PL212090B1 - Pochodna triazolu - Google Patents

Pochodna triazolu

Info

Publication number
PL212090B1
PL212090B1 PL373504A PL37350403A PL212090B1 PL 212090 B1 PL212090 B1 PL 212090B1 PL 373504 A PL373504 A PL 373504A PL 37350403 A PL37350403 A PL 37350403A PL 212090 B1 PL212090 B1 PL 212090B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
bis
chloro
benzyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
PL373504A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373504A1 (pl
Inventor
Albert Kudzovi Amegadzie
Kevin Matthew Gardinier
Erik James Hembre
Jian Eric Hong
Louis Nickolaus Jungheim
Brian Stephen Muehl
David Michael Remick
Michael Alan Robertson
Kenneth Allen Savin
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL373504A1 publication Critical patent/PL373504A1/pl
Publication of PL212090B1 publication Critical patent/PL212090B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna triazolu. Pochodna ta ma zastosowanie w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego i układu obwodowego.
Tachykininy są rodziną peptydów szeroko rozpowszechnionych w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Te peptydy wywierają wiele biologicznych wpływów przez działanie na receptorach tachykininy. Do dziś zbadano trzy takie receptory, w tym podtypy NK-1, NK-2 i NK-3 receptora tachykininy.
Rolę podtypu NK-1 receptora w licznych zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego i układu obwodowego opisano dokładnie w dziedzinie. Na przykład, uważa się, że receptory NK-1 grają rolę w depresji, lę ku i centralnej regulacji róż nych funkcji autonomicznych, jak te ż sercowo-naczyniowych i oddechowych. Uważ a się , ż e receptory NK-1 w rdzeniu krę gowym grają rolę w przenoszeniu bólu, zwłaszcza bólu powiązanego z migreną i zapaleniem stawów. W części obwodowej, aktywację receptora NK-1 powiązano z licznymi zaburzeniami, w tym różnymi zaburzeniami zapalnymi, astmą i zaburzeniami przewodu pokarmowego i dróg moczowo-płciowych.
Coraz szersze jest przekonanie, że selektywne związki antagonistyczne receptora NK-1 mogłyby się okazać przydatne w leczeniu wielu chorób ośrodkowego układu nerwowego i układu obwodowego. Chociaż wiele z tych zaburzeń leczy się nowymi lekami, istnieje wciąż wiele wad związanych z istnieją cymi terapiami. Np., najnowsza klasa ś rodków przeciwdepresyjnych, selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), jest coraz szerzej zapisywana do leczenia depresji; jednakże, SSRI wykazują liczne skutki uboczne, w tym mdłości, bezsenność, lęk i dysfunkcję płciową. Może to znacząco wpłynąć na chęć pacjentów poddawania się terapii. Jako inny przykład, obecne terapie na mdłości i wymioty wskutek chemioterapii, takie jak związki antagonistyczne receptora 5-HT3, są nieskuteczne w zwalczaniu opóźnionych wymiotów. Rozwój związków antagonistycznych receptorów NK-1 będzie znacznie zwiększał zdolność skuteczniejszego leczenia takich zaburzeń. Tak więc niniejszy wynalazek dotyczy klasy silnych, niepeptydowych związków antagonistycznych receptora NK-1, kompozycji zawierających te związki, i sposobów stosowania związków.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna triazolu wybrana z grupy obejmującej:
{4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-fenylo-metanon, {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirymidyn-5-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirazyn-2-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirymidyn-5-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-trifluorometylo-fenylo)-metanon, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-fluoro-fenylo)-metanon, {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-2-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon,
[3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon,
[3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon, i
PL 212 090 B1 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanol.
Korzystnym związkiem jest {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon.
Korzystnym związkiem jest {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chlorofenylo)-metanon.
Korzystnym związkiem jest {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo}-(2-chlorofenylo)-metanon.
Korzystnym związkiem jest hemihydrat {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chlorofenylo)-metanonu.
Związki według wynalazku są antagonistami receptorów tachykinin. Konkretnie, związki te są antagonistami podtypu NK-1 receptora tachykinin. Ponieważ związki te hamują fizjologiczne efekty związane z nadmiarem tachykinin, są przydatne w leczeniu wielu zaburzeń związanych z aktywacją receptora tachykininy. Zaburzenia te obejmują: lęk, depresję, psychozę i schizofrenię oraz inne zaburzenia psychotyczne; zaburzenia neurodegeneracyjne, takie jak otępienie, w tym starcze otępienie typu Alzheimera, choroba Alzheimera, związane z AIDS otępienie i zespół Downa; choroby demielinizacyjne, takie jak stwardnienie rozsiane i stwardnienie zanikowe boczne i inne zaburzenia neuropatologiczne, takie jak obwodowa neuropatia, cukrzycowa i indukowana chemioterapią neuropatia, i poopryszczkowe i inne nerwobóle; ostre i przewlekłe obturacyjne choroby dróg oddechowych, takie jak zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, odoskrzelowe zapalenie płuc, skurcz oskrzeli, przewlekłe zapalenie oskrzeli, kaszel kierowców, i astma; choroby zapalne, takie jak zapalna choroba jelit, łuszczyca, gościec mięśniowo-ścięgnisty, zapalenie stawów i kości, i reumatoidalne zapalenie stawów; zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak osteoporoza; alergie, takie jak egzema i nieżyt nosa; zaburzenia nadwrażliwościowe, takie jak trujący bluszcz; choroby oczu, takie jak zapalenie spojówek, wiosenne zapalenie spojówek, i tym podobne; choroby skórne, takie jak kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, różyczka, i inne wypryskowe zapalenia skóry; zaburzenia uzależnieniowe, takie jak alkoholizm; związane ze stresem zaburzenia somatyczne; dystrofia odruchowa, taka jak zespół bark/ręka; zaburzenia emocjonalne; szkodliwe immunologiczne reakcje, takie jak odrzucanie przeszczepionej tkanki i zaburzenia związane ze wzmacnianiem lub tłumieniem odporności, takie jak układowy toczeń rumieniowaty; zaburzenia lub choroby żołądkowo-jelitowe związane z neuronową kontrolą wnętrzności, takie jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Crohna i zespół nadwrażliwości jelita grubego; zaburzenia funkcji pęcherza, takie jak hiperrefleksja wypieracza pęcherza i nietrzymanie; miażdżyca tętnic; choroby zwłóknieniowe i kolagenu, takie jak twardzina skóry i eozynochłonna motylica; objawy podrażniające łagodnego rozrostu stercza; zaburzenia związane z ciśnieniem krwi, takie jak nadciśnienie; lub zaburzenia przepływu krwi powodowane przez choroby rozszerzania i kurczenia naczyń, takie jak angina, migrena i choroba Reynauda; wymioty, w tym indukowane chemioterapią mdłości i wymioty; oraz ból lub szkodliwe bodźce, np., przypisywane lub związane z dowolnym z powyż szych stanów.
Spośród zaburzeń wymienionych powyżej ważne są depresja, lęk, schizofrenia i inne zaburzenia psychotyczne, wymioty, ból, astma, zapalna choroba jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego i zapalenie skóry. Spo ś ród tych zaburzeń szczególnie ważne są depresja i lę k.
Terminy i skróty stosowane w przykładach wytwarzania i przykładach mają normalne znaczenia, jeśli nie wskazano inaczej. Np. °C odnosi się do stopni Celsjusza; N odnosi się do normalnego lub normalności; mol odnosi się do mola lub moli; eq odnosi się do równoważnika; g odnosi się do grama lub gramów; l odnosi się do litra lub litrów; M odnosi się do molowego lub molowości; solanka odnosi się do nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu; MS odnosi się do spektrometrii masowej; NMR odnosi się do spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego; TLC odnosi się do cienkowarstwowej chromatografii; ACN odnosi się do acetonitrylu; DMF odnosi się do N,N-dimetyloformamidu; DMSO odnosi się do dimetylosulfotlenku; Et2O odnosi się do eteru dietylowego; EtOAc odnosi się do octanu etylu; MeOH odnosi się do metanolu; EtOH odnosi się do etanolu; iPrOH odnosi się do izopropanolu; TEA odnosi się do trietyloaminy; TFA odnosi się do kwasu trifluorooctowego; THF odnosi się do tetrahydrofuranu.
Halo, halogen i halogenek oznaczają atom chloru, fluoru, bromu lub jodu. Korzystne halogeny obejmują chlor i fluor.
Termin Pg odnosi się do grupy zabezpieczającej alkoholu, karboksyl lub grupę aminową. Typowe grupy zabezpieczające obejmują tetrahydropiranyl (THP), silany, takie jak trimetylosilan (TMS),
PL 212 090 B1 tert-butylodimetylosilan (TBDMS) i tert-butylodifenylosilan (TBDPS), metoksymetyl (MOM), benzyl (Bn), p-metoksybenzyl, formyl, acetyl (Ac), i tert-butoksykarbonyl (t-BOC). Typowe grupy zabezpieczające karboksyl mogą obejmować metyl, etyl i tert-butyl. Dobór i zastosowanie grup zabezpieczających są dobrze znane i doceniane w dziedzinie. Patrz np., Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience); Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme Medical Publishers, Inc: New York 1994, rozdziały 2, 4, 6.
Związki według niniejszego wynalazku mogą występować jako stereoizomery. Oznaczenia CahnaPreloga-Ingolda (R)- i (S)- i oznaczenia L- i D- dla stereochemii względem izomerów aldehydu glicerylowego stosuje się w wynalazku dla oznaczenia konkretnych izomerów. Konkretne stereoizomery można wytwarzać metodą stereospecyficznej syntezy lub można rozdzielać i odzyskiwać technikami znanymi w dziedzinie, takimi jak chromatografia na chiralnych fazach stacjonarnych, oraz frakcyjna rekrystalizacja soli addycyjnych tworzonych przez reagenty stosowane w tym celu. Przydatne sposoby rozdzielania i odzyskiwania konkretnych stereoizomerów są znane w dziedzinie i opisane u E. L. Eliela i S. H. Wilena, Stereochemistry of Organic Compounds, (Wiley-Interscience 1994), i J. Jacques, A. Collet i S. H. Wilen, Enantiomers, Racemats, and Resolutions, Wiley-Interscience 1981). Związki według niniejszego wynalazku mogą występować w postaci enancjomerów i mieszaniny enancjomerów, w tym racematów.
Specjalista zauważy, że związki według niniejszego wynalazku mogą występować jako tautomery.
Termin farmaceutycznie dopuszczalna sól odnosi się do soli związku triazolowego. Należy zwrócić uwagę, że rodzaj konkretnego przeciwjonu tworzącego część dowolnej soli według niniejszego wynalazku nie jest zwykle istotny, jeśli tylko sól jako całość jest farmakologicznie dopuszczalna i jeśli tylko przeciwjon nie wnosi niepożądanych właściwości do soli jako całoś ci.
Związek według wynalazku i związki pośrednie opisane w wynalazku tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów z licznymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi i obejmują fizjologicznie dopuszczalne sole, które są często stosowane w chemii farmaceutycznej. Farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu powstaje z farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu, jak dobrze wiadomo w dziedzinie. Takie sole obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienione w Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), które są znane specjaliś cie. Typowe kwasy nieorganiczne stosowane do wytwarzania takich soli obejmują kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, podfosforowy, metafosforowy, pirofosforowy, i tym podobne. Można również stosować sole pochodne organicznych kwasów, takich jak alifatyczne kwasy mono- i dikarboksylowe, podstawione fenylem kwasy alkanowe, hydroksyalkanowe i hydroksyalkanodiowe, kwasy aromatyczne, alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe. Takie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują więc octan, fenylooctan, trifluorooctan, akrylan, askorbinian, benzoesan, chlorobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, metylobenzoesan, o-acetoksybenzoesan, naftaleno-2-benzoesan, bromek, izomaślan, fenylomaślan, α-hydroksymaślan, butyno-1,4-dikarboksylan, heksyno-1,4-dikarboksylan, kaprynian, kaprylan, cynamonian, cytrynian, mrówczan, fumaran, glikolan, heptanian, hipuran, mleczan, jabłczan, maleinian, hydroksymaleinian, malonian, migdalan, mesylan, nikotynian, izonikotynian, azotan, szczawian, ftalan, teraftalan, propiolan, propionian, fenylopropionian, salicylan, sebacynian, bursztynian, suberynian, benzenosulfonian, p-bromobenzenosulfonian, chlorobenzenosulfonian, etylosulfonian, 2-hydroksyetylosulfonian, metylosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, naftaleno-1,5-sulfonian, p-toluenosulfonian, ksylenosulfonian, winian, i tym podobne.
W niniejszym wynalazku, termin pacjent odnosi się do ssaka, który jest dotknięty jednym lub większą liczbą zaburzeń związanych z nadmiarem tachykinin. Świnki morskie, psy, koty, szczury, myszy, konie, bydło, owce i ludzie są przykładami ssaków w zakresie znaczenia terminu. Należy rozumieć, że najkorzystniejszym pacjentem jest człowiek. Należy rozumieć również, że ten wynalazek dotyczy konkretnie hamowania receptorów NK-1 ssaka.
Należy również zauważyć, że specjalista w dziedzinie może wpływać na zaburzenia przez leczenie pacjenta dotkniętego właśnie zaburzeniami lub profilaktyczne leczenie pacjenta dotkniętego zaburzeniami skuteczną ilością związku o wzorze I.
Tak więc, termin leczenie ma odnosić się do wszystkich procesów, w których może wystąpić spowolnienie, przerwanie, zatrzymanie, kontrolowanie, lub zatrzymanie postępów zaburzeń opisanych w wynalazku, i ma obejmować profilaktyczne leczenie takich zaburzeń, lecz niekoniecznie wskazywać na całkowitą eliminację wszystkich objawów zaburzenia.
Termin skuteczna ilość związku triazolowego odnosi się do ilości, która jest skuteczna w leczeniu opisanych zaburzeń.
PL 212 090 B1
Dla dowolnej grupy farmaceutycznie czynnych związków, pewne grupy są korzystne w ich końcowych zastosowaniach.
Schematy
Związki ujawnione w wynalazku można wytwarzać według poniższych schematów i przykładów. Przykładów nie powinno się w żaden sposób interpretować jako ograniczenia na jakiejkolwiek drodze sposobu wytwarzania związków.
Specjalista zrozumie, że wprowadzenie pewnych podstawników wprowadzi asymetrię w związkach triazolowych. Związki triazolowe zawierające centra chiralne są pojedynczymi enancjomerami.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać w wielu procedurach, z których pewne zilustrowano na schematach poniżej. Specjalista w dziedzinie zauważy, że indywidualne kroki w poniższych schematach można zmieniać otrzymując związki triazolowe. Konkretna kolejność etapów koniecznych do wytworzenia związków triazolowych zależy od konkretnego syntetyzowanego związku, początkowego związku, i względnej labilności podstawionych ugrupowań.
Na schemacie 1, triazolowe związki o wzorze (3) powstają w reakcji beta-ketoestru o wzorze (2), takiego jak beta-ketoester C1-C6-alkilowy lub benzylowy, z azydkiem o wzorze (1). Takie tworzenie pierścienia jest dobrze znane i doceniane w dziedzinie. Patrz Savini i in., Farmaco (1994) 49 (5): 363370; Martini i in., J. Pharm. Sci. (1988) 77 (11): 977-980; Sun i in., Magn. Reson. Chem. (1998) 36 (6): 459-460; Settimo i in., Farmaco Ed. Sci. (1983) 38 (10): 725-737; Olesen i in., J. Heterocycl. Chem. (1984) 21: 1603-1608; L'abbe i in., Bull. Soc. Chim. Belg. (1987) 96 (10): 823-824; Julino i in., J Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1998) 10: 1677-1684; Mamedov i in., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) (1993) 29 (5): 607-611; Wender i in., Tetrahedron Lett. (1987) 28 (49): 6125-6128; Freitas I in., J. Heterocycl. Chem. (1995) 32 (2): 457-462; Cottrell i in., J. Heterocycl. Chem. (1991) 28 (2): 301-304. Produkt o wzorze (3) można wydzielić i oczyścić technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak strącanie, filtracja, ekstrakcja, odparowanie, ucieranie, chromatografia i rekrystalizacja.
Azydki o wzorze (1) są dostępne w handlu lub można je zsyntetyzować z odpowiednich pochodnych halogenkowych lub estru sulfonianowego w reakcji ze źródłem azydku, takim jak NaN3, LiN3, lub azydek tetrabutyloamoniowy (Bu4NN3), przy czym NaN3 jest korzystny w odpowiedniej mieszaninie rozpuszczalników, jak DMSO i woda.
Alternatywnie, specjalista zauważy również, że w reakcji z etapu a można stosować pochodną malonianową, zamiast beta-ketoestru. Maloniany i beta-ketoestry są dobrze znane i doceniane w dziedzinie. Patrz Benetti, S.; Romagnoli, R.; De Risi, C.; Zanirato, Z Mastering β -Keto Esters, Chem. Rev. 1995, 95, 1065-1114.
Gdy dialkilomaloniany wybiera się jako substrat, R5 w powstałym produkcie o wzorze (3) jest grupą hydroksylową. Grupa hydroksylowa można łatwo przekształcić w odpowiedni halogenkowy związek pośredni. Ten typ przekształcenia jest dobrze znany i doceniany w dziedzinie. Patrz Buckie, D. R.; Rockell, C. J. M. J. Chem. Soc, Perkin I, 1982, 627-630.
PL 212 090 B1
Etap b przedstawia redukcję estru kwasu 1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego o wzorze (3) z wytworzeniem 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo-metanolu o wzorze (4). Takie etapy redukcji są dobrze znane i doceniane w dziedzinie. Patrz Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, copyright 1999, John Wiley & Sons, str. 1117-1120.
W jednej z odmian etapu b, ester kwasu 1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego o wzorze (3) moż na zredukować odpowiednim środkiem redukującym, takim jak borowodorek sodu, wodorek litowoglinowy, borowodorek litu, lub wodorek diizobutyloglinu, przy czym borowodorek sodu jest korzystnym środkiem redukującym. Takie redukcje są ogólnie prowadzone w rozpuszczalniku, takim jak MeOH, EtOH, iPrOH, THF, toluen, chlorek metylenu, lub ich mieszaniny. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest absolutny etanol. Produkt można wydzielić i oczyścić technikami opisanymi powyżej.
Utlenianie grupy alkilo-hydroksylowej o wzorze (4) jest dobrze znane w dziedzinie. Reprezentatywny przykład pokazano w etapie c, w którym 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo-metanol o wzorze (4) można utlenić w reakcji z odpowiednim środkiem utleniającym, takim jak tlenek manganu. Inne środki utleniające obejmują kompleks pirydyny z tritlenkiem siarki, 1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benzjodoksol-3(1H)-on (reagent), chlorochromian pirydyniowy, dichromian pirydyniowy, i katalityczny perrutenian tetrapropyloamoniowy (TPAP) z N-tlenkiem N-metylomorfoliny (NMO) jako współutleniaczem. Aldehydy o wzorze (5) można wydzielać technikami opisanymi powyżej.
Hydrolizę estrów karboksylowych o wzorze (3) z wytworzeniem odpowiednich kwasów karboksylowych o wzorze (6) jest dobrze znaną reakcją. Patrz Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, copyright 1999, John Wiley & Sons, str. 1959-1968. Np., odpowiedni ester o wzorze (3) rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak metanol lub dioksan i woda, i traktuje odpowiednią zasadą, taką jak NaOH lub LiOH, z wytworzeniem związku o wzorze (6).
Reakcja z etapu e, w którym kwas karboksylowy, taki jak kwas o wzorze (6), sprzęga się z odpowiednią aminą, w standardowych warunkach sprzęgania peptydów, jest dobrze znana specjaliście. Konkretnie, aminą i kwas karboksylowy sprzęga się w obecności reagentu sprzęgania peptydów, ewentualnie w obecności katalizatora.
Odpowiednie reagenty do sprzęgania peptydów obejmują N,N'-karbonylodiimidazol (CDI), N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) i 1-(3-(1-pirolidynylo)propylo)-3-etylokarbodiimid (PEPC). Odpowiednie katalizatory do reakcji sprzęgania obejmują N,N-[dimetylo]-4-aminopirydynę (DMAP). Takie reakcje sprzęgania są dobrze znane i doceniane w dziedzinie. Patrz Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, copyright 1999, John Wiley & Sons, str. 1941-1949.
Alternatywnie, związek o wzorze (6) można przekształcić w pochodną chlorku kwasowego, korzystnie w reakcji z chlorkiem oksalilu i DMF, i użyć do acylowania odpowiedniej aminy z wytworzeniem związku o wzorze (7). Takie reakcje acylowania są dobrze znane i doceniane w dziedzinie. Patrz Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2., copyright 1999, John Wiley & Sons, str. 1929-1930. Produkt można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.
Specjalista w dziedzinie może również docenić wytwarzanie amidów o wzorze (7) przez bezpośrednią konwersję estru karboksylowego o wzorze (3) przez użycie reagentu trialkiloglinowego z odpowiednią aminą lub przez użycie amidku magnezu z wytworzeniem związków o wzorze (7). Związek o wzorze (7) można następnie poddać redukcji, etap g, przez traktowanie odpowiednim środkiem redukującym, takim jak wodorek diizobutyloglinu, wodorek litowo-glinowy lub kompleks boran-siarczek metylu z wytworzeniem aldehydów o wzorze (5). Patrz Larock, R., Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2 Wiley-VCH: New York, 1999, str. 1269-1271.
PL 212 090 B1
Alkinylo-ketony o wzorze (9) można zsyntetyzować z aldehydów o wzorze (5) (patrz schemat 1) lub N-metylo-N-metoksyamid pochodne o wzorze (10).
Etap h przedstawia addycję anionu alkinylowe do aldehydu o wzorze (5) lub N-metylo-N-metoksyamidu o wzorze (9). Anion alkinylowy powstaje przez potraktowanie odpowiedniego alkinu odpowiednią zasadą, taką jak metylolit, n-butylolit, tert-butylolit, diizopropyloaminolit, korzystnie bromek metylo lub etylomagnezu. Gdy stosuje się aldehydy o wzorze (5), hydroksylowy związek pośredni, wzór (8), można utlenić z wytworzeniem ketonu o wzorze (9). Takie reakcje są dobrze znane w dziedzinie. Patrz Larock, R. C., Comprehensive Organiczn Transformations, wyd. 2, Wiley-VCH: New York, 1999, str. 1234-1246. Alternatywnie, gdy stosuje się pochodne N-metylo-N-metoksyamidu o wzorze (10), zwią zki o wzorze (9) otrzyma się bezpoś rednio.
Schemat 3
Stannany o wzorze (13) można wytwarzać w reakcji odpowiedniego azydku, wzór (1), z odpowiednim stannylo-acetylenem o wzorze (12). Reagenty łączy się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak benzen, chloroform, THF, korzystnie toluen, i ogrzewa do zakończenia reakcji. Związek o wzorze (13) wydziela się i oczyszcza technikami znanymi w dziedzinie i opisanymi powyżej.
Stannylo-acetyleny o wzorze (12) są łatwo dostępne ze źródeł handlowych lub można je wytwarzać ze związków o wzorze (11) lub (14). Związek o wzorze (11) można rozpuścić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, a następnie dodać tlenek bis(tributylo)cyny i odpowiedni środek desililujący, taki jak TBAF (fluorek tetrabutyloamoniowy), lub trimetylosilanolan potasu. Alternatywnie, związek o wzorze (12) wytwarza się rozpuszczając alkin w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter lub THF, w temperaturze -15 do -10°C. Do tej mieszaniny dodaje się nBuLi, a następnie chlorek tributylocyny. Związek o wzorze (12) można stosować bezpośrednio lub wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.
Wytwarzanie różnych stannyloacetylenów o wzorze (12) opisano gdzie indziej. Np., patrz WO 00/51614; WO 00/01702; WO 98/46228; Lambert i in., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 (2001) 6: 964-974; Yamamoto i in., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1991) 12: 3253-7; Zhou i in., J. Chez. Soc, Perkin Trans. 1 (1991) 11: 2827-30; Warner i in., J. Org. Chem. (1994), 59 (19): 5822-23; i Jacobi i in., Journal of the American Chemical Society (2000), 122 (18): 4295-4303.
Sililo-acetyleny o wzorze (11) są łatwo dostępne ze źródeł handlowych. Alternatywnie, specjalista zauważy, że związki o wzorze (11) można wytwarzać w reakcji odpowiedniego halogenku arylu z trimetylosililoacetylenem z wytworzeniem sililo-alkinu. Reakcja biegnie w obecnoś ci jodku miedzi i katalizatora palladowego, takiego jak dichlorobis(trifenylofosfino)pallad (II). Inne odpowiednie katalizatory obejmują Pd(Ph3)4, Pd2dba3 • CHCl3, lub Pd(OAc)2.
PL 212 090 B1
Schemat 4
αΓαΊ m α4 ΑΓ Ί X-R6
Ν,. / Ν Η ΌΗ
15 1 6
Ο f
α4 ΑΓ 0 η α4 .X-R6
αΚδ3 Α Έ Ak J Α Έ
18 17
Dla utworzenia związku o wzorze (17), gdzie L może być halogenkiem, trimetylosililem (TMS) lub trifluorometanosulfonianem, korzystnie bromkiem, heteroaryl o wzorze (18) traktuje się odpowiednią zasadą, taką jak LDA (diizopropyloamidek litu) lub LiTMP (tetrametylopiperydynolit), w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, lub korzystnie THF, i następnie poddaje reakcji z dostępnym w handlu aldehydem, etap n, z wytworzeniem podstawionego heteroarylu o wzorze (17), w którym X oznacza -CH(OH)-. Związki o wzorze (17) można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej.
Alternatywnie, dla związków o wzorze (17), w których A2 i A4 oznaczają atomy azotu, 5-bromopirymidynę o wzorze (18) i dostępny w handlu aldehyd rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak eter, i ogrzewa do refluksu. Odpowiednią zasadę, taką jak LDA, dodaje się z wytworzeniem związku o wzorze (17), który można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej. Patrz odnośnik: Kress, T. J., J. Org Chem., 1979, 44 (13), 2081-2082. Specjalista w dziedzinie doceni zastosowanie odpowiedniego podstawionego związku disiarczkowego, o postaci R6-X-X-R6, zamiast aldehydu, również z wytworzeniem związków o wzorze (17), gdzie X oznacza atom siarki.
Związki o wzorze (17), w których X oznacza -CH(OH)-, można utleniać technikami dobrze znanymi w dziedzinie z wytworzeniem ketonu o wzorze (17), w którym X oznacza -C(O)-. Na przykład, alkohol można rozpuścić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub CH2CI2, a następnie dodać MnO2. Keton można wydzielać i oczyszczać technikami dobrze znanymi w dziedzinie. Ogólnie wiadomo, że można stosować inne utleniające warunki z wytworzeniem związku o wzorze (17), w którym X oznacza -C(O)-. Np., utlenianie moż na prowadzić stosując nadjodynan Dessa-Martina. Inne warunki utleniające są dobrze znane w dziedzinie. Patrz Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, Wiley-VCH: New York, 1999, str. 1234-1246.
Jak pokazano w etapie m, ketony o wzorze (17), w którym A1 i A2 oznaczają atomy azotu, można alternatywnie wytwarzać w reakcji dihydropirydazynonu o wzorze (15) z odpowiednim aldehydem o wzorze (19) w obecnoś ci odpowiedniej zasady, takiej jak NaOH, lub KOH, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak MeOH lub EtOH. Korzystną kombinacją jest KOH w EtOH. Związek o wzorze (16), w którym X oznacza metylen, wydziela się i oczyszcza technikami dobrze znanymi w dziedzinie i opisanymi powyżej. Metylen można następnie utlenić z wytworzeniem związku o wzorze (16), w którym X oznacza -C(O)- przez potraktowanie roztworem kwasu octowego i dichromianu sodu i ogrzewanie. Hydroksypirydazynę o wzorze (16) łączy się następnie ze środkiem bromującym, takim jak tlenobromek fosforu, z wytworzeniem związku o wzorze (17), który wydziela się i oczyszcza jak opisano wyżej. Patrz odnośniki, Kandile, N., Acta Chimica Hungarica, 1990, str. 829; Ismail, M., Indian J. Chem. 1998, str. 1007; Ismail, M. Synthetic Communications, 1998, str. 3609.
PL 212 090 B1
można wytwarzać ze związków o wzorze (23), w których X oznacza -C(O)-. Specjalista zauważy, że warunki wytwarzania takich grup arylowych są dobrze znane w dziedzinie. Np., związek o wzorze (23), w którym X oznacza -C(O)-, moż na poddać reakcji w chlorobenzenie z pironem z wytworzeniem związków o wzorze (24), w których A1, A2, A3, i A4 oznaczają -CH-. Produkt o wzorze (I) dogodnie oczyszcza się technikami dobrze znanymi specjaliście, takimi jak chromatografia na żelu krzemionkowym. Związki o wzorze (22) można wytwarzać z aldehydu o wzorze (5), który opisano na schemacie 1. Aldehyd poddaje się reakcji z estrem, takim jak ester dimetylowy kwasu (1-diazo-2-okso-propylo)-fosfonowego, z wytworzeniem alkinu o wzorze (23). Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak MeOH lub EtOH. Specjalista zauważy, że związek o wzorze (23), w którym X oznacza -CH(OH)-, można wytwarzać z alkinów o wzorze (22) stosując reakcję podobną do opisanej na schemacie 2 powyżej.
Ponadto, związek o wzorze (23), w którym X oznacza -CH(OH)-, można utlenić otrzymując związek o wzorze (23), w którym X oznacza -C(O)-, technikami dobrze znanymi w dziedzinie i jak opisano wyżej na schemacie 4.
Na schemacie 5, droga 2, etap p, katalizator palladowy, taki jak Pd(PPh3)4, Pd2dbaxCHCI3, Pd(OAc)2, lub dichlorobis(trifenylofosfino)pallad dodaje się do odgazowanego roztworu halogenku lub trifluorometanosulfonianu o wzorze (17) i stannanu o wzorze (13). Korzystnym katalizatorem palladowym dla reakcji z etapu p jest Pd2dba3 • CHCI3. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak benzen, toluen, lub, korzystnie, DMF, w zamkniętym zbiorniku pod N2. Produkt o wzorze (24) można wydzielić i oczyścić jak opisano wyżej.
Ketonowe związki o wzorze (1) można zredukować z wytworzeniem związków, w których X oznacza -CH(OH)- przez traktowanie wodorkiem litowo-glinowym. Produkt można wydzielać i oczyszczać technikami opisanymi powyżej. Podobne przekształcenia opisano i są one znane w dziedzinie.
PL 212 090 B1
Alternatywnie, związek o wzorze (1) można wytwarzać przez związek pośredni o wzorze (21), jak pokazano w drodze 3. Bromek o wzorze (17) rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen, i dodaje się alkin lub alkinylo-stannan. Reakcja przebiega w obecności katalizatora palladowego, takiego jak Pd (PPh3)2CI2 , Pd2dba3 • CHCI3, lub tetrakis(trifenylofosfino)palladu, samych lub w kombinacji z Cul. Produkt, alkin o wzorze (21), następnie łączy się z odpowiednim azydkiem o wzorze (1), którego wytwarzanie opisano na schemacie 1, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, i ogrzewa z wytworzeniem związku o wzorze (I). Związki o wzorze (1) można wydzielać i oczyszczać technikami znanymi w dziedzinie i opisanymi powyżej.
Schemat 6
wzór (I)
Związki o wzorze (I), w których R4 oznacza rodnik o wzorze (ID), wytwarza się jak pokazano na schemacie 6, droga 1. W każdym ze związków o wzorze (9), (25), (26) i (27), X oznacza wiązanie. Związki o wzorze (25) można wytwarzać z alkinów o wzorze (9) (opisanych na schemacie 2). Specjalista doceni cyklizację alkinu o wzorze (9) z tlenkiem nitrylu, powstającym przez połączenie odpowiednio podstawionego nitroalkanu w obecności izocyjanianu i zasady, takiej jak trietyloamina, lub przez połączenie ewentualnie podstawionego chloro-oksymu w obecności trietyloaminy, z wytworzeniem związków o wzorze (25), w których Q3 i Q4 oznaczają odpowiednio N i O. Przykłady takich cyklizacji podaje Joule, J. A.; Mills, K., Heterocyclic Chemistry, wyd. 4, Blackwell Science, Inc.: Malden, MA, 2000, str. 442-448; Hussein, Ahmed Q.; El-Abadelah, Mustafa M.; Sabri, Wail S. Heterocycles from nitrile oxides I; J. Heterocycl. Chem. (1983), 20 (2), 301-4. Specjalista zauważy, że związki o wzorze (25), w których Pg oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak THP lub trimetylosilan, można odbezpieczyć jak pokazano w etapie u. Zabezpieczony alkohol rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak MeOH lub EtOH, i traktuje kwasem, takim jak p-TsO4H2O (kwas paratoluenosulfonowy) lub CSA (kwas kamforosulfonowy). Alternatywnie, alkohol można uwolnić przez potraktowanie mieszaniną THF, wody i kwasu octowego. Produkt wydziela się i oczyszcza jak opisano poprzednio, lub można go stosować bez oczyszczania. Dla związków o wzorze (25) lub (26), gdy R5 oznacza halogenek, taki jak chlorek, można przeprowadzić podstawienie odpowiednim nukleofilem, takim jak, lecz nie wyłącznie, pierwszorzędowe aminy, drugorzędowe aminy, alkohole lub tiole do dalszych związków o wzorze (25) lub (26). Patrz March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley i Sons, Inc., str. 255-446.
Jak pokazano w etapie v, zawierające alkohol związki o wzorze (26) można utlenić z wytworzeniem związków o wzorze (27) technikami dobrze znanymi specjaliście, jak opisano na schemacie 1, etap c. Np., alkohol można utlenić w reakcji z kombinacją DMSO, chlorku oksalilu i trietyloaminy w CH2CI2. Te i inne warunki utleniania opisuje Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations,
PL 212 090 B1 wyd. 2, Wiley-VCH: New York, 1999, str. 1234-1246. Specjalista może również użyć grupy acetalowej, zamiast grupy hydroksylowej o wzorze (26), dla wytworzenia aldehydów o wzorze (27) przez reakcję związku zawierającego acetal w warunkach wodnych z kwasem.
Związki o wzorze (I), w których Q1 i Q2 oznaczają atomy azotu, można wytwarzać z aldehydów o wzorze (27), w których Rx oznacza wią zanie, w warunkach dobrze znanych w dziedzinie. Konkretnie, hydrazynę dodaje się do aldehydu o wzorze (27) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy. Inne odpowiednie rozpuszczalniki obejmują MeOH i EtOH. Produkt o wzorze (I) można wydzielać i oczyszczać technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak chromatografia rzutowa.
Specjalista zrozumie, że gdy Q1 oznacza atom azotu i Q2 oznacza CR8, związek o wzorze (I) można wytwarzać z odpowiedniego aldehydu o wzorze (27) (w którym Rx oznacza metylen) przez traktowanie odpowiednim źródłem amoniaku, takim jak octan amonu lub amoniak, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy, metanol lub etanol. Produkt można wydzielać i oczyszczać technikami dobrze znanymi w dziedzinie.
Związki o wzorze (1), w których R4 oznacza bicykliczny rodnik o wzorze (IF), można wytwarzać jak pokazano w drodze 2. W każdym ze związków o wzorze (9), (29), i (30), X oznacza wiązanie. Ketoaldehyd o wzorze (30) można wytwarzać ze związków o wzorze (29) w wielu warunkach reakcji dobrze znanych specjaliście. Gdy Rx oznacza 2,2-dimetoksy-etyl lub 2,2-dietoksy-etyl, acetal rozpuszcza się w mieszaninie aceton/woda, i dodaje się odpowiedni kwas, taki jak p-TsOH, CSA, lub HCl. Alternatywnie, jak zauważy specjalista, reakcję można prowadzić w naczyniu ciśnieniowym w mieszaninie kwasu octowego i wody. Produkt o wzorze (30) wydziela się i oczyszcza technikami dobrze znanymi w dziedzinie, i jak opisano wyżej.
Rx może również być alkoholem zabezpieczonym odpowiednią grupą zabezpieczającą, taką jak THP lub trimetylosilan. Dla takich związków o wzorze (29), zabezpieczony alkohol odbezpiecza się i następnie utlenia zasadniczo w etapach u i v, omówionych powyżej w drodze 1. Zwią zki o wzorze (29) można zsyntetyzować w reakcji obejmującej związki o wzorze (9) i azydki o wzorze (1) w warunkach reakcji poprzednio opisanych na schemacie 3, etap k.
Aldehyd o wzorze (30) można przekształcić w związek o wzorze (I), w którym R4 oznacza rodnik o wzorze (IF), jak pokazano w etapie y. Odpowiednie ź ródł o amoniaku, takie jak octan amonu lub amoniak, dodaje się do roztworu aldehydu o wzorze (30) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak
PL 212 090 B1 kwas octowy. Inne odpowiednie rozpuszczalniki są dobrze znane w dziedzinie i obejmują bezwodny MeOH, EtOH, lub THF. Związek o wzorze (I) można wydzielać i oczyszczać technikami dobrze znanymi w dziedzinie.
Schemat 7
Schemat 7 pokazuje, że związki o wzorze (I), jak zilustrowano związkami o wzorze (31)(34), można następnie przekształcić w związki obejmowane wynalazkiem. Specjalista zauważy, że bicykliczne związki o wzorze (32) mogą podlegać rozcinaniu wiązania N-O z wytworzeniem związków o wzorze (31), w którym R4 oznacza rodnik o wzorze (IA) i w którym A3 oznacza -CHi A4 oznacza -CR8-, gdzie R8 oznacza NH2. Taką reakcję przedstawiono na schemacie 7, etap z. Konkretnie bicykliczny izoksazol rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się heksakarbonylomolibden i wodę. Specjalista zauważy, że roztwór można ogrzewać dla zachodzenia reakcji. Produkt o wzorze (32) oczyszcza się technikami dobrze znanymi w dziedzinie, takimi jak chromatografia na żelu krzemionkowym lub rekrystalizacja. Takie reakcje opisano w dziedzinie. Patrz Nitta i in., J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1982) 877. Alternatywnie, rozcinanie wiązania N-O można prowadzić stosując H2/Pt-C w uszczelnionym ciśnieniem zbiorniku.
Jak pokazano w etapie aa, amino-podstawiony związek o wzorze (32) można poddać deaminowaniu z wytworzeniem związku, w którym A3 i A4 oznaczają -CH-. Aminę rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, i dodaje się do roztworu azotyn, taki jak azotyn izoamylu lub azotyn tertbutylu. Produkt reakcji zatęża się i oczyszcza technikami dobrze znanymi w dziedzinie.
Alternatywnie, aminę o wzorze (32) może być ponadto podstawiona, jak pokazano w etapie bb. Aminę rozpuszcza się w pirydynie i dodaje się środek acylujący, taki jak bezwodnik octowy lub chlorek acetylu. Inne odpowiednie współrozpuszczalniki obejmują CH2CI2, THF i eter. Produkt reakcji można wydzielać i oczyszczać technikami dobrze znanymi specjaliście, w tym chromatografii na żelu krzemionkowym. Reakcja jest dobrze znana w dziedzinie, jak opisuje Greene i in.,
Protective Groups in Organic Synthesis, New York: John Wiley and Sons (1981) 251-253.
PL 212 090 B1
Na schemacie 8, aldehydy o wzorze (5) (opisane na schemacie 1) można potraktować chlorowodorkiem hydroksylaminy i solą karboksylanową, taką jak octan sodu w dogodnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, z wytworzeniem związków o wzorze (36). Takie reakcje są dobrze znane w dziedzinie. Patrz Bousquet, E. W.; Org Syn 1943, 11, 313.
Związki o wzorze (36) można potraktować środkiem chlorującym, takim jak N-chlorosukcynimid w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, z wytworzeniem chlorków hydroksyimidoilu o wzorze (37). Ta reakcja jest również dobrze znana w dziedzinie. Patrz Torssell, K. B. G. Nitriles Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis; VCH: Weinheim, 1998. Związki o wzorze (37) są przydatne w wytwarzaniu związków o wzorze (I), w których R4 oznacza rodnik o wzorze (IB), jak omówiono poniżej na schemacie 10.
Na schemacie 10, związki o wzorze (I) można potraktować związkiem nitroalkilowym lub podstawionym nitroalkilowym, i izocyjanianem, takim jak 1,4-fenylo-diizocyjanian, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina. Reakcję dogodnie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub benzen, z wytworzeniem związków o wzorze (I), w których -G1-G2-G3- oznacza albo -O-N-CR8-, albo -CR8-N-O-. Dla związków o wzorze (I), w których R5 oznacza halogenek, taki jak chlorek, bierze się także pod uwagę, że można wykonać nukleofilowe podstawienie, jak opisano na schemacie 6, dla uzupełnienia wynalazku dla rodników reprezentowanych przez R5.
Gdy związki o wzorze (I) zawierają grupę zabezpieczającą hydroksyl, grupę zabezpieczającą można odciąć działając na produkt reakcji odpowiednim kwasem, takim jak kwas paratoluenosulfonowy, CSA, lub HCl, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, lub THF. Produkty można oczyszczać technikami znanymi specjaliście, takimi jak kolumnowa chromatografia.
