.47(2H,dd,J=6.8 and 8.8Hz),3.80(2H,dd,J=6.8 and 8.8Hz),4.62(1H,d,J=14.0Hz),4.76(1H,s),4.98(1H,d,J=14.0Hz),6.10−6.17(1H,m),6.40(1H,d,J=15.6Hz),6.67−6.76(2H,m),7.31(2H,d,J=8.8Hz),7.38−7.44(1H,m),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.77(1H,s),7.86(1H,s)
MS(FAB+):468(M++1)
[α]D −60.3°(c=0.29,24℃,メタノール)
【0558】
実施例161 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−2−イミダゾリジノン
実施例154(i)の表題化合物142mg(0.34mmol)、無水塩化コバルト(II)88mg(0.68mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム64mg(1.7mmol)を用い、実施例160(i)と同様にして表題の化合物109mg(収率77%)を得た。
【0559】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.38(2H,dd,J=6.9 and 9.0Hz),3.78(2H,dd,J=6.9 and 9.0Hz),4.47(2H,s),7.20(2H,d,J=8.7Hz),7.35(2H,d,J=8.7Hz),7.42―7.50(4H,m)
MS(FAB+):415(M++1)
【0560】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−2−イミダゾリジノン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物60mg(0.2mmol)、実施例161(i)の表題化合物106mg(0.26mmol)、酢酸パラジウム5mg(0.03mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン12mg(0.05mmol)及びトリエチルアミン0.07ml(0.5mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物25mg(収率20%)を得た。
【0561】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.80(3H,d,J=6.3Hz),2.12−2.38(2H,m),2.68−2.75(1H,m),3.37(2H,t,J=7.9Hz),3.82(2H,t,J=7.9Hz),4.47(2H,s),4.62(1H,d,J=13.9Hz),4.78(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.11−6.18(1H,m),6.40(1H,d,J=15.6Hz),6.67−6.76(2H,m),7.20(2H,d,J=8.6Hz),7.32−7.45(5H,m),7.52(2H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):628(M++1)
[α]D −49.2°(c=0.2,27℃,メタノール)
【0562】
実施例162 (i)1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−トリフルオロメチルベンジル)−2−イミダゾリジノン
実施例155(i)の表題化合物205mg(0.52mmol)、無水塩化コバルト(II)135mg(1.04mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム196mg(5.18mmol)を用い、実施例160(i)と同様にして表題の化合物91mg(収率44%)を得た。
【0563】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.39(2H,t,J=8.3Hz),3.81(2H,t,J=8.3Hz),4.53(2H,s),7.42−7.50(6H,m),7.62(2H,d,J=8.0Hz)
MS(FAB+):399(M++1)
【0564】
(ii)(2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(3−(4−トリフルオロメチルベンジル)−2−イミダゾリジノン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オール
実施例1の表題化合物62mg(0.21mmol)、実施例162(i)の表題化合物84mg(0.21mmol)、酢酸パラジウム5mg(0.02mmol)、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィン13mg(0.04mmol)及びトリエチルアミン0.06ml(0.43mmol)を用い、実施例2と同様にして表題の化合物45mg(収率35%)を得た。
【0565】
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.81(3H,d,J=6.4Hz),2.15−2.30(2H,m),2.68−2.77(1H,m),3.38(2H,dd,J=8.1 and 9.6Hz),3.83(2H,dd,J=8.1 and 9.6Hz),4.53(2H,s),4.63(1H,d,J=13.9Hz),4.78(1H,s),4.99(1H,d,J=13.9Hz),6.11−6.20(1H,m),6.41(1H,d,J=15.6Hz),6.67−6.77(2H,m),7.34(2H,d,J=8.8Hz),7.38−7.45(1H,m),7.44(2H,d,J=8.2Hz),7.53(2H,d,J=8.8Hz),7.61(2H,d,J=8.2Hz),7.78(1H,s),7.87(1H,s)
MS(FAB+):612(M++1)
[α]D −45.7°(c=0.39,24℃,メタノール)
【0566】
【試験例】
本発明化合物の抗真菌作用を微量液体希釈法によるin vitro及びマウス感染治療実験によるin vivo試験の結果により説明する。尚、比較薬としてフルコナゾール、対照化合物A[(2RS,3SR)−2−(4−クロロフェニル)−6−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オール;特開昭60−36468号化合物No.11]を用いた。
【0567】