Nitroalkany i podstawione nitroalkany są dobrze znane w dziedzinie. Takie związki są dostępne w handlu lub moż na je łatwo wytwarzać w reakcji nitrometanu ze związkiem karbonylowym, lub alternatywnie, przez rugowanie halogenku stosując azotyn srebra lub azotyn sodu. Patrz Simoni, D. i in., Tetrahedron Lett., 1997, 38 (15) 2749-2752; Simoni, D., i in., Tetrahedron Lett., 2000, 41(10), 16071610; Dauben, H. J. Jr., Org Synth., 1963, IV, 221.
Związki, w których -G1-G2-G3- oznacza -CH-N-NH-, można wytwarzać przez potraktowanie związków o wzorze (23) środkiem diazometanowym, takim jak trimetylosilildiazometan w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen. Reakcję wygodnie jest prowadzić w uszczelnionym ciśnieniowym reaktorze dla umożliwienia ogrzewania. Pirazolowy produkt można zatężać i oczyszczać technikami dobrze znanymi w dziedzinie.
Mieszaninę tautomerycznych postaci związku o wzorze (I) w którym -G1-G2-G3- oznacza -N-N-NH- i -NH-N-N-, wytwarza się łącząc związki o wzorze (23) z azydkiem trimetylosililu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen. Reakcję dogodnie prowadzi się w uszczelnionym ciśnieniowym reaktorze dla umożliwienia ogrzewania. Mieszaninę można oczyszczać technikami oczyszczania znanymi specjaliście, takimi jak kolumnowa chromatografia.
PL 212 090 B1
Alternatywnie, związki o wzorze I, w których -G1-G2-G3- oznacza -N-O-CR8-, można wytwarzać przez potraktowanie związków o wzorze (37) alkinami o wzorze (38), etap ee. Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak trietyloamina w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu lub eter. Patrz Hussein, A., i in., J. Heterocycl. Chem. (1983), 20 (2), 301-4.
Związki o wzorze (38) można wytwarzać w warunkach znanych specjaliście, takich jak addycja odpowiedniego anionu alkinylowego do pochodnej N-metylo-N-metoksyamidowej lub do odpowiedniego aldehydu, a następnie utlenianie pośredniego alkoholu. Patrz np. procedury u Suzuki, K. i in. J. Org. Chem., 1987, 52, 2929. Warunki dla tej reakcji opisano poprzednio.
Związki o wzorze (I), w których X oznacza -C(O)-, można redukować z wytworzeniem związków, w których X oznacza CH(OH)- lub ugrupowanie metylenowe. Tej redukcji można dokonać w reakcji ketonu ze ź ródł em wodorku, takim jak wodorek litowo-glinowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, z wytworzeniem alkoholu. Alkohol można następnie zredukować traktując trietylosilanem i kwasem, takim jak kwas octowy lub kwas trifluorooctowy. Stosuje się odpowiedni rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu. Produkty tych reakcji można wydzielić i oczyścić stosując techniki dobrze znane w dziedzinie. Za innymi sposobami redukcji, patrz Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, Wiley-VCH: New York, 1999, str. 44-46).
Związki o wzorze (I), w którym -G1-G2-G3- oznacza -N-CR8-S-, można wytwarzać ze związku o wzorze 10, który opisano na schemacie 2. Konkretnie, związek o wzorze (10) można potraktować enolanem wytworzonym z ketonu, takiego jak 1-(2-chloro-fenylo)etanon i zasady, takiej jak diizopropyloamidek litu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, z wytworzeniem związku o wzorze (40). Związek o wzorze (40) można potraktować środkiem halogenującym, takim jak brom w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak mieszanina chlorku metylenu i wody z wytworzeniem związku o wzorze (41). Związek o wzorze (I) można wytwarzać traktując związek o wzorze (41) odpowiednim środkiem kondensującym, takim jak tioamid lub tiomocznik w obecności środka odwadniającego, takiego jak sita molekularne. Dogodne rozpuszczalniki obejmują etanol, aceton, MeOH, CH2Cl2, THF, lub eter.
Związek o wzorze (I), w którym R8 oznacza -NH2 można deaminować, jak opisano wyżej (patrz schemat 7). Ponadto, -X-ugrupowanie łączące o wzorze (I) może podlegać redukcji, jak opisano poprzednio.
Schemat 12
PL 212 090 B1
Związki o wzorze (I), w którym -G1-G2-G3- oznacza -N-N-N-, można wytwarzać przez potraktowanie związków o wzorze (43) pentachlorkiem fosforu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu. Po całkowitym usunięciu rozpuszczalnika, powstałą pozostałość traktuje się środkiem azydkowym, takim jak azydek sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid. Przekształcenia typu opisanego na schemacie 12 są dobrze znane w dziedzinie. Np., patrz Butler, R. N. Advances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R. ; Boulton A. J., Eds.; Academic: New York, 1977; tom 21, str. 378, Thomas, E.; Synthesis, 1993, 767 i umieszczone tam odnośniki.
Związki o wzorze (I), w których -G4-G5-G6- oznacza -N-N-CR8-, można również wytwarzać ze związku o wzorze (43). Konkretniej, związki o wzorze (43) traktuje się pentachlorkiem fosforu, a następnie odpowiednim hydrazydkiem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichloroetan lub toluen. Ried, W., Peters, B.; Liebigs Ann. Chem., 1969, str. 124. Tlenochlorek fosforu można stosować w miejsce pentachlorku fosforu (patrz Mer, A. i in. J. Heterocyclic Chem., 1994, str. 549).
Alternatywnie, związki o wzorze (I), w którym -G4-G5-G6- oznacza -N-N-CR8-, można wytwarzać ze związków o wzorze (45), które z kolei można wytwarzać ze związków o wzorze (43). Konkretniej, związki o wzorze (43) można potraktować środkiem tiolującym, takim jak reagent Lawessona [2,4-bis(4-metoksy-fenylo)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disiarczek] w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, z wytworzeniem związków o wzorze (45). Tanaka, H., Nakao, T.; J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, str. 921. Specjalista zauważy, że reagent Lawessona można zastąpić innymi środkami tiolującymi, takimi jak pentasiarczek fosforu (Schwartz, G.; Org. Synth., 1955, III, str. 322).
Związki o wzorze (45) można traktować hydrazyną i środkiem acylującym, takim jak halogenek, bezwodnik lub ortoester acylowy w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak pirydyna. Dalsze potraktowanie kwasem, takim jak kwas para-tolueno-sulfonowy, daje związki o wzorze (I). Nagaoka, H., Mase, T.; Heterocycles, 1990, 31 str. 1241 i Santus, M.; Liebigs Ann. Chem., 1988, str. 179.
Schemat 13
R8 oznacza podstawiony alkil. Specjalista zauważy, że podobne przekształcenia można prowadzić dla dowolnego podstawnika R8 na rodnikach o wzorze (IA), (IB), lub (IC).
Związki o wzorze (47), które są obejmowane wzorem (I), można wytwarzać przez odbezpieczenie zabezpieczonego pierwszorzędowego alkoholu o wzorze (46). Można wykorzystać grupę zabezpieczającą taką jak TIPS. Takie alkohol zabezpieczanie i odbezpieczanie łatwo wykonuje się sposobami dobrze znanymi w dziedzinie (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (WileyInterscience)).
PL 212 090 B1
Związki o wzorze (48), które są obejmowane wzorem (I), można wytwarzać przez utlenianie odpowiednich alkoholowych związków o wzorze (47). Warunki utleniania mogą obejmować zastosowanie kompleksu tritlenku siarki z pirydyną z dodatkiem zasady, takiej jak trietyloamina. Reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetylosulfotlenek. Inne warunki utleniania można znaleźć w głównych podręcznikach, takich jak Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, Wiley-VCH: New York, 1999, str. 1234-1246.
Związki o wzorze (50), obejmowane wzorem (I), można również wytwarzać przez redukcyjne aminowanie aldehydów o wzorze (48) odpowiednią aminą. Odpowiednie środki redukujące mogą obejmować borowodorek triacetylosodu, cyjanobowodorek sodu i borowodorek sodu. Odpowiednie rozpuszczalniki mogą obejmować metanol, 1,2-dichloroetan lub etanol. Reakcje redukcyjnego aminowania są doceniane w dziedzinie. Głównym odnośnikiem jest Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, Wiley-VCH: New York, 1999, str. 835-846. Produkt reakcji można wydzielać i oczyszczać stosują c techniki dobrze znane w dziedzinie.
Związki o wzorze (50) można wytwarzać przez wyrugowanie atomu halogenu przez aminę. Rugowanie atomu halogenu można prowadzić w reakcji chlorometylenowej pochodnej i odpowiedniej aminy. Produkt reakcji można wydzielać i oczyszczać stosując techniki dobrze znane w dziedzinie. Te techniki obejmują ekstrakcję, odparowanie, chromatografię i rekrystalizację.
W drodze 2, związki o wzorze (52), obejmowane wzorem (I), można zsyntetyzować przez redukcję odpowiedniego estru do alkoholu. Ester rozpuszcza się w tetrahydrofuranie lub innym odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol lub metanol i dodaje się środek redukujący, taki jak borowodorek litu, borowodorek sodu, lub wodorek litowo-glinowy. Produkt reakcji można wydzielać i oczyszczać stosują c techniki dobrze znane w dziedzinie. Inne warunki redukcji moż na znaleźć w gł ównym odnoś niku, takim jak Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, Wiley-VCH: New York, 1999.
Schemat 14
Specjalista w dziedzinie doceni również wytwarzanie związków o wzorze (I), w których -G1-G2-G3- oznacza -N-CR8-NH-. Reprezentatywny przykład takiego wytwarzania pokazano na schemacie 13. Etap pp przedstawia kondensację aldehydów o wzorze (5) z pośrednią metylenoPL 212 090 B1 (tolueno-4-sulfonylometylo)-aminą o wzorze (53) w obecności cyjanku sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub etanol. Odpowiedni pośredni 4-(tolueno-4-sulfonylo)-4,5-dihydro-oksazol, wzór (54), można przekształcić w związki imidazolowe o wzorze (1), przez ogrzewanie z mieszaniną roztworu alkoholowego amoniaku w wysokowrzącym rozpuszczalniku, takim jak ksyleny, chlorobenzen lub toluen. Przekształcenie w imidazol jest dobrze znane i doceniane w dziedzinie. Patrz Buchi, G. Heterocycles, 1994, str. 139; Van Leusen, A. M. Tetrahedron Lett. 1972, str. 2369. Odpowiednią pośrednią metyleno-(tolueno-4-sulfonylometylo)-aminę o wzorze (53) można zsyntetyzować w reakcji alkilowania izocyjanku tosylometylu odpowiednim halogenkiem alkilu i zasadą, taką jak wodorek potasu lub wodorek sodu.
Schemat 15
Związki o wzorze (56), obejmowane wzorem (I), w którym R8 oznacza hydroksymetyl lub hydroksyetyl, można wytwarzać przez odbezpieczenie zabezpieczonego alkoholu, i opisano je poprzednio. Takie odbezpieczanie łatwo wykonuje się sposobami dobrze znanymi w dziedzinie (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
Specjalista zauważy, że powstałą grupę hydroksylową R8 można utlenić z wytworzeniem związków o wzorze (57), obejmowanych wzorem (I), gdzie Rx oznacza wiązanie lub grupę metylenową, i gdzie R8 oznacza okso-podstawiony alkil. Alkohol można utlenić wieloma różnymi utleniającymi reagentami, takimi jak warunki utleniania nadjodynanem Dessa-Martina lub stosując kombinację DMSO i trietyloaminy z chlorkiem oksalilu. Takie utlenianie łatwo wykonuje się sposobami dobrze znanymi w dziedzinie (Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, Wiley-VCH: New York, 1999, str. 1234-1246). Produkt reakcji można wydzielać i oczyszczać stosując techniki dobrze znane w dziedzinie.
Związki o wzorze (57), w którym R8 oznacza okso-podstawioną grupę alkilową, można również wytwarzać przez odbezpieczanie odpowiedniego acetalu. Takie odbezpieczanie łatwo wykonuje się sposobami dobrze znanymi w dziedzinie (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (WileyInterscience)). Np., związek, w którym R8 oznacza dimetoksyacetal, poddaje się reakcji w wodnych kwasowych warunkach z wytworzeniem związku o wzorze (57), w którym R8 oznacza aldehyd lub acetaldehyd.
Związki o wzorze (I) można zsyntetyzować w reakcji odpowiedniego zawierającego aldehyd związku o wzorze (57) z octanem amonu lub hydrazyną w warunkach kwasowych, takich jak z kwasem octowym. Gdy Rx oznacza grupę metylenową, reagentem jest octan amonu, z wytworzeniem związków o wzorze (I), w którym Q5 oznacza -CR8- i Q6 oznacza atom azotu lub gdy reagentem jest hydrazyna, Rx oznacza wiązanie, z wytworzeniem związków o wzorze (i), w którym Q5 i Q6 oznaczają atomy azotu.
Droga 1 schematu 16 przedstawia wytwarzanie związków o wzorze (63), obejmowanych wzorem (I), w reakcji diaminy o wzorze (60) i estrów o wzorze (3). Należy rozumieć, że ta reakcja może
PL 212 090 B1 zachodzić, gdy Rx oznacza wiązanie lub metylen, z wytworzeniem związków o wzorze (I), w którym R4 oznacza odpowiednio rodnik o wzorze (IG) lub (IH). Reakcję można prowadzić w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak toluen lub benzen. Roztwór diaminy w toluenie traktuje się trimetyloglinem i następnie odpowiedni ester dodaje się jako roztwór w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen lub benzen. Mieszaninę ogrzewa się do zakończenia reakcji. Produkt reakcji można wydzielać i oczyszczać stosując techniki dobrze znane w dziedzinie. Takie techniki obejmują ekstrakcję, odparowanie, chromatografię i rekrystalizację. Związki o wzorze (60) można wytwarzać przez reakcję redukcyjne aminowania, ogólnie przez łączenie N-zabezpieczonego amino-aldehydu z odpowiednią aminą, lub alternatywnie, specjalista w dziedzinie może połączyć mono-zabezpieczoną diaminę z odpowiednim aldehydem, i odpowiednim środkiem redukującym, takim jak borowodorek triacetoksysodu, cyjanobowodorek sodu lub borowodorek sodu.
Odpowiednie rozpuszczalniki mogą obejmować metanol, 1,2-dichloroetan lub etanol. Głównym odnośnikiem dla zapoznania się z warunkami reakcji jest Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, wyd. 2, Wiley-VCH: New York, 1999, str. 835-846. Następnie można odbezpieczyć grupy zabezpieczające.
Alternatywnie, droga 2 pokazuje związki o wzorze (63), obejmowane wzorem (1), które można wytwarzać przez alkilowanie związków o wzorze (62). Alkilowania tego typu są dobrze znane w literaturze. Odpowiednim rozpuszczalnikiem dla takich reakcji jest dimetyloformamid. Odpowiednia nienukleofilowa zasada może obejmować węglan potasu. Jodek sodu dodaje się w katalitycznej ilości.
Związki o wzorze (62) dogodnie wytwarza się w reakcji estrów o wzorze (3) i dostępnych w handlu diamin w obecności trimetyloglinu. Produkty można oczyszczać technikami poprzednio opisanymi.
Droga 3 przedstawia wytwarzanie związków o wzorze (63) w reakcji odpowiedniego aminoamidu o wzorze (64) w obecności pentachlorku fosforu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chloroform w temperaturze wrzenia, etap xx. Związki o wzorze (63) można oczyszczać technikami opisanymi poprzednio. Specjalista w dziedzinie zauważy, że związki o wzorze (64) można wytwarzać przez przekształcenie związków o wzorze (43) ze schematu 12.
Specjalista zrozumie, że imidazoliny o wzorze (63) (w których Rx oznacza wiązanie) można następnie aromatyzować z wytworzeniem związków o wzorze (63), w których R4 oznacza rodnik o wzorze (IC) i -G4-G5-G6- oznacza -N-CR8-CR8-, które są obejmowane wzorem (I). Warunki odwodornienia obejmują rozpuszczenie imidazoliny w rozpuszczalniku, takim jak ksyleny i dodanie katalizatora palladowego, takiego jak 10% pallad na węglu. Reakcja odwodornienia przebiega z ogrzewaniem do jej
PL 212 090 B1 zakończenia. Odnośnikiem literaturowym dla warunków odwodornienie jest Amemiya, Y.; Miller, D. D.; Hsu, F. L.; Synth. Comm. 1990, tom 20 (16) 2483-2489. Produkt reakcji można wydzielać i oczyszczać stosując techniki dobrze znane w dziedzinie. Takie techniki obejmują ekstrakcję, odparowanie, chromatografię i rekrystalizację.
Ogólne wytwarzanie A
Połączyć odpowiedni dostępny w handlu halogenek (1 równoważnik) i azydek sodu (3 równoważniki) w DMSO/wodzie (10:1, około 10 ml/g NaN3). Mieszać przez 2-12 godzin w temperaturze pokojowej, następnie dodać wodę i ekstrahować eterem. Przemyć warstwę organiczną wodą (2x) i solanką. Osuszyć (Na2SO4), przesączyć i zatężyć do suchej masy otrzymując żądany związek. Można stosować bez dalszego oczyszczania.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu A, można wytwarzać i wydzielać następujące związki:
Wytw. nr Produkt Dane fizyczne
1 1-azydometylo-3-trifluorometoksy-benzen TLC Rf = 0,70 (20% EtO-Ac/heksany)
2 2-azydometylo-1,4-bis-trifluorornetylo-benzen TLC Rf = 0,90 (20% EtO-Ac/heksany)
3 1-azydometylo-3-fluoro-5-trifluorometylo-benzen TLC Rf = 0,78 (20% EtO-Ac/heksany)
4 1-azydometylo-5-fluoro-2-trifluorometylo-benzen TLC Rf = 0,76 (20% EtO-Ac/heksany)
5 1-azydometylo-2-fluoro-2-trifluorometylo-benzen TLC Rf = 0,78 (20% EtO-Ac/heksany)
6 1-azydometylo-3-trifluorometylo-benzen TLC Rf = 0,70 (20% EtO-Ac/heksany)
7 4-azydometylo-1-fluoro-2-trifluorometylo-benzen TLC Rf = 0,89 (20% EtO-Ac/heksany)
8 1-azydometylo-2,5-difluorobenzen TLC Rf = 0,83 (20% EtO-Ac/heksany)
9 1-azydometylo-2,4-difluorobenzen TLC Rf = 0,78 (20% EtO-Ac/heksany)
10 1-azydometylo-3,4-difluorobenzen TLC Rf = 0,50 (20% EtO-Ac/heksany)
11 1-azydometylo-2,6-difluorobenzen TLC Rf = 0,71 (20% EtO-Ac/heksany)
12 1-azydometylo-3,5-difluorobenzen TLC Rf = 0,66 (20% EtO-Ac/heksany)
13 1-azydometylo-4-trifluorometylo-benzen TLC Rf = 0,61 (20% EtO-Ac/heksany)
14 1-azydometylo-2-chloro-4-fluoro-benzen 1H NMR (400 MHz, CDCla): 4,46 (s, 2H); 7,01 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 7,18 (d, 1H, J = 8, 8 Hz); 7,38 (t, 1H, J = 7,8 Hz).
15 1-azydometylo-3,5-dichlorobenzen TLC Rf = 0,57 (20:1 heksany/EtOAc) 1H NMR (CDCI3, 250 MHz) δ 7,36 (m, 1H), 7,25 (s, 2H), 4,36 (s, 2H),
16 1-azydometylo-3,5-dimetylobenzen TLC Rf = 0,68 (20:1 heksany/EtOAc) 1H NMR (CDCI3, 250 MHz) δ 7,03 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,37 (s, 6H).
17 1-azydometylo-3,5-bis-trifluofometylo-benzen TLC Rf = 0,42 (20:1 heksany/EtOAc) 1H NMR (CDCI3, 250 MHz) δ 7,95 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 4,58 (s, 2H); IR: 2105 cm-1
18 2-azydometylo-[1,3]dioksolan 1H NMR (CDCI3): δ 5,12 (t, J=3,5 Hz, 1H), 4,02 (m, 4H), 3,36 (d, J=3,5 Hz, 2H).
19 2-azydo-1,1-dimetoksy-etan 1H NMR (CDCI3): δ 4,57 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,42 (s, 6H), 3,39 (d, J=5, 5 Hz, 2H).
PL 212 090 B1
P r z y k ł a d wytwarzania 20 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-(2-chlorofenylo)-metanol
Dodać LDA (400 ml, 0,8 mol) do 2-bromopirydyny (105 g, 0,667 mol) w THF (3,2 l) w temperaturze 78°C i mieszać. Po 2 godzinach, dodać 2-chlorobenzaldehyd (103 g, 0,733 mol) w THF (300 ml) i pozostawić mieszaninę reakcyjną do stopniowego ogrzania do temperatury otoczenia. Potraktować mieszaninę reakcyjną 1 M HCl (1,7 l) i ekstrahować eterem dietylowym. Połączyć warstwy organiczne i przemyć wodą i solanką. Osuszyć nad siarczanem sodu, przesączyć, i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej, z elucją heksanem:octanem etylu (10:1 do 1:1) daje tytułowy związek: 1H NMR (300 MHz, CDCI3), δ 8,28 (dd, 1H, J=1,83, 4,73), 7,67 (dd, 1H, J=1,83, 7,63), 7,48-7,19 (m, 5H), 6,41 (s, 1H), 3,10 (bs, 1H); MS (IS) m/z 298,0 (M+1), 300,0 (M+1);
Analiza dla Cl2H9BrClNO: obliczone: C, 48,27; H, 3,04; N, 4,69; znalezione: C, 49,06; H, 3,18; N, 4,64. Rf = 0,29 (heptan:octan etylu, 2:1).
Sposobem analogicznym jak w przykładzie wytwarzania 20, stosując odpowiednie substraty, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
21 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-fenylo-metanol MS (IS) 264,1 (M+1); TLC (25% eter w heksanach): Rf = 0,1.
22 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-o-tolilo-metanol MS (IS) 278,0 (M+1); TLC (33% eter w heksanach): Rf = 0,1.
23 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-(2-metoksy-fenylo)- metanol MS (IS) 294,0 (M+1); TLC (33% eter w heksanach): Rf = 0,1.
24 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-(2-trifluorometylo- fenylo)-metanol MS (IS) 332,0 (M+1); TLC (33% eter w heksanach): Rf = 0,1.
25 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-(2-fluoro-fenylo)- metanol MS (IS) 281,9 (M+1); TLC (33% eter w heksanach): Rf = 0,1.
26 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-(3-chloro-fenylo)- metanol MS (IS) 300,0 (M+1); TLC (25% eter w heksanach): Rf = 0,1.
27 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-(4-chloro-fenylo)- metanol MS (IS) 300,0 (M+1); TLC (25% eter w heksanach): Rf = 0,1.
28 (2-chloro-fenylo)-(3-jodo-pirazyn-2-ylo)-metanol MS (IS) 330 (M++1-H2O) TLC (35% EtOAc/heksany) Rf = 0,29.
P r z y k ł a d wytwarzania 29 (3-bromo-pirydyn-4-ylo)-(2-chloro-fenylo)-metanol
Dodać n-BuLi (48,2 ml, 77,1 mmol, 1,6N w heksanie) do roztworu w temperaturze -70°C diizopropyloaminy (10,8 ml, 77,1 mmol) w THF (130 ml) w osuszonej w płomieniu kolbie. Po 30 minutach dodać 3-bromo-pirydynę (2,48 ml, 25,7 mmol) kroplami i mieszać mieszaninę w temperaturze -70°C. Po 4 godzinach dodać 2-chloro-benzaldehyd (2,95 ml, 26,2 mmol) kroplami, mieszać w temperaturze -70°C. Po 1 godzinie, ogrzać mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, zatrzymać reakcję dodając kroplami 60 ml nasyconego roztworu NH4CI. Ekstrahować Et2O (3X), przemyć solanką, osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-40% EtOAc/heksan otrzymując tytułowy związek: MS (IS) 299 (M+1); TLC (50% EtOAc/heksany) Rf = 0,23.
P r z y k ł a d wytwarzania 30 (5-bromo-pirymidyn-4-ylo)-(2-chloro-fenylo)-metanol
Powoli dodać świeżo wytworzony diizopropyloamidek litu (0,5M w eterze) do wrzącego roztworu 5-bromopirymidyny (4,03 g, 25,3 mmol) i 2-chloro-benzaldehydu (3,55 g, 25,2 mmol) w eterze (100 ml), po zakończeniu dodawania, mieszać w temperaturze wrzenia jeszcze przez 2 godziny, następnie zalać 2N HCl (50 ml). Przemyć warstwę organiczną wodą (4x 50 ml), osuszyć, przesączyć i zatężyć. Oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej stosując liniowy gradient 100% heksanów do 50% EtOAc/heksany otrzymując tytułowy związek: MS (IS) 298,9 (M+1); 1H NMR
PL 212 090 B1 (400 MHz, CDCI3) δ 9,19 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J=1,4, 8,4), 7,23 (dt, 1H, J=1,9, 7,9), 7,15 (dt, 1H, J=1,4, 7,7), 6,92 (dd, 1H, J=1,5, 7,9), 6,34 (d, 1H, J=6,4), 4,75 (d, 1H, J=6,7).
P r z y k ł a d wytwarzania 31
Ester tert-butylowy kwasu {2-[(2-chloro-fenylo)-hydroksymetylo]-fenylo}-karbaminowego
Dodać TMEDA (8,3 ml, 55,0 mmol) do roztworu estru tert-butylowego kwasu fenylo-karbaminowego (4,83 g, 25,0 mmol) w THF (50 ml) w temperaturze -40°C w kolbie osuszonej w płomieniu. Po 5 minutach dodać s-BuLi (43 ml, 55,0 mmol, 1,3 M w cykloheksanie) kroplami w czasie 10 minut. Pozostawić roztwór do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 30 min., dodać nasycony wodny roztwór NH4CI (około 15 ml) i mieszać przez 30 min. Zatężyć, podzielić pomiędzy 20% i-PrOH/CHCl3 i nasycony wodny roztwór NaHCO3 i rozdzielić. Przemyć warstwę organiczną solanką, osuszyć nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-20% octan etylu/heksany otrzymując tytułowy związek: TLC (10% octan etylu/heksany) Rf= 0,20.
P r z y k ł a d wytwarzania 32 (2-bromopirydyn-3-ylo)-(2-chlorofenylo)-metanon
Dodać 85% tlenek manganu (IV) (500 g, 5,75 mol) do zawiesiny (2-bromopirydyno)-(2-chlorofenylo)-metanolu (392 g, 1,131 mol) w toluenie (2,5 l), ogrzać do refluksu i mieszać. Po godzinie ochłodzić do temperatury otoczenia i przesączyć przez Celite®. Zatężyć roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić przez rekrystalizację z MTBE:heptanu (2:1) otrzymując tytułowy związek 312,4 g (80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 8,50 (dd, 1H, J=1,83, 4,73), 7,78 (dd, 1H, J=1,83, 7,63), 7,60 (dd, 1H, J=1,53, 7,63), 7,53-7,34 (m, 4H); MS (IS) m/z 296,0 (M+1), 298,0 (M+1); temp. topnienia = 76,3°C;
Analiza dla C12H7BrClNO: obliczone: C, 48,60; H, 2,38; N, 4,72; znalezione: C, 48,71; H, 2,48; N, 4,61; Rf= 0,40 (heksan:octan etylu, 2:1).
Sposobem podobnym jak w przykładzie wytwarzania 32, następujące związki można wytwarzać i wydziela się metodą krystalizacji lub chromatografii.
Wytw. nr Produkt Dane fizyczne
33 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-fenylo-metanon MS (IS) 261,1 (M+1); TLC (20% eter w heksanach): Rf = 0,1.
34 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-o-tolilo-metanon MS (IS) 275,9 (M+1); TLC (25% eter w heksanach): Rf = 0,1.
35 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-(2-metoksy-fenylo)- metanon MS (IS) 291,9 (M+1); TLC (25% eter w heksanach): Rf = 0,1.
36 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-(2-trifluorometylo- fenylo)-metanon MS (IS) 329,9 (M+1); TLC (25% eter w heksanach): Rf = 0,1.
37 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-(2-fluoro-fenylo)- metanon MS (IS) 279,9 (M+1); TLC (25% eter w heksanach): Rf = 0,1.
38 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-(3-chloro-fenylo)- metanon MS (IS) 295,9 (M+1); TLC (25% eter w heksanach): Rf = 0,1.
39 (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-(4-chloro-fenylo)- metanon MS (IS) 295,9 (M+1); TLC (25% eter w heksanach): Rf = 0,1.
40 (3-bromo-pirydyn-4-ylo)-(2-chloro-fenylo)- metanon MS (IS) 297 (M+1). TLC (5% MeOH/CH2Ch) Rf = 0,57.
41 ester tert-butylowy kwasu [2-(2-chlorobenzoilo)-fenylo]-karbaminowego TLC (10% EtOAc/heksany) Rf = 0,32.
42 (5-bromo-pirymidyn-4-ylo)-(2-chloro-fenylo)- metanon MS (IS) 296,9 (75%), 298,9 (100%) (M+1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,11 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H, J= 1,9, 7,3), 7,51 (dt, 1H, J = 1,5, 7,9), 7,41 (m, 2H).
43 (2-chloro-fenylo)-(3-jodo-pirazyn-2-ylo)- metanon MS (IS) 344,9 (M++1) TLC: Rf = 0,41 (35% EtOAc/heksany)
PL 212 090 B1
P r z y k ł a d wytwarzania 44 (2-amino-fenylo)-(2-chloro-fenylo)-metanon
Rozpuścić ester tert-butylowy kwasu [2-(2-chloro-benzoilo)-fenylo]-karbaminowego (850 mg,
2,6 mmol) w nasyconym HCl w roztworze AcOH (10 ml, ~3N w HCL), mieszać w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Zatężyć, dodać CHCI3 i zatężyć (3x) dla usunięcia pozostałego AcOH. Rozpuścić pozostałość w 20% i-PrOH/CHCl3, przemyć nasyconym roztworem NaHCO3 (2x) i solanką. Osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4 i zatężyć otrzymując tytułowy związek (495 mg, 83%): MS (IS) 232 (M+1).
P r z y k ł a d wytwarzania 45 (2-chloro-fenylo)-(2-jodo-fenylo)-metanon
Dodać stężony HCl (0,5 ml) do roztworu (2-amino-fenylo)-(2-chloro-fenylo)-metanonu (495 mg, 2,14 mmol) w lodowatym AcOH (1,1 ml). Ochłodzić roztwór do 10°C; dodać roztwór azotynu sodu (156 mg, 2,26 mmol) w wodzie (1 ml) kroplami w czasie 30 min. Po dodatkowych 30 min., dodać wodę (4°C, 2 ml) i EtOAc (4°C, 4 ml). Dodać roztwór KI (425 mg, 2,56 mmol) i I2 (319 mg, 1,25 mmol) w wodzie (2 ml) kroplami w czasie 25 min. Mieszać w temperaturze 5-15°C przez 2,5 godziny pod N2. Ekstrahować EtOAc (x3), przemyć 1N wodnym roztworem Na2S2O3 (x3), nasyconym wodny roztworem NaHCO3 (x3) i solanką. Osuszyć połączone warstwy organiczne nad Na2SO4 i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-10% EtOAc/heksany otrzymując tytułowy związek (498 mg, 68%): MS (IS) 343 (M+1); TLC (10% EtOAc/heksany) Rf=0,39.
P r z y k ł a d wytwarzania 46 4,5-dihydro-2H-pirydazyn-3-on
Rozcieńczyć bursztynowy semialdehyd (15% wagowych/H2O, 1 równoważnik) w mieszaninie kwasu octowego/H2O (1,5/1), dodać hydrazynę (2,5 równoważnika) strzykawką. Dołączyć skraplacz i wstawić do ł a ź ni 120°C, mieszać . Po 2 godzinach zoboję tnić nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, ekstrahować EtOAc, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek: 1H NMR (CDCI3): 58,56 (br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,53 (m, 4H).
Ogólne wytwarzanie B
Połączyć odpowiedni dihydropirydazynon (1 równoważnik) w roztworze 5% KOH/EtOH i odpowiedni benzaldehyd. Dołączyć skraplacz i ogrzewać do 60°C, z mieszaniem. Po 1 godzinie, dodać stężony wodny roztwór HCl do pH 3, ekstrahować EtOAc, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i usunąć rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Sposobem analogicznym jak w ogólnym wytwarzaniu B, można wytwarzać i wydzielać następujące związki:
Wytw. Produkt Dane fizyczne
47 4-(2-chloro-benzylo)-pirydazyn-3-ol 1H NMR (CDCI3) : δ 8,56 (br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,53 (m, 4H)
48 4-(2-chloro-benzylo)-6-metylo-pirydazyn-3-ol 1H NMR (CDCI3) : δ 10,5 (br s, 1H), 7,4S-7,25 (m, 5H), 4,06 (s, 2H), 2,26 (s, 3H)
Ogólne wytwarzanie C
W uszczelnionym naczyniu, połączyć odpowiednią benzylo-pirydazynę (1 równoważnik) w roztworze kwasu octowego i dichromian sodu (2 równoważniki). Ogrzać do 125°C, z mieszaniem. Po 24 godzinach zatężyć, zobojętnić nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, ekstrahować EtOAc, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć. Oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu C, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
49 (2-chloro-fenylo)-(3-hydroksy-pirydazyn-4-ylo)- metanon MS (IS) 235,0 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 11,64 (br s, 1H), 7,98 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,69-7,23 (m, 5H).
50 (2-chloro-fenylo)-(3-hydroksy-6-metylo- pirydazyn-4-ylo)-metanon MS (IS) 249,0 (M+1), 1H NMR (CDCla): δ 12,11 (br s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,39-7,20 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 2,29 (s, 3H).
PL 212 090 B1
Ogólne wytwarzanie D
Połączyć odpowiednią hydroksy-pirydazynę (1 równoważnik) i tlenobromek fosforu, bez rozpuszczalnika, ogrzać do 100°C, i mieszać. Po 1 godzinie, wylać gorącą mieszaninę na lód, dodać 5N NaOH do pH 10, ekstrahować EtOAc. Osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć. Oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu D, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
51 (3-bromo-pirydazyn-4-ylo)-(2-chloro-fenylo)- metanon MS (IS) 297,0 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 9,34 (ap d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 3H).
52 (3-bromo-6-metylo-pirydazyn-4-ylo)-(2- chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 313,0 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 7,68 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,52-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 2,77 (s, 3H).
P r z y k ł a d wytwarzania 53 4-etynylo-pirydyna
Dodać K2CO3 (3,32 g, 24,0 mmol) do roztworu 4-trimetylo-silanyloetynylopirydyny (3,51 g, 20,0 mmol) w MeOH (40 ml). Po 10 min., dodać nasycony wodny roztwór NH4CI (około 10 ml) i mieszać. Po 10 min., dodać MgSO4, przesączyć i zatężyć w temperaturze pokojowej. Oczyścić przez destylację w chłodnicy kulkowej (50-55°C) otrzymując tytułowy związek (1,31 g, 64%): MS (IS) 104 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 3,29 (s, 1H); 7,34 (d, 2H, J = 5,9 Hz); 8,59 (d, 2H, J = 5,9 Hz).
P r z y k ł a d wytwarzania 54 5-trimetylosilanyloetynylo-pirymidyna
Rozpuścić 5-bromopirymidynę (50,0 g, 314,4 mmol) w trietyloaminie (400 ml), dodać jodek miedzi (1) (1,20 g, 6,2 mmol) i mieszać mieszaninę pod azotem. Po 15 minutach dodać trimetylosililoacetylen (53,3 ml, 377,3 mmol), a następnie dichlorobis(trifenylofosfino)pallad (II) (8,82 g, 12,5 mmol) i mieszać w temperaturze pokojowej. Po 3 godzinach, przesą czyć roztwór przez Celite®, przemyć eterem. Zatężyć przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją najpierw heksanami (100%), następnie heksanami:octanem etylu (3:1) daje tytułowy związek: 1H NMR (CDCI3) δ 9,10 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 0,27 (s, 9H).
P r z y k ł a d wytwarzania 55 4-trimetylosilanyloetynylo-pirydyna
Ogrzać mieszaninę chlorowodorku 4-bromopirydyny (1,0 równoważnika), etynylo-trimetylo-silan (2,0 równoważnika), PdCl2(PPh3)2 (0,1 równoważnika), Cul (0,2 równoważnika) i diizopropyloetyloaminę (10 równoważników) w DMF w temperaturze 70°C przez 18 godzin. Rozcieńczyć chlorkiem metylenu, i przemyć wodą. Osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek. MS (IS) 176,0 (M+1); TLC (20% eter w heksanach): Rf = 0,1.
Sposobem podobnym jak w przykładzie wytwarzania 55, stosując 2-jodopirazynę, można wytworzyć i wydzielić następujący związek.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
56 2-trimetylosilanylo-etynylo-pirazyna 1H NMR (CDCI3) δ 8,65-8,71 (m, 1H), 8,52-8,55 (m, 1H), 8,45-8,48 (m, 1H), 0,30 (s, 9H)
P r z y k ł a d wytwarzania 57 2-tributylostannanyloetynylo-pirydyna
Rozpuścić 2-etynylopirydynę (7,14 g, 69,23 mmol) w THF (350 ml) i ochłodzić roztwór do -10°C (lód/metanol) pod azotem. Dodać kroplami n-butylolit (1,6 M w heksanach, 47,6 ml, 76,16 mmol) i mieszać mieszaninę. Po 15 minutach, dodać kroplami chlorek tributylocyny (20,7 ml, 76,2 ml). Ogrzać mieszaninę do temperatury pokojowej przez noc. Zatrzymać reakcję wodą, rozcieńczyć eterem, i przemyć nasyconym chlorkiem amonu, następnie solanką. Osuszyć nad siarczanem sodu, przesączyć i zatężyć. Bez dalszego oczyszczania otrzymuje się tytułowy związek: 1H NMR (CDCI3) δ 8,50-8,54 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 7,357,43 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 1,59-1,64 (m, 6H), 1,32-1,42 (m, 6H), 1,05-1,10 (m, 6H), 0,88-0,94 (m, 9H).
PL 212 090 B1
P r z y k ł a d wytwarzania 58 Tributylo-cyklopropyloetynylo-stannan
Do roztworu n-butylolitu (2,5 M w heksanach, 159 ml, 0,398 mol) w THF (800 ml) w temperaturze -10°C pod azotem, dodać kroplami 5-chloropentyn (20 g, 0,195 mol), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Po zakończeniu dodawania, pozostawić całość do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszać przez 6 godzin, nastę pnie dodać chlorek tributylocyny (70 g, 0,215 mol) i mieszać przez noc. Wylać mieszaninę reakcyjną do heksanów (500 ml), przemyć nasyconym wodorowęglanem sodu (300 ml) i solanką (300 ml), osuszyć siarczanem sodu, przesączyć i zatężyć otrzymując tytułowy związek (70 g, 100%) który można stosować bez dalszego oczyszczania: widmo masowe (m/e): 357 (M+H+); 1H NMR (CDCI3) δ 1,70-1,49 (m, 6H), 1,49-1,24 (m, 7H), 1,10-0,65 (m, 19H).
P r z y k ł a d wytwarzania 59
4-[3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-tributylostannanylo-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-morfolina
Dodać 1-azydometylo-3,5-bis-trifluorometylo-benzen (1,21 g, 4,5 mmol) do roztworu 4-tributylostannanyloetynylo-morfoliny w toluenie (5 ml) (1,20 g, 3,0 mmol). Patrz Berger, D., i in., Helv. Chim. Acta (1996) 79 (1): 179-91. Przedmuchać zamknąć szczelnie w reaktorze i ogrzewać w temperaturze 100°C przez noc. Zatężyć, rozpuścić pozostałość w CHCI3, osuszyć nad MgSO4, zatężyć. Oczyścić metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-30% EtOAc/heksany otrzymując tytułowy związek (710 mg, 66%); MS (IS) 669 (M+1); TLC: Rf = 0,53 (25% EtOAc/heksany).
P r z y k ł a d wytwarzania 60
4-[3-(3,5-bis(trifluorometylo)benzylo)-5-tributylostannanylo-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyna
Dodać trimetylosilanolan potasu (0,651 g, 4,56 mmol, 90% czystości) w jednej porcji do roztworu 4-[(trimetylosilanylo)etynylo]pirydyny (40,0 g, 228 mmol, Ziessel, R., i in. J Org. Chem. 1996, 61, 6535) i tlenku bis(tributylocyny) (95,2 g, 160 mmol) w THF (400 ml) utrzymując temperaturę pomiędzy 25-30°c na łaźni wodnej. Po około 1 godzinie zatężyć roztwór w wyparce obrotowej (50°C) otrzymując olej zawierający 78-85% 4-[(tributylostannanylo)etynylo]pirydyny, 15-22% 4-etynylopirydyny i nadmiar tlenku bis(tributylocyny). Dodać 1-azydometylo-3,5-bis(trifluorometylo)benzen (73,7 g, 274 mmol) do oleju i ogrzać w temperaturze 110°C, oddestylowując części lotne dla uzyskania żądanej temperatury. Ogrzać roztwór do zakończenia reakcji w analizie 1H NMR (w przybliżeniu 22 godziny). Po ochłodzeniu do 50°c, rozcieńczyć mieszaninę reakcyjną heptanem (600 ml) i mieszać w temperaturze pokojowej. Przesączyć mieszaninę dla usunięcia substancji stałych. Oczyścić mieszaninę wylewając heptanowy roztwór na kolumnę z żelem krzemionkowym (810 g żelu krzemionkowego w 2 l lejku ze spiekiem szklanym) i eluować po kolei heptanem (5,2 l), 1:10 EtOAc: heptanem (5,1 l), i 1:3 EtOAc: heptanem (12,6 l). Połączyć frakcje zawierające produkt i zatężyć w wyparce obrotowej otrzymując 124 g (wydajność 82%) tytułowego związku; temperatura topnienia 61,9-63,1°C; Analiza dla C28H36F6N4Sn: Obliczone: C, 50,86; H, 5,49; N, 8,47. Znalezione: C, 51,08, H, 5,61; N, 8,50.
Stosując sposób podobny jak w przykładzie wytwarzania 60, z odpowiednimi substratami, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
61 5-[3-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5- -tributylostannanylo-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirymidyna temperatura topnienia= 65-68°C; TLC: Rf = 0,46 (2:1 octan etylu:chlorek metylenu); widmo masowe (m/e): 664 (M + H+);
62 2-[3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -tributylostannanylo-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirazyna widmo masowe (m/e): 664 (m + H+); 1H NMR (CDCI3) δ 8,66-8,72 (m, 1H), 8,62-8,65 (m, 1H), 8,55-8,61 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 1,37-1,52 (m, 6H), 1,16-1,33 (m, 6H), 1,06-1,15 (m, 6H), 0,76-0,87 (m, 9H); TLC (krzemionka, 5:1 heksany/octan etylu) R/0,48.
63 3-[3-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5- -tributylostannanylo-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyna TLC: Rf=0,39 (25% EtO-Ac/heksany); MS(IS): 661 (M+1).
PL 212 090 B1
Ogólne wytwarzanie E
Ogrzewać mieszaninę odpowiedniego etynylostannanu (1,0 równoważnika) i odpowiedni azydek benzylu (1,0 równoważnika) w toluenie do zakończenia reakcji. Zatężyć dla usunięcia rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując żądany produkt.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu E, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
64 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-(tri-n- butylostannanylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 660,1 (M+1); TLC (17% eter w heksanach): Rf = 0,1.
65 2-[3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -tributylostannanylo-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyna temperatura topnienia= 47-50°C; widmo masowe (m/e): 663 (M + H+); TLC: Rf = 0,34 (5:1 heksany: octan etylu)
66 1-(3,5-bis-trifluorometylo- benzylo)-5-metylo-4-tributylostannanylo-1H-[1,2,3]triazol MS (m/e): 598 (M-H)-; TLC: Rf = 0,57 (3:1 heksany: octan etylu) 1H NMR (CDCI3) δ 7,83 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,49-1,62 (m, 6H), 1,28-1,40 (m, 6H), 1,15-1,24 (m, 6H), 0,87 (t, J=7,3 Hz, 9H)
67 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-izopropylo-4- -tributylostannanylo-1H-[1,2,3]triazol widmo masowe (m/e): 626 (M-H)-; TLC (krzemionka, 4:1 heksany:octan etylu) Rf 0,52
68 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-cyklopropylo- -4-tributylostannanylo-1H-[1,2,3]triazol widmo masowe (m/e): 626 (M+ H+); TLC (krzemionka, 4:1 heksany:octan etylu) Rf 0,44
P r z y k ł a d wytwarzania 69
Ester metylowy kwasu 3-okso-3-pirymidyn-5-ylo-propionowego
Dodać 25% (wagowo) roztwór metanolanu sodu w metanolu (4,5 ml, 19,8 mmol) do toluenu (40 ml) i ogrzać do 85°C pod N2. Rozpuścić ester etylowy kwasu pirymidyno-5-karboksylowego (2,0 g, 13,2 mmol) w octanie metylu (2,1 ml) i dodać kroplami do roztworu toluenowego. Ogrzewać mieszaninę reakcyjną przez 1 godzinę i dodać kroplami zawiesinę metanolanu sodu (715 mg, 13,2 mmol) w octanie metylu (15 ml). Ogrzać mieszaninę reakcyjną w temperaturze 85°C przez noc, ochł odzić do temperatury pokojowej i wylać do roztworu lodowatego kwasu octowego (12 ml) i wody (150 ml). Po wymieszaniu przez godzinę w temperaturze pokojowej, ekstrahować octanem etylu (3 x 100 ml), przemyć fazę organiczną solanką (200 ml), osuszyć nad siarczan sodu, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek jako mieszaniną tautomerów: 1H NMR (CDCI3) postać enolowa δ 12,43 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 5,76 (s, 1H), 3,86 (s, 3H); postać ketonowa δ 9,42 (s, 1H), 9,30 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,74 (s, 2H).
P r z y k ł a d wytwarzania 70
Ester metylowy kwasu 3-okso-3-pirazyn-2-ylo-propionowego
Rozpuścić NaOMe (1,5 równoważnika) w toluenie i ogrzać do 90°C. Dodać kroplami roztwór estru 2-pirazynometylowego (1,0 równoważnika) i octan metylu (2,0 równoważnika) w toluenie i ogrzewać w temperaturze 90°C. Po 20 godzinach zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Umieścić w zawiesinie w nadmiarze octanu metylu i ogrzewać pod refluksem przez 20 godzin. Ochłodzić do temperatury pokojowej. Dodać wodę. Ekstrahować EtOAc, osuszyć (Na2SO4), przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek: TLC Rf = 0,58 (1:1 EtOAc/heksany)
P r z y k ł a d wytwarzania 71
Ester etylowy kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]-triazolo-4-karboksylowego
Potraktować roztwór izonikotynoilooctanu etylu (2,52 g, 13.0 mmol) i azydku 3,5-bis-trifluorobenzylu (3,54 g, 13.1 mmol) w DMSO (20 ml) zmielonym K2CO3 (5,72 g, 41,4 mmol). Ogrzać mieszaninę do 40°C i mieszać przez 18 godzin, następnie rozcieńczyć H2O i potraktować 1N HCl do uzyskania przez mieszaninę pH=7. Ekstrahować mieszaninę EtOAc (2 x 50 ml). Połączyć fazy organiczne
PL 212 090 B1 i przemyć H2O (2 x 50 ml) i solanką (50 ml), następnie osuszyć, przesączyć i zatężyć warstwę organiczną. Utrzeć surową substancję z heksanami, następnie rekrystalizować substancję stałą z 40%
EtOAc/heksanów otrzymując tytułowy związek (2,80 g, 48%). MS (EI+) 445,2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,74 (dd, 2H, J=1,5, 4,4), 7,80 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,13 (dd, 2H, J=2,0, 4,4), 5,56 (s, 2H), 4,27 (q, 2H, J=7,3), 1,28 (t, 3H, J=7,3). Analiza (C19H14F6N4O2): Obliczone C, 51,36; H, 3,18; N, 12,61. Znalezione C, 51,35; H, 3,21; N, 12,52.
Sposobem podobnym jak w przykładzie wytwarzania 71, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
72 ester etylowy kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo- benzylo)-5-metylo-1H-[1,2,3]triazolo-4- -karboksylowego MS (IS) 382,1 (M+1), MS (ES-) 380,0 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,86 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 4,42 (q, 2H, J= 7,4), 2,50 (s, 3H), 1,41 (t, 3H, J= 7,4).
73 ester metylowy kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo- benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4- -karboksylowego MS (IS) 431,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,76 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,40 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
74 ester metylowy kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo- benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4- -karboksylowego Rf = 0,42 (2:1 heksany/EtOAc); MS (IS): 444,1 (M+1); 1H NMR (CDCI3, 250 MHz) δ 7,82 (s, 1H), 7,4-7,6 (m, 5H), 7,20 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 1,27 (t, 3H).
75 ester metylowy kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo- benzylo)-5-pirazyn-2-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4- -karboksylowego MS (IS) 431,29 (M+1); TLC Rf = 0,29 (1:1 EtO-Ac/heksany)
76 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirymidyn-5-ylo1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowy ester metylowy kwasu 1H NMR (CDCI3) δ 9,34 (s, 1H), 8,62 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 3,91 (s, 3H)
11 ester etylowy kwasu 1-(3,5-dichloro-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 377,0, 379,0 (M+1); TLC Rf = 0,50 (7% MeOH/CH2Cl2).
P r z y k ł a d wytwarzania 78
Ester etylowy kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-hydroksy-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego
Połączyć roztwór etanolanu sodu (5,5 ml, 21% wagowych w etanolu) i malonian dietylu (2,50 ml, 16,5 mmol) w etanolu (26 ml) z roztworem 1-azydometylo-3,5-bis-trifluorometylo-benzenu (4,40 g, 16,3 mmol) w etanolu (6 ml) i ogrzać do 80°C. Po 7 godzinach ochłodzić do temperatury pokojowej. Zatężyć mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuścić olej o dużej lepkości w H2O (20 ml). Dodać wodny roztwór 1N HCl do uzyskania przez roztwór pH 2-3. Zebrać biały osad przez filtrację i osuszyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek: MS (IS) 384,0 (M+H), MS (ES-) 382,1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,15 (q, 2H, J=7,3), 1,22 (t, 3H, J=7,3).
P r z y k ł a d wytwarzania 79
Ester etylowy kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego
Połączyć PCI5 (5,73 g, 27,5 mmol) z roztworem estru etylowego kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo -benzylo)-5-hydroksy-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego (5,30 g, 13,8 mmol) w toluenie (150 ml) i ogrzać do 50°C. Po 2 godzinach, ochłodzić do temperatury pokojowej, zatężyć roztwór i rozpuścić surową substancję w eterze (100 ml). Przemyć organiczny roztwór nasyconym NaHCO3 (2x100 ml) i solanką (100 ml), osuszyć, przesączyć i zatężyć. Oczyścić surową substancję przepuszczając przez krótką warstwę żelu krzemionkowego stosując liniowy gradient 50% do 80% EtOAc/heksany, następ1 nie rekrystalizując z 1:1 eteru dietylowego:eteru naftowego (150 ml). MS (IS) 402,0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 4,43 (q, 2H, J=7,0), 1,40 (t, 3H, J=7,0).
Ogólne wytwarzanie F
Dodać roztwór LiOH-H2O (10 równoważniki) w wodzie do roztworu odpowiedniego estru (1 równoważnik) w dioksanie. Mieszać pod N2 przez noc. Zakwasić do pH 1-2 5N roztworem HCl i odsączyć osad. Osuszyć substancję pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żądany produkt.
PL 212 090 B1
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu F, stosując odpowiednie substraty, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. Produkt Data
80 kwas 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowy MS (IS) 372 (M+-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO): 5,89 (s, 2H); 8,03 (s, 2H); 8,15 (s, 1H)
81 kwas 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowy MS (IS) 415 (M+-1); 1H NMR (400 MHz, DMSO): 5,76 (s, 2H); 7,43 (d, 2H, J = 5,9 Hz); 7,70 (s, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,66 (d, 2H, J = 5,9 Hz)
82 kwas 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirazyn-2-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowy MS (IS) 418,1 (M+1)
83 kwas 1-(3,5-dichloro-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowy MS (IS) 349,0, 351,0 (M+1)
84 kwas 5-chloro-1-(3,5-dichloro-benzylo)-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowy MS (FAB) 305,9 M+; TLC Rf = 0,05 (7% MeOH/CH2Cl2)
85 kwas 1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowy MS (ES-) 415,1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 13,05 (br s, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,56 (d, 1H, J= 1,5), 8,05 (s, 1H), 7,85 (dt, 1H, J= 2,0, 7,8), 7,71 (s, 2H), 7,48 (dd, 1H, J= 4,9, 7,8), 5,79 (s, 2H).
86 kwas 1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-metylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowy MS(ES-) 352,1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,31 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
87 kwas 1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1, 2,3]triazolo-4-karboksylowy Rf = 0,40 (2:1 CHCla/MeOH); MS (IS): 416,1 (M+1)
88 kwas 1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-pirymidyn-5-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowy 1H NMR (CDCI3) δ 9,27 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 5,69 (s, 2H)
Ogólne wytwarzanie G
Dodać N,O-dimetylo-hydroksylaminę (1,3 równoważnika), EDCI (1,3 równoważnika) i DMAP (0,6-1,3 równoważnika) do roztworu odpowiedniego kwasu karboksylowego (1 równoważnik) w CH2CI2 (0,3 M). Mieszać roztwór w temperaturze pokojowej przez 5-24 godziny, następnie rozcieńczyć CH2CI2 i przemyć wodą, nasyconym NaHCO3 i solanką. Osuszyć, przesączyć, i zatężyć organiczny roztwór i oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej lub rekrystalizacji.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu G, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
1 2 3
89 metoksy-N-metylo-amid kwasu 1-(3,5-bis- trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H- -[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego Rekrystalizowany z iPrOH/heksanów MS (IS) 460,1 (M-H), MS (ES-) 458,1 (M-H): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,72 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J= 7,6), 7,43 (s, 2H), 7,36 (dd, 1H, J = 4,8, 7,7), 5,57 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,33 (br s, 3H).
90 metoksy-N-metylo-amid kwasu 1-(3,5-bis- trifluorometylo-benzylo)-5-metylo-1H-[1,2,3]- -triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 397,1 (M+H), MS (ES-) 395,1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,86 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,45 (brs, 3H), 2,46 (s, 3H)
91 metoksy-N-metylo-amid kwasu 1-(3,5-bis- trifluorometylo-benzylo)-5-pirazyn-2-ylo-1H- -[1,2,3]-triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 461,2 (M+1); TLC Rf = 0,47 (5% MeOH/CHCl3)
92 metoksy-N-metylo-amid kwasu 1-(3,5-bis- trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]- -triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 417,0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,88 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,40 (br s, 3H).
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
93 metoksy-N-metylo-amid kwasu 1-(3,5-bis- trifluorometylo-benzylo)-5-pirymidyn-5-ylo-1H- -[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego 1H NMR (CDCI3) δ 9,30 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,38 (brs, 3H).
94 metoksy-N-metylo-amid kwasu 1-(3,5-bis- trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H- -[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,75 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,21 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,32 (s, 3H); Widmo masowe (m/e): 460,1 (M + H+).
95 metoksy-N-metylo-amid kwasu 1-(3,5-bis- trifluoromety-lobenzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]- -triazolo-4-karboksylowego 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,79 (s, 1H), 7,52-7,44 (m, 5 H), 7,24-7,22 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,33 (s, 3H). Widmo masowe (m/e): 459,1 (M+H+).
P r z y k ł a d wytwarzania 96
[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-metanol Rozpuścić ester metylowy kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego w MeOH. Dodać NaBH4 (2,64 g, 3 równoważniki) i ogrzać do refluksu przez noc (70°C). Ochłodzić do temperatury pokojowej i powoli wylać do rozdzielacza zawierającego równą objętość wody. Ekstrahować CH2CI2. Zatężyć i rekrystalizować z EtOAc/heksanów otrzymując 7,0 g (75%) tytułowego związku. MS (IS) 403,2 (M+1); 1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ: 8,65 (dd, J= 5,2, 1,6 Hz, 1H), 8,53-8,52 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,56-7,53 (m, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,59 (s, 2H).
P r z y k ł a d wytwarzania 97
1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbaldehyd
Dodać roztwór LiBH4 (65 ml, 2M w THF) do estru etylowego kwasu roztworu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego (15,0 g, 37,3 mmol) w THF (150 ml) w temperaturze 0°C. Po zakończeniu dodawania, mieszać roztwór w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, następnie ochłodzić ponownie do 0°C. Ostrożnie zalać powoli dodając 5N HCL (50 ml). Mieszać w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie zobojętnić 5N NaOH. Rozcieńczyć mieszaninę wodą (100 ml) i ekstrahować EtOAc (2 x 50 ml). Połączyć fazy organiczne i przemyć wodą (100 ml) i solanką (100 ml), następnie osuszyć, przesączyć i zatężyć otrzymując alkohol, którego użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Dodać nadjodynan Dessa-Martina (19,0 g, 44,8 mmol) do roztworu w temperaturze 0°C powyższego alkoholu w CH2CI2 (100 ml). Mieszać roztwór w temperaturze 0°C przez 15 minut, następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodać jeszcze nadjodynan Dessa-Martina (1,7 g, 4,0 mmol) i mieszać w temperaturze pokojowej przez godzinę. Wylać roztwór do zimnego 5N NaOH (70 ml) i ekstrahować eterem (3 x 150 ml). Połączyć fazy organiczne i przemyć 1N NaOH (100 ml), wodą (100 ml) i solanką (100 ml), następnie osuszyć, przesączyć, i zatężyć. Oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek. MS (IS) 358,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,13 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 5,67 (s, 2H).
Stosując sposób podobny jak w przykładzie wytwarzania 97, stosując odpowiedni ester, następujący związek wytwarza się i wydziela.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
98 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbaldehyd MS (IS) 401,1 (M+1). 1H NMR (CDCI3): δ 10,14 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 4,0, 1,7 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H).
P r z y k ł a d wytwarzania 99
1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-prop-2-yn-1-ol Rozpuścić 1-chloro-2-etynylo-benzen (22,1 g, 162 mmol) w THF (300 ml) i powoli dodać bromek metylomagnezu (50 ml, 3,0M w eterze). Mieszać roztwór w temperaturze pokojowej przez 40 minut, następnie dodać roztwór 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazol-4-karbaldehydu (29,6 g, 82,8 mmol) w THF (160 ml). Mieszać powstały roztwór w temperaturze pokojowej przez
PL 212 090 B1 godziny, następnie wylać do zimnej wody (500 ml) i 1N HCl (150 ml) i ekstrahować EtOAc (3 x 200 ml). Połączyć fazy organiczne i przemyć nasyconym NaHCO3 (200 ml) i solanką (200 ml) następnie osuszyć, przesączyć, i zatężyć. Oczyścić surową substancję przez ucieranie z 30% eterem/heksanami otrzymując tytułowy związek. MS (IS) 494,0 (M+1), MS (ES-) 492,0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,87 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,47 (dd, 1H, J = 1,9, 7,3), 7,37 (dd, 1H, J = 1,4,7,9), 7,25 (dt, 1H, J = 2,0, 7,3), 7,19 (dt, 1H, J = 1,5, 7,3), 5,92 (d, 1H, J = 6,7), 5,62 (s, 2H), 2,79 (d, 1H, J= 6,4).
Stosując sposób podobny jak w przykładzie wytwarzania 99, stosując odpowiedni aldehyd, następujący związek można wytwarzać i wydzielać.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
100 1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-prop-2-yn-1-ol MS (IS) 536,0 (M+1); 1H NMR (CDCI3): δ 7,82 (s, 1H), 7,56-7,12 (m, 11H), 5,85 (s, 1H), 5,59 (s, 2H).
P r z y k ł a d wytwarzania 101
1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-propynon
Rozpuścić 1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-prop-2-yn-1-ol (33,5 g, 67,8 mmol) w CH2CI2 (300 ml) i potraktować MnO2 (50,0 g, 556 mmol). Mieszać mieszaninę w temperaturze pokojowej przez noc, następnie przesączyć przez warstwę Celite® i zatężyć przesącz. Oczyścić surową substancję przez ucieranie z 30% eterem/heksanami. MS (IS) 492,1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,89 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,47 (dd, 1H, J= 1,5, 7,8), 7,46 (dd, 1H, J= 1,4, 7,8), 7,40 (dt, 1H, J= 1,5, 7,4), 7,29 (dt, 1H, J= 1,5, 7,4), 5,68 (s, 2H).
P r z y k ł a d wytwarzania 102
1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-propynon
Oziębić roztwór 1-chloro-2-etynylobenzenu (4,0 ml, 32,8 mmol) w bezwodnym THF (25 ml) pod azotem do 0°C. Dodać strzykawką bromek etylomagnezu, 3,0 M w eterze (9,7 ml, 29,3 mmol) z mieszaniem. Po 30 minutach, usunąć z łaźni lodowej i dodać strzykawką roztwór metoksy-N-metyloamidu kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego (10,73 g, 23,4 mmol) w THF (35 ml). Po 2 godzinach, zalać nasyconym wodnym roztworem NH4CI i ekstrahować octanem etylu, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić metodą chromatografii (żel krzemionkowy, gradient heksany/octan etylu) otrzymując tytułowy związek: MS (IS) 534,0 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 7,82 (s, 1H), 7,56-7,12 (m, 11H), 5,59 (s, 2H).
Stosując sposób podobny jak w przykładzie wytwarzania 102, stosując odpowiednie substraty, następujące związki wytwarza się i wydziela.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
103 1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-metylo-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-propynon MS (IS) 472,1 (M+H), 470,1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, J = 7,9, 1,6), 7,71 (s, 2H), 7,47 (dd, 1H, J = 8,2, 1,3), 7,41 (dt, 1H, J = 7,9, 1,6), 7,31 (dt, 1H, J = 8,2, 1,3), 5,66 (s, 2H), 2,61 (s, 3H)
104 1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo- -1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-propynon temperatura topnienia= 50-54°C; MS (m/e): 535 (M+H+); TLC: Rf = 0,34 (2:1 octan etylu:heksany)
105 1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo- -1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-propynon temperatura topnienia =100-101°C; MS (m/e): 535 (M+H+); TLC: Rf = 0,12 (1:1 octan etylu:heksany).
106 1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirymidyn-5- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)- propynon temperatura topnienia=168-169°C; MS (m/e): 536 (M+H+); TLC: Rf = 0,27 (krzemionka, 1:1 octan etylu:heksany).
PL 212 090 B1
P r z y k ł a d wytwarzania 107
[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3-(2,2-dimetoksy-etylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon
Połączyć 1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-propynon (600 mg, 1,126 mmol) i 40 ml benzenu, dodać 1,1-dimetoksy-3-nitropropan (253,2 mg, 0,225 ml, 1,689 mmol), diizocyjanian 1,4-fenylenu i 30 kropli trietyloaminy (~0,25 ml). Ogrzać mieszaninę do refluksu. Po 8 godzinach, dodać kolejne 500 mg diizocyjanianu 1,4-fenylenu i 200 mg 1,1-dimetoksy-3-nitropropranu, a następnie 20 kropli trietyloaminy. Kontynuować ogrzewanie przez kolejne 20 godzin, a następnie ochłodzić do temperatury pokojowej. Rozcieńczyć mieszaninę 1 ml wody, mieszać przez 10 minut i wylać mieszaninę przez warstwę Celite® (1 cm) i ekstrahować 3 razy CH2CI2 (po 100 ml) i raz EtOAc (50 ml). Osuszyć połączone części organiczne nad MgSO4, przesączyć i zatężyć. Oczyszczanie metodą chromatografii (żel krzemionkowy, gradient heksany/octan etylu) daje 550 mg tytułowego związku. MS (aspci): m/z = 633,9 (M+1 (-OMe)), 635,1 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,72 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 6,2, 2,7 Hz, 1H), 7,48-7,10 (m, 10H), 5,37 (s, 2H), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,41 (s, 6H), 3,70 (q, J = 6,25 Hz, 2H), 3,21 (s, 6H), 3,1-3,2 (m, 2H).
Sposobem analogicznym jak w przykładzie wytwarzania 107, stosując odpowiednie substraty, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
1 2 3
108 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-{5-(2-chloro-fenylo)-3- -[2-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-etylo]-izoksazol-4- -ilo}-metanon 1H NMR (CDCI3) δ 1,34-1,70 (m, 5H), 3,23 (td, 2H, J= 6,84, 1,70 Hz), 3,41-3,51 (m, 1H), 3,72-3,79 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 7,2-7,45 (m, 7H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,70-7,72 (dd, 1H, J=7, 55, 1,65 Hz), 7,83 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=1,46 Hz), 8,78 (dd, 1H, J=4,87, 1,47 Hz).
109 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo )-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3-(tetrahydro-piran-2-yloksymetylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon Dokładna masa 691,14; widmo masowe (ESI) 714,1 m/z (M+Na); 1H NMR (CDCI3) δ 1,38-1,80 (m, 6H), 3,48 (m, 1H) 3,78 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,93 (ABq, 2H, J= 13,31 Hz, Δν=64,63 Hz) 5,47 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,33-7,43 (m, 4H), 7,70 (dd, 1H, J= 7,51, 2,04 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,78 (m, 2H).
110 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3- (tetrahydro-piran-2-yloksymetylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon 1H NMR (CDCI3) δ 1,40-1,63 (m, 6H), 1,66-1,72 (m, 1H), 3,45-3,50 (m, 1H), 3,75-3,81 (m, 1H), 4,69 (t, 1H, J=3,23 Hz), 4,94 (ABq, 2H, J= 13,19, Δν=66,43 Hz), 5,51 (s, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,35-7,44 (m, 5H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,69-7,71 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,4S (d, 1H, J=2,1 Hz), 8,76 (dd, 1H, J=4,86, 1,67 Hz); TLC Rf=0,3 (10% eter/dichlorometan).
111 [1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-{5-(2-chloro-fenylo)-3- -[2-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-etylo]-izoksazol-4- -ilo}-metanon 1H NMR (CDCI3) δ 1,32-1,72 (m, 6H), 3,23 (td, 2H, J=6,75, 1,39 Hz) 3,44 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,07 (dt, 1H, J=9,76, 6,83 Hz), 4,60 (bt, 1H, J= 3,32 Hz) 5,43 (s, 2H), 7,17-7,20 (m, 3H), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,72 (dd, 1H, J= 7,71, 1,66 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,80 (m, 2H).
112 [1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo )-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3-(tetrahydro-piran-2-yloksymetylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon MS (IS) 691,2 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 7,84 (s, 1H), 7,72-7,18 (m, 11H), 5,48 (s, 2H), 4,96 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 1,80-1,37 (m, 6H).
113 [1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-fenylo-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3- -[1,3]dioksolan-2-ylometylo-izoksazol-4-ilo]- metanon MS (IS) 663,1 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 7,80 (s, 1H), 7,67 (dd, J=7,8 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,56-7,16 (m, 10H), 5,44 (s, 2H), 5,29 (t, J=4,2 Hz, 1H), 3,84-3,74 (m, 4H), 3,33 (d, J=4,4 Hz, 2H).
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
114 [1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-pirazyn-2-ylo- -1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chlorofenylo)-3-(2,2- -dimetoksy-etylo)-izoksazol-4-ylo]-metanon 1H NMR (CDCI3): δ 9,18 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,68 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,38-7,24 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 5,84 (s, 2H), 5,27 (t, J=4,1 Hz, 1H), 3,7S (m, 4H), 3,38 (d, J=4,1 Hz, 2H). TLC (50% EtOAc/heksan), Rf = 0,13
115 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-{5-(2-chloro-fenylo)-3-[2- -(tetrahydropiran-2-yloksy)-etylo]-izoksazol-4-ilo}- metanon MS (IS) 705,5 (M+1), TLC (30% EtOAc/heksan), Rf = 0,15
116 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirazyn-2-ylo- -1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3- -(tetrahydropiran-2-yloksymetylo)-izoksazol-4-ilo]- metanon MS (IS) 693,2 (M+1) TLC Rf = 0,50 (10% CH3CN/CH2Cl2)
Ogólne wytwarzanie H
Rozpuścić odpowiedni alkin (1 równoważnik) w toluenie (0,1 M) i potraktować roztwór odpowiednim nitroalkoksy-tetrahydropiranem (5 równoważników), 1,4-diisocyjaniano-benzenem (5 równoważników), i trietyloaminą (5 równoważników). Ogrzewać roztwór w temperaturze 110°C przez noc, dodać wodę i przesączyć przez warstwę Celite®. Przemyć substancję stałą EtOAc i przemyć przesącz solanką. Osuszyć, przesączyć, i zatężyć organiczny roztwór i zastosować substancję bez dalszego oczyszczania. Rozpuścić powyższą substancję w MeOH (0,1M) i potraktować AcOH lub p-TsOH-H2O (2 równoważniki). Mieszać roztwór w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Zatężyć roztwór i znów rozpuścić surową substancję w EtOAc. Przemyć organiczny roztwór nasyconym NaHCO3, następnie osuszyć, przesączyć i zatężyć. Oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu H, następujące związki wytwarza się i wydziela.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
1 2 3
117 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3- -hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo]-metanon MS (IS) 565,0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,63 (dd, 1H, J= 1,8, 8,0), 7,36 (dt, 1H, J= 1,5, 7,3), 7,31 (dt, 1H, J= 1,9, 7,8), 7,11 (dd, 1H, J= 1,5, 7,8), 5,55 (s, 2H), 4,84 (d, 2H, J = 7,4), 3,74 (t, 1H, J=7,4).
118 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3-(2- -hydroksy-etylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon MS (WYNOSI) 579,0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,33 (dt, 1H, J= 1,0,7,3), 7,27 (dt, 1H, J= 1,5, 7,8), 7,12 (dd, 1H, J= 1,0, 7,8), . 5,53 (s, 2H), 4,05 (t, 2H, J= 5,9), 3,19 (t, 2H, J= 5,9), 2, 35 (brs, 1H).
119 [1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-metylo-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3- -hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo]-metanon MS (IS) 545,1 (M+H), 543,1 (M-H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H, J= 7,6, 2,2), 7,55 (s, 2H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H, J= 8,0, 1,6), 5,53 (s, 2H), 4,85 (d, 2H, J=7,6), 4,08 (t, 1H, J= 7,6), 2,55 (s, 3H).
120 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-metylo-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3-(2- -hydroksyetylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon MS (IS) 558,9 (M+1)+, MS (ES-) 556,9 (M-1)-. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,87 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J= 2,0, 7,3), 7,51 (s, 2H), 7,36 (dt, 1H, J= 1,5, 7,3), 7,30 (dt, 1H, J= 2,0, 7,8), 7,18 (dd, 1H, J= 1,5, 7,8), 5,49 (s, 2H), 4,05 (t, 2H, J= 5,4), 3,17 (t, 2H, J= 5,4), 2,51 (s, 3H), 1,70 (br s, 1H).
121 [1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-pirymidyn- -5-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)- -3-(2-hydroksymetylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,59 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 4,82 (d, J= 6 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,26 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 7,35-7,40 (m, 3H), 7,42 (t, J= 6 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 9,38 (s, 1H); widmo masowe (apci) m/z 609,0 (M+1)
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
122 [1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-pirydyn-3- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3- -(2-hydroksy-etylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon 1H NMR (CDCI3) δ 3,15 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 5,86 Hz, 2H), 5,47 (s, 2H), 7,21-7,45 (m, 6H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 7,59, 1,87 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,51 (d, J = 1,63 Hz, 1H), 8,78 (m, 1H); widmo masowe (ESI) m/z 604,1 (M-OH).
Ogólne wytwarzanie J
Rozpuścić odpowiedni 5-chlorotriazol (1 równoważniki) w odpowiedniej aminie, (20-120 równoważników) i mieszać w temperaturze 80-110°C. Amina może być w roztworze w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak MeOH lub THF. Po 2-20 godzinach, rozcieńczyć roztwór EtOAc (25 ml) i przemyć 1N HCl (20 ml), wodą (20 ml) i nasyconym NaHCO3 (20 ml). Osuszyć, przesączyć, i zatężyć fazę organiczną, następnie oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu J, następujące związki wytwarza się i wydziela.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
123 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo )-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3-hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo]-metanon MS (IS) 616,1 (M+1), MS (ES-) 614,1 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 7,87 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J= 1,5, 7,8), 7,62 (s, 2H), 7,37 (dt, 1H, J= 1,4, 7,4), 7,29 (dt; 1H, J= 1,4, 7,8), 7,12 (dd, 1H, J= 1,0, 7,8), 5,43 (s, 2H), 4,82 (d, 2H, J = 6,8), 4,03 (t, 1H, J= 7,6), 3,74 (m, 4H), 3,00 (m, 4H).
124 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3- -(2-hydroksy-etylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon MS (IS) 630,1 (M+1), MS (ES-) 628,0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,86 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H, J= 1,4, 7,8), 7,62 (s, 2H), 7,34 (dt, 1H, J= 1,0, 7,4), 7,26 (dt, 1H, J= 2,0, 7,9), 7,12 (dd, 1H, J= 1,0, 7,9), 5,42 (s, 2H), 4,07 (t, 2H, J= 6,0), 3,73 (m, 4H), 3,18 (t, 2H, J= 6,0), 3,00 (m, 4H), 2,24 (br s, 1H).
125 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-dimetylo- amino-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)- -3-hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo]-metanon MS (IS) 574,3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,88 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J= 1,1, 1,9) 7,60 (s, 2H), 7,35 (dt, 1H, J= 8,0, 1,7), 7,29 (dt, 1H, J= 7,7, 2,0), 7,15 (dd, 1H, J= 8,0, 1,3), 5,42 (s, 2H), 4,83 (brs, 2H), 4,22 (brs, 1H), 2,78 (s, 6H).
126 [1-(3,5-bis-trifluoromety-lo-benzylo)-5-dimetylo- amino-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)- -3-(2-hydroksy-etylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon MS (IS) 588,1 (M+H), 586,1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J= 7,8, 1,8), 7,60 (s, 2H), 7,33 (dt, 1H, J= 7,9, 1,5), 7,27 (dt, 1H, J= 8,3, 1,8), 7,16 (dd, 1H, J= 8,3, 1,1), 5,41 (s, 2H), 4,07 (dt, 2H, J= 6,7, 6,1), 3,20 (t, 2H, J= 6,1), 2,78 (t, 1H, J= 6,7), 2,76 (s, 6H).
127 [1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-(tiomorfolin- -4-ylo)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)- -3-(2-hydroksy-etylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon MS (IS) 646,1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,88 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J= 7,7, 1,8), 7,62 (s, 2H), 7,36 dt, 1H, J= 8,0, 1,5), 7,28 (dt, 1H, J=7,7, 1,1), 7,15 (dd, 1H, J= 8,0, 1,1), 5,40 (s, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,19 (t, 2H, J= 6,3), 2,69 (m, 4H)
Ogólne wytwarzanie K
Rozpuścić odpowiednio zabezpieczony alkohol (1 równoważnik) w THF, wodzie i HOAc i ogrzewać w temperaturze 60°C. Mieszać 5-24 godziny, zatęży ć pod zmniejszonym ciś nieniem, ekstrahować EtOAc, przemyć wodą, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, solanką, osuszyć (Na2SO4), przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić metodą chromatografii otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu K, wytwarza się i wydziela następujące związki.
PL 212 090 B1
Wytw. Produkt Dane fizyczne
128 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirazyn- -2-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro- fenylo)-3-hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo]- metanon MS (IS) 609,1 (M+1); TLC Rf = 0,50 (20% CH3CN / CH2CI2)
129 [1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-fenylo- -1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3- -hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo]-metanon MS (IS) 607,0 (M+1); 1H NMR (CDCI3): δ 7,85 (s, 1H), 7,74 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,62-7,37 (m, 5H), 7,35 (s, 2H), 7,27-7,20 (m, 3H), 5,45 (s, 2H), 4,83 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 3,85 (t, J= 7,2 Hz, 1H).
130 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3- -(2-hydroksy-etylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon MS (IS) 620,1 (M+1); 1H NMR (CDCI3): δ 7,74 (s, 1H), 7,63 (dd, J=7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,50-7,09 (m, 10H), 5,34 (s, 2H), 3,94 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,08 (t, J=6,0Hz, 2H)
131 [1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5- -pirymidyn-5-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2- -chloro-fenylo)-3-hydroksymetylo-izoksazol- -4-ilo]-metanon Dokładna masa 608,08; widmo masowe (apci): m/z = 609,0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,38 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,24 (d, J= 8 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,82 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,58 (t, J= 7,2 Hz, 1H)
132 [1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5- -pirydm-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2- -chloro-fenylo)-3-hydroksymetylo-izoksazol- -4-ilo]-metanon MS (APCI) m/z 608 (M+1); 1H NMR (CDCI3) δ 4,81 (d, J = 7,26 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,23 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,34-7,46 (m, 5H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 7,65, 1,72 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 8,80 (m, 1H).
133 1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-pirydyli- -4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo-[5-(2-chloro- fenylo)-3-hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo]- metanon MS (ESI) m/z 608, 1 (M+1); 1H NMR (CDCI3) δ 3,64 (bs, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,38-7,47 (m, 4H), 7,74 (dd, J = 7,61, 1,76 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,82 (br s, 2H)
P r z y k ł a d wytwarzania 134
[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-(1,1-diokso-1 λ64^οι1οΝη-4^1ο)-1Η-[1,2,3^παζο1-4-Νο]-[5-(2-chloro-fenylo)-3-(2-hydroksy-etylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon
Połączyć [1 -(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-(tiomorfolin-4-ylo)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3-hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo]-metanon (0,17 g, 0,26 mmol) w dichlorometanie (3,0 ml), dodać kwas 3-chloronadtlenobenzoesowy (0,12 g, 0,50 mmol) i mieszać w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach rozcieńczyć EtOAc, przemyć 1N NaOH, wodą i solanką, osuszyć, przesączyć i zatężyć. Oczyścić metodą chromatografii rzutowej stosując liniowy gradient 50% do 80% EtOAc heksanie otrzymując tytułowy związek. MS (IS) 678,0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,89 (m, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,14 (m, 2H).
Ogólne wytwarzanie L
Dodać nadjodynan Dessa-Martina (1,5 równoważnika) do roztworu odpowiedniego alkoholu (1 równoważnik) w dichlorometanie (0,05 M-0,5 M). Mieszać w temperaturze 0°C przez 30 minut, następnie w temperaturze pokojowej przez 1-5 godzin. Rozcieńczyć eterem i przemyć zimnym 0,1N NaOH, wodą i solanką. Osuszyć, przesączyć, i zatężyć fazę organiczną i oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.
Alternatywnie, pod N2, wprowadzić do osuszonej w piecu kolbie chlorek oksalilu (2M w CH2CI2, 1,2 równoważnika) i oziębić w mieszance lód/aceton. Dodać DMSO (3 równoważniki) i mieszać 15 minut. Dodać powoli strzykawką żądany alkohol (1 równoważnik) w bezwodnym CH2CI2 (0,4 M) i mieszać 1 godzinę. Dodać TEA (5 równoważników) powoli strzykawką i mieszać 2 godziny do zaniku działania łaźni. Zalać H2O, ekstrahować eterem, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposoby podobne jak w ogólnym wytwarzaniu L, następujące związki wytwarza się i wydziela.
PL 212 090 B1
Wytw. Produkt Dane fizyczne
135 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]-triazolo-4- -karbonylo]-5-(2-chloro-fenylo)-izoksazolo-3- -karbaldehyd MS (IS) 614,0 (M+1), MS (ES-) 612,0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,15 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 5,54 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,01 (m, 4H).
136 aldehyd [4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-5-(2-chloro-fenylo)-izoksazol-3-ylo]-octowy MS, (IS) 628,1 (M+1), MS (ES-)626,0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,82 (t, 1H, J= 1,0), 7,86 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J= 1,9, 7,8), 7,63 (s, 2H), 7,38 (dt, 1H, J= 1,3, 7,8), 7,31 (dt, 1H, J= 1,9, 7,8), 7,16 (dd, 1H, J= 1,0, 7,8), 5,43 (s, 2H), 4,10 (d, 2H, J= 1,0), 3,72 (m, 4H), 2,97 (m, 4H).
137 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -dimetyloamino-1H-[1,2,3]triazolo-4- -karbonylo]-5-(2-chloro-fenylo)-izoksazolo-3- -karbaldehyd MS (IS) 572,1 (M+H), 570,1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,21 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,38-7,46 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 3,44 (s,6H).
138 aldehyd [4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-( 1,1 -diokso-1 λ6-tiomorfolin-4-ylo)-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-5-(2-chlorofenylo)-izoksazol-3-ilo]-octowy MS (IS) 572,1 (M+H), 570,1 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,81 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H, J= 7,8, 1,5), 7,60 (s, 2H), 7,45 (dt, 1H, J= 7,8, 1,5), 7,38 (dt, 1H, 7,8, 1,5), 7,21 (dd, 1H, 7,8, 1,5), 5,48 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,12 (m, 4H).
139 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -metylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-5-(2- -chloro-fenylo)-izoksazolo-3-karbaldehyd MS (IS) 543,0 (M+H), 541,0 (M-H); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,21 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,38-7,46 (m, 3H), 5,60 (s, 2H), 2,58 (s, 3H)
140 aldehyd [4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-metylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-5-(2-chloro-fenylo)-izoksazol-3-ilo]-octowy MS (IS) 556,9 (M+1), MS (ES-) 554,9 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,83 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, J= 2,0, 7,8), 7,52 (s, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 2,49 (s, 3H).
141 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]- -5-(2-chloro-fenylo)-izoksazolo-3-karbaldehyd MS (IS) 606,0 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,17 (s, 1H), 8,74 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 5,56 (s, 2H).
142 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-5-(2- -chloro-fenylo)-izoksazolo-3-karbaldehyd MS (IS) 605,0 (M+1); 1H NMR (CDCI3): δ 10,11 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62-7,10 (m, 11H), 5,48 (s, 2H)
143 5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2- -chloro-benzoilo)-izoksazolo-3-karbaldehyd 1H NMR (CDCI3): δ 10,11 (s, 1H), 8,78 (ap d, 2H). 7,86 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,45-6,88 (m, 7H), 5,54 (s, 2H)
144 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -pirazyn-2-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]- -5-(2-chloro-fenylo)-izoksazolo-3-karbaldehyd TLC Rf 0,54 (EtOAc); 1H NMR (CDCI3): δ 10,20 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,67 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 5,93 (s, 2H).