カンジダ・アルビカンスTIMM1768、カンジダ・アルビカンスTIMM3165(フルコナゾール耐性株)及びアスペルギルス・フミガツスTIMM1775に対するin vitroの抗真菌活性の評価を以下の方法に準じて行った。すなわち、被験菌をYPD broth(yeast extract、peptone、glucose)中で35℃、18時間培養し、PBSにて5分間遠心操作をすることにより菌を洗浄、RPMI1640(0.165M MOPS、pH7.0)培地にて5×103CFU/mlとし、被験菌浮遊液とした。薬剤の2%ジメチルスルホキシド−RPMI 1640希釈系列を100μl分注した96穴マイクロプレートに被験菌浮遊液をさらに100μl分注、攪拌し、35℃で培養した。アスペルギルス・フミガツスTIMM1775にはalamar blue 20μlを加え、48時間30℃、カンジダ・アルビカンスは24時間35℃で培養する。薬剤の希釈系列は0.0625〜64μg/ml(2%ジメチルスルホキシド−RPMI 1640にて2倍希釈系列11段階を作成)とした。コントロールの濁度がカンジダ・アルビカンスは0.2に達した時点、アスペルギルス・フミガツスは0.5に達した時点でマイクロプレートリーダー(カンジダ・アルビカンスは620nm、アスペルギルス・フミガツスは540nm)にて測定した。薬剤無添加対照濁度−薬剤添加濁度/薬剤無添加対照濁度x100の計算式より80%以上の発育阻止濃度(IC80)を求めた。その結果を表6に示す。
【0568】
【表6】
【0569】
カンジダ・アルビカンスTIMM1768に対するin vivoの抗真菌活性の評価を以下の方法に準じて行った。すなわち、カンジダ・アルビカンスTIMM1768をYPD broth(yeast extract、peptone、glucose)中で35℃、18時間培養し、PBSにて5分間遠心操作をすることにより菌を洗浄、PBSにて希釈し5×105CFU/mlとし、接種用菌液とした。マウスはDBA/2N(日本チャールスリバー)7週齢雄性、1群5匹用いた。5×105CFU/mlに調整した接種用菌液をマウス当たり200μl尾静脈より接種し、全身性カンジダ症を作成した。薬剤投与量(20mg/kg)を20%tween80/2.5%マンニトールにて4mg/mlに調整し、その100μlを感染2時間後静脈内投与した。1群5例のマウスの平均生存日数を求め、フルコナゾールに対する延命率を判定の指標とした。その結果を表7に示す。
【0570】
【表7】
【0571】
以上の結果から、2,4−ジフルオロフェニル基、及び、5位に芳香環を有する4−ペンテン−2−イル基を導入した本発明化合物が、優れた抗真菌活性を有することが明らかとなった。
【0572】
【発明の効果】
本発明により得られる新規トリアゾール誘導体又はそれらの薬理学的に許容しうる塩は、優れた抗真菌活性を有し、ヒトを含め全ての哺乳動物における表在性又は深在性真菌症の治療及び予防に対して非常に有効である。
Claims (11)
- 下記一般式(I)
下記一般式(II)
キノリン−3−イル基、
キノリン−6−イル基、
キノリン−8−イル基、
キノキサリン−6−イル基、
ピリジン−3−イル基、
6−(1H−テトラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル基、
6−フルオロピリジン−3−イル基、
6−(1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−3−イル基、
ピリミジン−5−イル基、
インドール−5−イル基、
1−メチルインドール−5−イル基、
フルオレン−2−イル基、
イソキノリン−4−イル基、
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル基、
2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イル基、
2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イル基を表わす。]
で表わされるトリアゾール誘導体、または、それらの薬理学的に許容しうる塩。 - 下記一般式(III)
R2は、水素原子、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、s−ブチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル基、シクロペンチル基、ベンジル基、4−メチルベンジル基、4−メトキシベンジル基、4−トリフルオロメトキシベンジル基、4−トリフルオロメチルベンジル基、4−メチルチオベンジル基、4−メチルスルホニルベンジル基、4−シアノベンジル基、4−クロロベンジル基、4−フルオロベンジル基、4−アミノスルホニルベンジル基、4−カルバモイルベンジル基、4−シアノ−2−フルオロベンジル基、2,4−ジフルオロベンジル基、3,4−ジフルオロベンジル基、2,4,6−トリフルオロベンジル基、4−(1H−テトラゾール−1−イル)ベンジル基、4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)ベンジル基、キノリン−8−イルメチル基、ピリジン−2−イルメチル基、ピリジン−3−イルメチル基、ピリジン−4−イルメチル基、2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル基、ピリミジン−4−イル基を表わす。]
で表わされるトリアゾール誘導体、または、それらの薬理学的に許容しうる塩。 - 下記一般式(VI)
で表わされるトリアゾール誘導体、または、それらの薬理学的に許容しうる塩。 - (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−6−(4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オールまたは、その薬理学的に許容しうる塩。
- (2R,3S,5E)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−6−(4−(4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−5(1H,4H)−テトラゾロン−1−イル)フェニル)−5−ヘキセン−2−オールまたは、その薬理学的に許容しうる塩。
- (2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)オキシランとアリルマグネシウムブロミドをヨウ化銅存在下反応させることを特徴とする(2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オールの製造法。
- (2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−ヘキセン−2−オールとアリールハライドをパラジウム触媒存在下反応させることを特徴とする請求項1から7に記載の化合物の製造法。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体及び/又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載のトリアゾール誘導体及び/又はそれらの薬理学的に許容しうる塩を有効成分とする抗真菌剤。
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