Ogólne wytwarzanie M
W reaktorze ciśnieniowym rozcieńczyć żądany acetal (1 równoważnik) kwasem octowym/H2O (2:1, 0,1 M). Zamknąć szczelnie i ogrzewać w temperaturze 125°C przez 48 godzin. Zatężyć, zobojętnić nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, ekstrahować octanem etylu, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu M, stosując odpowiednie substraty, wytwarza się i wydziela następujące związki.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
1 2 3
145 aldehyd [4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-5-(2-chloro-fenylo)-izoksazol-3-ilo]octowy MS (IS) 619,0 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 9,82 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,59-7,19 (m, 10H), 5,45 (s, 2H), 4,10 (d, J= 1,3 Hz,2H).
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
146 aldehyd [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-4-(2-chloro-fenylo)-[1,2,3]triazol-1-ilo]-octowy MS (IS) 619,0 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 9,70 (s, 1H), 7,87-7,07 (m, 12H), 5,49 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 2,10 (s, 2H).
147 aldehyd [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-4-(2-chloro-fenylo)-[1,2,3]triazol-1-ilo]-octowy TLC Rf 0,04 (75% EtO-Ac/heksan), 1H NMR (CDCI3): δ 9,60 (s, 1H) wskazuje aldehyd
148 aldehyd [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-4-(2-chloro-fenylo)-[1,2,3]triazol-1-ilo]-octowy TLC Rf 0,07 (75% EtO-Ac/heksan), 1H NMR (CDCI3): δ 9,61 (s, 1H) wskazuje aldehyd
149 aldehyd [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirazyn-2-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-4-(2-chloro-fenylo)-[1,2,3]triazol-1-ilo]-octowy TLC Rf 0,07 (50% EtO-Ac/heksan), 1H NMR (CDCl3): δ 9,75 (s, 1H) wskazuje aldehyd
150 aldehyd [4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirazyn-2-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-5-(2-chloro-fenylo)-izoksazol-3-ilo]-octowy MS (IS) 621,1 (M+1), TLC (50% EtOAc/heksan x 3), Rf = 0,30.
151 aldehyd [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]-4-(2-chlorobenzoilo)-izoksazol-3-ilo]-octowy 1H NMR (CDCI3): δ 9,84 (s, 1H), 8,78 (app t, 2H), 7,87 (br s, 2H), 7,59-7,06 (m, 7H), 5,46 (s, 2H), 4,10 (s, 2H)
Ogólne wytwarzanie N
Dodać dichlorobis(trifenylofosfino)pallad (II) (0,16 g, 0,2 mmol) do odgazowanej mieszaniny (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-(2-chloro-fenylo)-metanonu (1 równoważnik), żądanego acetylenu (1,1 równoważnika), Cul (0,11 g, 0,6 mmol)i trietyloaminy. Ogrzać mieszaninę do refluksu pod N2 przez 1-2 godziny. Zatężyć, rozpuścić pozostałość w 20% i-PrOH/CHCl3, przemyć nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i ponownie ekstrahować (2X). Przemyć solanką, osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu N, stosując odpowiednie substraty, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
152 (2-chloro-fenylo)-(2-pirydyn-4-yloetynylo- pirydyn-3-ylo)-metanon MS (IS) 319 (M+1); TLC: Rf = 0,16 (10% ACN/Et2O)
153 (2-chloro-fenylo)-(2-pirydyn-2-yloetynylo- pirydyn-3-ylo)-metanon MS (IS) 319 (M+1); TLC: Rf = 0,25 (10% ACN/ Et2O)
154 (2-chloro-fenylo)-(2-pirydyn-3-yloetynylo- pirydyn-3-ylo)-metanon widmo masowe (m/e): 319 (M+H+); 1H NMR (CDCI3) δ 8,78-8,80 (m, 1H), 8,50-8,60 (m, 1H), 8,42-8,43 (m, 1H), 8,01-8,05 (m, 1H), 7,59-7,61 (m, 2H), 7,25-7,45 (m, 4H), 7,15-7,25 (m, 1H); HPLC 98, 1%; TLC (krzemionka, 2:1 heksany:octan etylu) Rf 0,14
155 (2-chloro-fenylo)-[2-(3-metylo-but-1- -ynylo)-pirydyn-3-ylo]metanon widmo masowe (m/e): 284 (M+H+); 1H NMR (CDCI3) δ 8,69-8,70 (m, 1H), 7,93-7,97 (m, 1H), 7,31-7,51 (m, 5H), 2,41-2,51 (m, 1H), 0,97 (d, J= 6, 91 Hz, 6H); TLC (krzemionka, 2:1 octan etylu:chlorek metylenu) Rf 0,29
156 (2-chloro-fenylo)-(2-pirymidyn-5- -yloetynylo-pirydyn-3-ylo)metanon temperatura topnienia = 111-112°C; widmo masowe (m/e): 320 (M+H+); 1H NMR (CDCI3) δ 9,13 (s, 1H), 8,81-8,85 (m, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,03-8,07 (m, 1H), 7,587,63 (m, 1H), 7,26-7,49 (m, 4H); HPLC >99%; TLC (krzemionka, 8:1,5:0,5 chlorek metylenu:octan etylu:metanol) Rf 0,23
157 (2-chloro-fenylo)-(2-pirydyn-4-yloetynylo- pirydyn-3-ylo)-metanon widmo masowe (m/e): 319 (M+H+); 1H NMR (CD3OD) δ 8,74-8,82 (m, 1H), 8,44-8,57 (m, 2H), 8,09-8,17 (m, 1H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,41-7,53 (m, 3H), 7,22-7,30 (m, 2H); TLC (krzemionka, dichlorometan) Rf 0,28
PL 212 090 B1
P r z y k ł a d wytwarzania 158 (2-chloro-fenylo)-(2-prop-1-ynylo-pirydyn-3-ylo)-metanon
Rozpuścić (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-(2-chloro-fenylo)-metanon (18,0 g, 60,8 mmol) w toluenie (600 ml) i przedmuchać roztwór azotem. Po 10 minutach dodać tributylo(1-propynylo)cynę (22,2 ml, 72,9 mmol), a następnie tetrakis(trifenylofosfino)pallad (2,10 g, 1,82 mmol) i ogrzać mieszaninę do temperatury refluksu. Po 2 godzinach ochłodzić mieszaninę do temperatury pokojowej i zatężyć. Oczyszczanie metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanami:octanem etylu (5:1 do 2:1) daje tytułowy związek: temp. topnienia = 45-49°C; widmo masowe (m/e): 256 (M+H+); NMR (CDCI3) δ 8,67-8,68 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 7,32-7,55 (m, 5H), 1,74 (s, 3H); HPLC 98,4%; TLC (krzemionka, 2:1 heksany:octan etylu) Rf 0,20.
Sposobem podobnym jak w Przykładzie wytwarzania 158, następujący związek można wytworzyć w analogiczny sposób.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
159 (2-chloro-fenylo)-(2- -cyklopropyloetynylo-pirydyn-3-ylo)- metanon Oczyszczanie z odwróconymi fazami (CIS) prep. HPLC z elucją acetonitrylem/wodą temperatura topnienia=70-71°C; widmo masowe (m/e): 282 (M+H+); 1H NMR (CDCI3) δ 8,678,69 (m, 1H), 7,94-7,97 (m, 1 H), 7,30-7,53 (m, 5H), 1,121,21 (m, 1 H), 0,70-0,78 (m, 2H), 0,50-0,56 (m, 2H); HPLC 97,8%; TLC (krzemionka, 1:1 octan etylu:heksany) Rf = 0,36
Ogólne wytwarzanie O
Połączyć tert-butylo-dimetylo-prop-2-ynyloksy-silan (3,0 równoważnika) w THF i ochłodzić do 0°C. Dodać bromek etylomagnezu (3,0 równoważnika) i mieszać mieszaninę w temperaturze 0°C. Po 0,5 godziny, dodać roztwór odpowiedniego aldehydu (1,0 równoważnika) jako roztwór w THF do powyższej mieszaniny kroplami i mieszać mieszaninę w temperaturze 0°C i pokojowej przez 0,5 godziny. Wylać mieszaninę do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, ekstrahować eterem, osuszyć połączone warstwy organiczne MgSO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu O, stosując odpowiednie substraty, następujące związki wytwarza się i wydziela
Wytw. Produkt Dane fizyczne
160 1-[1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazol-4- -ilo]-4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-but-2-yn-1-ol MS (IS) 528,1 (M+1); TLC (50% Et2O w heksanach): Rf = 0,2.
161 1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4- -ilo]-4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-but-2-yn-1-ol MS (IS) 570,1 (M+1); TLC (50% Et2O w heksanach): Rf = 0,1.
Ogólne wytwarzanie P
Połączyć odpowiedni alkohol (1,0 równoważnika) w dichlorometanie, dodać sita molekularne 4 A (proszek)i mieszać mieszaninę. Po 10 minutach dodać N-tlenek N-metylomorfoliny (2,0 równoważnika) do powyższej mieszaniny i mieszać. Po 10 minutach dodać TPAP (0,1 równoważnika) do mieszaniny i mieszać w temperaturze pokojowej. Po 20 minutach przesączyć mieszaninę przez warstwę żelu krzemionkowego i zatężyć przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu P, stosując odpowiednie substraty, następujące związki wytwarza się i wydziela.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
162 1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazol-4- -ilo]-4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-but-2-yn-1-on MS (IS) 526,1 (M+1); TLC (30% Et2O w heksanach): Rf = 0,2.
163 1-[1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4- -ilo]-4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-but-2-yn-1-on MS (IS) 568,1 (M+1); TLC (50% Et2O w heksanach): Rf = 0,3.
PL 212 090 B1
Ogólne wytwarzanie Q
Połączyć chlorek 2-chlorofenylohydroksyimimoilu (2,0 równoważnika, patrz: Hussein, A Q. i in., J. Heterocycl. Chem. 1983, 20 (2), 301-304) i odpowiedni izoksazol (1,0 równoważnika) w EtOAc (3,0 ml), dodać trietyloaminę (2,5 równoważnika) i mieszać mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, i 50°C przez 18 godzin. Potraktować mieszaninę reakcyjną nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, ekstrahować eterem, osuszyć połączone warstwy organiczne MgSO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu Q, stosując odpowiednie substraty, następujące związki wytwarza się i wydziela.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
164 [1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]tiazol- -4-ilo]-[5-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-3-(2-chloro- fenylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon MS (IS) 679,1 (M+1); TLC (50% Et2O w heksanach): Rf = 0,3.
165 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4- -ilo]-[5-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksymetylo)-3-(2-chloro- fenylo)-izoksazol-4-ilo]-metanon MS (IS) 721,2 (M+1); TLC (50% Et2O w heksanach): Rf = 0,2.
Ogólne wytwarzanie R
Połączyć odpowiednia zabezpieczony alkohol (1,0 równoważnika) w metanolu, dodać kwas toluenosulfonowy (1,3 równoważnika) i pozostawić mieszaninę z mieszaniem w temperaturze pokojowej. Po 18 godzinach zatężyć ją pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczyć pozostałość w eterze, przemyć powstały organiczny roztwór wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszyć, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu R, stosując odpowiednie substraty, następujące związki wytwarza się i wydziela.
Wytw. Produkt Dane fizyczne
166 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]tiazol- -4-ilo]-[3-(2-chloro-fenylo)-5-hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo]- metanon MS (IS) 564,9 (M+1); TLC (30% heksany w Et2O): Rf = 0,1.
167 [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]tiazol- -4-ilo]-[3-(2-chloro-fenylo)-5-hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo]- metanon MS (IS) 607,0 (M+1); TLC (20% eter w heksanach): Rf = 0,1.
P r z y k ł a d wytwarzania 168
[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[3-(2-chloro-fenylo)-5-hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo]-metanon
Połączyć [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[3-(2-chloro-fenylo)5-hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo]-metanon (1,0 równoważnika) i morfolinę (3,0 równoważnika) i ogrzewać w temperaturze 50°C. Po 18 godzinach rozcieńczyć mieszaninę dichlorometanem i przemyć wodą, osuszyć warstwę organiczną MgSO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek. MS (IS) 616,0 (M+1); TLC (50% EtOAc w heksanach): Rf = 0,1.
Ogólne wytwarzanie S
Połączyć odpowiedni alkohol (1,0 równoważnika) w dichlorometanie, dodać nadjodynan DessaMartina (2,0 równoważnika) i mieszać mieszaninę w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie, zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczyć pozostałość eterem i przemyć nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszyć warstwę organiczną bezwodnym MgSO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu S, stosując odpowiednie substraty, następujące związki wytwarza się i wydziela.
PL 212 090 B1
Wytw. Produkt Dane fizyczne
169 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H- -[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-3-(2-chloro-fenylo)-izoksazolo-5- -karbaldehyd MS (IS) 614,1 (M+1); TLC (50% eter w heksanach): Rf = 0,1.
170 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- -[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-3-(2-chloro-fenylo)-izoksazolo-5- -karbaldehyd MS (IS) 605,0 (M+1); TLC (33% EtOAc w heksanach): Rf = 0,1.
P r z y k ł a d wytwarzania 171
Ester etylowy kwasu 5-chloro-1-(3,5-dichloro-benzylo)-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego
Połączyć ester etylowy kwasu 1-(3,5-dichloro-benzylo)-5-hydroksy-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego (1 równoważnik) z PCI5 (2 równoważniki) w toluenie i ogrzewać w temperaturze 40-50°C do zakończenia reakcji. Zatężyć mieszaninę, potraktować wodnym roztworem NaHCO3 i ekstrahować Et2O. Osuszyć połączone ekstrakty nad Na2SO4, zatężyć i oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. MS (IS) 334,0, 336,0 (M+1).
P r z y k ł a d wytwarzania 172 2-chloro-4-fluoro-benzylamina
Dodać trifenylofosfinę (129,9 g, 495 mmol) do roztworu 1-azydometylo-2-chloro-4-fluorobenzenu (61,2 g, 330 mmol)w THF (500 ml) i wodzie (30 ml). Mieszać w temperaturze pokojowej do zakończenia wydzielania N2. Dodać 100 ml MeOH i mieszać w temperaturze pokojowej przez noc. Zatężyć, zakwasić do pH 1 1N roztworem HCl, przemyć CH2Cl2 (3 razy). Zalkalizować warstwę wodną 5N roztworem NaOH, ekstrahować CH2CI2 (3 razy), osuszyć nad MgSO4. Zatężyć otrzymując tytułowy związek (38,5 g, 73%) jako przejrzystą ciecz. MS (IS) 160 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 3,90 (s, 2H); 6,96 (t, 1H, J = 6,4 Hz); 7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,36 (t, 1H, J = 6,4 Hz).
P r z y k ł a d wytwarzania 173
Ester tert-butylowy kwasu [2-(2-chloro-4-fluoro-benzylamino)-etylo]-karbaminowego
Do roztworu 2-chloro-4-fluoro-benzaldehydu (742 mg, 4,68 mmol) w MeOH (16 ml), dodać ester tert-butylowy kwasu N-(2-aminoetylo) karbaminowego (500 mg, 3,12 mmol) i mieszać w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Ochłodzić mieszaninę reakcyjną do 0°C i powoli dodać NaBH4 (1,42 g, 37,4 mmol). Pozostawić całość do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i mieszać przez 12 godzin. Zatrzymać reakcję 1N NaOH (80 ml) i ekstrahować CH2Cl2 (40 ml). Osuszyć warstwę organiczną nad Na2SO4 i zatężyć otrzymując tytułowy związek. Wydajność ilościowa. MS (IS) 303,1 (M+1).
Sposobem podobnym jak w Przykładzie wytwarzania 173, można wytwarzać i wydzielać następujące związki stosując odpowiednie substraty.
Wytw. nr Produkt (Nazwa chemiczna) Dane fizyczne
174 ester tert-butylowy kwasu [3-(2-chloro-benzyloamino)propylo]-karbaminowego Rf = 0,47 20:1 CHCfe/MeOH
175 N'-(2-chloro-benzylo)-2-metylo-propano-1,2-diamine MS (IS) 213,1 (M+1)
176 ester tert-butylowy kwasu [2-(4-metylo-benzyloamino)-etylo]karbaminowego Rf = 0,51 20:1 CHCi3/MeOH
177 ester tert-butylowy kwasu R-[2-(1-fenylo-etyloamino)-etylo]karbaminowego Rf = 0,77 20:1 CHWMeOH Początkowa amina patrz: Poiniaszek i in, Syn. Comm., 1992, 22(1), 171-178
178 ester tert-butylowy kwasu S-[2-(1-fenylo-etyloamino)-etylo]karbaminowego Rf = 0,77 20:1 CHWMeOH
179 ester tert-butylowy kwasu [2-(2,3-dichloro-benzylo-amino)etylo]-karbaminowego MS (IS) 319,0 (M+1)
180 ester tert-butylowy kwasu [2-(2-trifluorometylo-benzyloamino)etylo]-karbaminowego MS (IS) 319,1 (M+1)
181 ester tert-butylowy kwasu [2-(2-metylo-benzyloamino)-etylo]karbaminowego MS (IS) 265,1 (M+1)
PL 212 090 B1
Ogólne wytwarzanie T
Rozpuścić ester t-butylowy kwasu N-(2-aminoetylo)karbaminowego (1,2 równoważnika) w MeOH i dodać odpowiedni aldehyd lub keton (1 równoważnik), NaCNBH3 (2,0 równoważnika) i HOAc (katalityczna). Mieszać przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Zalać wodą i rozpuścić w 20% iPrOH/CHCl3. Przemyć nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Osuszyć (Na2SO4), przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić metodą chromatografii otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu T, można wytworzyć i wydzielać następujące związki.
Wytw. Nr Produkt Dane fizyczne
182 ester tert-butylowy kwasu [2-(2-chloro-benzyloamino)etylo]-karbaminowego MS (IS) 287,1 (M+1) TLC Rf = 0,28 (1:1 EtOAc/heksany)
183 ester tert-butylowy kwasu {2-[1-(2-chloro-fenylo)etyloamino]-etylo}-karbaminowego MS IS) 299,1 (M+1) TLC Rf = 0,34 (1:1 EtOAc/heksany)
Ogólne wytwarzanie U
Połączyć odpowiedni kwas (1 równoważnik), odpowiednią aminę (1,5 równoważnika), EDCI (1,1 równoważnika), HOAt lub HOBt (1,1 równoważnika), TEA (1,1 równoważnika) i DMAP (katalityczna) w DMF lub CH2CI2 i mieszać przez noc w temperaturze pokojowej. Zatężyć do suchej masy i rozpuścić w 20% iPrOH/CDCI3. Przemyć nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Osuszyć (Na2SO4), przesączyć i zatężyć do suchej masy. Oczyścić metodą krystalizacji lub chromatografii otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu U, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. Nr Produkt Dane fizyczne
1 2 3
184 ester tert-butylowy kwasu {2-[[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-(2-chloro-benzylo)amino]-etylo}-karbaminowego MS (IS) 683,06 (M+1) TLC Rf = 0,29 (10% MeOH/CHCl3)
185 ester tert-butylowy kwasu{2-[[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-(2-chloro-benzylo)-amino]-etylo}karbaminowego MS (IS) 640,0 (M+1) TLC Rf = 0,60 (1:1 EtO-Ac/heksany)
186 ester tert-butylowy kwasu(2-{[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-[1-(2-chloro-fenylo)-etylo]-amino}etylo)-karbaminowego MS (IS) 654,0 (M+1); TLC Rf = 0,60 (1:1 EtOAc/heksany)
187 ester tert-butylowy kwasu(2-{ [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-[1-(2-chloro-fenylo)etylo]-amino}-etylo)-karbaminowego MS (IS) 697,0 (M+1) TLC Rf = 0,50 (10% MeOH/CHCl3)
188 2-chloro-benzylamid kwasu1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 497 (M+1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4,72 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 5,65 (s, 2h); 7,25 (m, 2h); 7,38 (m, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,56 (bs, 1H); 7,78 (s, 2H); 7,89 (s, 1H)
189 2-chloro-benzylamid kwasu1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 540 (M+1) 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 4,67 (d, 2H, J = 6,4 Hz); 5,56 (s, 2H); 7,24 (m, 4H); 7,40 (m, 2H); 7,49 (m, 2H); 7,70 (bs, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,76 (s, 2H)
190 2-chloro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 540 (M+1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4,67 (d, 2H, J = 6,4 Hz); 5,60 (s, 2H); 7,24 (m, 2H); 7,40 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,62 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,74 (s, 1H)
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
191 [1-(2-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu (R)-1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 554 (M+1) TLC: Rf = 0,43 (3% MeOH/CHCl3)
192 [1-(2-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu (R)-1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 511 (M+1) TLC: Rf = 0,59 (50% EtOAc/heksany)
193 2-chloro-4-fluoro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 515 (M+1) TLC: Rf = 0,58 (3% MeOH/CHCl3)
194 [1-(2-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 554 (M+1) TLC: Rf = 0,39 (3% MeOH/CHCl3)
195 2-chloro-4-fluoro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 558 (M+1) TLC: Rf = 0,21 (3% MeOH/CHCl3)
196 2-chloro-benzylamid kwasu 1-(3,5-dichloro-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]-triazolo-4-karboksylowego |MS (IS) 472,1, 474,1 (M+1) TLC Rf = 0,43 (7% MeOH/CH2Cl2)
197 2-chloro-benzylamid kwasu 5-chloro-1-(3,5-dichlorobenzylo)-1H-[1,2,3]-triazolo-4-karboksylowego MS (FAB) 429,0, 431,0 M+ Rf = 0,37 (CH2Cl2)
198 2-chloro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-pirazyn-2-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4karboksylowego MS (IS) 536,0 (M+1); TLC Rf = 0,62 (1:1 EtOAc/heksany)
199 2-chloro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo )-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 537,2 (M-1) Rf = 0,24 (1:1 heksany:EtOAc)
200 benzylamid kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 505,2 (M+1) Rf = 0,13 (3:1 heksany:EtOAc)
201 2-metylo-benzylamid kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 519,1 (M+1) Rf = 0,21 (3:1 heksany:EtOAc)
202 2-trifluorometylo-benzylamid kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 573,1 (M+1) Rf = 0,29 (3:1 heksany:EtOAc)
203 2-bromo-benzylamid kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 585,1 (M+1) Rf = 0,24 (3:1 heksany:EtOAc)
204 4-fluoro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 523,1 (M+1) Rf = 0,14 (3:1 heksany:EtOAc)
205 2,3-dichloro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 573,0 (M+1) Rf = 0,18 (3:1 heksany:EtOAc)
206 2-chloro-4-fluoro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 557,1 (M+1) Rf = 0,20 (3:1 heksany:EtOAc)
207 p-tolilamid kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 505,0 (M+1) Rf = 0,26 (3:1 heksany:EtOAc)
208 (2-chloro-fenylo)-amid kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5 fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 525,1 (M+1) Rf = 0,44 (3:1 heksany: EtOAc)
209 [1-(4-fluoro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 537,2 (M+1) Rf = 0,20 (3:1 heksany: EtOAc)
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
210 ((S)-1-fenylo-etylo)-amid kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo- benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 519,2 (M+1) Rf = 0,15 (3:1 heksany: EtOAc)
211 fenyloamid kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 491,2 (M+1) Rf = 0,17 (4:1 heksany: EtOAc)
212 (2-chloro-4-metylo-fenylo)-amid kwasu 1-(3,5-bis- trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4- -karboksylowego MS (IS) 539,0 (M+1) Rf = 0,38 (3:1 heksany: EtOAc)
213 (3,4-dichloro-fenylo)-amid kwasu 1-(3,5-bis- trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4- -karboksylowego MS (IS) 559,0 (M+1) Rf = 0,42 (3:1 heksany: EtOAc)
214 (2,4-dichloro-fenylo)-amid kwasu 1-(3,5-bis- trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4- -karboksylowego MS (IS) 557,0 (M-1) Rf = 0,34 (3:1 heksany: EtOAc)
215 ((R)-1-fenylo-etylo)-amid kwasu 1-(3,5-bis- trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4- -karboksylowego MS (IS) 519,1 (M+1) Rf = 0,14 (3:1 heksany: EtOAc
216 [1-(R)-(2-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu 1-(3,5-bis- trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4- -karboksylowego MS (IS) 553,0 (M+1) Rf = 0,31 (3:1 heksany: EtOAc
217 (2-chloro-4-fluoro-fenylo)-amid kwasu 1-(3,5-bis- trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4- -karboksylowego MS (IS) 543,0 (M+1) Rf = 0,35 (3:1 heksany: EtOAc)
Ogólne wytwarzanie V
Połączyć odpowiedni chloro-triazol (1 równoważnik) i odpowiednią aminę (nadmiar) i ogrzać do 100°C w szczelnie zamkniętej probówce, pod N2, przez noc. Zatężyć, rozpuścić pozostałość w 20% i-PrOH/CHCl3, przemyć nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4, przesączyć i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej lub na żelu krzemionkowym, gradient heksany/EtOAc 6:1 do 2:1, otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu V, można wytwarzać i wydzielać związki wymienione poniżej.
Wytw. nr Produkt Dane fizyczne
1 2 3
218 2-chloro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 548 (M+1) 1H NMR (400 MHz, CDCis): 3,06 (t, 4H, J = 4,7 Hz); 3,75 (t, 4H, J = 4,7 Hz); 4,72 (d, 2H, J = 6,4 Hz); 5,57 (s, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,39 (m, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,6S (bs, 1H); 7,83 (s, 2H); 7,87 (s, 1H)
219 2-chloro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-dimetyloamino-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 506 (M+1) TLC: Rf = 0,48 (35% EtOAc/heksany)
220 2-chloro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 561 (M+1) TLC: Rf = 0,26 (5% MeOH/CHCl3)
221 2-chloro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-tiomorfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 564 (M+1) TLC: Rf = 0,61 (50% EtOAc/heksany)
222 [1-(2-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu (R)-1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 562 (M+1) TLC: Rf = 0,44 (3% MeOH/CHCl3)
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
223 [1-(2-chloro-fenylo)-etylo]-amid kwasu (R)-1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 575 (M+1) TLC: Rf 0,17 (3% MeOH/CHCl3)
224 2-chloro-4-fluoro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 566 (M+1) TLC: Rf 0,34 (50% EtOAc/heksany)
225 2-chloro-4-fluoro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 579 (M+1) TLC: Rf = 0,31 (3% MeOH/CHCl3)
226 2-chloro-4-fluoro-benzylamid kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-dimetyloamino-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 524 (M+1) TLC: 0,43 (1% MeOH/CHCl3)
227 3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-(tert-butylo-dimetylo- silanyloksymetylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-morfolin-4-ylo- fenylo)-metanon TLC: Rf = 0,65 (2:1 heksany/EtOAc) MS/ES: 730,0 (M+1)
228 (+)-[3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-(1-tert-butoksy-etylo)-izoksazol-4- -ilo]-(2-morfolin-4-ylo-fenylo)-metanon TLC: Rf = 0,54 (2:1 heksany/EtOAc) MS/ES: 685,9 (M+1)
229 2-chloro-benzylamid kwasu 1-(3,5-dichloro-benzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]-triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 502,0587 [(M+Na)+] Rf = 0,10 (CH2Cb)
230 ester tert-butylowy kwasu {2-[[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-(2-chloro-benzylo)-amino]-etylo}karbaminowego MS (IS) 691,1 (M+1) TLC Rf = 0,40 (1:1 EtOAc/heksany)
231 ester tert-butylowy kwasu (2-{ [1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-[1-(2-chloro-fenylo)-etylo]amino}-etylo)-karbaminowego MS (IS) 705,0 (M+1) TLC Rf = 0,50 (1:1 EtOAc/heksany)
P r z y k ł a d wytwarzania 232
[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-morfolin-4-ylo-metanon Rozpuścić ester etylowy kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego w morfolinie (20 równoważników). Mieszać w temperaturze 70°C przez noc, następnie zwiększyć temperaturę do 80°C i kontynuować mieszanie przez dalsze 60 godzin. Ochłodzić do temperatury pokojowej, wylać do rozdzielacza z EtOAc i 1N HCl. Rozdzielić warstwy i przemyć warstwę organiczną 1N HCl, a następnie solanką. Osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć.
Oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując gradient 1:1 do 1:5 heksany: EtOAc, otrzymując żądany produkt. MS (IS) 494,2 (M+1). Rf = 0,16 (1:1 heksany:EtOAc)
Ogólne wytwarzanie W
Rozpuścić wybraną zabezpieczoną N-Boc aminę (1 równoważnik) w HCLHOAc i mieszać w temperaturze pokojowej do zakończenia reakcji. Zatężyć do suchej masy uzyskując tytułowy związek.
Sposobem analogicznym do ogólnego wytwarzania W, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. nr Produkt Dane fizyczne
1 2 3
233 dichlorowodorek (2-amino-etylo)-(2-chlorobenzylo)-amidu kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 583,1 (M+1); Anal. oblicz, dla C2eH21ClF6N6O-HCl: C, 47,61; H, 3,53; N, 12,81. Znalezione: C, 47,25; H, 3,42; N, 12,44
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
234 chlorowodorek (2-amino-etylo)-(2-chloro-benzylo)amidu kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 591,1 (M+1); HPLC ślad (100%)
235 dichlorowodorek (2-amino-etylo)-[1-(2-chlorofenylo)-etylo]-amid kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 605,2 (M+; Anal. oblicz, dla C26H2?ClF6N6O2^2,5HCl: C, 44,86; H, 4,27; N, 12,07. Znalezione: C, 44,82; H, 4,51; N, 11,60.
236 dichlorowodorek (2-amino-etylo)-[1-(2-chlorofenylo)-etylo]-amidu kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-pirydyl-4-ilo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego MS (IS) 598,1 (M+1); HPLC ślad (98%)
P r z y k ł a d wytwarzania 237 1
N1-(2-chloro-4-fluoro-benzylo)-etano-1,2-diamina Do roztworu estru tert-butylowego kwasu [2-(2-chloro-4-fluoro-benzyloamino)-etylo]-karbaminowego (500 mg, 1,65 mmol) i anizolu (538 μ|, 4,95 mmol) w CH2Cl2 (8,25 ml), dodać TFA (1,39 ml, mmol) i mieszać w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Wylać roztwór do rozdzielacza i dodać 1N HCl, aż roztwór będzie kwasowy. Ekstrahować CH2Cl2 (20 ml x 2). Do części wodnej dodać 5N NaOH, aż roztwór będzie zasadowy, i ekstrahować CH2Cl2 (20 ml x 2). Osuszyć nad Na2SO4 i zatężyć otrzymując tytułowy związek (196 mg, 59%). MS (IS) 203,1
Sposobem podobnym jak w Przykładzie wytwarzania 237, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. nr Produkt Dane fizyczne
238 N1-(2, 3-dichloro-benzylo)-etano-1,2-diamina 182 mg surowego, 51% MS (IS) 219,1 (M+1)
239 N1-(2-trifluorometylo-benzylo)-etano-1,2-diamina 123 mg surowego, 35% MS (IS) 219,0 (M+1)
240 N1-(2-metylo-benzylo)-etano-1,2-diamina 128 mg surowego, 47% MS (IS) 165,1 (M+1)
241 N1-p-tolilo-etano-1,2-diamina wydajność ilościowa MS (IS)151,1 (M+1) Rf = 0,11 100% MeOH
242 R- N1-(1-fenylo-etylo)-etano-1,2-diamina 1,01 g surowego, 81% MS (IS) 165,2 (M+1)
243 S- N1-(1-fenylo-etylo)-etano-1,2-diamina 1,05 g surowego, 87% MS (IS) 165,2 (M+1)
244 N1-(2-chloro-benzylo)-propano-1,3-diamina MS (IS) 199,2 (M+1)
P r z y k ł a d wytwarzania 245
1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]tiazol
Do roztworu Me3Al (1,36 ml, 2M roztwór w toluenie) w temperaturze 0°C pod N2, dodać etylenodiaminę (185 pl, 0,36 mmol) i mieszać przez kilka minut ogrzewając do temperatury pokojowej. Dodać do roztworu ester metylowy kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego (750 mg, 1,69 mmol) rozpuszczony w toluenie. Ogrzewać pod refluksem mieszaninę reakcyjną przez 3,5 godziny w temperaturze 110°C. Ochłodzić do temperatury pokojowej i mieszać przez 12 godzin. Zatrzymać reakcję MeOH (2 ml), dodać H2O (2 ml) i ekstrahować CH2Cl2 (4 ml x 2). Osuszyć nad Na2SO4 i zatężyć otrzymując tytułowy związek (30 mg, 4%). MS (IS) 440,1 (M+1).
P r z y k ł a d wytwarzania 246 Ester metylowy kwasu (4-metoksy-benzyloksy)-octowego
Dodać wodorek sodu (5,20 g, 130,0 mmol) do mieszanego roztworu kwasu bromooctowego (7,23 g, 52,0 mmol) w THF (150 ml). Mieszać mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej do zakończenia wydzielania H2. Dodać roztwór alkoholu p-metoksybenzylowego (6,5 ml, 52,5 mmol) w THF (150 ml) do mieszaniny kroplami w czasie 10 minut w temperaturze 0°C. Pozostawić całość do
PL 212 090 B1 ogrzania do temperatury pokojowej. Po 30 minutach, dodać bromek tetrabutyloamoniowy (0,97 g, 3,0 mmol) i ogrzewać pod refluksem przez 4 godziny. Ochłodzić mieszaninę reakcyjną do 0°C, zalać EtOH (15 ml, absolutny) i zatężyć dla uzyskania białej substancji stałej. Podzielić pomiędzy Et2O i nasycony roztwór NaHCO3 i rozdzielić. Ekstrahować z warstwy organicznej nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 razy) i zakwasić połączone warstwy wodne 10% roztworem H2SO4. Ekstrahować z warstwy wodnej Et2O (3 razy), osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4, przesączyć i zatężyć otrzymując 10,66 g żółtego oleju. Dodać MeOH (200 ml) i kwas p-toluenosulfonowy (50 mg, 0,26 mmol) do pozostałości i ogrzać do 60°C przez 4 godziny. Pozostawić do ochłodzenia do temperatury pokojowej pod N2 przez noc. Zatężyć, a następnie oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z elucją 0-25% EtOAc/heksany, otrzymując tytułowy związek (8,05 g, 74%) jako przejrzysty olej. TLC: Rf = 0,29 (25% EtOAc/heksany). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3,76 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,88 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,29 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
P r z y k ł a d wytwarzania 247 Hydrazyd kwasu (4-metoksy-benzyloksy)-octowego
Dodać hydrat hydrazyny (2,1 ml, 42,1 mmol) i pirydynę (0,3 ml, 3,8 mmol) do roztworu estru metylowego kwasu (4-metoksy-benzyloksy)-octowego (8,05 g, 38,3 mmol) w etanolu (100 ml, absolutny). Ogrzewać mieszaninę reakcyjną do refluksu pod N2 przez noc. Zatężyć, dodać toluen i zatężyć (2 razy). Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-40% ACN/CH2CI2 otrzymując tytułowy związek (6,42 g, 80%) jako przejrzysty olej. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3,73 (s, 3H); 3,84 (s, 2H); 4,24 (bs, 2H); 4,42 (s, 2H); 6,89 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,27 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 9,00 (bs, 1H). MS (IS) 209 (M-).
P r z y k ł a d wytwarzania 248 Hydrazyd kwasu triizopropylosilanyloksyoctowego
Dodać 4,1 g imidazolu (3 równoważniki) do roztworu 1,8 g glikolanu metylu (HOCH2CO2Me; 1 równoważnik) w 30 ml DMF. Następnie dodać 6,4 ml (1,5 równoważnika) chlorku triizopropylosililu i mieszać przez noc w temperaturze pokojowej. Wylać do 30 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i ekstrahować Et2O (2 x 35 ml). Przemyć połączone warstwy organiczne 1N HCl, wodą, i solanką (po 25 ml). Usunąć rozpuszczalnik otrzymując zabezpieczony sililem glikolan metylu, który następnie rozpuszcza się w 20 ml THF. Do tego roztworu dodać 1,6 ml NH2NH2 (2,5 równoważnika). Ogrzewać mieszaninę reakcyjną do refluksu przez noc. Ochłodzić do temperatury pokojowej, następnie wylać do nasyconego roztworu NaHCO3 (30 ml) i ekstrahować Et2O (3 x 20 ml). Usunąć rozpuszczalnik otrzymując surowy hydrazyd, który oczyszczono przez rekrystalizację z EtOAc/heksanów otrzymując 2,85 g (wydajność 58%) żądanego produktu. MS (IS) 247,1 (M+1); Rf = 0,11 (2:1 heksany:EtOAc).
Ogólne wytwarzanie X
Rozpuścić 1 równoważnik odpowiedniego amidu w 1,2-dichloroetanie (0,05-0,21M). Dodać PCI5 (1 równoważnik) i mieszać w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie, dodać 1,8 do 3 równoważników żądanego hydrazydu. Mieszać w temperaturze 70°C przez noc. Wylać do wodnego roztworu NaHCO3 i ekstrahować CH2Cl2. Przemyć warstwę organiczną 1N HCl i następnie solanką. Osuszyć Na2SO4 i zatężyć. Oczyścić metodą radialnej chromatografii stosując gradient 1:1 do 1:5 heksany: EtOAc.
Sposobem podobnym do ogólnej procedury X można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. nr Produkt Dane fizyczne
249 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[4-(2-chloro- benzylo)-5-triizopropylosiilanyloksymetylo-4H- -[1,2,4]triazol-3-ilo]-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 749,2 (M+1) Rf = 0,37 (1:1 heksany:EtOAc)
250 {3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[4-(2-chloro- benzylo)-triizopropylosiilanyloksymetylo-4H- -[1,2,4]triazol-3-ilo]-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}- dimetyloamina MS (IS) 716,3 (M+1) Rf = 0,64 (1:1 heksany:EtOAc)
PL 212 090 B1
Ogóine wytwarzanie Y
Rozpuścić odpowiedni amid w toiuenie (0,04M-0,1M). Dodać 0,8 równoważnika reagentu Lawessona. Ogrzewać mieszaninę reakcyjną do 110°C przez 12-24 godziny iub do zakończenia reakcji, jak wskaże TLC. Ochłodzić do temperatury pokojowej, wyiać do 20 mi wody i ekstrahować Et2O. Przemyć połączone warstwy organiczne soianką, osuszyć Na2SO4 i oczyścić metodą chromatografii krążkowej stosując 4:1 heksany:EtOAc, otrzymując tytułowy związek.
Sposobem anaiogicznym do ogóinego wytwarzania Y, można wytwarzać i wydzieiać następujące związki.
Wytw. nr Produkt Dane fizyczne
251 2-chioro-benzyiamid kwasu 1-(3,5-bistrifiuorometyio-benzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoio-4-karbotiowego MS (IS) 555,0 (M+1) Rf = 0,34 (3:1 heksany:EtOAc)
252 p-toiiiamid kwasu 1-(3,5-bis-trifiuorometyiobenzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoio-4-karbotiowego MS (IS) 555,0 (M+1)
253 ((S)-1-fenyio-etyio)-amid kwasu 1-(3,5-bistrifiuorometyio-benzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoio-4-karbotiowego MS (IS) 535,2 (M+1) Rf = 0,38 (3:1 heksany:EtOAc)
254 (2-chioro-fenyio)-amid kwasu 1-(3,5-bistrifiuorometyio-benzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoio-4-karbotiowego MS (IS) 541,0 (M+1) Rf = 0,37 (4:1 heksany:EtOAc)
255 (3,4-dichioro-fenyio)-amid kwasu 1-(3,5-bistrifiuorometyio-benzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoio-4-karbotiowego MS (IS) 577,0 (M+1) Rf = 0,32 (3:1 heksany:EtOAc)
P r z y k ł a d wytwarzania 256
1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoio-4-karbaidehyd Dodać borowodorek sodu (1,70 g, 0,045 moi) do roztworu estru etyiowego kwasu 1-(3,5-bistrifiuorometyiobenzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoio-4-karboksyiowego (5,0 g, 0,011 moi) w EtOH (70 mi). Ogrzewać pod refiuksem i mieszać przez 2 godziny. Ochłodzić do temperatury pokojowej. Dodać mieszaninę reakcyjną do 0,5 N HCi (200 mi) i chiorku metyienu (200 mi). Rozdzieiić warstwy i ekstrahować warstwę wodną chiorkiem metyienu (50 mi). Połączyć warstwy organiczne, osuszyć (siarczan magnezu), przesączyć i zatężyć otrzymując [1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-metanoi. Rozpuścić [1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]metanoi (3,90 g, 0,0097 moi) w DMSO (30 mi) i dodać N,N-diizopropyioetyioaminę (6,77 mi, 0,039 moi). Do tego roztworu dodać kompieksu tritienku siarki z pirydyną (3,09 g, 0,019 moi) w DMSO (30 mi). Mieszać przez 2 godziny. Dodać mieszaninę reakcyjną do octanu etyiu (150 mi) i 0,5 N HCi (200 mi), i rozdzieiić warstwy. Ekstrahować warstwę wodną octanem etyiu (50 mi). Połączyć warstwy organiczne i przemyć nasyconym, wodnym roztworem wodorowęgianu sodu (100 mi) i 1,0 N HCi (100 mi). Osuszyć warstwy organiczne (siarczan magnezu), przesączyć i zatężyć otrzymując tytułowy związek: 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9,91 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,55-7,49 (m, 5H), 5,86 (s, 2H); Widmo masowe (m/e): 400 (M+ + 1).
P r z y k ł a d wytwarzania 257
1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-morfoiin-4-yio-1H-[1,2,3]triazoio-4-karbaidehyd Rozpuścić [1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-morfoiin-4-yio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-morfoiin-4-yio-metanon w THF. Ochłodzić do -78°C, powoii dodać 28,3 mi (4 równoważniki) 1M wodorku diizobutyiogiinu w toiuenie, i mieszać przez 2,5 godziny. Przenieść do łaźni iodowej w temperaturze 0°C i pozostawić cał o ść do powoinego ogrzania z mieszaniem przez noc. Powoii zaiać dodają c ~5 mi 1N HCi wciąż w temperaturze 0°C, następnie ogrzać do temperatury pokojowej. Wyiać do 50 mi 1N NaOH. Ekstrahować EtOAc, następnie przemyć warstwę organiczną 1N HCi. Zatężyć warstwę organiczną otrzymując żądany aidehyd, który można stosować bez daiszego oczyszczania. MS (IS) 409,2 (M+1). Rf = 0,61 (1:1 heksany:EtOAc)
PL 212 090 B1
Ogólne wytwarzanie Z
Dodać 2 równoważniki chlorowodorku hydroksyloaminy do mieszaniny odpowiedniego aldehydu w MeOH. Następnie dodać 2 równoważniki NaOAc i mieszać w temperaturze pokojowej do zużycia aldehydu, jak wskazuje TLC. Wylać mieszaninę reakcyjną do NaHCO3 i ekstrahować EtOAc, osuszyć nad MgSO4, przesączyć, i zatężyć. Rekrystalizować rozpuszczając w minimalnej ilości ogrzanego EtOAc, dodając dwa razy więcej heksanu i chłodząc do -40°C, otrzymując żądany oksym.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu Z, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. # Produkt Dane fizyczne
258 oksym 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-karbaldehydu MS (IS) 424,2 (M+1) Rf = 0,43 (1:1 heksany:EtoAc)
259 oksym 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-karbaldehydu MS (IS) 413,0 (M-1) Rf = 0,32 (1:1 heksany:EtOAc)
260 oksym 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-karbaldehydu MS (IS) 416,0 (M+1) Rf = 0,05 (1:1 heksany:EtoAc)
261 oksym 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazol-4-karbaldehydu temperatura topnienia 140°C TLC: Rf = 0,35 (2:1 heksany/EtOAc) MS (IS): 373,0 (M+1)
Przykład wytwarzania 262
Oksym 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-karbaldehydu
Dodać 3 równoważniki kompleksu tritlenku siarki z pirydyną (Aldrich) do roztworu [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-metanolu w DMSO, następnie dodać 10 równoważników TEA. Mieszać przez 6 godzin, wylać do 15 ml 1N HCl i ekstrahować EtOAc (2 x 20 ml). Usunąć rozpuszczalnik i rozpuścić surowy aldehyd w MeOH. Dodać 1,5 równoważnika chlorowodorku hydroksyloaminy i mieszać przez 6 godzin. Wylać do 50 ml wody i ekstrahować EtOAc. Oczyścić metodą chromatografii krążkowej 1:1 heksany:EtOAc otrzymując tytułowy związek. MS (IS) 416,1 (M+1). Rf = 0,16 (1:1 heksany : EtOAc).
Ogólne wytwarzanie AA
Dodać NCS (1 równoważnik) w dwu porcjach do roztworu odpowiedniego oksymu w DMF. Ogrzać krótko palnikiem dla ułatwienia rozpoczęcia reakcji. Mieszać przez noc, dodać jeszcze równoważnik NCS i mieszać 5 godzin. Rozcieńczyć CH2CI2, następnie przemyć wodą i solanką. Rekrystalizować z EtO-Ac/heksanów otrzymując żądany chlorooksym.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu AA, można wytwarzać i wydzielać następujące związki
Wytw. nr Produkt Dane fizyczne
263 chlorek 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-hydroksyimidoilu 1H NMR: (400 MHz, CDCI3) δ: 8,10 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,59-7,45 (m, 5H), 7,19-7,16 (m, 2H), 5,54 (s, 2H). Rf = 0,16 (1:1 heksany:EtOAc)
264 chlorek 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazol-4-hydroksyimidoilu temperatura topnienia 150-155°C (rozkład) TLC: Rf = 0,55 (2:1 heksany/EtOAc)
Przykład wytwarzania 265
1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-etynylo-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol
Do wodorku sodu (188 mg 60% roztworu w oleju mineralnym, 113 mg czystego, 4,70 mmol) w 14 ml benzenu i 2,5 ml tetrahydrofuranu dodać kroplami ester dimetylowy kwasu (2-oksopropylo)fosfonowego (743 mg, 618 μ|, 4,48 mmol) jako roztwór w 5 ml benzenu, w temperaturze 0°C. Mieszanka pozostaje biała i daje nieco gazu. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C, dodać azydek tosylu (940 mg, 4,70 mmol) jako roztwór w 2,5 ml benzenu i usunąć łaźnię. Po 2,3 godziny wylać mieszankę przez warstwę Celite® z tetrahydrofuranem, benzenem i eterem. Zatężyć i nałożyć na 4 mm płytkę Chromatotron i eluować 100 ml heksanów, a następnie 200 ml 20:80 EtOAc/heksany, 30:70 EtOAc/heksany, 50:50 heksany/EtOAc, 85:15 EtOAc/heksany i 250 ml EtOAc otrzymując 794 mg estru
PL 212 090 B1 dimetylowego kwasu (1-diazo-2-okso-propylo)-fosfonowego jako żółtą substancję stałą. Tę substancję można stosować bezpośrednio. Dokładna masa 192,03: widmo masowe (aspci): m/z = 165,0 (M+1 (-N2).
Do estru dimetylowego kwasu (1-diazo-2-okso-propylo)-fosfonowego (794,4,20 mmol) w 70 ml metanolu, dodać 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbaldehyd (1,44 g, 3,60 mmol) jako roztwór w 5 ml metanolu, do tej mieszanki dodać (995 mg, 7,20 mmol) węglanu potasu i mieszać roztwór przez 18 godzin. Rozcieńczyć eterem, nasyconym NaHCO3 i ekstrahować eterem 3 razy, przemyć części organiczne ponownie nasyconym NaHCO3, i osuszyć połączone części organiczne MgSO4. Przesączyć i zatężyć. Oczyścić metodą chromatografii (żel krzemionkowy, gradient heksany/EtOAc) otrzymując 764 mg tytułowego związku. Dokładna masa 395,09 widmo (aspci): m/z = 396,1 (M+1), 394,0 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,73 (s, 1H), 7,55-7,40 (m, 3H), 7,42-7,30 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 3,21 (s, H).
Sposobem analogicznym jak w przykładzie wytwarzania 265, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. nr Produkt Dane fizyczne
266 4-[3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-etynylo- -3H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyna Dokładna masa 396,08 widmo (aspci): m/z = 397,1 (M+1), 395,1 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 8,72 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,22 (s, 1H).
267 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-4- -etynylo-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 353,9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 3,42 (s, 1H).
Ogólne wytwarzanie BB
Rozpuścić odpowiedni alkin (9,76 mmol) w THF (50 ml) i ochłodzić do -78°C. Dodać roztwór MeMgBr (3 równoważniki, 3,0M w eterze) i mieszać w temperaturze -78°C przez 1,5 godziny, następnie dodać 2-chlorobenzaldehyd (3 równoważniki). Mieszać roztwór w temperaturze -78°C przez godzinę, następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozcieńczyć roztwór eterem (100 ml) i przemyć 1N HCl (30 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (50 ml) i solanką (50 ml). Osuszyć, przesą czyć i zatężyć fazę organiczną, następnie oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, gradient heksany/EtOAc) otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu BB, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. nr Produkt Dane fizyczne
268 3-[1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-chloro- -1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-1-(2-chloro-fenylo)-prop-2- -yn-1-ol MS (IS) 493,9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCfe) δ 7,87 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H, J= 2,0, 7,8), 7,75 (s, 2H), 7,38 (dd, 1H, J= 1,5, 7,3), 7,30 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 2,60 (br s, 1H).
269 3-[1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-fenylo- -1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-1-2-chloro-fenylo)-prop-2- -yn-1-ol MS (IS) 536,0 (M+1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,71 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,357,48 (m, 3H), 7,09-7,34 (m, 5H), 5,90 (s, 1H), 5,57 (s, 2H).
270 3-[1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-1-(2-chloro-fenylo)- prop-2-yn-1-ol MS (IS) 537,0 (M+1) 535,0 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 8,65 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,10-7,35 (m, 5H), 5,92 (s, 1H), 5,63 (s, 2H)
Ogólne wytwarzanie CC
Pod N2, wprowadzić do osuszonej w piecu kolby chlorek oksalilu (2M w CH2Cl2, 1,2 równoważnika) i oziębić w mieszance suchy lód/aceton. Dodać powoli strzykawką DMSO (3 równoważniki) mieszać 45 minut. Dodać powoli strzykawką żądany alkohol (1 równoważnik) w bezwodnym CH2Cl2 (0,4 M) i mieszać przez godzinę. Dodać powoli strzykawką TEA (5 równoważników) i mieszać 90 minut z ogrzewaniem do temperatury pokojowej. Zalać nasyconym wodnym roztworem NH4CI i H2O, ekstrahować eterem, przemyć połączone części organiczne solanką, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatęży ć pod zmniejszonym ciś nieniem.
Oczyścić metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, gradient EtOAc/heksan) otrzymując tytułowy związek.
PL 212 090 B1
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu CC, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. nr Produkt Dane fizyczne
271 3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-1-(2-chloro-fenylo)-propynon MS (IS) 534,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,03 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,63-7,30 (m, 10H), 5,70 (s, 2H).
272 3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo- -1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-1-(2-chloro-fenylo)-propynon MS (IS) 534,9 (M+1), 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,86 (d, J=6,0 Hz, 2H), 8,02 (ap d, 1H), 7, 90 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,56-7,31 (m, 5H), 5,74 (s, 2H).
P r z y k ł a d wytwarzania 273
3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-propynon
Rozpuścić 3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-1-(2-chloro-fenylo)prop-2-yn-1-ol (1 równoważnik) w CH2Cl2 (50 ml) i dodać nadjodynan Dessa-Martina (1,3 równoważnika). Mieszać w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i rozcieńczyć EtOAc (100 ml). Przemyć organiczny roztwór 1N NaOH (50 ml) i nasyconym NaHCO3 (50 ml), następnie osuszyć, przesączyć i zatężyć. Oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek. MS (IS) 491,8 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 5,65 (s, 2H).
Ogólne wytwarzanie DD
Rozpuścić 1,1 równoważnika odpowiedniego alkinu w THF. Ochłodzić do 0°C i powoli dodać 1,5 równoważnika LDA (1,5M w cykloheksanie)i mieszać 30 minut. Dodać odpowiedni aldehyd (1 równoważnik). Mieszać 20 minut, następnie przenieść do miejsca w temperaturze pokojowej i mieszać przez noc. Wylać do 1N HCl i ekstrahować EtOAc. Osuszyć, przesączyć i zatężyć. Następnie, rozpuścić surowy alkohol w toluenie lub CH2Cl2 i dodać 5 równoważników MnO2. Sonifikować mieszaninę reakcyjną przez 5-10 minut, następnie mieszać przez noc, ogrzewając, jeśli to konieczne. Przesączyć mieszaninę reakcyjną przez warstwę Celite i żel krzemionkowy. Oczyścić metodą chromatografii stosując gradient 10:1 do 6:1 do 3:1 heksany:EtOAc, otrzymując żądany związek.
Sposobem analogicznym do ogólnego wytwarzania DD, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. nr Produkt Dane fizyczne
274 1-(2-chloro-fenylo)-4,4-dietoksy-but-2-yn-1-on 1H NMR:(400 MHz, CDCla) δ: 8,03, d (J = 7 Hz), 1H; 7,47-7,45, m, 2H; 7,40-7,36, m, 1H; 5,47, s, 1H; 3,833,75, m, 2H; 3,70-3,63, m, 2H; 1,26, t (J = 7 Hz), 6H Rf = 0,32 (10:1 heksany.EtOAc)
275 1-(2-chloro-fenylo)-4-metylo-4- -trimetylosilanyloksy-pent-2-yn-1-on 1H NMR: (400 MHz, CDCla) δ: 7,76, d (J = 7,9Hz), 1H; 7,25, d (J = 3, 6 Hz), 2H; 7,20-7,15, m, 1H; 1,39, s, 6H; 0,00, s, 9H. Rf = 0,74 (6:1 heksany: EtOAc).
276 (+)-4-tert-butoksy-1-(2-chloro-fenylo)-pent-2- -yn-1-on TLC: Rf = 0,57 (heksany/EtOAc) MS/ES: 208,9 [M-C(CH3)3] +
277 4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-1-(2- -chloro-fenylo)-but-2-yn-1-on TLC: Rf = 0,67 (5:1 heksany/EtOAc) MS/ES: 309,1 (M+1)
278 1-(2-chlorofenylo)-but-2-yn-1-on temperatura topnienia 35°C TLC: Rf = 0,50 (5:1 heksany/EtOAc) MS/ES: 178,9 (M+1). Wytworzono stosując bromek butynylo-magnezu (Aldrich).
279 1-(2-chloro-4-fluoro-fenylo)-but-2-yn-1-on temperatura topnienia 91-93°C TLC: Rf = 0,51 (5:1 heksany/EtOAc) MS/ES: 196,9 (M+1). Wytworzono stosując bromek butynylo-magnezu (Aldrich).
280 4-(tert-butylo-dimetylo-silanyloksy)-1-(2- -chloro-4-fluoro-fenylo)-but-2-yn-1-on TLC: Rf = 0,70 (5:1 heksany/EtOAc) MS/ES: 327,0 (M+1)
PL 212 090 B1
P r z y k ł a d wytwarzania 281 1-(2-chloro-fenylo)-4-hydroksy-4-metylo-pent-2-yn-1-on
Dodać 1,5 równoważnika chlorowodorku N,O-dimetylohydroksylaminy do roztworu chlorku 2-chlorobenzoilu w CH2Cl2. Ochłodzić do 0°C, następnie powoli dodać 2 równoważniki pirydyny i mieszać przez noc powoli ogrzewając do temperatury pokojowej. Wylać do 100 ml wody i ekstrahować CH2Cl2. Osuszyć warstwę organiczną Na2SO4, przesączyć i zatężyć. Rozpuścić surowy amid w THF. W oddzielnej kolbie ochłodzić roztwór 1,2 równoważników [ (1,1-dimetylo-2-propyl)oksy]trimetylosilanu w THF do -78°C. Powoli dodać 1,2 równoważnika LDA (1,5 M w cykloheksanie), mieszać 10 minut, następnie ogrzać do 0°C. Mieszać w temperaturze 0°C przez 40 minut, następnie przenieść rurką do roztworu amidu (również w temperaturze 0°C). Mieszać mieszaninę reakcyjną przez noc z ogrzewaniem do temperatury pokojowej. Wylać do nasyconego NH4CI i ekstrahować EtOAc. Oczyścić metodą chromatografii krążkowej stosując gradient 6:1 do 3:1 heksany:EtOAc, otrzymując wolny alkohol alkinylowy. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98-7,97, m, 1H; 7,44-7,33, m, 3H; 1,62, s, 6H. Rf = 0,14 (4:1 heksany:EtOAc).
P r z y k ł a d wytwarzania 282
1-(2-chloro-fenylo)-3-(N-metoksy-N-metylo-amino)-2-propenon
Potraktować roztwór 2-chloro-N-metoksy-N-metylo-benzamidu (1,0 równoważnika) w THF bromkiem etynylomagnezu (2,0 równoważnika) w temperaturze 0°C. Mieszać mieszaninę przez 2 godziny, nastę pnie ogrzać do temperatury pokojowej. Dodać powoli wodny nasycony roztwór NH4CI. Ekstrahować eterem. Osuszyć połączone warstwy organiczne bezwodnym MgSO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując żądany związek. MS (IS) 226,1 (M+1); TLC (50% EtOAc w heksanach): Rf = 0,1.
P r z y k ł a d wytwarzania 283 (1,1-dimetylo-2-nitro-etoksy)-trimetylo-silan
Do roztworu nitrometanu (100 g, 1,64 mmol) i acetonu (5 ml), dodać katalityczną ilość tetrametyloguanidyny. Stosując pompkę strzykawkową, dodać aceton (115 ml, 1,64 mmol) w czasie 72 godzin do mieszanego roztworu w temperaturze pokojowej. Oddzielnie połączyć chlorotrimetylosilan (206 ml, 1,64 mmol) i imidazol (123 g, 1,8 mmol) w temperaturze 0°C. Przenieść mieszaninę nitrometan/aceton do mieszaniny silil-imidazol i ten nowy roztwór mieszać 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie ochłodzić mieszaninę reakcyjną do 0°C, rozcieńczyć zimnym eterem (450 ml) i przemyć zimnym 1N HCl (200 ml x 2). Przemyć warstwę organiczną solanką (300 ml). Ostrożnie zatężyć surową substancję pod zmniejszonym ciśnieniem bez ogrzewania. Oczyścić przez destylację otrzymując tytułowy związek. Rf = 3,85 (GC, początkowa temperatura 100°C (5 min), 20°/min, końcowa temperatura 180°C (5 min)).
Ogólne wytwarzanie EE
Połączyć roztwór odpowiedniego alkinu (1 równoważnik) i (1,1-dimetylo-2-nitro-etoksy)trimetylo-silanu (1,5 równoważnika) w benzenie lub toluenie (0,25M). Dodać diizocyjanian 1,4-fenylenu (3 równoważniki) i mieszać w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Dodać katalityczną ilość trietyloaminy i ogrzewać roztwór pod refluksem. Po 18 godzinach, dodać jeszcze 1,5 równoważnika nitrozwiązku, i diizocyjanianu 1,4-fenylenu (2 równoważniki), i więcej trietyloaminy (katalitycznej). Powtórzyć poprzedni etap stosownie do potrzeb do zużycia alkinu. Wciąż z ogrzewaniem, zalać mieszaninę reakcyjną H2O i mieszać przez 30 min, z ochłodzeniem mieszaniny reakcyjnej. Rozcieńczyć CH2Cl2, dodać 1N HCl, i przepuścić roztwór przez suszący wkład Varian ChemElute®. Przemyć suszący wkład CH2Cl2 kilka razy, następnie zatężyć warstwę organiczną. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii (żel krzemionkowy, gradient heksany/EtOAc) otrzymując żądany związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu EE, następujące związki wytwarza się i wydziela.
Wytw. nr Produkt (Nazwa chemiczna) Dane fizyczne
284 [4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(1-metylo-1- -trimetylosilanyloksy-etylo)-izoksazol-5-ilo]-(2-chloro- fenylo)-metanon Rf = 0,23 2:1 heksany/EtOAc MS (IS) 708,2 (M+1)
285 [4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(1-metylo-1-trimetylosilanyloksy- etylo)-izoksazol-5-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon Rf = 0,70 2:1 heksany/EtOAc MS (IS) 707,2 (M+1)
PL 212 090 B1
Ogólne wytwarzanie FF
Połączyć żądany alkin (1 równoważnik) w benzenie lub toluenie (0,1 M), z odpowiednim nitrozwiązkiem (1,5 równoważnika), diizocyjanianem 1,4-fenylenu (3 równoważniki) i TEA (10 kropli/mmol A).
Dołączyć skraplacz i ogrzewać pod refluksem. Po 20 godzinach dodać jeszcze nitrozwiązek (0,5 równoważnika), diizocyjanian 1,4-fenylenu (1 równoważnik) i TEA, mieszać 6 godzin. Usunąć ogrzewanie, dodać H2O i mieszać przez 20 min. Przesączyć przez Celite®, usunąć H2O, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Sposobem podobnym jak w ogólnym wytwarzaniu FF, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. # Produkt Dane fizyczne
286 [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(tetrahydro-piran-2-yloksymetylo)- izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon TLC (30% EtOAc/heksan x2), Rf = 0,30.
287 [5-[1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo- -1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(tetrahydro-piran-2- -yloksymetylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon TLC (3% MeOH/CH2Cl2), Rf = 0,53
288 [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2,2-dimetoksy-etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo )-metanon MS (IS) 665,0 (M+1); TLC (30% EtOAc/heksan), Rf = 0,42.
289 [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2,2-dimetoksy-etylo)-izoksazol-4- -ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 665,9 (M+1); TLC (30% EtOAc/heksan), Rf = 0,16.
290 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-[2-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-etylo]izoksazol-4 ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 621,0 (M+1); TLC (30% EtOAc/heksan), Rf = 0,22.
291 {4-[1-(3,5-bis-trifluoro-metylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3 [2-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-etylo]izoksazol-5 ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 621,0 (M+1), TLC (30% EtOAc/heksan), Rf = 0,19
292 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-[2-(tetrahydro-piran-2-yloksy)-etylo]- izoksazol-4-ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 621,9 (M+1), TLC (50% EtOAc/heksan x2), Rf = 0,15, 0,24
Ogólne wytwarzanie GG
Rozpuścić odpowiedni chloro-oksym (1 równoważnik) i żądany alkin (2 równoważniki) in EtOAc (0,5 M). Dodać trietylo-aminę (1,2 równoważnika) jako 1M roztwór w EtOAc kroplami w czasie 15 minut. Po 18 godzinach rozcieńczyć EtOAc (10 ml), przemyć 1N HCl (5 ml) i solanką (5 ml). Osuszyć (MgSO4), przesączyć i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii (żel krzemionkowy, gradient heksany/EtOAc) otrzymując tytułowy związek.
Sposobem analogicznym do ogólnego wytwarzania GG, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Wytw. nr Produkt Dane fizyczne
293 (R,S)-[3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -chloro-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-(1-tert-butoksy- etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon TLC: Rf = 0,71 (2:1 heksany/EtOAc) MS/ES: 634,9 (M+1), 578,8 [M-C(CH3)3]
294 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-(tert-butylo-dimetylo- silanyloksymetylo)-izoksazol-4-ilo]}-(2-chloro- fenylo)-metanon TLC: Rf = 0,77 (2:1 heksany/EtOAc) MS/ES: 678,9 (M+1)
PL 212 090 B1
P r z y k ł a d wytwarzania 295
1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chlorofenylo)propano-1,3-dion
Dodać diizopropyloamidek litu (6 ml, 1,0 M w THF) do roztworu 1-(2-chlorofenylo)-etanonu (0,929 g, 6,01 mmol) w THF (10 ml) w temperaturze -78°C i mieszać przez 30 min. Do powyższego roztworu enolanu w temperaturze -78°C, dodać roztwór metoksy-N-metylo-amidu kwasu 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego (1,29 g, 2,81 mmol) w THF (15 ml) przez rurkę. Ogrzać roztwór do 70°C i mieszać przez 4 godziny, potem dodać 1N HCl (6 ml) i mieszać jeszcze przez 30 minut. Zatężyć mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem do 1/4 objętości, rozcieńczyć EtOAc (60 ml) i przemyć wodą (30 ml), nasyconym NaHCO3 (30 ml), i solanką (30 ml). Osuszyć, przesączyć i zatężyć fazę organiczną i oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej stosując liniowy gradient 20% do 80% EtOAc/heksany otrzymując tytułowy związek (1,07 g, 69%) jako pomarańczową pianę. MS (IS) 553,2 (M+1), MS (ES-) 551,2 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15,5 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H, J= 1,3, 4,8), 8,54 (d, 1H, J= 2,2), 7,81 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H, J= 2,0, 7,7), 7,57 (dt, 1H, J= 2,0, 7,9), 7,44 (m, 4H), 7,38 (dt, 1H, J= 1,8, 7,5), 7,33 (dt, 1H, J= 1,5, 7,5), 7,19 (s, 1H), 5,59 (s, 2H).
P r z y k ł a d wytwarzania 296
1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-2-bromo-3-(2-chlorofenylo)-propano-1,3-dion
Dodać brom (28 μ!, 0,54 mmol) do mieszaniny 1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-propano-1,3-dionu (256 mg, 0,463 mmol) w 1:1 CH2Cl2:H2O (4 ml). Mieszać mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie rozcieńczyć dodatkowym CH2Cl2 (20 ml) i przemyć NaHCO3 (20 ml). Osuszyć, przesączyć, i zatężyć warstwę organiczną otrzymując tytułowy związek (287 mg, 98%). MS (IS) 553,2 (M+1), MS (ES-) 551,2 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,80 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,46 (m, 7H), 7,04 (s, 1H), 5,60 (m, 2H).
P r z y k ł a d wytwarzania 297
[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chloro-fenylo)-3-[1,3]dioksolan-2-ylometylo-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-metanon
W reaktorze ciśnieniowym połączyć 1-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-propynon (1 równoważnik) w toluenie (0,1 M), i 2-azydo-metylo-[1,3]dioksolan (2 równoważniki). Ogrzać w temperaturze 120°C na łaźni przez 48 godzin. Następnie zatężyć i oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek. MS (IS) 663,6 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 7,85 (br s, 1H), 7,78 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,61-7,49 (m, 3H),
7,41-7,10 (m, 7H), 5,46 (s, 2H), 5,32 (t, J=3,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J=3,0 Hz, 2H), 3,70 (m, 4H).
P r z y k ł a d wytwarzania 298
Ester 2-(2-chloro-benzoilo)-pirydyn-3-ylowy kwasu trifluorometanosulfonowego
Dodać diizopropyloetyloaminę (0,09 ml, 0,52 mmol) do 0°C roztworu (2-chlorofenylo)-(3-hydroksy-pirydyn-2-ylo)-metanonu (102 mg, 0,44 mmol) w CH2Cl2 (3 ml). Dodać kroplami bezwodnik trifluorometanosulfonowy (0,09 ml, 0,52 mmol) i pozostawić mieszaninę reakcyjną do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej. Rozcieńczyć 20% i-PrOH/CHCl3, przemyć 0,1N HCl (2x) i nasyconym roztworem NaHCO3. Osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-50% Et2O/heksany otrzymując tytułowy związek (149 mg, 93%) jako żółty olej. MS (IS) 366 (M+1). TLC: Rf = 0,30 (50% Et2O/heksany).
P r z y k ł a d wytwarzania 299 (2-chloro-fenylo)-(3-hydroksy-pirydyn-2-ylo)-metanon
Dodać kwas trifluorooctowy (5 ml) do roztworu (2-chloro-fenylo)-[3-(2-trimetylosilanyloetoksymetoksy)-pirydyn-2-ylo]-metanonu (195 mg, 0,54 mmol) w CH2Cl2 (3 ml), mieszać przez 30 minut. Zatężyć; rozpuścić w 20% i-PrOH/CHCl3, przemyć nasyconym roztworem NaHCO3 (x2). Osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-30% Et2O/heksany otrzymując tytułowy związek (102 mg, 82%) jako białą substancję stałą. MS (IS) 233,9 (M+1). TLC: Rf = 0,20 (25% Et2O/heksany).
PL 212 090 B1
P r z y k ł a d wytwarzania 300 (2-chloro-fenylo)-[3-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-pirydyn-2-ylo]-metanon
Dodać tlenek manganu (II) (463 mg, 5,33 mmol) do roztworu (2-chloro-fenylo)-[3-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-pirydyn-2-ylo]-metanolu (390 mg, 1,07 mmol) w toluenie (20 ml), ogrzewać pod refluksem przez noc. Przesączyć mieszaninę przez Celite® i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-20% EtOAc/heksany otrzymując tytułowy związek (195 mg, 49%) jako różowy olej. MS (IS) 364 (M+1). TLC: Rf = 0,45 (35% EtOAc/heksany).
P r z y k ł a d wytwarzania 301 (2-chloro-fenylo)-[3-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-pirydyn-2-ylo]-metanol
Dodać t-BuLi kroplami do ochłodzonego roztworu (-78°C) 4-trimetylosilanylo-3-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-pirydyny (1,57 g, 5,3 mmol) w Et2O (15 ml, świeżo destylowanego nad Na0. Po 1 godzinie, dodać kroplami 2-chloro-benzaldehyd (0,71 ml, 6,3 mmol) i pozostawić mieszaninę reakcyjną do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach zatrzymać reakcję dodając kroplami wodę (5 ml). Przemyć nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-20% EtOAc/heksany otrzymując zabezpieczony sililem związek pośredni (1,61 g). Rozpuścić pozostałość w roztworze fluorku tetrabutyloamoniowego (20 ml, 1,0 M w THF), i mieszać przez godzinę. Zatężyć i rozpuścić pozostałość w EtOAc. Przemyć 1N HCl (3x), nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-25% EtOAc/heksany otrzymując tytułowy związek (394 mg, 20%) jako przejrzysty olej. MS (IS) 366 (M+1). TLC: Rf = 0,37 (30% Et2O/heksany).
P r z y k ł a d wytwarzania 302
4-trimetylosilanylo-3-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-pirydyna
Dodać t-BuLi kroplami do roztworu w temperaturze -78°C 3-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)pirydyny (1,98 g, 8,8 mmol) w Et2O (25 ml, świeżo destylowany nad Na0. Po 1 godzinie dodać kroplami chlorotrimetylosilan (1,33 ml, 10,5 mmol) i pozostawić mieszaninę reakcyjną do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej. Po 1,5 godziny dodać wodę (5 ml) kroplami dla zatrzymania. Przemyć nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-30% EtOAc/heksany otrzymując tytułowy związek (1,57 g, 60%) jako żółty olej. MS (IS) 298 (M+1). TLC: Rf = 0,38 (35% EtOAc/heksany).
P r z y k ł a d wytwarzania 303
3-(2-trimetylosilanylo-etoksymetoksy)-pirydyna
Dodać tert-butanolan potasu (2,69 g, 24 mmol) do roztworu w temperaturze 0°C 3-hydroksypirydyny (1,90 g, 20 mmol) w DMF (30 ml) i THF (30 ml) mieszanego pod N2. Dodać kroplami chlorek 2-(trimetylosililo)etoksy-metylu (3,72 ml, 21 mmol) i pozostawić do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Dodać wodę dla zatrzymania, mieszać przez 5 minut i zatężyć. Rozpuścić w 20% i-PrOH/CHCl3, przemyć nasyconym roztworem NaHCO3 (2x) i solanką. Osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-50% EtOAc/heksany otrzymując tytułowy związek (3,14 g, 70%) jako żółtą ciecz. MS (IS) 226 (M+1). TLC: Rf = 0,43 (50% EtOAc/heksany).
Związki według wynalazku ilustrują następujące przykłady: 110, 113, 3, 34, 116, 111, 6, 30, 32, 37, 38, 258, 142, 144, 82, 132, 134, 106 i 257 (przy czym kolejność przykładów podano zgodnie z listą związków, wyszczególnioną w istocie wynalazku). Pozostałe przykłady ilustrują związki porównawcze.
P r z y k ł a d 1 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-metylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)metanon
PL 212 090 B1
Cl
Rozpuścić (2-bromo-pirydyn-3-ylo)-(2-chloro-fenylo)-metanon (148 mg, 0,50 mmol) i 1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-metylo-4-tributylostannanylo-1H-[1,2,3]triazol (449 mg, 0,75 mmol) w DMF (5 ml) i odgazować, następnie dodać dichlorobis(trifenylofosfino) pallad (70 mg, 0,10 mmol). Zamknąć szczelnie mieszaninę pod N2 i ogrzewać w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Zatężyć, rozpuścić w CHCI3, przemyć nasyconym roztworem fluorku potasu (2x), nasyconym roztworem wodorowęglanu potasu, solanką, osuszyć nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-40% EtOAc/heksan, a następnie rekrystalizować z EtOAc/heksanu otrzymując tytułowy związek (142 mg, 54%). MS (IS) 525 (M+1); TLC (60% EtOAc/heksan) Rf = 0,30.
Stosując sposób podobny jak w przykładzie 1, stosując odpowiednie substraty i katalizator, wytwarza się i wydziela tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
1 2 3
2 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)- metanon MS (IS) 587 (M+1); TLC: Rf = 0,18 (5% ACN/ CH2Cl2)
3 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS (IS) 588 (M+1); TLC: Rf = 0,30 (20% ACN/ CH2Cl2)
4 2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS(IS) 596 (M+1); TLC: Rf = 0,46 (20% ACN/ CH2Cl2)
5 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirymidyn- -5-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2- -chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 589 (M+1); TLC: Rf = 0,48 (10% ACN/ Et2O)
6 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirazyn-2- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS (IS) 589 (M+1); TLC: Rf = 0,60 (10% ACN/ Et2O)
7 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -cyklopropylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}- -(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 551,0 (M+1); TLC: Rf = 0,50 (10% MeOH/CHCl3)
8 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-fenylo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS (IS) 587 (M+1); TLC: Rf = 0,29 (75% EtOAc/heksan)
9 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-4-ylo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS (IS) 588 (M+1); TLC: Rf = 0,24 (5% MeOH/CH2Cl2)
PL 212 090 B1 cd. tabeii
1 2 3
10 {3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-morfoiin- -4-yio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-pirydyn-4-yio}-(2- -chioro-fenyio)-metanon MS (IS) 596 (M+1); TLC: Rf = 0,18 (10% ACN/ Et2O)
11 {3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-metyio- -1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-pirydyn-4-yio}-(2-chioro- fenyio)-metanon MS (IS) 525 (M+1); TLC: Rf = 0,38 (10% ACN/ Et2O)
12 {3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-pirymi- dyn-5-yio-1H-[1,2,3]-triazoi-4-iio]-pirydyn-4-yio}- (2-chioro-fenyio)-metanon MS (IS) 589 (M+1); TLC: Rf = 0,17 (10% ACN/ Et2O)
13 {3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-pirazyn-2- -yio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-pirydyn-4-yio}-(2- -chioro-fenyio)-metanon MS (IS) 589 (M+1); TLC: Rf = 0,35 (10% ACN/ Et2O)
14 {3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-pirydyn-4- -yio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-pirydyn-4-yio}-(2- -chioro-fenyio)-metanon MS (IS) 588 (M+1); TLC: Rf = 0,17 (20% ACN/ Et2O)
15 {3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-pirydyn-2- -yio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-pirydyn-4-yio}-(2- -chioro-fenyio)-metanon MS (IS) 588 (M+1); TLC: Rf = 0,28 (5% ACN/ Et2O)
16 {3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-cykio- propyio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-6-metyio- pirydazyn-4-yio}-(2-chioro-fenyio)-metanon Dokładna masa 565,11; widmo masowe (IS): m/z = 568,1 (M+1), 566,1 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCi3) δ 7,80 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,20-7,06 (m, 4H), 5,53 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,02-0,91 (m, 2H), 0,56-0,48 (m, 2H).
17 3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-cykiopropyio-1H-[1,2, 3]triazoi-4-iio]-4-(2-chiorobenzyio)-6-metyio-pirydazyna Dokładna masa 551,13; widmo masowe (IS): m/z = 554,1 (M+1), 552,0 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCi3) δ 7,77 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,62-7,48 (m, 2H), 7,45-6,88 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 0,85-0,71 (m, 2H), 0,22-0,11 (m, 2H).
18 {3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-pirydyn-3- -yio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-6-metyio-pirydazyn-4- -yio}-(2-chioro-fenyio)-metanon Dokładna masa 602,11: widmo masowe (IS): m/z = 605,1 (M+1), 603,1 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCi3) δ 8,25-8,70 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,51-7,65 (m, 3H), 7,08-7,50 (m, 4H), 5,42 (s, 2H), 2,71 (s, 3H).
19 3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-pirydyn-3- -yio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-4-(2-chioro-benzyio)-6- -metyio-pirydazyna Dokładna masa 588,13: widmo masowe (IS): m/z = 591,1 (M+1), 589,1 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,47 (dd, J = 6,5, 0,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 0,2 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (s, 2H), 6,80-7,24 (m, 4H), 6,73 (s, 1 H), 5,40 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
20 {3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-piry- midyn-5-yio-1H-[1,2,3]-triazoi-4-iio]-6-metyio- pirydazyn-4-yio}-(2-chioro-fenyio)-metanon Dokładna masa 603,10: widmo masowe (IS): m/z = 604,1 (M+1), 602,1 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCi3) δ 9,30-9,11 (m, 1H), 8,50-8,72 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,67 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 7,53- 7,65 (m, 2H), 7,33-7,52 (m, 2H), 7,10-7,32 (m, 2H), 5,44 (s, 2H); 2,74 (s, 3H).
21 {3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-pirydyn-4- -yio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-6-metyio-pirydazyn-4- -yio}-(2-chioro-fenyio)-metanon Dokładna masa 603,1: widmo masowe (IS): m/z= 603,1 (M+1), 601,1 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCi3) δ 8,67 (bd, J = 6,8 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,10-7,25 (m, 5H), 5,41 (s, 2H), 2,71 (s, 3H).
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
22 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-izopro- pylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-6-metylo-pirydazyn-4- -ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon Dokładna masa 601,1: widmo masowe (IS): m/z = 570,1 (M+1), 568,1 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,77 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,25-7,10 (m, 3H), 5,53 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,25 (d, J = 7,5 Hz, 6H).
23 3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo )-5-izopropylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-benzylo)6-metylo-pirydazyna Dokładna masa 553,15: widmo masowe (IS): m/z = 556,1 (M+1), 554,1 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,26 (bd, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00-7,23 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,60 (s, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,10 (d, J = 7,5 Hz, 6H).
24 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-6-metylo-pirydazyn-4-ylo}- (2-chloro-fenylo)-metanon Dokładna masa 601,11: widmo masowe (IS): m/z = 602,1 (M+1), 600,1 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,22 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,43-7,29 (m, 7H), 7,10-7,22 (m, 5H), 5,36 (s, 2H), 2,70 (s, 3H).
25 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-metylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-6-metylo-pirydazyn-4-ylo}- (2-chloro-fenylo)-metanon Dokładna masa 539,09: widmo masowe (IS): m/z = 540,1 (M+1), 538,0 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,78 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,10-7,31 (m, 4H), 5,45 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2, 57 (s, 3H).
26 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirazyn-2- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-6-metylo-pirydazyn-4- -ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon Dokładna masa 603,1: widmo masowe (IS): m/z = 604,1 (M+1), 602,0 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,45 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,10-7,29 (m, 3H), 5,83 (s, 2H), 2,75(s, 3H)
27 2-{2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-benzoilo}-benzonitryl Dokładna masa 576,1: widmo masowe (IS): m/z = 577,1 (M+1); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7,80- 7,10(m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,37-6,48 (m, 2H), 5,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,35 (s, 1H).
28 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo}-(2- -chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 589,1 (M+1), 1H NMR (CDCI3): 9,29 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,74 (br s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,62 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,347,23 (m, 5H), 5,48 (s,2H)
29 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-metylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS (IS) 526,0 (M+1), 1H NMR (CDCla): 9,31 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,79 (dd, J=7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,34-7,25 (m, 3H), 5,54 (s, 2H)
30 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo]-(2- -chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 589,0 (M+1), 1H NMR (CDCla): 9,28 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,73 (br s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 7,85-7,25 (m, 10H), 5,49 (s, 2H).
31 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirazyn-2- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo}-(2- -chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 590,0 (M+1), 1H NMR (CDCla): 9,38 (d, J=5,2 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,67 (s, 2H), 7,27-7,14 (m, 3H), 5,85 (s, 2H).
32 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-piry- midyn-5-ylo-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]-pirydazyn-4- -ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 590,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): 9,30 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83-7,26 (m, 9H), 5,52 (s, 2H).
33 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-fenylo}-fenylo-metanon MS (IS) 552,0 (M+1)TLC Rf = 0,1 (6% aceton w heksanach)
34 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-fenylo- metanon MS (IS) 554,1 (M+1)TLC Rf = 0,1 (20% eter w heksanach)
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
35 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-o-tolilo-metanon MS (IS) 568,0 (M+1); TLC (50% aceton w heksanach): Rf = 0,3.
36 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn- 4-ylo1H-[1,2,3]triazol-4- ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-metoksyfenylo)-metanon MS (IS) 584,0 (M+1); TLC (50% aceton w heksanach): Rf = 0,3.
37 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-trifluorometylo- fenylo)-metanon MS (IS) 622,0 (M+1); TLC (50% aceton w heksanach): Rf = 0,3.
38 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-fluoro-fenylo)- metanon MS (IS) 572,0 (M+1); TLC (50% aceton w heksanach): Rf = 0,3.
39 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(3-chloro-fenylo)- metanon MS (IS) 588,0 (M+1); TLC (50% aceton w heksanach): Rf = 0,3.
40 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzyl)-5-pirydyn-4-ylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(4-chloro-fenylo)- metanon MS (IS) 588,0 (M+1); TLC (50% aceton w heksanach): Rf = 0,3.
41 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirymidyn-4-ylo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS(IS) 589,0(M+1), MS (ES-)587,1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,21 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H, J= 1,4, 7,8), 7,52 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,07(m, 2H), 5,58 (s, 2H).
42 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirymidyn-4-ylo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS (IS) 589,0 (M+1), MS (ES-)587,1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,19 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H, J= 1,5, 7,3), 7,47 (s, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 5,56 (s, 2H).
43 {5-[l-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirymidyn-5-ylo- 1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]-pirymidyn-4-ylo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS (IS) 590,0 (M+1), MS(ES-)588,1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,22 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H, J= 1,5, 7,6), 7,49 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 5, 61 (s, 2H).
44 {5-[1-(3,5-bis-trifluoromethyl-benzylo)-5-cyklopropylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirymidyn-4-ylo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS (IS) 552,0 (M+1), MS (ES-)550,1 (M-1): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,28 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,70 (dd, 1H, J=1,5, 7,8), 7,40 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,46 (m, 2H).
45 3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-benzylo)-6-metylo- pirydazyna Rf 0,166 (85% EtOAc/15% heksany); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,77 (bd, J = 7,5 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,40-7,61 (m, 5H), 7,20-7,35 (m, 3H), 5,73 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 2,72 (s, 3H).
46 4-(2-benzylo-fenylo)-1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)- -5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol Dokładna masa 537,5: widmo masowe (aspci): m/z= 538,1 (M+1), 536,1 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,76 (s, 1H), 7,82-7,68 (m, 4H), 7,51 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,22-7,33 (m, 2H), 6,9-7,15 (m, 3H), 6,75-6,83 (m, 2H), 6,606,69 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 4,14 (s, 2H).
47 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirazyn-2-ylo}-(2-chloro-fenylo)- metanon MS (IS) 589 (M++1) TLC: Rf = 0,41 (10% ACN/Et2O)
PL 212 090 B1
P r z y k ł a d 48 (2-chloro-fenylo)-{2-[5-pirydyn-4-ylo-1-(3-trifluorometylo-benzylo)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-metanon
Cl
Dodać 1-azydometylo-3-trifluorometylo-benzen (152 mg, 0,75 mmol), (2-chloro-fenylo)-(2-pirydyn-4-yletynylo-pirydyn-3-ylo)-metanon (200 mg, 0,63 mmol) i toluen (2 ml) do szczelnie zamkniętej probówki. Przedmuchać azotem, zamknąć szczelnie i ogrzewać w temperaturze 150°C przez noc. Zatężyć do suchej masy i utrzeć z eterem dietylowym otrzymując tytułowy związek (66 mg, 20%) jako różową substancję stałą: MS (IS) 520 (M+1); TLC (5% MeOH/dichlorometan) Rf = 0,48.
Stosując sposób podobny jak w przykładzie 48, z odpowiednimi substratami, wytwarza się i wydziela następujące związki.
Prz. Nr Produkt Dane fizyczne
1 2 3
49 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(3-fluoro-5-trifluorometylo- benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 538 (M+1); TLC: Rf = 0,46 (5% MeOH/ CH2Cl2)
50 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(2-fluoro-5-trifluorometylo- benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 538 (M+1); TLC: Rf = 0,40 (5% MeOH/ CH2Cl2)
51 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(4-fluoro-3-trifluorometylo- benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 538 (M+1); TLC: Rf = 0,42 (5% MeOH/ CH2Cl2)
52 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(2-fluoro-5-trifluorometylo- benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 538 (M+1); TLC: Rf = 0,46 (5% MeOH/ CH2Cl2)
53 (2-chloro-fenylo)-{2-[5-pirydyn-4-ylo-1-(3-triflu- orometylo-benzylo)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3- -ylo}-metanon MS (IS) 520 (M+1); TLC: Rf = 0,48 (5% MeOH/ CH2Cl2)
54 (2-chloro-fenylo)-{2-[5-1 pirydyn-4-ylo-1-(3-trifluorometoksy-benzylo)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 536 (M+1); TLC: Rf = 0,47 (5% MeOH/CH2Cl2)
55 {2-[1-(2,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS (IS) 589 (M+1); TLC: Rf = 0,42 (5% MeOH/CHCl3)
56 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(4-fluoro-3-trifluorometylo- benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 538 (M+1); TLC: Rf = 0,35 (5% MeOH/ CH2Cl2)
57 (2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-2- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS (IS) 588 (M+1); TLC (5% MeOH/ CH2Cl2) Rf = 0,59
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
58 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(3-fluoro-5-trifluorometylobenzylo)-5-izopropylo-1H-[1, 2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn3-ylo}-metanon Rf = 0,47 1:1 heksany/EtOAc MS (IS) 503,1 (M+1)
59 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-izopropylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)- metanon MS (IS) 553,1 (M+1) Rf = 0,49 1:1 heksany/EtOAc
60 (2-chloro-fenylo)-{2-[5-pirydyn-3-ylo-1-(3-triflu- orometylo-benzylo)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3- -ylo}-metanon MS (IS) 520,1, 522,2 (M+1), Rf = 0,19 (50% EtO-Ac/CH2Cl2
61 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(3,5-dichloro-benzylo)-5- -pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}- metanon MS (IS) 520, 1 (M+1); TLC Rf = 0,41 (10% MeOH/CH2Cl2)
62 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(3,5-dimetylo-benzylo)-5- -pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}- metanon MS (IS) 480,2 (M+1); TLC Rf = 0,43 (10% MeOH/CHCl3)
63 {2-[1-(2,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)- metanon MS (IS) 588,2 (M+1); TLC Rf = 0,46 (10% MeOH/CHCI3)
64 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(3-fluoro-5-trifluorometylo- benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 538,2 (M+1); TLC Rf = 0,33 (10% MeOH/CHCI3)
65 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(3,5-dichloro-benzylo)-5- -pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}- metanon MS (IS) 520,1 (M+1); TLC Rf = 0,45 (10% MeOH/CHCI3)
66 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(3,5-dimetylo-benzylo)-5- -pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}- metanon MS (IS) 480,1 (M+1); TLC Rf = 0,51 (10% MeOH/CHCl3)
67 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(3-fluoro-5-trifluorometylo- benzylo)-5-pirymidyn-5-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 539,1 (M+1); TLC Rf = 0,40 (10% MeOH/CHCl3)
68 (2-chloro-fenylo)-{2-[5-pirymidyn-5-ylo-1-(3- -trifluorometylo-benzylo)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 521,0 (M+1); TLC Rf = 0,26 (10% MeOH/CHCl3)
69 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(4-fluoro-3-trifluoro-metylo- benzylo)-5-pirymidyn-5-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 539,1 (M+1); TLC Rf = 0,26 (10% MeOH/CHCI3)
70 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(2-fluoro-5-trifluorometylo- benzylo)-5-pirymidyn-5-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 539,2 (M+1); TLC Rf = 0,51 (10% MeOH/CHCl3)
71 (2-chloro-fenylo)-{2-[5-pirymidyn-5-ylo-1-(3- -trifluorometoksy-benzylo)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 537,1 (M+1); TLC Rf = 0,55 (10% MeOH/CHCl3)
72 {2-[1-(2,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirymidyn-5- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS (IS) 589,1 (M+1); TLC Rf = 0,66 (10% MeOH/CHCl3)
73 (2-chloro-fenylo)-{2-[5-pirydyn-3-ylo-1-(3- -trifluorometoksy-benzylo)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 539,2 (M+1)
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
74 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(3-fluoro-5-trifluorometylo- benzylo)-5-metylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3- -ylo}-metanon MS (IS) 475,1 (M+1); TLC Rf = 0,33 (85% EtOAc/heksan)
75 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(2-fluoro-5-trifluorometylo- benzylo)-5-metylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3- -ylo}-metanon MS (IS) 475,1 (M+1); TLC Rf = 0,30 (85% EtOAc/heksan)
76 (2-chloro-fenylo)-{2-[5-metylo-1-(3-trifluorometylo- benzylo)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}- metanon MS (IS) 457,2 (M+1), TLC Rf = 0,33 (85% EtOAc/heksan)
77 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(4-fluoro-3-trifluorometylo- benzylo)-5-metylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3- -ylo}-metanon MS (IS) 475,2 (M+1), TLC Rf = 0,28 (85% EtOAc/heksan)
78 {2-[1-(2,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-metylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)- metanon MS (IS) 525,1 (M+1), TLC Rf = 0,75 (85% EtOAc/heksan)
79 (2-chloro-fenylo)-{2-[5-metylo-1-(3-trifluorometoksy- benzylo)-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}- metanon MS (IS) 473,1 (M+1), TLC Rf = 0,45 (85% EtOAc/heksan)
80 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(3,5-difluoro-benzylo)-5-metylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 425,2 (M+1), TLC Rf = 0,39 (85% EtOAc/heksan)
81 (2-chloro-fenylo)-{2-[1-(3,5-dichloro-benzylo)-5-metylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-metanon MS (IS) 457,0 (M+1), TLC Rf = 0,16 (50% EtOAc/heksan)
P r z y k ł a d 82 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chlorofenylo)-metanol
Cl
Dodać LiAlH4 (2,6 ml, 2,6 mmol, 1,0 M w THF) kroplami do mieszanego roztworu {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanonu (1,28 g, 2,18 mmol) w THF (20 ml, bezwodny) w temperaturze pokojowej. Po 15 minutach dodać wodę (2,6 ml) kroplami z szybkim mieszaniem dla zakończenia. Dodać kroplami 1N roztwór NaOH (2,6 ml), a następnie kroplami wodę (7,8 ml). Odsączyć substancje stałe i przemyć THF. Zatężyć, rozpuścić w CH2Cl2, przemyć nasyconym roztworem NaHCO3 (2x), osuszyć nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić substancję stałą metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-15% ACN/Et2O otrzymując tytułowy związek (882 mg, 69%); MS (IS) 590 (M+1); TLC: Rf = 0,32 (7,5% EtOH/CHCl3).
PL 212 090 B1
Ogólny przykład A
Połączyć odpowiedni keto-aldehyd (1 równoważnik) w AcOH, następnie dodać hydrazynę (1-3 równoważniki) i mieszać w temperaturze 25-80°C. Po 1-4 godzinach, zatężyć roztwór i rozpuścić surową substancję w EtOAc i przemyć nasyconym NaHCO3 i solanką. Osuszyć, przesączyć i zatężyć fazę organiczną i oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy) otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób analogiczny jak w ogólnym przykładzie A, stosując odpowiednie substraty, wytwarza się i wydziela tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
83 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo )-5-fenylo-1H[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-izoksazolo[3,4-d]pirydazyna MS (IS) 601,3 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 9,42 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64-7,17 (m, 11H), 5,47 (s, 2H).
84 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)- izoksazolo[4,5-d]pirydazyna MS (IS) 610,0 (M+1); TLC (50% EtOAc w heksanach): Rf = 0,2.
85 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-izoksazolo [4,5-d]pirydazyna MS (IS) 601,0 (M+1); TLC (33% EtOAc w heksanach): Rf = 0,1.
86 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)- izoksazolo[3,4-d]pirydazyna MS (IS) 612,8 (M+1), MS (ES-) 610,9 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,55 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,12 (m, 4H).
87 {3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[3-(2-chloro- fenylo)-izoksazolo[3,4-d]pirydazyn-4-ylo]-3H- [1,2,3]triazol-4-ilo}-dimetylo-amina LC/MS (IS) 568,0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,56 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H, J= 7,9, 2,0), 5,52 (s, 2H), 2,81 (s, 6H).
88 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-metylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-izoksazolo [3,4-d]pirydazyna LC/MS (IS) 539,0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,56 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H, J= 7,8, 1,8), 7,64 (s, 2H), 7,56 (dt, 1H, J = 7,4, 1,8), 7,49 (dt, 1H, J=7,8, 1,1), 7,39 (dd, 1H, J=7,4, 1,1), 5,63 (s, 2H), 2,69 (s, 3H).
89 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirazyn-2- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)- izoksazolo[3,4-d]pirydazyna MS (IS) 602,1 (M+1), 1H NMR (CDCis): δ 8,92 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J=2,6, 1,6 Hz, 1H), 8,59 (dd, J=2,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,51 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 5,92 (s, 2H).
90 3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-fenylo)-izoksazolo [3,4-d]pirydazyna MS (IS) 601,1 (M+1), 1H NMR (CDCis): δ 9,59 (s, 1H), 7,87 (s, 1H) 7,75-7,15 (m, 1H), 5,56 (s, 2H).
91 3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-fenylo)- izoksazolo[3,4-d]pirydazyna MS (IS) 601,9 (M+1), TLC Rf 0,15 (50% EtOAc/heksan x2).
Ogólny przykład B
Rozpuścić żądany hydroksymetyloizoksazol (1 równoważnik) w CH2CI2 (0, 025 M), następnie dodać nadjodynan Dessa-Martina (1-2 równoważniki), i mieszać w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Oczyścić przez elucję na kolumnie Florisil otrzymując pośredni aldehyd. Rozpuścić substancję w kwasie octowym, dodać bezwodną hydrazynę (1,5 równoważnika) i mieszać w temperaturze pokojowej do zakończenia według TLC. Zatężyć, zobojętnić nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, ekstrahować EtOAc, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć. Oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie B, stosując odpowiednie substraty, można wytwarzać i wydzielać tytułowe związki.
PL 212 090 B1
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
92 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)- izoksazolo[3,4-d]pirydazyna MS (IS) 602,2 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 9,52 (s, 1H), 8,75 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (dd, J=7,1, 2,3 Hz, 1H), 7,59-7,50 (m, 4H), 7,34 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,57 (s, 2H).
93 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-piry- midyn-5-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro- fenylo)-izoksazolo[3,4-d]pirydazyna MS (IS) 603,1 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 9,52 (s, 1H), 9,32 (s, 2H), 8,74 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,49 (s 2H), 7,40 (m, 1H), 5,61 (s, 2H).
Ogólny przykład C
Rozpuścić żądany hydroksyetyloizoksazol (1 równoważnik)i CH2CI2 (0,025 M), następnie dodać nadjodynan Dessa-Martina (1 równoważnik) i mieszać w temperaturze pokojowej przez godzinę. Oczyścić przez elucję na kolumnie Florisil otrzymując pośredni aldehyd. Połączyć aldehyd octowy w kwasie octowym (0,2 M), dodać octan amonu (5 równoważników) i mieszać 2 godziny w temperaturze 60°C. Zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem, zobojętnić nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, ekstrahować eterem, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie C, stosując odpowiednie substraty, można wytwarzać i wydzielać tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
94 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)- izoksazolo[4,3-c]pirydyna MS (IS) 601,1 (M+1), 1H NMR (CDCla): δ 8,71 (d, J=5,3 Hz, 2H), 8,09 (dd, J=6,6, 1,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,42 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (dd, J=4,3, 1,4 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H).
95 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)- izoksazolo[4,3-c]pirydyna MS (IS) 601,1 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 8,71 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,08 (d, J = 6,5, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,677,64 (m, 1H), 7,52-7,29 (m, 8H), 7,42 (d, J = 6,7 Hz, 2H),5,55 (s, 2H)
96 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirymidyn-5-ylo-1H-[1,2, 3]triazol-4-ilo]-3-(2-chlorofenylo)-izoksazolo[4,3-c]pirydyna MS (IS) 602,1 (M+1), 1H NMR(CDCh): δ 9, 30 (s, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,08 (ap d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,52-7,33 (m, 6H), 5,55 (s, 2H)
97 3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-fenylo)-izoksazolo [4, 3-c]pirydyna MS (IS) 600,1 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 8,35 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,58-7,13 (m, 12H), 5,52 (s, 2H).
98 3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-fenylo)- izoksazolo[4,3-c]pirydyna MS (IS) 600,9 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 8,76 (br s, 2H), 8,38 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7, 57 (dd, J=7, 5, 1, 9 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,47-7,36 (m, 4H), 7,12 (m, 3H), 5,56 (ap d, 2H).
99 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirazyn-2- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)- izoksazolo[4,3-c]pirydyna MS (IS) 602,1 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 8,92 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J=2, 6, 1, 6 Hz, 1H), 8, 59 (dd, J=2,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,51 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 5,92 (s, 2H).
P r z y k ł a d 100
4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)izoksazolo[4,3-c]pirydyna
PL 212 090 B1
Cl
cf3
Połączyć [4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karbonylo]-5-(2-chloro-fenylo)-izoksazol-3-ilo]-acetaldehyd (0,401 g, 0,65 mmol) i kwas octowy (4,5 ml), dodać octan amonu (0,25 g, 3,2 mmol) i mieszać w temperaturze 65°C przez 90 minut. Zatężyć, zobojętnić nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, ekstrahować eterem, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić na Chromatotronie, stosując EtOAc/heksan (10%-85%) otrzymując tytułowy związek: Dokładna masa 599,1, MS (IS) 600,1 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,15 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52-7,38 (m, 8H), 7,17 (m, 2H), 5,54 (s, 2H).
Stosując sposób podobny jak w przykładzie 100, stosując odpowiednie substraty, można wytwarzać i wydzielać tytułowe związki.
Prz. Nr Produkt Dane fizyczne
101 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-metylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)- izoksazolo[4,3-c]pirydyna MS (IS) 537,9 (M+1), MS (ES-) 535,9 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (d, 1H, J= 6.S), 7,87 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,54 (s, 3H).
102 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)- izoksazolo[4,3-c]pirydyna MS (IS) 609,0 (M+1), MS (ES-) 607, 0 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,33 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,05 (m, 4H).
103 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-(1,1-diokso- n6-tiomorfolin-4-ylo)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2 -chloro-fenylo)-izoksazolo[4,3-c]pirydyna MS (IS) 657,0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8,37 (d, 1H, J= 6,8), 7,92 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,47-7,50 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,09 (m, 4H)
104 3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-fenylo)-izoksa- zolo[4,3-c]pirydyna MS (IS) 600,1 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 8,35 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,58-7,13 (m, 12H), 5,52 (s, 2H).
105 3-[l-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-fenylo)- izoksazolo[4,3-c]pirydyna MS (IS) 600,9 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 8,76 (br s, 2H), 8,38 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (dd, J=7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,477,36 (m, 4H), 7,12 (m, 3H), 5,56 (apd, 2H).
P r z y k ł a d 106 {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon
PL 212 090 B1
Cl
Połączyć 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)-izoksazolo [3,4-d]pirydazynę (79 mg, 0,1314 mmol), acetonitryl (2,5 ml), wodę (131 μΙ), i heksakarbonylomolibden (17,4 mg, 0, 066 mmol), i ogrzać do 73°C. Po 4 godzinach, ochłodzić do temperatury pokojowej. Wylać mieszaninę przez warstwę Celite® (1 cm) i żelu krzemionkowego (2 cm). Zatężyć ciemną ciecz do 1,5 ml i wprowadzić na płytkę 2 mm Chromatotron z CH2CI2 i EtOAc i eluować gradientem EtOAc/heksany otrzymując 70 mg różowej substancji stałej. Dokładna masa 602,1: widmo masowe (IS): m/z = 603,0 (M+1), 601,0 (M-1). 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 8,62 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,45-7,32 (m, 3H), 7,28-7,10 (m, 3H), 7,00-6,80 (m, 3H), 6,10 (s, 2H).
Stosując sposób podobny jak w przykładzie 106, z odpowiednimi substratami, można wytwarzać i wydzielać tytułowe związki.
Prz.Nr Produkt Dane fizyczne
1 2 3
107 {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)- -5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4- -ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon Dokładna masa 602,1: widmo masowe (IS): m/z = 603,0 (M+1), 601,0 (M-1). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,45-7,32 (m, 3H), 7,28-7,10 (m, 3H), 7,00-6,80 (m, 3H), 6,10 (s, 2H).
108 {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)- -5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]- pirydazyn-4-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon Dokładna masa 611,1: widmo masowe (IS): m/z = 611,9 (M+1), 610,1 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,72 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,82-6,70 (m, 2H), 5,89 (bs, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,71-3,62 (m, 4H), 3,03-2,95 (m, 4H)
109 {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)- δ-(1,1-diokso-1λ6-tiomorfolin-4-ylo)-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro- fenylo)-metanon Dokładna masa 658,1: widmo masowe (IS): m/z 658,9 (m=1), 656, 8 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,84-6,76 (m, 2H), 6,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,55-3,40 (m, 4H), 3,10-2,96 (m,4H).
110 {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)- -5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]-pirydyn- 3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon Dokładna masa 602,1: widmo masowe (IS): m/z 602,9 (m=1), 601,0 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 (bs, 2H), 8,01 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,91-6,80 (m, 2H), 6,52 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).
111 {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)- -5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon Dokładna masa 609,1: widmo masowe (IS): m/z = 609,9 (M+1), 608,0 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,82 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,62-6,78 (m, 2H), 6,53 (d, J=3,3 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,60-3,69 (m, 4H), 76 (m, 4H).
PL 212 090 B1 cd. tabeii
1 2 3
112 {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)- -5-metyio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-pirydyn-3-yio}- (2-chioro-fenyio)-metanon Dokładna masa 539,1: widmo masowe (IS): m/z 539,9 (m=1), 538,0 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,19 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,25 (dd, J = 7,5, 3,0 Hz, 1H), 6,94-6,78 (m, 3H), 5,80 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 2,26 (s, 3H)
113 {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-pirydyn-4-yio-1H-[1,2,3]-triazoi-4-iio]pirydazyn-4-yio}-(2-chioro-fenyio)- metanon Dokładna masa 603,1: widmo masowe (IS): m/z = 604,1 (M+1), 602,1 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,68 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37-7,10 (m, 2H), 7,03-6,81 (m, 3H), 6,02 (bs, 2H), 5,28 (s, 2H).
114 {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)- -5-metyio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-pirydazyn-4- -yio}-(2-chioro-fenyio)-metanon Dokładna masa 540,1: widmo masowe (IS): m/z = 541,1 (M+1), 539,0 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCi3) δ 9,01 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 4,2, 0, 9 Hz, 1H), 7,07-6,88 (m, 3H), 6,80-6,65 (bs, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,52 (s, 3H)
115 {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)- -5-pirymidyn-5-yio-1H-[1,2,3]-triazoi-4-iio]- pirydyn-3-yio}-(2-chioro-fenyio)-metanon Dokładna masa 603,1: widmo masowe (IS): m/z = 604,1 (M+1); 1H NMR (250 MHz, CDCi3) δ 9,19 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 7,98 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,17 (s, 2H), 7,01-6,88 (m, 3H), 6,59 (bs, 1H), 5,81 (bs, 1H), 5,26 (s,2H).
116 {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)- -5-pirymidyn-5-yio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]- pirydazyn-4-yio}-(2-chioro-fenyio)-metanon Dokładna masa 604,1: widmo masowe (IS): m/z = 605,1 (M+1); 1H NMR (250 MHz, CDCi3) δ 9,23 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,55-7,40 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,31-7,11 (m, 2H), 6,99 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,26 (s, 2H).
117 {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-dimetyioamino-1H-[1,2,3]-triazoi-4-iio]pirydazyn-4- yio}-(2-chioro-fenyio)- metanon Dokładna masa 569,1: widmo masowe (IS): m/z 567,9 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCi3) δ 7,77 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,78-6,70 (m, 2H), 5,87 (bs, 2H), 5,43 (s, 2H).
118 {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)- -5-pirazyn-2-yHH-[1,2,3]triazoi-4-iio]-pirydyn-3- -yio}-(2-chioro-fenyio)-metanon Dokładna masa 603,1: widmo masowe (IS): m/z = 604,3 (M+1), m/z = 602,3 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,08 (s, 1H), 8,52 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,19 (s, 2H), 6,74 (s, 3H), 6,59 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5.S8 (bs,
119 {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)- -5-pirydyn-4-yio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-pirydyn- -3-yio}-(2-chioro-fenyio)-metanon Dokładna masa 602,0, widmo masowe (ESI) m/z 603,1 (M+1), 601,1 (M-1); 1H NMR (300 CDCi3) δ 8,62 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,07 (d, J=3,8 Hz, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,77-6,80 (m, 2H), 6, 50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,82 (bs, 2H), 5,27 (s, 2H).
120 {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)- -5-pirydyn-3-yio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-pirydyn- -3-yio}-(2-chioro-fenyio)-metanon Dokładna masa 639,4: widmo masowe (aspci): m/z = 603,1 (M+1), 601,2 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCi3) δ 8,62 (bd, J = 6,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,0 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,85-6,92 (m, 2H), 6,50 (d, J=6,8 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,27 (s, 2H).
P r z y k ł a d 121 {2-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]-triazoi-4-iio]-pirydyn-3-yio}-(2-chioro-fenyio)metanon
PL 212 090 B1
Cl
Rozpuścić {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon (40,0 mg, 0,067 mmol) w THF (2 ml), dodać azotyn izoamylu (12,0 mg, 13,8 μ( 0,101 mmol) i ogrzewać w temperaturze 72°C przez 0,5 godziny, następnie ochłodzić do temperatury pokojowej. Wylać mieszaninę przez warstwę 1 cm Celite® i żelu krzemionkowego 2 cm. Zatężyć przejrzystą ciecz do 1,5 ml i nałożyć na płytkę 2 mm Chromatotron z CH2CI2 i EtOAc i eluować gradientem EtOAc/heksan otrzymując 24 mg tytułowego związku. Dokładna masa 586,1: MS (IS): m/z = 586,9 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,53 (bs, 1H), 7,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,45-7,00 (m, 9H), 5,37 (s, 2H).
Stosując sposób podobny jak w przykładzie 121, stosując odpowiednie substraty, można wytwarzać i wydzielać tytułowe związki.
Prz. Nr Produkt Dane fizyczne
122 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4- -ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon Dokładna masa 587,1: widmo masowe (IS): m/z = 587,9 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,22 (bs, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67-7,52 (m, 2H), 7,51-7,05 (m, 10H), 5,37 (s, 2H)
123 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -pirymidyn-5-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-(2-ehloro-fenylo)-metanon Dokładna masa 588,1: widmo masowe (IS): m/z =589,1 (M+1), 587,1 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,22 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 8,48 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 3,6, 0,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,27 (dd, J = 4,2, 3,0 Hz, 1H), 7,23-7,10 (m, 3H), 5,42 (s, 2H).
124 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydazyn-4-ylo}-(2-chloro-fenylo)- metanon Dokładna masa 588,1: widmo masowe (IS): m/z = 589,0 (M+1), 587,0 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,08 (d, J = 6, 9, 1H), 8,52 (bs, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,42 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 6,90-7,14 (m, 4H), 5,42 (s, 2H).
125 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -pirazyn-2-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]- pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon Dokładna masa 588,1: widmo masowe (IS): m/z = 589,2 (M+1), 587,2 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,89 (bs, 1H), 8,61 (bs, 2H), 8,51 (bs, 1H), 7,98 (dd, J = 8, 4, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 6,99-7,09 (m, 3H), 5,78 (s, 2H).
Ogólny przykład D
Połączyć żądany aldehyd octowy (1 równoważnik) i kwas octowy (0,03 M) z octanem amonu (10 równoważników) i mieszać w temperaturze 60°C do zakończenia według TLC. Zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem, zobojętnić nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, i ekstrahować EtOAc. Osuszyć nad MgSO4, przesączyć i oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
PL 212 090 B1
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie D, z odpowiednimi substratami, można wytwarzać i wydzielać tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
126 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)- [1,2,3]-triazolo[1,5-a]pirazyna MS (IS) 600,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,57 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J=4, 8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (dd, J=7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,51-7,32 (m, 7H), 7,19 (m, 2H), 7,12 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H)
127 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2- -chloro-fenylo)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazyna MS (IS) 601,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,73 (dd, J=5,0, 1,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,57 (ap d, 1H), 7, 90 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (dd, J=7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,56-7,34 (m, 6H), 7,17 (dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,56 (brs, 2H).
128 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2- -chloro-fenylo)-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazyna MS (IS) 601,0 (M+1), 1H NMR (CDCl3): δ 8,73 (d, J=5,2 Hz, 2H), 8,61 (d, J=4, 8 Hz, 1H), 7,90 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (dd, J=7,4, 1,7Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,48-7,35 (m, 2H), 7,227,11 (m, 3H), 5,56 (br s, 2H).
129 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirazyn- -2-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-fenylo)- [1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazyna MS (IS) 602,0 (M+1), 1H NMR (CDCla): δ 8,82 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,70 (d, J=4,4 Hz, 1,H), 8,68 (m, 1H), 8,61 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,60 (dd, J=7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,29 (dd, J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=7,8, 0,3 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H).
P r z y k ł a d 130 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]-fenylo}-(2-chloro-fenylo)metanon
Cl
Rozpuścić 3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-1-(2-chlorofenylo)-propynon (100,0 mg, 0,188 mmol), chlorobenzen (2 ml) i dodać piron (28,2 mg, 24 μ!, 0,282 mmol) i ogrzać do 130°C. Po 22 godzinach dodać jeszcze piron (20 pl, 0,240 mmol) i ogrzać. Po 26 godzinach ochłodzić do temperatury pokojowej. Wylać mieszaninę przez warstwę Celite® (1 cm) i żel krzemionkowy (1 cm). Zatężyć przejrzystą ciecz do 1,5 ml i nałożyć na płytkę 2 mm Chromatotron i eluować gradientem EtOAc/heksan otrzymując 32 mg tytułowego związku: Dokładna masa 585,1: widmo masowe (IS): m/z = 586,0 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,91 (bd, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51-7,05 (m, 14H), 6,99 (m, 1H), 5,60 (s, 2H).
PL 212 090 B1
P r z y k ł a d 131
N-[2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-chloro-benzoilo)-pirydyn-4-ylo]-acetamid
Połączyć {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon (840 mg, 0,067 mmol)i 2,0 ml bezwodnika octowego i octanu sodu (18,2 mg, 0,134 mmol). Zamknąć szczelnie mieszaninę reakcyjną w probówce Pyrex i ogrzać do 80°C. Po 13 godzinach ochłodzić do temperatury pokojowej. Wylać mieszaninę przez warstwę Celite® (1 cm) i żel krzemionkowy (2 cm). Zatężyć przejrzystą ciecz do 1,0 ml i nałożyć na płytkę 2 mm Chromatotron i eluować gradientem EtOAc/heksan otrzymując 26 mg tytułowego związku: Dokładna masa 643,1; widmo masowe (IS): m/z = 643,9 (M+1), m/z = 641,8 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 9,69 (s, 0,6H), 8,39 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,15-7,49 (m, 5H), 7,27 (s, 2H), 6,80-7,05 (m, 5H), 5,26 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
P r z y k ł a d 132 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chlorofenylo)-metanon
Połączyć 4-[3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-tributylostannanylo-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydynę (489 g, 740 mmol) i toluen (1 l), dodać (2-bromopirydyn-3-ylo)-(2-chlorofenylo)-metanon (240 g, 810 mmol) w toluenie (500 ml). Następnie dodać tris(dibenzylidenoacetono)dipallad (16,95 g,
PL 212 090 B1
18,5 mmol) i toluen (300 ml). Dodać tri-2-furylofosfinę (17,35 g, 74 mmol) w toluenie (200 ml) i ogrzewać mieszaninę reakcyjną pod refluksem (113°C). Po zakończeniu reakcji, usunąć rozpuszczalnik w wyparce obrotowej i oczyścić surowy produkt metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (gradient dichlorometan/octan etylu). Potraktować substancję węglem aktywowanym w octanie etylu, przemyć 5% wodnym roztworem soli trisodowej kwasu tritiocyjanurowego i rekrystalizować (octan etylu/heksan) otrzymując tytułowy związek. MS (IS) 588 (M+1). TLC (3% MeOH/CH2Cl2) Rf = 0,17. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5,46 (s, 2H); 7,19 (m, 5H); 7,36 (dd, 1H, J = 4,9, 7,8); 7,45 (s, 2H); 7,59 (m, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,93 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8); 8,56 (dd, 1H, J = 1,5, 4,9); 8,70 (d, 2H, J = 5,9).
P r z y k ł a d 133
4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]-3-(2-chlorofenylo)izoksazolo[4,3-c]pirydyna
Ogrzać mieszaninę chlorku amonu (200 g, 3,74 mol)i [1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-[5-(2-chlorofenylo)-3-[1,3]dioksolan-2-ylo-metyloizoksazol-4-ilo]-metanonu (500 g, 0,754 mol) w kwasie octowym (4,0 1) i wodzie (800 ml) przez 2 godziny. Z chłodzeniem do temperatury pokojowej dodać kroplami 5% roztwór NaOH (4,0 l). Gdy mieszanina reakcyjna ochłodzi się do temperatury pokojowej, przesączyć i osuszyć otrzymując tytułowy związek: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,12 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,3, 0,83 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 8H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (d, J =
7,7 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H). TLC z elucją 95:5 chlorek metylenu:metanol: Rf = 0,51.
P r z y k ł a d 134 {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chlorofenylo)-metanon
PL 212 090 B1
Mieszać mieszaninę 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ylo]-3-(2-chlorofenylo)-izoksazolo[4,3-c]pirydyny (350 g, 0,583 mol) i 5% Pt-C (35 g) w octanie etylu (3,5 l) w atmosferze H2 (~5 psi) przez 20 godzin. Przesączyć przez filtr Hyflo, przemyć octanem etylu (3,5 l) zatężyć do substancji stałej. Rozpuścić w octanie etylu (7 l) i dodać Darco® (600 g). Mieszać przez godziny, następnie przesączyć przez hyflo. Przemyć placek filtracyjny octanem etylu (3,5 l) i zatężyć przesącze otrzymując tytułowy związek. Dokładna masa 601,1: widmo masowe (IS): m/z = 602,0 (M+1); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 8,0 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,45-7,29 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 6,48 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,79 (bs, 2H), 5,31 (s, 2H).
Krystaliczną postać tytułowego związku można wytwarzać jak następuje. Rozpuścić {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chlorofenylo)-metanon (42,2 g, 70,1 mmol) w octanie etylu (100 ml). Usunąć 25 ml octanu etylu przez destylację na wyparce obrotowej. Dodać heksany (50 ml) kroplami w temperaturze pokojowej. Mieszać przez 30 minut, przesączyć i osuszyć otrzymując tytułowy związek jako krystaliczną substancję stałą. Temp. topnienia = 156°C.
Ogólny przykład E
Rozpuścić odpowiedni chlorek hydroksyimidoilu (1 równoważnik) i odpowiedni alkin (2 równoważniki) w EtOAc (0,5 M). Dodać trietyloaminę (1,2 równoważnika) jako 1M roztwór w EtOAc kroplami w czasie 15 minut. Po 18 godzinach rozcieńczyć EtOAc (10 ml), przemyć 1N HCl (5 ml) i solanką (5 ml). Osuszyć (MgSO4), przesączyć i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii (żel krzemionkowy, gradient heksany/EtOAc) otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie E, z odpowiednimi substratami, wytwarza się i wydziela tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
135 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-5-metylo-izoksazol-4-ilo}-(2- -chloro-4-fluoro-fenylo)-metanon TLC: Rf = 0,2 (4:1 heksany/EtOAc) MS (IS): 609,0 (M+1)
136 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H- -[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-metylo-izoksazol-4-ilo}-(2- -chloro-fenylo)-metanon temperatura topnienia 140-141°C TLC: Rf = 0,17 (4:1 heksany/EtOAc) MS (IS): 548,8 (M+1)
Ogólny przykład F
Połączyć odpowiedni chlorek hydroksyimidoilu (1 równoważnik), EtOAc, i odpowiedni alkin (2 równoważniki). Powoli dodać TEA (1,5 równoważnika) przez pompkę strzykawkową w czasie 2-7 godzin i mieszać jeszcze 2-12 godzin. Zalać wodą. Rozdzielić warstwy i ekstrahować z warstwy wodnej EtOAc. Poddać surowy produkt chromatografii na żelu krzemionkowym (15-35% EtOAc/heksany) otrzymując zabezpieczony izoksazol. Rozpuścić pozostałość w MeOH. Dodać TsOH (2 równoważniki), i mieszać przez 4 godziny. Wylać do 10 ml wodnego roztworu NaHCO3 i ekstrahować EtOAc. Chromatografia z takim samym układem rozpuszczalników jak opisany powyżej daje żądany izoksazol.
Stosując sposób analogiczny jak w ogólnym przykładzie F, z odpowiednimi substratami, wytwarza się i wydziela tytułowe związki.
Prz. Produkt Dane fizyczne
1 2 3
137 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-hydroksymetylo- izoksazol-4-ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 606,9 (M+1) Rf = 0,58 (1:1 heksany:EtOAc)
138 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-hydroksymetylo- izoksazol-4-ilo}-(2-chloro-4-fluoro-fenylo)- metanon MS (IS) 624,9 (M+1) Rf = 0,54 (1:1 heksany:EtOAc)
139 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-dietoksymetylo-izoksazol- 4-ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 676,9 (M-1) Rf = 0,28 (3:1 heksany:EtOAc)
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
140 [3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5- (1-hydroksy-1-metyloetylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 634,9 (M+1) Rf = 0,10 (4:1 heksany:EtOAc)
141 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-metylo-izoksazol-4-ilo}- (2-chloro-4-fluoro-fenylo)-metanon temperatura topnienia 144°C; TLC: Rf = 0,24 (5:1 heksany/EtOAc); MS/ES: 566,9 (M+1).
Ogólny przykład G
Połączyć odpowiedni oksym i DMF, dodać 1,5 równoważnika N-chlorosukcynimidu i mieszać w temperaturze pokojowej do zużycia oksymu (sprawdzanie metodą TLC (5-10 godzin)). Wylać do wody i ekstrahować Et2O. Zatężyć otrzymując surowy chlorek hydroksyimidoilu. Rozpuścić ten związek pośredni w EtOAc. Dodać odpowiedni alkin, następnie powoli dodać TEA przez pompkę strzykawkową w czasie 6-7 godzin z mieszaniem przez noc. Wylać do 1N HCL i ekstrahować EtOAc. Oczyścić metodą chromatografii krążkowej otrzymując zabezpieczony sililem izoksazol. Rozpuścić w THF, ochłodzić do 0°C i dodać 1 równoważnik TBAF (ewentualny). Pozostawić mieszaninę reakcyjną do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Wylać do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i ekstrahować EtOAc. Oczyścić metodą chromatografii krążkowej otrzymując żądany produkt.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie G, można wytwarzać i wydzielać tytułowe związki.
Prz. Produkt Dane fizyczne
142 [3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-(1-hydroksy-1-metylo- etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 636,1 (M+1) Rf=0,16 (1:1 heksany/EtOAc)
143 [3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-(1-hydroksy-1-metylo- etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 644,2 (M+1) Rf=0,55 (1:1 heksany/EtOAc)
144 [3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-(1-hydroksy-1-metylo- etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 636,2 (M+1) Rf=0,28 (1:1 heksany: EtOAc)
145 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-izoksazol-4-ilo}-(2-chloro- fenylo)-metanon TLC (50% EtOAc w heksanach): Rf=0,3.
Ogólny przykład H
Rozcieńczyć żądany zabezpieczony THP alkohol (1 równoważnik) w roztworze kwasu octowego/H2O/THF (2/1/1). Dołączyć skraplacz, umieścić w łaźni 60°C i mieszać przez 24 godziny. Oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie H, z odpowiednimi substratami, wytwarza się i wydziela tytułowe związki.
Prz, nr Produkt Dane fizyczne
1 2 3
146 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-3-hydroksymetylo-izoksazol-4- -ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 607,0 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 7,88 (s, 1H), 7,63-7,46 (m, 4H), 7,41 (s, 2H), 7,29-7,08 (m, 5H), 5,46 (s, 2H), 4,87 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,86 (t, J=7,3 Hz, 1H)
147 {4-[1-(3,5-bis-trifluoroetylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-3-hydroksymetylo-izoksazol-5- -ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 607,0 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 7,85 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,45-7,11 (m, 9H), 5,68 (s, 2H), 4,86 (ap s, 2H).
148 [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-hydroksy-etylo)-izoksazol- -4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 621,0 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 7,86 (s, 1H), 7,62-7,45 (m, 4H), 7,40 (s, 2H), 7,29-7,11 (m, 5H), 5,45 (s, 2H), 4,05 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,19 (t, J=5,9 Hz, 2H)
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
149 [4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-hydroksyetylo)-izoksazol- 5-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 621,0 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 7,84 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,44-7,07 (m, 9H), 5,66 (s, 2H), 4,03 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,10 (t, J=6,0 Hz, 2H).
150 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-hydroksymetylo- izoksazol-4-ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 607,9 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 8,78 (dd, J=4,3, 1,8 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (dd, J=7,6, 2,2 Hz, 1H), 7,43 (s,2H), 7,33-7, 27 (m, 2H), 7,12 (dd, J=4,5, 1,8 Hz, 2H), 7,07 (dd, J=7,6, 1,9 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,85 (s, 2H).
151 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2, 3]triazol-4-ilo]-izoksazol-3-ilo}metanol MS (IS) 470,0 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 8,81 (ap d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,21 (d, J=5,5 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,77 (s, 2H).
152 [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-hydroksy-etylo)- izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 621,9 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 8,79 (br s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,12 (m, 3H), 5,46 (s, 2H), 4,01 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,14 (t, J=5,9 Hz, 2H).
153 [4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4- -ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-hydroksy-etylo)- izoksazol-5-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 621,9 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 8,66 (br s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,44-7,21 (m, 4H), 7,11 (d, J=4,5 Hz, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,03 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,17 (t, J=5,9 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 154
4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-izoksazol-5-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon
Połączyć [4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(1-metylo-1-trimetylo-silanyloksy-etylo)-izoksazol-5-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon (43 mg, 0,06 mmol) i THF (0,60 ml) w temperaturze 0°C pod N2 i powoli dodać TBAF (0,07 ml, 1M w THF). Po godzinie zalać H2O (1 ml) i rozcieńczyć EtOAc (2 ml). Przemyć roztwór 1N HCl (3 ml x 3), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3 ml). Osuszyć i zatężyć, następnie oczyścić surową substancję metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując gradient EtOAc/heksany, otrzymując tytułowy związek: Rf = 0,32 (2:1 heksany /EtOAc); MS (IS) 636,2 (M+1).
Stosując sposób podobny jak w przykładzie 154 i odpowiednie substraty, wytwarza się i wydziela następujący związek.
Prz. Związek Dane
155 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo) -5-fenylo-1H[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)izoksazol-5-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon Rf=0,62 2:1 heksany/EtOAc; MS (IS) 635,2 (M+1)
PL 212 090 B1
Ogólny przykład J
Rozpuścić odpowiedni eter sililowy w metanolu i dodać kwas p-toluenosulfonowy (1,5 równoważnika). Mieszać w temperaturze pokojowej przez noc, następnie rozcieńczyć EtOAc, i przemyć 1N NaOH i solanką. Osuszyć (MgSO4), przesączyć i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii (żel krzemionkowy, gradient heksany/EtOAc) otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie J, wytwarza się i wydziela tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
156 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-5-hydroksymetylo-izoksazol-4- -ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon temperatura topnienia 150°C TLC: Rf = 0,24 (2:1 heksany/EtOAc) MS/ES: 564,9 (M+1)
157 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-5-hydroksymetylo-izoksazol-4- -ilo}-(2-morfolin-4-ylo-fenylo)-metanon temperatura topnienia 193°C TLC: Rf = 0,17 (2:1 heksany/EtOAc) MS/ES: 615,9 (M+1)
Ogólny przykład K
Dodać kwas trifluorooctowy (Aldrich, 0,5 ml) do odpowiedniego eteru t-butylowego i mieszać w temperaturze pokojowej. Po 18 godzinach rozcień czyć EtOAc (10 ml) i dodać 1N NaOH do odczynu zasadowego roztworu (pH 10). Rozdzielić warstwy i przemyć warstwę organiczną solanką (5 ml). Osuszyć (MgSO4), przesączyć i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii (żel krzemionkowy, gradient heksany/EtOAc) lub przez rekrystalizację otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób analogiczny jak w ogólnym przykładzie K, można wytwarzać i wydzielać tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
158 (R,S)-[3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -chloro-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-(1-hydroksy- etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon temperatura topnienia 131-133°C TLC: Rf = 0,34 (2:1 heksany/EtOAc) MS/ES: 580,8 (M+1)
159 (R,S)-[3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -chloro-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-(1-hydroksy- etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-morfolin-4-ylo-fenylo)- metanon temperatura topnienia 193°C TLC: Rf = 0,28 (2:1 heksany/EtOAc) MS/ES: 629, 9 (M+1)
P r z y k ł a d 160
Aldehyd [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-benzoilo)izoksazol-3-ilo]-octowy
Połączyć [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2,2-dimetoksy-etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon (1 równoważnik) w acetonie/H2O (4:1) i kwasie p-toluenosulfonowym (1 równoważnik) z mieszaniem. Dołączyć skraplacz i mieszać przez noc na łaźni
PL 212 090 B1 olejowej 60°C. Zobojętnić nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, ekstrahować octanem etylu, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. 1H NMR (CDCI3): δ 9,84 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56-7,09 (m, 11H), 5,43 (s, 2H), 4,09 (s, 2H).
Ogólny przykład L
Pod N2, wprowadzić do osuszonej w piecu kolby chlorek oksalilu (2M w CH2CI2, 1,2 równoważnika) i oziębić w mieszance suchy lód/aceton. Dodać powoli strzykawką DMSO (3 równoważniki) i mieszać przez 15 minut. Dodać powoli strzykawką żądany hydroksymetyloizoksazol (1 równoważnik) w bezwodnym CH2CI2 (0,4 M) i mieszać przez godzinę. Dodać powoli strzykawką TEA (5 równoważników) i mieszać przez 2 godziny, i pozostawić do ogrzania do temperatury pokojowej. Zalać H2O, ekstrahować eterem, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie L, wytwarza się i wydziela tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
161 5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-benzoilo)-izoksazolo- -3-karbaldehyd MS (IS) 605,1 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 10,06 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,48-6,97 (m, 10H), 5,43 (s, 2H).
162 4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-5-(2-chloro-benzoilo)-izoksazolo- -3-karbaldehyd MS (IS) 605,1 (M+1), TLC Rf= 0,47 (50% EtOAc/heksan x2)
P r z y k ł a d 163
Oksym [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-hydroksy-etylo)izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanonu
Do roztworu [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-hydroksy-etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanonu (1 równoważnik) w pirydynie dodać hydroksylaminę • HCl (10 równoważników) i ogrzewać pod refluksem i mieszać przez noc. Zalać H2O, ekstrahować octanem etylu i zatężyć. Usunąć pozostałą pirydynę przez azeotropową destylację z heptanem (2X) pod zmniejszonym ciśnieniem. Rozpuścić w CH2CI2, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić metodą chromatografii krążkowej na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek. MS (IS) 635,96 (M+1), 1H NMR (CDCI3): δ 9,59 (br s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49-6,90 (m, 11H), 5,34 (s, 2H), 3,94 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,07 (t, J=5,6 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 164
[1'-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5'-fenylo-1H,1'H-[4,4']-bis[[1,2,3]triazolilo]-5-ilo]-(2-chloro-fenylo)metanon
PL 212 090 B1
O Cl
F
Połączyć 3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-1-(2-chiorofenyio)-propynon (42 mg, 0, 079 mmoi), 1,0 mi toluenu i (18,2 mg, 21,0 μΐ, 0,158 mmoi) trimentyiosiiiioazydu. Mieszaninę ogrzewać do 120°C przez 19 godzin w szczeinie zamkniętej probówce i następnie ochłodzić do temperatury pokojowej. Zatężyć do 1,0 mi i wprowadzić na płytkę 1 mm Chromatotron z CH2CI2 i EtOAc i eiuować 100 mi heksanów, i po 200 mi 20:80 EtOAc/heksany, 30:70 EtOAc/heksany, 50:50 heksany/EtOAc, 85:15 EtOAc/heksany otrzymując 29,0 mg tytułowego związku jako przejrzystej, bezbarwnej cieczy. Dokładna masa 576,1: widmo masowe (IS): m/z = 577,0 (M+1), 575,0 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,93 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,52-7,22 (m, 9H), 5,75 (s, 2H).
P r z y k ł a d 165 {4-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]-triazoi-4-iio]-2H-pirazoi-3-iio}-(2-chiorofenyio)-metanon
O Cl
F
Połączyć 3-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-1-(2-chioro-fenyio)-propynon (42 mg, 0,079 mmoi), 1,0 mi mieszanki 50/50 eteru i THF, i (112,0 μi 2,0 M roztworu trimetyiosiiiiodiazometanu w heksanach, 0,225 mmoi) i mieszać w temperaturze pokojowej w szczeinie zamkniętej probówce. Po 49 godzinach zatężyć do 1,0 mi i nałożyć na płytkę 2 mm Chromatotron z CH2CI2 i eiuować gradientem EtOAc/heksany otrzymując 29,0 mg przejrzystej bezbarwnej cieczy. Dokładna masa 575,1: widmo masowe (IS): m/z = 575,9 (M+1), 573,9 (M-1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,53 (s, 0,33H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (s, 0,66H), 7,35-6,99 (m, 12H), 5,44 (s, 2H).
P r z y k ł a d 166
4-(5-benzyio-1H-imidazoi-4-iio)-1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]tiazoi
PL 212 090 B1
Połączyć 4-[4-benzylo-4-(tolueno-4-sulfonylo)-4,5-dihydro-oksazol-5-ilo]-1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol (0,084 mmol), 1,0 ml ksylenu i 7N roztwór amoniaku w metanolu (48,0 pl, 0,337 mmol). Ogrzać w szczelnie zamkniętej probówce Pyrex do 136°C. Po 18 godzinach ochłodzić do temperatury pokojowej i zatężyć mieszaninę do 1,0 ml i nałożyć na płytkę 2 mm Chromatotron z CH2CI2, i eluować gradientem EtOAc/heksany otrzymując tytułowy związek. Dokładna masa 527,2: widmo masowe (IS): m/z = 529,1 (M+1), 527,1 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,84 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65-7,05 (m, 13H), 5,60 (s, 2H), 4,28 (s, 2H).
P r z y k ł a d 167
1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[5-(2-chloro-benzylo)-1H-imidazol-4-ilo]-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol
Połączyć 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[4-(2-chloro-benzylo)-4-(tolueno-4-sulfonylo)-4,5-dihydro-oksazol-5-ilo]-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol (0,100 mmol), 2,5 ml ksylenu i 2N roztwór metyloaminy w metanolu (0,2 ml, 0,40 mmol) i ogrzać w szczelnie zamkniętej probówce Pyrex do 135°C. Po 19 godzinach ochłodzić do temperatury pokojowej. Zatężyć mieszaninę do 1,0 ml i nałożyć na płytkę 2 mm Chromatotron z CH2CI2 i EtOAc i eluować 100 ml heksanów, i po 200 ml 20:80 EtOAc/heksany, 30:70 EtOAc/heksany, 50:50 heksany/EtOAc, 85:15 EtOAc/heksany otrzymując tytułowy związek:
PL 212 090 B1
Dokładna masa 561,1: widmo masowe (IS): m/z = 563,1 (M+1), 561,1 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,74 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48-7,32 (m, 6H), 7,30-7,00 (m, 6H), 5,52 (s, 2H), 4,20 (s, 2H).
P r z y k ł a d 168 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]-3-metylo-izoksazol-4-ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon
Połączyć 3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-1-(2-chloro-fenylo)-propynon (150 mg, 0,281 mmol), 12 ml benzenu, nitroetan (32 mg, 31 pl, 0,421 mmol), 1,4-diizocyjaniano-benzen (135 mg, 0,842 mmol) i następnie 6 kropli trietyloaminy (~50 pl) i ogrzać do refluksu benzenu. Po 19 godzinach, ochłodzić do temperatury pokojowej. Rozcieńczyć mieszaninę 0,5 ml wody, mieszać przez 10 minut i dodać jedną łyżeczkę MgSO4. Wylać mieszankę przez warstwę Celite® (1 cm), zatężyć do 3 ml i oczyścić na Chromatotronie (EtOAc/heksany) otrzymując tytułowy związek: Dokładna masa 590,1: widmo masowe (IS): m/z = 591,0 (M+1), 589,0 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,81 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,38 (bs, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,157,09 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Ogólny przykład M
Rozpuścić odpowiedni alkin (1 równoważniki) w toluenie (0,1 M) i potraktować roztwór nitroalkoksy-tetrahydropiranem (4 równoważniki), 1,4-diizocyjaniano-benzenem (4 równoważniki) i trietyloaminą (4 równoważniki). Ogrzewać roztwór w temperaturze 110°C przez 4 godziny, następnie dodać wodę (20 ml) i przesączyć przez warstwę Celite®. Przemyć placek filtracyjny EtOAc, następnie przemyć przesącz solanką. Osuszyć, przesączyć i zatężyć organiczny roztwór, i użyć substancji bezpośrednio w następnej reakcji. Rozpuścić powyższą substancję w MeOH (0,1 M) i potraktować p-TsOHH2O (2 równoważniki). Mieszać roztwór w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Zatężyć roztwór i rozpuścić surową substancję w EtOAc. Przemyć organiczny roztwór nasyconym roztworem NaHCO3, następnie osuszyć, przesączyć i zatężyć. Oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie M, można wytwarzać i wydzielać tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
169 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-3-hydroksymetylo-izoksazol-4- -ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 564,8 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (s, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,90 (d, 2H, J= 7,3), 3,74 (t, 1H, J= 7,3).
170 [5-[l-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-hydroksyetylo)-izoksazol-4- -ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 578,8 (M+1)+ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,92 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,26 (m, 1H).
PL 212 090 B1
P r z y k ł a d 171 {4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]-3-metylo-izoksazol-5-ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon
O Cl
cf3
Połączyć 3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-1-(2-chloro-fenylo)-propynon (150 mg, 0,281 mmol), 12 ml benzenu, nitroetan (32 mg, 31 μ|, 0,421 mmol), diizocyjanian fenylu (135 mg, 0,842 mmol) i następnie 6 kropli trietyloaminy (~50 μ!) i ogrzać do refluksu benzenu. Po 19 godzinach ochłodzić do temperatury pokojowej, rozcieńczyć mieszaninę 0,5 ml wody, mieszać przez 10 minut i dodać łyżeczkę MgSO4. Wylać mieszankę przez warstwę 1 cm Celite® i zatężyć. Oczyścić na Chromatotronie (gradient EtOAc/heksany) otrzymując tytułowy związek: Dokładna masa 590,1: widmo masowe (IS): m/z = 591,0 (M+1), 589,0 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,49-7,20 (m, 8H), 7,06 (dd, 10,0, 3,0 Hz, 2H), 5,62 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
P r z y k ł a d 172 {4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]-2H-pirazol-3-ilo}-2-chlorofenylo)-metanol
Rozpuścić {4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-2H-pirazol-3-ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon (80 mg, 0,140 mmol) w THF (4 ml) i MeOH (4 ml). Dodać NaBH4 (13,2 mg, 0,35 mmol) i mieszać w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodać dodatkowy NaBH4 (7,52 mg, 0,17 mmol) i mieszać przez 2,5 godziny. Zalać 10 ml nasyconego wodnego roztworu NH4CI i 20 ml CH2CI2. Ekstrahować CH2CI2 i EtOAc. Połączyć części organiczne i osuszyć nad MgSO4, przesączyć przez bibułę i zatężyć. Oczyścić na Chromatotronie (gradient EtOAc/heksany) otrzymując tytułowy
PL 212 090 B1 związek. Dokładna masa 577,1: widmo masowe (IS): m/z = 578,0 (M+1), 576,0 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,81-7,70 (m, 2H), 7,55-7,35 (m, 4H), 7,32-7,05 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,45 (abq, J = 18,4, 15,23 Hz, 2H).
Stosując sposób podobny jak w przykładzie 172, stosując odpowiednie substraty, można wytwarzać i wydzielać tytułowe związki.
Prz. Nr Produkt Dane fizyczne
173 [1'-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5'-fenylo-1H, 1'H-[4,4']bi[[1,2,3]-triazolil]-5-ilo]-(2-chloro-fenylo)- metanol Dokładna masa 578,1: widmo masowe (IS): m/z = 579,0 (M+1), 577,0 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,82-7,72 (m, 3H), 7,54-7,38 (m, 5H), 7,35-7,15 (m, 5H), 6,47 (s, 1H), 5,55 (s,2H).
174 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-3-metylo-izoksazol-4-ilo}-(2- -chloro-fenylo)-metanol Dokładna masa 592,1: widmo masowe (IS): = 593,0 (M+1), 591,0 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,75 (s, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,527,35 (m, 5H), 7,30-7,10 (m, 5H), 6,27 (s, 1H), 5,52 (abq, J = 8,1, 3,0 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 175
1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5'-(2-chloro-benzylo)-5-fenylo-1H,1'H-[4,4']bi[1,2,3]triazol
Cl
F
Rozpuścić [1'-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5'-fenylo-1H,1'H-[4,4']bi[[1,2,3]triazolilo]-5-ilo]-(2-chlorofenylo)-metanol (38 mg, 0, 066 mmol) i 1,5 ml CH2CI2. Ostrożnie dodać trietylosilan (23 mg, 31,4 pl, 0,197 mmol). Ochłodzić do 0°C i dodać kwas trifluorooctowy (452 mg, 305 pl, 3,96 mmol) i mieszać. Po 15 godzinach wylać do 10 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i 20 ml CH2CI2. Ekstrahować 3 razy CH2CI2 i 1 raz EtOAc. Połączyć części organiczne, osuszyć nad MgSO4, przesączyć i zatężyć. Wprowadzić mieszaninę na płytkę 2 mm Chromatotron z CH2CI2 i EtOAc i eluować 100 ml heksanów, a następnie po 200 ml 10:90 EtOAc/heksany, 20:80 EtOAc/heksany, 30:70 EtOAc/heksany, 50:50 heksany/EtOAc otrzymując tytułowy związek. Dokładna masa 562,1: widmo masowe (IS): m/z = 563,1 (M+1), 561,1 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,72 (s, 1H), 7,42-7,28 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,16-6,97 (m, 6H), 5,52 (s, 2H), 4,37 (s, 2H).
Stosując sposób podobny jak w przykładzie 175, stosując odpowiednie substraty, można wytwarzać i wydzielać tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
176 1-(3,5-bis-trifluorometylo- benzylo)-4-[5-(2-chloro- benzylo)-1H-pirazol-4-ilo]-5- -fenylo-1H-[1,2,3]triazol Dokładna masa 561,1: widmo masowe (IS): m/z = 562,1 (M+1), 560,1 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,80-7,68 (m, 3H), 7,55-7,32 (m, 4H), 7,30-6,90 (m, 6H), 6,40 (s, 0,5H), 5,46 (s, 0,5H), 5,44 (s, 2H), 4,38 (s, 2H).
177 1-(3,5-bis-trifluorometylo- benzylo)-4-[4-(2-chloro- benzylo)-3-metylo-izoksazol-5- -ilo]-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol Dokładna masa 576,1: widmo masowe (IS): m/z = 577,0 (M+1), 575,1 (M-1); 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,67 (s, 1H), 7,48-7,25 (m, 5H), 7,40 (m, 1H), 7,12-7,05 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H) , 6,90 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 1,92 (s, 3H)
PL 212 090 B1
Ogólny przykład N
Rozpuścić 5-chlorotriazol (1 równoważnik) w aminie (20-120 równoważniki) i mieszać w temperaturze 80-110°C przez 2-20 godzin. Rozcieńczyć roztwór odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak EtOAc lub DMSO, i przemyć 1N HCl, wodą i nasyconym roztworem NaHCO3. Osuszyć, przesączyć i zatężyć fazę organiczną, następnie oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie N, stosując odpowiednie substraty, wytwarza się i wydziela tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
178 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin- -4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-hydroksymetylo- izoksazol-4-ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 615,9 (M+1), MS (ES-) 613, 9 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,89 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,46 (dd, 1H, J=2,0, 7,4), 7,18 (dt, 1H, J=1,5, 7,4), 7,13 (dt, 1H, J=2,0, 7,9), 6,95 (dd, 1H, J= 1,5, 7,9), 5,40 (s, 2H), 4,89 (d, 2H, J=7,4), 3,83 (t, 1H, J=7,6), 3,70 (m, 4H), 2,90 (m, 4H).
179 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-dimety- loamino-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3- -hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS (IS) 574,1 (M+H).1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,91 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,48 (dd, 1H J = 7,4, 1,8), 7,12-7,22 (m, 2H), 6,99 (dd, 1H, J=7,8, 1,4), 5,39 (s, 2H), 4,91 (d, 2H, J= 7,1), 3,90 (t, 1H, J= 7,1), 2,71 (s, 6H).
180 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -(tiomorfolin-4-ylo)-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3- -hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo}-(2-chloro- fenylo)-metanon MS (IS) 632,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,91 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,50 (dd, 1H J = 7,5, 1,9), 7,14-7,24 (m, 2H), 6,99 (dd, 1H, J = 7,8, 1,4), 5,39 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 3,85 (brs, 1H), 3,17 (m, 4H), 2,68 (m, 4H).
181 [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin- -4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2-hydroksy- etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 630,2 (M+1), MS (ES-) 628,2 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,89 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,23 (s, 2H), 2,91 (m, 4H), 2,36 (br s, 1H).
182 [5- [1- (3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -dimetylo-amino-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-3-(2- -hydroksy-etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro- fenylo)-metanon MS (IS) 58S,1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,89 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,51 (dd, 1H J = 7,8, 1,8), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H, J = 7,8, 1,4), 5,39 (s, 2H), 4,09 (m, 2H) 3,25 (t, 2H, J = 5,6), 2,70 (s, 6H), 2,36 (brs, 1H).
P r z y k ł a d 183 {5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-chloro-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]-3-hydroksymetylo-izoksazol-4-ilo}-(2-morfolin-4-ylo-fenylo)-metanon
PL 212 090 B1
Rozpuścić {5-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-chioro-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-3-hydroksymetyio-izoksazoi-4-iio}-(2-chioro-fenyio)-metanon (0,10 g, 018 mmoi) w morfoiinie (1,0 mi) i mieszać w temperaturze 80°C przez 20 godzin. Rozcieńczyć roztwór EtOAc (25 mi) i przemyć 1N HCi (20 mi), wodą (20 mi) i nasyconym roztworem NaHCO3 (20 mi), następnie osuszyć, przesączyć i zatężyć. Oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek: MS (IS) 615,9 (M+1), MS (ES-) 613,9 (M-1): 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,95 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H, J = 1,4, 7,5), 6,93 (dt, 1H, J= 1,5, 7,4), 6,83 (dt, 1H, J= 1,0, 7,4), 6,40 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,85 (d, 2H, J= 7,3), 3,80 (t, 1H, J = 7,3), 3,44 (m, 4H), 2,64 (m, 4H).
Ogóiny przykład O
Rozpuścić 1 równoważniki odpowiedniego amidu w 1,2-dichioroetanie (0,05-0,21M). Dodać PCI5 (1 równoważnik - 4 równoważniki) i mieszać w temperaturze pokojowej. Po 30 minutach dodać żądany hydrazyd (3 równoważniki do 8 równoważników) i mieszać w temperaturze 70°C przez noc. Wyiać do wodnego roztworu NaHCO3 i ekstrahować CH2CI2. Przemyć warstwę organiczną 1N HCi i następnie soianką. Osuszyć Na2SO4 i zatężyć. Oczyścić metodą chromatografii krążkowej stosując gradient 1:1 do 1:5 heksany:EtOAc, otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób anaiogiczny jak w ogóinym przykładzie O, stosując odpowiednie substraty, można wytwarzać i wydzieiać tytułowe związki.
Prz. Produkt Dane fizyczne
1 2 3
184 1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-4-[4-(2-chioro-benzyio)-5- -metyio-4H-[1,2,4]triazoi-3-iio]-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoi MS (IS) 577,2 (M+1) Rf = 0,14 (1:5 heksany:EtOAc)
185 1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-4-[5-metyio-4-(2-metyiobenzyio)-4H-[1,2,4]-triazoi-3-iio]-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoi MS (IS) 557,3 (M+1) Rf = 0,06 (1:5 heksany:EtOAc)
186 1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-4-[5-metyio-4-(2- -trifiuorometyio-benzyio)-4H-[1,2,4]triazoi-3-iio]-5-fenyio-1H- [1,2,3]triazoi MS (IS) 611,3 (M+1) Rf = 0,19 (1:5 heksany:EtOAc)
187 1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-4-[4-(2-bromo-benzyio)-5- -metyio-4H-[1,2,4]triazoi-3-iio]-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoi MS (IS) 621,2 (M+1) Rf = 0,14 (1:5 heksany:EtOAc)
188 1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-4-[4-(2,3-dichioro-benzyio)-5-metyio-4H-[1,2,4]triazoi-3-iio]-5-fenyio-1 H-[1,2,3]triazoi MS (IS) 611,3 (M+1) Rf = 0,10 (1:5 heksany:EtOAc)
189 1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-4-[4-(2-chioro-4-fiuoro- benzyio)-5-metyio-4H-[1,2,4]triazoi-3-iio]-5-fenyio-1H- [1,2,3]triazoi MS (IS) 595,5 (M+1) Rf = 0,11 (1:5 heksany:EtOAc)
190 1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-4-(5-metyio-4-fenyio-4H[1,2,4]triazoi-3-iio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]-triazoi MS (IS) 529,3 (M+1) Rf = 0,13 (1:5 heksany:EtOAc)
191 1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-4-[4-(2-chioro-4-metyio- fenyio)-5-metyio-4H-[1,2,4]triazoi-3-iio]-5-fenyio-1H- [1,2,3]triazoi MS (IS) 577,1 (M+1) Rf = 0,19 (1:5 heksany:EtOAc)
192 1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-4-[4-(2,4-dichioro-fenyio)-5- -metyio-4H-[1,2,4]triazoi-3-iio]-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoi MS (IS) 597,0 (M+1) Rf = 0,16 (1:5 heksany:EtOAc)
193 1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-4-[4-(2-chioro-benzyio)-4H- [1,2,4]triazoi-3-iio]-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoi MS (IS) 563,0 (M+1) Rf = 0,16 (1:5 heksany:EtOAc)
194 1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-4-[5-metyio-4-((R)-1-fenyioetyio)-4H-[1,2,4]triazoi-3-iio]-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoi MS (IS) 557,1 (M+1) Rf = 0,13 (1:5 heksany:EtOAc)
195 1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-4-[4-(2-chioro-4-fiuoro- fenyio)-5-metyio-4H-[1,2,4]triazoi-3-iio]-5-fenyio-1H- [1,2,3]triazoi MS (IS) 581,1 (M+1) Rf = 0,18 (1:5 heksany:EtOAc)
196 ester etyiowy kwasu [5-[1-(3,5-bis-trifiuorometyio-benzyio)-5-fenyio-1H-[1,2,3]triazoi-4-iio]-4-(2-chioro-benzyio)-4H[1,2,4]triazoi-3-iio]-octowego MS (IS) 649,1 (M+1) Rf = 0,14 (1:1 heksany:EtOAc)
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
197 ester etylowy kwasu [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -dimetyloamino-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-4-fluoro- benzylo)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo]-octowego MS (IS) 633,9 (M+1) Rf = 0,07 (1:1 heksany:EtOAc)
198 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-{4-[(R)-1-(2- -chlorofenylo)-etylo]-5-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo}-5-fenylo- 1H-[1,2,3]-triazol Rf = 0,17 w 1:5 heksany/EtOAc MS (IS) 591,1 (M+1)
Ogólny przykład P
Połączyć żądany amid (1 równoważnik), bezwodny toluen, i PCI5 (5 równoważników) w szczelnie zamkniętej probówce i ogrzewać w temperaturze 50-60°C przez 0,5-1,0 godziny. Dodać odpowiedni hydrazyd (3-6 równoważników), TEA (0-6,0 równoważnika) i ogrzewać w temperaturze 5580°C przez noc. Rozcieńczyć 20% i-PrOH/CHCl3, przemyć nasyconym roztworem NaHCO3, i solanką. Osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4, przesączyć i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowe związki.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie P, stosując odpowiednie substraty, wytwarza się i wydziela tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
1 2 3
199 4-{3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[4-(2- -chloro-benzylo)-5-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3- -ilo]-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-morfolina MS (IS) 586 (M+1). 1H NMR (CDCI3): 2,41 (s, 3H); 3,06 (t, 4H, J = 4,4 Hz); 3,73 (t, 4H, J = 4,4 Hz); 5,55 (s, 2H); 5,69 (s, 2H); 6,60 (d, 1H, J = 6, 6 Hz); 7,06 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,80 (s, 2H); 7,87 (s, 1H) (bez TEA)
200 4-{3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[4-(2- -chloro-benzylo)-5-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3- -ilo]-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-pirydyna MS (IS) 578 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 2,35 (s, 3H); 5,58 (s, 2H); 5,66 (s, 2H); 6,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,08 (m, 1H); 7,21 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,49 (s, 2H); 7,84 (s, 1H); 8,74 (m, 2H) (bez TEA)
201 3-{3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[4-(2- -chlorobenzylo)-5-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo]- 3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-pirydyna MS (IS) 57S (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 2,35 (s, 3H); 5,60 (s, 2H); 5,68 (s, 2H); 6,53 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,07 (t, 1H, J = 1, 5 Hz) ; 7,22 (t, 1H, J = 1,5 Hz); 7,41 (m, 4H); 7,82 (m, 2H); 8,4 4 (s, 1H); 8,73 (s, 1H).
202 {3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[4-(2- -chloro-benzylo)-5-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3- -ilo]-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-dimetylo-amina MS (IS) 544 (M+1). TLC: Rf = 0,31 (5% MeOH/CHCl3)
203 1-{3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[4-(2- -chloro-benzylo)-5-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3- -ilo]-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-4-metylo-piperazyna MS (IS) 599 (M+1). TLC (5% MeOH/CHCl3) Rf=0,07.
204 4-{3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[4-(2- -chloro-benzylo)-5-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3- -ilo]-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-tiomorfolina MS (IS) 602 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 2,41 (s, 3H); 2,65 (t, 4H, J = 4,9 Hz); 3,28 (t, 4H, J = 4,9 Hz); 5,51 (s, 2H); 5,68 (s, 2H); 6,59 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,07 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,36 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,78 (s, 2H); 7,87 (s, 1H).
205 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[5-metylo- -4-((R)-1-(2-chloro-fenylo)-etylo)-4H- [1,2,4]triazol-3-ilo]-5-piryd-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 592 (M+1) TLC: Rf = 0,27 (5% MeOH/CHCl3)
206 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[5-metylo- -4-((R)-1-(2-chloro-fenylo)-etylo)-4H- [1,2,4]triazol-3-ilo]-5-morfolin-4-ylo-1H- [1,2,3]triazol MS (IS) 600 (M+1) TLC: Rf = 0,27 (3% MeOH/CHCl3)
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
207 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[5-metylo-4- -((R)-1-(2-chloro-fenylo)-etylo)-4H-[1,2,4]triazol-3- -ilo]-5-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 613 (M+1) TLC: Rf = 0,08 (3% MeOH/CHCl3)
208 4-{3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[4-(2- -chloro-4-fluoro-benzylo)-5-metylo-4H- [1,2,4]triazol-3-ilo]-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-morfolina MS (IS) 604 (M+1) TLC: Rf = 0,24 (3% MeOH/CHCl3)
209 1-{3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[4-(2- chloro-4-fluoro-benzylo)-5-metylo-4H-[1,2,4]triazol- 3-ilo]-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-4-metylo-piperazyna MS (IS) 617 (M+1) TLC: Rf = 0,09 (3% MeOH/CHCl3)
210 {3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo) -5-[4-(2-chloro4-fluoro-benzylo)-5-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo]3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-dimetylo-amina MS (IS) 562 (M+1) TLC: Rf = 0,33 (3% MeOH/CHCl3)
211 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[5-metylo-4- -((R)-1-(2-chloro-fenylo)-etylo)-4H-[1,2,4]triazol-3- -ilo]-5-piryd-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 592 (M+1) TLC: Rf = 0,27 (5% MeOH/ CHCl3)
212 4-{3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[4-(2- -chloro-4-fluoro-benzylo)-5-metylo-4H- [1,2,4]triazol-3-ilo]-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-pirydyna MS (IS) 596 (M+1) TLC: Rf = 0,15 (5% MeOH/CHCl3)
213 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[4-((R)-1-(2- -chloro-fenylo)-etylo)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo]-5- -morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 586 (M+1) TLC: Rf = 0,30 (3% MeOH/CHCl3)
214 4-{3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[4-(2- chloro-4-fluoro-benzylo)-5-chlorometylo-4H-[1,2,4]- triazol-3-ilo]-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-morfolina MS (IS) 638 (M+1) TLC: Rf = 0,36 (3% MeOH/CH2Cl2)
215 4-[5-[4-(2-chloro-benzylo)-5-metylo-4H- [1,2,4]triazol-3-ilo]-3-(3,5-dichloro-benzylo)-3H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyna MS (IS) 510,1 (M+1)
216 4-[5-[4-(2-chloro-benzylo)-5-metylo-4H[1,2,4]triazol-3- ilo]-3-(3,5-dichloro-benzylo)-3H[1,2,3]triazol-4-ilo]-morfolina MS (IS) 518,1 (M+1) Rf = 0,27 (6,7% MeOH/CH2Cl2
Ogólny przykład Q
Rozpuścić odpowiedni tioamid w THF:i-PrOH (3:1 lub 4:1). Dodać hydrazynę (5 równoważników) i mieszać w temperaturze pokojowej do zużycia tioamidu. Usunąć rozpuszczalnik i rozpuścić w EtOAc. Ochłodzić do 0°C, dodać TEA (5 równoważników) następnie powoli dodać odpowiedni środek acylujacy (2,5 równoważnika) taki jak AcBr, bezwodnik trifluorooctowy, bezwodnik izomasłowy. Dodać więcej środka acylującego, jeśli to konieczne, dla zakończenia reakcji. Wylać do rozdzielacza zawierającego wodę. Ekstrahować EtOAc. Przemyć warstwę organiczną NaHCO3 i solanką. Usunąć rozpuszczalnik i rozpuścić surową substancję w toluenie. Dodać katalityczną ilość TsOH (0,4 równoważnika) i ogrzać do 115°C monitorując reakcję metodą MS dla sprawdzenia przekształcenia związku pośredniego w produkt. Po zakończeniu ochłodzić do temperatury pokojowej, rozcieńczyć EtOAc, przemyć nasyconym NaHCO3. Osuszyć warstwę organiczną bezwodnym Na2SO4, przesączyć i zatężyć. Oczyścić metodą chromatografii krążkowej stosując gradient 1:1 do 1:5 heksany:EtOAc, otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie Q, stosując odpowiednie substraty, wytwarza się i wydziela tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
1 2 3
217 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[5-metylo-4-((S)-1-fenylo- etylo)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo]-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 557,2 (M+Na)+ Rf = 0,11 (1:5 heksany : EtOAc)
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
218 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-(5-metylo-4-p-tolilo-4H[1,2,4]triazol-3-ilo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]-triazol MS (IS) 543,1 (M+1) Rf = 0,08 (1:5 heksany: EtOAc)
219 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[4-(2-chloro-benzylo)-5-trifluorometylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo]-5-fenylo-1 H-[1,2,3]triazol MS (IS) 631,0 (M+1) Rf = 0,22 (3:1 heksany:EtOAc)
220 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[4-(2-chloro-benzylo)-5- -izopropylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo]-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 605,4 (M+1) Rf = 0,41 (1:5 heksany : EtOAc)
221 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[4-(2-chloro-fenylo)-5- -metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo]-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 563,0 (M+1) Rf = 0,13 (1:5 heksany:EtOAc)
222 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[4-(3,4-dichloro-fenylo)-5- -metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo]-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol MS (IS) 597,0 (M+1) Rf = 0,16 (1:5 heksany:EtOAc)
Ogólny przykład R
Rozpuścić odpowiedni eter sililowy w THF i ochłodzić do 0°C. Dodać TBAF (1 równoważnik, 1,0 M roztwór w THF). Mieszać przez noc powoli ogrzewając do temperatury pokojowej. Wylać do rozdzielacza zawierającego nasycony roztwór NaHCO3 i ekstrahować Et2O. Oczyścić metodą chromatografia na żelu krzemionkowym stosując 1:5 heksany:EtOAc, otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie R, stosując odpowiednie substraty, można wytwarzać i wydzielać tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
223 [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-benzylo)-4H- [1,2,4]triazol-3-ilo]metanol MS (IS) 593,1 (M+1) Rf = 0,08 (1:5 heksany :EtOAc)
224 [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-dimetyloamino-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-benzylo)4H-[1,2,4] triazol-3-ilo]-metanol MS (IS) 561,2 (M+1) Rf = 0,22 (1:5 heksany:EtOAc)
P r z y k ł a d 225
5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]-triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-benzylo)-4H[1,2,4]triazolo-3-karbaldehyd
Rozpuścić [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-benzylo)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo]metanol w DMSO. Dodać kompleks tritlenku siarki z pirydyną (4 równoważniki) i dodać TEA (10 równoważników). Mieszać przez noc w temperaturze pokojowej. Wylać do wody i ekstrahować CH2CI2. Oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując gradient 4:1 do 1:1 heksany:EtOAc, otrzymując tytułowy związek. MS (IS) 589,0 (M-1). Rf= 0,43 (1:1 heksany:EtOAc)
PL 212 090 B1
Ogólny przykład S
Ochłodzić mieszaninę odpowiedniego aldehydu w 1,2-dicholoretanie do 0°C. Dodać NaBH(OAc)3 (3 równoważniki), następnie dodać żądaną aminę (1,1 równoważnika) i mieszać przez 60 godzin z ogrzewaniem do temperatury pokojowej. Zalać dodając 1N NaOH. Ekstrahować CH2CI2 i przepuścić przez kolumnę suszącą. Oczyścić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie S, stosując odpowiednie substraty, wytwarza się i wydziela tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
226 [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-benzylo)-4H- [1,2,4]triazol-3-ilometylo]-dimetylo-amina MS (IS) 620,1 (M+1) Rf = 0,08 (1:5 heksany : EtOAc)
227 4-[5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-benzylo)-4H- [1,2,4]triazol-3-ilometylo]-morfolina MS (IS) 662,1 (M+1) Rf = 0,08 (1:5 heksany:EtOAc)
Ogólny przykład T
Dodać podstawiony chlorometylem (1,2,4)triazol (1 równoważnik) i odpowiednią aminę (10-40 równoważników) do szczelnie zamkniętej probówki przedmuchanej N2. Wytrząsać w temperaturze pokojowej przez 2-24 godziny, następnie zatężyć. Rozpuścić pozostałość w 20% i-PrOH/CHCl3, przemyć nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie T, stosując odpowiednie substraty, można wytwarzać i wydzielać następujące związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
228 [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4-ylo- 1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-4-fluoro-benzylo)-4H- [1,2,4]triazol-3-ilometylo]-dimetylo-amina MS (IS) 647 (M+1) TLC: Rf = 0,28 (5% MeOH/CHCl3)
229 4-{3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[4- (2-chloro-4- -fluoro-benzylo)-5-pirolidyn-1-ylometylo-4H- [1,2,4]triazol-3-ilo]-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-morfolina MS (IS) 673 (M+1) TLC: Rf = 0,56 (5% MeOH/CHCl3)
P r z y k ł a d 230
Oksym 5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-benzylo)-4H[1,2,4]triazolo-3-karbaldehydu
Dodać chlorowodorek hydroksylaminy (7 mg) do roztworu w temperaturze 0°C 5-[1-(3,5-bistrifluorometylobenzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-benzylo)-4H-[1,2,4]triazolo-3-karbPL 212 090 B1 aldehydu (50 mg) w 1,2-dichloroetanie (1 ml). Mieszać przez 60 godzin z powolnym ogrzewaniem mieszaniny do temperatury pokojowej. Zatrzymać reakcję powoli dodając 1N NaOH (1 ml). Ekstrahować CH2CI2 (2x2 ml) i osuszyć. Oczyszczanie metodą chromatografia na żelu krzemionkowym z użyciem gradientu 3:1 do 1:1 heksany:EtOAc daje żądany produkt (15 mg, 35%). MS (IS) 606,1 (M+1); Rf = 0,52 (1:1 heksany : EtOAc).
P r z y k ł a d 231
2-[5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-dimetyloamino-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-benzylo)4H-[1,2,4]triazol-3-ilo]-etanol
F
Rozpuścić ester etylowy kwasu [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-dimetyloamino-1H[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-4-fluoro-benzylo)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo]-octowego (338 mg) w THF (5 ml). Ochłodzić do 0°C, dodać 2M LiBH4 (0,8 ml, 2M roztwór w THF) i mieszać przez noc powoli ogrzewając do temperatury pokojowej. Wylać mieszaninę reakcyjną do wodnego roztworu NH4CI (15 ml) i ekstrahować EtOAc (2x15 ml). Oczyścić metodą chromatografii krążkowej stosując gradient 1:1 do 1:5 heksany:EtOAc, otrzymując tytułowy związek (137 mg, 44%). MS (IS) 592,0 (M+1); Rf= 0,11 (1:5 heksany: EtOAc).
P r z y k ł a d 232
2-[5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chloro-benzylo)-4H[1,2,4]triazol-3-ilo]-etanol
PL 212 090 B1
Rozpuścić ester etylowy kwasu [5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-4-(2-chlorobenzylo)-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo]-octowego (400 mg) w THF (10 ml). Dodać LAH (47 mg, roztwór w 10 ml THF) w temperaturze 0°C i ogrzewać do temperatury pokojowej przez noc. Zalać powoli dodając wodę (0,5 ml), 5N NaOH (0,5 ml) i następnie jeszcze wodę (3 ml). Przesączyć mieszaninę reakcyjną przez Celite® dla usunięcia soli glinu i następnie oczyścić metodą chromatografii krążkowej stosując gradient 1:1 heksany:EtOAc do 100% EtOAc otrzymując tytułowy związek (119 mg, 32%). MS (IS) 592,0 (M+1). Rf= 0,11 (1:5 heksany:EtOAc).
P r z y k ł a d 233
1-tlenek 4-{3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[4-(2-chloro-benzylo) -5-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo]3H-[1,2,3]-triazol-4-ilo}-tiomorfoliny
Dodać kwas m-chloronadbenzoesowy (29 mg, 0,13 mmol) do roztworu {3-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-[4-(2-chloro-benzylo)-5-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo]-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-tiomorfoliny (69 mg, 0,11 mmol) w THF (1 ml) w temperaturze -78°C. Po 30 minutach, zalać 1N Na2S2O3 w temperaturze -78°C, ogrzać do temperatury pokojowej. Rozcieńczyć 20% i-PrOH/CHCl3, przemyć 1N HCl, nasyconym roztworem NaHCO3, i solanką. Osuszyć połączone warstwy organiczne nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-4% MeOH/CHCl3 otrzymując tytułowy związek: MS (IS) 618 (M+1). TLC: Rf= 0,18 (5% MeOH/CHCl3).
Ogólny przykład U
Rozpuścić odpowiedni amid (1 równoważnik) w CH2CI2 (0,01-0,02M). Dodać PCI5 (3 równoważniki). Mieszać przez 35 minut w temperaturze pokojowej, następnie usunąć rozpuszczalnik i rozpuścić powstałą pozostałość w DMF. Uwaga: ważne jest, aby usunąć całość CH2CI2 w tym miejscu, ponieważ niebezpiecznie jest mieszać CH2CI2 i NaN3. Dodać ten roztwór strzykawką do roztworu w temperaturze 0°C NaN3 (6 równoważników) w DMF (łączne stężenie = 0,01M). Po zakończeniu dodawania, ogrzać roztwór do temperatury pokojowej i mieszać przez noc. Zalać mieszaninę reakcyjną wodą i ekstrahować eterem (2x 15 ml). Oczyścić metodą chromatografii (2:1 heksany: EtOAc) otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób analogiczny jak w ogólnym przykładzie U, stosując odpowiednie substraty, wytwarza się i wydziela tytułowe związki.
Prz. Produkt Dane fizyczne
234 5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-1-fenylo-1H-tetrazol MS (IS) 516,1 (M+1) Rf = 0,16 (3:1 heksany: EtOAc)
235 1-benzylo-5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5- -fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-1H-tetrazol MS (IS) 530,1 (M+1) Rf = 0,21 (3:1 heksany: EtOAc)
236 5-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-1-(2-chloro-benzylo)-1H- tetrazol MS (IS) 564,2 (M+1) 1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ 7,75 (s, 1H); 7,49-7,05 (m, 12H); 6,02 (s, 2H); 5,51 (s, 2H).
PL 212 090 B1
Ogólny przykład V
Rozpuścić odpowiedni amino-amid (1 równoważnik) w ogrzanym CHCI3. Dodać PCI5 (3 równoważniki) i ogrzewać przez noc w temperaturze 110°C w szczelnie zamkniętej probówce. Ochłodzić do temperatury pokojowej i przemyć nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Osuszyć (Na2SO4), przesączyć i zatężyć do suchej masy. Oczyścić metodą HPLC z odwróconymi fazami.
Stosując sposób podobny jak w ogólnym przykładzie V, stosując odpowiednie substraty, można wytwarzać i wydzielać tytułowe związki.
Prz. nr Produkt Dane fizyczne
237 4-{3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[1-(2- -chloro-benzylo)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo]- 3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-pirydyna MS (IS) 565,1 (M+1) TLC Rf = 0,14 (10% MeOH/ CHCl3)
238 4-{3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-[1-(2- -chloro-benzylo)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo]- 3H-[1,2,3]triazol-4-ilo}-morfolina MS (IS) 573,0 (M+1) HPLC ślad (100%)
239 4-(3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-{1-[1-(2- -chloro-fenylo)-etylo]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2- -ilo}-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo)-morfolina MS (IS) 587,2 (M+1) HPLC ślad (87%)
240 4-(3-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-{1-[1-(2- -chloro-fenylo)-etylo]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2- -ilo}-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo)-pirydyna MS (IS) 579,1 (M+1) HPLC ślad (97%)
P r z y k ł a d 241
1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[1-(2-chloro-benzylo)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo]-5-fenylo-1H[1,2,3]triazol
Do roztworu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo)-5-fenylo-1H[1,2,3]triazolu (50 mg, 0,11 mmol) w DMF (1 ml) z K2CO3 (32 mg, 0,23 mmol) i katalityczną ilością Nal dodać 1-chloro-2-chlorometylobenzen (13 pl, 0,10 mmol, Aldrich). Ogrzewać mieszaninę reakcyjną w szczelnie zamkniętej probówce w temperaturze 50°C przez 18 godzin. Ochłodzić do temperatury pokojowej, dodać H2O (2 ml) i ekstrahować ksyleny (2 ml x 3). Osuszyć warstwę organiczną nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić metodą chromatografii stosując gradient 50:1 do 20:1°CHCl3/MeOH, otrzymując tytułowy związek: MS (IS) 564,2 (M+1)
P r z y k ł a d 242
1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[1-(2-chloro-benzylo)-1H-imidazol-2-ilo]-5-fenylo-1H-[1,2,3] triazol
PL 212 090 B1
Do roztworu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[1-(2-chloro-benzylo)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo]-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolu (300 mg, 0,53 mmol) w ksylenach (2,66 ml) dodać 10% Pd/C (300 mg). Ogrzać do 137°C. Po 72 godzinach mieszaninę ochłodzić, przesączyć i zatężyć. Oczyścić metodą chromatografii stosując gradient 50:1 do 10:1 CHCl3/MeOH otrzymując tytułowy związek: MS (IS) 562,0 (M+1).
P r z y k ł a d 243
1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[1-(2-chloro-5-fluoro-benzylo)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo]-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol
Do roztworu w temperaturze 0°C Me3Al (0,85 ml, 2M w toluenie) w toluenie (1,25 ml) w temperaturze 0°C pod N2 dodać N1-(2-chloro-4-fluoro-benzylo)-etano-1,2-diaminę (137 mg, 0,68 mmol) i mieszać przez kilka minut z ogrzewaniem do temperatury pokojowej. Dodać do tego roztworu ester metylowy kwasu 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazolo-4-karboksylowego (150 mg, 0,34 mmol) rozpuszczony w toluenie (1,3 ml). Ogrzewać mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia przez 3,5 godziny. Ochłodzić do temperatury pokojowej i zalać MeOH (1 ml) i H2O (1 ml), następnie ekstrahować CH2Cl2 (4 ml x 2). Osuszyć i zatężyć. Oczyścić metodą chromatografii stosując gradient 50:1 do 20:1 CHCI3/ MeOH, otrzymując tytułowy związek: Rf= 0,11 (20:1 CHCl3/MeOH). MS (IS) 582,1 (M+1).
Stosując sposób podobny jak w przykładzie 243, stosując odpowiednią etylenodiaminę, wytwarza się i wydziela tytułowe związki.
Prz. Produkt Dane
1 2 3
244 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[1-(2,3- -dichloro-benzylo)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo]- -5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol Rf =0,11 20:1 CHCla/MeOH MS (IS) 598,2 (M+1)
PL 212 090 B1 cd. tabeli
1 2 3
245 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-4-[1- -(2-trifluorometylo-benzylo)-4,5-dihydro-1H- imidazol-2-ilo]-1H-[1,2,3]triazol Rf = 0,12 20:1 CHCl3/MeOH MS (IS) 598,3 (M+1)
246 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[1-(2-metylo- benzylo)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo]-5-fenylo- 1H-[1,2,3]triazol wydajność 52% Rf = 0,12 20:1 CHCla/Mech MS (IS) 544,3 (M+1)
247 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-4-[1-(2-chloro- benzylo)-4,4-dimetylo-4,5-dihydro-1H-imidazol-2- -ilo]-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol Rf = 0,10 20:1 CHCla/MeOH MS (IS) 592,1 (M+1)
248 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-4-(1-p- tolilo-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo)-1H- [1,2,3]triazol Rf = 0,07 20:1 CHCla/MeOH MS (IS) 530,1 (M+1)
249 R-1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-4-[1- -(1-fenylo-etylo)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo]- 1H-[1,2,3]triazol Rf = 0,59 100% MeOH MS (IS) 544,4 (M+1)
250 S-1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzyl)-5-fenylo-4-[1- (1-fenylo-etylo)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylo]1H-[1,2,3]triazol Rf = 0,57 100% MeOH MS (IS) 544,4 (M+1)
251 1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-4-(1- -fenylo-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylo)-1H- [1,2,3]triazol MS (IS) 516,2 (M+1)
252 2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-1-(2-chloro-benzylo)-1,4,5,6- -tetrahydro-pirymidyna MS (IS) 578,4 (M+1).
Ogólny przykład W
Dodać odpowiedni tioamid lub tiomocznik (1-2 równoważniki) do roztworu 1-[1-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-2-bromo-3-(2-chloro-fenylo)-propano1,3-dionu (178 mg, 0,28 mmol) w bezwodnym etanolu (2 ml) lub acetonie. Dodać sita molekularne 4 A i mieszać roztwór w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Przesączyć roztwór przez warstwę Celite i zatężyć przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.
Stosując sposób analogiczny jak w ogólnym przykładzie W, można wytwarzać i wydzielać tytułowe związki.
Prz. Produkt Dane fizyczne
253 {4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn- -3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-2-metylo-tiazol-5- -ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 608,1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCla): δ 8,66 (dd, 1H, J= 2,0, 4,8), 8,44 (d, 1H, J= 1,5), 7,80 (s, 1H), 7,52 (dt, 1H, J= 2, 0, 7,8), 7,44 (s, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,67 (s, 3H).
254 {4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn- -3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-2-cyklopropylo- tiazol-5-ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 634,0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,68 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
255 {2-amino-4-[1-(3,5-bis- trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H- [1,2,3]triazol-4-ilo]-tiazol-5-ilo}(2-chloro-fenylo)-metanon MS (IS) 609,0 (M+1), MS (ES-) 607,1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,62 (dd, 1H, J = 1,2, 5,3), 8,50 (d, 1H, J= 2,4), 8,20 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,75 (dt, 1H, J= 2,0, 8,0), 7,61 (s, 2H), 7,47 (dd, 1H, J= 5,0, 7,8), 7,17 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 5,74 (s, 2H).
PL 212 090 B1
P r z y k ł a d 256 {4-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-tiazol-5-ilo}-(2-chlorofenylo)-metanon
Dodać azotyn izoamylu (29 μ|, 0,21 mmol) do roztworu {2-amino-4-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-tiazol-5-ilo}-(2-chloro-fenylo)-metanonu (63 mg, 0,103 mmol) w THF (1,5 ml). Mieszać roztwór w temperaturze pokojowej przez 30 minut, następnie ogrzewać pod refluksem jeszcze przez 30 minut. Ochłodzić roztwór do temperatury pokojowej i rozcieńczyć EtOAc (30 ml). Przemyć organiczny roztwór nasyconym NaHCO3 (15 ml) i solanką (15 ml), następnie osuszyć, przesączyć i zatężyć. Oczyścić surową substancję metodą chromatografii rzutowej, następnie utrzeć z eterem (2 x 0,3 ml) i osuszyć otrzymując tytułowy związek: MS (IS) 594,1 (M+1), MS (ES-) 592,0 (M-1); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,17 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J= 5,0), 8,50 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 5,77 (s, 2H).
P r z y k ł a d 257
Hemihydrat {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylobenzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo)-(2-chlorofenylo)-metanonu
Rozpuścić {4-amino-2-[1-(3,5-bistrifluorometylobenzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chlorofenylo)-metanon (582 g, 0,97 mol) w octanie etylu (1880 ml), heptanie (1990 ml) i wodzie (90 ml) w temperaturze 70°C. Ochłodzić do temperatury pokojowej i mieszać przez 18,5 godzin. Dodać heptan (3980 ml) kroplami w czasie 4 godzin. Przesączyć i osuszyć w piecu próżniowym w temperaturze 40°C przez w przybliżeniu 15 godzin otrzymując tytułowy związek. Kf=1,52%.
PL 212 090 B1
P r z y k ł a d 258 {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-2-ylo}-(2-chlorofenylo)-metanon
Cl
F
Dodać Pd2(dba)3-CHCI3 (42 mg, 0,04 mmol) do odgazowanego roztworu estru 2-(2-chlorobenzoilo)-pirydyn-3-ylowego kwasu trifluoro-metanosulfonowego (149 mg, 0,41 mmol) i 4-[3-(3,5-bistrifluorometylo-benzylo)-5-tributylostannanylo-3H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyny (296 mg, 0,45 mmol) w toluenie (2 ml). Zamknąć szczelnie mieszaninę pod N2 i ogrzewać w temperaturze 120°C przez 2 godziny. Dodać Pd(PPh3)4 (94 mg, 0,08 mmol), zamknąć szczelnie i ogrzewać w temperaturze 120°C jeszcze przez 48 godzin. Zatężyć, rozpuścić w ACN, przemyć heksanami (x3), osuszyć nad MgSO4 i zatężyć. Oczyścić pozostałość metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z elucją 0-10% ACN/Et2O otrzymując tytułowy związek (26 mg, 11%) jako brązową substancję stałą. MS (IS) 588 (M+1). TLC: Rf = 0,33 (10% ACN/Et2O).
Związki według niniejszego wynalazku można podawać same lub w postaci kompozycji farmaceutycznej, to jest połączone z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, lub zaróbkami, których proporcje i naturę określa rozpuszczalność i chemiczne właściwości wybranego związku, wybrana droga podawania, i standardowa farmaceutyczna praktyka. Związki według niniejszego wynalazku, chociaż skuteczne jako takie, można komponować i podawać w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, dla uzyskania trwałości, wygody krystalizowania, zwiększonej rozpuszczalności, i tym podobnych.
Związki triazolowe można podawać wieloma drogami. Dla prowadzenia terapii pacjenta dotkniętego opisanymi zaburzeniami, związek triazolowy można podawać w dowolnej postaci lub drogą powodującą biodostępność związku w skutecznej ilości, w tym drogą doustną i pozajelitową. Np., związki te można podawać doustnie, przez inhalację, podskórnie, śródmięśniowo, dożylnie, przezskórnie, donosowo, doodbytniczo, do oczu, miejscowo, podjęzykowo, policzkowo, i podobnie. Doustne podawaniu jest ogólnie korzystne przy leczeniu neurologicznych i psychiatrycznych zaburzeń.
Specjalista w dziedzinie wytwarzania preparatów może łatwo dobrać właściwą formę i drogę podawania w zależności od konkretnych cech wybranego związku, zaburzenia lub stanu leczonego, stadium zaburzenia lub stanu, i innych odnośnych okoliczności (Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 18, Mack Publishing Co. (1990)).
Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się w sposób dobrze znany w dziedzinie farmacji. Nośnik lub zaróbka może być stałą, półstałą lub ciekłą substancją, która może służyć jako zaróbka lub środowisko dla składnika czynnego. Odpowiednie nośniki lub zaróbki są dobrze znane w dziedzinie. Kompozycję farmaceutyczną można adaptować do stosowania doustnego, inhalacyjnego, pozajelitowego lub miejscowego i można ją podawać pacjentowi w postaci tabletek, kapsułek, aerozoli, środków wziewnych, czopków, roztworów, zawiesin lub tym podobnych.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, np., z obojętnym rozcieńczalnikiem lub w kapsułkach, lub sprasowany w tabletki. Dla celów doustnego leczniczego podawania, związki można łączyć z zaróbkami i stosować w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, wafli, gum do żucia i tym podobnych. Te preparaty powinny zawierać co najmniej 4% związku według niniejszego wynalazku, składnika czynnego, lecz mogą zawierać zmienną ilość
PL 212 090 B1 w zależności od konkretnej postaci i mogą dogodnie stanowić 4% do około 70% wagowych dawki jednostkowej. Ilość związku obecnego w kompozycjach jest taka, że uzyskuje się odpowiednie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty według niniejszego wynalazku może określić specjalista w dziedzinie.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki i tym podobne mogą również zawierać jeden lub większą liczbę następujących adiuwantów: środków wiążących, takich jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakantowa lub żelatyna; zaróbek, takich jak skrobia lub laktoza; środków rozrywających, takich jak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana i tym podobne; środków smarujących, takich jak stearynian magnezu lub Sterotex; środków poślizgowych, takich jak koloidalny dwutlenek krzemu; i środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna, lub środków smakowo-zapachowych, takich jak ekstrakt mięty pieprzowej, salicylan metylu lub pomarańczowy środek smakowy.
Gdy postać dawkowania jednostkowego jest kapsułką, może zawierać, poza substancjami powyższego typu, ciekły nośnik, taki jak poli(glikol etylenowy) lub olej tłuszczowy. Inne postaci dawkowania jednostkowego mogą zawierać inne różne substancje, które modyfikują fizyczną postać jednostki dawkowanej, np., powłoki. Tak więc, tabletki lub pigułki mogą być powlekane cukrem, szelakiem, lub innymi środkami powlekającymi. Syrop może zawierać, poza niniejszymi związkami, sacharozę jako środek słodzący i pewne konserwanty, barwniki i środki zabarwiające oraz środki smakowozapachowe. Substancje stosowane w wytwarzaniu tych różnych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w stosowanych ilościach.
Dla celów pozajelitowego leczniczego podawania, związki według niniejszego wynalazku można włączać do roztworu lub zawiesiny. Takie preparaty typowo zawierają co najmniej 0,001% związku według wynalazku, lecz ilość może się wahać pomiędzy 0,001 i około 90% wagowych. Ilość związku o wzorze I występującego w takich kompozycjach jest taka, że uzyska się odpowiednie dawkowanie.
Roztwory lub zawiesiny mogą również obejmować jeden lub większą liczbę następujących adiuwantów: sterylnych rozcieńczalników, takich jak woda do zastrzyków, roztwór soli, oleje roślinne, poli(glikole etylenowe), glicerynę, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparaben; przeciwutleniaczy, takich jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu; środków chelatujących, takich jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; buforów, takich jak octany, cytryniany lub fosforany; i środków ustawiania toniczności, takich jak chlorek sodu lub dekstroza. Pozajelitowy preparat można zamknąć w ampułki, jednorazowe strzykawki lub wielodawkowe fiolki wyworzone ze szkła lub tworzyw. Korzystny kompozycje i preparaty może określić specjalista w dziedzinie.
Związki według niniejszego wynalazku można również podawać miejscowo, i wówczas nośnik może dogodnie stanowić podstawę roztworu, maści lub żelu. Podstawa, np., może obejmować jedną lub większą liczbę następujących substancji: wazelinę, lanolinę, poli(glikole etylenowe), wosk pszczeli, olej mineralny, rozcieńczalniki, takie jak woda i alkohol, oraz emulgatory i stabilizatory. Miejscowe preparaty mogą zawierać związek o wzorze I lub jego farmaceutyczną solą w stężeniu od około 0,1 do około 10% (wagowych na jednostkę objętości).
Związki o wzorze I są antagonistami receptorów NK-1. Ponadto, związki o wzorze I selektywnie antagonizują receptory NK-1 względem innych receptorów tachykinin. Antagonistyczną aktywność związków antagonistycznych receptora NK-1 można określić sposobami jak poniżej.
Test wiązania receptora NK-1
Linia komórkowa IM-9 jest dobrze zbadaną i łatwo dostępną ludzką linią komórkową. Patrz, np., Annals of the New York Academy of Science, 190: 221-234 (1972); Nature (London) 251: 443-444 (1974); Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 71: 84-88 (1974). Takie komórki są rutynowo hodowane w RPMI 1640 uzupełnionym 50 μg/ml siarczanu gentamycyny i 10% płodowej surowicy cielęcej.
Komórki IM-9 homogenizuje się z grudek komórek dla uzyskania surowych błon. Błony komórkowe wydziela się przez homogenizację próbek tkanki w 30 ml w/v z 50 mM buforu Tris (pH 7,4). Po początkowym wirowaniu z przyspieszeniem 900 g, supernatant przenosi się do czystej probówki do wirowania i błony wydziela przez odwirowanie z przyspieszeniem 38000 g.
W przybliżeniu 25 μg błon inkubuje się z 0,2 nM [125I] - substancji P (NEN, Boston, MA) w teście wiązania receptora. Bufor testu zawiera 50 mM Tris, 3 mM MnCl2, 0,02% albuminy surowicy bydlęcej, 40 g/ml bacytracyny, 2 μg/ml chymostatyny, 4 μg/ml leupeptyny i 40 μg/ml tiorfanu (pH 7,4). Badania wiązania prowadzi się w końcowej objętości 200 μl zawierającej różne stężenia testowanych
PL 212 090 B1 związków. Niespecyficzne wiązanie okreśia się inkubując pewne probówki w obecności 1 μΙ^ substancji P (Peninsuia, Beimont, CA).
Wiązanie przerywa się godzinę później przez szybkie przesączenie stosując 96-dołkowy zbieracz do komórek TOMTEC (TOMTEC, Orange, CT) przez fiitry GF/A, które nasączono wcześniej 0,3% poiietyienoiminy (Sigma, St Louis) przez godzinę. Fiitry przemywa się 5 mi iodowatego buforu 50 mM Tris (pH 7,4) i umieszcza w piecu suszącym w temperaturze 60°C. Osuszone fiitry traktuje się topiącymi się arkuszami scyntyiacyjnymi MeitiLex A (Waiiac, Gaithersburg, MD), i radioaktywność zachowaną na fiitrach ziicza stosując iicznik scyntyiacji Waiiac 1205 Betapiate. Wyniki anaiizuje się stosując wykres Log-Logit z arkusza Microsoft Excei i przekształca w wartości Ki w równaniu Chenga-Prusoffa. Stężenia białka mierzy się stosując reagent testowy na białka Coomassie® (Pierce, Rockford, IL), z BSA jako wzorcami (Bradford, 1976).
Badania wiązania prowadzi się dia oceny zdoiności związków według niniejszego wynaiazku do hamowania aktywacji receptora NK-1. Takie badania dają dane in vitro odnoszące się do skuteczności związków według niniejszego wynaiazku. Pokazano, że związki opisane w wynaiazku jako przykłady miały powinowactwa wiązania (wartości Ki) < 100 nM.
Wyniki badań wiązania receptora NK-1 wykazują zdoiność związków według niniejszego wynaiazku do działania jako antagonistów receptorów NK-1. Uznaje się, że związki według niniejszego wynaiazku mogą hamować skutki aktywacji receptora NK-1. Tak więc, związki według niniejszego wynaiazku powinny być przydatne w ieczeniu różnych zaburzeń związanych z nadmiarem tachykinin, jakie opisano jako ieczone w wynaiazku, i innych zaburzeń, które można potraktować takimi antagonistami, jak zauważą specjaiiści w dziedzinie.
Niniejszy wynaiazek ma zastosowanie w ieczeniu zaburzeń wybranych z grupy obejmującej ięk, depresję, psychozę, schizofrenię i inne zaburzenia psychotyczne, zaburzenia neurodegeneracyjne (w tym starcze otępienie typu Aizheimera, choroba Aizheimera, związane z AIDS otępienie, i zespół Downa), choroby demieiinizacyjne (w tym stwardnienie rozsiane i stwardnienie zanikowe boczne), zaburzenia neuropatoiogiczne (w tym obwodową neuropatię, cukrzycową i indukowaną chemioterapią neuropatię, oraz poopryszczkowe i inne nerwobóie), ostre i przewiekłe obturacyjne choroby dróg oddechowych (w tym zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, odoskrzeiowe zapaienie płuc, skurcz oskrzeii, przewiekłe zapaienie oskrzeii, kaszei kierowców i astmę), choroby zapaine (w tym zapainą chorobę jeiit, łuszczycę, gościec mięśniowo-ścięgnisty, zapaienie stawów i kości, i reumatoidaine zapaienie stawów), zaburzenia układu mięśniowo-szkieietowego (takie jak osteoporoza), aiergie (w tym egzemę i nieżyt nosa), zaburzenia nadwrażiiwościowe (takie jak trujący biuszcz), choroby oczu (takie jak zapaienie spojówek, wiosenne zapaienie spojówek, i tym podobne), choroby skórne (w tym kontaktowe zapaienie skóry), atopowe zapaienie skóry, różyczkę, inne wypryskowe zapaienia skóry, zaburzenia uzaieżnieniowe (w tym aikohoiizm), związane ze stresem zaburzenia somatyczne, dystrofię odruchową (taką jak zespół bark/ręka), zaburzenia emocjonaine, szkodiiwe immunoiogiczne reakcje (takie jak odrzucanie przeszczepionej tkanki), zaburzenia związane ze wzmacnianiem iub tłumieniem odporności (takie jak układowy toczeń rumieniowaty), zaburzenia żołądkowo-jeiitowe, choroby związane z neuronową kontroią wnętrzności (takie jak wrzodziejące zapaienie okrężnicy, choroba Crohna i zespół nadwrażiiwości jeiita grubego); zaburzenia funkcji pęcherza (takie jak hiperrefieksja wypieracza pęcherza i nietrzymanie), miażdżycę tętnic, choroby zwłóknieniowe i koiagenu (takie jak twardzina skóry i eozynochłonna motyiica), objawy podrażniające łagodnego rozrostu stercza, zaburzenia związane z ciśnieniem krwi (takie jak nadciśnienie), zaburzenia przepływu krwi powodowane przez choroby rozszerzania i kurczenia naczyń (takie jak angina, migrena i choroba Reynauda), wymioty (w tym indukowane chemioterapią mdłości oraz ostre iub opóźnione wymioty), oraz bói iub szkodiiwe bodźce (w tym przypisywane iub związane z dowoinym z powyższych stanów), obejmujące: podawanie pacjentowi potrzebującemu tego skutecznej iiości związku triazoiowego iub jego kompozycji farmaceutycznej.
Niniejszy wynaiazek bierze pod uwagę różne zaburzenia, które można ieczyć takimi antagonistami, jak zauważą specjaiiści w dziedzinie.
Zaburzenia związane z nadmiarem tachykinin ieczy się przez podawanie skutecznej iiości związku iub kompozycji farmaceutycznej związku triazoiowego. Skuteczne iiości może łatwo okreśiić ieczący diagnosta, jako specjaiista w dziedzinie, stosując konwencjonaine techniki i obserwując wyniki uzyskiwane w anaiogicznych okoiicznościach. Przy okreśianiu skutecznej iiości, dawki związku triazoiowego, ieczący diagnosta rozważa wieie czynników, w tym, iecz nie wyłącznie: podawany związek triazoiowy; gatunek ssaka - jego rozmiary, wiek i ogóiny stan zdrowia; konkretne zaburzenie; stopień zajęcia chorobą iub ostrości zaburzenia; reakcję indywiduainego pacjenta; tryb podawania; charakte94
PL 212 090 B1 rystykę biodostępności podawanego preparatu; wybrany reżim dawkowania; zastosowanie innych jednoczesnych leków; i inne związane ze zagadnieniem okoliczności.
Skuteczna ilość związku triazolowego powinna się wahać od około 0,001 mg na kilogram masy ciała dziennie (mg/kg dziennie) do około 100 mg/kg dziennie. Korzystne ilości może łatwo określić specjalista w dziedzinie.
Spośród zaburzeń związanych z nadmiarem tachykinin, szczególnie korzystne jest leczenie depresji i lęku.
Zgodnie z czwartym wydaniem Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSMIV™) (1994, American Psychiatrie Association, Washington, D. C), duże zaburzenia depresyjne charakteryzują się jednym lub większą liczbą dużych epizodów depresji. Tak więc specjalista zauważy, że niniejszy wynalazek jest przydatny do leczenia pojedynczego epizodu i nawracających epizodów dużego zaburzenia depresyjnego.
Obecnie, czwarte wydanie Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatrie Association, Washington, D. C.), zapewnia narzędzie diagnostyczne dla lęku i pokrewnych zaburzeń. Te zaburzenia obejmują: lęk paniczny z agorafobią lub bez, agorafobię bez historii lęku panicznego, specyficzną fobię, fobię społeczną lub lęk społeczny, nerwicę natręctw i czynności przymusowych, pourazowy stres, ostre zaburzenie stresowe, uogólnione zaburzenia lękowe, lęk spowodowany ogólnym stanem medycznym, indukowany substancjami lęk i lęk nie wymieniony. Termin lęk obejmuje leczenie zaburzeń lękowych i pokrewnych zaburzeń, jak opisano w DSM-IV. Specjalista zauważy, że istnieją alternatywne nomenklatury, nozologie i systemy klasyfikacji dla zaburzeń neurologicznych i psychiatrycznych, szczególnie lęku, i że takie systemy ewoluują z postępami sztuki medycznej. Tak więc, termin lęk ma obejmować podobne zaburzenia opisane w innych źródłach diagnostycznych.
Opisano kilka przedklinicznych laboratoryjnych modeli zwierzęcych dla pewnej liczby zaburzeń związanych z nadmiarem tachykinin. Jeden taki test in vivo, opisany poniżej, można stosować dla określania, czy związki antagonistyczne receptora NK-1 przenikają do ośrodkowego układu nerwowego.
Tupanie łapą u gerbila
Test tupania łapą u gerbila jest dobrze znany w dziedzinie. Np., patrz Rupniak i in., Eur. J. Pharmacol. (1997) 326: 201-209.
Samce gerbili (mongolskich), ważące pomiędzy 20-40 g (Harlan Labs, Indianapolis, Indiana) stosuje się do doświadczeń. Zwierzęta aklimatyzuje się przed testami.
Związek agonistyczny receptora NK-1, taki jak GR73632 (8-aminowalerylo-[Pro9,N-Me-Leu10]substancja P (7-11)) (Peninsula Labs), rozpuszcza się w zakwaszonej solance (1 ml kwasu octowego w 1 l 0,09% solanki) dla utworzenia roztworu 1 mg/ml (z korektą na zawartość peptydów).
Roztwór podstawowy rozcieńcza się następnie do 10 pg/ml w solance (0,9% normalna solanka), dzieli na porcje i zamraża do przyszłego zastosowania. Roztwór podstawowy rozcieńcza się następnie do 3 pmol/5 pl w solance do zastrzyków do komór mózgowych.
Testowane związki formułuje się w odpowiedniej zaróbce do stężenia 1 ml/100 g masy ciała. Związki dawkuje się doustnie zgłębnikiem (p.o.) lub podskórnie (s.c.) lub dootrzewnowo (i.p.) w określonych czasie przed prowokacją do komór mózgowych (i.c.v.) agonistą. Przy podawaniu i.c.v., testowany związek wstrzykuje się z agonistą.
Zastrzyki i.c.v. z ręki przeprowadza się przez bezpośrednie pionowe wprowadzenie igły nr 27 ze strzykawką Hamilton 50 pl, do głębokości 4,5 mm poniżej łbiska. Lekkie znieczulenie izofluranem może być konieczne przed zastrzykiem, lecz nie stosuje się go rutynowo.
Po zastrzyku i.c.v. agonisty, zwierzęta umieszcza się w klatce obserwacyjnej ze szkła organicznego, i przypadki tupania tylną łapą zlicza się przez 5 minut. Zbieranie danych skomputeryzowano.
Dane analizuje się metodą analizy wariancji, a następnie testem Dunnetta stosując program statystyczny JMP (platforma IBM). Dane wyraża się jako liczbę przypadków/5 minut.

Claims (5)

1. Pochodna triazolu wybrana z grupy obejmującej:
{4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-fenylometanon, {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirymidyn-5-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-morfolin-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirazyn-2-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirymidyn-5-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-trifluorometylo-fenylo)-metanon, (2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-fluoro-fenylo)-metanon, {3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-2-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon, [3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon, [3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-3-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-5-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-izoksazol-4-ilo]-(2-chloro-fenylo)-metanon, i {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanol.
2. Związek, którym jest {2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-pirydyn-4-ylo-1H-[1,2,3]tiazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chloro-fenylo)-metanon.
3. Związek, którym jest {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]tiazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chlorofenylo)-metanon.
4. Związek, którym jest {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]tiazol-4-ilo]-pirydazyn-4-ylo}-(2-chlorofenylo)-metanon.
5. Związek, którym jest hemihydrat {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometylo-benzylo)-5-fenylo-1H-[1,2,3]triazol-4-ilo]-pirydyn-3-ylo}-(2-chlorofenylo)-metanonu.
PL373504A 2002-04-26 2003-04-22 Pochodna triazolu PL212090B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37612102P 2002-04-26 2002-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373504A1 PL373504A1 (pl) 2005-09-05
PL212090B1 true PL212090B1 (pl) 2012-08-31

Family

ID=29270766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373504A PL212090B1 (pl) 2002-04-26 2003-04-22 Pochodna triazolu

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7320994B2 (pl)
EP (1) EP1501809B1 (pl)
JP (1) JP4559087B2 (pl)
KR (1) KR100755577B1 (pl)
CN (1) CN1312136C (pl)
AR (1) AR039329A1 (pl)
AT (1) ATE384053T1 (pl)
AU (1) AU2003230829B8 (pl)
BR (1) BRPI0309534B8 (pl)
CA (1) CA2483159C (pl)
CR (1) CR7548A (pl)
CY (1) CY1107221T1 (pl)
DE (1) DE60318697T2 (pl)
DK (1) DK1501809T3 (pl)
EA (1) EA007720B1 (pl)
EC (1) ECSP045391A (pl)
ES (1) ES2298513T3 (pl)
HR (1) HRP20041008B1 (pl)
IL (2) IL164675A0 (pl)
MX (1) MXPA04010622A (pl)
MY (1) MY141559A (pl)
NO (1) NO333647B1 (pl)
NZ (1) NZ535886A (pl)
PE (1) PE20040600A1 (pl)
PL (1) PL212090B1 (pl)
PT (1) PT1501809E (pl)
TW (1) TWI265807B (pl)
UA (1) UA79113C2 (pl)
WO (1) WO2003091226A1 (pl)
ZA (1) ZA200408670B (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
EP1638944A1 (en) * 2003-06-12 2006-03-29 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
KR100848407B1 (ko) * 2003-10-24 2008-07-28 일라이 릴리 앤드 캄파니 ｛2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-5-피리딘-4-일-1ｈ-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일｝-(2-클로로페닐)-메탄온의 신규 결정질 형태
AU2005286593A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
WO2006083711A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
US8952176B2 (en) * 2005-06-07 2015-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having type I 11 β hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity
CN101228137B (zh) * 2005-07-25 2010-09-29 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 被取代的三唑衍生物和它们作为神经激肽3受体拮抗剂的用途
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
CA2659424A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Syngenta Limited Use of hppd inhibitors in the treatment of depression and/or withdrawal symptoms associated with addictive drugs
WO2008035726A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
WO2008079600A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Eli Lilly And Company Novel intermediate and process useful in the preparation of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone
JP2010535738A (ja) 2007-08-08 2010-11-25 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質として有用な新規１，２，３−トリアゾール誘導体
GB0722077D0 (en) * 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
JP2011525915A (ja) * 2008-06-26 2011-09-29 アムジエン・インコーポレーテツド キナーゼ阻害薬としてのアルキニルアルコール類
GB0823002D0 (en) * 2008-12-17 2009-01-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoles derivatives with plant growth regulating properties
DK2729147T3 (en) 2011-07-04 2017-12-18 Irbm - Science Park S P A NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF CORNOVA
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
WO2016141341A1 (en) * 2015-03-04 2016-09-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
WO2017031215A1 (en) * 2015-08-17 2017-02-23 Eli Lilly And Company Process development of a pyridine-containing nk-1 receptor antagonist
RS60600B1 (sr) 2016-05-31 2020-08-31 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Derivati pirazola kao inhibitori kalikreina plazme
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
CA3073998A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Vanda Pharmaceuticals Inc. Improved treatment of atopic dermatitis with tradipitant
HRP20250615T1 (hr) 2017-11-17 2025-07-18 Vanda Pharmaceuticals Inc. Tradipitant za upotrebu u liječenju gastropareze
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
IL274557B2 (en) 2017-11-29 2024-09-01 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibitor
US20210015834A1 (en) 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
US20210228555A1 (en) 2018-06-08 2021-07-29 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
CN111918701B (zh) * 2018-09-28 2024-08-02 万达制药公司 曲地匹坦在晕动病中的用途
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
WO2020117811A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
WO2020132513A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Vanda Pharmaceuticals Inc. Improved treatment of atopic dermatitis with tradipitant
CN114206852A (zh) 2019-08-09 2022-03-18 卡尔维斯塔制药有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂
WO2021173641A1 (en) 2020-02-25 2021-09-02 Vanda Pharmaceuticals Inc. Improved treatment of atopic dermatitis with tradipitant
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency
JP7791832B2 (ja) 2020-03-26 2025-12-24 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド トラジピタントによる下気道感染症の治療
KR20220165251A (ko) 2020-04-03 2022-12-14 네르 쎄라퓨틱스 리미티드 패혈증, 패혈성 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ards) 또는 다발성 기관 기능장애 증후군 (mods)으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 nk-1 수용체 길항제
CN113563306B (zh) * 2020-04-28 2022-07-01 新发药业有限公司 一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法
MX2022014901A (es) 2020-06-02 2023-01-18 Nerre Therapeutics Ltd Antagonistas del receptor de neuroquinina (nk)-1 para su uso en el tratamiento de condiciones de fibrosis pulmonar promovidas por lesion mecanica a los pulmones.
CN111662235B (zh) * 2020-06-23 2023-12-22 黄淮学院 一种苯甲酰基哒嗪衍生物及其制备方法
WO2023019084A1 (en) 2021-08-12 2023-02-16 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of gastric accommodation with tradipitant
US20240350469A1 (en) 2021-08-31 2024-10-24 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of lower respiratory tract infection with tradipitant
JP2025542424A (ja) 2022-12-21 2025-12-25 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド トラジピタントによる処置の方法
CN116082253B (zh) * 2023-02-25 2025-04-25 浙大城市学院 一种1-n-取代的1,2,3-三唑-4-甲酰胺衍生物及其制备方法
WO2024223617A1 (en) * 2023-04-24 2024-10-31 Fundamental Pharma Gmbh Effective means to modulate nmda receptor-mediated toxicity
EP4599831A1 (en) 2024-02-09 2025-08-13 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of gastroparesis with tradipitant

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL50699A0 (en) 1975-10-28 1976-12-31 Ici America Inc Triazole derivatives
AU7947594A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
US6175013B1 (en) * 1994-06-10 2001-01-16 Eli Lilly And Company Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists
US5998444A (en) 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
WO1997040025A1 (en) 1996-04-19 1997-10-30 Novo Nordisk A/S Solid phase and combinatorial synthesis of substituted 1,2,3-triazoles and of arrays of substituted 1,2,3-triazoles
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
HU229024B1 (en) * 1996-07-24 2013-07-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolo-pyridimidines, pharmaceutical compositions containing the same and use thereof
PL338453A1 (en) 1997-08-06 2000-11-06 Lilly Co Eli 2-acylaminopropanoamines as antagonists of the tachykinin receptor
HK1045308A1 (zh) * 1999-12-17 2002-11-22 Schering Corporation 选择性神经激肽拮抗物
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
DE10036818A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Solvay Pharm Gmbh Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
JP2002123925A (ja) 2000-10-13 2002-04-26 Fuji Photo Film Co Ltd 磁気記録媒体
WO2003091227A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EA007720B1 (ru) 2006-12-29
ZA200408670B (en) 2005-10-26
CR7548A (es) 2006-12-01
AU2003230829B2 (en) 2008-12-04
PT1501809E (pt) 2008-03-18
HK1073304A1 (en) 2005-09-30
AU2003230829A1 (en) 2003-11-10
EP1501809B1 (en) 2008-01-16
TW200306824A (en) 2003-12-01
CY1107221T1 (el) 2012-11-21
CN1646502A (zh) 2005-07-27
JP4559087B2 (ja) 2010-10-06
ES2298513T3 (es) 2008-05-16
DK1501809T3 (da) 2008-05-13
IL164675A0 (en) 2005-12-18
AU2003230829B8 (en) 2008-12-11
US20050239786A1 (en) 2005-10-27
KR20040104634A (ko) 2004-12-10
PE20040600A1 (es) 2004-09-15
DE60318697D1 (de) 2008-03-06
US7320994B2 (en) 2008-01-22
BRPI0309534B1 (pt) 2017-11-07
BR0309534A (pt) 2005-02-01
MY141559A (en) 2010-05-14
EA200401431A1 (ru) 2005-06-30
CA2483159C (en) 2010-08-10
EP1501809A1 (en) 2005-02-02
WO2003091226A1 (en) 2003-11-06
TWI265807B (en) 2006-11-11
CN1312136C (zh) 2007-04-25
HRP20041008A2 (en) 2004-12-31
PL373504A1 (pl) 2005-09-05
BRPI0309534B8 (pt) 2021-05-25
KR100755577B1 (ko) 2007-09-12
MXPA04010622A (es) 2005-01-25
ECSP045391A (es) 2005-01-03
IL198122A0 (en) 2009-12-24
JP2005536458A (ja) 2005-12-02
NO333647B1 (no) 2013-07-29
UA79113C2 (en) 2007-05-25
HRP20041008B1 (hr) 2012-10-31
AR039329A1 (es) 2005-02-16
CA2483159A1 (en) 2003-11-06
NO20045120L (no) 2004-12-07
DE60318697T2 (de) 2009-01-08
ATE384053T1 (de) 2008-02-15
NZ535886A (en) 2007-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7320994B2 (en) Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
US8163756B2 (en) Enzyme modulators and treatments
JP4895476B2 (ja) タキキニン受容体アンタゴニスト
AU2007303889B2 (en) mGluR5 modulators
US20090181968A1 (en) Novel 3-Bicyclocarbonylaminopyridine-2-Carboxamides or 3-Bicyclocarbonylaminopyrazine-2-Carboxamides
US20090239845A1 (en) Pyrazole compounds as prostaglandin receptors ligands
MXPA06009019A (es) Compuestos de tetrazol y su uso como antagonistas del receptor de glutamato metabotropico.
JP2007519694A (ja) Ｐ３８キナーゼ阻害剤
US20120022041A1 (en) Substituted heterocyclic compounds
US20040058970A1 (en) Cognition enhancing derivatives of isoxazole triazoloindane GABA-A alpha 5 receptor subunit ligands
AU2003224868B8 (en) Tachykinin receptor antagonists
HK1073304B (en) Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists