TWI265807B - Tachykinin receptor antagonists - Google Patents

Tachykinin receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
TWI265807B
TWI265807B TW092109375A TW92109375A TWI265807B TW I265807 B TWI265807 B TW I265807B TW 092109375 A TW092109375 A TW 092109375A TW 92109375 A TW92109375 A TW 92109375A TW I265807 B TWI265807 B TW I265807B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
bis
group
benzyl
Prior art date
Application number
TW092109375A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200306824A (en
Inventor
Albert Kudzovi Amegadzie
Kevin Matthew Gardinier
Erik James Hembre
Jian Eric Hong
Louis Nickolaus Jungheim
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of TW200306824A publication Critical patent/TW200306824A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI265807B publication Critical patent/TWI265807B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1265807 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關式（I)化合物、其組合物及拮抗速激肽受體之 NK-1亞型之方法，包括對需要之病患投予有效量之式⑴化 合物。此外，本發明有關製備式j化合物之方法及其中間物。 【先前技術】 速激肽為廣泛分布於中樞神經系統及末梢神經系統兩者 中 < 肽家族。該等肽藉由作用在速激肽受體上而展現數種 生理效果。目前，有三種此受體被特徵化，包含速激肽受 體之NK-1、NK-2及NK-3受體。 NK-1又體亞型在中樞神經系統及末梢神經系統之數種 疾病中 < 角色已在本領域中充分證明。例如，NKd受體相 仏在抑鬱、焦慮及各種自主系統之中心調節以及心臟血管 及呼吸功能中扮演某角色。脊髓中之]^尺_1受體相信在疼痛 傳遞尤其是與偏頭痛及關節炎有關之疼痛中扮演某角色。 在末梢神經中，NK-丨受體活化作用與數種疾病有關聯，包 吕各種發失疾病、氣喘、及胃腸道及生殖泌尿道疾病。 逐漸廣泛認知選擇性NKq受體拮抗劑證明可用於治療許 夕中樞神經系統及末梢神經系統疾病。雖然該等疾病已藉 新穎藥物治療，但該既有療法仍有許多缺點。例如，最新 頦之杬抑黟劑，選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRis)，漸 夕處方於治療抑鬱；然而，SSRIs有多種副作用，包含噁心 失眠焦慮及性功能障礙。此可能明顯地影響病患適應 k率土元另一貫例’對化學療法誘發之嗔心及唱吐之現有 84485.doc 1265807 療法，如5-HT3受體拮抗劑，在處理延遲的嘔吐並無效。因 此ΝΚ-1受體拮抗劑之發展將大為增加更有效治療此疾病之 能力。因此，本發明提供一類強效、非肤之Νκ_丨受體拮抗 劑、包括該等化合物之組合物以及使用該化合物之方法。 【發明内容】 本發明提供式I之化合物··
其中：
DacVCs 烷二基； R1為苯基， 其視情況經1至3個獨立選自鹵基、CrC：4烷基、Ci-C：4烷氧 基、氰基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基之取代基 取代； R4為選自下列組群之基：
84485.doc 1265807
(R?)n f\^N—Y—R6 hr (ih) 其中 -v-〜一-與其所鍵結之原予一起形成芳族碳環或雜環 ’其中A、A2、A3及V各獨立為_CR、或氮，其中至少—個 Al、A2、八3及八4需為_CR、； 與其所鍵結之原子—起形成芳族雜環，其中y 、&及G3各獨立為-Cr8-、氮、氧或硫，其中Gi、G!及心 僅有一個為氧或硫； G G G -與其所鍵結之原子一起形成芳族雜環，其中& 、G5及G6各獨立為-CR8-或氮； 各R8獨立選自氫、鹵基、Cl_C4烷基、經取代Ci_C4烷基、 CrC6環烷基、-NR12R13、三氟甲基及三氟甲氧基所成之 組群； R12及R13各獨立為氫、CVC4烷基或_C(0)-CH3，或R12 及R13與其所鍵結之氮一起形成4-7員環； Q1、Q2、Q5及Q6各獨立為-CH-或氮； Q3及Q4各獨立為氧或氮，其中Q3及Q4至少一個需為氮； R6為C1-C4燒基、燒基、苯基或?比淀基； 1該苯基或吡啶基視情況經1至3個獨立選自画基、氰基、 CrC*烷基、CrC4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、嗎啉 基及-NR14R15所成組群之取代基取代； 84485.doc -8- 1265807 R14及R15各獨立為氫或Cl_c4烷基，或Ri4及rW與其所 鍵結之氮一起形成4-7員環； X為化學鍵、CVC3烷二基、-CH(OH)-、-C(O)-、-0·、-S(0)p-或-ΟΝ-OR9-; P為0、1或2 ; R為氲、C!-C4垸》基或爷基； y為化學鍵、cvc3烷二基或_c(0)_ ; η為0、1或2 ; 各R7獨立為(：丨-心烷基； R5為氫、自基、三氟甲基、Ci-c^烷基、c3-c6環烷基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、-NR16R17、吡啶氧基、苯基 、苯氧基、苯硫基、苯胺基， Μ苯基、苯氧基、苯硫基或苯胺基可視情況在苯環上經1 或2個獨立選自鹵基、Cl_c4烷基、CVC4烷氧基及 -S(0)q(CVC4烷基）所成組群之取代基取代； 或選自下列所成組群之基··
(U) 及 （IK) 其中 w為化學鍵、-CH2-、-〇、-NR11-或 _s(0)q-; q為〇、1或2 ; R11係選自氫、eve：4燒基、乙醯基、苯基、爷基及-S(0)2CH3; z1、Z2及z3各獨立為-CH-或氮； 84485.doc -9- l2658〇7 4匕，纖維織去. 、#、（flbrosin)及膠原疾病如硬皮病及嗜曙紅瓜仁 、兩’艮性前列腺肥大之刺激性徵候群；與血壓有關之疾 病如高血厭· +、 ^ 、 或由血管擴張引起血流之疾病及刺激血管疾 2如紋痛病、偏頭痛及雷諾氏（ReynaucTs)疾病；嘔吐，包 "化學療法誘發之噁心及嘔吐；及疼痛或感受傷害例如歸 因於或與前述病沉有關者。 — /、組例中’本發明提供一種醫藥組合物，其包括式I化 口物或其醫藥可接受性鹽作為活性成分以及一或多種醫藥 可接文性載劑、稀釋劑或賦型劑。 馨 /、a豆例中’本發明有關一種製造式I化合物及其中間 物之方法。 另一具體例中，本發明提供一種選擇性拮抗NK-1受體之 方法’係使該受體與式丨化合物或其醫藥可接受性鹽接觸。 另一具體例中，本發明提供一種治療與速激肽過量有關 病況<方法’包括：對需要之病患投予有效量之式〗化合物 或其醫藥可接受性鹽。亦即，本發明提供式〗化合物或其醫 藥可接受性鹽用以治療與速激肽過量有關疾病之用途。 春 另一方面，本發明提供合物或其醫藥可接受性鹽用 以製造供拮抗NK-1受體之醫藥之用途。因此，本發明提供 - 式I化合物或其醫藥可接受性鹽用以製造供拮受體 之醫藥之用途。本發明提供式j化合物或其醫藥可接受性鹽 角以製造藉上述方法治療與速激肽過量有關疾病之醫藥之 用途。 上列疾病中，重要地是抑鬱、焦慮、精神分裂症及其他 84485.doc 1265807 代表二甲基亞砜；“Et2〇”代表乙醚；“Et〇Ac”代表乙酸乙醋 MeOH代表甲醇，“Et〇H”代表乙醇；‘‘此⑽，，代表異丙 醇；“TEA”代表三乙胺；“TFA”代表三氣乙酸；‘嘗”代表 四氫呋喃。 本文所用之Ci-C：4烷基”代表含丨至4個碳原子之直鏈或分 支、單價、飽和脂族鏈，且包含（但不限於）甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。“Ci_c4燒基，，包含 在其定義範圍内之“CrC;烷基”。 本文所用之“經取代Cl_C4燒基’，代表包含於上述“Ci-C戒 定義内之含1至4個碳原予之直鏈或分支、單價、飽和脂 秩鏈，其在任何碳原子上又經i至3個獨立選自羥基、氧代 基、卣基、烷氧基、Cl_c4烷氧基羰基、=n(〇h)、嗎 淋基及-NRaRb其中以賊Ci.c4燒基，RU H、Ci_C4燒基或 -C(0)-CH3，或Ra及Rb與其所鍵結之N—起形成4·7員環。此 4-7員環包含（但不限於）吡咯啶基及哌啶基。 “CrC3烷二基’’代表含丨至;^個碳原子之直鏈或分支、二價 、飽和脂族鏈，且包含（但不限於）伸甲基、伸乙基、乙烷 二基、丙燒-I’l-二基、丙燒-❻二基、丙燒·U3-二基及丙 烷-2,2·二基。 “Ci-c：4烷氧基”代表鍵結至氧原子之含丨至4個碳原子之直 鏈或分支烷基鏈。典型之C^C：4烷氧基包含甲氧基、乙氧基 、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基等。“Ci_c4烷氧 基”包含在其定義範圍内之“Ci-Cs烷氧基，，。 “CrC6環烷基”代表含3至6個碳原子之飽和烴環結構。典 84485.doc -13< 1265807 型之CyC：6環烷基包含環丙基、環戊基、環己基等。 “鹵素”及“ _化物，，代表氯、氟、溴或碘原子。較佳之鹵 素包含氯及氟。 “C1-C4燒氧基羰基”代表上述定義之直鏈或分支之cieC4 烷氧基經烷氧基之氧原子鍵結至羰基上。典型之Cl_C4烷氧 基致基包含甲氧基魏基、乙氧基藏基、丙氧基窥基、異丙 氧基羰基、丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等。 “Pg”一詞代表醇、羧基或胺基保護基。典型之保護基為 四氫p比喃基（THP)、碎燒類如三甲基石夕燒（TMS)、第三丁基 一甲基石夕坑（TBDMS)及第三丁基二苯基石夕燒（τ总DPS)、甲氧 基甲基（MOM)、芊基（Bn)、對-甲氧基苄基、甲醯基、乙醯 基（Ac)及第三丁氧基羰基（t-BOC)。典型之羧基保護基可包 含甲基、乙基及第三丁基。保護基之選擇及使用為本技藝 悉知且了解者。例如參見支属合成之俣譆甚，The〇d〇ra Greene (Wiley-Interscience) ； 1護基，Philip J· Kocienski， Thieme醫藥出版社，紐約1994 ,第2、4、6章。 需了解當R6為吡啶基時，該基可為吡啶_2-基、吡啶_3_基 或吡呢-4-基。當R5為呋喃基或嘧吩基時，該基可在該基之 2-或3-位置鍵結。當R5為吡咯基或咪唑基時，該基可在該基 之1-、2-或3-位置鍵結。 本發明化合物可存在立體異構物。本文對相對於戊醛異 耩物之立體化學性使用（幻-及（S)_之Cahn_Prel〇g-lng〇M命 名及L-及D-命名代表特定異構物。該特定立體異構物可藉 乂 fa特兴之合成法製備或可藉本技藝已知技術解析並回收 84485.doc •14- 1265807 ’如在對掌性靜相層析，及使用於此目的之試劑所形成之 加成鹽進行分段再結晶。使特異立體異構物解析及回收之 有用方法為本技藝已知且述於E· L· Eliel及S· H· Wilen，才鐵 允合#之立邀必荸從（Wiley-Interscience 1994)及 J. Jacques， Α· Collet，及S.H· Wilen，對映異構物、消旋物及解析 (Wiley-Interscience 1981)。需了解本發明包含所有對映異構 物及對映異構物之混合物，包含消旋物。 熟知本技藝者將了解本發明化合物可存在互變體。需了 解式（I)化合物之互變態亦包含於本發明。 本發明包含式I化合物之醫藥可接受性鹽。本發明化合物 可帶有足夠鹼之官能基，其可與任何述種無機及有機酸反 應’而形成醫藥可接受性鹽。 本文所用之“醫藥可接受性鹽，，代表上述式j化合物之鹽 。需了解形成本發明任何鹽之一部分之特定平衡離子性質 一般不重要，只要該鹽整體為醫藥可接受性且只要該平衡 離子對鹽整體不會產生不利品質即可。 本文所述之式I化合物及中間物與廣泛種類之有機及無 機酸形成醫藥可接受性酸加成鹽且包含經常用於醫藥化學 頃域 < 生理可接受性鹽。醫藥可接受性酸加成鹽係由醫藥 可接受性酸所形成且為本技藝悉知者。此鹽包含列於醫藥 ίΙΑϋϋ 2·19 (1977)之醫藥可接受性鹽，其為熟知本 技藝者悉知者。#可使用用以形心匕鹽之典型無機酸包含 爲氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、次磷酸、偏磷酸、 二、绅酸等。彳生自有機酸之鹽，如脂族單及二幾酸、苯基 84485.doc -15- 1265807 取代之烷酸、羥基烷酸及羥基烷二酸、芳族酸、脂族及芳 族磺酸。此醫藥可接受性鹽因此包含乙酸鹽、苯基乙酸鹽 、三氟乙酸鹽、丙晞酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯 甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸 鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙醯氧基苯甲酸鹽、莕-2-苯甲酸鹽 、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、α -羥基丁酸鹽、丁炔 -1，4-二羧酸鹽、己炔-1，4-二羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、桂 皮酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、反丁晞二酸鹽、乙醇酸鹽、 庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、 羥基順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、 菸鹼酸鹽、異菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、酞酸鹽、對酜 酸鹽、丙決酸鹽、丙酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二 酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、苯續酸鹽、對-溴苯績酸鹽、 氯苯績酸鹽、乙基續酸鹽、2-#垔基乙基績酸鹽、甲基績酸 鹽、茶-1-績酸鹽、莕-2_績酸鹽、蒸- ΐ，5-績酸鹽、對-甲苯績 酸鹽、二甲笨磺酸鹽、酒石酸鹽等。 本文所用之“病患” 一詞代表患有一或多種與速激肽過 量有關之疾病之哺乳類。該名詞意義範圍内之哺乳類例如 天竺鼠、狗、貓、小鼠、馬、牛、羊及人類。需了解最佳 病患為人類。亦需了解本發明特別有關抑制哺乳類之ΝΚ-1 受體。 亦需了解熟知本技藝者可藉有效量之式〗化合物治療已 罹患該疾病之病患或預防性地處理罹患該疾病之病患而處 理該疾病。因此，”治療，，一詞欲代表其中可減緩、中斷、 84485.doc -16· 1265807 舒緩、控制或停止本文所述疾病發展之所有過程，且欲包含 預防性治療該疾病，但未必代表完全消除所有疾病病徵。 如本文所述，“有效量，，之Si化合物代表該量足以有效治 療本文所述疾病。 任何類之醫藥活性化合物中，有些較適用於其最終用途 。本發明較佳具體例如下。 較佳化合物為其中R4為式（ΙΑ)、（IB)或（IC)之化合物。最 佳R4基為式（IA)之基。 當R4為式（IA)之基時之本發明較佳具體例如下： ⑷ -Α^Α^Α^Α4-為-N_CR8-CR8-CR8_。 ⑻ ϋ-Α^Α4-為-N-N-CRS-CR8-。 ⑷ ϋϋ-為-N-CR8-N-CR8-。 ⑷ -Α^Α^Α^Α4·為-N-CH-CH-CR8-。 (e) -Α^Α^Α^Α4-為-N-N-CH-CR8-。 (f) ϋ-Α^Α4·為-N-CH-N-CR8-。 (g) R8為氫。 (h) R8為-NR12R13。 (i) R12及R13各為氫。 (j) R1為經兩個選自_基及三氟甲基所成組群之取代 基取代之苯基。 (k) R1為3,5-雙-三氟甲基-苯基。 ⑴ R5為式（IK)之基，其中Z2為氮。 (m) R5為苯基。 (π) R5為峨淀-4-基。 84485.doc -17- 1265807 (〇) R5為吡啶-3-基。 (p) X為-C(O)-。 (q) XgCVCs 烷二基。 (r) R6為苯基，其視情況經1至3個獨立選自鹵基、氰基 、烷基、Ci-Q烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、嗎啉 基及-NR14R15所成組群之取代基取代。 (s) R6為2-氯-苯基。 (t) 其中R4為式（ΙΑ)基之較佳化合物包含： {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-吡啶-4-基-111-[1，2,3]三唑 -4-基]-吡啶-3-基}-(2_氯-苯基）-甲酮、{4-胺基-2-[1-(3,5-雙 三氟甲基苄基）_5·苯基-1Η·[1，2,3]三唑_4_基]•吡啶-3-基} -(2-氯-苯基）-甲酮、{5-胺基-3-[ 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-嗒畊-4-基}-(2-氯-苯基）-甲酮、 {4-胺基-2-[ 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-4-基-1H· [1，2,3]三唑-4-基]-吡啶-3_基}-(2•氯-苯基）甲酮、{5-胺基 -3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-吡啶-4_基-111-[1，2,3]三唑 _4_基]-嗒畊-4-基}-(2-氯-苯基）-甲酮、{2-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-芊基）-5-吡啶-3-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基）-甲酮、{2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-4-基 -1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-苯基-甲酮、{5·胺基 -3-[l-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-嘧啶-5-基-111-[1，2,3]三唑 J4-基]-嗒畊-4-基}-(2-氯-苯基）-甲酮、{4-胺基·2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-嗎啉-4-基-111-[1，2,3]三唑-4_基]-吡啶-3-基}-(2·氯-苯基）-甲酮、{2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-吡 84485.doc -18- 1265807 畊-2-基-1H-[1，2,3]三唑_4_基]-吡啶基 、{3-[W3,5-雙三氟甲基4基）〜比唆苯基）-甲網 -4-基]-心井1基}-(2|苯基）_甲酉同、 基-亨基）-5^密咬-5-基-1H-[1，2,3]三唑·4(3,5冬三氟甲 氯-苯基）-甲酮、{2_[1-(3,5·雙-三氟甲基^答Ή·基卜(2--1Η-[1，2,3]三唑_4-基卜吡啶_3_基}_(2_= &下基）_5-吡啶-4-基 、{2-Π-(3,5-雙-三氟甲基哼基）〜比咬^^'1苯基）-甲酉同 -4-基]-吡呢_3_基卜(2-氟-苯基）·甲酮、u 1 1Η·Π，2,3]三唑 基-苄基）-5-吡啶_4_基-1Η-[1 2 、[Κ(3,5-雙-三氟甲 氯-苯基）-甲酿1、及{2-[1-(3,5_雙_三氟甲基 疋-2-基}-(2· 基-1H-[1，2,3]三唑_4-基]_吡啶·3·基卜(2_氯·基）-5-吡啶-4- 當R4為式（IB)之基時之本發明較佳具體例^基）·甲醇。 (a) -Gi-G^G3-為-N-0-CR8·。 (b) -Gi-G2-G3-為-0-N-CR8-。 (c) R8為經取代CVC4烷基。 (d) R1為經兩個選自卣基及三氟甲基所成組群之取、 基取代之苯基。 ' (e) R1為3,5-雙-三氟甲基-苯基。 (f) R5為式（IK)之基，其中Z2為氮。 (g) R5為苯基。 (h) R5為p比咬-4-基。 (i) R5為p比淀-3-基。 ⑴ X為-C(O)-。 (k) X*CVC3 烷二基。 84485.doc -19 - 1265807 (l) R為冬基’其視情況經1至3個獨立選自函基、氰基 、C「C4垸基、CrC4垸氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、嗎淋 基及-NR14R15所成組群之取代基取代。 (m) R6為2-氯-苯基。 (η) 其中R4為式（IB)基之較佳化合物包含：[3-[1-(3,5-雙 -二氟甲基-苄基）-5_批淀基-1Η-[ 1，2,3]三唾基]-5-(1-經 基-1-甲基-乙基）-異呤唑-4-基]-(2-氯-苯基）_甲酮，及 (3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-3-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基] -5-(1-羥基-1-甲基-乙基）-異噚唑_4_基]_(2_氣_苯基甲酮。 當R4為式（1C)之基時之本發明較佳具體例如下。 (a) -G4-G5-G6-為-N-N_CR8-或-N-N-N-。 (b) 取代之烷基。 (C) Rl為經兩個選自i基及三氟甲基所成組群之取代 基取代之苯基。 (d) R1為3,5-雙-三氟甲基-苯基。 (e) R5為式（IK)之基。 (f) R5為苯基。 (§) Z為亂。 (h) R5為式（IJ)之基，其中w為·〇_或_NRlL。 (i) RngCVQ 烷基。 (j) Y為化學鍵。 (k) Y為 CVC3烷二基。 互選自_基、氰基 二氟甲氧基、嗎琳 (1) R6為苯基’其視情況經1至3個獨 C1-C4燒基、C1-C4虎氧基、三氣甲基、 84485.doc -20- 1265807 基及-nr14r15所成組群之取代基取代。 (m) R6為2-氯-苯基。 热知本技藝者將了解其他較佳具體例可藉由組合上述較 佳具體例或參考下述實例加以選擇。 反應圖 本文揭示之化合物可依據下列反應圖及實例製作。該實 例需了解並不用以限制本發明之製造方式。 熟知本技藝者將了解導人某些取代基在式⑴化合物中將 產生不對稱。冬發明包含所有對映異構物及對映異構物之 混合物，包含消旋物。較好含有對掌性中心之本發明化合 物為單一對映異構物。. ^ 本發明化合物可藉各種程序製備，其有些說明於下列反 應圖中。熟知本技藝者將了解下列反應圖之個別步騾可變 化而提供式（I)化合物。產生式⑴化合物所需之步驟特定順 序將隨欲合成特定化合物、起始物及經取代基團之相對易 感性而異。 反應圖1 :
84485.doc -21 - 1265807 反應圖1中，式（3)之三唑化合物之形成，係使式（2)之/5 酮酯如/3酮基烷基或苄基酯與式（1)之疊氮化物反應 。此環形成反應為本技藝悉知且已了解者。參見Savini等人 ，Farmaco (1994) 49(5): 363· 370 ; Martini等人，醫藥科學期 刊（1988) 77(11): 977-980; Sun等人，Magn. Reson. Chem· (1998) 36(6): 459_460 ; Settimo等人，Farmaco Ed. Sci· (1983) 38(10): 725-737 ; Olesen 等人，雜環化學期刊（1984) 21:1603-1608; L’abbe等人，Bull. Soc· Chim· Belg. (1987) 96(10): 823-824 ; Juling等人，J. Chem· Soc· Perkin Trans. 1 (1998) 10:1677-1684 ; Mamedov等人，〇^111.1^161*〇。3^1.0：〇111卩(1· (Engl· Transl.) (1993) 29(5): 607-611 ; Wender等人，四面體 通訊（1987) 28(49): 6125-6128; Freitas 等人，雜環化學期刊 (1995) 32(2): 457-462; Cottrell 等人，雜環化學期刊（1991) 28(2) :301-304。式（3)化合物可藉本技藝悉知技術單離及純 化’如沉;殿、過滤、萃取、蒸發、分散、層析及再結晶。 式（1)之疊氮化物可商業獲得或可自對應之_化物或磺酸 酯衍生物藉與疊氮化物源如NaN3、LiN3或四丁基銨疊氮化 物（Bu4NN3)，以NaN3較佳，於適宜溶劑混合物如DMSO及水 之混合物中反應而合成。 此外，熟知本技藝者將了解反應步驟a中可使用丙二酸酯 衍生物替代/3酮基酯。丙二酸酯及^酮基酯為本技藝悉知 立 了解者。參見Benetti，S·; Romangnoli，R·; De Risi，C·; Zanirato, Z “支配 /3酮基酯 ’’，Chem. Rev. 1995, 95, 1065-1114。 當選擇二烷基丙二酸酯作為起始物，所得式（3)產物中之 84485.doc -22- 1265807 R5為羥基。該羥基可轉化成對應南化物中間物。此類轉化 作用為本技藝悉知且了解者。參見Buekle，D. R ;版地c. J· Μ· J· Chem· Soc. Perkin I，1982, 627-630。 步驟b顯tf式（3)之1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸酯還原獲得式 (4)之1H-[1，2,3]三唑-4-基-甲醇。此還原步驟為本技藝已知 且了解者。參見Larock，R.C·，综合有機轉化反應，第2版，· 著作權 1999, John Wiley & Sons，第 1117-1120 頁。 步騾b之一變化法中，式（3)之1Η·[1，2,3]三唑_4·羧酸酯可 藉適當還原劑如硼氫化鈉、氫化鋰鋁、硼氫化鋰或氫化二 鲁 異丁基鋁還原，已硼氫化鈉為較佳還原劑。此還原反應一 般在溶劑如MeOH、EtOH ' iPr〇H、THF、甲苯、二氯甲烷 或其混合物中進行。較佳溶劑為絕對乙醇。產物可藉上述 技術單離及純化。
式（4)之烷基-羥基之氧化反應為本技藝已知者。代表性1 例示於步驟c ’其中式（4)之1H_[ i，2,3]三唑_4_基_甲醇藉與立 當氧化劑如氧化錳反應而氧化。其他氧化劑包含吡啶硫二 氧化物錯合物、l，u·三乙醯氧基_丨小二氳_丨，2-苯并1 酮（Dess-Martin試劑）、吡啶鏘氯甲酸鹽、吡啶錄μ 鉻酸鹽、及催化之四丙基銨過釕酸鹽（1^八1>)，以Ν_甲基巧丨 啉Ν-氧化物（ΝΜ0)作為輔氧化劑。式（5)之醛可藉上述技相 單離。 式（3)之羧基酯水解獲得式（6)對應羧酸為悉知之反應。參 見Larock，R.C.，综合有機轉化反應，第2版，著作權^的 John Wiley & Sons，第 1959_1968頁。例如，式（3)之適當酿 84485.doc -23- 1265807 溶於適宜溶劑如甲醇或二崎烷及水中，並以適當鹼如NaOH 或LiOH處理，獲得式（6)化合物。 其中羧酸如式（6)與適當胺在標準肽偶合條件下偶合之步 驟e反應為本技藝悉知者。特定言之，胺及羧酸在肽偶合劑 存在下，視情況在觸媒存在下偶合。適宜肽偶合試劑包含 N，N’-羰基二咪唑（CDI)、N，N’-二環己基碳二醯亞胺（DCC)、 1-(3-二甲胺基丙基）-3-以基碳二醯亞胺鹽酸鹽（EDC)及 1-(3-(1-吡咯啶基）丙基）-3-乙基碳二醯亞胺（PEPC)。偶合反 應之適宜觸媒岜含Ν,Ν-[二甲基]-4-胺基吡啶（DMAP)。此偶 合反應為本技藝悉知且了解者。參見Larock，R.C.，综合有 機轉化反應，第2版，著作權1999，John Wiley & Sons，第 1941-1949 頁。 此外，式（6)化合物可轉化成醯氯衍生物，較好與草醯氯 及DMF反應並用以使適當胺醯化，獲得式（7)化合物。此醯 化反應為本技藝悉知且了解者。參見Larock, R.C.，综合有 機轉化反應，第2版，著作權1999，John Wiley & Sons,第 1929-1930頁。該產物可藉上述技術單離及純化。 熟知本技藝者亦可了解式（7)醯胺之形成，係藉式（3)之羧 基酯使用三烷基鋁試劑與適當胺或使用醯胺鎂直接轉化， 獲得式（7)化合物。式（7)又可經歷還原反應，步騾g，以適 當還原劑如氫化二異丁基鋁、氫化鋰鋁或硼烷-甲基硫醚錯 合物處理，獲得式（5)之酸。參見Larock，R. C.，综合有機轉 化反應，第 2版，Wiley_VCH:紐約 1999,第 1269-1271 頁。 84485.doc -24- 1265807 反應圖2
式（9)之块基-嗣可自式（5)之酸 ㈡4 蜂（參見反應圖1)或式（10)之 N-甲基甲氧基醯胺衍生物合成。 步驟h顯示炔基陰離子加成至式（5)之醛或式（9)之义甲基 -N-甲氧基醯胺。炔基陰離子係藉適當鹼如甲基鋰、正丁基 鋰、第二丁基鋰、二異丙基胺鋰，較好溴化甲基或乙基鎂 處理適當炔而產生。當使用式（5)之醛，該羥基中間物式（8) 可氧化獲得式（9)之酮。此反應為本技藝悉知者。參見 Larock，R· C·，综合有機轉化反應，第2版，Wiley_VCH:紐 約1999,第1234-1246頁。此外，當使用式（10)之N-甲基-N- 甲氧基醯胺衍生物，可直接獲得式（9)化合物。 反應圖3 SiMe3 ) SnBu3 Bu3Sn、^N __. X ；N R〆 -* R—D-N3 R ' 11 12 13 " 14 84485.doc . 25 - 1265807 式（13)之錫烷可自適當式（1)疊氮化物與適當式（12)錫烷 基-乙炔反應而製得。該反應於適當溶劑如苯、氯仿、THF ，較好甲苯中混合並加熱直至反應完全。式（13)化合物藉本 技藝悉知及上述技術單離及純化。 式（12)錫烷基-乙炔可商業獲得或可自式（11)或（14)化合 物製備。式U1)化合物可溶於適當溶劑如THF中，接著添加 雙（三丁基）錫氧化物及適當脫矽烷基試劑如TBAF (氟化四 丁基銨）或三甲基矽烷酸鉀。此外，式（12)化合物可藉溶解 炔於-15°C至_l〇°C之適當溶劑如乙醚或THF中而製得。於此 混合物中添加nBuLi，接著添加氯化三丁基錫。式（12)化合 物可直接使用或藉上述技術單離及純化。 式（12)之各種錫燒基乙決之形成已述於他處。例如參見 WO 00/51614 ; WO 00/01702 ; WO 98/46228 ; Lambert等人，
Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction 2 (2001) 6:964-974 ; Yamamoto等人，J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 (1991) 12:3253-7 ; Zhou等人，J. Chem· Soc. Perkin Trans 1 (1991) 11:2827-30; Warner等人，J· Org. Chem· (1994)，59 (19); 5822-23;及 Jacob 等人，有機化學期刊（2000)，122(18): 4295-4303 ° 式（11)之矽烷基-乙炔可商業獲得。此外，熟知本技藝者 將了解式（11)化合物可藉使適當芳基i化合物與三甲基矽 4基乙炔反應而製備，獲得矽烷基-炔。此反應在碘化銅及 鈀觸媒如二氯雙（三苯膦）鈀（II)存在下進行。其他適宜觸媒 包含 Pd(Ph3)4、Pd2dba3.CHCl3或 Pd(OAc)2。 84485.doc -26- 1265807 反應圖4 Λι 3/Α r ί Ν、人 Η 15
A
rAVX_R ν、>Λ〇η 16
η
為了製造式（17)之化合物，其中l可為鹵化物、三甲基矽 燒基（TMS)或三氟甲烷磺酸根（三氟甲基磺酸根），較好為溴 化物’可以適宜鹼如[£)八（二異丙基醯胺鋰）4UTMp (四甲 基哌哫鋰）於適宜溶劑如乙醚中或較妤THF中處理式之 雜方基，接著與商業獲得之醛反應（步驟n)，獲得式之 經取代雜芳基，其中X為、。式（17)化合物可藉上述 技術單離及純化。
及純化。參見參考文獻：κ賴,T. j. t機化學期刊1979, 44(13)，2081_2082。熟知本技藝者可了解使用式r6 X X 此外，其中A2及A4均為氮之式（π)化合物而言，使式（18) 之5-溴嘧唉及市售醛溶於適宜溶劑如乙醚中並加熱回流。 添加適宜鹼如LDA獲得式（17)化合物，其可藉上述技術單離 獲得其中X為硫之式 之適宜經取代之二硫醚化合物替代醛 〇7)化合物。 蟄已知技術 ’醇可溶於 其中X為-CH(OH)-之式（17)化合物可藉本技 氧化獲得其中X為-C(O)-之式（17)化合物。例如 -27- 84485.doc 1265807 適宜溶劑如甲苯或CH2C12，接著添加Μη02。該酮可藉本技 藝已知技術單離及純化。一般悉知可使用其他氧化條件獲 得其中X為-C(O)-之式（17)化合物。例如氧化可藉使用 Dess-Martin過破燒（periodinane)而達成。其他氧化條件為本 技藝已知者。參見Larock，R. C·，综合有機轉化反應，第2 版，Wiley-VCH:紐約 1999,第 1234-1246 頁。 如步驟m中所述，其中A1及A2均為氮之式（17)之酮另可藉 式（15)之二氫嗒畊酮與適宜之式（19)之醛在適宜鹼如NaOH 或KOH存在下：在適宜溶劑如MeOH或EtOH中反應而製得 。較佳組合為KOH在EtOH中。其中X為伸甲基之式（16)化合 物係藉本技藝悉知技術及本文所述技術單離及純化。該伸 甲基又可藉乙酸及重鉻酸鈉之溶液處理並加熱而氧化獲得 其中X為-C(O)-之式（16)化合物。式（16)之羥基嗒畊接著與 溴化劑混合如磷醯溴混合，獲得式（17)化合物，其如上述般 單離及純化。參見參考文獻Kandile, N.，Acta Chimica Hungarica·，1990，pg. 829 ; Ismail，Μ.，Indian J. Chem. 1998, pg. 1007 ; Ismail，M.合成通訊，1998, pg. 3609。 84485.doc 28- 1265807 反應圖5 路徑1
R6 I
22 23
路徑2 路徑3 反應圖5中，其中A1、A2、A、A4各為cr8之式⑴化合物 可自其中X為-C(O)-之式（23)化合物製備。熟知本技藝者將 了解製備此芳基之條件為本技藝已知者。例如，其中X為 -(：(0)-之式（23)化合物可在氯苯中與μ酮咖叫反應獲 得其中A1、A2、A3及A4各為-CH-之式（24)化合物。式⑴之 產物便利地藉本技藝悉知技術純化，如碎膠層析。式（22) 化合物可自式（5)之醛（反應圖丨所述者）製備。該醛與酯如（1_ 重氮基-2-氧代-丙基 >膦酸二甲酯反應，獲得式（23)之炔。 該反應在適當溶劑如Me〇Ii或Et0H中進行。熟知本技藝者 游了解其中X為-CH(OH)-之式（23)化合物可自式（22)之炔使 用類似上述反應圖2所述之反應製備。再者，其中X為 -CH(OH)·之式（23)化合物可藉本技藝已知及反應圖4所述技 84485.doc -29- 1265807 術氧化獲得其中X為-C(O)-之式（23)化合物。 反應圖5路徑2步驟p中，鈀觸媒如Pd(PPh3)4、 Pd2dba3，CHCl3、Pd(OAc)2或二氯雙（三苯膦）鈀添加至式（17) 之鹵化物或三氟甲烷磺酸酯及式（13)之錫烷脫氣溶液中。步 驟p反應之較佳鈀觸媒為Pd2dba3，CHCl3。該反應係在適宜溶 劑如苯、甲苯或較好DMF中於密封容器中在N2下進行。式 (24)產物可如上述單離及純化。 式（I)之酮化合物可藉氫化鋰鋁處理而還原獲得其中X為 -CH(OH)-之化合物。該產物可藉上述技術單離及純化。類 似轉化反應已被描述且為本技藝已知。 此外，式（I)化合物可經由式（21)之中間物如路徑3所示般 製得。式（17)之溴化物溶於適當溶劑如苯或甲苯中，添加炔 或炔基-錫烷。反應在鈀觸媒如Pd(PPh3)cl2、Pd2dba3<HCl3 或二氯雙（三苯膦）鈀單獨存在下或與Cul組合存在下進行。 該產物，式（21)之炔，再與式（1)之適宜疊氮化物（其形成述於 反應圖1)於適宜溶劑如甲苯中混合，並加熱獲得式⑴化合 物。式（I)化合物可藉本技藝已知及上述技術單離及純化。 84485.doc 1265807 反應6 路徑1
HO^RX
26 式（I) _ _ 其中R4為式（ID)之式（I)化合物係如反應圖6路徑1製造。 式（9)、（25)、（26)及（27)之各化合物中，X為化學鍵。式（25) 化合物可自式（9)之炔製備（如反應圖2所述）。熟知本技藝者 將了解式（9)之炔以氮川氧化物（於異氰酸酯及鹼如三乙胺 存在下混合適當經取代之硝基炔或在三乙胺存在下混合視 情況取代之氯-辟而產生）環化，獲得其中Q3及Q4分別為N 及Ο之式（25)化合物。此環化反應例如可參見Joule，J. A.; Mills，K·，雜環化學，第4版，Blackwell科學公司：Malden， MA，2000，pp 442-448 ; Hussein, Ahmed Q. ; El-Abadelah, Mustafa Μ·; Sabri，Wail S.得自氮川氧化物之雜環I ;雜環化 拳期刊（1983)，20(2)，301-4。熟知本技藝者將了解其中Pg為 保護基如THP或三甲基矽烷之式（25)化合物可如步騾u所述 般去保護。該經保護之醇溶於適當溶劑如MeOH或EtOH中 84485.doc -31 - 1265807 ，並以酸如P-Ts0H*H20 (對-甲苯磺酸）或CSA (樟腦磺酸）處 理。此外，該醇可藉以THF、水及乙酸之混合物處理而反 應。產物如前述般單離及純化，或可未經純化使用。對R5 為鹵化物如氯化物之式（25)或（26)之化合物而言，取代可以 適當親核劑如（但不限於）一級胺、二級胺、醇或硫醇進行， 以進一步包含式（25)或（26)化合物。參見March，J.，高等有機 化學，著作權 1985，John Wiley and Sons公司，pp 255-446。 如步驟v所示，含醇之式（26)化合物可藉本技藝已知技術 氧化獲得式（27)之化合物，如反應圖1步騾c所述。例如，該 醇可藉混合DMS0、草醯氯及三乙胺於CH2C12中而反應氧化 。該等及其他氧化條件述於Larock，R.C.，综合有機轉化反 應，第2版，Wiley_VCH :紐約1999,第1234-1246頁。熟知本 技藝者亦可使用縮醛基替代式（26)之羥基，藉含縮醛之化合 物在酸性水溶液條件下處理，獲得式（27)之醛。 其中Q1及Q2均為氮之式（I)化合物可自其中Rx為化學鍵之 式（27)之醛藉本技藝已知條件製備。特定言之，聯胺添加至 於適宜溶劑如以酸中之式（27)之酸中。其他適宜溶劑包含 MeOH及EtOH。式⑴產物可藉本技藝已知技術如快速層析 單離及純化。 熟知本技藝者將了解當Q1為氮及Q2為CR8時，式（I)化合物 可自對應之式（27)化合物（其中Rx為伸甲基）藉以適宜氨源 如乙酸銨或氨在適宜溶劑如乙酸、甲醇或乙醇中處理而製 備。產物可藉本技藝悉知技術單離及純化。 84485.doc -32- 1265807 路徑2
N = N ~X-R6 k 〇丄>rN、、 --^ Ji N R — D —N3 D、R1 29
H N = N X_R6 式（I) 30 其中R4為式（IF)之雙環基之式⑴化合物可如路徑2所述般 製備。。式（9)、（29)及（30)之各化合物中，X為化學鍵。式 (30)之酮基醛可自式（29)之化合物藉本技藝悉知之數種反 應條件製備。當Rx為2,2-二甲氧基-乙基或2,2_二乙氧基-乙 基時’乙酸醛溶於丙酮/水之混合物中，添加適宜酸如 p-TsOH、CSA或HC1。此外，如熟知本技藝者所了解，該反 應可在壓力容器中於乙酸及水混合物中進行。式（3〇)之產物 係藉本技藝已知技術如上述般單離及純化。 R亦可為經適當保護基如THF或三甲基碎燒保護之醇。 對式（29)之此化合物而言，該經保護之醇經去保護並實質上 藉上述路徑1所討論之步驟^及^進一步氧化。式（29)化合物 岢藉涉及式（9)化合物與式（1)之疊氮化物之反應，藉前述反 應圖3步驟k所述反應條件合成。 式（30)之醛可如步騾y所述般轉化成其中R4為式（IF)之基 84485.doc -33- 1265807 之式（I)化合物。於式（30)之酸於適當溶劑如乙酸中之溶液 中添加適當氨源如乙酸按或氣。其他適宜溶劑為本技^悉 知且包含無水MeOH、EtOH或THF。式⑴化合物可藉本技藝 悉知技術單離及純化。 反應圖7
31 32 33 r1Vr13
反應圖7證明式⑴化合物（如式（3 1)-(34)化合物所顯示）又 可轉化成包含本發明。熟知本技藝者將了解式（32)之雙環化 合物可經歷N-〇鍵斷裂獲得其中R4為式（IA)之基（其中A3為 -CH-及A4為-CR8-，其中R8為nh2)之式（31)化合物。此反應 不於反應圖7步驟z。特定言之，該雙環異噚唑溶於適宜溶 劑如乙腊中。於反應中添加六羰基鉬及水。熟知本技藝者 將了解孩落亦可加熱使反應進行。式（32)之產物藉本技藝悉 知技術純化’如秒膠層析法或再結晶法。此反應已述於本 84485.doc -34- 1265807 技藝中。參見Nitta等人，J· Chem. Soc·，Chem· Commun· (1982) 877。或者，N-0鍵斷裂可使用H2/Pt-C於加壓密封溶液中進 行。 如步驟aa所示，式（32)之胺基-取代之化合物可經歷脫胺 化’獲得其中A3及A4均為_CH-之化合物。該胺溶於適宜溶 劑如THF及於溶液中添加腈化合物如異戊腈或第三丁腈。 反應產物藉本技藝已知技術濃縮及純化。 或者，式（32)之胺又如步騾bb所述般經取代。該胺溶於吡 咬並添加醯化劑如乙酸酐或乙醯氯。其他適宜輔溶劑包含 CH2C12、THF及乙醚。反應產物可藉本技藝已知技術單離及 純化，包含矽膠層析法。該反應為本技藝悉知者，如Greene 等人，有機合成保護基，紐約：John Wiley and Sons (1981) 251-253所述者。 反應圖8
反應圖8中，式（5)之醛（反應圖丨所述）可以羥基胺鹽酸鹽 及羧酸鹽如乙酸鈉在習知溶劑如甲醇中處理，獲得式（36) 化合物。此反應為本技藝悉知者。參見…似叫咋E w;有 為合竑 1943, II，313。 式（36)化合物可以氯化劑如N_氯丁二醯胺於適宜溶劑如 二甲基甲驗中處理，獲得式（37)之㈣亞_基氯。此反 84485.doc -35- 1265807 應亦為本技藝已知者。參見T〇rssen，Κ. Β· G·有機合成之氮 川氧化物、氮酮及硝酸鹽；VCH: Weinheim，1998。式（37)化 合物可用以製備其中R4為式（IB)之式⑴化合物，如下列反應 圖10所述。 反應圖10
、d、r1 d、ri 式⑴ 23 反應圖10中，式（I)化合物可以硝基烷基或經取代硝基烷 基化合物及異氰酸酯如丨，4_苯基二異氰酸酯在適宜鹼如三 乙胺存在下處理。該反應宜在適宜溶劑如甲苯或苯中進行 ’以獲得其中-G^G^G3-為_〇-N-CR8-或-CR8_n_〇之式⑴化 合物。對其中R5為函化物如氯化物之式⑴化合物而言，其 亦已了解可如反應圖6所述般進行親核性置換以進一步包 含R所tf基之本發明。 當式（I)化合物含羥基保護基時，該保護機可藉隨後以適 罝酸如對·甲苯磺酸、CSA或HC1於溶劑如甲醇、乙醇或 中處理該反應產物而斷裂。此產物可藉本技藝已知技術純 化，如管柱層析。 硝基烷及經取代硝基烷為本技藝悉知者。此化合物可商 業獲得或可藉硝基甲烷與羰基化合物反應而製備或使用亞 硝酸銀或亞硝酸鈉進行_化物置換而製備。參見以㈤仙丨，d 84485.doc -36- 1265807 等人，四面體通訊，1997, 38(15) 2749-2752 ; Simoni，D等人 四面體通訊，2000, 41(10)，1607-1601 ; Dauben，H j Jr，有 機合成，1963, IV，221。 其中-G^G^G3-為-CH-N-NH-之化合物可藉以重氮甲燒如 三甲基矽烷基重氮甲烷在適宜溶劑如甲苯中處理式（23)化 合物而製備。該反應宜在密封反應壓加容器中進行使加熱 。該吡唑產物可藉本技藝已知技術濃縮及純化。 其中-G^G^G3-為·Ν-Ν_ΝΗ-及-NH-N-N-之式（I)化合物之 互變悲混合物可藉混合式（23)化合物與三甲基矽烷基疊氮 化物於適當溶劑如甲苯中混合而製備。該反應宜在密封反 應壓加容器中進行使加熱。該吡唑產物可藉本技藝已知技 術如管柱層析法純化。 或者，其中-G^G^G3-為-N-0-CR8-之式I化合物可藉式 (38)之炔處理式（37)化合物而製備，步驟“。該反應宜再鹼 如二乙胺存在下於適宜溶劑如乙酸乙酯或乙醚中進行。參 見 Hussein，A·，等人，雜環化學期刊（1983)，2〇(2)，3〇1-4。 式（38)化合物可自本技藝悉知條件製備，如於N_甲基-n_ 甲氧基醒胺衍生物或於適宜醛中添加適宜炔基陰離子，接 著使中間物醇進行氧化作用。例如參見SuZUki，κ·等人，有機 化學期刊，1987, 52, 2929所列之程序。此反應知條件已如前 述。 其中X為_C(0)-之式⑴化合物可還原獲得其中X為 •CH(OH)-或伸甲基之化合物。此反應可藉使酮與氫化物源 如氫化鋰鋁在適宜溶劑如THF中反應而完成，獲得醇。該 84485.doc 1265807 醇藉三乙基矽烷及酸如乙酸或三氟乙酸處理而進一步還原 。該等反應之產物可使用本技藝悉知技術單離及純化。就 其他還原方法而言，可參見Larock，R.C·，综合有機轉化反 應，第 2版，Wiley-VCH:紐約 1999，第 44-46頁。 反應圖11
N N R° D、
R· 式⑴ 其中-G^G^G3-為·N-CR8-S-之式⑴化合物可自式1〇化合 物（如反應圖2所述）製備。 特定言之，式（10)化合物可以自酮如1_(2·氯-苯基）乙酮製 得之烯醇鹽與鹼如二異丙基醯胺鋰在適宜溶劑如四氫咬喃 中處理，而獲得式（4〇)化合物。式（4〇)化合物可以_化劑如 溴在適宜溶劑如二氯甲烷及水之混合物中處理，獲得式（41) 化合物。式⑴化合物可藉以適宜縮合劑如硫代醯胺或硫脲 在脫水劑如分子篩存在下處理式（41)化合物而製備。有利之 落劑包含乙醇、丙酮、Me〇H、、THF或乙醚。 、其中R8為-NH2之式⑴化合物可如上述（參見反應圖乃脫 胺化。再者’式⑴之-X-鍵可如前述般還原。 84485.doc -38- 1265807 反應圖12
S^LNn R5x^N、 D、R1 - 45 /、、中G -G _G _為_N-N_N-之式⑴化合物可以五氧化磷在 =溶劑如二氯甲燒中處理式（43)化合物而製備。完全移除 ^丨後所得玟留物以疊氮化物試劑如疊氮化鈉於適宜溶 V —,甲基甲_胺中處理。反應圖12所示之轉化類型為本 技藝悉知者。例如參見Butler，R· N·高等雜環化學；Katdtzky， A_L;B〇ult〇nA.J”編輯；學院出版社：紐約，1977;卷21， 罘3?8頁，Th〇mas，Ε·;合成，1993, 767及其參考文獻。 其中-G4_G5-G6-為-N-N-CR8-之式⑴化合物亦可自式（43) =合物製備。更特定言之，式（43)化合物以五氯化嶙處理接 著以適當醯胼於適宜溶劑如二氯乙燒或甲苯中處理。反丨以 W·’ Peters，Β·; Liebigs Ann· Chem·，1969，第 124頁。蹲酸氯 可用以替代五氯化磷（參見Amer，A•等人，雜環化學期刊 i"4，第 549頁）。 ， 或者，其中_N_N_CR8·之式⑴化合物可自式 (45)化合物製備，其又可自式（43)化合物製備。更詳士之， 84485.doc -39- 1265807 式（43)化合物可以硫化劑如勞森氏（“—ο試劑〇雙 (4-甲氧基苯基⑴·二硫雜·Μ〈嶙雜庚·以.二硫化物]^ 適宜溶劑如甲苯中處理，獲得式⑽化合物。Tanaka Η
Naka〇，T.;雜環化學期刊，I"7,34,第似頁。熟知本技藝 者將了解勞森氏試劑可以其他硫化劑如五硫化鱗替代 (Schwartz，G.;有機合成，1955，m，第 322頁）。 式（45)化合物可以聯胺及酿化劑如酿基画、酸奸或原酿於 適宜溶劑如峨淀中處理。隨後以酸如對-甲苯績酸處理，獲 得式⑴化合物.。NagaGka，Η，Μ_，τ ;雜環，199〇,㈣
49 50 1241 頁及 SantUS，M_; Liebigs Ann. Chem·，1988,第 179 頁。 反應圖13
反應圖13說明其中R8為經取代烷基之丨，2，心三唑上之R8 取代基之進一邵轉化。熟知本技藝者將了解對式（IA)、（IB) 84485.doc -40- 1265807 或（1C)基上之任何R8取代基可進行類似轉化。 包含於式（I)化合物之式（47)化合物可藉式（46)之經保護 一級醇脫保護予以製備。可利用保護基如TIPS。此醇保護 作用及脫保護作用易由熟知本技藝者完成（有機合成保護 基，Theodora Greene (Wiley- Interscience)) 〇 包含於式（I)化合物之式（48)化合物可藉式（47)之適宜醇 化合物氧化而製備。氧化條件可包含使用三氧化硫p比淀錯 合物並添加驗如三乙胺。該反應在適宜溶劑如二甲基亞石風 中進行。其他氧化條件可見於領導參考書如Larock，R. C.， 综合有機轉化反應，第2版，Wiley-VCH:紐約1999,第1234· 1246 頁。 包含於式（I)化合物之式（50)化合物亦可藉式（48)之醛以 適宜胺進行還原性胺化而製備。適宜還原劑可包含三乙醯 基·氫化鈉、氰基$朋氫化納及棚氫化#s。適宜溶劑可包含 甲醇、1，2-二氯乙烷或乙醇。還原性胺化反應為本技藝悉知 者。領導文獻為Larock，R.C·，综合有機轉化反應，第2版， Wiley-VCH:紐約1999，第835-846頁。反應產物可藉本技藝 悉知技術單離及純化。 式（50)化合物可自_素置換藉胺製備。齒素置換可藉氯伸 甲基衍生物與適宜胺反應而完成。反應產物可藉本技藝悉 知技術單離及純化。該等技術包含萃取、蒸發、層析及再 結晶。 84485.doc -41 - 1265807
路徑2中，包含於式（I)之式（52)化合物可藉適當酯還原成 醇而合成。該酯溶於四氫呋喃或其他適宜溶劑如乙醇或f 醇並添加還原劑如硼氫化鋰、硼氫化鈉或氫化鋰鋁。反應 產物可藉本技藝悉知技術單離及純化。其他還原條件可見 於領導文獻如Larock，R.C·，综合有機轉化反應，第2版， Wiley-VCH:紐約 1999。 反應圖14
5 53 54 式（I) 熟知本技藝者亦將了解其中_Gi_G2-G3_4 _N-CR8_NH_i 式（i)化合物之形成。此形成之代表實例見於反應圖13。步驟 PP顯示式（5)之醛與式（53)之伸甲基气甲苯-4_磺醯基甲基)· 胺中間物在氰化鈉存在下於適宜溶劑如N，N _二甲基甲醯胺 或乙醇中之縮合。對應之4_(甲苯_4_磺醯基）_4,5_二氫喝唑中 間物（式（54))可藉與氨醇溶液混合物於高沸點溶劑如二甲 84485.doc -42- 1265807 苯、氯苯或甲苯中力口教工絲^丄、 …、而轉化成咪唑化合物。轉化成咪唑 為本技藝悉知者。炎. 少見Buchl，G·雜環，1994，pg,139; Van Leusen，Α· Μ·四面體诵却 ^ ^ 逋矾，1972, Pg· 2369。式（53)之伸甲基 (甲冬4 ,、仏基甲基）_胺中間物可藉甲苯績酿基甲基異氯 化物以適當燒基自及驗如氫化_或氫化納進料化反應而 合成。 反應圖15
包含於式（I)化合物之式（56)化合物（其中R8為羥基甲基或 羥基乙基）可藉使經保護之醇予以脫保護而製備，如前述。 此脫保護亦藉本技藝悉知方法完成（有機合成保護基，
Theodora Greene (Wiley- Interscience))。 熟知本技藝者將了解所得R8之羥基可氧化獲得式（57)化 合物’其包含於式（I)中，其中Rx為化學鍵或伸甲基且其中 R8為氧代基取代之烷基。醇可藉許多不同氧化試劑如在迪 斯馬汀過碘烷氧化條件或使用DMSO及三乙胺與草醯氯之 組合而氧化。此氧化亦藉本技藝悉知之方法完成。(Lar〇ck，R. C。，综合有機轉化反應，第2版，Wiley-VCH··紐約1999，第 1234-1246頁）。反應產物可藉本技藝悉知技術單離及純化。 其中R8為氧代基-取代之烷基之式（57)化合物亦可藉適宜 84485.doc -43- 1265807 乙縮醛脫保護而製得。此脫保護亦藉本技藝已知方法完成
例如其中R8為二甲氧基-乙縮醛之化合物在酸性含水條件 下反應獲得其中R8為醛或乙醛之式（57)化合物。 式（I)化合物可藉適當含-醛之式（57)化合物與乙酸銨或聯 胺在酸性條件如乙酸之下反應而合成。當Rx為伸甲基時， 乙酸銨為反應物，獲得其中Q5為-CR8-及Q6為氮之式⑴化合 物，或當Rx為化學鍵時，以聯胺作為反應物，獲得其中Q5 及Q6為氮之式⑴化合物。 反應圖16 路徑1
反應圖16之路徑1顯示藉使式（6〇)之二胺與式（3)之酯反 應，形成包含於式⑴之式（63)化合物。需了解當RX為化學 鍵或伸甲基時可發生此反應，獲得其中R4分別為式（ig)或 (IH)基之式⑴化合物。此反應可在適宜溶劑如甲苯或苯存 在下進行。二胺於甲苯之溶液以三甲基鋁處理接著添加適 宜酯在適當溶劑如甲苯或苯中之溶液。該反應加熱直至反 應完全。反應產物可藉本技藝悉知技術單離及純化。該等 技術包含萃取、瘵發、層析及再結晶。式（6〇)化合物可藉還 原性胺化反應製備，通常組合N_保護·胺基-醛及適當胺，或 84485.doc -44· 1265807 者，熟知本技藝者可組合單-保護之二胺及適宜酸及適宜還 原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉。 適宜洛劑可包含甲醇、1，2 - —氟乙燒或乙醇。該反應條件可 參考之領導文獻為Larock，R. C.，综合有機轉化反應第〕 版，Wiley-VCH:紐約1999，第835-846頁。接著進行保護基 之脫保護。 路徑2
或者，路徑2顯示包含於式⑴化合物之式（63)化合物可藉 式（62)化合物之燒化而製備。此減化反應為文獻悉知者: 此反應之適宜溶劑為二甲基甲_。適宜非親核性驗可包 含碳酸_。添加催化量之礎化鈉。 式（62)化合物宜藉式（3)之醋與市售二胺在三甲基銘存在 下反應而製備。產物可藉前述技術純化。 路徑3
84485.doc -45- 1265807 路徑3顯示藉使式（64)之適宜胺基-醯胺在五氯化磷存在 下於通罝落劑如氯仿中回流下反應而形成式（63)化合物，步 驟XX。式（63)化合物可藉前述技術純化。熟知本技藝者將了 解式（64)化合物可藉反應圖12之式（43)化合物轉化而製備。 热知本技藝者將了解式（63)之咪唑啉（其中RX*化學鍵） 又可芳族化獲得其中R4為式（IC)且_G4_G5-G6_為_n_cr8_ CR8-之式（63)化合物，其包含於式⑴化合物。該脫氫化條件 包含使咪唑啉溶於溶劑如二甲苯中並添加鈀觸媒如1〇%鈀/ 碳。此脫氫化反應加熱直至反應完全。脫氫條件之參考文 獻為 Amemiya，Y·; Miller，D. D_; Hsu，F.L·;合成通訊，1990, 卷20( 16) 2483-2489。反應產物使用本技藝已知技術單離及 純化。該等技術包含萃取、蒸發、層析及再結晶。
一般製備A 於DMSO/水（10:1，約10毫升/克NaN3)中混合適當市售鹵 化物（1當量）及疊氮化鈉（3當量）。在RT攪拌2-12小時，接著 添加水並以乙醚萃取。有機層以水（2χ)及食鹽水洗滌。乾燥 (Na2S04)，過濾及濃縮至乾，獲得所需化合物。可未經純化 使用。 類似一般製備A之方法，製備並單離下列化合物: 製備例 編號 產物 物理數據 丨1 1-疊氮基甲基-3-三 氟甲氧基-苯 TLC Rf=0.70 (20% EtOAc/己烷） 2 2-疊氮基甲基-1，4- 雙-三氟甲基苯 TLC Rf=0.90 (20% EtOAc/己烷） _____ 84485.doc -46- 1265807 3 1-疊氮基甲基-3-氟 -5_三氟甲基苯 TLC Rf=0.78 (20% EtOAc/己烷） 4 1-疊氮基甲基-5-氟 • 2-三氟甲基苯 TLC Rf=0.76 (20% EtOAc/己烷） 5 1-疊氮基甲基-2-氟 -5-三氟甲基苯 TLC Rf=0.78 (20% EtOAc/己烷） 6 豐氣基曱基-3·二 氟甲基苯 TLC Rf=0.70 (20% EtOAc/己烷） 7 4_疊氮基甲基-1-氟 -2-三氟甲基苯 TLC Rf=0.89 (20% EtOAc/己烷） 8 1-$氮t基甲基-2,5_ 二氣苯 TLC Rf=0.83 (20% EtOAc/己烷） 9 1-疊氮基甲基-2,4- 二氟•苯 TLC Rf=0.78 (20% EtOAc/己烷） 10 1-豐氮基甲基-3,4- 二氟苯 TLC Rf=0.50 (20% EtOAc/己烷） 11 1-疊氮基甲基-2,6- 二氟苯 TLC Rf=0.71 (20% EtOAc/己烷） 12 1-疊氮基甲基-3,5-二孰苯 TLC Rf=0.66 (20% EtOAc/己烷） 13 1-疊氮基甲基-4-三 氟甲基-苯 TLC Rf=0.61 (20% EtOAc/己烷） 14 1-疊氮基甲基-2-氯 -4-氟-苯 lU NMR (400 MHz, CDC13)： 4.46 (s，2H); 7.01 (t，1H，J=7.8 Hz); 7.18 (d，1H，J=8.8 Hz)，7.38 (t， 1H，J=7.8 Hz)。 84485.doc -47- 1265807 15 1-疊氮基甲基-3,5-二氯苯 TLC Rf=0.57 (20:1 hex/EtOAc) lU NMR (CDC13, 250 MHz) δ 7.36 (m，1H)，7.25 (s，2H)，4.36 (s，2H)。 16 1-疊氮基甲基-3,5-二甲基苯 TLC Rf=0.68 (20:1 hex/EtOAc) lU NMR (CDC135 250 MHz) δ 7.03 (s，1H)，6·96 (s，2H)，4.30 (s，2H)， 2.37 (s，6H)。 17 1-疊氮基甲基-3,5- 雙-三氟甲基_苯 TLC Rf=0.42 (20:1 hex/EtOAc) lU NMR (CDC13? 250 MHz) δ 7.95 (s，1H)，7·82 (s，2H)，4·58 (s，2H); IR: 2105 cm'1 18 2-疊氮基甲基 -[1，3]二氧雜環戊 娱： NMR (CDC13)：5 5.12 (t, J=3.5 Hz, 1H)，4.02 (m，4H)，3·36 (d， J=3.5 Hz，2H)。 19 2-疊氮基-1，1-二甲 乳基-乙燒 !H NMR (CDC13)：5 5 4.57 (t5 J=5.8 Hz，1H)，3.42 (s，6H)，3.39 (d， J=5.5 Hz，2H)。 製備例20 (2-溴-吡啶-3-基）-(2-氯苯基）-甲醇 添加LDA (400毫升，〇·8莫耳）至-78°c下之含2·溴吡啶（105 克，0.667莫耳）之THF (3·2升）中並攪拌。2小時後，添加含 2-氯苯甲酸（103克，0.733莫耳）之THF (300毫升）並使反應混 合物逐漸溫至周圍溫度。以1M HC1 (1.7升）處理反應混合物 並以乙醚萃取。合併有機層並以水及食鹽水洗滌。以硫酸 84485.doc -48 - 1265807 納乾燥’過濾、及減壓濃縮。藉快速層析純化，以己燒：乙酸 乙酯（10:1至1:1)溶離，獲得標題化合物·· ipjNMR (300 MHz， CDC13)，δ 8.28 (dd，1H，J=1.83, 4.73 )，7·67 (dd，1H，J=1.83, 7.63)，7·48-7·19 (m，5H)，6.41 (s，1H)，3.10 (bs，1H); MS (IS) m/z 298.0 (M+l)，300.0 (M+l);對 C12H9BrClNO 之分析計算 值：C，48.27; H，3.04; N，4·69 ;實測值：C，49.06; H，3· 18; N， 4.64。Rf=〇.29 (庚烷：乙酸乙酯，2:1)。 類似製備例20之方法，使用適當起始物，製備及單離下 列化乞物0 -_ 製備例 編虎 產物 物理數據 21 (2-溴-吡啶-3_基）-苯 基-甲醇 MS (IS) 264.1 (M+l); TLC (25%乙醚之己烷）：Rf=〇.l 22 ι、2 -澳比症-3-基）-鄰 -甲苯基-甲醇 MS (IS) 278.0 (M+l); TLC (33%乙醚之己烷）：Rf=〇_l 23 、2 - >臭-p比淀-3 _基X 2 _ 甲氧基-苯基）-甲醇 MS (IS) 294.0 (M+l); TLC (33%乙醚之己烷）：Rf=0.1 24 (2 - >臭-ρ 比淀-3-基）-(2_ 三氟甲基苯基）-甲醇 MS (IS) 332.0 (M+l); TLC (33%乙醚之己烷）：Rf=0.1 25 (2-溴-吡啶-3-基）-(2-氟-苯基）-甲醇 MS (IS) 281.9 (M+l); TLC (33%乙醚之己烷）：Rf=0.1 26 (2-溴-吡啶-3_基）- (3-氯-苯基）-甲醇 MS (IS) 300,0 (M+l); TLC (25%乙醚之己烷）：Rf=0.1 27 (2 - >臭-ρ比淀-3 -基）_ (4 -氯-苯基）-甲醇 MS (IS) 300.0 (M+l); TLC (25%乙醚之己烷）：Rf=〇.l 26 (2 -氣-冬基）-(3 -石與_ 吡畊-2-基）-甲醇 MS (IS) 330 (M++1-H20); TLC (35%EtOAc/己烷） Rf=0.29 84485.doc -49- 1265807 製備例29 (3-溴-吡啶-4-基）-(2-氯-苯基）-甲醇 添加n-BuLi (48.2毫升，77.1毫莫耳，1.6 N於己烷中）至在 火焰乾燥之瓶中之含二異丙基胺（1〇.8毫升，771毫莫耳）之 丁^^(130愛升）-70〇溶液中。30分鐘後，滴加3-溴-1?比淀（2.48 毫升’ 25.7毫莫耳）且混合物在-78它攪拌。4小時後，滴加 2-氯-苯甲醛（2.95毫升，26.2毫莫耳），在-70°C攪拌。1小時 後，反應溫至RT，滴加60毫升飽和NH4C1溶液終止反應。以 EhO (3x)萃取，_以食鹽水洗滌，合併之有機層以MgS〇4乾燥 並濃縮。殘留物藉矽膠上快速層析以0-4〇% EtOAc/己烷溶 離純化，獲得標題化合物·· MS (IS) 299 (M+l) ; TLC (50% EtOAc/ 己烷）Rf=〇.23。 製備例30 (5-溴-嘧啶-4-基H2-氯-苯基）-甲醇 緩慢添加新製備之二異丙基醯胺鋰（〇·5 μ於乙醚中）至5- 濃喊啶（4.03克，25.3毫莫耳）及2-氯-苯甲醛（3.55克，25.2毫 莫耳）之乙醚（100毫升）回流溶液中。添加完成後，回流攪拌 又2小時’接著以2Ν HC1 (50毫升）終止反應。有機層以水（4 X 50毫升）洗滌，乾燥，過濾及濃縮。殘留物藉快速層析使 用100%己烷至50% EtOAc/己烷線性溶離純化，獲得標題化 合物：MS (IS) 298·9 (M+l); 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.19 (s，1H)，8·77 (s，1H)，7·40 (dd，1H，J=1.4, 8·4)，7·23 (dt，1H， J=1.9，7.9)，7.15 (dt，1H，J=1.4，7.7)，6.92 (dd，1H，5, 7.9)，6.34 (d，1H，J=64)，4.75 (d，1H，J=6.7)。 84485.doc -50- 1265807 劁備例3 1 {2-[(2 -氯-苯基）-超基-甲基]-苯基}-胺基甲酸第三丁酉旨 添加TMEDA(8.3毫升，55·0毫莫耳）至於火培乾燥之瓶中 之苯基-胺基甲酸第三丁酯（4.83克，25.0毫莫耳）之thf (50 愛升）-40 C溶液中。5分鐘後，以10分鐘滴加s-BuLi (43毫 升’ 55.0毫莫耳，1·3 Μ於環己燒中）。使溶液溫至rt。30 分鐘後，添加飽和NH4C1水溶液（約15毫升）並揽拌3〇分鐘。 濃縮’分配於20% i_PrOH/CHCl3及飽和NaHC03溶液之間並 分離。有機層以食鹽水洗滌，以MgSCU乾燥並濃縮。殘留 物藉矽膠快速層析純化以0-20%乙酸乙酯/己烷溶離，獲得 標題化合物：TLC(10%乙酸乙酯/己烷）Rf=〇.2〇。 製備例32 (2-溴吡啶-3-基）-(2-氯苯基）-甲酮 添加85%氧化錳（IV)(500克，5·75莫耳）至（2-溴吡啶）-(2-鼠冬基）-甲醉（392克’ 1.131莫耳）之甲苯（2.5升）聚液中，回 流加熱並攪拌。1小時後，冷卻至周圍溫度並經Celite®過濾 。減壓濃縮溶液。自MTBE :庚烷（2:1)再結晶純化，獲得標 題化合物 312.4 克（80%)。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.50 (dd，1Η，J=1.83, 4.73)，7·78 (dd，1Η，J=1.83, 7.63)，7·60 (dd， 1H，J=1.53，7.63)，7.53-7.34 (m，4H); MS (IS) m/z 296.0 (M+l)，298.0 (M+l);m.p.=76.3°C ;對 Ci2H7BrClNO 之分析計 算值：C，48.60; H，2·38; N，4·72 ;實測值：c, 48.71; H，2·48; N，4.61。Rf=0.40 (己烷* :乙酸乙酉旨，2:1)。 類似製備例32之方法，使用適當起始物，製備下列化合 84485.doc -51 - 1265807 物並藉 斤法單離 0 製備例 編號 產物 物理數據 33 (2-溴-吡啶_3_基）_苯 基-甲酉同 MS (IS) 261.1 (M+l); TLC (20%乙醚之己烷）：Rf=0.1。 34 (2-溴-吡啶_3_基兴對- 甲苯基-甲酮 MS (IS) 275.9 (M+l); TLC (25%乙醚之己烷）：Rf=0.1。 35 (2-溴-吡啶-3-基）-(2-甲氧基-苯基甲酮 MS (IS) 291.9 (M+l); TLC (25%乙醚之己烷）：'Rf=0.1。 36 (2-溴-吡啶-3-基）-(2- 二氟甲基-苯基）-甲酮 MS (IS) 329.9 (M+l); TLC (25%乙醚之己烷）：Rf=0.1。 37 (2-溴比啶-3-基）-(2- 氟-苯基）-甲酮 MS (IS) 279.9 (M+l); TLC (25%乙醚之己烷）：Rf=0.1。 38 (2->臭-ρ比淀-3-基）-(3_ 氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 295.9 (M+l); TLC (25%乙醚之己烷）：Rf=0.1。 39 (2 ->臭比淀-3-基）-(4- 氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 295.9 (M+l); TLC (25%乙醚之己烷）：Rf=0.1。 40 (3 -溴比淀-4-基）-(2- 氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 297 (M+l); TLC (5% MeOH/CH2Cl2) Rf=0.57。 41 [2-(2-氯-苯甲醯基）-苯基]胺基甲酸第三 丁酯 TLC (10% EtOAc/己烷） Rf=0.32。 42 (5-溴密淀-4-基）-(2- 氯-苯基）-甲_ MS (IS) 296.9 (75%)，298,9 (100%) (M+l) lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.11 (s，1H)，8·99 (s，1H)，7.77 (dd，1H， J=1.9, 7.3)，7·51 (dt，1H，J=1.5, 7.9)， 7.41 (m，2H)。 84485.doc -52- 1265807 43 (2 -氣-表基）-(3 -蛾-叶匕 MS (IS) 344.9 (M++l) TLC: 畊-2-基）-甲酮 Rf=0.41 (35% EtOAc/己燒） 製備例44 (2-胺基-苯基H2-氯-苯基）-甲酮 [2-(2-氯-苯甲醯基）-苯基]-胺基甲酸第三丁酯（850毫克， 2.6毫莫耳）溶於含飽和HC1之AcOH溶液（10毫升，約3 N於 HC1)中，在室溫攪拌3小時。濃縮，添加CHC13並濃縮（3x) 移除剩餘AcOH。殘留物溶於20% i-PrOH/CHCl3，以飽和 NaHC03溶液（2χ)及食鹽水洗滌。合併之有機層以MgS04乾 燥並濃縮獲得標題化合物（495毫克，83%) : MS (IS) 232 (M+1) 〇 製備例45 (2 -氣-冬基）-(2 - ?與-苯基）-甲酬 濃HC1 (0.5毫升）添加至含（2-胺基-苯基H2-氯-苯基）-甲 酮（495毫克，2.41毫莫耳）之冰醋酸（1」毫升）溶液中。溶液冷 卻至10°C ;以30分鐘滴加亞硝酸鈉（156毫克，2.26毫莫耳） 之水（1毫升）溶液。又30分鐘後，添加水（4°C，2毫升）及EtOAc (4°C，4毫升）。以25分鐘内滴加ΚΙ (425毫克，2·56毫莫耳） 及I2 (319毫克，1.25毫莫耳）之水（2毫升）溶液。在5_15。(：及 Ν2下攪拌2.5小時。以EtOAc (χ3)萃取，以lNNa2S203水溶液 (x3)、飽和NaHC03水溶液（χ3)及食鹽水洗滌，合併之有機 ί 相以Na2S04乾燥並濃縮。殘留物藉矽膠快速層析純化以 0-10% EtOAc/己烷溶離，獲得標題化合物（498毫克，68%) :MS (IS) 343 (M+l) ; TLC (10% EtOAc/己烷）Rf=0.39。 84485.doc -53- 1265807 製備例46 4,5-二氫-2H-嗒畊-3-酮 丁二酸半醛（15% wt/H20，1當量）稀釋於乙酸/H20 (1.5/1) 混合物中，藉針筒添加聯胺（2.5當量）。連接回流冷凝管並 設定在120°C浴中，攪拌。2小時後，以飽和NaHC03水溶液 中和，以EtOAc萃取，以MgS04乾燥，過濾及真空移除溶劑 ’獲得標題化合物：iNMIUCDCh): δ 8.56 (br s，1H)，7.15 (s，1H)，2.53 (m，4H)。
. 一般製備B 混合含適當二氫嗒畊酮（1當量）之5% KOH/EtOH溶液與 適當笨甲醛。連接回流冷凝管並加熱至60°C攪拌。1小時後 ’添加濃HC1水溶液至pH 3，以EtOAc萃取，以MgS04乾燥 ’過濾並真空移除溶劑。藉矽膠層析純化，獲得標題化合 物。 二般製備B之方法，等備並單離下列化合物·· 製備例 產物 物理數據 編號 --—^ ^----- - —____— — 47 4_(2_氯-爷基）_塔1^井 lH NMR (CDC13): δ 8.56 (br s5 --.一 -3-醇 1H)，7.15 (s，1H)，2.53 (m, 4m 48 ‘(2-氯·苄基）-6_甲基 !H NMR (CDCI3): δ 10.5 (br s5 1 -嗒畊_3_醇 1H)，7.48-7.25 (m，5H)，4.06 (s， 2H)，2·26 (s，3H)。
一般製備C 於密封容器中，使含適當芊基-嗒啡（1當量）之乙酸溶液與 84485.doc -54- 1265807 重鉻酸鈉（2當量）混合。加熱至^纟^攪拌。24小時後，濃縮 ，以飽和NaHC〇3水溶液中和，以Et〇Ac萃取，以MgS〇4乾 燥’過滤並濃縮。藉矽膠層析純化獲得標題化合物。 製備並單離下列化合物。 製備例 編號 產物 —衣mj业平两芦r y'i ΐϋ ^ w w 物理數據 49 (2 -氣-苯基)-(3-幾 基·塔呼-4-基)-甲酮 MS (IS) 235.0 (M+l), !H NMR (CDC13): δ 11.64 (br s, 1H)5 7.98 (d, J=4.0 Hz，1H)，7.69-7.23 (m，5H)。 50 (2 -氣·苯基）-(3-幾 基-6_甲基-嗒畊_4_ 基）-甲酮 MS (IS) 249.0 (M+l), lU NMR (CDCI3)： δ 12.11 (br s, 1H), 7.47 (m, 1H)，7.39-7.20 (m，3H)，7.14 (m， 1H)，2.29 (s，3H)。
一般製備D 混合適當之羥基-嗒畊（丨當量）及磷醯溴（純），加熱至1〇〇。〇 並擾拌。1小時後，將熱混合物道入冰中，添加5N NaOH至 pH 10 ’以EtOAc萃取。以MgS04乾燥，過濾及濃縮。藉矽 膠層析純化，獲得標題化合物。 類似一般製備D之方法，製備並單離下列化合物。 製備例 編號 產物 物理數據 51 (3-溴-嗒畊-4-基）-(2 -氣-木基）-甲酉同 MS (IS) 297.0 (M+l), lU NMR (CDC13): δ 9.34 (ap d，1H)，7·71 (m， 1H)，7.58 (m，1H)，7.51-7.43 (m，3H)。 84485.doc -55- 1265807 52 (3-溴-6-甲基-嗒畊 MS (IS) 313.0 (M+l)? lU NMR -4-基H2-氯-苯基） (CDCI3): δ 7.68 (m, 1H), 7.57 (m, -甲酮 1H)，7·52-7·40 (m，2H)，7.33 (s，1H)， 2.77 (s，3H)。 製備例53 4-乙炔基-吡啶 K2C03 (3.32克，24.0毫莫耳）添加至4-三甲基矽烷基乙炔 基-吡啶（3.51克，20.0毫莫耳）之MeOH (40毫升）溶液中。1〇 分鐘後，添加飽和ΝΗβΙ水溶液（約1〇毫升）並攪拌。1〇分鐘後 ，添加MgS〇4，過濾及在RT濃縮。藉Kugelrohr蒸館（50-55°C ) 純化，獲得標題化合物（1.31克，64%) : MS (IS) 104 (M+1) 。4 NMR (400 MHz，CDC13): 3.29 (s，1H); 7·34 (d，2H， J=5.9 Hz); 8.59 (d，2H，J=5.9 Hz)。 製備例54 5 -三甲基石夕燒基乙块基-p密咬 5-溴喊淀（50.0克，314.4毫莫耳）溶於三乙胺（4〇〇毫升）中 ，添加碘化銅（1)(1.20克，6.2毫莫耳）並在氮氣下攪拌。15 分鐘後，添加三甲基矽烷基乙炔（53·3毫升，377·3毫莫耳） ，接著添加二氯雙（三苯膦）鈀（ΙΙ)(8·82克，12·5毫莫耳）並在 Α脈攪拌。3小時後，溶液經遽，以乙醚清洗。濾 液減壓濃縮。藉矽膠快速層析純化先以己燒（丨〇〇%)溶離， Λ以己烷··乙酸乙酯（3:1)溶離，獲得標題化合物：iH nmr (CDC13) δ 9.10 (S, 1H)? 8.77 (s, 2H)? 0.27 (S) 9H) 〇 製備例55 84485.doc -56- 1265807 4-三甲基矽燒基乙块基-p比淀 4-溴吡啶鹽酸鹽（1.0當量）、乙炔-三甲基矽烷（2.0當量）、 PdCl2(PPh3)2 (0.1當量）、Cul (0.2當量）及二異丙基乙基胺（1〇 當量）之DMF混合物在70°C加熱18小時。以二氯甲烷稀釋及 以水洗滌。以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。殘留物藉矽 膠快速層析純化，獲得標題化合物。MS (IS) 176·0 (M+1) ;TLC (20% 乙醚之己烷）：Rf=〇· 1。 類似製備例55之方法，使用2-碘吡畊，製備及單離下列 化合物。 製備例 編號 產物 物理數據 56 2-三甲基矽烷基乙 块基-峨啡 {H NMR (CDCI3) δ 8.65-8.71 (m, 1H)，8.52-8.55 (m，1H)，8.45-8.48 (m，1H)，0.30 (s, 9H) 製備例57 2-三丁基錫烷基乙炔基·吡淀 ^ 二-乙炔基吡啶口^克^^毫莫耳”容於丁册^咒毫升）· · 並在氮氣下使溶液冷卻至-10X：(冰/甲醇）。滴加正丁基鋰 (1·6 Μ於己烷，47.6毫升，76.16毫莫耳）並攪拌混合物。15 分鐘後’滴加氯化三丁基錫（20.7毫升，76·2毫莫耳）。混合 物溫至室溫隔夜。以水終止反應，以乙醚稀釋並以飽和氯 化銨洗滌，接著乾燥。以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。不需 要進一步純化，獲得標題化合物：lH NMR (eDeij g 8·50-8·54 (m，1Η)，7.51-7.59 (m，1Η)，7·35·7·43 (m，1Η)， 84485.doc -57- 1265807 7.11-7.18 (m, 1H), 1.59-1.64 (m, 6H), 1.32-1.42 (m, 6H), 1.05-1.10 (m，6H)，0.88-0.94 (m，9H) 0 製備例58 二丁基'環丙基乙块基-錫垸 於-10°C及氮氣中之正丁基鋰溶液（2·5 Μ於己烷，159毫升 ’ 0.398莫耳）之THF (800毫升）中，滴加5_氯戊炔（2〇克，〇·195 莫耳）’溫度維持低於10°C。添加完成後，反應溫至室溫並 攪拌6小時，接著添加氯化三丁基錫（7〇克，〇.215莫耳）並攪 拌隔夜。將反應混合物倒入己燒（5〇〇毫升）中，以飽和碳酸 氫鈉（300毫升）及食鹽水（300毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥，過 濾及濃縮獲得標題化合物（70克，100%)，其未經純化隨後 使用：質譜（m/e) : 357 (M+H+);咕 NMR (CDC13) δ 1.70-1.49 (m，6Η)，1.49-1.24 (m，7Η)，1.10-0.65 (m，19Η)。 製備例59 4-[3-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-三丁基錫烷基-3H-[1，2,3]三 嗅-4-基]-嗎淋 將1-疊氮基甲基·3,5-雙-三氟甲基-苯（1.21克，4.5毫莫耳） 添加至4·三丁基錫烷基乙炔基·嗎啉之甲苯（5毫升）（1.20克 ，3.0毫莫耳）溶液中。參見Berger，D·，等人；Helv· Chim. Acta (1996) 79(1): 179-91。以N2沖洗，密封於反應瓶中並在100 °C加熱隔夜。濃縮，殘留物溶於CHC13中，以MgS04乾燥， 濃縮。藉矽膠快速層析以0-30% EtOAc/己烷溶離純化，獲 得標題化合物（710 毫克，66%) : MS(IS) 669(M+1) ; TLC: Rf=0.53 (25% EtOAc/己烷）。 84485.doc -58- 1265807 製備例60 4_[3-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）_5_三丁基錫烷基-3H-[1，2,3]三 口坐-4-基]比淀 三甲基矽烷酸鉀（0.651克，4.56毫莫耳，90%純度）一次添 加至4-[(三甲基矽烷基）乙炔基]吡啶（4〇·〇克，228毫莫耳， Ziessel，R·,等人，有機化學期刊，1996，61，6535)及雙（三 丁基錫）氧化物（95.2克，160毫莫耳）之THF (400毫升）溶液中 ，同時溫度以水浴維持在25-30°C間。約1小時後，藉旋轉 蒸發（50°C)濃縮溶液，獲得含78·85% 4-[(三丁基錫烷基）乙 炔基]吡啶、15-22% 4-乙炔基吡啶及過量雙（三丁基錫）氧化 物之油狀物。於該油中添加1_疊氮基甲基-3,5-雙（三氣甲基） 苯（73.7克，274毫莫耳）並在ll〇°C加熱，蒸除任何所需揮發 物達到所需溫度。落液加熱直至藉1 H-NMR分析發現反應完 全（約22小時）。冷卻至5〇°C，反應混合物以庚燒（6〇〇毫升） 稀釋並在室溫攪拌。混合物過濾移除固體。混合物藉由將 庚烷溶液倒至矽膠管柱（8丨〇克矽膠於2升玻璃熔料漏斗）上 並以庚烷（5.2升）、1:10 EtOAc:庚烷（5.1升）及1:3 EtOAc:庚燒 (12·6升）依序溶離。合併含產物之溶離份並藉旋轉蒸發濃縮 ’獲得124克（82%產率）之標題化合物；mp 61.9_63.lt：; C28H36F6N4Sn之分析計算值·· C，50.86; Η，5·49; N，8.47 ;實 測值：C，51.08; H，5.61; N, 8.50。 使用類似製備例60之方法，以適當起始物，製備及單離 下列化合物。 84485.doc -59- 1265807
產物 物理數據 61 5-[3-(3,5-雙-三氟甲 基-芊基）-5-三丁基 錫烷基-3Η·[1,2,3]三 唆-4 -基]-ρ由咬 M.p.=65-68〇C ; TLC: Rf=0.46 (2:1乙酸乙酯：二氣甲烷）；質譜 (m/e): 664(M+H+)； 62 2-[3-(3,5_雙-三氟甲 基-爷基）-5_三丁基 錫烷基-3Η-[1，2,3]三 哇-4-基J-p比淀 質譜(m/e): 664(M+H+); iHNMR (CDC13) δ 8.66-8.72 (m? 1H)5 8.62-8.65 (m5 1H)5 8.55-8.61 (m, 1H)? 7.76 (s，1H)，7.65 (s，2H)，5.96 (s，2H)， 1·37_1·52 (m，6H)，1.16-1.33 (m, 6H)， 1.06-1.15 (m，6H)，0.76- 0.87 (m， 9H);TLC(矽膠，5:1己烷：乙酸乙酯） Rf0.48 〇 63 3·[3-(3,5-雙-三氟甲 基-爷基）-5-三丁基 錫烷基-3H-[1，2,3]三 咬-4-基]比淀 TLC: Rf=〇.39 (25% EtOAc/己烷 )；MS(IS): 661(M+1) 一般製備E 使適當乙炔基錫烷（1.0當量）及適當苄基疊氮化物（1〇當 I)之甲苯混合物加熱直至反應完全。真空濃縮移除溶劑。 殘留物藉>5夕膠快速層析純化，獲得所需產物。 藉類似一般製備E之方法，製備及單離下列化合物。 84485.doc -60- 1265807 製備例 產物 物理數據 64 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-4-(三-正丁基 錫烷基）-5-苯基 -1H-[1，2,3]三唑 MS (IS) 660.1 (M+l) ； TLC (17%乙醚之己烷）：Rf=0.1。 65 2-[3-(3,5-雙-三氟甲 基-苄基）-5-三丁基 錫烷基-3H- [1，2,3] 三唆-4-基]-π比淀 M.p.=47-50°C ;質譜（m/e): 663 (M+H+); TLC:Rf=0.34 (5:1 己烷：乙酸乙酯） 66 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-甲基-4-三 丁基錫烷基-1H-[1，2,3]三唑 MS (m/e): 598(M-H)·; TLC: Rf=0.57 (3:1己烷：乙酸乙酯） 'H NMR (CDC13) δ 7.83 (s5 1Η), 7·56 (s，2H)，5.61 (s，2H)，2·20 (s， 3H)，1.49-1.62 (m，6H)，1.28-1.40 (m，6H)，1.15-1.24 (m，6H)，0.87 (t， J=7.3 Hz，9H) 67 1-(3,5_雙-三氟甲基· 苄基）-5-異丙基-4-三丁基錫烷基-1H-[1，2,3]三唑 質譜（m/e): 626 (M-H)·; TLC (矽膠，4:1己烷··乙酸乙酯）Rf 0.52 68 1 1-(3,5·雙-三氟甲基-苄基）-5-環丙基-4-三丁基錫燒基 -1H-[1，2,3]三唑 質譜（m/e): 626 (M-H)·; TLC (矽膠，4:1己烷：乙酸乙酯）Rf 0.44 84485.doc -61 - 1265807 製備例69 3-氧代-3-嘧啶-5-基·丙酸甲酯 25 wt%甲氧化鈉之甲醇溶液（4·5毫升，19·8毫莫耳）添加 至甲苯（40毫升）中並在Ν2下加熱至85t。嘧啶_5_羧酸乙酯 (2·〇克，13·2毫莫耳）溶於乙酸甲酯（21毫升）並滴加至甲苯 /谷液中。反應混合物加熱1小時並滴加甲氧化納（71 $毫克， 13.2毫莫耳）之乙酸甲酯（15毫升）懸浮液。反應混合物在85。〇 加熱隔夜，冷卻至室溫並倒入冰醋酸（12毫升）及水（15〇毫升） 之溶液中。在室溫攪掉1小時後，以乙酸乙酯（3 X i〇〇毫升） 萃取，有機相以食鹽水（200毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥，過 濾並減壓濃縮，獲得互變體混合物之標題化合物·· 1hnmr (CDC13) enol form δ 12.43 (s，1H)，9.26 (s，1H)，9·1〇 (s，2H)， 5·76 (s，1Η)，3.86 (s，3H); keto form δ 9.42 (s，1Η)，9·30 (s， 2H)，4.06 (s，3H)，3·74 (s，2H)。 製備例70 3 -氧代-3-外l："1井-2-基-丙酸甲酯 NaOMe (1·5當量）溶於甲苯中並加熱至9(TC。滴加2-峨呼 甲酯（1 ·〇當量）及乙酸甲酯（2.0當量）之甲苯溶液並在9〇〇c加 熱。20小時後，在RT真空濃縮。於過量乙酸甲酯中成聚液 ,並回流20小時。冷卻至RT。添加水。以EtOAc萃取，乾燥 (Na2S〇4)，過遽及真空濃縮獲得標題化合物：TLC Rf=〇 58 (1··1 EtOAc/己烷）。 製備例71 1-(3,5-雙·三氟甲基-芊基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧 酸乙酯 84485.doc -62- 1265807 以磨碎之K2C03 (5.72克，41.1毫莫耳）處理異菸鹼醯基乙 酸乙酯（2·52克，13.0毫莫耳）及3,5-雙-三氟甲基苄基疊氮化 物（3.54克，13.1毫莫耳）之DMSO (20毫升）溶液。混合物溫 至4〇°C並攪拌1 8小時，接著以Η20稀釋並以IN HC1處理直至 ρΗ = 7。混合物以EtOAc (2 X 50毫升）萃取。合併有機相及以 hO (2 X 50毫升）及食鹽水（50毫升）洗滌，接著乾燥，過漉 及濃縮有機層。粗物質以己烷分散接著固體自40% EtOAc/ 己烷再結晶，獲得標題化合物（2·80克，48%)。MS (EI+) 445.2 (M+H); lU NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.74 (dd 2H, J=1.55 4.4)，7·80 (s，IH)，7.45 (s，2H)，7·13 (dd，2H，J=2.0, 4.4)，5.56 (s，2H)，4.27 (q，2H，J=7.3)，1.28 (t，3H，J=7.3)。分析 (C19H14F6N402)計算值 C，51.36; H，3·18; N，12.61 ;實測值C， 51·35; H，3.21; N，12.52。 備例7 1之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 產物 物理數據 72 1-(3,5-雙-三氟甲基-爷基）-5-甲基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸 乙酯 MS (IS) 382.1 (M+l)，MS (ES-) 380.0 (M-l) 〇 4 NMR (400 Mz， CDC13) δ 7·86 (s，1H)，7·64 (s， 2H)，5·62 (s，2H)，4.42 (q，2H)， J=7.4)，2.50 (s，3H)，1.41 (t，3H， J=7.4)。 73 •ϊ -------^ 1-(3,5-雙-三氟甲基-卞基）-5-?比淀-3 -基 -1H-[1，2,3]三唑-4- 羧酸甲酯 MS (IS) 431.1 (M+l)。咕 NMR (400 Mz，CDC13): δ 8·76 (s，1H)， 8.49 (s，1H)，7.79 (s，1H)，7.51 (m，1H)，7.41 (s，2H)，7.40 (m， 1H)，5.59 (s，2H)，3·83 (s，3H)。 84485.doc -63- 1265807 74 1_(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸 甲酯 Rf=0.42 (2:1 己烷/EtOAc); MS (IS)： 444.1 (M+l); 'H NMR (CDC13, 250 MHz) δ 7.82 (s，1H)， 7.4-7.6 (m，5H)，7·20 (m，2H)， 5.58 (s，2H), 4.35 (q，2H)，1.27 (t，3H) 〇 75 1-(3,5-雙-二氟》甲基_ 苄基）-5-吡畊-2-基 -1H-[1，223]三唑-4- 羧酸甲酯 MS (IS) 431.29 (M+l); TLC Rf= 0.29 (1:1 EtOAc/己烷） 76 1·(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-嘧啶-5-基 -111-[1,2,3]三唑-4- 羧酸甲酯 !H NMR (CDC13) δ 9.34 (s5 1H), 8.62 (s，2H)，7.82 (s，1H)，7·48 (s，2H)，5.63 (s，2H)，3.91 (s，3H) 77 1-(3,5--一 乳-卞基） -5-峨淀-4-基-1H-[1，2,3]三唆-4-羧酸 乙酯 MS (IS) 377.0, 379.0 (M+l); TLC Rf=0.50 (7% MeOH/CH2Cl2) 0 製備例78 1-(3,5^雙_三氟甲基_爷基）_5幾基.[iw]三唑_4_羧酸乙酯 丄氧鈉（5·5毛升，21 wt〇/〇於乙醇）及丙二酸二乙醋（2·5〇 毛升16.5¾莫耳）溶液與κ疊氮基甲基_3,5_雙_三氟甲基-苯 (。4·40克？6.3*莫耳)之乙醇(6毫升)溶液混合並加熱至80。。 "寺後，冷郃至RT。混合物真空濃縮並使黏稠油溶於 84485.doc -64- 1265807 HW (20毫升）中。添加1N HC1水溶液直至溶液達pH 2-3。過 濾收集白色沉澱並減壓乾燥獲得標題化合物：MS (IS) 384.0 (M+H), MS (ES-) 382.1 (M-H); lU NMR (400 MHz5 CDC13) δ 8·05 (s，1H)，7.92 (s，2H)，5·41 (s，2H)，4·15 (q，2H，J=7.3)， 1.22 (t，3H，J=7.3)。 製備例79 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_5_氯-111-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙酯 PC15(5,73克，27·5毫莫耳）與1-(3,5-雙三氟甲基-节基）-5-羥基-111-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙酯（5.30克，13.8毫莫耳）之甲 苯（150毫升）溶液混合並加熱至5〇°C。2小時後，冷卻至RT ’濃縮溶液且粗物質溶於乙醚（1 〇〇毫升）。有機溶液以飽和 NaHC03(2 X 1〇〇毫升）及食鹽水（100毫升）洗條，乾燥，過濾 並濃縮。粗物質通過矽膠短柱以50%至80% EtOAc/己烷線性 梯度溶離接著自1:1乙醚：石油醚50毫升）再結晶。MS (IS) 402·0 (M+H)。iH NMR (400 MHz CDC13) δ 7.88 (s，1H)，7.76 (s，2H)，5.67 (s，2H)，4.43 (q，2H，J=7.0)，1.40 (t，3H，J=7.0)。
一般製備F
LiOH · HW (l〇當量）之水溶液添加至適當酯（丨當量）之二 ’燒溶液中。在化攪拌隔夜。以5N HC1溶液酸化至pH 1-2 並濾除沉澱物。物質真空乾燥獲得所需產物。 類似一般製備F之方法，使用適當起始物，製備及單離下 内化合物。 84485.doc -65 - 1265807 製備例 產物 物理數據 80 l-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5-氯-1H-[1，2,3]三唑 -4-叛酸 MS (IS) 372 (M+-l); !H NMR (400 MHz，DMSO): 5·89 (s， 2H); 8.03 (s，2H); 8.15 (s，1H) 81 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5-吡啶-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸 MS (IS) 415 (MM);咕 NMR (400 MHz，DMSO): 5.76 (s， 2H); 7.43 (d，2H，J=5.9 Hz); 7.70 (s，2H); 8.04 (s，1H); 8.66 (d，2H，J=5.9 Hz) 82 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5-吡畊-2-基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸 MS (IS) 418.1 (M+l) 83 1-(3,5-—鼠-卞基）-5· 吡啶-4-基-1H-[1，2,3] 三唑-4-羧酸 MS (IS) 349.0, 315.0 (M+l) 84 5-氯-1-(3,5-二氯-苄基） -1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸 MS (FAB) 305.9 M+; TLC Rf=0.05 (7% MeOH/CH2Cl2) 85 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5-吡啶-3-基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸 MS (ES-) 415.1 (M-H); lU NMR (400 MHz? DMSO-d6): δ 13.05 (br s，1H)，8.66 (m，1H)， 8.56 (d，1H，J=1.5)，8.05 (s，1H)， 7.85 (dt，1H，J=2.0, 7·8)，7·71 (s，2H)，7·48 (dd，1H，J=4.9, 7·8)， 5.79 (s，2H)。 84485.doc -66- 1265807 86 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊 基）_5·甲基-1H-[1，2,3] 三唑-4-羧酸 MS (IS) 352.1 (M-H); lU NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7·31 (s， 1H)，7·14 (s，2H)，5·00 (s，2H)， 2.50 (s，3H)。 87 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊 基）-5-苯基-1H-[1，2,3] 三唑-4-羧酸 Rf=0.40 (2:1 CHCl3/MeOH); MS (IS): 416.1 (M+l) 88 1·(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5-嘧啶-5-基-1Η-[1，2,3]三唑_4-羧酸 'H NMR (CDC13) δ 9.27 (s3 1H), 8·64 (s，2H)，7.84 (s，1H)，7.50 (s，2H)，5.69 (s，2H)
一般製備G N，0-二甲基-羥基胺（ι·3當量）、EDCI (1·3當量）及DMAP (0.6-1.3當量）添加至適當羧酸（1當量）之(^20：12溶液（0.3]^) 中。溶液在RT攪拌5_24小時，接著以CH2C12稀釋並以水、 飽和NaHC03及食鹽水洗滌。有機溶液乾燥，過濾及濃縮且 粗物質藉快速層析或再結晶純化。 類似一般製備G之方法，使用適當起始物，製備及單離下 列化合物°_ 製備例 產物 物理數據 89 1 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5·吡啶-3-基 -1Η-[1，2,3]三唑-4- 羧酸甲氧基甲基-醯胺 自iPrOH/己烷再結晶MS (IS) 460.1 (M-l)，MS (ES·) 458·1 (M-Η):巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·72 (s， 1H)，8.50 (s，1H)，7·80 (s，1H)，7.58 (d，1H，J=7.6)，7.43 (s，2H)，7.36 (dd，1H，J=4.8, 7.7)，5.57 (s，2H)， 3.86 (s，3H)，3·33 (br s，3H)。 84485.doc -67- 1265807 90 l-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-甲基_1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸 甲氧基-N-甲基-醯胺 MS (IS) 397.1 (M+H)，MS (ES-) 395.1 (M-H); lU NMR (CDC13) δ 7.86 (s，1H)，7.67 (s，2H)，5.60 (s， 2H), 3.89 (s，3H)，3·45 (brs，3H)， 2.46 (s，3H) 91 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基)-5-吡畊-2-基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲 氧基甲基-醯胺 MS (IS) 461.2 (M+l); TLC Rf=0.47 (5% MeOH/CHCl3) 92 1_(3,5·雙-三氟甲基-芊基）-5-氯-1H- [1，2,3]三唑-4-羧酸 甲氧基-N-甲基-醯胺 MS (IS) 417.0 (M+H)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.88 (s，1H)，7.78 (s，2H)，5·64 (s，2H)， 3.86 (s，3H)，3.40 (br s，3H) 93 1-(3,5-雙-三氟甲基·爷 基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲 氧基甲基-S&胺 lU NMR (CDCI3) δ 9.30 (s, 1H)? 8·63 (s，2H)，7.84 (s，1H)，7.47 (s， 2H)，5.58 (s，2H)，3·90 (s，3H)，3.38 (br s，3H) 94 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5·吡啶-4-基 -1H-[1，2,3]三唑-4- 羧酸甲氧基-N-甲基-醯胺 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.75 (d，J=5.7 Hz，2H)，7.85 (s，1H)，7·50 (s，2H)，7.21 (d，J=5.7 Hz，2H)，5·57 (s，2H)，3.87 (s，3H)，3.32 (s，3H); 質譜(m/e): 460·1 (M+H+)。 95 1 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸 甲氧基-N_甲基-醯胺 {R NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.79 (s，1H)，7.52-7.44 (m，5H)， 7.24-7.22 (m，2H)，5.55 (s，2H)， 3.83 (s，3H)，3.33 (s，3H)。質譜 (m/e): 459.1 (M+H+)。 84485.doc -68- 1265807 ψ備例9 6 [1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-吡啶-3-基-111-[1，2,3]三唑-4- 基]-甲醇 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-3-基-111-[1，2,3]三也-4- 羧酸甲酯溶於Me〇H中。添加NaBH4 (2.64克，3當量）及加溫 回流隔夜（70°C )。冷卻至RT並緩慢倒入含等量水之分離漏 斗。以CH2C12萃取。濃縮及自EtOAc/己烷再結晶，獲得7·0 克（75%)標題化合物。MS (IS) 403.2 (M+l); 4 NMR: (400 MHz，CD3OD) δ·: 8.65 (dd，J=5.2, 1·6 Hz，1H)，8.53-8.52 (m， 1H)，7.89 (s, 1H)，7.86-7.83 (m，1H)，7.60 (s，2H)，7.56-7.53 (m，1H)，5.83 (s，2H)，4.59 (s，2H)。 製備例97 l-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-氯-1H-[1，2,3]三唑-4-羧醛
LiOH溶液（65毫升，2 Μ於THF中）添加至0°C之l-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-氣-1H-[1，2,3]三唑-4_羧酸乙酯（15.0克， 37.5毫莫耳）之THF(150毫升）溶液中。添加完成後，溶液在 RT攪拌6小時接著再度泠卻至〇°C。小心緩慢添加5N HC1 (50 毫升）終止反應。在RT攪拌30分鐘，接著以5NNaOH中和。 混合物以水（100毫升）稀釋及以EtOAc (2X50毫升）萃取。合 併有機相並以水（100毫升）及食鹽水（100毫升）洗滌接著乾 燥，過濾並濃縮獲得醇，其未經純化用於次一反應。 迪斯-馬汀過碘烷（19.0克，44.8毫莫耳）添加至上述醇於 CH2Ci2(ioo毫升）之〇°c溶液中。溶液在οι攪拌15分鐘，接 著在RT攪拌2小時。又添加迪斯·馬汀過碘烷（1·7克，4〇毫 84485.doc -69- 1265807 莫耳）並在RT攪拌1小時。將溶液倒入冷卻之5N Na〇H (70 毫升）中並以乙醚（3 X 150毫升）萃取。合併有機相並以IN NaOH (100毫升）、水（1〇0毫升）及食鹽水（100毫升）洗條，接 著乾燥，過濾並濃縮。粗物質藉快速層析純化獲得標題化 合物。MS (IS) 358.1 (M+H)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.13 (s，1Η)，7.90 (s，1Η)，7.76 (s，2Η)，5·67 (s，2Η)。 使用類似製備例97之方法，使用適當酯，製備及單離下 歹1j 4匕4斗勿。 _ 製備例 產物 物理數據 98 1-(3,5-雙-三氟甲基-卞基）-5-111比淀-4-基 -1H-[1，2,3]三唑-4- 羧醛 MS (IS) 401.1 (M+1)。巾 NMR (CDC13): δ 10.14 (s，1H)，8.75 (d， J=5.7 Hz，2H)，7.80 (s，1H)，7.47 (s， 1H)，7.13 (dd，J=4.0, 1.7 Hz，2H)， 5.55 (s，2H)。 製備例99 1-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-氯-1H-[1，2,3]三唑-4-基] ' -3-(2-鼠·麥基）_ 丙-2-決-1 -Sf* 1-氯-2-乙炔基-苯（22·1克，16.2毫莫耳）溶於THF (300毫升） 並緩慢添加溴化甲基鍰（5 0毫升，3 · 0 Μ於乙醚中）。溶液在 RT攪拌40分鐘，接著添加ΐ-(3,5-雙-三氟甲基·苄基）-5-氯 -1H-[1，2,3]三唑-4·羧醛（29.6 克，82.8 毫莫耳）之 THF (160 毫 务）溶液。所得溶液在RT攪拌2小時接著倒入冷卻水（500毫 升）及IN HC1 (150毫升）中並以EtOAc (3 X 200毫升）萃取。 合併有機相並以飽和NaHC03 (200毫升）及食鹽水（200毫升） 84485.doc -70- 1265807 洗〉條’接著乾燥，過濾及濃縮。粗物質藉30%乙醚/己烷分 散純化獲得標題化合物。MS (IS) 494.0 (M+1)，MS (ES-) 492.0 (M-l); 1H nmr (400 MHz，CDC13) δ 7·87 (s，1H)，7·79 (s，2H)，7.47 (dd，1H，J=1.9, 7.3)，7.37 (dd，1H，J=1.4, 7.9)， 7.25 (dt，1H，J=2.〇, 7.3)，7.19 (dt，1H，J=1.5, 7.3)，5.92 (d， 1H，J = 6.7)，5·62 (s，2H)，2·79 (d，1H，J=6.4)。 使用類似製備例99之方法，使用適當醛，製備及單離下 列化合物。 製備例 —_____^產物 物理數據 100 l-[l-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-1H-[1，2,3] 三嗤-4-基]-3-(2-氯-苯基) -丙-2-块-1-醇 MS (IS) 536.0 (M+1)。4 NMR (CDC13)： δ 7.82 (s5 1H)5 7.56-7.12 (m，11H)，5.85 (s，1H)， 5.59 (s，2H)。 製備例101 1-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5_氣-111-[1，2,3]三唑_4-基] -3_(2-氯-苯基）-丙炔酮 1-[1-(3,5-雙-三氟甲基_苄基）_5-氯_1^1吋1，2,3]三唑-4-基] -3-(2-氯-苯基）-丙_2_炔-1-醇（33.5克，67.8毫莫耳）溶於 CH2C12 (300毫升）並以Μη02 (50·0克，556毫莫耳）處理。混 合物在RT攪拌隔夜，接著經CelitJ墊過濾並濃縮濾液。粗 物質以30%乙酸/己燒分散純化。MS (IS) 492· 1 (M+1)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.89 (s，1H)，7.81 (s，2H)，7·47 (dd， 1Η，】=1·5，7.80)，7·46 (dd，1Η，J=1.4，7.8)，7·40 (dt，1Η， J=1.5, 7.4)，7,29 (dt，1H，J=1.5, 7.4)，5·68 (s，2H)。 84485.doc -71 - 1265807 制傭例102 1-[1-(3,5-雙-三氟曱基-芊基）-弘苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基] -3-(2 -氯-苯基）-丙块嗣 使1氯-2-乙块基苯（4·〇^升，32.8毫莫耳）之無水THF(25 毫升）溶液在氮氣下冷卻至0X：。攪拌下藉針筒緩慢添加溴 化乙基鎂（3.0 Μ於乙醚溶液，9.7毫升，29.3毫莫耳）。30分 鐘後，自冰浴移開並藉針筒添加1-(3,弘雙-三氟甲基_苄基） -5-笨基-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲氧基-Ν_甲基_醯胺（1〇·73 克，23·4毫莫耳）之THF (35毫升）溶液。2小時後，以飽和 NHUCl水洛液終止反應，並以乙酸乙酯萃取，以MgS〇4乾燥 ’過濾及真空濃縮。藉層析（矽膠，己烷/乙酸乙酯梯度）純 化’獲得抓題化合物：MS (IS ) 534.0 (M+l)，〗H NMR (CDC13) :δ 7.82 (s，1H)，7.56-7.12 (m，11H)，5·59 (s，2H)。 使用類似製備例102之方法，使用適當起始物，製備及單 離下列化合物。 製備例 產物 物理數據 103 1-[1-(3,5_雙-三氟甲 基-爷基）·5-甲基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]·3-(2-氯-苯基）-丙块酮 MS (IS) 472.1 (M+H), 470.1 (M-H); lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.90 (s5 1H)，7.75 (dd，1H，J=7.9, 1·6)，7.71 (s，2H，7.47 (dd，1H，J=8.2, 1.3)，7.41 (dt，1H，J=7.9, 1.6)，7.31 (dt，1H， J=8.2, 1.3)，5.66 (s，2H)，2.61 (s，3H) j 104 1-[1-(3,5-雙·三氟甲 基-芊基）-5-甲基_ιη-[1，2,3]三唑-4·基;ϋ (2-氯-苯基）-丙焕_ m.p.=50-54〇C ; MS(m/e): 535(M+H+)； TLC: Rf=0.34 (2:1 乙酸乙酯：己 烷）。 84485.doc -72- 1265807 105 1-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-爷基）-5-0比淀-3-基-1H- [1，2,3]三唑 -4-基]-3-(2-氯-苯基） -丙決酮 m.p. = 100-101〇C ; MS (m/e): 535 (M+H+)； TLC: Rf=0.12 (1:1 乙酸乙酯：己 烷）。 106 1-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-卞基）-5-p密淀-5_ 基-1H-[1，2,3]三唑 -4-基]-3-(2-氯-苯基） -丙炔:酮 m.p.= 168-169〇C ； MS (m/e): 536 (M+H+); TLC: Rf=0.27 (矽膠；1:11 酸乙 酯：己烷）。 製備例107 [1-(3,5-雙-三氟甲基-+基）-5-苯基_1^1-[1，2,3]三峻-4-基] -[5-(2-氯-苯基）-3-(2,2-二甲氧基-乙基）-異嘮唑-4-基]-甲酮 1-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-111-[1，2,3]三唑_4-基] -3-(2-氯-苯基）-丙炔酮（600毫克，1.126毫莫耳）及40毫升苯 混合，添加1，1_二甲氧基-3-硝基丙烷（253.2毫克，0.225毫升 ，1.689毫莫耳）、二異氰酸i，4-伸苯基酯及30滴三乙胺（約 0.25毫升）。混合物回流加熱。8小時後，添加500毫克二異 氰酸1，4-伸苯基酯及200毫克1，1-二甲氧基-3-硝基丙烷，接 著添加20滴三乙胺。繼續加熱20小時接著冷卻至RT。混合物 以1¾升水稀釋，攪拌1〇分鐘並使混合物倒入Ceiite®柱（1公 分）中及以CH2C12萃取3次（各100毫升）並以EtOAc (50毫升） 萃取一次。合併之有機物以MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。藉 層析純化（矽膠，己烷/乙酸乙酯梯度），獲得55〇毫克標題化 84485.doc -73- 1265807 合物。MS (aspci): m/z=633.9 (M+l (-〇Me))，635.1 (Μ-l);巾 NMR (250 MHz，CDC13) δ 7·72 (s，1H)，7·59 (dd，J=6.2, 2·7 Hz, 1H)，7.48-7.10 (m，10H)，5.37 (s，2H)，4.70 (t，J=6.2 Hz， 1H)，3·41 (s，6H)，3·70 (q，J=6.25 Hz，2H)，3.21 (s，6H)， 3.1-3.2 (m，2H)。 使用類似製備例102之方法，使用適當起始物，製備及單 離下列化合物。 製備例 產物 物理數據 108 [1-(3,5-雙-三氟甲基-爷基）-5-p比淀-3-基 -1H-[1,2,3]三唑-4-基] -{5- (2-氯-苯基)-3-[2-(四氫-p比喃-2-基氧 基）-乙基]-異^7号峻-4-基卜甲酮 lHNMR (CDC13) 5 1.34-1.70 (m? 5H)，3.23 (td，2H，J=6.84, 1·70 Hz), 3.41-3.51 (m, 1H), 3.72-3.79 (m，2H)，4.59 (m，1H)，5.47 (s， 2H)，7·2-7·45 (m，7H)，7.59-7.62 (m，1H)，7.70-7.72 (dd，1H， J=7.55, 1.65 HzO, 7.83 (s，1H)， 8·50 (d，1H，J=1.46 HzO, 8·78 (dd， 1H，JN4.87, 1·47 Hz)。 109 [1-(3,5-雙-三氟甲基 -亨基）-5 - ?比淀-4 -基 -1H-[1，2,3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基） -3-(四氫外1：喃-2-基氧 基甲基）-異噚唑-4-基]-甲酮 確實質量691.14;質譜(ESI) 714.1 m/z (M+Na); lH NMR (CDC13) δ 1.38-1.80 (m，6H)，3.48 (m，1H)， 3·78 (m, 1H)，4·69 (m，1H)，4.93 (ABq，2H，J=13.31 Hz，Δν=64·63 Hz) 5.47 (s，2H)，7.16 (m，2H)， 7.24 (m，1H)，7.33-7.43 (m，4H)， 7.70 (dd，1H，J=7.51，2·04 Hz)， 7.86 (s，1H)，8.78 (m，2H) o 84485.doc -74- 1265807 110 [1-(3,5-雙-三氟甲基 -芊基）-5-毗啶-3-基 _lH-fl，2,3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基） -3-(四氫p比喃-2-基氧 基甲基）-異崎唑-4-基]-甲酮 lU NMR (CDC13) δ 1.40-1.63 (m, 6H), 1.66-1.72 (m? 1H), 3.45-3.50 (m5 1H), 3.75-3.81 (m, 1H)? 4.69 (t，1H，J=3.23 Hz)，4·94 (ABq，2H， J=13.19, Δν=66·43 Hz)，5.51 (s， 2H)，7.25-7.30 (m，1H)，7.35-7.44 (m, 5H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.69-7.71 (m，1Η)，7·84 (s，1H)，8.48 (d， 1H，J=2.1 Hz)，8.76 (dd，1H， J=4.86, 1.67 Hz); TLC Rf=0.3 (10%乙醚/二氯甲烷）。 111 [1-(3,5-雙-三氟甲基 !H NMR (CDCI3) δ 1.32-1.72 (m, -爷基）-5-p比淀-4-基 6H)，3.23 (td，2H，J=6.75, 1·39 -1H-[1，2,3]三唑-4- Hz), 3.44 (m? 1H)9 3.76 (m, 2H), 基]-{5-(2-氣-苯基） 4.07 (dt，1H，J=9.76, 6.83 Hz)， -3-[2-(四氫吡喃-2- 4·60 (bt，1H，J=3.32 Hz)，5·43 (s， 基氧基）-乙基]-異嘮 2H)，7.17-7.20 (m，3H)，7.32-7.43 嗤-4-基卜甲酮 (m，4H)，7.72 (dd，1H，J=7.71，1.66 Hz)，7·86 (s，1H)，8.80 (m，2H)。 112 [1-(3,5-雙-三氟甲基- MS (IS) 691.2 (M+l), lH NMR 芊基）-5-苯基-1H- (CDC13): δ 7.84 (s，1H)，7.72-7.18 [1,2,3]三唑-4-基]-[5- (m，11H)，5.48 (s，2H)，4.96 (m， (2_氯-苯基）-3-(四氫 2H)，4·73 (m，1H)，3.81 (m，1H)， 吡喃-2-基氧基甲基）-異崎峻-4-基]-甲酮 3.50 (m，1H)，1.80-1.37 (m，6H)。 84485.doc -75- 1265807 113 [l-(3,5-雙-三氟甲基-芊基)-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4_ 基]-[5-(2-氯-苯基)-3-[1，3]二 氧雜環戊-2_基甲基-異崎唑-4-基]-甲酮 MS (IS) 663.1 (M+l)? NMR (CDC13): δ 7.80 (s，1H)，7·67 (dd， J=7.8 Hz，1.7 Hz，1H)，7.56-7.16 (m，10H)，5·44 (s，2H)，5.29 (t， J=4.2 Hz，1H)，3.84-3.74 (m, 4H)， 3.33 (d，J=4.4 Hz，2H)。 114 [1-(3,5-雙-三氟甲基 -苄基）-5-吡畊-2-基 -1H-[1，2,3]三唑-4-基]--鼠-本基） -3-(2,2-_二甲氧基-乙 基）_異吟唑-4-基]_ 甲酮 lH NMR (CDC13): δ 9.18 (d? J=1.3 Hz，1H)，8.68 (m，2H)，7.80 (s， 1H)，7.68 (m，1H)，7·59 (s，2H)， 7.38-7.24 (m，2H)，7.19 (m，1H)， 5.84 (s，2H)，5.27 (t，J=4.1 Hz， 1H)，3.78 (m，4H)，3.38 (d，J=4.1 Hz，2H)。TLC (50% EtOAc/己烷）， Rf=0.13 115 [1-(3,5-雙-三氟甲基 -苄基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4_ 基]-{5-(2•氣-麥基）-3 [2-(四氫吡喃-2-基氧 基）-乙基]-異嘮唑-4-基卜甲酮 MS (IS) 705.5 (M+l)，TLC (30% EtOAc/己烷），Rf=0.15 116 [1-(3,5-雙-三氟甲基 -苄基）-5-吡畊-2-基 -1H-[1，2,3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基） -3-(四氳吡喃-2-基氧 基甲基）-異哼唑-4-基]-甲酮 MS (IS) 693.2 (M+l) TLC Rf=0.50 (10% CH3CN/CH2CI2) 84485.doc -76- 1265807
適當炔（1當ΐ)落於甲苯（ο·ι M)中並以適當硝基烷氧基· 四氫吡喃（5當γ)、1，4-二異氰酸酯基-苯（5當量）及三乙胺（5 當量）處理。溶液在110°C加熱隔夜，添加水及經Celit,墊過 濾。固體乙EtOAc洗滌且濾液以食鹽水洗滌。有機溶液乾燥 ，過濾及濃縮並未經純化使用該物質。上述物質溶於Me〇H (0·1 Μ)並以AcOH或p-Ts0H*H20(2當量）處理。溶液在RT攪 拌18小時。洛液濃縮並將該物質再溶於Et〇Ac。有機溶液以 飽和NaHC〇3洗释，接著乾燥，過滤並濃縮。粗物質藉快速 層析法純化，獲得標題化合物。 t用$似一製備Η之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 產物 、么旧/人干内芦 Γ ，口仍 ν 物理數據 117 [1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-5-氯-ιη_[1，2,3] 三唑-4-基]-[5-(2-氯_ 笨基)-3_#里基甲基_異 卞号峻-4-基]-甲酮 MS (IS) 565.0 (Μ+1)。咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.91 (s5 1H)，7.65 (s， 2Η)，7.63 (dd，1Η，J=1.8, 8.0)，7.36 (dt，1H，J=1.5, 7.3)，7.31 (dt, 1H， J=1.9, 7.8)，5.55 (s，2H)，4.84 (d，2H， J=7.4)，3·74 (t，1H，J=7.4)。 118 [1-(3,5-雙-三氟甲基_ 爷基)_5-氯-1Η-[1，2,3] 三唑·‘基]-[5_(2-氣_ 苯基)_3·(2-羥基-乙基) -異噚唑_4_基]-甲酮 MS (IS) 579.0 (M+l)。^ NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.90 (s，1H)，7·64 (s， 2H)，7.63 (m，1H)，7.33 (dt，1H， J=1.0, 7.3)，7.27 (dt，1H，J=1.5, 7.8)， 7.12 (dd，1H，J=1.0, 7.8)，5.53 (s， 2H)，4.05 (t，2H，J=5.9)，3.19 (t，2H， J=5.9)，2.35 (brs, 1H)。 84485.doc -77- 1265807 119 [1-(3,5-雙-三氟甲基-爷基）-5-甲基-lH-[1，2,3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-本基）-3-輕基甲 基-異吟唑-4-基]-甲酮 MS (IS) 545.1 (M+H), 543.1 (M-H)° lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7·90 (s，1H)，7.69 (dd，1H，J=7.6, 2.2)，7.55 (s，2H)，7.35-7.40 (m， 2H)，7.22 (dd，1H，J=8.0, 1·6)，5.53 (s，2H)，4·85 (d，2H，J=7.6)，4.08 (t, 1H, J=7.6)，2.55 (s，3H) 〇 120 [H3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-甲基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-[5-(2 -氯-卒基）-3-(2-¾ 基 -乙基）-異4唑-4-基]-甲酮 MS (IS) 558.9 (M+l)+，MS (ES-) 556.9 。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.87 (s，1H)，7·67 (dd，1H， J=2.0, 7·3)，7·51 (s，2H)，7·36 (dt，1H， J=1.5, 7·3)，7·30 (dt，1H，J=2.0, 7.8)， 7.18 (dd, 1H, J=1.5, 7.8)? 5.49 (s, 2H)，4.05 (t，2H，J=5.4)，3.17 (t，2H， J-5.4)，2.51 (s，3H)，1.70 (br s，1H)。 121 [1-(3,5-雙-三氟甲基-节基）-5 -p密淀-5-基 -1H-[1，2,3]三唑-4-基] -[5-(2-氯-苯基)-3-(2-經基-乙基）-異噚唑-4-基]-甲酮 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.59 (t，J=7.2 Hz，2H)，4.82 (d，J=6 Hz, 2H)，5.52 (s，2H)，7·26 (d，J=0.8 Hz， 1H)，7·35-7·40 (m，3H)，7.42 (t，J=6 Hz，1H)，7·76 (d，J=4 Hz，1H)，7·89 (s，1H)，8·66 (s，2H)，9.38 (s，1H); 質譜(ape) m/z 609.0 (M+l) 122 I [1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-3-基 -1H_[1，2,3]三唑-4-基] -[5-(2-氯-苯基)-3-(2-經基-乙基）-異'"号唑-4-基]-甲酮 lU NMR (CDC13) δ 3.15 (t, J=5.93 Hz? 2H)，4.02 (t，J=5.86 Hz，2H)，5.47 (s， 2H)，7.21-7.45 (m，6H)，7·61 (m，1H)， 7.72 (dd，J=7.59, 1·87 Hz，1H)，7.84 (s， 1H)，8.51 (d，J=1.63 Hz，1H)，8.78 (m， 1H);質譜(ESI) m/z 604·1 (M-OH)。 84485.doc -78- 1265807 一般製備j 適當5-氯三唑（1當量）溶於適宜胺（20-120當量）中並在 80-110°C攪摔。胺可為在適宜溶劑如MeOH或THF中之溶_ 。2-20小時後，溶液以EtOAc (25毫升）稀釋並以IN HC1 (2〇 毫升）、水（20毫升）及飽和NaHC〇3 (20毫升）洗滌，有機相乾 燥，過濾及濃縮接著粗物質藉快速層析純化。 使用類似一般製備J之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 產物 物理數據 123 [1_(3,5_雙-三氟甲基· 卞基）-5-嗎琳-4-基 1H_[1，2,3]三唑-4-基] -[5-(2-氣-苯基)-3-羥 基甲基-異噚唑-4-基]_ 甲酮 MS (IS) 616.1 (M+l)? MS (ES-) 614.1 (M-l); lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.87 (s，1H)，7.67 (dd，1H， J=1.5, 7.8)，7.62 (s，2H)，7·37 (dt，1H， j=1.4, 7.4)，7.29 (dt，1H，J=1.4, 7.8)， 7.12(dd，1H，J=1.0, 7.8)，5.43 (s， 2H)，4.82 (d，2H，J=6.8)，4.03 (t，1H， J=7.6)，3.74 (m，4H)，3.00 (m，4H)。 124 [1-(3,5-雙-三氟甲基-午基)-5-嗎。林-4-基 1H_[1，2,3]三唑-4-基] -[5-(2-氯-苯基)_3·(2-羥基-乙基）-異嘮唑-4_ 基]•甲酮 MS (IS) 630.1 (M+l)，MS (ES-) 628.0 (M-l); lH NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.86 (s，1H)，7.66 (dd，1H， J=1.4, 7.8)，7.62 (s，2H)，7.34 (dt， 1H，J=1.0, 7.4)，7.26 (dt，1H，J=2.0， 7.9)，7.12 (dd，1H，J=1.0, 7·9)，5.42 (s，2H)，4.07 (t，2H，J=6.0)，3.73 (m， 4H)，3.18 (t，2H，J=6.0)，3·00 (m， 4H)，2.24(brs, 1H)。 84485.doc -79- 1265807 125 [l-(3,5-雙·三氟甲基-苄基）-5-二甲胺基 -1H-[1，2,3]三唑-4_ 基 ]-[5-(2-氯-苯基)-3-羥 基甲基-異咩唑-4-基]-甲酮 MS (IS) 574.3 (M+H); lB NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·88 (s，1H)， 7.67 (dd，1H，J=7.7, 1.9)，7.60 (s， 2H)，7.35 (dt，1H，J=8.0, 1.7)，7.29 (dt，1H，J=7.7, 2·0)，7·15 (dd，1H， J=8.0, 1·3)，5·42 (s，2H)，4.83 (brs， 2H)，4.22 (brs，1H)，2.78 (s，6H)。 126 [1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-二甲胺基 -1Η·[1，2,3]三唑-4-基 ]-[5-(2-氯-苯基)-3-(2-罗莖基-乙基）·異亏峻-4_ 基]-甲酮 MS (IS) 588.1 (M+H)5 586.1 (M-H); lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.87 (s，1H)，7.67 (dd，1H，J=7.8, J=7.8, 1.8)，7.60 (s，2H)，7.33 (dt， 1H，J=7.9, 1.5)，7.27 (dt，1H，J=8.3, 1.8)，7.16 (dd，1H，J=8.3, 1.1)，5.41 (s，2H)，4·07 (dt，2H，J=6.7, 6.1)， 3.20 (t，2H，J=6.1)，2·78 (t，1H， J=6.7)，2.76 (s，6H)。 127 [1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-(硫嗎啉-4-基 )-1Η-[1，2,3]三唑-4-基 ]-[5-(2-氯-苯基)-3-(2-羥基-乙基）-異嘮唑-4-基]-甲酮 MS (IS) 646.1 (M+H); NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.88 (s，1H)， 7.68 (dd，1H，J=7.7, 1.8)，7·62 (s， 2H)，7.36 (dt，1H，J=8.0, 1.5)，7.28 (dt，1H，J=7.7, 1.1)，7·15 (dd，1H， J=8.0, 1.1)，5.40 (s，2H)，4.09 (m， 2H)，3.25 (m，4H)，3.19 (t，2H， J=6.3)，2.69 (m，4H)。 84485.doc -80- 1265807 二般製備κ 適當經保缚+ ^ 4〈轉（1當量）溶於THF、水及H0Ac中並在6〇t 加熱。攪拌5·24 ί咕 士 小時，真空濃縮，以EtOAc萃取，以水、飽 和NaHC03水汝、、， 硬、食鹽水洗滌，乾燥（Na2s〇4)，過濾及真 空濃縮。藉層叔# & + 曰析純化獲得標題化合物。 —_兔用類似一無制/止… _ 製備例 -沢《万法， 一產物 製備及單離下列化合物。 物理數據 128 [1<3,5_雙_三氟甲基_爷 基)-5巧比，井-2-基-1H-[I2,3]三唑 _4_ 基]_[5_(2-氯·笨基)-3_羥基甲基-異 芝生土1]-甲酮 MS (IS) 609.1 (M+l); TLC Rf= 0.50 (20% CH3CN/CH2CI2) 129 [1-(3,5_雙-三氟甲基_芊 基）_5_ 苯基 _1Η-[1，2,3]三 唉-4-基]-[5_(2_氣-苯基） -3-羥基甲基_異哼唑_4_ 基]•甲酮 MS (IS) 607.0 (M+l); lU NMR (CDC13): δ 7.85 (s，1H)，7.74 (d， J=7.4 Hz，1H)，7.62-7.37 (m， 5H)，7.35 (s，2H)，7.27-7.30 (m， 3H)，5.45 (s，2H)，4·83 (d，J=7.2 Hz，2H)，3.85 (t，J=7.2 Hz，1H)。 130 [1-(3,5-雙-三氟甲基-芊 基）-5-苯基-1Η_[1，2,3]三 唆-4-基]-[5-(2-氣基） -3-(2-羥基-乙基)-異吟唑 -4-基]-甲酮 MS (IS) 620.1 (M+l); lU NMR (CDC13): δ 7.74 (s，1H)，7.63 (dd， J=7.5, 1.9 Hz，1H)，7.50- 7·09 (m， 10H)，5·34 (s，2H)，3·94 (t，J=6.0 Hz，2H)，3.08 (t，J=6.0 Hz，2H)。 84485.doc -81 - 1265807 131 [1-(3,5-雙-三氟甲基-芊 基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2,3]三唑-4_ 基]-[5-(2-氯-苯基)-3-羥基甲基-異 噚唑-4-基]-甲酮 確實質量608.08;質譜(apci): m/z=609.0 (M+1) 〇 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 9.38 (s，1H)，8.67 (s，2Η)，7·89 (s，1Η)，7·76 (d， J=7.6 Hz，1H)，7·47 (t，J=7.6 Hz， 1H)，7.44 (d，J=7.6 Hz，1H)，7·42 (s，2H)，7·24 (d，J=8 Hz，1H)，5.51 (s，2H)，4.82 (d，J=7.2 Hz，2H)， 3·58 (t，J=7.2 Hz，1H)。 132 [1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基）-3-羥基甲基-異 嘮唑-4-基]-甲酮 MS (ESI) m/z 608 (M+l); [H NMR (CDC13) δ 4.81 (d, J=7.26 Hz，1H)，5.48 (s，2H)，7.23 (d， J=7.82 Hz，1H)，7.34-7.46 (m， 5H), 7.58-7.61 (m，1H)，7.73 (dd，J=7.65, 1·72 Hz，1H)，7.85 (s，1H)，8·52 (d，J=1.84 Hz，1H)， 8.80 (m，1H)。 133 [1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-羥基甲基-異 噚唑-4-基]-甲酮 MS (ESI) m/z 608.1 (M+l); lH NMR (CDC13) δ 3·64 (bs，2H), 4·81 (s，2H)，5·45 (s, 2H)，7·20 (m，3H)，7.38-7.47 (m，4H)， 7.74 (dd，J=7.61，1.76 Hz，2H)， 7.87 (s，1H)，8.82 (br s，2H)。 製備例134 [M3,5-雙-三氟甲基-苄基)-5-(1,1-二氧代-1 λ6-硫嗎啉-4-基） -1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-[5_(2-氯-苯基）-3-(2-羥基-乙基）-異呤 84485.doc -82- 1265807 唑-4-基]-甲酮
[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）_5-(硫嗎啉-4-基）-111-[1，2,3]三 唑_4_基]·1>(2-氯-苯基）-3-(2-羥基-乙基）-異噚唑-4-基]-甲 酮（0· 17克，.0.26毫莫耳）於二氯甲垸（3.0毫升）中混合，添加 3-氯過氧苯甲酸（0.12克，0·50毫莫耳）並在RT攪拌。2小時後 ，以EtOAc稀釋，以INNaOH、水及食鹽水洗滌，乾燥，過 濾及濃縮。藉快速層析使用50%至80% EtOAc之己烷線性梯 度純化’獲得標題化合物。MS (IS) 678.0 (M+H)。4 NMR (400 MHz，CD3COCD3) δ 8.09 (s，1H)，7.99 (s，2H)，7.65 (m， 1Η)，7·42 (m，2Η)，7.35 (m5 1Η)，5.86 (s，2Η)，3:89 (m，3Η)， 3·62 (m，4H)，3.26 (m，4H)，3.14 (m，2H)。
一般製備L 迪斯-馬汀過碘烷（1·5當量）添加至適當醇（1當量）之二氯 甲烷溶液（0.05 Μ-0·5 Μ)中。在〇°C攪拌30分鐘，接著在尺丁 攪拌1-5小時。以乙醚稀釋並以冷卻〇1N Na〇H、水及食鹽 水洗滌。有貞相乾帛、過滤及濃縮且粗物質藉快速層析純 化，獲得標題化合物。 或者在N2中，於烘箱乾燥之瓶中饋入草醯氯（2 %於 CH2C12中，1.2當量）並於乾冰/丙酮浴中冷凍。藉針筒緩慢 添加DMSO (3當量）並攪拌15分鐘。藉針筒緩慢添加相關醇 (1當量）之無水CH2Cl2 (〇.4 M)並攪摔i小時。藉針筒緩慢添 知TE=(5當量）並攪摔2小時同時使該浴失效。捕捉邮，以 乙社卒取，以MgSOA#，職並真空濃縮，獲得標題化 合物。 84485.doc 83· 1265807 使用類似一般製備L之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 產物 物理數據 135 4-[1-(3,5-雙·三氟甲基· 苄基）-5·嗎啉-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯-苯基異哼唑-3- 羧醛 MS (IS) 614.0 (M+1)，MS (ES-) 612.0 (M-l); lU NMR (400 MHz? CDC13) δ 10.15 (s，1H)，7.87 (s， 1H)，7·69 (s，2H)，7.67 (m，1H)， 7.41 (m，3H)，5.54 (s，2H)，3.72 (m，4H)，3.01 (m，4H)。 136 [4-[1-(3_，5-雙-三氟甲基-苄基)-5-嗎啉-4-基_1H-[1，2,3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯-苯基）-異唠唑-3-基]乙醛 MS (IS) 628.1 (M+l)，MS (ES-) 626.0 (M-l); lB NMR (400 MHz，CDC13) δ 9·82 (t，1H， J=1.0)，7·86 (s，1H)，7.70 (dd， 1H，J=1.9, 7.8)，7.63 (s，2H)， 7.38 (dt，1H，J=1.3, 7.8)，7.31 (dt，1H，J=1.9, 7.8)，7.16 (dd， 1H，J=1.0, 7.8)，5.43 (s，2H)， 4.10 (d，2H，J=1.0)，3·72 (m， 4H)，2.97 (m，4H)。 137 4-[1-(3,5·雙-三氟甲基_ 爷基）-5-二甲胺基-1 [1，2,3]二11 坐-4-叛基]-5· (2 -氯-苯基）-異11亏嗤- 3- 羧醛 MS (IS) 527·1 (M+H)，570.1 (M-H); lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.21 (s，1H)，7.89 (s， 1H)，7.68 (m，1H)，7.60 (s，2H)， 7.38-7.46 (m，3H)，5.52 (s，2H)， 3.44 (s，6H)。 84485.doc -84- 1265807 138 [4-[1-(3,5_雙-三氟甲基-苄 基)-5-(1，1-二氧代-1 λ6-硫 嗎琳-4-基）-111_[1，2,3]三 吐-4-談基]-5-(2-氣-苯 基）-異噚唑-3-基]乙醛 MS (IS) 572.1 (M+H), 570.1 (M-H); lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.81 (s，1H)，7·92 (s， 1H)，7.74 (dd，1H，J=7.8, 1.5)， 7.60 (s，2H)，7.45 (dt，1H， J=7.8, 1.5)，7.38 (dt，1H，7.8， 1.5)，7.21 (dd，1H，7.8, 1.5)， 5.48 (s，2H)，4.18 (s，2H)，3.53 (m，4H)，3.12 (m，4H)。 139 [4-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5:甲基 _1Η-[1，2,3] 三唑-4-羰基]-5-(2-氯-苯 基）-異吟唑-3-羧醛 MS (IS) 543.0 (M+H), 541.0 (M-H); lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.21 (s，1H)，7.89 (s， 1H)，7.68 (m，1H)，7.60 (s，2H)， 7.38-7.46 (m，3H)，5.60 (s，2H)， 2·58 (s，3H)。 140 [4-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-5-甲基 _1H-[1，2,3] 二吐-4-談基]-5-(2 -鼠-冬 基）-異噚唑-3-基]乙醛 MS (IS) 556.9 (M+l)，MS (ES-) 554.9 (M-l); !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.83 (s，1H)，7.87 (s， 1H)，7.70 (dd，1H，J=2.0, 7.8)， 7.52 (s，2H)，7.36 (m，2H)，7.22 (m，1H)，5·50 (s，2H)，4·08 (s， 2H)，2.49 (s，3H)。 141 [4-[1-(3,5-雙-三氟甲基· 爷基）-5-p比淀-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯-苯基）-異嘮唑-3- MS (IS) 606.0 (M+l)； lH NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.17 (s， 1H, 8·74 (m，2H)，7.84 (s，1H)， 7.65 (m，1H)，7·44 (s，2H)，7.42 (m, 1H)5 7.38 (m5 2H)? 7.21 (m, 2H)，5.56 (s，2H)。 84485.doc -85- 1265807 142 4-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5•苯基-1Η-[1，2,3] 三唑-4-羰基]-5_(2-氯·苯 基異嘮唑-3-羧醛 MS (IS) 605.0 (M+l); lR NMR (CDC13) δ 10.11 (s，1H)，7.74 (s， 1H)，7.62-7.10 (m，11H)，5.48 (s，2H)。 143 5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-4-基-1Η-[1，2,3]三唑-4_ 基]-4-(2- 氯-苯甲醯基）-異嘮唑-3-羧醛 !H NMR (CDC13)： δ 10.11 (s5 1H)，8.78 (ap d，2H)，7.86 (s， 1H)，7.75 (dd，J=7.5, 1.8 Hz， 1H)，7.45-6.88 (m，7H)，5.54 (s， 2H) 144 4-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-5。吡畊-2-基-1H-[1，2,3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯-苯基）-異噚唑-3- 羧醛 TLC Rf 0.54 (EtOAc); lH NMR (CDC13): δ 10.20 (s，1H)，9.07 (s，1H)，8.67 (m，2H)，7·81 (s， 1H)，7.67 (m，3H)，7.43 (m，3H)， 5.93 (s，2H)。 一般製備Μ 於壓力容器中，以乙酸/Η20 (2:1，0.1 Μ)稀釋相關乙縮醛 (1當量）。密封並在125°C加熱48小時。濃縮，以飽和NaHC03 水溶液中和，以乙酸乙酯萃取，以MgS04乾燥，過濾並真 空濃縮。 使用類似一般製備Μ之方法，使用適當起始物，製備及 單離下列化合物。 製備例 產物 物理數據 145 1 [4-[l-(3,5-雙-三氟甲基-芊 基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑 -4-羰基]-5-(2-氯-苯基異 崎唑·3-基]-乙醛 MS (IS) 619.0 (M+l)? NMR (CDC13): δ 9·82 (s，1H)， 7.84 (s，1H)，7.76 (m，1H)， 7.59-7.19 (m，10H)，5.45 (s， 2H)，4·10 (d，J=1.3 Hz，2H)。 84485.doc -86- 1265807 146 [5-[l-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5•苯基-1H-[1，2,3]三唑 羰基]-4-(2-氣-苯基）-[1，2,3]三唑-1-基]-乙醛 MS (IS) 619.0 (M+l), lR NMR (CDC13): δ 9.70 (s, 1H), 7.87-7·07 (m，12H)，5·49 (s，2H), 5·43 (s，2H)，2.10(s，2H)。 147 [5_[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5_ 吡啶-3-基-1H-[1，2,3] 一啥-4-叛基]-4-(2·氣·苯基) _[1，2,3]三唑-1-基]-乙醛 TLC Rf 0.04 (75% EtOAc/ 己烷），iHNMR^CDClJ: δ 9.60 (s，1H)表示醛 148 [5_[1·(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）·5-吡啶-4·基-1Η_[1，2,3] 二唆-4-談基]-4-(2•乳-苯基） -[1，2,3]三唑-1-基]-乙醛 TLC Rf 0.07 (75% EtOAc/ 己烷），iHNMRICDCh): δ 9·61 (s，1H)表示醛 149 [5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基)-5-吡畊-2-基-1H-[1，2,3] 三唑-4-羰基]-4-(2-氯-苯基） -[1，2,3]三唑-1-基]-乙醛 TLC Rf 0.07 (50% EtOAc/ 己烷），iHNMR^CDCU): δ 9.75 (s，1H)表示醛 150 [4·[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基)-5-吡畊-2-基-1Η_[1，2,3] 三唑-4-羰基]-5-(2-氯-苯基) -異噚唑-3-基]•乙醛 MS (IS) 621·1 (M+l), TLC (50% EtOAc/己烷 x 3)，Rf= 0.30。 151 [5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3] 三唑-4-基]-4-(2-氯-苯甲醯 基）_異噚唑-3-基]-乙醛 ^NMR (CDCI3)： δ 9.84 (s? 1H)，8.78 (app t，2H)，7·87 (br s，2H)，7.59-7.06 (m，7H)， 5.46 (s，2H)，4.10 (s，2H) 84485.doc -87- 1265807
二·般製備N 二氯雙（三苯膦）鈀（11)(0.16克，0.2毫莫耳）添加至（2-溴_ 吡啶-3-基）-(2-氯-苯基）-甲酮（1當量）、相關乙炔（1」當量）、 Cul (0· 11克，0.6毫莫耳）及三乙胺之脫氣混合物中。混合物在 N2回流加熱1 -2小時。濃縮，殘留物溶於20% i-PrOH/CH2Cl2 中，以飽和NaHC03水溶液洗務並反萃取（2x)。合併之有機 層以食鹽水洗滌，以MgS04乾燥並濃縮。殘留物藉快速層 析純化獲得標題化合物。 使用類似一般製備N之方法，使用適當起始物，製備及單 離下列化合物。 _^_ 製備例 產物 物理數據 152 (2-氯-苯基)-(2-吡啶-4-基 乙炔基-吡啶-3-基 MS (IS) 319 (M+l); TLC: Rf=0.16 (10% ACN/Et20) 153 (2-氣苯基)-(2-吡啶-2-基 乙炔基-吡啶-3-基 MS (IS) 319 (M+l); TLC: Rf=0.25 (10% ACN/Et20) 154 1 (2-氣-苯基)-(2-吡啶-3-基 乙炔基-吡啶-3-基）-甲酮 _— 質譜(m/e): 319 (M+H+); 4 NMR (CDC13) δ 8.78-8.80 (m, 1H)? 8.50-8.60 (m5 1H)5 8.42-8.43 (m，1H)，8.01-8.05 (m， 1Η)，7·59·7·61(ηι，2Η)，7·25-7.45 (m，4H)，7.15-7.25 (m， 1H); HPLC 98.1%; TLC (矽膠， 2:1己烷：乙酸乙酯）Rf 0·14 84485.doc .88- 1265807 155 (2-氯-苯基）42-(3-甲基丁 -1-決基）-外1：症-3-基]-甲酮 質譜(m/e): 284 (M+H+); 4 NMR (CDC13) δ 8.69-8.70 (m， 1Η)，7·93-7·97(πι，1Η)，7·31-7.51 (m，5H)，2.41-2.51 (m， 1H)，0·97 (d，J=6.91 Hz，6H); TLC(矽膠，2:1己烷··乙酸乙 酯）Rf 0.29 156 (2 -氯-冬基）-(2-p密淀_5_基 乙炔基-吡啶-3-基）-甲酮 m.p.=lll-112°C;質譜(m/e): 320 (M+H+); lH NMR (CDC13) δ 9.13 (s，1H)，8·81-8·85 (m， 1H)，8.60 (s，2H)，8.03-8.07 (m， 1H), 7.58-7.63 (m? 1H)5 7.26-7.49 (m, 4H); HPLC >99%; TLC (矽膠，8:1·5:0-0·5二氯甲 烷：乙酸乙酯：甲醇）Rf0.23 157 (2 -鼠-冬基）·(2-ρ比淀-4-基 乙炔基-吡啶-3-基）-甲酮 質譜(m/e): 319 (M+H+); 4 NMR (CD3OD) δ 8.74-8.82 (m? 1Η)，8·44-8·57(ιη，2Η)，8·09-8.17 (m，1H)，7.58-7.69 (m， 2H)，7.41-7.53(m，3H)，7.22-7.30 (m, 2H); TLC(石夕膠，二氯甲垸）Rf〇.28 製備例158 (2-氯-苯基H2-丙-1-炔基-吡啶-3-基）-甲酮 (2-溴^比啶-3-基）-(2-氯苯基）-甲酮（18.0克，60.8毫莫耳） 84485.doc -89- 1265807 溶於甲苯（600毫升）並以氮氣吹洗該溶液。1〇分鐘後，添加 三丁基（卜丙炔基）錫（22.2毫升，72.9毫莫耳）接著添加肆（三 苯膦）鈀（2· 10克，1.82毫莫耳）且混合物加熱至回流溫度。2 小時後，混合物冷卻至室溫並濃縮。藉矽膠快速層析以己 烷：乙酸乙酯（5:1至2:1)溶離純化，獲得標題化合物·· m.p·二45-49°C ;質譜（m/e): 256(M + H + ) ; m NMR (CDC13) δ 8,67-8.68 (m, 1Η), 7.95-7.98 (m5 1H)? 7.32-7.55 (m, 5H), 1.74 (s，3H) ; HPLC 98.4% ; TLC (石夕膠，2:1 己燒··乙酸乙酯）Rf 〇·2〇。 使用類似製憊例15 8之方法，製備及單離下列化合物 製備例 產物 物理數據 159 (2-氯-苯基H2- 環丙基乙块基-叶匕淀-3 -基）-甲酉同 藉逆相（C18)製備HPLC純化以乙腈： 水溶離；m.p.=70-71°C ;質譜(m/e): 282 (M+H+) ； lH NMR (CDC13) δ 8.67-8.69 (m，1H)，7.94-7.97 (m，1H)，7.30-7.53 (m，5H)，1.12-1.21 (m，1H), 0.70-0.78 (m，2H)，0.50-0.56 (M，2H); HPLC 97.8% ; TLC (石夕膠，i:i乙酸乙酯：己 烷）Rf 0·36 一般製備Ο 第一丁基-一甲基_丙_2_決基氧基-石夕燒（3·〇當量）於thf中 a並q卻至〇 ◦。添加溴化乙基鎮（3. 〇當量）且混合物在〇 π 攪拌。〇·5小時後，適當醛（1〇當量）iTHF溶液在〇0〇以滴加 方式〃、、加土上述混合物中並在室溫攪拌0 · 5小時。混合物倒 紀和氯化鈉水溶液中，以乙酸萃取，合併之有機層以 g 4乾螓，過濾及真空濃縮。殘留物藉秒膠快速層析獲 84485.doc -90- 1265807 得標題化合物。 使用類似一般製備〇之方法，使用適當起始物，製備及單 離下列化合物。 _ 製備例 產物 物理數據 160 1-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-氯-1H-[1，2,3]三唑-4-基] -4-(第三丁基-二甲基矽烷氧 基）-丁-2-炔-1-醇 MS (IS) 528.1 (M+l); TLC (50% Et20之己烷）： Rf=0.2 〇 161 1-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-4-(第三丁基-二甲基矽 烷氧基）-丁-2·炔-1-醇 MS (IS) 570.1 (M+l); TLC (50% Et20之己烷）： Rf=0 · 1 o
一般製備P 適當醇（1.0當量）於二氯甲烷中混合，添加4埃分子篩（粉 末）並攪拌混合物。10分鐘後，添加N-甲基嗎琳N-氧化物（2.0 當量）至上述混合物中並攪拌。1〇分鐘後，添加TPAp (01 當I)至混合物中並在室溫揽摔。2 0分鐘後，混合物經碎膠 墊過濾及真空濃縮濾液。殘留物藉矽膠快速層析純化獲得 標題化合物。 使用類似一般製備P之方法，使用適當起始物，製備及單 離下列化合物。 製備例 ____ 產物 物理數據 ,162 雙-三氟》甲基-爷基） MS (IS) 526.1 (M+l); -5-氯-1H-[1，2,3]三唑-4_ 基] TLC (30% Et20之己烷）： -4-(第三丁基-二甲基矽烷氧 Rf=0.2 〇 同___ --—-—----- 84485.doc -91 - 1265807
163 1-[1-(3,5-雙-三氟甲基-字基） MS (IS) 568.1 (M+l); -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4- TLC (50% Et20之己烷）： 基]-4-(第三丁基-二甲基矽 Rf=0.3 〇 烷氧基）-丁-2-炔-1-酮 一般製備Q 2-氯苯基羥基亞胺醯基氯（2.0當量，參見·· Hussein，A.Q· 等人，雜環化學期刊，1983，20(2)，301-304)及適當異崎唑 (1.0當量）於EtOAc (3.0毫升）及三乙胺（2.5當量）中混合且混 合物在室溫攪袢2小時及在50°C攪拌18小時。反應混合物以 飽和碳酸氫鈉溶液處理，以乙醚萃取，合併之有機層以 MgS04乾燥，過濾及真空濃縮。殘留物藉矽膠層析純化獲 得標題化合物。 使用類似一般製備Q之方法，使用適當起始物，製備及單 離下列化合物。 製備例 產物 物理數據 164 [l-(3,5_雙-三氟甲基-苄基） -5-氯-1Η·[1，2,3]三唑 _4-基] -[5-(第三丁基-二甲基矽烷 氧基甲基）-3-(2-氯-苯基）-異 噚唑-4-基]甲酮 MS (IS) 679.1 (M+l); TLC (50% Et20之己烷）： Rf=0.3 0 165 ] [1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑 _4_ 基]-[5-(第三丁基-二甲基矽 燒氧基甲基）-3-(2 -氣-麥基）_ 異嘮唑-4-基]甲酮 MS (IS) 721.2 (M+l); TLC (50% Et20之己烷）： Rf=0.2 0 84485.doc -92- 1265807
一般製備R 適當經保護之醇（1.0當量）於甲醇中混合，添加甲笨磺酸 (1·3當量）且混合物在室溫攪拌。18小時後，真空濃縮，殘 留物以乙醚稀釋，所得有機溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 滌，乾燥，過濾及真空濃縮。殘留物藉矽膠快速層析純化 獲得標題化合物。 使用類似一般製備R之方法，使用適當起始物，製備及單 離下列化合物。 製備例 產物 物理數據 166 [1-(3,5-雙-三氟甲基·苄基） -5-氯-1H_[1，2,3]三唑-4_基] -[3-(2-氯苯基）-5·#呈基甲基 -異巧峻-4-基]甲酮 MS (IS) 564.9 (M+l); TLC (30% 己烷之Et20): Rf=0 · 1 0 167 [1-(3,5-雙-三氟甲基_爷基） 5-苯基-1H-[1，2,3]三峻-4-基]-[3-(2-氯·苯基）-5-經基 甲基-異17号唑-4-基1甲酮 MS (IS) 607.0 (M+l); TLC (20%乙醚之己烷）： R f = 0 · 1 0 製備例168 [1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-嗎啉-4-基-1士[1，2,3]三唑-4-基Μ3-(2-氯-苯基）-5-羥基甲基-異呤唑-4-基]甲酮 混合[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_5_氯-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-[3-(2-氯-苯基）-5-羥基甲基-異哼唑-4-基]甲酮（1·〇當量） 及嗎啉（3.0當量）並在50°C加熱。18小時後，混合物以二氯 甲乾稀釋及以水洗滌，有機層以MgS〇4乾燥，過滤並真空 84485.doc -93- 1265807 濃縮。殘留物藉矽膠快速層析純化，獲得標題化合物。Ms (IS) 616.0 (M+l) ; TLC (50% EtOAc之己烷）：Rf= 〇」。
一般製備S 適當醇（1.0當量）於二氯甲烷中混合，添加迪斯-馬汀過破 (2 · 0當量）且混合物在室溫攪;掉。1小時後，真空濃縮及殘 留物以乙醚稀釋並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機層以 無水MgS〇4乾燥，過濾及真空濃縮。在矽膠上層析純化， 獲得標題化合物。 使用類似一舞製備S之方法，使用適當起始物，製備及單 離下列化合物。 製備例 產物 物理數據 169 4-[1-(3,5·雙-三氟甲基_苄基） -5-嗎琳-4 -基-1H-[1，2,3]三 唑-4-羰基]-3-(2-氯-苯基）_ 異吟吐-5-羧駿 MS (IS) 614.1 (M+l); TLC (50%乙醚之己烷）： Rf=0.1 〇 170 4_[1-(3,5-雙_三氟甲基_芊基） -5-苯基-1H_[i，2,3]三唑 _4_ 羧基]-3-(2-氣_苯基）_異呤唑 -5-竣酸 MS (IS) 605.0 (M+l); TLC (33% EtOAc之己 烷）：Rf=0.1。 製備例171 5-氯-1-(3,5-二氯_苄基）-m-[l，2,3]三唑-4-羧酸乙酯 1兴3,5_二氯-卞基羥基-1Η-[1，2,3]三唑_4_叛酸乙酯（1 當1)與PC15(2當量）於甲苯中混合並在4〇_5〇°c加熱直至反 應το全。混合物;辰缩，以NaHC〇s水溶液處理，以Et2〇萃取 84485.doc -94- 1265807 。合併之萃取液以Na2S04乾燥，濃縮並藉矽膠層析純化。 MS (IS) 334.0, 336.0 (M+1) 〇 製備例172 2-鼠-4 -氟-辛基胺 三苯膦（129.9克，495毫莫耳）添加至1-疊氮基甲基-2-氯-4-氟-苯（61·2克，330毫莫耳）之THF(500毫升）及水（30毫升）溶 液中。在RT攪拌直至不再釋出N2。添加100毫升MeOH並在 RT攪拌隔夜。濃縮；以in HC1溶液酸化至pHl，以CH2C12 洗滌（3次）。水層以5NNaOH溶液鹼化，以CH2C12萃取（3次） ，以MgS04乾燥。濃縮獲得透明液體之標題化合物（38.5克 ，73%)。MS (IS) 160 (M+l)〇 巾 NMR (400 MHz，CDC13) : 3.90 (s，2H); 6_96 (t，1H，J=6.4 Hz); 7·11 (d，1H，J=8.3 Hz); 7.36 (t， 1H，J=6.4 Hz) o 製備例173 [2-(2-氯-4-氟-芊胺基）-乙基]-胺基甲酸第三丁酯 於2-氯-4-氟-苯甲醛（742毫克，4.68毫莫耳）之MeOH (16 毫升）溶液中，添加N-(2-胺基乙基）胺基甲酸第三丁酯（500 毫克，3.12毫莫耳）並在RT攪拌4小時。反應冷卻至0°C並緩 慢添加NaBH4(1.42克，37.4毫莫耳）。反應緩慢溫至RT並攪 拌12小時。反應以in NaOH (80毫升）終止反應並以CH2C12 (40毫升）萃取。有機層以Na2S〇4乾燥及濃縮獲得標題化合物 ，定量產率。MS (IS) 303·1 (M+1)。 使用類似製備例173之方法，使用適當起始物，製備及單 離下列化合物。 84485.doc -95- 1265807 製備例 編號 """ ——— 產物（化學名） 物理數據 174 [3-(2-氯-苄胺基丙基 胺基酯 Rf=0.47 20:1 CHCl3/MeOH 175 N -(2-氣-苄基）_2_甲基-丙 燒-1，2-二胺 MS (IS) 213.1 (M+l) 176 [2-(4-甲基_芊胺基）·乙基 ]-胺基甲酸第二丁酯 Rf=0.51 20:1 CHCl3/MeOH 177 R-[2-(l:苯基_乙胺基）·乙 基]-胺基甲酸第三丁酯 Rf=0.77 20:1 CHCl3/MeOH 對起始胺參見:Polniaszek et al，Syn. Comm·，1992， 22(1)，171-178 178 S-[2-(l-苯基-乙胺基）·乙 基]-胺基甲酸第三丁酯 Rf=0.77 20:1 CHCl3/MeOH 179 [2-(2,3-二氯·苄胺基）_乙 基]-胺基甲酸第二丁酉旨 MS (IS) 319.0 (M+l) 180 [2-(2-三氟甲基_芊胺基 乙基]-胺基甲酸第三丁酯 MS (IS) 319.1 (M+l) 181 [2-(2-甲基-苄胺基）_乙基] -胺基甲酸第二丁酿 MS (IS) 265.1 (M+l) 一般製備τ ]Ν-(2-胺基乙基）胺基甲酸第三丁酯（ι·2當量）溶於MeOH中 並添加適當醛或酮（1當量）、NaCNBH3(2.0當量）及HOAc(催 化量）。在RT攪拌72小時。以水終止反應並溶於20% 84485.doc -96 - 1265807
iPrOH/CHCl3。以飽和NaHC03水溶液及食鹽水洗滌。乾燥 (Na2S04)，過濾及真空濃縮。藉層析純化獲得標題化合物。 使用類似一般製備T之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 編號 產物 物理數據 182 [2-(2-氣-苄胺基）-乙 基]胺基甲酸第三丁酯 MS (IS) 287.1 (M+l) TLC R尸0·28 (1:1 EtOAc/己烷） 183 {2-[1-(2 -鼠-冬基）乙 胺基]-乙基}胺基甲酸 第三丁酯 MS (IS) 299.1 (M+l) TLC Rf=0.34 (1:1 EtOAc/己烷） 一般製備U 適當酸（1當量）、適當胺（1.5當量）、EDCI (1.1當量）、HOAt 或HOBt (1·1當量）、TEA (1·1當量）及DMAP (催化量）於DMF 或CH2C12中混合並在RT攪拌隔夜。濃縮至乾並溶於20% iPrOH/CHCl3。以飽和NaHC03液溶及食鹽水洗滌。乾燥 (Na2S04)，過濾並濃縮至乾。藉結晶或層析純化獲得標題化 合物。 使用類似一般製備U之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 編號 產物 物理數據 184 {2-[[l-(3,5-雙-三氟甲基-爷 基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3] 三唑-4-羰基]-(2-氯-苄基）- 胺基]-乙基}-胺基甲酸第三 丁酯 MS (IS )683.06 (M+l) TLC Rf=0.29 (10% MeOH/CHCl3) 84485.doc -97- 1265807 185 {2-[[l-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5-氯-111-[1，2,3]三嗤-4_ 談基]-(2-氯-节基)_胺基]_ 乙基}-胺基甲酸第三丁酉§ MS (IS) 640.0 (M+l) TLC Rf=0.60 (1:1 EtOAc/己燒） 186 (2-{[1-(3,5-雙-三氟甲基·苄 基）-5-氣-1H-[1，2,3]三唑-4-羰基]-[1-(2_氯-苯基）乙基] -胺基卜乙基）-胺基甲酸第 三丁酯 MS (IS) 654.0 (M+l) TLC Rf=0.60 (1··1 EtOAc/己烷） 187 (2-{[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5·吡啶-4-基 _1H-[1，2,3] 三唑-4-羰基]氯-苯 基）-乙基]-胺基}•乙基）-胺 基甲酸第三丁酯 MS (IS) 697.0 (M+l) TLC Rf=0.50 (10% MeOH/CHCl3) 188 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-氯-1H-[1，2,3]三峻-4-叛 酸2-氯-芊基醯胺 MS (IS) 497 (M+l) NMR (400 MHz，CDC13): 4.72 (d，2H，J=6.6 Hz); 5.65 (s，2H); 7.25 (m，2H); 7.38 (m，1H); 7.46 (m，1H); 7.56 (bs, 1H); 7.78 (s? 2H); 7.89 (s，1H) 189 (3,5-雙-三敦甲基-爷基） -5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三 唑-4-羧酸2-氯-芊基醯胺 MS (IS) 540 (M+l) NMR (400 MHz，CDC13): 4.67 (d，2H，J=6.4 Hz); 5.56 (s9 2H); 7.24 (m? 4H); 7.40 (m，2H); 7.49 (m，2H); 7.70 (bs，1H); 7.85 (s，1H); 8.76 (s，2H) 84485.doc -98- 1265807 190 l-(3,5-雙·三氟甲基-苄基） -5-吡啶-3-基-1H_[1，2,3]三 0坐-4-叛酸2-氯-爷基酸胺 MS (IS) 540 (M+l) lU NMR (400 MHz, CDC13)： 4.67 (d，2H，J=6.4 Hz); 5.60 (s， 2H); 7.24 (m，2H); 7.40 (m， 2H); 7·45 (m，2H); 7.62 (m， 1H); 7.70 (m, 1H); 7.82 (s， 1H); 8.53 (s, 1H); 8.74 (s? 1H) 191 (R)-l-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3] 三唑-4-羧酸[1-(2-氯-苯基） -乙基]-驢胺 MS (IS) 554 (M+l) TLC: Rf= 0.43 (3% MeOH/CHCl3) 192 (R)-l-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5•氯-1H-[1，2,3]三唑-4-棱[1-(2 -鼠-麥基）-乙基]· 醯胺 MS (IS) 511 (M+l) TLC: Rf= 0.59 (50% ETOAc/ 己烷） 193 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-氯-1H-[1,2,3]三唑-4-羧 酸2-氯-4-氟-芊基醯胺 MS (IS) 515 (M+l) TLC: Rf= 0.58 (3% MeOH/CHCl3) 194 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-吡啶-3-基-1H-[1，2,3]三 唑-4-羧酸[1-(2-氣-苯基）-乙基]-S&胺 MS (IS) 554 (M+l) TLC: Rr= 0.39 (3% MeOH/CHCl3) 195 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三 唑-4-羧酸2-氯-4-氟-苄基- 醯胺 MS (IS) 558 (M+l) TLC: Rf= 0.21 (3% MeOH/CHCl3) 196 1-(3,5-二氯-苄基）-5-吡啶 -4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧 酸2 -氯-爷基酸胺 MS (IS) 472.1，474.1 (M+l) TLC Rf= 0.43 (7% MeOH/CH2Cl2) 84485.doc -99- 1265807 197 5-氯-1-(3,5-二氯-苄基） -1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸 2- 氯-4-氟-苄基醯胺 MS (FAB) 429.0, 431·0 Μ+。 Rf= 0.37 (CH2C12) 198 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-叶匕畊-2-基-1H-[1,2,3]三 唑-4-羧酸2-氯-苄基醯胺 MS (IS) 536.0 (M+l) TLC Rf= 0·62 (1:1 EtOAc/己 烷） 199 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4- 叛酸2 -氯-爷基酸胺 MS (IS) 537.2 (M-l) Rf= 0.24 (1:1 己烷：EtOAc) 200 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4- 叛酸爷基酸胺 MS (IS) 505.2 (M+l) Rf= 0.13 (3:1 己烷：EtOAc) 201 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） •5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4- 羧酸2-甲基-苄基醯胺 MS (IS) 519.1 (M+l) Rf= 0.21 (3:1 己烷：EtOAc) 202 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-苯基-1Η·[1，2,3]三唑-4- 羧酸2-三氟甲基-苄基醯胺 MS (IS) 573.1 (M+l) Rf= 0.29 (3:1 己烷：EtOAc) 203 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-苯基-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸2_溴_苄基醯胺 MS (IS) 585.1 (M+l) Rf= 0.24 (3:1 己烷：EtOAc) 204 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-苯基-1Η-[1，2,3]三唑-4- 致酸4 -氣-爷基酿胺 MS (IS) 523.1 (M+l) Rf= 0.14 (3:1 己烷：EtOAc) 205 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-苯基-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸2,3-二氯-苄基醯胺 MS (IS) 573.0 (M+l) Rf= 0· 18 (3:1 己燒：EtOAc) 84485.doc -100- 1265807 206 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4- 羧酸2-氯-4-氟-芊基醯胺 MS (IS) 557.1 (M+l) Rf= 0.20 (3:1 己烷：EtOAc) 207 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4- 羧酸對-甲苯基-醯胺 MS (IS) 505.0 (M+l) Rf= 0.26 (3:1 己烷：EtOAc) 208 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4- 羧酸(2-氯-苯基）-醯胺 MS (IS) 525.1 (M+l) Rf= 0.44 (3:1 己烷：EtOAc) 209 1·(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-苯基-1Η-[1，2,3]三唑-4-羧酸[1-(4-氟-苯基)-乙基]- 醯胺 MS (IS) 537.2 (M+l) Rf= 0.20 (3:1 己烷：EtOAc) 210 1-(3,5-雙-三氟甲基·爷基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸((S)-l-苯基-乙基)-醯胺 MS (IS) 519.2 (M+l) Rf= 0· 18 (3:1 己燒：EtOAc) 211 1·(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-苯基-1Η-[1，2,3]三唑-4- 羧酸苯基-酸胺 MS (IS) 491.2 (M+l) Rf= 0.17 (4:1 己 EtOAc) 212 1-(3,5-雙-三氟甲基-爷基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧 酸(2-氯-4-甲基-苯基)-醯胺 MS (IS) 539.0 (M+l) Rf= 0.38 (3:1 己烷：EtOAc) 213 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸（3,4-二氯-苯基）-醯胺 MS (IS) 559.0 (M+l) Rf= 0.42 (3:1 己烷：EtOAc) 214 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸(2,4-二氯-苯基）-醯胺 MS (IS) 557.0 (M-l) Rf= 0·34 (3:1 己烷：EtOAc) 84485.doc -101 - 1265807 215 1-(3,5-雙-三氟甲基-爷基） -5-苯基_111-[1，2,3]三嗤-4-幾 版冬基-乙基)-酸胺 MS (IS) 519.1 (M+l) Rf= 0.14 (3:1 己烷：EtOAc) 216 1-(3,5-雙-三氟甲基·苄基） -5-苯基 _11^_[1，2,3]三唆-4-羧酸[l-(R)-(2-氯-苯基)-乙 基]-S盛胺 MS (IS) 553.0 (M+l) Rf= 0.31 (3:1 己燒：EtOAc) 217 1-(3,5-雙-三氟甲基_芊基） -5-苯基 _1^1-[1，2,3]三吐_4-幾敗（2-鼠-4-氣-苯基）-酸胺 MS (IS) 543.0 (M+l) Rf= 0.35 (3:1 己烷：EtOAc) 一般製備v 混合適當氯-三唑（1當量）及適當胺（過量）並於密封管中在 N2中加熱至100°C隔夜。濃縮，殘留物溶於20% i-Pr〇H/CHCh ，以飽和NaHC〇3溶液及食鹽水洗條。合併之有機層以MgS04 乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉快速層析或藉矽膠以己烷 /EtOAe ό: 1至2:1才弟度純化，獲得標題匕合物。 使用類似一般製備V之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 編5虎 產物 物理數據 218 1 l-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） _5_ 嗎啉-4-基-1Η·[1，2,3]三唑 -4-羧酸2-氯-芊基醯胺 MS (IS) 548 (M+l) lU NMR (400 MHz? CDC13): 3.06 (t? 4H, J=4.7 Hz); 3.75 (t，4H，J=4.7 Hz); 4.72 (d， 2H，J=6.4 Hz); 5.57 (s，1H); 7.25 (m，2H); 7.39 (m，1H); 7.43 (m, 1H); 7.68 (bs? 1H); 7.83 (s, 2H); 7.87(s, 1H) 84485.doc •102- 1265807 219 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-二甲胺基-1H-[1，2,3]三唑 -4-叛酸2-氯-爷基酸胺 MS (IS) 506 (M+l) TLC: Rf= 0.48 (35% EtOAc/ 己烷） 220 1-(3,5-雙-三氟甲基·爷基） -5-(4-氯-哌畊-1-基)-1Η- [1,2,3] 三口坐-4-叛酸2-氯-爷基酸胺 MS (IS) 561 (M+l) TLC: Rf= 0.26 (5% MeOH/CHCl3) 221 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-硫嗎啉-4-基-1H-[1，2,3]三 唑-4-羧酸2-氯-芊基醯胺 MS (IS) 564 (M+l) TLC: Rf= 0.61 (50% EtOAc/ 己烷） 222 (R)-l-(3,5-雙·三氟甲基-爷 基）-5-嗎啉-4-基-1H_[1，2,3] 二 口坐-4-竣 fet [1-(2-氣_冬基） 乙基]-醯胺 MS (IS) 562 (M+l) TLC: Rf= 0.44 (3% MeOH/CHCl3) 223 (R)-l-(3,5_雙-三氟甲基-爷 基)-5-(4-甲基-哌畊-1-基） -1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸[1-(2-氯-苯基）-乙基]-醯胺 MS (IS) 575 (M+l) TLC: Rf= 0.17 (3% MeOH/CHCl3) 224 (R)-l_(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2,3] 三峻_4_叛酸2-氯-4-氟-爷基 醯胺 MS (IS) 566 (M+l) TLC: Rf= 0.34 (50% EtOAc/ 己烷） 225 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-(4-甲基-哌畊-1-基)-1H-[1，2,3]三唑-4·羧酸2-氯-4-氟 -爷基驢胺 MS (IS) 579 (M+l) TLC: Rf= 0.31 (3% MeOH/CHCl3) 226 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-二甲胺基-1H-[1，2,3]三唑 -4-竣fe2-鼠-4-氣-卞基酿胺 MS (IS) 524 (M+l) TLC: Rf= 0.43 (1% MeOH/CHCl3) 84485.doc -103- 1265807 227 3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-氯-1H-[1，2,3]三唑-4-基] -5-(第三丁基-二T基矽烷氧 基甲基）-異噚唑-4-基]-(2-嗎 啉-4·基·苯基)-甲酮 TLC: Rf= 0.65 (2:1 己烷 /EtOAc) MS/ES: 730.0 (M+1) 228 (土 )-[3-[1-(3,5-雙_三氟甲基-卞基）-5-氯-1H-[1，2,3]三口坐 -4-基]-5-(1-第三丁氧基-乙 基）-異哼唑-4-基]-(2·嗎啉-4- 基-苯基)-甲酮 TLC: Rf= 0·54 (2:1 己烷 /EtOAc) MS/ES: 685.9 (M+1) 229 1-(3,5-二氯-苄基)-5-嗎啉-4-基-lH-[l，2,3] 三唑 ·4-羧酸 2- 氯-字基酸胺 MS (IS) 502.0587 [(M+Na+] Rf=0.10 (CH2C12) 230 {2-[[1-(3,5-雙-三氟甲基·苄 基）-5-嗎啉-4-基-1Η-[1，2,3] 三唑-4-羰基]-(2·氯-芊基)·胺 基]•乙基}胺基甲酸第三丁酉旨 MS (IS) 691.1 (M+1) TLC Rf= 0.40 (1:1 EtOAc/ 己烷） 231 (2-{[1-(3,5·雙-三氟甲基·苄 基）-5-嗎啉-4-基 _1Η-[1，2,3] 三唑-4-羰基]-[1·(2·氯-苯基） -乙基]-胺基}-乙基）胺基甲 酸第三丁酯 MS (IS) 705.0 (M+1) TLC Rf= 0.50 (1:1 EtOAc/ 己烷） 製備例232 ，5、雙-三氟甲基-苄基）_5_嗎vr林-4-基-1H-[1，2,3]三吐-4-基]-嗎琳-4-基-甲酉同 、（3,5·雙-三氟甲基-苄基）-5_氯·ih-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙 鲦@、人 碎嗎啉（20當量）中。在7(TC攪拌隔夜接著溫度增加至 844^.d〇c -104- 1265807 80°C並繼續又攪拌60小時。冷卻至RT，倒入含EtOAc及IN HC1之分離漏斗中。分離層且有機層以IN HC1洗滌接著以食 鹽水洗滌。以MgS04乾燥，過濾並濃縮。經矽膠層析使用 1:1至1:5己烷：EtOAc梯度純化，獲得所需產物。MS (IS) 494.2 (M+1)。Rf=0.16 (1:1 己烷：EtOAc)。
一般製備W
所選擇之N-Boc-保護之胺（1當量）溶於HCrHOAc並在RT 攪拌直至反應完全。濃縮至乾獲得標題化合物。 使用類似一般製備W之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 編號 產物 物理數據 233 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-P 比啶-4-基-1H-[1，2,3]三 唑-4-羧酸(2-胺基-乙基） -(2-氯-字基)-酸胺二鹽酸鹽 MS (IS) 583.1 (M+1)； C26H21C1F6N602HC1 分析計 算值：C，47·61; H，3.53; N， 12.81，實測值:C，47.25; H， 3·42; N，12.44。 234 1-(3,5-雙_三氟甲基-芊基） -5-嗎啉-4-基-1H-[1，2,3]三 唑-4-羧酸（2-胺基-乙基 (2-氯-苄基）-醯胺鹽酸鹽 MS (IS) 591.1 (M+1)； HPLC 追蹤（100%) 235 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-嗎啉-4-基-1H-[1，2,3]三 唑-4-羧酸（2-胺基-乙基）-[1-(2-氯-苯基）-乙基]-醯胺 二鹽酸鹽 MS (IS) 605.2 (M+1)； C26H27C1F6N6022.5HC1 分析 計算值：C，44·86; H，4.27; N， 12.07，實測值：C，44.82; H， 4.51; N? 11.60 84485.doc -105- 1265807 236 1-(3,5-雙-三氟甲基·苄基） MS (IS) 598.1 (M+l)； -5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三 唑-4-羧酸（2-胺基-乙基）-[1-(2-氯-苯基）-乙基]-醯胺 二鹽酸鹽 HPLC 追蹤（98%) 製備例237 於[2-(2-氯-4-氟-苄胺基）-乙基]-胺基甲酸第三丁酯（500毫 克，1.65毫莫耳）及苯甲醚（538微升，4.95毫莫耳）之CH2C12 (8.25毫升）溶液中，添加TFA (1.39毫升，18毫莫耳）並在RT 攪拌12小時。溶液倒入分離漏斗中並添加IN HC1直至溶液 為酸性。以CH2C12 (20毫升X 2)萃取。於水相中添加5N NaOH 直至溶液為鹼性，並以CH2C12 (20毫升X 2)萃取。以Na2S04乾 燥並濃縮獲得標題化合物（196毫克，59%)。MS (IS) 203.1。 使用類似製備例237之方法，製備及單離下列化合物。
製備例 編號 產物 物理數據 238 二氣-芊基）-乙烷 182毫克，粗製51% -1，2-二胺 MS (IS) 219.1 (M+l) 239 NL(2-三氟甲基-苄基）-乙烷 123毫克，粗製35% -1,2- 一·胺 MS (IS) 219.0 (M+l) 240 心-(2·甲基-苄基）-乙烷-1，2- 128毫克，粗製47% 二胺 MS (IS) 165.1 (M+l) 1 241 N1-對-甲苯基-乙烷-1，2-二胺 定量產率 MS (IS) 151.1 (M+l) Rf= 0.11 100% MeOH 84485.doc -106- 1265807 242 苯基-乙基）-乙烷 -1，2 - —胺 1.01克，粗製81% MS (IS) 165.2 (M+l) 243 S，苯基-乙基）-乙坑 _1，2-二胺 1.08克，粗製87% MS (IS) 165.2 (M+l) 244 以-(2-氯·苄基）-丙烷-1,2-二胺 MS (IS) 199.2 (M+l) 製備例245 1-(3,5-雙-三氟甲基苄基）-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）-5_苯 基-1H-[1，2,3]三唑 於Me3Al (1.36毫升，2 Μ於甲苯之溶液）溶液中在0°C及>12 下，添加伸乙二胺（185微升，0.36毫莫耳）並溫至RT攪拌數分 鐘。於此溶液中添加溶於甲苯之1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-羧酸甲酯（750毫克，1.69毫莫耳） 。反應在110°C回流3.5小時。冷卻至RT並攪拌12小時。反 應以MeOH (2毫升）終止，添加H20 (2毫升）並以CH2C12 (4毫 升x2)萃取。以NajCU乾燥並濃縮獲得標題化合物（30毫克， 4%) 〇 MS (IS) 440.1 (M+1)。 製備例246 (4-甲氧基-苄氧基）-乙酸甲酯 氫化鈉（5· 20克，130.0毫莫耳）添加至溴乙酸（7.23克，52.0 毫莫耳）之THF (150毫升）攪拌溶液中。反應在尺丁攪拌直至 H2停止逸出。於反應中在以1〇分鐘滴加對-甲氧基芊醇 (¢.5¾升，52.5¾莫耳）之THF (150毫升）溶液。反應溫至RT 。30分鐘後，添加溴化四丁基銨（〇·97克，3〇毫莫耳）並回流 加熱4小時。反應冷卻至〇°C，以EtOH (15毫升，絕對）終止 84485.doc -107- 1265807 並濃縮獲得白色固體。分配於Et20及飽和NaHC03溶液之間 並分離。有機層以飽和碳酸氫鈉溶液萃取（2次）及合併之水 層以10% H2S04溶液酸化。水層以Et20萃取（3次），合併之有 機層以MgS04乾燥，過濾及濃縮獲得10.66克黃色油。於殘 留物中添加MeOH (200毫升）及對-甲苯磺酸（50毫克，0.26 毫莫耳）並在60°C加熱4小時。在N2下冷卻至RT隔夜。濃縮 接著殘留物藉矽膠層析純化，以0-25% EtOAc/己烷溶離獲 得透明油之標題化合物（8.05克，74%)。TLC: Rf=0.29 (25% EtOAc/己烷）。NMR (400 MHz, CDC13) δ 3·76 (s，3H); 3.81 (s，3H); 4·07 (s，2H); 4.57 (s，2H); 6.88 (d，2Η，J=8.3 Hz); 7·29 (d，2Η，J=8.3 Hz)。 製備例247 (4-甲氧基·苄氧基）-乙酸醯肼 醯肼水合物（2.1毫升，42.1毫莫耳）及吡啶（0.3毫升，3.8 毫莫耳）添加至（4-甲氧基-芊氧基）-乙酸甲酯（8.〇5克，38.3 毫莫耳）之乙醇（1〇〇毫升，絕對）溶液中。反應在沁回流加熱 隔夜。濃縮，添加甲苯及濃縮（2次）。殘留物藉矽膠快速層 析純化以0-40% CAN/CH2C12溶離，獲得透明油之標題化合 物（6·42克，80%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 3.73 (s，3H); 3.84 (s，2H); 4·24 (bs，2H); 4·42 (s，2H); 6_89 (d，2Η，J=8.3 Hz); 7·27 (d，2H，J=8.3 Hz); 9.00 (bs，1H)。MS (IS) 209 (M.)。 製備例248 三異丙基矽烷氧基-乙酸醯肼 4· 1克咪吐（3當量）添加至ι·8克乙醇酸甲酯（H〇cH2C02Me 84485.doc -108- 1265807 ;1當量）之30毫升DMF溶液中。接著添加6.4毫升（1.5當量） 三異丙基矽烷基氯並在RT攪拌隔夜。倒入3〇毫升飽和 NaHC〇3並以EkO (2 X 35毫升）萃取。合併之有機層以1Ν Ηα 、水及食鹽水（各25毫升）洗滌。移除溶劑獲得碎燒基保護之 乙醇酸甲酯，接著溶於20毫升THF。於此溶液中添加16毫 升NH2NH2 (2.5當量）。反應回流加熱隔夜。冷卻至RT，接著 倒入飽和NaHC03 (30毫升）中並以Et20 (3 X 20毫升）萃取。 移除溶劑獲得粗至醯肼，其自EtOAc/己烷再結晶獲得2.85 克（58%產率）所需產物。MS (IS) 247.1 (M+l) ; Rf=〇.ii (2:1 己燒*: EtOAe)。
一般製備X 1當量適當起始醯胺溶於1，2·二氯乙烷（〇·〇5-〇·21 M)。添 加PC15 (1當量）並在rt攪拌30分鐘。接著添加1.8至3當量所 需聯胺。在70°C攪拌隔夜。倒入NaHC03水溶液中並以 CHaCh萃取。有機層以in HC1洗滌接著以食鹽水洗滌。以 NajCU乾燥並濃縮。經自由基層析使用ι:1至1:5己烷： EtOAc梯度純化。 使用類似一般製備X之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 編號 產物 物理數據 249 ] 1_(3,5-雙-三氟甲基-苄基)·4-[4_(2-氯-苄基)-5-三異丙基矽烷基氧基甲 基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-5-苯基 -1H_[1，2,3]三唑 MS (IS) 749.2 (M+l) Rf=0.37 (1:1 己烷：EtOAc) 84485.doc -109- 1265807 250 {3-(3,5-雙-三氟甲基·芊基)-5-[4-(2- MS (IS) 716.3 (M+l) 氯-苄基)-三異丙基矽烷基氧基甲 Rf=0.64 基-4H-[1，2,4]三唑 _3_ 基]-3H_[1，2,3] 三唑-4-基}-二甲胺 (1:1 己烷：EtOAc) 一般製備γ 適當醯胺溶於甲苯（0.04Μ-0.1Μ)。添加0.8當量勞森氏試 劑。反應加熱至110°C歷時12-24小時或直至反應完全，由 TLC追縱。冷卻至RT，倒入20毫升水中並以Et20萃取。合 併之有機層以食鹽水洗滌，以Na2S04乾燥並經自由基層析 使用4:1己烷：EtOAc純化，獲得標題化合物。 使用類似一般製備Y之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 編號 產物 物理數據 251 l-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-苯基_1H-[1，2,3]三唑-4-硫代 碳酸2-氯-苄基醯胺 MS (IS) 555.0 (M+l) Rf=0.34 (3:1 己烷：EtOAc) 252 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）_5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-硫代 碳酸對-甲苯基醯胺 MS (IS) 555.0 (M+l) 253 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-苯基-111-[1，2,3]三唑-4-硫代 碳酸（(S)-l-苯基-乙基醯胺 MS (IS) 535.2 (M+l) Rf=0.38 (2:1 己燒：EtOAc) 254 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-硫代 碳酸(2-氯-苯基)-醯胺 MS (IS) 541.0 (M+l) Rf=0.37 (4:1 己燒·· EtOAc) 255 1-(3,5-雙·三氟甲基-苄基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-硫代 碳酸（3,4-二氣-苯基)-醯胺 MS (IS) 577.0 (M+l) Rf=0.32 (3:1 己烷：EtOAc) 84485.doc -110- 1265807 製備例256 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基_111-[1，2,3]三唑-4-羧醛 硼氫化鈉（1·70克，0.045莫耳）添加至i-(3,5-雙-三氟甲基· 芊基）-5-苯基-111-[1，2,3]三唑-4-羧酸乙酯（5.〇克，〇.〇11莫耳） 之EtOH (70毫升）溶液中。加熱回流並攪拌2小時。冷卻至室 溫。反應混合物添加至0.5 NHC1 (200毫升）及二氯甲烷（2〇〇 毫升）中。分離層且水層以二氯甲烷（5〇毫升）萃取。合併有 機層，乾燥（硫酸鎂），過濾並濃縮獲得三氟甲基 -苄基）-5•苯基_1H-[1，2,3]三唑-4·基]_甲醇。[ι_(3,5·雙-三氟 甲基_爷基）_5_苯基_1Η-[1，2,3]三吐-4-基]-甲醇（3.90克， 0.0097莫耳）溶於DMS0 (30毫升）並添加ν，Ν-二異丙基乙基 胺（6.77毫升，0.039莫耳）。於此溶液中添加三氧化硫吡啶錯 合物（3.09克，0.019莫耳）之DMSO(30毫升）。攪拌2小時。反 應混合物添加至乙酸乙酯（150毫升）及〇·5 N HC1 (200毫升） 中，並分離層。水層以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取。合併有機層 並以飽和碳酸氫鋼水溶液（100¾升）及1·〇 N HC1 (100毫升） 洗務。有機層乾燥（硫酸鎂），過濾並濃縮獲得標題化合物。 NMR (500 MHz, CDCls) δ 9.91 (s, 1H)? 8.02 (s? 1H), 7.69 (s，2H)，7.55-7.49 (m，5H)，5.86 (s，2H);質譜（m/e): 400 (M++1) 〇 製備例257 1-(3,5-雙-三氟甲基_苄基）-5-嗎4_4_基-1只-[1，2,3]三吐-4-羧酸 [l-(3,5-雙-三氟甲基·苄基）-5-嗎啉基三唑 -4-基]-嗎琳-4-基-甲酮溶於THF。冷卻至_78°C，緩慢添加 84485.doc -111 - 1265807 28.3毫升（4當量）1 Μ氫化二異丁基鋁之甲苯，並攪拌2.5小時 。移至0°C冰浴並使反應緩慢回溫同時攪拌隔夜。仍在0°C 時藉添加約5毫升1 N HC1緩慢終止反應接著溫至RT。倒入 50毫升1 N NaOH。以EtOAc萃取，接著有機層以1 N HC1洗 滌。合併有機層獲得所需醛，其可未經純化使用。MS (IS) 409.2 (M+1)。Rf=0.61 (1:1 己烷：EtOAc)。
一般製備Z 添加2當量羥基胺鹽酸鹽至適當醛之MeOH混合物中。接 著添加2當量NaOAc並在RT攪拌直至醛消耗，由TLC顯示。 反應倒入NaHC03中並以EtOAc萃取，以MgS04乾燥，過濾 並濃縮。藉溶於最小量溫EtOAc中再結晶，添加至多兩次己 烷並冷卻至-40°C，獲得所需肟。 使用類似一般製備Z之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 編號 產物 物理數據 258 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4- 羧醛肟 MS (IS) 424.2 (M+l) Rf=0.43 (1:1 己:^完：EtOAc) 259 1-(3,5-雙-三氟甲基·芊基） -5-苯基 _1H_[1，2,3]三唑-4- 羧醛肟 MS (IS) 413.0 (M-l) Rf=0.32 (1:1 己烷：EtOAc) 260 1-(3,5-雙-三氟甲基·苄基）-5-吡啶-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4- 羧醛肟 MS (IS) 416.0 (M+l) Rf=0.05 (1:1 己烷：EtOAc) 261 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-氣-1H-[1，2,3]三唑-4-羧醛月亏 M.P. 140°C TLC: Rf=0.35 (2:1 己烷 /EtOAc) MS (IS): 373.0 (M+l) 84485.doc -112- 1265807 製傭例262 1-(3,5-雙-二氟甲基-+基）-5-外1:淀-3-基-111-[1，2,3]三唆-4_幾駿 3當里二氧^化硫p比淀錯合物（Aldrich)添加至[1-(3，5-雙-三 氟甲基-苄基）-5-吡啶-3-基-111-[1，2,3]三唑-4-基]-甲醇之 DMSO溶液中’接著添加1〇當量tea。攪拌6小時，倒入15 毫升IN HC1並以EtOAc萃取（2 X 20毫升）。移除溶劑並使粗 製醛溶於MeOH。添加ι·5當量羥基胺鹽酸鹽並攪拌6小時。 倒入50毫升水中並以EtOAc萃取。經自由基層析1:1己垸： EtOAc純化’獲# 標題化合物。MS (IS) 416·1 (M+1)。Rf=〇· 16 (1:1 己烷：EtOAc)。
一般製備AA NCS(1當量）分兩部分添加至適當胺之DMF溶液中。以加 熱槍簡單加熱有助於起始反應。攪拌隔夜，添加另一份NCS 水溶液並攪拌5小時。以CH2C12稀釋接著以水及食鹽水洗滌 。自EtOAc/己烷再結晶，獲得所需氯肟。 使用類似一般製備AA之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 編號 產物 物理數據 263 1-(3,5·雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-羥基亞 醯胺基氯 NMR: (400 MHz, CDC13) δ: 8.10(s，lH)，7.82(s，lH)，7.59-7.45 (m，5Η)，7·19-7·16 (m，2Η)， 5.54 (s，2H)。 Rf=0.16 (1:1 己燒：EtOAc) 264 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5-氯-1H-[1，2,3]三 唑-4-羥基亞醯胺基氯 m.p· 150-155°C (分解） TLC: Rf=0.55 (2:1 己烷：EtOAc) 84485.doc -113· 1265807 製備例265 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-4-乙炔基-5-苯基_111-[1，2,3]三唑 於氫化鈉（188毫克之60%礦油溶液，113毫克乾淨，4.70 毫莫耳）之14毫升苯及2.5毫升四氫呋喃中，在〇。(：滴加（2-氧 代-丙基）-膦酸二甲酯（743毫克，618微升，4.48莫耳）之5毫 升苯溶液。混合物維持白色並產生些許氣體。在〇°C 1小時 後，添加甲苯續醯基疊氮化物（940毫克，4· 70毫莫耳）之2.5 毫升苯溶液並移開該浴。2.3小時後，混合物倒入Celite^i 中以四氫呋喃、苯及乙醚溶洗。濃縮並施加至4毫米層析板 並以100毫升己烷溶離接著以200毫升20:80 EtOAc/己烷、 30:70 EtOAc/己烷、50:50 己烷/EtOAc、85:15 EtOAc/己烷及 250毫升EtOAc溶離，獲得794毫克黃色固體之（1-疊氮基-2-氧代-丙基）-膦酸二甲酿。此物質直接使用。確實質量192.03 ••質譜（aspci) : m/z= 165·0 (Μ+1·Ν2)。 於（1-疊氮基-2-氧代-丙基）-膦酸二甲酯（794毫克，4.20毫 莫耳）之70毫升甲醇中，添加1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）_5-苯 基-111-[1，2,3]三嗤-4-羧酸（1.44克，3.60毫莫耳）之5毫升甲醇 溶液。於此混合物中，添加（995毫克，7.20毫莫耳）碳酸钾 且溶液混合18小時。以乙醚、飽和NaHC03稀釋並以乙醚萃 取3次，有機相再以飽和NaHC〇3洗滌，且合併之有機相以 MgSCU乾燥。過濾並濃縮。藉層析（矽膠，己烷/Et〇Ac梯度）純 化，獲得764¾克標題化合物。確實質量395 〇9質譜（aspci): m/z=396.1 (M+l)5 394.0 (M-l); lH NMR (250 MHz? CDC13) δ 7.73 (s，1H)，7·55-7·40 (m，3H)，7.42-7.30 (m，3H)，5.52 (s， 84485.doc -114- 1265807 2H)，3·21 (s，Η)。 使用類似製備例265之方法，製備及單離下列化合物0 製備例 編號 產物 物理數據 266 4_[3-(3,5-雙-三氟甲 基-苄基）-5-乙炔基 -3H_[1，2,3]三唑-4- 基]-吡啶 確實質量396.08質譜(aspci): m/z=397.1 (M+l)? 395.1 (M-l); lH NMR (250 MHz，CDC13) δ 8.72 (d， J=6.0 Hz，2H)，7.77 (s，1H)，7.48 (s，2H)，7.22 (d，J=6.0 Hz，2H)， 5.64 (s，2H)，3·22 (s，1H)。 267 1-(3,5-雙·三氟甲基-苄基）-5-氯-4-乙炔基 -1H-[1，2,3]三唑 MS (IS) 353.9 (M+l)。4 NMR (40MHz，CDC13) δ 7.88 (s，1H)， 7.76 (s，2H)，5.61 (s，2H)，3.42 (s，1H) 〇 一般製備ΒΒ 適宜炔（9·76毫莫耳）溶於THF50毫升）並冷卻至-78°C。添 加MeMgBr 3當量，3.0於乙醚）溶液並在_78。(：攪摔1.5小時 ’接著添加2-氯苯甲醛（3當量）。溶液在_78°C攪拌1小時， 接著在RT攪拌2小時。溶液以乙醚（1〇〇毫升）稀釋並以1 n HC1 30毫升）、飽和NaHCO3(50毫升）及食鹽水（50毫升）洗滌 。有機相乾燥’過濾並濃縮接著粗物質藉快速層析純化（矽 .’己燒/EtOAc梯度）獲得標題化合物。 使用類似一般製備BB之方法，製備及單離下列化合物。 84485.doc -115- 1265807 製備例 編號 產物 物理數據 268 3-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-爷基)-5-氯-1H-[1，2,3]三唑-4-基卜^ (2-氯-苯基）-丙-2-块： -1 - if* MS (IS) 493.9 (M+1)。 lR NMR (400 MHz5 CDC13) δ 7.87 (s，1H)，7·79 (dd，1H J=2.0, 7·8)， 7.75 (s，2H)，7·38 (dd，1H，J=1.5， 7.3)，7.30 (m，2H)，6·05 (s，1H)， 5.60 (s，2H)，2.60 (br s，1H)。 269 3-[1_(3,5_雙-三氟甲 基·爷基)-5-苯基_1H_ [1，2,3]三唑 _4·基]-(2 -鼠-本基）-丙決 小醇 MS (IS) 536.0 (M+1); lH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7.71 (s，1H)，7·56 (m，1H)，7.43 (s，2H)， 7.35-7.48 (m，3H)，7.09-7.34 (m， 5H)，5.90 (s，1H)，5·57 (s，2H)。 270 3-[1_(3,5-雙·三氟甲 基-苄基）-5^比咬4-基 -1H-[1，2,3]三唑-4-基] -1-(2-氣-丰基）-丙_2-炔-1-醇 MS (IS) 537.0 (M+1) 535.0 (M-l); !H NMR (250 MHz, CDC13) δ 8.65 (d，J=6.25 Hz, 2H)，7.77 (s，1H)， 7.60 (m，1H)，7.48 (s，2H)， 7.10-7.35 (m，5H)，5.92 (s，1H)， 5.63 (s，2H) 〇 一般製備cc 在N2下’於烘箱乾燥之瓶中饋入草醯氯（2 mmch2C12中 ’ 1.2當量）並於乾冰/丙酮液中冷凍。藉針筒緩慢添加DMSO (3當量）並攪拌45分鐘。藉針筒緩慢添加相關醇（1當量）之無 水CHzCh (〇·4 M)並攪拌1小時。藉針筒緩慢添加TEA (5當量） 並攪拌90分鐘同時溫至室溫。以飽和Ni^clA溶液及H2〇終 止反應，以乙醚萃取，合併之有機層以食鹽水洗滌，以 MgS〇4乾燥，過濾並真空濃縮。藉快速層析純化（矽膠， 84485.doc -116 - 1265807
EtOAc/己烷梯度）獲得標題化合物。 使用類似一般之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 編號 產物 物理數Λ 271 3-[l-(3,5-雙-三氟甲基-芊基)-5-苯基 _ih-[1，2,3] 三唑-4-基]-1-(2-氯-苯基) -丙炔酮 MS (IS) 534.0 (M+l)5 lR NMR (CDC13): δ 8.03 (m，1H)，7·86 (s, 1H)，7.63-7.30 (m，10H)， 5.70 (s，2H)。 272 3-[1-(3,5-雙·三氟甲基_ 芊基比咬-4-基·1Η-[1，2,3]二峻-4-基]-1-(2_ 氯-苯基）-丙块:酮 MS (IS) 534.9 (M+l), {H NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.86 (d, J=6.0 Hz，2H)，8.02 (ap d，1H)， 7.90 (s，1H)，7.60 (s，2H)， 7.56-7.31 (m，5H)，5.74 (s，2H)。 3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基>5-氯-111_[1，2,3]三唑-4-基] 製備例273 -1-(2-氯-苯基）-丙決酉同 3-[1-(3,5-雙-三氟甲基_苄基>5_氯-111-[1，2,3]三唑-4-基] “气2-氣-苯基）_丙-2-炔-1-醇（1當量）溶於CH2C12 (50毫升）並 添加迪斯-馬汀過碘烷（丨· 3當量）。在rT攪拌3小時並以Et〇Ac (100¾升）稀釋。有機溶液以1 N Na〇H (50毫升）及飽和 NaHC03 (50毫升）洗滌，接著乾燥，過滤並濃縮。粗物質藉 快速層析純化，獲得標題化合物。MS (IS) 491.8 (M+1)。巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.11 (m，1H)，7.90 (s，1H)，7.78 (s, 2H)，7.48 (m，2H)，7.40 (m，1H)，5.65 (s，2H)。
二般製備DD 84485.doc -117· 1265807 1.1當量適宜炔溶於THF。冷卻至0°C並緩慢添加1.5當量 LDA (1·5 Μ於環己烷中）並攪拌30分鐘。添加適宜醛（1當量） 。攪拌20分鐘，接著溫至RT並攪拌隔夜。倒入1 NHC1並以 EtOAc萃取。乾燥，過濾並濃縮。接著粗製醇再溶於甲苯或 CH2C12及添加5當量Μη02。反應混合物聲振5-10分鐘，接著 攪拌隔夜，若必要時予以加熱。反應混合物經Celite®柱及 矽膠過濾。經層析使用10:1至6:1至3:1己烷：EtOAc梯度純化 ，獲得所需化合物。 使用類似一般製備DD之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 編號 產物 物理數據 274 1-(2-氯-苯基)-4,4-二乙 氧基-丁-2-炔-1-酮 NMR: (400 MHz, CDC13) δ: 8.03, d (J=7 Ηζ)，1Η; 7.47- 7.45, m，2; 7.40-7.36, m，1H; 5·47, s 1H; 3.83-3.75, m，2H; 3.70-3.63, m，2H; 1.26, t (J=7 Hz)，6H。 Rf=0.32 (10:1 己烷：EtOAc) 275 1-(2-氯-苯基)-4-甲基 -4-三甲基矽烷基氧基-戊_2_炔-1-酮 NMR: (400 MHz? CDC13) δ: 7.76, d (J=7.9 Hz)，1H; 7.25, d (J=3.6 Hz), 2H; 7.20-7.15, m， 1H; 1.39, s，6H; 0·00, s，9H。 Rf=0.74 (6:1 己烷：EtOAc)。 1 276 (±)-4-第三丁氧基 -1-(2-氣-苯基)-戊-2-炔 -1-酮 TLC: Rf=0.57 (己燒·· EtOAc) MS/ES: 208.9 [M-C(CH3)3] + 84485.doc -118- 1265807 277 4-(第三丁基-二甲基矽 烷氧基)-1-(2-氯-苯基)_ 丨丁 -2-块-1 -酉同 TLC: Rf=0.67 (5:1 己烷：EtOAc) MS/ES: 309.1 (M+1) 278 1-(2-氯-苯基)u-炔 小酮 m.p. 35〇C TLC: Rf=0.50 (5:1 己烷：EtOAc) MS/ES: 178.9 (M+1) 使用溴化丁炔基鎂製備。 279 1-(2-氣_4-乳-苯基）_丁 -2-決-1-酉同 m.p. 91-93〇C TLC: Rf=0.51 (5:1 己烷·· EtOAc) MS/ES: 196.9 (M+1) 使用溴化丁炔基鎂製備。 280 4-(第三丁基-二甲基梦 烷氧基)-1-(2-氯-4-氟-苯基）-丁-2-炔-1-酮 TLC: Rf=0.70 (5:1 己烷：EtOAc) MS/ES: 327.0 (M+1) 製備例281 1-(2 -亂基）·4-經基-4-甲基·戊-2-块-1 -酉同 1.5當量N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽添加至2-氯苯甲醯氯之 CHei2溶液中。冷卻至接著緩慢添加2當量吡啶並攪拌 隔夜同時緩慢溫至RT。倒入100毫升水中並以CH2C12萃取。 有機層以Na2S04乾燥，過濾並濃縮。粗醯胺再溶於THF中。 於另一瓶中，使1·2當量[(1，1-二甲基-2·丙炔基）氧基]三甲基 石夕燒之THF溶液冷卻至-78°C。緩慢添加1.2當量LDA(1.5M 於環己烷中），攪拌1〇分鐘，接著溫至0。〇。在〇°c攪拌4〇分 鐘’接著以套管移至該酸胺溶液（亦在〇。(3 )中。使反應攪拌 隔夜同時溫至RT。倒入飽和NH4C1中並以EtOAc萃取。經自 由基層析純化使用6:1至3:1己烷：EtOAc梯度溶離，獲得游 84485.doc -119- 1265807 離炔基醇。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.98-7.97, m，1H; 7 44-7.33, m，3H; 1.62, s，6H。Rf=0.14 (4:1 己烷：EtOAc) 製備例282 1-(2-氯-苯基）-3-(N-甲氧基_N-甲基-胺基）-2-丙晞酮 2-氣-N-甲氧基-N-甲基-芊醯胺（1.0當量）於THF溶液以溴 化乙決基|美（2 · 〇當量）在〇 C處理。混合物擾摔2小時，接著 溫至室溫。緩慢添加NH4C1水溶液。以乙醚萃取。合併之有 機層以無水MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。藉矽膠層析純 化獲得所需化合物。MS (IS) 226.1 (M+l) ; TLC (50% EtOAc 之己烷）：Rf=0.1。 製備例283 (1，1-二甲基_2-硝基-乙氧基）_三甲基_石夕统 於硝基甲烷（100克，1.64毫莫耳）及丙酮（5毫升）溶液中， 添加催化量四甲基胍。使用針筒泵，在RT以72小時期間添 加丙酮（115毫升，1.64毫莫耳）至攪拌溶液中。另外，使氯三 甲基矽烷（206毫升，1.64毫莫耳）及咪唑（丨23克，1.8毫莫耳） 在0 C混合。將硝基甲燒/丙嗣混合物移至砍燒基-味嗅混合 物中並使此新溶液在RT攪拌1 8小時。接著溶液冷卻至〇它， 以冷卻乙醚（450毫升）稀釋並以冷卻i N HC1 (200毫升χ 2)洗 滌。有機層以食鹽水（300毫升）洗滌。未加熱下真空小心濃縮 粗製物質。藉蒸餾純化獲得標題化合物。Rt=3 85 (GC最初 溫度100°C (5分鐘），20。(： /分鐘，最終溫度180°c (5分鐘））。 i般製備EF, 適宜炔（1當量）與（1，1-二甲基_2-硝基_乙氧基）_三甲基_矽 84485.doc •120- 1265807 烷（1.5當量）之苯或甲苯（2.5 Μ)混合。添加二異氰酸1，4-伸苯 基酯（3當量）並在RT攪拌10分鐘。添加催化量之三乙胺並使 溶液回流。18小時後，又添加1.5當量硝基化合物及二異氰 酸1,4-伸苯酯（2當量）及更多三乙胺（催化量）。若需要，重複 前述步騾直至炔消耗。在仍溫熱下，以H20終止反應並攪拌 30分鐘，使反應冷卻。以CH2C12稀釋，添加1 N HC1並使溶 液通過Varian ChemElute®乾燥匣。以CH2C12洗滌乾燥匣數 次，接著濃縮有機層。殘留物藉層析（矽膠，己烷/EtOAc梯 度）純化，獲得所需化合物。 使用類似一般製備EE之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 編號 產物 物理數據 284 [4-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-吡啶-4-基-1H_[1，2,3]三唑-4-基]-3-(1-甲基-1-三甲基矽烷氧 基-乙基）-異噚唑-5-基H2-氯- 苯基）-甲酮 Rf=0.23 2:1 Hex/EtOAc MS (IS) 708.2 (M+l) 285 [4-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-苯基-1士[1，2,3]三唑-4-基] -3-(1-甲基-1-三甲基矽烷氧基-乙基）-異嘮唑-5-基H2-氯-苯基) -甲酮 Rf=0.70 2:1 Hex/EtOAc MS (IS) 707.2 (M+l)
一般製備FF 相關之炔（1當量）之苯或甲苯（0.1 M)與適當硝基化合物 (1.5當量）、二異氰酸1，4-伸苯基酯（3當量）及TEA (10滴/毫莫 耳A)混合。附接回流冷凝管並回流加熱。20小時後，添加 84485.doc -121 - 1265807 額外硝基化合物（0.5當量）、二異氰酸1，4-伸苯基酯（1當量） 及TEA，攪拌6小時。移除熱，添加H20並攪拌20分鐘。經 Celite®過濾，移除H20，以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。 在矽膠上層析純化獲得標題化合物。 使用類似一般製備FF之方法，製備及單離下列化合物。 製備例 編號 產物 物理數據 286 [5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-3-(四 氫吡喃基氧基甲基)-異嘮唑 -4-基H2-氯-苯基)-甲酮 TLC (30% EtOAc/己烷 x2)，Rf=0.30 〇 287 [5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-爷基）_5_ 吡啶-4-基-1Η·[1,2,3]三唑-4-基] -3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基）-異 噚唑-4-基H2-氯-苯基）-甲酉同 TLC (3% MeOH/CH2Cl2), Rf=0.53。 288 [5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑 _4_ 基]-3-(2,2-二甲氧基-乙基）-異吟唑-4-基]-(2-氣-苯基)-甲酮 MS (IS) 665.0 (M+l); TLC (30% EtOAc/己 烷），Rf=0.42。 289 [5_[1_(3,5_雙-三氟甲基-芊基)-5-吡啶-4-基-1H_[1，2,3]三唑-4-基] -3-(2,2-二甲氧基-乙基)-異哼唑 -4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮 MS (IS) 665.9 (M+l); TLC (30% EtOAc/己 烷），Rf=0.16。 290 {5-[1-(3,5-雙-三氟甲基·芊基）-5_ 苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]_3_ [2-(四氫吡喃-2-基氧基）-乙基]· 異噚唑-4-基}<2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 621.0 (M+l); TLC (30% EtOAc/己 烷），Rf=0.22。 84485.doc -122- 1265807 291 {4-[1-(3,5·雙-三氟甲基-爷基)_5_ 苯基-1Η-[1，2,3]三唑-4_ 基]-3-(四氫吡喃_2_基氧基)-乙基]-異噚唑-5-基卜(2-氯-苯基)-甲酮 MS (IS) 621.0 (M+l); TLC (30% EtOAc/己 烷），Rf=0.19。 292 {5-[1-(3,5_雙-三氟甲基基)_5_ 吡啶-4-基 _1^1-[1，2,3]三唑-4-基]-3_[2-(四氫吡喃-2-基氧基） •乙基]-異呤唑_4-基}-(2-氣-苯 基）-甲酮 MS (IS) 621.9 (M+l); TLC (50% EtOAc/己 烷 x2)，Rf=0.15, 0.24
一 JL製備GG 適當氯-肟（1當量）及所需炔當量）溶於Et〇Ae (〇5 μ)。 以15分鐘滴加1 Μ三乙胺（1·2當量）<Et〇Ac溶液。18小時後 ，以EtOAc(10毫升）稀釋，以1NHC1(5毫升）及食鹽水（5毫 升）洗條。乾燥（MgS〇4)，過濾及濃縮。殘留物層析純化（矽 膠，己燒/EtOAc梯度）獲得標題化合物。 製備例 編號 產物 物理數據 283 (R，S)-[3-[l-(3,5_雙-三氟甲基_芊 TLC: Rf=0.71 (2:1 己烷 基）-5-氯_1仏[1，2,3]三唑-4-基] /EtOAc) -5-(1-第三丁氧基·乙基異噚唑 MS/ES: 634·9 (M+1)， 4-基]-(2•氯-茉基）_甲酮 578.8 [M-C(CH3)3] i 284 {3-[1-(3,5-雙·三氟甲基_芊基兴5_ TLC: Rf=0.77 (2:1 己烷 氯-111-[1，2,3]三唑_4-基]-5-(第三 /EtOAc) 丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-異 *峻-4-基」苯基甲酮 MS/ES: 678.9 (M+l) 84485.doc -123- 1265807 製備例295 1-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-吡啶-3-基-111-[1，2,3]三唑 -4 -基]-3-(2 -氯-苯基）-丙燒-1,3 -二酉同 二異丙基酿胺魏（6毫升，1·0 Μ於THF)添加至_78°C之1-(2-氯苯基）-乙酮（0.929克，6.01毫莫耳）之THF (10毫升）溶液中 並攪拌30分鐘。於上述烯醇酯溶液中在_78 經套管添加 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_5-吡啶-3-基-1士[1，2,3]三唑-4-羧 版甲氧基-N -甲基-SI胺（1.29克，2·81毫莫耳）之THF (15毫升） 。溶液溫至70°C並攪拌4小時，接著添加1 ν HC1 (6毫升）並 又攪拌30分鐘。混合物真空濃縮至1/4體積，以Et〇Ac (6〇 毫升）稀釋並以水（30毫升）、飽和NaHC〇3 (30毫升）及食鹽水 (30¾升）洗滌。有機相乾燥、過濾及濃縮且粗產物藉快速層 析使用20%至80% EtOAc/己烷線性梯度溶離純化，獲得橘 色泡沫之標題化合物（1.07克，69%)。MS (IS) 553·2 (M+1) MS (ES-) 5 51.2 (M-l)。巾 NMR (400 MHz，CDC13): δ 15 5 (m 1H)，7.78 (dd，1H，J=1.3, 4.8)，8.54 (d，1H，J=2.2)，7.81 (s 1H)，7.64 (dd，1H，J=2.0, 7.7)，7.57 (dt，1H，J=2.0, 7·9)，7 44 (m，4H)，7.38 (dt，1H，J=1.8, 7.5)，7·33 (dt，1H，>ι·5, 7 5) 7·19 (s，1H)，5.59 (s，2H)。 ’ 製備例296 l-[l-(3,5-雙-二氟甲基_苄基广5-吡啶_3_基· =唑 -4-基]-2-溴-3-(2-氯-苯基）·丙烷―込夂二酮 溴（28微升，0·54毫莫耳）添加至1-[1_(3,5-雙3氟甲其_ -1，3-二酮（256 毫克，〇.463 毫莫耳）之 1:1CH2a2:H2〇(4 毫升） 84485.doc -124- 1265807 混合物中。混合物在RT攪拌30分鐘，接著以額外CH2C12 (20 毫升）稀釋並以NaHC〇3 (20毫升）洗滌，有機層乾燥，過濾及 濃縮獲得標題化合物（287毫克，98%)。MS (IS) 553.2 MS (ES-) 551.2 (M-1)。4 NMR (400 MHz，CDC13)·· δ 7·80 (m， 1H)，8.53 (m，1H)，7·85 (m，2H)，7.63 (m，1H)，7.46 (m，7H), 7.04 (s，1H)，5·60 (m，2H)。 製備例297 Π-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_5·苯基-三唑_4_基]· [5-(2-氣-苯基）_3-[1，3]二氧雜環物 _2_基-3Η-[1，2,3]三唑-4- 基]-甲酮 於加壓容器中，1-[1-(3,5-雙-三氟甲基·苄基）·％苯基 -111-[1，2,3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基）-丙炔酮（1當量）之甲苯 (0·1 Μ)與2-疊氮基-甲基二氧雜環戊烷（2當量）混合。 在120 C浴中加熱48小時。接著濃縮並藉矽膠層烯純化獲得 松趨化合物。MS (IS) 663·6 (Μ+1)，咕 NMR (CDC13): δ 7.85 (br s，1Η)，7.78 (dd，J=7.7，1·6 Ηζ，1Η)，7.61-7.49 (m，3Η)， 7.41-7.10 (m，7H)，5·46 (s，2H)，5·32 (t，J=3.0 Hz，1H)，4.97 (d，J=3.0 Hz，2H)，3.70 (m，4H)。
製備例29R
二氟甲烷磺酸孓(2-氯-苯甲醯基）-吡啶-3-基酯 -異丙基乙基胺（0.09毫升，Q52毫莫耳）添加至^氯-苯 基）-(3-殘基基）·甲_(1〇2毫克，〇44毫莫耳）之 CH2C12 毛升）之〇 C /谷液中。滴加三氟甲燒績酸酐（〇 〇9毫 升0.52毛莫耳）並使反應緩慢溫至反丁。以游〇卜pr〇H/CH 84485.doc -125- 1265807 稀釋，以〇·1 NHCl (2χ)及飽和NaHC03溶液洗滌。合併之有 機相以MgS〇4乾燥及濃縮。殘留物藉>5夕膠快速層析以0-50% Et20/己烷溶離，獲得黃色油之標題化合物（149毫克，93%) 。MS (IS) 366 (M+1)。TLC: Rf=0.30 (50% Et20/己烷）。 製備例299
(2 -氣-苯基）-(3-經基-ρ比淀-2-基）-甲酉同 三氟乙酸（5毫升）添加至（2-氯-苯基）-[3·(2-三T基矽烷基 -乙氧基甲乳基）-0比淀-2 -基]-甲嗣（195毫克，0.54毫莫耳）之 CH2C12 (3毫升）溶液中，攪拌30分鐘。濃縮，溶於20〇/〇 i-PrOH/CHCl3，以飽和NaHC03溶液洗滌（χ2)。合併之有機 層以MgSCU乾燥及濃縮。殘留物藉矽膠層析以〇_3〇% Et20/ 己烷溶離獲得白色固體之標題化合物（102毫克，82%)。MS (IS) 233.9 (M+1)。TLC: Rf=0.20 (25% Et20/己燒）。 製備例300 (2-氣-苯基）-[3-(2-三甲基碎坑基-乙氧基甲氧基）^比咬_2_ 基]-甲嗣 氧化錳（11)(463毫克，5·33毫莫耳）添加至（2_氯-苯基）_ [3-(2 -二甲基砍坑基-乙氧基甲氧基）比唉基]•甲醇（390毫 克，1.07毫莫耳）之甲苯（20毫升）溶液中，加熱回流隔夜。 混合物經Celite®過濾並濃縮。殘留物藉珍膠快速層析以 0-20% EtOAc/己fe溶離純化獲得粉紅色油之標題化合物 (195毫克，49%)。MS (IS) 364 (M+1)。tlC: Rf=〇.45 (35%
EtOAc/ 己燒）。 製備例301 84485.doc -126- 1265807 (2-氯-苯基）-[3·(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基）_吡啶-2- 基]-甲醇 t-BuLi滴加至4-三甲基矽烷基-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧 基甲氧基）-吡啶（1.57克，5.3毫莫耳）之£丨2〇(15毫升，在&0 上新蒸餾）冷卻（-78°C )溶液。1小時後，滴加2-氯-苯甲醛（0.71 毫升，6.3毫莫耳）並使反應緩慢溫至rt。2小時後，反應藉 滴加水（5毫升）終止。以飽和NaHC03溶液及食鹽水洗滌。合 併之有機層以MgSCU乾燥及濃縮。殘留物藉矽膠快速層締 純化以0-20% EtOAc/己烷溶離，獲得矽烷基保護之中間物 (1.61克）。殘留物溶於氟化四丁基銨溶液（2〇毫升，ι·〇 μ於 THF)並攪拌1小時。濃縮且殘留物溶於EtOAc。以IN HC1 (3χ) 、飽和NaHC〇3溶液及食鹽水洗滌。合併之有機層以MgS04 乾燥並濃縮。殘留物藉矽膠快速層析以0-25% EtOAc/己烷 溶離獲得透明油之標題化合物（394毫克，20%)。MS (IS) 366 (M+1)。TLC: Rf=0.37 (30% Et20/己烷）。 製備例302 4-三甲基矽烷基-3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基）·吡啶 t-BuLi滴加至3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基吡啶 (1.98克，8.8毫莫耳）之Et2〇 (25毫升，在Na0上新蒸館）之-78°C 溶液。1小時後’滴加氯三甲基矽烷（1·33毫升，10·5毫莫耳） 並使反應緩慢溫至RT。1.5小時後，滴加水（5毫升）以終止反 應。以飽和NaHC〇3溶液及食鹽水洗滌。合併之有機層以 MgSCU乾燥及濃縮。殘留物藉矽膠層析純化以〇·30% EtOAc/ 己烷溶離’獲得黃色油之標題化合物（丨.57克，60%)。MS (IS) 84485.doc -127- 1265807 298 (Μ+l)。TLC: Rf=〇.38 (35% EtOAc/己烷）。 製備例303 3-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲氧基）_吡啶 第二丁氧化卸（2.69克，24毫莫耳）添加至3-經基比淀 (1.90克’ 20毫莫耳）之DMF (30毫升）及THF (30毫升）之在0°C 及N2攪拌溶液中。滴加2-(三甲基矽烷基）-乙氧基-甲基氯 (3·72毫升，21毫莫耳）並緩慢溫至RT隔夜。添加水終止反應 ’攪拌5分鐘並濃縮。溶於20% i-PrOH/CHCl3，以飽和NaHC03 溶液（x2)及食鹽水洗滌。合併之有機層以MgS04乾燥及濃縮 。殘留物藉矽膠層析以0-50% EtOAc/己烷溶離獲得黃色液 體之標題化合物（3.14 克，70%)。MS (IS) 226 (M+1)。TLC: Rf=0.43 (50% EtOAc/己烷）。 實例 實例1 {2-Π-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-甲基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-?比症-3-基}-(2-氣-苯基）-甲酉同
(2-溴-吡啶-3-基）-(2-氯-苯基）-甲酮（148毫克，〇·5〇毫莫耳） 及1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-甲基-4-三丁基錫烷基 84485.doc -128- 1265807 -1H-[1，2,3]三唑（449毫克，0·75毫莫耳）溶於DMF (5毫升）並 除氣，接著添加二氯雙（三苯膦）鈀（70毫克，0.10毫莫耳）。 混合物密封於N2中並在80°C攪拌24小時。濃縮，溶於CHC13 ，以飽和氟化钾溶液（2X)、飽和碳酸氫钾溶液、食鹽水洗滌 ，以MgS04乾燥並濃縮。殘留物藉矽膠快速層析以0-40% EtOAc/己烷溶離接著自EtOAc/己烷再結晶獲得標題化合物 (142毫克，54%)。MS (IS) 525 (M+l) ; TLC (60% EtOAc/己 烷）Rf=0,30。 使用類似實倒1之方法，使用適宜起始物及觸媒，製備及 單離下列化合物。 實例 編號 產物 物理數據 2 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基)-5-苯基-1H-[1，2,3] 三唑-4-基]-吡啶-3-基} -(2-氯-苯基)-甲酉同 MS (IS) 587 (M+l)； TLC: Rf=0.18 (5% ACN/CH2C12) 3 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-3-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 -3-基卜(2-氯_苯基)-甲酮 MS (IS) 588 (M+l); TLC: Rf=0.30 (20% ACN/CH2CI2) 4 {2-[1_(3,5_雙-三氟甲基-苄基）_5_嗎啉-4-基-1H-[1，2,3]三唑_4-基]-吡啶 -3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮 MS (IS) 596 (M+l); TLC: Rf=0.46 (20% ACN/CH2CI2) 5 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 -3-基卜(2-氣_苯基)-甲酮 MS (IS) 589 (M+l); TLC: Rf=0.48 (10% ACN/Et20) 84485.doc -129- 1265807 6 {2-[l-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡畊-2-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 -3-基卜(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 589 (M+l); TLC: Rf=0.60 (10% ACN/Et20) 7 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-環丙基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 _3-基}-(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 551.0 (M+l); TLC: Rf=0.50 (10% MeOH/CHCls) 8 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-苯基} -(2-氣-苯基）-甲酮 MS (IS) 587 (M+l); TLC: Rf=0.29 (75% EtOAc/己烷） 9 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-3-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 _4-基}-(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 588 (M+l); TLC: Rf=0.24 (5% MeOH/CH2Cl2) 10 {3-[1·(3,5-雙-三氟甲基-爷基）-5-嗎淋-4-基-1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 -4-基卜(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 596 (M+l); TLC: Rf=0.18 (10% ACN/Et20) 11 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_5_ 甲基-1Η-[1，2,3] 三嗤-4-基]比淀-4-基}-(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 525 (M+l); TLC: Rf=0.38 (10% ACN/Et20) 12 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-嘧啶-5-基-1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 _4-基}-(2_氯-苯基)-甲酉同 MS (IS) 589 (M+l); TLC: Rf=0.17 (10% ACN/Et20) 84485.doc -130- 1265807 13 {3-[l-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡畊-2-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 _4-基}-(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 589 (M+l)； TLC: Rf=0.35 (10% ACN/Et20) 14 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 _4-基}<2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 588 (M+l); TLC: Rf=0.17 (20% ACN/Et20) 15 {3-[1-(3,5-雙·三氟甲基-苄基）-5-吡啶-2-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 _4-基}-(2-氯-苯基）-甲酉同 MS (IS) 588 (M+l); TLC: Rf=0.28 (5% ACN/Et20) 16 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-環丙基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-6-甲基 -嗒畊_4-基}-(2-氯-苯基） -甲酮 確實質量565.11;質譜(IS): m/z=568.1 (M+l), 566.1 (M-l); lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.80 (s，1H)，7.61 (s，2H)，7.43 (s，1H)， 7.20-7,06 (m，4H)，5.53 (s，2H)， 2.80(s，3H)，1.67(m，lH)，1.02-0·91 (m，2H)，0.56-0.48 (m，2H)。 17 3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-環丙基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-4-(2-氯-苄基）-6-甲基-嗒啡 確實質量551.13;質譜(IS): m/z=554.1 (M+l)，552.0 (M-l); lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.77(s，lH)，7.70(s，2H)，7.62-7·48 (m，2H)，7.45-6.88 (m，3H)， 6.83 (s，1H)，5.65 (s，2H)，4.15 (s， 2H)，2.53 (s, 3H), 1.60 (m，1H)， 0.85-0.71 (m，2H)，0.22-0.11 (m， 2H)。
84485.doc -131 - 1265807 18 {3-[l-(3,5-雙-三氟甲基_ 苄基）-5-吡啶-3-基 -111-[1，2,3]三唑-4-基]-6· 甲基-嗒畊-4-基卜(2_氯_ 苯基）-甲酮 確實質量602.11;質譜(IS): m/z=605.1 (M+l), 603.1 (M-l); lE NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.25-8.70 (m，3H)，7.73 (s，1H)， 7·70 (m，1H)，7.51-7.65 (m，3H), 7.08-7.50 (m，4H)，5.42 (s，2H)， 2.71 (s，3H)。 19 3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-3-基-1H-[1，2,3]三唑 _4_ 基]-4-(2-氯-爷基)-6·甲基-塔呼 確實質量588.13;質譜(IS): m/z= 591.1 (M+l), 589.1 (M-l); lH NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.47 (dd，J=6.5, 0·2 Hz，1H)，8·16 (d，J=0.2 Hz，1H)， 7·78 (m，1H)，7·62 (s，lH)，7.48 (m， 2H)，7.33 (s，2H)，6·80_7.24 (m，4H)， 6·73 (s，1H)，5.40 (s，2H)，4.28 (s， 2H)，2.40 (s，3H)。 20 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基_ 苄基）-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-6-甲 基-嗒_-4-基卜(2-氯苯 基）-甲酮 確實質量603.10;質譜(IS): m/z=604.1 (M+l)? 602.1 (M-l); lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.30-9.11 (m，1H)，8.50-8.72 (m，2H)， 7.77 (s，2H)，7.67 (dd，J=7.2, 0.8 Ηζ，1Η)，7·53-7·65(ιη，2Η)，7·33-7.52 (m，2H)，7.10-7.32 (m，2H)， 5.44 (s，2H)，2.74 (s，3H)。 21 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基_ 芊基）-5-異丙基-1H-[1，2,3]二峻-4-基]甲基 -嗒畊-4-基H2-氯·苯基） -甲酮 確實質量603.1;質譜(IS): m/z=603.1 (M+l)? 601.1 (M-l); NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.67 (bd，J=6.8 Hz，2H)，7.82 (s，1H)， 7.62 (m，1H)，7.42 (m，1H)，7.37 (s，2H)，7.10-7.25 (m，5H)，5.41 (s，2H)，2.71 (s，3H)。 84485.doc -132- 1265807 22 {3-[l-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-異丙基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-6-甲基 -嗒畊-4-基}-(2-氯-苯基） -甲酮 確實質量601.1;質譜(IS): m/z=570.1 (M+l), 568.1 (M-l); lU NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·77 (s，1H)，7.60 (dd，J=7.5, 2·5 Hz， 1H)，7·52 (s，1H)，7.47 (s，2H)， 7.25-7.10 (m，3H)，5.53 (s，2H)， 2.76 (s，3H)，1.60 (m，1H)，1.25 (d，J=7.5 Hz，6H)。 23 3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5_異丙基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-4-(2-氯-芊基)-6-甲基-嗒畊 確實質量553.15;質譜(IS): m/z=556.1 (M+l)? 554.1 (M-l); NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.82 (s，1H)，7.64 (s，2H)，7·26 (bd， J=7.5 Hz，1H)，7.00-7.23 (m，3H)， 6.75 (s，1H)，5.67 (s，2H)，4.27 (s， 2H)，2.60 (s，1H)，1.58 (m，1H)， 1.10 (d，J=7.5 Hz，6H)。 24 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1H-[1，2,3] 三唑-4-基]-6-甲基-嗒畊 _4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮 確實質量601.11;質譜(IS): m/z=602.1 (M+l)? 600.1 (M-l); !H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.22 (s，1H)，7.57 (m，1H)，7.43-7.29 (m，7H)，7.10-7.22 (m，5H)，5.36 (s，2H)，2.70 (s，3H)。 25 {3-[1_(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-甲基-1H-[1，2,3] 三唑-4-基]-6-甲基-嗒畊 -4-基卜(2-氯-苯基)-甲酮 確實質量539.09;質譜(IS): m/z=540.1 (M+l), 538.0 (M-l); lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.78 (s，1H)，7·69 (m，1H)，7.52 (s， 2H)，7.42 (m，1H)，7.10-7.31 (m， 4H)，5.45 (s，2H)，2.78 (s，3H)， 2.57 (s，3H)。 84485.doc -133- 1265807 26 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基)_5-吡畊-2-基-1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-6-甲 基-塔0井-4-基}-(2-氯-苯 基甲酮 確實質量603.1;質譜(IS): m/z=604.1 (M+l), 602.0 (M-l); lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.45 (m，1H)，8.69 (m，1H)，8.62 (m， 1H)，7.81 (s，1H), 7.71 (m，1H)， 7.70(m，2H)，7.57(s，lH)，7.10-7.29 (m, 3H)，5.83 (s，2H)，2.75 (s，3H) 〇 27 2-{2-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-芊基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-苯甲 6盛基} - +腊 確實質量576.1;質譜(IS): m/z=577.1 (M+l); lB NMR (250 MHz，CDC13) δ 7.80-7.10 (m， 1H)，6.95 (m，1H)，6.68 (m，1H), 6.37-6.48 (m，2H)，5.70 (d，J=7.0 Hz，1H)，5.35 (s，1H)。 28 {3-[1-(3,5-雙·三氟甲基-苄基)-5-甲基-1H-[1，2,3] 三唑_4_基]-嗒畊_4-基} -(2-氯-苯基)-甲酮 MS (IS) 589.1 (M+l)? lU NMR (CDC13): 9.29 (d，J=5.1 Hz，1H)， 8.74 (br s，2H)，7.84 (s5 1H)，7.76 (m，1H)，7.62 (d，J=5.1 Hz，1H)， 7.45 (s，2H)，7.34-7.23 (m，5H)， 5.48 (s，2H)。 29 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基)·5-甲基 _1H-[1，2,3] 三唑-4-基]-嗒畊_4-基} -(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 526.0 (M+l)? lB NMR (CDC13): 9.31 (d，J=5.1 Hz，1H)， 7.87 (s，1H)，7.79 (dd，J=7.4, 2.0 Hz，1H)，7.61 (m，3H)，7.34-7.25 (m，3H)，5.54 (s，2H)。 30 Ί {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-3-基-1H-[1，2,3]三唑-4_基]•嗒畊 -4-基卜(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 589.0 (M+l), lU NMR (CDC13): 9.28 (d，J=5.0 Hz, 1H)， 8.73 (br s，1H)，8.46 (br s，1H)， 7.85-7.25 (m, 10H)，5.49 (s，2H)。 84485.doc -134- 1265807 ^ 31 _________—------一 卜(3,5-雙-三氟甲基_ 节基比p井-2_基-1H- -1 2 3]三攻-4-基]-塔命 -4-基卜(2-氯-冬基）-甲酉同 MS (IS) 590.0 (M+l), lH NMR (CDC13): 9·38 (d，J=5.2 Hz，1H)， 9.03 (s，1H)，8.66 (m，2H)，7.80 (s，1H)，7.75-7.71 (m，2H)，7.67 (s，2H)，7.27-7.14 (m，3H)，5.85 (s, 2H) 〇 ----- 32 ------- ' p-t卜(3,5-雙-三氟甲基一 芊基）-5-嘧啶_5_基-1H- 1，2,3]三17坐-4_基]-塔p井 -4-某卜(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 590.0 (M+l)? lU NMR (CDC13): 9.30 (m，1H)，8.71 (s， 1H)，7·85 (s，1H)，7.83-7.26 (m， 9H)，5·52 (s，2H)。 33 {2-[卜(3，5-雙-三氣甲基-芊基)-5-苯基 _1H_[1，2,3] 三u坐-4-基]-苯基}•苯基-甲酮 MS (IS) 552.0 (M+l) TLC Rf=0.1 (6%丙酮之己烷） 34 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 -3-基卜苯基-甲酮 MS (IS) 554.1 (M+l) TLC Rf=0.1 (20%乙醚之己烷） 35 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三峻-4-基]^比咬 -3-基}-對-甲苯基-甲酮 MS (IS) 568.0 (M+l); TLC (50%丙酮之己烷）：Rf=〇.3。 36 1 {2-[1-(3,5-雙·三氟甲基· 卞基）-5 -叶匕- 4 -基 1Η -[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 -3-基卜(2-甲氧基-苯基) -甲酮 MS (IS) 584.0 (M+l); TLC (50%丙酮之己烷）：Rf=〇.3。 84485.doc -135- 1265807 37 {2-[l-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 -3-基}-(2-三氟甲基-苯 基）-甲酮 MS (IS) 622.0 (M+l); TLC (50%丙酮之己烷）：Rf=0.3。 38 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4·基]-吡啶 -3-基}-(2-氟-苯基）-甲酮 MS (IS) 572.0 (M+l); TLC (50% 丙酮之己烷）：Rf=0.3。 39 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 -3-基}-(3-氯-笨基）-甲酮 MS (IS) 588.0 (M+l); TLC (50% 丙酮之己烷）：Rf=0.3。 40 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 -3-基}-(4-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 588.0 (M+l); TLC (50% 丙酮之己烷）：Rf=0.3。 41 {5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-嘧啶 -4-基卜(2-氯-苯基）·甲酮 MS (IS) 589·0 (M+l)，MS (ES-) 587.1 (M-l)。巾 NMR (400 MHz， CDC13) δ 9.21 (s，1H)，8.74 (s，1H)， 8.65 (m，2H)，7·84 (s，1H)，7.64 (dd， 1H，J=1.4, 7.8)，7.52 (s，2H)，7.45 (m，1H)，7.36 (m，1H)，7.34 (m， 1H)，7.07 (m，2H)，5.58 (s，2H)。 42 {5·[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-3-基-1Η-[1,2,3]三唑-4-基]-嘧啶 -4-基}-(2-氯-苯基）-甲明 MS (IS) 589.0 (M+l)，MS (ES-) 587.1 (M-l)。咕 NMR (400 MHz， CDC13) δ 9.19 (s，1H)· 8.78 (s，1H)， 8.64 (m，1H)，8.42 (s，1H)，7.81 (s， 1H)，7.63 (dd，1H，J=1.5, 7.3)，7·47 (s，2H)，7.42 (m, 2H)，7·34 (m，2H)， 7.27 (m，1H)，5.56 (s，2H)。 84485.doc -136- 1265807 43 {5-[l-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-嘧啶-5-基·1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-嘧啶 _4-基}-(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 590.0 (M+l), MS (ES-) 588.1 (M-l)。咕 NMR (400 MHz， CDC13) δ 9.22 (s，1H)，9.17 (s， 1H)，8·88 (s，1H)，8.50 (s，2H)， 7.84 (s，1H)，7.59 (dd，1H，J=1.5, 7.6)，7.49 (s，2H)，7.45 (m，1H)， 7.34 (m，2H)，5·61 (s，2H)。 44 {5-[1-(3,5-雙·三氟甲基-苄基)-5-環丙基-1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-嘧啶 _4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮 MS (IS) 552.0 (M+l)，MS (ES-) 550·1 (M-l)。咕 NMR (400 MHz， CDC13) δ 9.28 (s，1H)，9.03 (s， 1H)，7.87 (s，1H)，7.74 (s，2H)， 7.70 (dd，1H，J=1.5, 7.8)，7.40 (m，1H)，7.31 (m，1H)，7.29 (m， 1H)，5.67 (s，2H)，1.61 (m，1H)， 1.01 (m，2H)，0.46 (m，2H)。 45 3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-4-(2- 氯-苄基）-6-甲基-嗒畊 Rf 0.166 (85% EtOAc/15% Hex); lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.77 (bd，J=7.5 Hz，2H)，7.87 (s， 1H)，7.40-7.61 (m，5H)，7·20-7·35 (m，3H)，5.73 (s，2H)，5.52 (s， 2H)，2.72 (s，3H)。 46 4-(2-苄基-苯基）-1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-苯 基-1H-[1，2,3]三唑 確實質量537.5;質譜(&8口(^): m/z=538.1 (M+l), 536.1 (M-l); lU NMR (250 MHz，CDC13) δ 7.76 (s，1H)，7.82-7.68 (m，4H)，7·51 (s，2H)，7.35-7.5(m，4H)，7.22-7.33 (m9 2H)? 6.9-7.15 (m, 3H), 6.75-6.83 (m，2H)，6.60-6.69 (m， 2H)，5.56 (s，2H)，4.14 (s，2H) 〇 47 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]•吡畊 -2-基卜(2-氯-苯基)-甲酮 MS (IS) 589 (M++1) TLC: Rf= 0.41 (10% ACN/Et20) 84485.doc -137- 1265807 實例48 (2-氯-苯基H2-[5^K基小仏三就甲基涔基) - 1H_[1，2,3]三唑·44]_吡啶_3_基卜甲酮
—1-疊氮基甲基-3-三氟甲基.苯（152毫克，〇·75毫莫耳）、 氯苯基）-(2_峨K基乙炔基“比啶|基）_甲酮（2〇〇毫克， ^63¾莫耳）及甲苯（2毫升）添加至密封管中。以氮氣吹洗， 密封並在150t加熱隔夜。濃縮至乾並以乙醚分散獲得粉紅 色固體之標題化合物（66毫克，2〇%): ms(is)52〇(m+i); TLC (5〇/〇 MeOH/二氯甲烷）Rf==〇 48。 使用類似實例48之方法，使用適宜起始物，製備及單離 下列化合物。 實例 編號 產物 物理數據 49 (2-氯-苯基氟三氟甲 基-节基）-5-吡啶-3-基-1H-[1，2,3] 三唑-4-基]-吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 538 (M+l); TLC: Rf=0.46 (5% MeOH/CH2Cl2) ' 50 (2-氯-苯基)_{2-[1-(2-氟-5-三氟甲 基-苄基）-5-吡啶-3-基-1H-[1，2,3] 三基]-吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 538 (M+l); TLC: Rf=0.40 (5% MeOH/CH2Cl2) 84485.doc -138- 1265807 51 (2-氯-苯基）-{2-[1_(4·氟-5-三氟甲 基-苄基）-5-吡啶-3-基-1Η-[1，2,3] 三唑-4-基]-吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 538 (M+l); TLC: Rf=0.42 (5% MeOH/CH2Cl2) 52 (2-鼠·麥基）_ {2-[ 1-(2-氣-5-二氣甲 基-苄基）_5·吡啶-4-基-1Η-[1，2,3] 三唑-4_基]-吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 538 (M+l); TLC: Rr=0.46 (5% MeOH/CH2Cl2) 53 (2-氯-苯基)-{2-[5-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-苄基）-1Η-[1，2,3]三唑 -4-基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS (IS) 520 (M+l); TLC: Rf=0.48 (5% MeOH/CH2Cl2) 54 (2-氯-苯基）-{2-[5-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲氧基-芊基）-1Η_[1，2,3]三唑 -4-基]-吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 536 (M+l); TLC: Rf=0.47 (5% MeOH/CH2Cl2) 55 {2-[1-(2,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-4-基-1Η·[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 589 (M+l)； TLC: Rf=0.42 (5% MeOH/CH2Cl2) 56 (2-氯-苯基）-{2-[1-(4-氟-3-三氟甲 基-苄基）-5-吡啶-4-基-1Η-[1，2,3] 三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS (IS) 538 (M+l); TLC: Rf=0.35 (5% MeOH/CH2Cl2) 57 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基)-5· 吡啶-2-基-1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯·苯基)_甲酮 MS (IS) 588 (M+l); TLC (5% MeOH/CH2Cl2) Rf=0.59 58 (2-氯-苯基）-{2-[1_(3-氟-5-三氟甲 基-苄基）_5_異丙基-1Η·[1，2,3]三 唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮 Rf=0_47 1: Hex/EtOAc MS (IS) 503.1 (M+l) 59 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-異丙基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡 啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮 MS (IS) 553.1 (M+l) Rf=0.49 1:1 Hex/EtOAc 84485.doc -139- 1265807 60 (2-氯-苯基）-{2-[5-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-芊基）-1Η-[1,2,3]三唑 -4-基]-吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 520.1, 522.2 (M+l)，Rf=0.19 (50% EtOAc/CH2Cl2) 61 (2 -氣-麥基）-{2-[1-(3,5-二鼠-卞基） -5^ 比啶-3-基-111-[1，2,3]三唑-4-基] ^比啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 520.1 (M+l)； TLC Rf=0.41 (10% MeOH/CHCls) 62 (2-氯-苯基）-{2-[1-(3,5-二甲基-苄 基）-5-吡啶-3-基-1^1-[1，2,3]三唑 -4-基]-吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 480.2 (M+l); TLC Rf=0.43 (10% MeOH/CHCh) 63 {2-[1-(2,5-雙-三氟甲基·芊基）-5-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基卜(2_氯-苯基)-甲酮 MS (IS) 588.2 (M+l); TLC Rf=0；46 (10% MeOH/CHCl3) 64 (2 -鼠-冬基）-{2-[1-(3 -氣-5-二氣甲 基-苄基）-5-吡啶-4-基·1Η·[1，2,3] 三唑_4_基]-吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 538.2 (M+l); TLC Rf=0.33 (10% MeOH/CHCl3) 65 (2-氯-苯基)-{2-[1-(3,5-二氯-苄基） -5-吡啶-4-基-11^-[1，2,3]三唑-4-基] 4比淀-3-基卜甲酮 MS (IS) 520.1 (M+l); TLC Rf=0.45 (10% MeOH/CHCl3) 66 (2-氯-苯基）-{2-[1-(3,5-二甲基-苄 基）-5-吡啶-4-基-111-[1，2,3；|三唑 -4-基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS (IS) 480.1 (M+l)； TLC Rf=0.51 (10% MeOH/CHCl3) 67 (2-氯-苯基）-{2-[1-(3-氟-5-三氟甲 基-芊基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1,2,3] 三唑-4-基]-吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 539.1 (M+l)； TLC Rf=0.40 (10% MeOH/CHCls) 68 (2-氯·苯基)-{2-[5-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苄基）-1Η·[1，2,3]三唑 -4-基]-吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 521.0 (M+l); TLC Rf=0.26 (10% MeOH/CHCl3) 84485.doc -140- 1265807 69 (2-氯-苯基）-{2-[l-(4-氟-3-三氟甲 基-苄基）-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2,3] 三唑-4-基]-吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 539.1 (M+l); TLC Rf=0.26 (10% MeOH/CHCl3) 70 (2-氣-苯基）-{2-[1-(2-氟-5-三氟甲 基-苄基）-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2,3] 三唑-4-基]-吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 539.2 (M+l); TLC Rf=0.51 (10% MeOH/CHCl3) 71 (2-氯-苯基)-{2-[5-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-苄基）-1Η-[1,2,3]三唑 -4-基]-p比淀-3-基}-甲酉同 MS (IS) 537.1 (M+l); TLC Rf=0.55 (10% MeOH/CHCl3) 72 {2-[1-(2,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-嘧啶-5-基-111-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 589.1 (M+l); TLC Rf=0.66 (10% MeOH/CHCls) 73 (2-氯-苯基)-{2-[5-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲氧基-苄基）-1Η·[1，2,3]三唑 —4-基]-吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 539.2 (M+l) 74 (2-氯-苯基）-{2-[1-(3-氟-5-三氟甲 基-芊基）-5-甲基-1Η-[1，2,3]三唑 -4 -基]-ρ比- 3 -基}-甲酉同 MS (IS) 475.1 (M+l); TLC Rf=0.33 (85% EtOAc/己烷） 75 (2-氯-苯基）-{2-[1-(2-氟-5-三氟甲 基-苄基）-5•甲基-1H-[1，2,3]三唑 -4-基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS (IS) 475.1 (M+l); TLC Rr=0.30 (85% EtOAc/己烷） 76 (2-氣-苯基）-{2-[5-甲基-1-(3-三氟 甲基-苄基）-1士[1，2,3]三唑-4_基]- 吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 475.2(M+1); TLC Rf=0.33 (85% EtOAc/己烷） j 77 (2 -氣-冬基）-{2-[1-(4 -氣-3-二氣甲 基-苄基）·5-甲基-1H-[1,2,3]三唑 -4-基]-吡啶-3-基卜甲酮 MS (IS) 475.2 (M+l); TLC Rf-0.28 (85% EtOAc/己烷） | 84485.doc -141 - 1265807 78 {2-[1-(2,5-雙·三氟甲基_苄基)-5-甲基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶 -3-基}-(2-氯·秦基)-甲嗣 MS (IS) 525.1 (M+l); TLC Rf=0.75 (85% EtOAc/己烷） 79 (2-氯·苯基）-{2-[5-甲基-1-(3-三氟 甲基-芊基）-1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-p比淀-3 -基]·-甲嗣 MS (IS) 473.1 (M+l); TLC Rf=0.45 (85% EtOAc/己烷） 80 (2-氯-苯基)-{2-[1-(3,5_二氟-芊基) -5-甲基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡 淀-3-基}-甲嗣 MS (IS) 425.2 (M+l); TLC Rf=0.39 (85% EtOAc/己烷） 81 ---—- 一 (2-氯-苯基)-{2-[1-(3,5-二氯-苄基） -5-甲基 _1H-[1,2,3]三唑-4-基]-吡 淀-3-基}-甲酉同 MS (IS) 457.0 (M+l); TLC Rf=0.16 (50% EtOAc/ 己燒） 實例82 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5_吡啶-4-基-111-[1，2,3]三 咬-4-基]-p比淀_3-基}-(2-氣-苯基）_甲醇
UAIH4 (2.6毫升，2·6毫莫耳，ί ο μ於THF中）在RT滴加至 {2-[卜（3,5-雙-三氟甲基-苄基>5_吡啶基-1Η-[1，2,3]三唑 • 4-基Η比沒基}-(2_氣_苯基）_甲酮（128克，2.18毫莫耳） 之THF (20毫升’無水）授拌溶液中。15分鐘後，以快速攪拌 84485.doc -142- 1265807 滴加水（2.6毫升）終止反應。滴加lNNaOH溶液（2.6毫升）， 接著滴加水（7.8毫升）。濾除固體並以THF洗滌。濃縮，溶 於CH2C12，以飽和NaHC03溶液（2x)洗滌，以MgS04乾燥及 濃縮。固體經矽膠快速層析以(M5% CAN/Et20溶離純化， 獲得標題化合物（882毫克，69%)。MS (IS) 590 (M+l) ; TLC: Rf= 0.32 (7.5% EtOH/CHCl3)。
一般實例A 適宜酮基-醛（1當量）於AcOH中混合接著添加聯胺（1-3當 量）並在25-80°C攪拌。1-4小時後，溶液濃縮並將粗物質溶於 EtOAc並以飽和NaHC03及食鹽水洗滌。有機相乾燥，過濾 及濃縮且粗物質藉快速層析（矽膠）純化，獲得標題化合物。 使用類似一般實例A之方法，使用適宜起始物，製備及單 離下列化合物。 實例 編號 產物 物理數據 83 4-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-3-(2- 氯-苯基)-異呤唑并 [3,4-d]嗒畊 MS (IS) 601.3 (M+l), NMR (CDC13): δ 9·42 (s，1H)，7·77 (s， 1H)，7.64-7.17 (m，11H)，5.47 (s, 2H” 84 4-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-3-(2- 氯-苯基）-異噚唑并 [4,5-d]嗒畊 MS (IS) 610.0 (M+l); TLC (50% EtOAc之己烷Rf=0,2。 84485.doc -143- 1265807 85 4-[l-(3,5-雙-三氟甲基-节基）-5 -苯基-1H_ [1，2,3]三唑-4-基]·3-(2-氯-苯基）-異吟唑并 [4,5-d]嗒畊 MS (IS) 601.0 (M+l); TLC (33% EtOAc之己烷）：Rf=0.1。 86 4-[1-(3,5-雙·三氟甲基-卞基）-5 -嗎?林-4 -基-1Η _ [1，2,3]三唑-4_ 基]-3-(2- 氯-苯基異嘮唑并 [3,4-d]嗒畊 MS (IS) 612.8 (M+l)，MS (ES-) 610.9 (M-1H); lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.55 (s，1H)，7.88 (s，1H)， 7.75 (s，2H)，7.68 (m，1H)，7.47 (m， 2H)，7.21 (m，1H)，5.53 (s，2H)， 3.72 (m，4H)，3.12 (m，4H)。 87 {3-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-5-|；3-(2-氯-苯基） -異哼唑并[3,4-d]嗒畊 -4-基]-3H-[1，2,3]三唑 -4-基卜二甲基胺 LC/MS (IS) 568.0 (M+H)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.56 (s，1H)，7·89 (s，1H)，7.74 (s，2H)， 7.68 (m, 1H)? 7.46-7.49 (m? 2H)? 7.22 (dd，1H，J=7.9, 2.0)，5.52 (s， 2H)，2.81 (s，6H)。 88 4-[1-(3,5 -雙-二氣甲基_ 苄基）-5-甲基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-3-(2- 氯-苯基）-異呤唑并 [3,4-d]嗒畊 LC/MS (IS) 539.0 (M+H)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.56 (s，1H)，7.89 (s，1H)，7·68 (dd，1H， J=7.8, 1.8)，7.64 (s，2H)，7.56 (dt， 1H，J=7.4, 1.8)，7·49 (dt，1H，J=7.8, 1,1)，7.39 (dd，1H，J=7.4, 1.1)，5.63 (s，2H)，2.69 (s，3H)。 89 4-[1-(3,5-雙-三氟甲基-卞基）-5 - ?比喷-2 -基-1Η -[1，2,3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-異噚唑并 [3,4-d]嗒畊 MS (IS) 602.1 (M+l), !H NMR (CDC13)： δ 8.92 (d, J=1.6 Hz? 1H), 8.65 (dd，J=2.6, 1.6 Ηζ，1Η)，8·59 (dd，J=2.6 Hz，1H)，8·22 (d，J=6.5 Hz，1H)，7.82 (s，1H)，7.72 (s，2H)， 7.55 (m，1H)，7·51 (d，J=6.5 Hz， 1H)，7.39 (m，2H)，7.19 (m，1H)， 5.92 (s，2H)。 84485.doc -144- 1265807 90 3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1H-[1，2,3]三哇-4-基]-4-(2- 氯-苯基)-異呤唑并 [3,4-d]嗒畊 MS (IS) 601.1 (M+l), ^NMR (CDC13):5 9.59 (s? 1H), 7.87 (s? 1H)，7.75-7.15 (m，11H)，5.56 (s， 2H)。 91 3-[1-(3,5-雙-二氟甲基· 卞基）_5-p比淀-4-基·ιη· [1，2,3]三峻-4-基]-4-(2- 氯-苯基)-異噚唑并 [3,4-d]嗒畊 MS (IS) 601.9 (M+l)? TLC Rf 0.15 (50% EtOAc/己烷x 2)。
一般實例B 相關之羥基甲基異嘮唑（1當量）溶於CH2C12 (0.025 Μ)接 著添加迪斯-馬汀過碘烷（1-2當量）並在RT攪拌2.5小時。經 Florisil管柱溶離純化獲得醛中間物。此物質溶於乙酸中， 添加無水聯胺（1·5當量）並在RT攪拌直至藉TLC發現反應完 全。濃縮，以飽和NaHC〇3水溶液中和，以EtOAc萃取，以 MgS04乾燥，過濾並濃縮。藉矽膠層析純化，獲得標題化 合物。 使用類似一般實例B之方法，使用適宜起始物，製備及單 離下列化合物。 實例 編號 產物 物理數據 92 i 4_[l-(3,5-雙-二氣甲 基-芊基)-5-吡啶-4-基 -1H-[1，2,3]三唑-4-基 ]-3-(2-氯-苯基)-異呤 唑并[3,4-d]嗒畊 MS (IS) 602.2 (M+l), 'H NMR (CDC13): δ 9.52 (s，1H)，8.75 (m， 2H)，7.88(s，lH)，7.73(dd，J=7.1， 2·3 Hz，1H)，7·59-7·50 (m，4H)，7.34 (dd，J=7.8, 1.4 Hz，1H)，7.26 (m， 1H)，5.57 (s, 2H)。 84485.doc -145- 1265807 93 4-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-卞基）-5 -p密淀-5-基 -1H-[1，2,3]三唑-4-基] -3-(2-氯-苯基)-異哼 唑并[3,4-d]嗒啡 MS (IS) 603.1 (M+l), lU NMR (CDC13): δ 9.52 (s, 1H), 9.32 (s, 2H)，8·74 (m，2H)，7.89 (s，1H)，7·77 (m，1H)，7·59 (m，2H)，7.49 (s，2H)， 7.40 (m，1H)，5.61 (s，2H) 〇
一般實例C 相關之羥基乙基異哼唑（1當量）溶於CH2C12 (0.025 M)接 著添加迪斯-馬汀過碘烷（1當量）並在RT攪拌1小時。經 Florisil管柱溶離純化獲得酸中間物。醛於乙酸（0.2 M)中混 合，添加乙酸銨（5當量）並在60°C攪拌2小時。真空濃縮，以 飽和NaHC03水溶液中和，以乙醚萃取，以MgS04乾燥，過 濾並濃縮並藉矽膠層析純化，獲得標題化合物。 使用類似一般實例C之方法，使用適宜起始物，製備及單 離下列化合物。 實例 編號 產物 物理數據 94 ‘[1-(3,5-雙-三氟甲 基-苄基）-5-吡啶-4-基 -1H-[1，2,3]三唑-4_ 基] -3-(2-氯-苯基)-異噚 唑并[4,3-c]吡啶 MS (IS) 601.1 (M+l), lU NMR (CDCI3): δ 8.71 (d, J=5.3 Hz, 2H)? 8.09 (dd，J=6.6, 1·2 Hz，1H)，7.87 (s，1H)，7.65 (m，1H)，7.50-7.45 (m， 4H)，7·42 (d，J=6.7 Hz，2H)，7.24 (m，1H)，7.16 (dd，J=4.3, 1.4 Hz， 2H)，5.55 (s，2H) 〇 95 4·[1_(3,5·雙·三氟甲 基-苄基)-5-吡啶-3-基 -1H-[1，2,3]三唑-4_基] -3-(2-氯-苯基)-異呤 唑并[4,3-c]吡啶 MS (IS) 601.1 (M+l), NMR (CDC13): δ 8.71 (m，1H)，8.52 (m，1H)， 8.08 (d，J=6.5, 1H)，7·84 (s，1H)， 7.67-7.64 (m, 1H)，7.52-7.29 (m，8H)， 7.42 (d，J=6.7 Hz，2H)，5.55 (s，2H) 〇 84485.doc -146- 1265807 96 97 4-[1-(3,5_雙·三氟甲 基-苄基)-5-嘧啶_5-基 -1H-[1，2,3]三唑基] -3-(2-氯-苯基)_異气 "坐并[4,3-c]吡啶 ----- 3_[1-(3,5_雙-三氟甲 基-苄基)-5-苯基 [1，2,3]三吐 _4_ 基]-4· (2-氣-苯基)_異吟唉并 [4,3-c> 比淀 MS (IS) 602.1 (M+l), lH NMR (CDC13): δ 9.30 (s，1H)，8.70 (s， 2H)，8.08 (ap d，1H)，7.88 (s，1H)， 7.70 (m，1H)，7.52-7.33 (m，6H)， 5.55 (s，2H) 〇_ MS (IS) 600.1 (M+l), lU NMR (CDC13): δ 8.35 (d, J=6.5 Hz，1H)， 7.84 (s，1H)，7·58-7.13 (m，12H)， 5·52 (s，2H) 〇 98 3-[1-(3,5-雙-三氟甲 MS (IS) 600.9 (M+l), lU NMR 基-苄基)-5-?比淀-4-基 (CDC13): δ 8.76 (br s，2H)，8.38 (d， -1H-[1，2,3]三唑-4-基] J=6.7 Hz，1H)，7.89 (s，1H)，7.57 •4_(2-氣-苯基)-異1»号 (dd，J=7.5, 1·9 Hz，1H)，7.50 (s， 吐并[4,3-c]外匕淀 2H)，7.47-7.36 (m，4H)，7.12 (m， 3H)，5.56 (ap d，2H)。 99 4-[1-(3,5-雙-三氟甲 MS (IS) 602.1 (M+l)? !H NMR 基-爷基)-5-?比_-2-基 (CDC13): δ 8·92 (d，J=1.6 Hz，1H)， -1Η·[1，2,3]三吐-4-基] 8·65 (dd，J=2.6, 1·6 Hz，1H)，8.59 (dd， _3-(2_氯苯基)-異唠 J=2.6 Hz，1H)，8.22 (d，J=6.5 Hz，1H)， 唆并[4,3-c]吡啶 7.82 (s，1H)，7.72 (s，2H)，7.55 (m， 1H)，7.51 (d，J=6.5 Hz，1H)，7.39 (m， 2H)，7·19 (m，1H)，5.92 (s，2H)。
實例100 4-[l-(3,5-雙-三氟甲基_苄基苯基-1H-[1，2,3]三唑-4·基] -3-(2-氯-苯基）-異呤唑并[4,3-c]吡啶 84485.doc -147- 1265807
Cl
4-[l-(3,5 -雙-三氟甲基-辛基）·5_苯基-1Η·[1，2,3]二口坐-4-窥 基]-5_(2 -氣·豕基）-異吟峻-3-基]乙越（0.401克’ 0.65¾莫耳） 及乙酸（4.5毫升）予以混合，添加乙酸銨（0.25克，3.2毫莫耳） 並在65°C攪拌90分鐘。濃縮，以飽和NaHC03水溶液中和， 以乙醚萃取，以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。藉層析使 用EtOAc/己烷（1〇%-85%)純化，獲得標題化合物：確實質量 599.1，MS (IS) 600.1 (M+1)，咕 NMR (CDC13) δ: 8.15 (d， J=6.6 Hz，1H)，7.85 (s，1H)，7.60 (m，1H)，7.52-7.38 (m，8H)， 7.17 (m，2H)，5.54 (s，2H)。 使用類似實例100之方法，使用適宜起始物，製備及單離 下列化合物。 實例 編號 產物 物理數據 101 4-[1-(3,5_雙·三氟甲 MS (IS) 537.9 (M+l), MS (ES-) 基-宇基)_5 -甲基-1H- 535.9 (Μ·1)。咕 NMR (400 MHz， [1，2,3]三唑-4-基]-3- CDCI3) δ 8.33 (d? 1Η, J=6.8)5 7.87 1 (2-氯-苯基異噚唑并 (s，1Η)，7·63 (s，2Η)，7·61 (m，1Η)， [4,3-c> 比淀 7·43 (m，3H)，7.30 (m，1H)，5·56 (s， 2H)，2.54 (s，3H) 0 84485.doc -148- 1265807 102 4-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-苄基）-5-嗎淋-4-基 -1Η-[1，2,3]三唑-4-基] 1(2_氯-苯基異吟 嗤并[4,3-c]吡啶 MS (IS) 609.0 (M+l)5 MS (ES-) 607.0 (M-l)。巾 NMR (400 MHz， CDC13) δ 8·33 (m，1H)，7·87 (s，1H)， 7.75 (s，2H)，7.64 (m，1H)，7.42 (m， 3H)，7.14 (m，1H)，5·49 (s，2H)，3.70 (m，4H)，3.05 (m，4H)。 103 4_Π-(3,5-雙-三氟甲 基-苄基)-5-(1,1-二氧 代-1 λ 6-硫嗎啉-4-基） -1Η-[1，2,3]三唑-4-基] -3-(2-氯-苯基)-異π号 唑并[4,3-cl吡啶 MS (IS) 657.0 (M+l)。咕 NMR (400 MHz，CDC13) 8.37 (d，1H，J=6.8)， 7.92 (s, 1H), 7.72 (m5 3H), 7.47-7·50 (m，3H)，7.24 (m，1H)，5·55 (s, 2H)，3.61 (m，4H)，3.09 (m，4H)。 104 3·[1_(3,5-雙-三氟甲 基-芊基)-5-苯基-1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-4-(2-氯-笨基)-異嘮唑并 [4,3-c]外匕啶 MS (IS) 600.1 (M+l), 'HNMR (CDC13): δ 8.35 (d，J=6.5 Hz，1H)， 7.84 (s，1H)，7·58-7·13 (m，12H)， 5.52 (s，2H) 〇 105 3-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-爷基)-5-p比淀-4-基 -1H-[1，2,3]三唑-4-基] -4-(2-氯-苯基)-異呤 吐并[4,3-c]p比淀 MS (IS) 600.9 (M+l), lU NMR (CDC13): δ 8.76 (br s，2H)，8.38 (d，J=6.7 Hz, 1H)，7.89 (s，1H)， 7.57 (dd，J=7.5, 1.9 Hz，1H)，7.50 (s，2H)，7.47-7.36 (m，4H)，7.12 (m，3H)，5.56 (ap d, 2ΕΠ。 實例106 {5_胺基-3-[卜(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三 唑-4-基]-嗒畊-4-基}-(2-氯·苯基）-甲酮 84485.doc - 149- 1265807
F F 4-[1_(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_5-苯基-111-[1，2,3]三唑-4_基] -3-(2-氣-苯基）-異哼唑并[3,4-d]嗒畊（79毫克，〇·ι314毫莫耳） 、乙腈（2·5毫升）、水（131微升）及六羰基鉬（17·4毫克，〇·〇66 毫莫耳）予以混合，並加熱至73°C。4小時後，冷卻至化丁。 混合物倒入Celite⑧柱（l厘米）及矽膠柱（2厘米）。暗色液體濃 縮至1.5毫升並以CHKl2及EtOAc施加至2毫米層析板上並 以EtOAc/己烷梯度溶離獲得70毫克粉紅色固體。確實質量 602.1 :質譜（IS): m/e=603.0 (M+l)，601.0 (M-1)。咕 NMR (250 MHz，CDC13) δ 8.62 (s，1H)，7.75 (s，1H)，7.45-7.32 (m， 3H)，7·28-7·10 (m，3H)，7.00-6.80 (m，3H)，6.10 (s，2H)。 使用類似實例106之方法，使用適宜起始物，製備及單離 下列化合物。 實例 編號 產物 物理數據 107 {5-胺基 _3-[1-(3,5_ 雙-三氟甲基-爷基)-5-苯 基-1Η·[1,2,3]三唑-4- 基]-嗒畊-4-基卜(2-氯_ 苯基）-甲酮 確實質量602·1:質譜(IS):m/z= 603.0 (M+l)，601.0 (M-1)。^NMR (250 MHz，CDC13) δ 8.62 (s，1H)， 7·75 (s，1Η)，7.45-7.32 (m，3Η)， 7.28-7.10 (m，3H)，7.00-6.80 (m， 3H)，6.10 (s，2H) 〇 84485.doc -150- 1265807 108 {5-胺基-3-[l-(3,5-雙_ 三氟甲基·苄基）-5-嗎 啉-4-基-1H-[1，2,3]三 唆-4-基]•塔P井-4-纂}- (2-氣-苯基）_甲酉同 確實質量611.1:質譜(IS): m/z= 611.9 (M+l)? 610.1 (M-l); lH NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.72 (s，1H)， 7.33 (s，1H)，7.70 (s，2H)，7.25 (m， 1H)，6.85 (m，1H)，6.82-6.70 (m， 2H)，5.89 (bs，1H)，5.28 (s，2H)， 3.71-3.62 (m，4H)，3.03-2.95 (m，4H) 109 {4-胺基-2-[l_(3,5-雙_ 三氟甲基-苄基）-5-(l，l-二氧代-1又6-硫 嗎啉-4_ 基）-1Η-[1，2,3] 三唾_4_基]比淀-3-基}-(2-氯-苯基）-f酮 確實質量658.1:質譜(IS): m/z= 658.9 (M+l), 656.8 (M-l); lH NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.22 (d，J=5.6 Hz，1H)，7.84 (s，1H)，7·61 (s， 1H)，7.50 (s，1H)，7.31 (s，1H)， 6.91 (m，1H)，6.84-6.76 (m，2H)， 6.57 (d，J=5.6 Hz，1H)，6.64 (s， 2H)，5·22 (s，2H)，3.55-3.40 (m， 4H)，3.10-2.96 (m，4H)。 110 {4-胺基-2-[l-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-吡 啶 _4·基-1Η·[1，2,3]三 唆-4-基]淀-3-基} -(2-氯-苯基）-甲酮 確實質量602.1:質譜(IS): m/z= 602.9 (m=l)5 601.0 (M-l); lU NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.65 (bs，2H)， 8.01 (d，J=7.0 Hz，1H)，7.77 (s，1H)， 7.38 (s，2H)，7.26 (m，1H)，7.15-7.05 (m，2H)，6·96 (m，1H)，6.91-6.80 (m， 2H)，6.52 (d，J=7.0 Hz，1H)，5.77 (s， 2H)，5.25 (s，2H)。 111 {4-胺基-2-[l-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_5_硫 嗎啉 _4-基-1H-[1，2,3] 三唑-4-基]-吡啶_3-基} -(2-氯-笨基)-甲酮 確實質量609丄質譜(IS): m/z= 609.9 (M+l)5 608.0 (M-l); lR NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·82 (s，1H)， 7.72(s，2H)，6.84(m，lH)，6.62-6.78 (m，2H)，6.53 (d，J=3.3 Hz， 1H)，5·64 (s，2H)，5.25 (s，2H)， 3.60-3.69 (m，4H)，76 (m，4h) 0
84485.doc -151 - 1265807 112 {4-胺基-2-[l-(3,5-雙-三氟甲基-芊基)-5-甲 基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯- 苯基)-甲酮 確實質量539.1··質譜(IS): m/z= 539.9 (m=l)? 538.0 (M-l); lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.19 (d，J=7.0 Hz，1H)，7.81 (s，1H)，7.60 (s， 2H)，7·25 (dd，J=7.5, 3.0 Hz，1H)， 6.94-6.78 (m，3H)，5.80 (s，2H)， 5.22 (s，2H)，2.26 (s, 3H) 113 {5-胺基-3-[H3,5-雙-三氟甲基-爷基口比 淀-4-基-1H-[1，2,3]二 峻-4-基]-塔_ 基}-(2-氯-苯基)·甲酉同 確實質量603.1:質譜(IS): m/z= 604.1 (M+l), 602.1 (M-l); lH NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.68 (s，2H)， 7·80 (s，1H)，7·39 (s，2H)，7.30 (d5 J=7.8 Hz，1H)，7.37-7.10 (m，2H)， 7.03-6.81 (m，3H)，6·02 (bs，2H)， 5·28 (s，2H) 〇 114 {5-胺基-3-[1-(3,5-雙_ 三氟甲基-芊基）_5_甲 基-1H-[1，2,3]三唑-4- 基]-嗒畊-4-基}-(2-氯-苯基）-甲酮 確實質量540.1:質譜(IS): m/z= 541.1 (M+l), 539.0 (M-l); !H NMR (300 MHz，CDC13) δ 9.01 (s，1H)， 7.92 (s，1H)，7.66 (s，2H)，7.41 (dd， J=4.2, 0·9 Hz，1H)，7.07-6.88 (m， 4H)，6·89-6·65 (bs，2H)，5.36 (s， 2H)，2.52 (s，3H) 115 {4-胺基 *"2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基)-5_口密 啶-5-基-1H-[1，2,3]三 tr坐-4-基]比症基}_ (2-氯-苯基)-甲酮 確實質量603.1:質譜(IS): m/z= 604.1 (M+l); lU NMR (250 MHz, CDC13) δ 9.19 (s，1H)，8.56 (s，2H)， 7.98 (d，J=5.9 Hz，1H)，7.81 (s，1H)， 7.37 (s，2H)，7·25 (m，1H)，7.17 (s， 2H)，7.01-6.88 (m，3H)，6.59 (bs， 1H)，5.81 (bs，1H)，5.26 (s，2H)。 84485.doc -152- 1265807 116 {5-胺基 _3_[l-(3,5-雙_ 三氟甲基·苄基)-5-嘧 啶 _5-基_111-[1，2,3]三 。圭-4 -基]_ ”答啡-4 -基}_ (2-氯-苯基）-甲酮 確實質量604.1:質譜(IS): m/z= 605.1 (M+l); lH NMR (250 MHz, CDC13) δ 9.23 (s，1H)，8.61 (s，2H)， 7.81 (s，1H)，7.55-7.40 (m，1H)，7.37 (s，2H)，7.31-7.11 (m, 2H)，6.99 (s， 2H)，5.31 (s，2H)，5.26 (s，2H)。 117 {5-胺基 _3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-5-二 甲胺基_1H_[1，2,3]三 唾-4·基]-塔味-4 -基} · (2-氣-苯基）-甲酮 確實質量569.1:質譜(IS): m/z= 567.9 (M-l); NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·77 (s，1H)，7.68 (s， 2H)，7.21 (m，1H)，6.87 (m，1H)， 6.78-6.70 (m，2H)，5:87 (bs，2H)， 5.43 (s，2H)。 118 {4_ 胺基-2-[l-(3,5-雙· 三氟甲基-苄基）-5-吡 畊-2-基-1H_[1，2,3]三 唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2 -氣-苯基）-甲酉同 確實質量603.1:質譜(IS): m/z= 604.3 (M+l)， m/z=602.3 (M-l); lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.08 (s，1H)，8.52 (d，J=14.7 Hz，1H)， 7.74 (s，1H)，7.68 (s5 2H)，7.19 (s， 2H)，6.74 (s，3H)，6.59 (d，J=6.0 Hz， 1H)，5.88 (bs，2H)，5·70 (s，2H)。 119 {4-胺基-2-[l-(3,5-雙-二氣甲基-爷基）-5-外匕 啶-4-基-1H-[1，2,3]三 峻-4-基]-P比淀-3-基}-(2-氯·苯基）_甲酮 確實質量602.0:質譜(ESI) m/z 603.1 (M+l)5 601.1 (M-l); lU NMR (300 CDC13) δ 8.62 (d, J=3.8 Hz? 2H)，7.92 (d，J=7.2 Hz，1H)，7.76 (s， 1H)，7.36 (s，2H)，7·22 (m，1H)，7.07 (d，J=3.8 Hz，2H)，6.93 (m，1H)， 6.77-6.80 (m，2H)，6.50 (d，J=7.2 Hz， 1H)，5.82 (bs，2H)，5·27 (s，2H)。 84485.doc -153- 1265807 {4-胺基-2-[l-(3,5-雙-三氟甲基-爷基）-5·叶匕 啶-3-基-1Η-[1，2,3]三 峻-4 -基]-p比淀-3 _基} (2-氣-苯基)-甲酮 確實質量639.4:質譜(IS): m/z= 603.1 (M+l), 601.2 (M-l); lU NMR (250 MHz, CDC13) δ 8.62 (bd5 J=6.0 Hz, 1H)，8·27 (s，1H)，8·0 (d，J=6.9 Hz，1H)，7.75 (s，1H)，7.58 (m，1H)， 7.35 (s，2H)，7·30 (m，1H)，7.20 (m， 1H)，6.98 (m，1H)，6.85-6.92 (m， 2H)，6.50 (d，J=6.8 Hz，1H)，5.77 (s， 2H)，5·27 (s，2H) 實例121 {2-[1-(3,5_雙-三氟甲基-爷基）-5-苯基-1^1-[1，2,3]三唑-4-基] -叶匕淀-3-基}-(2-氯-苯基）-甲酮
{4-胺基-2-[l-(3,5-雙·三氟甲基-苄基）-5_苯基-1H-[1，2,3] 三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基）·甲酮（40.0毫克，0.067 毫莫耳）溶於THF (2毫升）中，添加異戊腈（12.0毫克，13.8 微升，0.101毫莫耳）並加熱至72°C歷時0.5小時，接著冷卻 至RT。混合物倒入Celite®柱1厘米及矽膠柱2厘米中。濃縮 該透明液體至1.5毫升並以CH2C12及EtOAc施加至2毫米層 析板上並以EtOAc/己烷梯度溶離獲得24毫克標題化合物。 84485.doc -154- 1265807 確實質量 586.1: MS (IS): m/z=586.9 (M+l); NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.53 (bs，1H)，7.87 (d，J=7.4 Hz，1H)，7.72 (s， 1H)，7.45-7.00 (m，9H)，5.37 (s，2H)。 使用類似實例121之方法，使用適宜起始物，製備及單離 下列化合物。 實例 編號 產物 物理數據 122 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-苄基)-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-嗒 畊-4-基卜(2-氯-苯基)-甲酮 確實質量587.1:質譜(IS): m/z= 587.9 (M+l); lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.22 (bs，1H)，7.75 (s， 1H)，7.67-7.52 (m，2H)，7.51-7.05 (m，10H)，5.37 (s，2H)。 123 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-爷基)-5_p密嗓-5-基 -11^_[1，2,3]三唆_4-基] -吡啶-3_基}-(2-氯-苯 基）-甲酉同 確實質量588.1··質譜(IS): m/z= 589.1 (M+l), 587.1 (M-l); lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9·22 (s，1H)， 8.61 (s，2H)，8·48 (dd，J=2.5, 0·8 Hz， 1H)，7.78 (dd，J=3.6, 0.9 Hz，1H)， 7.77 (s，1H)，7.57 (m，1H)，7.37 (s， 1H)，7.27 (dd，J=4.2, 3.0 Hz，1H)， 7.23-7.10 (m，3H)，5.42 (s，2H)。 124 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-节基）-5-p比淀-4-基 -11~1-[1，2,3]三峻-4-基] -嗒畊-4-基}-(2-氯-苯 基）-甲酉同 確實質量588.1:質譜(IS): m/z= 589.0 (M+l), 587.0 (M-l); lH NMR (300 MHz，CDC13) δ 9.08 (d，J=6.9, 1H)，8·52 (bs，2H)，7.66 (s，1H)， 7.54 (m，1H)，7.42 (d，J=6.6 Hz， 1H)，7·23 (s，2H)，6.90-7.14 (m， 4H)，5.42 (s，2H)。 84485.doc -155- 1265807 125 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲 確實質量588丄·質譜(IS):m/z= 基-苄基)-5-吡畊-2-基 589.2 (M+1), 587.2 (M-l); lU NMR -1H-[1，2,3]三唑-4-基] (300 MHz, CDC13) δ 8.89 (bs，1H)， -吡啶-3-基}-(2-氯-苯 8.61 (bs，2H)，8.51 (bs，1H)，7.98 (dd， 基）-甲酮 J=8.4, 1.2 Hz，1H)，7·72 (s，1H)，7.65 (s，2H)，7.51 (m，1H)，7·41 (m，1H)， 6.99-7.09 (m，3H)，5.78 (s，2H)。
一般實例D 相關醛（1當量）及乙酸（0·03 Μ)與乙酸銨(10當量）混合並在 60°C攪拌直至TLC顯示反應完全。真空濃縮，以飽和NaHC03 水溶液中和，並以EtOAc萃取。以MgS04乾燥，過濾及藉矽 膠層析純化。 使用類似一般實例D之方法，使用適宜起始物，製備及單 離下列化合物。 實例 編號 產物 物理數據 126 4-[l-(3,5-雙-三氟甲 基-芊基）_5-苯基_ιη· [1，2,3]三唑-4-基]-3-(2_ 氯-笨基）_[ι，2,3]三 哇并[l，5-a]叶匕呼 MS (IS) 600.0 (M+l)? lH NMR (CDC13): δ 8.57 (d，J=4.8 Hz，1H)， 7.91 (d，J=4.8 Hz，1H)，7.82 (s，1H)， 7·66 (dd，J=7.4, 2.0 Hz，1H)，7.51-7.32 (m，7H)，7.19 (m，2H)，7.12 (dd，J=7.8, 1·2 Hz，1H)，5·51 (s，2H)。 127 4_[1_(3,5_雙-三氟甲 基-苄基比唉j-基 -111-[1，2,3]三唉_4_基] -3-(2-氣-本基9 u 三唑并[l，5-a]吡_ MS (IS) 601.0 (M+1), !H NMR (CDC13): δ 8.73 (dd? J=5.0, 1.4 Hz5 1H)，8.60 (d，J=4.4 Hz，1H)，8.57 (ap d，1H)，7·90 (d，J=4.8 Hz，1H)，7.86 (s，1H)，7.73 (dd，J=7.6, 1.7 Hz，1H)， 7.65-7.34 (m，6H)，7.17 (dd，J=7.6， 1·2 Hz，1H)，5·56 (br s，2H)。 84485.doc 1265807 128 4-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-爷基）-5-p比唉-4-基 -1H-[1，2,3]三唑-4-基] -3-(2_ 氣-冬基）-[1，2,3] 三哇并[l，5-a]p比啩 MS (IS) 601.0 (M+l), 'H NMR (CDC13): δ 8.73 (d，J=5.2 Ηζ，2Η)， 8·61 (d，J=4.8 Hz，1H)，7.90 (d， J=4.8 Hz，1H)，7.88 (s，1H)，7.73 (dd，J=7.4, 1.7 Hz，1H)，7·51 (s， 2H)，7.48-7.35 (m，2H)，7.22-7.11 (m，3H)，5.56 (br s，2H)。 129 4-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-芊基）-5-吡畊-2-基 -1H-[1，2,3]三唑-4-基] -3-(2-氣-务基）_[1，2,3] 三哇并[l，5-a]叶匕口井 MS (IS) 602.0 (M+l)? NMR (CDC13): δ 8·82 (d，J=1.5 Hz，1H)， 8·70 (d，J=4.4 Hz，1H)，8·68 (m， 1H)，8.61 (d，J=2.4 Hz，1H)，8·04 (d， J=4.4 Hz，1H)，7.83 (s，1H)，7.74 (s， 2H)，7.60 (dd，J=7.7, 1·7 Hz，1H)， 7·36 (m，1H)，7·29 (dd，J=7.8, 1.8 Hz，1H)，7.04 (dd，J=7.8, 0.3 Hz， 1H)，5.94 (s，2H)。 實例130 {2_[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-苯基-1仏[1，2,3]三唑-4_基] -苯基}-(2-氯-苯基）-甲酉同
溶解3-[1·(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基_11^[1，2,3]三唑 —4-基]-1-(2-氯-苯基）丙炔酮（100.0毫克，0.188毫莫耳）、氯 84485.doc -157- 1265807 苯（2毫升）及添加吡喃酮（28·2毫克，24微升，0.282毫莫耳） 並加熱至130°C。22小時後，添加額外吡喃酮（2〇微升，0.240 毫莫耳）並加熱。26小時後，冷卻至rt。並將混合物倒入 Celite®柱（1厘米）及矽膠柱（1厘米）。濃縮該透明液體至15 毫升並以CH2C12及EtOAc施加至2毫米層析板上並以EtOAc/ 己燒梯度溶離獲得3 2毫克標題化合物。確實質量5 8 5 · 1 :質 譜（IS): m/z=586.0 (M+l); 1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.91 (bd，J=7.5 Ηζ，1Η)，7.76 (s，1Η)，7·51-7·05 (m，14Η)，6·99 (m，1H)，5·60 (s，2H)。 實例131 1^[2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-111-[1，2,3]三唑-4-基]-3_(2 -氯-苯甲酿基）-峨淀-4-基]·乙酸胺
混合{4-胺基-2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-111-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基）甲酮（840毫克， 0.067毫莫耳）及2.0毫升乙酸酐及乙酸鈉（18.2毫克，0.134毫 莫耳）。反應混合物密封於Pyrex管中並加熱至80°C。13小時 後，冷卻至RT。混合物倒入Celite®柱（1厘米）及矽膠柱（1厘 米）。濃縮該透明液體至丨·0毫升並施加至2毫米層析板上並 84485.doc -158- 1265807 以EtOAc/己烷梯度溶離獲得26毫克標題化合物。確實質量 643.1，質 i晋（is): m/z=643.9 (M+l)，m/z=641.8 (M-1); 4 NMR (250 MHz，CDC13) δ 9.69 (s，0·6Η)，8.39 (s，1H)，7·74 (s， 1H)，7.15-7.49 (m，5H)，7.27 (s，2H)，6.80-7.05 (m，5H)，5.26 (s，2H)，2.16 (s，3H) 〇 實例132 {2_[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5_吡啶-4-基_11^[1，2,3]三唑 -4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基）-甲酮
混合4-[3-(3,5-雙-三氟甲基芊基）-5-三丁基錫烷基-311-[1，2,3]三唑-4_基]-吡啶（489克，740毫莫耳）及甲苯（1升），添 加（2-溴吡啶-3-基）-(2-氯苯基）-甲酮（240克，8 10毫莫耳）之甲 苯（500毫升）。接著添加參（二亞芊基丙酮）二鈀（16.95克， 18.5毫莫耳）及甲苯（300毫升）。添加三-2-嗅喃基膦（17.3 5克 ，74毫莫耳）之甲苯（200毫升）且反應混合物回流加熱（ii3°C ) 。反應完全後，藉旋轉蒸發移除溶劑且粗產物藉管柱層析純 化（二氯甲烷/乙酸乙酯梯度）。以活性碳於乙酸乙酯中處理 此物質，以5%三硫代脲酸三鈉水溶液洗滌，並再結晶（乙酸 乙酯/己燒）獲得標題化合物。MS (IS) 588 (M+1)。TLC (3% 84485.doc -159- 1265807
MeOH/CH2Cl2) R产 0·17。（Η NMR (400 MHz，CDC13): 5·46 (s， 2H); 7.19 (m，5H); 7.36 (dd，1H，J=4.9，7·8); 7.45 (s，2H); 7.59 (m，1H); 7.83 (s，1H); 7.93 (dd，1H，J=1.5, 7·8); 8·56 (dd， 1H，J=1.5，4.9); 8.70 (d，2H，J=5.9) o 實例133 4-[1-(3,5-雙-三氟甲基苄基）-5-苯基-1^1-[1，2,3]三唑-4-基] -3-(2-氯-苯基）_異吟峻并[4,3_c]峨淀
CI
氯化銨（200克，3.74莫耳）及[1-(3,5-雙-三氟甲基苄基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-[5-(2-氣·苯基）-3-[1，3]二氧環戊 -2-基甲基異噚唑-4-基]-甲酮（500克，0.754莫耳）於乙酸（4.0 升）及水（800毫升）之混合物加熱2小時。同時冷卻至室溫， 滴加5% NaOH溶液（4.0升）。當反應混合物冷卻至室溫時， 過濾並乾燥獲得標題化合物。1H NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.12 (d，J=6.6 Ηζ，1Η)，7·82 (s，1Η)，7·57 (dd，J=7.3, 0.83 Ηζ， 1H)，7.50-7.38 (m，8H)，7.25 (m，1H)，7.14 (d，J=7.7 Hz, 2H)， 151(8,211)。1^(：以95:5二氯甲烷：甲醇溶離1=0.51。 實例134 {4-胺基-2-[1-(3,5_雙-三氟甲基苄基）-5-苯基-111-[1，2,3]三 84485.doc -160- 1265807 口坐-4 -基]-ρ比淀-3 -基}- (2 -鼠-冬基）-甲酉同
4-[1-(3,5_雙-三氟甲基苄基）-5-苯基-1Η·[1，2,3]三唑-4-基] ， -3-(2•氯-苯基）：異崎α坐并[4,3-c]峨啶（350克，0.583莫耳）及 馨 5% Pt-C(35克）之乙酸乙酯（3.5升）混合物在Η:(约5 psi)氣氛 中攪拌20小時。經hyflo過濾，以乙酸乙酯（3.5升）洗滌並濃 縮獲得固體。溶於乙酸乙酯（7升）並添加Darco® (600克）。攪 拌2小時接著經hyfl〇過濾。濾餅以乙酸乙酯5升）清洗且濃 縮濾液獲得標題化合物。確實質量601.1 :質譜（IS): m/z= 602.0 (M+l)； lU NMR (250 MHz? CDC13) δ 8.0 (d, J=6.〇 Hz5 ⑴)，7.23 (s，1H)，7.45-7.29 (m，5H)，7.22 (m，1H)，7·13-7·03 · (m，2H)，6.96 (m，1H)，6.90-6.80 (m，2H)，6·48 (d，J=6.〇 Hz， ^),7.79(1^211),5.31(121^ _ 如下製備結晶怨標題化合物。{4 _胺基_ 2 - [ 1 - (3，5 -雙-三氣 甲基爷基）-5-苯基- lH-[l，2,3]三峻-4-基]^比淀-3-基}_(2-氯-苯基）-甲酮（42·2克，70·l毫莫耳）溶於乙酸乙酯（l00毫升）。 籍旋轉瘵發器蒸餾移除25毫升乙酸乙酯。在室溫滴加己烷 (50¾升）。攪拌30分鐘，過濾並乾燥獲得結晶固體之標題化 合物。Μ·Ρ·= 156°C。 84485.doc • 161 - 1265807
一般實例E 適當輕基亞si胺基氯（1當量）及適宜決（2當量）溶於EtOAc (〇·5 Μ)。以15分鐘滴加三乙胺（1.2當量）之EtOAc之1 Μ溶液 。18小時後，以EtOAc (10毫升）稀釋，以1 N HC1(5毫升）及 食鹽水（5毫升）洗滌。乾燥（MgS04)，過濾並濃縮。殘留物 藉層析（矽膠，己烷/EtOAc梯度）純化，獲得標題化合物。 使用類似一般實例E之方法，使用適宜起始物，製備及單 離下列化合物。_ 實例 編號 產物 物理數據 135 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） TLC: Rf=〇.2 (4:1 己烷 •5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基] /EtOAc) •5-甲基-異嘮唑_4_基卜(2-氣-4- 氟-苯基)-甲酮 MS (IS): 609.0 (M+l) 136 {3-[1-(3,5·雙·三氟甲基·苄基） m.p. 140-141〇C -5-氯·1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-5- TLC: Rf=0.17 (4:1 己烷 甲基-異0亏吐_4-基}-(2-乳-4-氣_ /EtOAc) 苯基)-甲酮 MS (IS): 548.8 (M+l)
一般實例F 混合適當羥基亞醯胺基氯（1當量）、EtOAc及適當炔（2當 量）。經針筒泵以2-7小時緩慢添加TEA (1.5當量）並攪拌額 外2-12小時。以水終止反應。分離層且水層以EtOAc萃取。 粗產物在矽膠上層析（15-35% EtOAc/己烷）獲得經保護異噚 唑。殘留物溶於MeOH。添加TsOH (2當量）並攪拌4小時。 倒入10毫升NaHC03水溶液中並以EtOAc萃取。使用相同之 84485.doc -162- 1265807 上述溶劑系統層析獲得所需異吟σ坐。 使用類似一般實例F之方法，使用適宜起始物，製備及單 離下列化合物。 實例 編號 產物 物理數據 137 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基_芊基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唾-4-基] -5-羥基甲基-異嘮唑_4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮 MS (IS) 606.9 (M+l) Rf=0.58 (1:1 己烷：EtOAc) 138 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基] -5-羥基甲基-異嘮唑_4-基}-(2-鼠-4-氣-苯基）_甲嗣 MS (IS) 624.9 (M+l) Rf=0.54 (1:1 己烷：EtOAc) 139 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基] -5-二乙氧基甲基-異噚唑-4-基} -(2-氯-苯基)-甲酮 MS (IS) 676.9 (M_l) Rf=0.28 (3:1 己燒：EtOAc) 140 [3-[1-(3,5-雙-三氣甲基-午基） -5-苯基 _1H-[1，2,3]三唑-4-基] -5-(1-羥基-1-甲基-乙基）-異呤 唑-4-基H2-氯-苯基)-甲酉同 MS (IS) 634.9 (M+l) Rf=0.10 (4:1 己烷：EtOAc) 141 .! {3-[1·(3,5-雙·三氟甲基-芊基） -5-氯-1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-5- 甲基-異噚唑-4-基卜(2-氯-4-氟- 苯基）-甲酮 _ _ m.p. 144〇C ; TLC: Rf=0.24 (5:1 己烷/EtOAc); MS/ES: 566.9 (M+l)。
一性 G
混合適當辟及DMF，添加1 · 5當Ί N-氣丁二酸亞胺並在RT 84485.doc -163 - 1265807 攪拌直至肟消耗（藉TLC追蹤（5-10小時））。倒入水中並以 EhO萃取。濃縮獲得粗製羥基亞醯胺基氯。此中間物溶於 EtOAc中。添加適宜炔接著經針筒泵以6_7小時緩慢添加 TEA同時攪拌隔夜。倒入1NHC丨並以Et〇Ac萃取。經自由基 層析純化獲得矽烷基保護之異噚唑。溶於Thf，冷卻至〇°C 並添加1當量TBAF (視需要）。使反應緩慢溫至RT隔夜。倒 入飽和NaHC〇3水溶液中並以EtOAc萃取。經自由基層析純 化，獲得所需產物。 使用類似一般實例G之方法，製備及單離下列化合物。 實例 編號 產物 物理數據 142 [3-[1_(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5-吡啶-4_ 基-111-[1，2,3]三唑-4· 基]-5_(1-羥基-1-甲基-乙基)-異 呤唑-4·基1_(2_氯·苯基)-甲酮 MS (IS) 636.1 (M+l) Rf=0.16 (1:1 己烷：EtOAc) 143 [3-[1-(3,5-雙·三氟甲基-爷基） -5-嗎啉-4_ 基-1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基）-異 吟唑-4-基Η2-氯-苯基)-甲酮 MS (IS) 644.2 (M+l) Rf=0.55 (1:1 己烷：EtOAc) 144 [3-[1-(3,5-雙-三氟甲基·芊基） -5-吡啶-3-基-1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-5-(1-經基-1-甲基-乙基）-兴 嘮唑-4-基H2-氯·苯基)-甲酮 MS (IS) 636.2 (M+l) Rf=0.28 (1:1 己燒：EtOAc) 145 {3·[1_(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-吡啶-3-基-1Η-[1，2,3]三唑-4· 基]-異噚唑_4_基}-(2-氯-苯基)- 甲酮 TLC (50% EtOAc之己烷）： Rf=0.3。 84485.doc -164- 1265807 一般實例Η 相關之THF-保護之醇（1當量）稀釋於乙酸/H2〇/THF (2/1/1)溶液中。附接回流冷凝管，置入6〇°C浴中，並攪拌 24小時。藉矽膠層析純化獲得標題化合物。 使用類似一般實例Η之方法，以適當起始物，製備並單離 標題化合物。 實例 編號 產物 物理數據 146 {5·[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1Η-[1，2,3] 三峻_4_基]-3-每基甲基· 異噚唑-4-基Η2-氯-苯 基）-甲酮 MS (IS) 607.0 (M+l)? !H NMR (CDC13): δ 7·88 (s，1H)，7·63- 7.46 (m，4H)，7.41 (s，2H)，7·29_ 7·08 (m， 5H)，5.46 (s，2H)，4.87 (d，J=7.3 Hz， 2H)，3.86(t，J=7.3Hz，1H)。 147 {4-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-5-苯基-1Η_[1，2,3] 三吐-4-基]-3-#呈基甲基-異口号吐-5-基卜(2-氯-苯 基甲1_ MS (IS) 607.0 (M+l)? XU NMR (CDC13): δ 7.85 (s，1H)，7.54 (s， 2H)，7.45-7.11 (m，9H)，5.68 (s， 2H)，4.86 (ap s，2H)。 148 [5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基)-5-苯基 _1Η-Π，2,3] 三吐-4-基-(2-蠢基-乙 基)_異吟唑-4-基]-(2-氯- 苯基）-甲酮 MS (IS) 621.0 (M+l), lH NMR (CDC13)： δ 7.86 (s? 1H)5 7.62- 7.45 (m，4H)，7.40(s，2H)，7.29-7.11 (m，5H)，5.45 (s，2H)，4.05 (t，J=5.9 Hz，2H)，3·19 (t，J=5.9 Hz，2H)。 149 [4-[H3,5-雙-三氟甲基_ 苄基)-5-苯基 dH^1，2,3] 三吐-4-基]每基-乙 基)-異崎也-5-基]-(2-氯- 苯基 MS (IS) 621.0 (M+l), lU NMR (CDC13): δ 7.84 (s，1H)，7.52 (s， 2H)，7·44-7·07 (m，9H)，5.66 (s， 2H)，4·03 (t，J=6.0 Hz，2H)，3.10 (t，J=6.0 Hz，2H)。 84485.doc -165- 1265807 150 {5-Π-(3,5·雙-三氟甲基-爷基）-5-峨淀-4-基-1Η-[1，2,3]二吐 _4_ 基]-3-經 基甲基-異吟唑-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮 MS (IS) 607.9 (M+l), lU NMR (CDC13): δ 8.78 (dd，J=4.3, 1·8 Hz， 2H)，7.89 (s，1H)，7.53 (dd，J=7.6， 2.2Hz，lH)，7.43(s，2H)，7.33-7.27 (m，2H)，7.12 (dd，J=4.5, 1.8 Hz，2H)，7.07 (dd，J=7.6, 1·9 Hz， 1H)，5.46 (s，2H)，4.85 (s，2H)。 151 {5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-4-基·1Η- [1，2,3]三唑-4-基]-異嘮 唑-3-基卜甲醇 MS (IS) 470.0 (M+l)? lU NMR (CDCls)： δ 8.81 (ap d5 2H)? 7.85 (s，1H)，7.52 (s，2H)，7.21 (d， J=5.5 Hz，2H)，6.76 (s，1H)，5.60 (s，2H)，4.77 (s，2H)。 152 [5-[1-(3,5_雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-4-基-1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-3-(2-羥基-乙基）-異哼唑-4-基] -(2-氣-苯基)-甲酮 MS (IS) 621.9 (M+l), lU NMR (CDC13): δ 8.79 (br s，2H)，7.87 (s，1H)，7.53 (m，1H)，7.42 (s， 2H)，7.26 (m，3H)，7.12 (m，3H)， 5.46 (s，2H)，4.01 (t，J=5.9 Hz， 2H)，3.14 (t，J=5.9 Hz，2H)。 153 [4-[1-(3,5-雙-三氟甲基_ 爷基）-5-p比淀-4-基-lH-[l，2,3]三唑-4-基l·3-(2-羥基-乙基)-異崎唑-5-基} -(2·氯-苯基)-甲酮 MS (IS) 621.9 (M+l)? lU NMR (CDC13): δ 8.66 (br s，2H)，7·86 (s，1H)，7.54 (s，2H)，7.44-7.21 (m，4H)，7.11 (d，J=4.5 Hz，2H)， 5.70 (s，2H)，4.03 (t，J=5.9 Hz， 2H)，3·17 (t，J=5.9 Hz，2H)。 實例154 [4-[1-(3,5-雙_三氟肀基-爷基）-5-17比淀-4-基-111-[1，2,3]三嗅 -4-基]-3-(1-經基-6基）-異吟唑-5-基]-(2 —氯-苯基）-甲酮 84485.doc -166- 1265807
在〇°C及N2中混合[4-[l-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）_5_吡啶 -4-基三唑-4-基]_3-(1_羥基-乙基）_異嘮唑_5_基] -(2-氯-苯基）·甲酮（43毫克，〇·〇6毫莫耳）及THF (0.60毫升） 接著緩慢添加TBAF (0.07毫升，1 Μ於THF中）。1小時後以 40(1¾升）終止反應並以EtOAc (2毫升）稀釋。溶液以1 ν HC1 (3毫升X 3)、飽和NaHC03水溶液（3毫升）洗滌。乾燥及 濃縮接著粗物質藉矽膠層析使用EtOAc/己烷梯度溶離純化 ’獲得標題化合物：Rf=〇.32 (2:1 Hex/EtOAc) ; MS(IS) 636.2 (M+1) 〇 使用類似實例154之方法及適當起始物，製備並單離下列 化合物。 實例 編號 產物 物理數據 155 [4_[1-(3,5-雙·三氟甲基-芊基） -5 -冬基-1 H-[ 1，2,3]三吐·4·基] -3-(1-羥基-1-甲基-乙基)_異噚 吐-5-基]-(2-氣-苯基)_甲酉同 ________ _ - 一 Rf=0.62 2:1 hex/EtOAc; MS (IS) 635.2 (M+l) --------
一般實例J 適宜石夕燒基醚溶於甲醇並添加對-甲苯磺酸（1.5當量）。在 RT授拌隔夜，接著以Et〇Ac稀釋並以j n NaOH及食鹽水洗滌 84485.doc -167- 1265807 。乾燥（MgSCU)，過濾及濃縮。殘留物藉層析（矽膠，己烷 /EtOAc梯度）純化獲得標題化合物。 實例 編號 產物 一 , ^ Ίυ奶 w 物理數據 156 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基_苄 基）-5-氯-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-5-羥基甲基-異嘮唑-4-基}-(2 -氯-苯基)-甲酉同 m.p. 150°C TLC: Rf- 〇·24 (2:1 己烷/EtOAc) MS/ES: 564.9 (M+l) 157 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5-氯-1H-[1，2,3]三唑 _4-基]羥基甲基·異嘮唑_4-基} -(2 -嗎4木-4 -基-木基)_甲酉同 m.p. 193〇C TLC: Rf= 0.17 (2:1 己烷/EtOAc) MS/ES: 615.9 (M+l)
二般f例K 一氟乙酸（Aldrich，0.5耄升）添加至適宜第三丁基醚並在 RT攪掉。18小時後，以EtOAc(1〇毫升）稀釋並添加mNa〇H 直至洛液鹼性（pH 1〇)。分離層且有機層以食鹽水（5毫升）洗 滌。乾燥（MgSCU)，過濾及濃縮。殘留物藉層析（矽膠，己 燒/EtOAc梯度）或藉再結晶純化獲得標題化合物。 里用類似二例K之方法，製備並單離標顳化厶物〇 實例 編號 產物 l j卞四户你巧Ίυ视 〇 物理數據 158 (R，S)_[3-[l-(3,5_雙·三氟甲 基-苄基）-5-氯-1H-[1，2,3]三 吐-4-基]-5-(1•羥基·乙基)一異 氯-苯基）-甲酮 m.p. 13M33〇C TLC: R产 0.34 (2:1 己烷/EtOAc) MS/ES: 580.8 (M+l) 84485.doc -168- 1265807
[5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基_111-[1，2,3]三唑_4_基] -4-(2-氯-苯甲醯基）-異哼唑-3-基]-乙醛 CI
159 (R，S)-[3_[1_(3,5_雙·三氟甲 m.p. 193〇C 基-苄基）_5_ 氯-1H-[1，2,3]三 TLC: Rf= 0·28 (2:1 己烷/EtOAc) 唑-4-基]-5-(1-羥基-乙基)-異 MS/ES: 629.9 (M+l) 嘮唑-4-基]-(2-嗎啉-4-基-苯 基）-甲酮 實例160 [5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_5_苯基·1Η-[1，2,3]三唑 基]-3-(2,2-二甲氧基-乙基）_異嘮唑_4_基]-(2-氯·苯基）_甲酮 (1當量）於丙酮/仏0 (4:1)及對-甲苯磺酸（丨當量）中攪拌下混 合。附接回泥冷凝管並在6〇 °C油浴中攪拌隔夜。以飽和 NaHC〇3水溶液中和，以乙酸乙酯萃取，以MgS〇4乾燥，過 濾並真空濃縮。1H NMR (CDCl3): δ 9·84 (s，1H)，7 83 (s，1H)， 7.56-7.09 (m，11H)，5·43 (s，2H)，4·09 (s，2H)。
一般實例L 在％下，於烘箱乾燥之瓶中饋入草醯氯中 ’ 1.2當τ)並於乾冰/丙酮浴中冷凍。藉針筒緩慢添加 (3當量）並攪拌15分鐘。藉針筒緩慢添加相關之羥基甲基異 噚唑（1當量）之無水CH2C12(04 M)並攪拌丨小時。藉針筒緩 84485.doc -169- 1265807 慢添加TEA (5當量）並攪拌2小時並溫至RT。以H20終止反應 ，以乙醚萃取，以MgS04乾燥，過濾並真空濃縮。 使用類似一般實例L之方法，製備並單離標題化合物。 實例 編號 產物 物理數據 161 5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-5·苯基 _1H-[1，2,3] 三哇-4-基]-4-(2 -氣-私甲 酿基）-異崎吐-3-幾酸 MS (IS) 605.1 (M+l)? lU NMR (CDC13): δ 10.06 (s，1H)，7.75 (s， 1H)，7.63 (dd，J=7.5, 1.8 Hz，1H)， 7.48-6.97 (m，10H)，5_43 (s，2H)。 162 4-[1-(3,5:雙-三氟甲基-芊基)-5-苯基-1H-[1，2,3] 三唑-4-基]-5·(2-氯-苯甲 醯基）-異哼唑-3-羧醛 MS (IS) 605.1 (M+l)，TLC Rf=0.47 (50% EtOAc/Hexane x2) 實例163 5-[ 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑_4_基] -3-(2-羥基-乙基）-異噚唑-4-基]-(2-氯-苯基）-甲酮肟
於[5-[1-(3,5-雙-三氟•甲基-爷基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三吐 -4-基]-3-(2-羥基-乙基）-異崎唑-4-基]-(2-氯-苯基）-甲酮（1當 量）之吡啶溶液中，添加羥基胺HC1 (1〇當量）並回流攪拌隔 夜。以H20終止反應，以乙酸乙酯萃取並濃縮。藉與庚烷（2x) 84485.doc -170- 1265807 真空共沸移除殘留吡啶。溶於CH2C12, &MgS〇4乾燥，過濾 並真空濃縮。藉自由基矽膠層析純化獲得標題化合物。 (IS) 635.96 (Μ+1), Ή NMR (CD3C1)： δ 9.59 (br s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49-6.90 (m, 11H), 5.34 (s, 2H), 3.94 (t, J=5.6 Hz, 2H)，3·07 (t，J=5.6 Hz, 2H)。 實例164 [l，-(3,5-雙-三氟甲基 _苄基）-5’-苯基 _111，1，11_[4,4，]雙[[1，2,3] 二峻基]-5-基]-(2-氯-苯基）_甲酮 n Cl
3-[l-(3,5-雙-三氟甲基·芊基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑基] -(2-氯-笨基）-丙炔酮（42毫克，0.079毫莫耳）、ι·〇毫升甲苯 及（18.2毫克，21.0微升，0.158毫莫耳）三甲基矽烷基疊氮化 物予以混合。混合物加熱至120°C於密封管中加熱19小時接 著冷卻至RT。濃縮至1 ·0毫升並以CH2C12及EtOAc施加至1毫 米層析板上並以100毫升己烷及各200毫升之20:80 EtOAc/ 己垸、30:70 EtOAc/己燒、50:50 己燒/EtOAc、85:15 EtOAc/ 己烷溶離，獲得29·0毫克透明無色液體之標題化合物。確實 質量 576.1 :質譜（IS): m/z= 577.0 (Μ+1)，575.0 (M-1); 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.93 (s，1H)，7.62 (s，2H), 7·52_7·22 (m，9H)，5.75 (s，2H)。 84485.doc -171 - 165 1265807 {4-[ 1 -(3,5-雙-三氟甲基-芊基l·5-苯基-1H-[1，2,3]三嗤_4_基] 2H-吡唑-3-基Μ2·氯-苯基）-甲酮
^ CI
3-[1-(3,5-雙-三乳甲基-爷基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三口坐·4_基] 1-(2-氯-苯基）-丙炔酮（42毫克，0.079毫莫耳）、1.〇毫升之乙 醚與THF之50/50混合物及（112.0微升）之2·0 Μ三甲基碎燒 基重氣甲之己燒落液（0 · 2 2 5宅莫耳）混合並在RT於密封管 中攪拌。49小時後，濃縮至1.0毫升並以CH2Cl2&EtOAc施 加至2毫米層析板上並以EtOAc/己淀梯度溶離，獲得29.0毫 克透明無色液體。確實質量575.1 :質譜（is): m/z= 575·9 (M+l)5 573.9 (M-l); !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.53 (s5 0.33H)，7.69 (s，1H)，7.67 (s，0.66H)，7.35-6.99 (m，12H)，5·44 (s，2H)。 實例166 4-(5-苄基-1H-咪唑-4-基）-1-(3,5-雙·三氟甲基-苄基）-5-苯基 -1H-[1，2,3]三唑 84485.doc -172 - 1265807
F F 4-[4_苄基-4-(甲苯-4-磺醃I、 ^ s酿基）-4,5_二氫·吟唑-5-基]-1- (3,5-雙-三氣甲基-字基h苯基-m-nw]三姆毫莫 耳）、1.0毫升二平苯及7N氨之甲醇溶液（48 〇微升，〇 337毫 莫耳）予以混合。於pyrex密封管中加熱至丨％^。18小時後 ’冷卻至RT並濃縮混合物至ι·〇毫升並以ch2C12施加至2毫 米層析板上並以EtOAc/己烷梯度溶離，獲得標題化合物。 確實質量 527.2 :質譜（IS): m/z= 529.1 (M+l)，527.1 (M-1); 巾 NMR (250 MHz，CDC13) δ 7·84 (s，1H)，7.67 (s，1H)， 7·65·7·05 (m，13H)，5·60 (s，2H)，4.28 (s，2H)。 實例162 l-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-4-[5-(2-氯-芊基）-iH_咪唑_4_基] 84485.doc -5 -苯基-1Η·[1，2,3]三口坐
1265807 l-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-4-[4-(2-氯-苄基）-4-(甲苯-4-磺 醯基）-4,5_二氫^号唑-5-基]-5-苯基-111-[1，2,3]三唑（〇.1〇〇毫 莫耳）、2.5毫升二甲苯及2N甲胺之甲醇溶液（0.2毫升，0.40 耄莫耳）予以混合並於pyrex密封管中加熱至135°C。19小時 後，冷卻至RT。濃縮混合物至1·〇毫升並以ch2C12及EtOAc 施加至2毫米層析板上並以1〇〇毫升己烷、及各2〇〇毫升2〇:8〇
EtOAc/己燒、30:70 EtOAc/己虎、50:50 己垸/EtOAc、85:15
EtOAc/己烷溶離，獲得標題化合物。確實質量561·ι :質譜 (IS): m/z= 563.1 (M+l)? 561.1 (M-l); lH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7.74 (s，1H)，7·62 (s，1H)，7.48-7.32 (m，6H)， 7·30-7·00 (m，6H)，5.52 (s，2H)，4.20 (s，2H)。 實例168 {5-[l-(3,5-雙-三氟甲基苄基）·5_苯基_1H-[1，2,3]三唑_4·基] -3-甲基-異噚唑_4-基}-(2-氯-苯基）_甲酮
3-[ 1-(3,5-雙-三氟甲基_苄基）苯基，2,3]三唑基] -1-(2-氣-苯基）-丙炔酮（150毫克，〇·281毫莫耳）、12毫升苯 、硝基甲烷（32毫克，31微升，〇·421毫莫耳）、丨,^二異氰酸 酯基-苯（135毫升，〇.842毫莫耳）予以混合接著添加6滴三乙 84485.doc -174- 1265807 胺（約50微升）並加熱至苯回流。19小時後，冷卻至rt。混 合物以0.5毫升水稀釋，攪拌1〇分鐘並添加一湯匙MgS〇4。 混合物倒入Celite，_i(1厘米）中，I縮至3毫彳。藉層析純化 (EtOAc/己烷）獲得標題化合物。確實質量59〇 ^ :質譜 m/z= 591.0 (M-M), 589.0 (M-l)； NMR (250 MHz, CDC13) δ 7.81 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.38 (bs, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.15-7.09 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 2.42 (s, 3H) 〇
二般實例M 適J：炔（1當糞）溶於甲苯（Oj M)且溶液以硝基烷氧基-四 氫吡喃（4當量）、1，4-二異氰酸酯基-苯（4當量）及三乙胺（4當 量）處理。溶液在ll〇°C加熱4小時，接著添加水（20毫升）並 經Celite®過濾。濾餅以Et〇AC洗滌接著濾液以食鹽水洗滌 。有機溶液乾燥，過濾並濃縮且物質直接使用於次一反應 。上述物質溶於MeOH(0.1 M)並以p-Ts0H*H20 (2當量）處理 。溶液在RT攪拌18小時。溶液濃縮並將粗物質再溶於价〇AC 。有機溶液以飽和NaHC03洗滌接著乾燥，過濾及濃縮。粗 物質藉快速層析純化獲得標題化合物。 使用類似一般實例Μ之方法，製備並單離標題化合物。 實例 編號 產物 物理數據 169 {5-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-卞基）-5-氣-1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-3-經基甲基-異π号峻-4-基卜(2-氣-苯基)-甲酮 MS (IS) 564.8 (M+1)0 'H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.93 (s，1Η)，7·71 (s， 2H)，7.39 (m，1H)，7.11 (m，2H)， 7.01 (m，1H)，5·51 (s，2H)，4·90 (d， 2H，J=7.3)，3.74 (t，1H，J=7.3)。 84485.doc -175- 1265807 170 [5-[l-(3,5-雙-三氟甲基 MS (IS) 578.8 (Μ+1)。4 NMR (400 -爷基)-5-氯_111- [1，2,3] MHz，CDC13) δ 7.92 (s，1H)，7.70 (s， 三唑-4-基]_3· (2-羥基- 2Η)，7.43 (m，1Η)，7.26 (m，1Η)， 乙基)-異噚唑-4-基]-(2- 7.12 (m，2H)，5.52 (s，2H)，4.06 (m， 氯-苯基)_甲酉同 2H)，3.19 (s，2H)，2.26 (m，1H)。 實例171 {4-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-苯基-111-[1，2,3]三吐-4-基 ]-3-甲基-異呤唑_5_基}_(2_氣-苯基）_甲酮
0 CI
3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-111-[1，2,3]三唑_4-基] -1-(2-氯-苯基）-丙炔酮（15〇毫克，0.281毫莫耳）、12毫升苯 、硝基乙烷（32毫克，31微升，0.421毫莫耳）、二異氰酸苯 酯（135毫克，〇·842毫莫耳）予以混合接著添加6滴三乙胺（約 50微升）並加熱至苯回流。19小時後，冷卻至rt。混合物以 0.5毫升水稀釋，攪拌1〇分鐘並添加一湯匙MgS04。混合物 •倒入Celite'yi厘米）中並濃縮。藉層析純化（Et0Ac/己烷梯 度）獲得標題化合物。確實質量590.1 :質譜（IS): m/z= 591.0 (M+1)，589.0 (Μ-l);巾 NMR (250 MHz，CDC13) δ 7·82 (s， 1H)，7.50 (s，1H)，7·49_7·20 (m，8H)，7·06 (dd，10.0, 3.0 Hz， 2H), 5.62 (s，2H)，2.32 (s，3H)。 實例172 84485.doc •176- 1265807 ([(3,5又-二氟甲基·苄基）·5·苯基-ΐίί-[1，2,3]三唑-4-基] -2Η-吡唑-3-基}-(2-氯-苯基）-甲醇
{HW3,5-雙-三氟甲基-爷基）-5-苯基-1Η·[1，2,3]三唑-4-基]瓜峨。圭·3·基卜(2_氯-苯基）·甲酮（80毫克，0.140毫莫耳） 合万、THF(4^升）及MeOH(4毫升）中。添加NaBH4(132毫克 〇·35毛莫耳）並在RT攪拌2小時。添加額外NaBH4 (7 52毫 克’ 0.17¾莫耳）並攪拌25小時。於1〇毫升飽*NH4C1水溶 液及20¾升CHsCb中終止反應。以CH2cl2及Et〇Ac萃取。合 併有機相並以MgS〇4乾燥及經濾紙過濾並濃縮。藉層析純 化（EtOAc/己：梯度）獲得標題化合物。確實質量577.1 :質 (IS): m/z= 578.0 (M+l), 576.0 (M-l); lU NMR (250 MHz, CDC13) δ 7.81-7.70 (m，2H), 7·55-7·35 (m，4H)，7.32-7.05 (m， 4H)，6.93 (s，1H)，6.36 (s，1H)，5.45 (abq，J=18.4, 15.23 Hz， 2H)。 使用類似實例Π2之方法，使用適當起始物，製備並單離 德題化合物。 84485.doc 177- 1265807 實例 編號 產物 物理數據 173 [1，-(3,5-雙-三氟甲基 -芊基)-5’-苯基 -1Η，1Ή-[4,4’]雙 [[1，2,3]三唑基]_5_ 基] -(2-氯-苯基)-甲醇 確實質量578.1:質譜(IS): m/z= 579.0 (M+l)5 577.0 (M-l); !H NMR (250 MHz，CDC13) δ 7.82-7.72 (m， 3H)，7.54-7.38 (m，5H)，7.35-7.15 (m， 5H)，6.47 (s，1H)，5.55 (s，2H)。 174 {5-[1-(3,5-雙-三氟 甲基-苄基）-5-苯基 -1H-[1，2,3]三唑-4-基]-3-甲基-異呤唑 _4-基}-(2 -氣-丰基）_ 甲醇 確實質量592.1:質譜(IS): m/z= 593.0 (M+l), 591.0 (M-l); lR NMR (250 MHz，CDC13) δ 7.75 (s，1H)， 7.65-7.55 (m5 2H), 7.52-7.35 (m, 5H)? 7.30-7.10 (m，5H)，6.27 (s，1H)，5·52 (abq，J=8.1，3·0 Hz, 2H) 實例175 l-(3,5-雙-三氟甲基·芊基）-5’-(2-氯·苄基）-5-苯基 -1Η，1Ή·[4,4·]雙[1，2,3]三唑
CI
[丨（3,5_雙_三氟甲基·苄基）-5’_苯基_ιη，ι，η-[4,4，]雙 [[1’2,3]二唑基]-5-基]_(2·氯-苯基）-甲醇（38毫克，0.066毫莫 )合方、1.5¾升c：H2C12中。小心添加三乙基矽烷（23毫克， 仪升，0.197¾莫耳）。冷卻至〇它並添加三氟乙酸（452 84485.d〇c -178- 1265807 毫克，305微升，3·96毫莫耳）並攪拌。15小時後，倒入10 毫升（飽和NaHC03水溶液）及20毫升CH2C12中。以CH2C12萃 取3次及以EtOAc萃取1次。合併有機層，以MgS04乾燥並過 濾及濃縮。混合物以CH2Cl2&EtOAc施加至2毫米層析板上 並以100毫升己烷、接著以各200毫升10:90 EtOAc/己烷、 20:80 EtOAc/己烷、30:70 EtOAc/己烷、50:50 己烷/EtOAc溶 離，獲得標題化合物。確實質量562.1 :質譜（IS): m/z= 563.1 (M+l)，561.1 (M_l); 4 NMR (250 MHz, CDC13) δ 7·72 (s， 1H)，7.42-7.28 (m，5H)，7.24 (m，1H)，7.16-6.97 (m，6H)，5.52 (s，2H)，4.37 (s，2H)。 使用類似實例175之方法，使用適當起始物，製備並單離 標題化合物。 實例 編號 產物 物理數據 176 1·(3,5-雙·三氟甲基 -苄基)-4-[5-(2-氯-苄基）-1Η-吡唑_4_ 基]-5-苯基-1Η-[1，2,3]三唑 確實質量561.1:質譜(IS): m/z= 562.1 (M+l)5 560.0 (M-l); !H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7.80-7.68 (m5 3H), 7.55-7.32 (m，4H)，7.30-6.90 (m，6H)， 6.40 (s，0.5H)，5.46 (s，0·5Η)，5.44 (s， 2H)，4.38 (s，2H)。 177 1-(3,5-雙-三氟甲基 -苄基)-4-[4-(2-氯-芊基)-3_甲基-異噚 唑-5-基]-5-苯基 -1Η_[1，2,3]三唑 確實質量576.1:質譜(IS): m/z= 577.0 (M+l)5 575.0 (M-l); lU NMR (250 MHz，CDC13) δ 7·67 (s，1H)，7.48-7.25 (m，5H)，7·40 (m，1H)，7.12-7.05 (m，2H)， 7.05-6.95 (m，2Η)，6·90 (m，1H)，5.44 (s， 2H)，4.14(s，2H)，1.92(s，3H)。 84485.doc -179- 1265807
一般實例N 5-氯三唑（1當量）溶於胺（20-120當量）中並在80-11 〇°C攪 拌2-20小時。溶液以適當溶劑如EtOAc或DMSO稀釋並以1N HC1、水及飽和NaHC03洗滌。有機相乾燥、過濾並濃縮接 著殘留物質藉快速層析純化獲得標題化合物。 使用類似一般實例N之方法，使用適當起始物，製備並單 離標題化合物。 實例 編號 產物 物理數據 178 {5-[1·(3,5-雙-三氟 甲基-宇基)-5-嗎啉 -4-基-1H-[1，2,3]三 唑-4-基]-3-羥基甲基 -異呤唑_4-基}-(2-氯 -苯基）-甲酮 MS (IS) 615.9 (M+l)，MS (ES-) 613.9 (M-1)。巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.89 (s，1H)，7·67 (s，2H)，7·46 (dd， 1H，J=2.0, 7·4)，7·18 (dt，1H，J=1.5， 7.4)，7.13 (dt，1H，J=2.0, 7.9)，6.95 (dd，1H，J=1.5, 7.9)，5.40 (s，2H)， 4.89 (d，2H，JN7.4)，3.83 (t，1H， J=7.6)，3·70 (m，4H，2·90 (m，4H)。 179 {5-[1-(3,5-雙-三氟 甲基-芊基)-5-二甲 胺基-1H-[1，2,3]三唑 -4-基]-3·羥基甲基-異呤唑-4-基}-(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 574.9 (M+H” 巾 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·91 (s，1H)，7.67 (s， 2H)，7.48(dd，lH，J=7.4，1.8)，7.12-7.22 (m，2H)，6.99 (dd，1H, J=7.8, 1.4)， 5.39 (s，2H)，4·91 (d，2H，J=7.1)，3·90 (t，1H，J=7.1)，2·71 (s，6H)。 180 {5-[1-(3,5-雙-三氟 甲基-苄基)-5-(硫嗎 啉-4-基)-1Η-[1，2,3] 三唑-4-基]-3-羥基甲 基-異4峻-4-基}-(2-氯-苯基）-甲銅 MS (IS) 632.1 (M+H)。咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7·91 (s，1H)，7·67 (s， 2H)，7.50(dd，lH，J=7.5，1.9)，7,14-7.24 (m，2H)，6·99 (dd，1H，J=7.8， 1.4)，5.39 (s，2H)，4·92 (s，2H)，3.85 (brs，1H)，3·17 (m, 4H)，2.68 (m，4H) o 84485.doc -180- l2658〇7 181 [5-[1-(3,5-雙-三氟甲 基-卞基）-5 _嗎淋_4· 基-1H-[1，2,3]三唑 -4-基]-3-(2-經基-乙 基)_異哼唑-4-基]-(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 630.2 (M+l), MS (ES-) 628·2(Μ-1)。咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.89 (s，1H)，7.67 (s，2H)， 7.50 (m，1H)，7.15 (m，2H)，6.99 (m， 1H)，5.41 (s，2H)，4·07 (m，2H)，3.72 (m，4H)，3.23 (s，2H)，2.91 (m，4H)， 2.36 (br s，1H)。 182 [5-[1·(3,5-雙-三氟甲 MS (IS) 588·1 (M+H)。4 NMR (400 基-芊基）-5-二甲胺 MHz，CDC13) δ 7·89 (s，1H)，7.67 (s， 基-1H-[1，2,3]三唑 2H)，7.51(dd，lH，J=7.8，1.8)，7.10- -4-基]-3·(2-羥基-乙 7.20 (m，2H)，7.02 (dd，1H，J=7.8, 1.4)， 基）_異哼唑-4-基> 5.39 (s，2H)，4.09 (M，2H)，3.25 (t，2H， (2-氯_苯基)-甲酮 J=5.6)，2.70 (s，6H)，2.36 (brs，1H)。 實例183 《5吖1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5_氯-111-[1，2,3]三唑-4-基]-3-羥基甲基-異噚唑-4-基}-(2-嗎啉-4-基-苯基）-甲酮
d[H3,5-雙-三氟甲基4基）_5_氯·iH-1^,2,3]三唑-心基] 幾基甲基-異哼唑_4-基}-(2-氯-苯基）-甲酮（0.10克，〇·18 毫莫耳）溶於嗎啉（1·〇亳升）並在8〇°C攪拌20小時。溶液以 84485.doc -181 - 1265807
EtOAC(25毫升）稀釋並以1ΝΗα(2〇毫升）、水（2〇毫升）及飽 和NaHC〇3 (20¾升）洗滌，接著乾燥，過濾並濃縮。粗物質 藉快速層析純化，獲得標題化合物：MS (IS) 615·9 (M+1)， MS (ES-) 613.9 (M-l); 士 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.95 (s， 1H)，7·74 (s，2H)，7.45 (dd，1H，J=i.4，7.5)，6.93 (dt，1H， J=1.5, 7.4)，6.83 (dt，1H，J=l.〇, 7 4)，6 4〇 (m，m)，5 42 (s， 2H)，4.85 (d，2H，J=7.3)，3.80 (t，1H，J=7.3)，3.44 (m，4H)， 2·64 (m，4H) o 二般實例Ο 溶解1當量適當醞胺於1，2-二氯乙烷（〇〇5_〇·2ΐ M)中。添 加PCI5 (1當量·4當量）並在RT攪拌。3〇分鐘後，添加所需醯 肼（3當量至8當量）並在70°C攪拌隔夜。倒入NaHC03水溶液 並以CHAh萃取。有機層以in 滌接著以食鹽水洗滌 。以Na2S〇4乾燥及濃縮。使用自由基層析純化以1:1至1:5 己烷：EtOAc梯度溶離獲得標題化合物。 使用類似一般實例Ο之方法，使用適當起始物，製備並單 離標題化合物。 實例 編號 產物 物理數據 184 1_(3,5_雙-二氟甲基-爷基)-4-[4_ (2-氯-爷基•甲基-4H_[1,2,4]三 嗤-3-基]-5-私基-1Η·[1，2,3]三口坐 MS (IS) 577.2 (M+l) Rf=0.14 (1:5 己垸：EtOAc) 185 1-(3,5-雙-二氣甲基-卞基）-4_[5_ 甲基-4-(2-甲基爷基）-4Η-[1，2,4] 二口坐-3-基]-5-木基-1Η_[1，2,3]三嗅 MS (IS) 577.3 (M+l) Rf=0.06 (1:5 己燒：EtOAc 84485.doc -182- 1265807 186 1-(3,5·雙-三氟甲基苄基）-4·[5-甲基-4-(2-三氟甲基-苄基）-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-5-苯基-111-[1，2,3]三唑 MS (IS) 611.3 (M+l) Rf=0.19 (1:5 己烷：EtOAc 187 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-4-[4-(2-溴-苄基)-5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-5-苯基-111-[1，2,3]三唑 MS (IS) 621.2 (M+l) Rf=0.14 (1:5 己烷：EtOAc 188 1-(3,5-雙·三氟甲基-苄基）-4-[4-(2,3-二氯-苄基)-5-甲基-4H-[l，2,4]三唑-3_基]-5-苯基_lH-[1,2,3]三唑 MS (IS) 611.3 (M+l) Rf=0.10 (1:5 己烷：EtOAc 189 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）·4-[4-(2-氯-4-氟-苄基)-5-甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-5-苯基_11·!-[1，2,3]三唑 MS (IS) 595.5 (M+l) Rf=0.11 (1:5 己烷：EtOAc 190 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-4-(5-甲基_4_苯基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑 MS (IS) 529.3 (M+l) Rf=0.13 (1:5 己燒：EtOAc 191 1-(3,5-雙-三氟甲基·苄基）·4_ [4-(2-鼠-4-曱基-苯基）-5-甲基 _4H-[1，2,4]三唑-3_ 基]-5-苯基 -1H-[1,2,3]三唑 MS (IS) 577.1 (M+l) Rf=0.19 (1:5 己烷：EtOAc 192 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-4-[4-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-4H-[l,2,4]三唑-3-基]-5-苯基-lH-[1,2,3]三唑 MS (IS) 597.0 (M+l) Rf=0.16 (1:5 己燒：EtOAc 84485.doc -183- 1265807 193 l-(3,5-雙-三氟甲基·苄基)_4_ [4-(2-氯基）-4Η-[1，2,4]三口坐 -3-基]-5 -苯基-1 H-[ 1，2,3〗三口坐 MS (IS) 563.0 (M+l) Rf=0.16 (1:5 己烷：EtOAc 194 1-(3,5-雙-二氟甲基-爷基）-4-[5-甲基-4-((R)-l苯基-乙基）-4H-[l，2,4]三唑-3-基]-5-苯基-lH-[1，2,3]三唑 MS (IS) 557.1 (M+l) Rf=0.13 (1:5 己燒：EtOAc 195 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-4-[4-(2·氯-4-氟-苯基)-5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-5-苯基·1Η-[1，2,3]三唑 MS (IS) 581.1 (M+l) Rf=0.18 (1:5 己烷：EtOAc 196 [5-[1-(3,5-雙·三氟甲基-苄基)-5-苯基·1Η-[1，2,3]三唑-4-基]-4_(2-氣-苄基）_4H-[1，2,4]三唑-3-基]-乙酸乙酯 MS (IS) 649.1 (M+l) Rf=0.14 (1:1 己烷：EtOAc 197 [5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-爷基)-5-二甲胺基-1H-[1，2,3]三唑-4·基] -4-(2-氣-4-氣-卞基）-4Η-[1，2,4] 三唑-3-基]-乙酸乙酯 MS (IS) 633.9 (M+l) Rf=0.07 (1:1 己烷·· EtOAc 198 1-(3,5-雙·三氟甲基-芊基）-4-{4-[(R)-l-(2·氯苯基)-乙基]-5-甲 基-4H-[1，2,4]三唑-3-基卜5_苯基 -1H-[1，2,3]三唑 Rf=0.17之 1:5 己烷/EtOAc MS (IS) 591.1 (M+l) 一般實例p 相關醯胺（1當量）、無水甲笨及PC15(5當量）於密封管中混 合並在50-60°(：加熱0.5-1.0小時。添加適宜醯肼（3-6當量）、 TEA (0-6.0當量）並在 55-80°C 攪拌隔夜。以 20% i_PrOH/CHCl3 84485.doc -184 - 1265807 稀釋，以飽和NaHC03溶液及食鹽水洗滌。合併之有機層以 MgS04乾燥，過滤並濃縮。殘留物藉碎膠快速層析純化， 獲得標題化合物。 使用類似一般實例P之方法，使用適當起始物，製備並單 離標題化合物。 _______ 實例 編號 產物 物理數據 199 4-{3-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-5-[4-(2-氣-苄基） -5-甲基-4H-[1，2,4]三唑 -3-基]-3H-[1，2,3]三唑-4- 基}·-嗎p林 MS (IS) 586 (M+1)。4 NMR (CDC13): 2.41 (s，3H); 3.06 (t， 4H，J=4.4 Hz); 3.73 (t，4H，J=4.4 Hz); 5.55 (s5 2H); 5.69 (s5 2H); 6·60 (d，1H，J=6.6 Hz); 7.06 (m， 1H); 7.18 (m, 1H); 7.36 (m, 1H); 7.80 (s，2H); 7.87 (s，1H) (No TEA used) 200 4_{3-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-5-[4-(2-氯-苄基） -5-甲基-4H-[1，2,4]三唑 -3-基]-3H-[1，2,3]三唑-4- 基} _?比啶 MS (IS) 578 (M+l)〇 巾 NMR (400 MHz，CDC13): 2.35 (s，3H); 5.58 (s，2H); 5.66 (s，2H); 6.56 (d， 1H, J=7.6 Hz); 7.08 (m, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.38 (m, 1H); 7.49 (s5 2H); 7.84 (s，1H); 8·74 (m, 2H)。 (No TEA used) 201 3-{3-(3,5-雙·二氣甲基 _ 芊基)-5-[4-(2-氯-苄基） -5-甲基 _4H_[1，2,4]三唑 -3-基]-3H-[1，2,3]三唑-4-基卜吡啶 MS (IS) 578 (M+l)。巾 NMR (400 MHz, CDC13): 2·35 (s，3H); 5.60 (s? 2H); 5.68 (s9 2H); 6.53 (d，1H，J=7.8 Hz); 7.70 (t，1H， J=1.5 Hz); 7.22 (t5 1H? J=1.5 Hz); 7.41 (m5 4H); 7.82 (m? 2H); 8.44 (s，1H); 8.73 (s，1H)。 84485.doc -185- 1265807 202 {3-(3,5-雙-三氟甲基-芊 基）-5-[4-(2-氯-苄基)-5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-3H-[1，2,3]三唑-4-基} -二甲基胺 MS (IS) 544 (M+1)。TLC: Rf= 0.31 (5% MeOH/CHCl3) 203 1-{3-(3,5-雙-二氣甲基 _ 苄基)-5-[4-(2·氯-苄基） -5-甲基-4H-[1，2,4]三唑 -3-基]-3H-[1，2,3]三唑-4- 基卜4-甲基-哌畊 MS (IS) 599 (M+1)。TLC (5% MeOH/CHCl3) Rf= 0.07。 204 4-{3-(3,5-雙-三氟甲基-芊基)-5-[4-(2-氯-芊基） -5-甲基-4H-[1，2,4]三唑 -3-基]-3H-[1，2,3]三唑-4- 基}-硫嗎ρ林 MS (IS) 602 (M+1)。4 NMR (400 MHz, CDC13)： 2.41 (s? 3H); 2.65 (t，4H，J=4.9 Hz); 3.28 (t， 4H，J=4.9 Hz); 5.51 (s，2H); 5·68 (s，2H); 6.59 (d，1H，J=7.8 Hz); 7·07 (m，1H); 7.18 (m，1H); 7.36 (d，1H，J=7.8 Hz); 7.78 (s，2H); 7.87 (s，1H)。 205 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-4_[5-甲基-4-((R)-l-(2-氯-苯基）-乙基)-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-5-吡 啶-4-基-1H-[1，2,3]三唑 MS (IS) 592 (M+1) TLC: Rf= 0.27 (5% MeOH/CHCl3) 206 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基)-4-[5-甲基-4-((R)-l-(2-氯-苯基）-乙基)-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-5-嗎 啉-4-基-1H-[1，2,3]三唑 MS (IS) 600 (M+1) TLC: Rf= 0.27 (3% MeOH/CHCl3) 84485.doc -186- 1265807 207 l-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-4-[5-甲基-4-((R)-l-(2-氯-苯基)-乙基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-5-(4-甲基哌畊-1-基）-1Η-[1，2,3]三唑 MS (IS) 613 (M+l) TLC: Rf= 0.08 (5% MeOH/CHCl3) 208 4-{3-(3,5-雙-二氣甲基 _ 芊基)-5-[4-(2-氯-4-氟-芊基）-5-甲基-4H-[1，2,4] 三唑-3-基]-3H-[1，2,3]三 唆-4-基卜嗎琳 MS (IS) 604 (M+l) TLC: Rf= 0.24 (3% MeOH/CHCl3) 209 1-{3-(3,5_雙-三氟甲基-芊基)-5-[4-(2-氯-4-氟-苄基）-5-甲基-4H-[1，2,4] 三唑-3-基]-3H-[1，2,3]三 唑_4-基}-4-甲基-哌畊 MS (IS) 617 (M+l) TLC: Rf= 0.09 (3% MeOH/CHCl3) 210 {3-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-5-[4-(2-氯-4-氟-芊 基）-5-甲基-4H-[1，2,4]三 唑-3-基]-3H-[1，2,3]三唑 -4-基}-二甲基胺 MS (IS) 562 (M+l) TLC: Rf= 0.33 (3% MeOH/CHCl3) 211 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄 基）-4-[5-甲基 _4-((R)-l-(2-氣-苯基)-乙基)-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-5-吡 啶-3-基-1H-[1，2,3]三唑 MS (IS) 592 (M+l) TLC: Rf= 0.27 (5% MeOH/CHCls) 212 4-{3-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-[4-(2-氯-4_ 氟-苄基）-5-甲基-4H-[1，2,4] 三唑-3-基]-3H-[1，2,3]三 吐-4-基丨-吡啶 MS (IS) 596 (M+l) TLC: Rf= 0.15 (5% MeOH/CHCls) 84485.doc -187- 1265807 213 l-(3,5-雙-三氟甲基-芊 基）-4-[4-((R)-l-(2•氯苯 基）-乙基）-4Η-[1，2,4]三 口坐-3 -基]-5 -嗎^林-4 -基 -1H-[1，2,3]三唑 MS (IS) 586 (M+l) TLC: Rf= 0.30 (3% MeOH/CHCl3) 214 4-{3-(3,5-雙-三氟甲基-爷基）-5-[4-(2-氣 _4-氣-芊基）-5-氣甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-3H-[1，2,3]三唑-4-基卜嗎啉 MS (IS) 638 (M+l) TLC: Rf= 0.36 (5% MeOH/CH2Cl2) 215 4-[5-[4-(2-氯-芊基）·5-甲 基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基 ]-3-(3,5·二氯苄基)-3Η-[1，2,3]三唑-4_基]-吡啶 MS (IS) 510.1 (M+l) 216 4-[5-[4-(2•氯-芊基）-5-甲 基 _4H_[1，2,4]三唑-3-基 ]·3-(3,5_ 二氯芊基)_3H-[1，2,3]三唑-4-基]-嗎啉 MS (IS) 518.1 (M+l) Rf= 0.27 (6.7% MeOH/CH2Cl2) 一般實例ο
適當硫醯胺溶於THF:i-PrOH(3:l或4:1)中。添加聯胺（5當 量）並在室溫攪拌直至硫醯胺消耗。移除溶劑並再溶於 EtOAc。冷卻至〇°C，添加TEA (5當量）接著緩慢添加酿化劑 (2.5當量）如AcBr、三氟乙酸酐、異丁酸酐。若需要添加更 多醯化劑以驅動反應完全。倒入含水之分離漏斗中。以 EtOAc萃取。有機層以NaHC〇3及食鹽水洗滌。移除溶劑且粗 物質溶於甲苯。添加催化量TsOH (0.4當量）並加熱至i15°C 84485.doc -188- 1265807 同時藉MS追縱反應檢查中間物轉化成產物。一旦完成，冷 卻至RT，以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03洗滌。有機層以無 水Na2S04乾燥，過濾及濃縮。經自由基層析使用i:i至1:5 己烷：EtOAc梯度溶離純化，獲得標題化合物。 使用類似一般實例Q之方法，使用適當起始物，製備並單 離標題化合物。 實例 編號 產物 物理數據 217 1-(3,5-雙-三氟甲基苄基)-4·[5-甲 基 _4_((S)_1-苯基-乙基)-4Η-[1，2,4] 三唑-3-基1_5苯基-1Η-[1，2,3]三唑 MS (IS) 557.2 (M+Na)+ Rf=0.11 (1:5 己烷： EtOAc) 218 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-4_(5-甲 基-4-對-甲苯基-4Η_[1，2,4]三唑-3-基）-5_苯基-1Η-[1，2,3]三唑 MS (IS) 543.1 (M+l) Rf=0.08 (1:5 己烷： EtOAc) 219 卜(3,5-雙·三氟甲基-苄基)·4-[4-(2-氯-苄基）-5_三氟甲基-4Η_[1，2,4]三 唑_3_基]-5-苯基-1Η·[1，2,3]三唑 MS (IS) 631.0 (M+l) Rf=0.22 (3:1 己烷： EtOAc) 220 卜(3,5_雙-三氟甲基-苄基)-4-[4·(2_ 氯-芊基）·5_異丙基-4Η-[1，2,4]三唑 -3-基]·5-苯基_1Η-Π，2,3]三唑 MS (IS) 605.4 (M+l) Rf=0.41 (1:5 己烷： EtOAc) 221 卜(3,5-雙-三氟甲基·芊基)-4_[4_(2-氯-苯基）-5-甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]_5_苯基-1Η-[1，2,31三唑 MS (IS) 563.0 (M+l) Rf=0.13 (1:5 己烷： EtOAc) 222 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-4-[4-(3,4-二氯-苯基)-5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3_ 基]-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑 MS (IS) 597·0 (M+l) Rf=0.16 (1:5 己烷： EtOAc) 84485.doc -189- 1265807
一般實例R 適當矽烷基醚溶於THF並冷卻至(TC ^添加ΤΒΑρ (1當量 ，1.0 Μ於THF之溶液）。攪拌隔夜同時溫至rt。倒入含飽和 NaHC〇3义分離漏斗中並以Et2〇萃取。經矽膠層析純化使用 1:5己烷：EtOAc溶離獲得標題化合物。 使用類似一般實例R之方法，使用適當起始物，製備並單 離標題化合物。 實例 編號 產物 物理數據 223 [5-[1-(3,5-雙·三氟甲基-苄基）-5-苯 基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-4-(2-氯 基）-4Η-[1，2,4]三唑-3-基1甲醇 MS (IS) 593.1 (M+l) Rf=0.08 (1:5 己烷： EtOAc) 224 [5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)—5•二 甲胺基-1Η·[1，2,3]三唑-4-基]-4-(2-氯-苄基）-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]甲醇 MS (IS) 561.2 (M+l) Rf=0.22 (1:5 己烷： EtOAc) 實例225 5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-111-[1，2,3]三唑-4-基] -4-(2·氯-爷基）-4Η-[1，2,4]三唆-3-羧酸
[5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-111-[1，2,3]三唑-4- 84485.doc 190- 1265807 基]-4-(2_氯-卞基）-4士[1，2,4]三峻_3_基]甲醇溶於1：)1^〇。添 加二氧化硫吡啶錯合物（4當量）並添加TEA (丨〇當量）。在RT 攪拌隔夜。倒入水中並以CH2C12萃取。經矽膠層析純化使 用4:1至1:1己fe:EtOAc梯度溶離獲得標題化合物。MS (IS) 589·0 (M-1)。Rf=〇.43 (1:1 己烷：EtOAc)。
一般實例S 適立酸：於1，2 - —鼠乙纪之混合物冷卻至〇 。添加 NaBH(OAc)3 (3當量）接著添加所需胺（μ當量）並擾拌6〇小 時同時溫至RT。藉添加IN NaOH終止反應。以CH2CI2萃取 並通過乾燥管柱。藉矽膠層析純化獲得標題化合物。 使用類似一般實例S之方法，使用適當起始物，製備並單 離標題化合物。 實例 編號 產物 物理數據 226 [5-[1·(3,5-雙-三氟甲基·苄基)-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-4-(2-氯-爷基）-4Η-[1，2,4]三唑-3_基甲 基1-二甲基胺 MS (IS) 620.1 (M+l) Rf=0.08 (1:5 己烷： EtOAc) 227 4-[5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基） -5 -苯基-1 H-[ 1，2,3]二嗅 _4_基]-4-(2-氯-苄基）-4Η-[1，2,4]三吐-3-基 甲基]-嗎4 MS (IS) 662.1 (M+l) Rf=0.08 (1:5 己烷： EtOAc)
一般實例T 氣甲基取代之（丨，2,4)三唑（1當量）及適宜胺（1〇_40當量）添 加至充有N2之密封管中。在灯搖晃2-24小時接著濃縮。殘 84485.doc -191 - 1265807 留物溶於20% i-PrOH/CHCl3，以飽和NaHC03溶液及食鹽水 洗滌。合併之有機層以MgS04乾燥並濃縮。殘留物藉快速 層析純化獲得標題化合物。 使用類似一般實例Τ之方法’使用適當起始物，製備並單 離標題化合物。__ 實例 編號 產物 物理數據 228 [5-[1-(3,5-雙-三氟甲基基嗎 啉-4-基-1H-[1，2,3]三唑冰基]-4_(2-氯 苔基)-4H-[l，2,4]二峻-3-基 甲基]-二甲基胺 MS (IS) 647 (M+l) TLC: Rf=0.28 (5% MeOH/CHCl3) 229 4- {3-(3,5-雙-三氟甲基基）_5· [4-(2-氯-4-氟-爷基外卜各淀小基 甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]·3Η-[1，2,3]三咬-4-基卜嗎P林 MS (IS) 673 (M+l) TLC: Rf=0.56 (5% MeOH/CHCl3) 實例230 [5-[1-(3,5-雙_三氟甲基-苄基）-5-苯基_1!1-[1,2,3]三吐-4-基] -4-(2-氯-亨基）-化-[1，2,4]三嗤_3_叛酸月亏
羥基胺鹽酸鹽（7毫克）添加至5-[1-(3,5·雙-三氟甲基-芊基) 84485.doc -192- 1265807 -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑 _4_基]-4-(2-氯-苄基）-4H_[1，2,4]三唑 -3-叛酸（50¾克）之1，2 -—氣乙纪（1毫升）之〇。〇溶液中。攪拌 6〇小時同時反應緩慢溫至RT。反應藉緩慢添加i N Na0H (1 毫升）終止。以CHhCh (2 x 2毫升）萃取並乾燥。經矽膠層析 使用3:1至1:1己烷：EtOAc梯度純化，獲得所需產物（18毫克， 35%)。MS (IS) 606.1 (M+l); Rf=〇.52 (1:1 己烷：Et〇Ac)。 實例23 1 2-[5-[1-(3,5-雙_三氟甲基-苄基）_5_二甲胺基_1{^_[1，2,3]三唆 -4-基]-4-(2-氯-爷基）-4Η-[1，2,4]三口坐-3-基]-乙醇
[5-[1-(3,5-雙·三氟甲基_芊基）_5-二甲胺基· 唑_4-基]-4-(2-氯-4-氟_苄基）-411-[1，.2,4]三唑_3_基]-乙酸乙 酯（338毫克）溶於THF(5毫升）。冷卻至οχ；，添加2MUBH4 (〇·8毫升，2M於THF溶液）及攪拌隔夜同時緩慢溫至RT。反 應倒入NHWl水溶液（15毫升）中並以EtOAc (2 X 15毫升）萃 取。經自由基層析使用1:1至！ ：5己烷：£1〇人(：梯度純化，獲得 標題化合物（137毫克，44%)。MS (IS) 592.0 (M+l); Rf= 0.11 (1:5 己烷：EtOAc)。 實例232 8448 5. do< -193- 1265807 2-[5-[1-(3,5-雙-三氟甲基_卞基）-5-冬基-1幵-[1，2,3]二吐-4-基]-4-(2-氯-爷基）-4Η-[1，2,4]三峻-3-基]-乙醇 C!
[5-[1-(3,5-雙_三氟甲基_苄基）-5-苯基-1^1-[1，2,3]三唑-4-
基]-4-(2-氯-芊基）-4Η_[1，2,4]三唑-3-基]-乙酸乙酯（400毫克） 溶於THF (10毫升）。在〇°C添加LAH (47毫克，溶於10毫升 THF)並溫至RT隔夜。藉緩慢添加水（〇·5毫升）、5 N NaOH (0.5 毫升）接著以更多水（3毫升）終止反應。經Celite®過濾移除鋁 鹽接著經自由基層析使用1:1己烷：EtOAc至100% EtOAc梯 度純化，獲得標題化合物（119毫克，32%)。MS (IS) 592.0 (M+l); Rf=〇· 11 (1:5 己烷：EtOAc)。 實例233 4-{3-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-[4-(2_氯-芊基）-5-甲基-411-[1，2,4]三唑-3_基]-3H-[1，2,3]三唑-4-基}·硫嗎啉1-氧化物
CI
84485.doc -194- 1265807 間-氯過氧苯甲酸（29毫克，0· 13毫莫耳）添加至-78 °C之 4-{3-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-[4-(2-氯-芊基）-5-甲基-411-[1，2,4]三唑-3-基]-3H-[1，2,3]三唑-心基卜硫嗎啉（69毫克， 〇· 11毫莫耳）之THF (1毫升）溶液中。30分鐘後，以IN Na2S2〇3 在-78°C終止反應，溫至RT。以20%i-Pr〇H/CHCl3稀釋，以 IN HC1、飽和NaHC03溶液及食鹽水洗滌。合併之有機層以 MgSCU乾燥並濃縮。殘留物藉矽膠快速層析純化以0-4% MeOH/CHCl3溶離，獲得標題化合物。MS (IS) 618 (M+1)。 TLC: R尸 0.18 (5% MeOH/CHCl3)。
一般實例U 適當醯胺（1當量）溶於CH2Cl2(0.01-0.02 M)。添加PC15(3 當量）。在RT攪拌35分鐘接著移除溶劑且所得殘留物再溶於 DMF中。注意：重要地是確使所有ch2C12在此時完全移除 ’因為其對CH2C12與NaN3之混合具危險性。經針筒添加至 NaN3(6當量）之〇°C之DMF溶液中（總濃度=〇·〇ι M)。添加完 成後’溶液溫至RT並攪拌隔夜。反應以水終止反應並以乙 酸（2 X 15毫升）萃取。經層析純化（2:1己烷：价〇人幻獲得標題 化合物。 使用類似一般實例U之方法，使用適當起始物，製備並單 離標題化合物。 實例 編號 產物 物理數據 234 5_[1·(3,5·雙-三氟甲基·爷基） -5-苯基-1Η-[1，2,3]三唑 基] -1-苯基-1Η-四唑 MS (IS) 516.1 (M+1) Rf=0.16 (3:1 己烷：EtOAc) 84485.doc -195 - 1265807 235 1-苄基_5-[1-(3,5-雙·三氟甲 基-芊基)-5-苯基-1H-[1，2,3] 三唑-4-基]-1H-四唑 MS (IS) 530.1 (M+l) Rf=0.21 (3:1 己烷：EtOAc) 236 5-[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基） -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基 ]-1-(2-氯-苄基）-1Η-四唑 MS (IS) 564.2 (M+l) !H NMR (250 MHz, CDC13) δ 7.75 (s，1H); 7.49-7.05 (m，12H); 6.02(s，2H);5.51 (s，2H) 〇 一般實例v 適當胺基-醯胺（1當量）溶於溫CHC13中。添加PC15(3當量） 並在110 °C於密封管中加熱隔夜。冷卻至RT並以飽和 NaHC03水溶液及食鹽水洗滌。乾燥（Na2S04)，過濾並濃縮 至乾。藉逆相HPLC純化。 使用類似一般實例V之方法，使用適當起始物，製備並單 離標題化合物。 實例 編號 產物 物理數據 237 4_{3-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-[1-(2-氯-苄基)-4,5-二氫-1H-咪唑 -2-基]-3H-[1，2,3]三唑-4-基}-吡啶 MS (IS) 565.1 (M+l) TLC Rf=0.14 (10% MeOH/CHCl3) 238 4-{3-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-[1-(2-氯-苄基)-4,5-二氫-1H-咪唑 -2-基]-3H-[1，2,3]三唑·4_基卜嗎啉 MS (IS) 573.0 (M+l) HPLC trace (100%) 239 4-(3-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-{1-[1-(2-氣-豕基）-乙基]-4,5-二氯 -1H-咪唑-2-基}-3H-[l，2,3]三唑-4- 基卜嗎琳 MS (IS) 587.2 (M+l) HPLC trace (87%) ί 240 4-(3-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-{1-[1-(2-鼠-冬基）-乙基]-4,5-二鼠 -1H-咪唑-2-基}-3H-[l，2,3]三唑-4- 基}-p比淀 MS (IS) 579.1 (M+l) HPLC trace (97%) 84485.doc -196- 1265807 實例241 l-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-4-[l-(2-氯-芊基）-4,5-二氫-1H-咪 唑-2-基]-5_苯基-111-[1，2,3]三唑
於1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基） -5-苯基-1H-[1,2,3]三唑（50毫克，0.11毫莫耳）之含K2C03(32 毫克，0.23毫莫耳）及催化量Nal之DMF (1毫升）溶液中，添 加1-氯-2-氯甲基苯（13微升，0.10毫莫耳，Aldrich)。反應於 密封管中在50°C加熱18小時。冷卻至RT，添加H20 (2毫升） 並以二甲苯（2毫升x3)萃取。有機層以MgS04乾燥並濃縮。 藉層醯純化使用50:1至20:1 CHCl3/MeOH梯度溶離獲得標題 化合物：MS (IS) 564.2 (M+1)。 實例242 1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-4-[ 1-(2-氯-芊基）-1Η-咪唑-2-基 ]-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑
84485.doc -197- 1265807 於1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-4-[1-(2-氯-芊基）-4,5-二氫 -1H-咪唑-2-基]-5-苯基·1Η·[1，2,3]三唑（300毫克，0.53毫莫 耳）之二甲苯（2.66毫升）溶液中添加10% Pd/C (300毫克）。加 熱至137°C。72小時後，冷卻反應，過濾並濃縮。藉層析純 化使用50:1至10:1 CHCl3/MeOH梯度溶離獲得標題化合物： MS (IS) 562.0 (M+1)。 實例243 1·(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-4-[l-(2-氯-5-氟-苄基）-4,5-二氫 -111-咪唑-2-基]_5-苯基-111_[1，2,3]三唑
於Me3Al (0·85毫升，2 Μ於甲苯中）之〇°C甲苯（1.25毫升） 溶液中，在0°C及N2下添加Ν1-(2·氯-4·氟-笮基）-乙烷-1，2-二胺（137毫克，0.68毫莫耳）並攪拌數分鐘同時溫至RT。於 此溶液中添加溶於甲苯（1·3毫升）之1-(3,5-雙-三氟甲基-芊 基）-5-苯基_1Η·[1，2,3]三唑-4-羧酸甲酯（150毫克，0.34毫莫 耳）。反應回流加熱3.5小時。冷卻至RT並以MeOH (1毫升） 及H20 (1毫升）終止反應接著以CH2C12 (4毫升X 2)萃取。乾 燥並濃縮。藉層析純化使用50:1至20:1 CHCl3/MeOH梯度溶 離，獲得標題化合物：Rf=〇.ll (20:1 CHCl3/MeOH)。MS (IS) 582.1 (M+1) 〇 84485.doc -198· 1265807 使用類似實例243之方法，使用適當伸乙二胺，製備並單
離標題化合物。 實例 編號 產物 物理數據 244 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-4-[1-(2,3-二氯-苄基）-4,5-二氫-113：-咪唑 -2-基]-5-苯基 _1H-[1，2,3]三唑 Rf-0.11 20:1 CHCl3/MeOH MS (IS) 598.2 (M+l) 245 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-5-苯基-4-[1-(2-三氟甲基·苄基)-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-苯基-1H_[1，2,3]三唑 Rf=0.12 20:1 CHCl3/MeOH MS (IS) 598.3 (M+l) 246 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-4-[1-(2_ 甲基-苄基)-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基] -5-苯基-1H-[1，2,3]三唑 52%產率 Rf=0.12 20:1 CHCl3/MeOH MS (IS) 544.3 (M+l) 247 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基)-4-[1-(2-氯-苄基)_，4,4_二甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]_5_苯基-1Η·[1，2,3]三唑 Rf=0.10 20:1 CHCl3/MeOH MS (IS) 592.1 (M+l) 248 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基 -4-(1_對-甲苯基_4,5_二氫-1H-咪唑 •2-基）-1Η-[1，2,3]三唑 Rf=0.07 20:1 CHCl3/MeOH MS (IS) 530.1 (M+l) 249 R-l-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-苯 基-4-[l-(l-苯基-乙基）-4,5-二氫 -1H-咪唑-2-基]-1H-[1，2,3]三唑 Rf=0.59 100% MeOH MS (IS) 544.4 (M+l) 250 S-l-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯 基-4-[l-(l-苯基-乙基）-4,5-二氫 •1H-咪唑-2-基]_111_[1，2,3]三唑 Rf=0.57 100% MeOH MS (IS) 544.4 (M+l) 251 1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基 _4-(1-苯基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基） -1H_[1，2,3]三唑 MS (IS) 516.2 (M+l) 252 2-[1-(3,5-雙·三氟甲基-苄基)·5-苯 基-1Η-[1，2,3]三唑-4_ 基]-1-(2_ 氯-苄 基）-1，4,5,6-四氫-η密淀 MS (IS) 578.4 (M+l)。 84485.doc -199- 1265807 一般實例w 添加適當硫醯胺或硫脲（1-2當量）之[i-(3,5-雙-三氟甲基-爷基）-5-吡啶·3-基-lH-[l，2,3]三唑-4_基]-2-溴3-(2-氯-苯基l· 丙燒-l，3-二酮（l78毫克，0·28毫莫耳）之無水乙醇（2毫升）或 丙酮溶液中。添加4埃分子篩並使溶液在rt攪拌4小時。溶 液經Celite®，過濾且濾液真空濃縮。粗物質藉矽膠快速層 析純化獲得標題化合物。 使用類似一般實例W之方法，製備並單離標題化合物。 實例 編號 產物 物理數據 253 {4_[1_(3,5_雙-三氟 甲基-苄基）-5-吡啶 -3-基-1H-[1，2,3]三 唑-4-基]-2-甲基-嘧 吐-5-基}-(；2-氯-苯基） -甲酮 MS (IS) 608.1 (M+1)。屯 NMR (400 MHz5 CDC13): δ 8.66 (dd5 1H5 J=2.0, 4.8)，8.44 (d，1H，J=1.5)，7.80 (s， 1H)，7.52 (dt，1H，J=2.0, 7.8)，7.44 (s， 2H)? 7.31 (m5 2H)9 7.18 (m5 2H), 7.12 (m，1H)，5.48 (s，2H)，2.67 (s，3H) 0 254 {4·[1-(3,5-雙-三氟 甲基-苄基)-5-吡啶 -3-基·1Η-[1，2,3]三 唑-4-基]-2-環丙基-噻唑-5-基}-(2_氯-苯 基)-甲酮 MS (IS) 634.0 (M+l)。4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.68 (m，1H)，8·45 (s，1H)，7.81 (s，1H)，7·50 (m，1H)， 7.44 (s，2H)，7.34 (m，2H)，7.18 (m， 2H)，7.09 (m，1H)，5.44 (s，2H)，2.21 (m，1H)，1.12 (m，2H)，0.98 (m，2H)。 255 {2-胺基-4-[卜(3,5-雙 -三氟甲基-芊基）-5_ 叶匕淀-3-基 _1H-[1，2,3] 三口坐-4-基]-隹<-5-基} -(2-氯-苯基）-甲酮 MS (IS) 609.0 (M+l)，MS (ES-) 607.1 (M-l)。咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 8.62 (dd，1H，J=1.2, 5.3)，8.50 (d，1H， J=2.4)，8.20 (s，2H)，8.08 (s，1H)，7.75 (dt，1H，J=2.0, 8.0)，7.61 (s，2H)，7·47 (dd，1H，J=5.0, 7.8)，7.17 (m，1H)，7·15 (m，1H)，7.10 (m，1H)，7.02 (m，1H)， 5.74 (s，2H)。 84485.doc -200- 1265807 實例256 {4-[1-(3,5_雙-三氟甲基_苄基）-5-吡啶_3_基-11^[1，2,3]三唑 -4-基]-嘧唑-5-基}-(2-氯-苯基卜甲酮
三氟甲基-爷基）-5-吡啶-3-基_111_[1，2,3]三唑-4-基]_噻唑-5-基}-(2-亂·私基）-甲酮（36毫克，〇·1〇3毫莫耳）之THF (1.5毫 升）溶液中。溶液在RT攪拌30分鐘，接著加溫又回流3〇分鐘 。溶液冷卻至RT並以EtOAc (30毫升）稀釋。有機溶液以飽 和NaHC03 (15毫升）及食鹽水（15毫升）洗滌，接著乾燥，過 濾並濃縮。粗物質藉快速層析純化，接著以乙醚（2 χ 〇.3毫
升）分散並乾燥獲仔標題化合物· MS (IS) 594.1 (M+l) MS (ES-) 592.0 (M-l); ^ NMR (400 MHz，CDC13)·· δ 9.17 (s，iH)， 8.60 (d，1H，J=5.0)，8.50 (s，1H)，7.97 (s，1H)，7·76 (s，1H)， 7.65 (s，2H)，7.41 (m，2H)，7·24 (m，2H)，7.19 (m，iH)，5·77 (s? 2H) 〇 實例257 {4-胺基- 2-[l-(3,5_雙-三氟甲基-爷基）-5-苯基- ih_[1，2,3]三 唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基）-甲酮半水合物 84485.doc -201 - 1265807
{4-胺基-2-[1-(3,5_雙_三氟甲基_芊基）-5-苯基dH-H，2,3] 三唑基]-吡啶基卜(2-氯苯基）_甲酮（582克，〇·97莫耳） 在70 C落於乙酸乙酯（1880毫升）、庚烷（1990毫升）及水（90 笔升）中。冷卻_至室溫並攪拌18.5小時。以4小時滴加庚烷 (3980宅升）。~過濾並於4〇。〇真空烘箱中乾燥約15小時獲得標 題化合物。Kf=l,52%。 實例258 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基_芊基）-5•吡啶|基-1H-[1，2,3]三唑 -4-基]-吡啶-2-基}-(2-氯苯基）-甲酮
Pd2(dba)3 .CHC13 (42毫克，〇.〇4毫莫耳）添加至三氟甲烷 磺酸2-(2-氯-苯甲醯基）_吡啶基酯（149毫克，〇·41毫莫耳） 及4-[3-(3,5-雙-三氟甲基-苄基三丁基錫烷基 三唑-4-基]-吡啶（296毫克，0.45毫莫耳）之甲苯（2毫升）脫氣 落液中。混合物密封於A中並在12〇。〇加熱2小時。添加 84485.doc -202 - 1265807
Pd(PPh3)4 (94毫克，0·08毫莫耳），密封並在丨⑼^又攪拌48 小時。濃縮，溶於CNA，以己烷（χ3)洗滌，以MgS04乾燥並 ;辰#偈。殘留物藉矽膠快速層析純化以〇_1〇% cNA/Et2〇溶離 獲得褐色固體之標題化合物（26毫克，11%)。MS (IS) 588 (M+1)。TLC: Rf= 〇·33 (10% CNA/Et20)。 本發明化合物可單獨投藥或以醫藥組合物形式投藥，亦 即與酱藥可接受性載劑或賦型劑混合，其比例及性質將由 所選用 < 化合物溶解度及化學性質、所選之投藥路徑及標 準醫藥實務所決定。基於溶解度、結晶便利性、增加溶解 度等目的，本發明化合物雖然本身有效，但可.調配成其醫 藥可接受性鹽。 因此，本發明提供包括式〗化合物及醫藥可接受性稀釋劑 之醫樂組合物。 式I化合物可藉各種路徑投藥。對患有本文所述疾病之病 患進仃處理時，式I化合物可以使化合物有效量地生物利用 之任何形式或模式投藥，包含經口及非經腸道路徑。例如 式I化5物可經口投藥、藉吸入、皮下、肌肉内、靜脈内 、”二皮L鼻、經直知、眼内、局部、舌下、頰内等投藥 。對治療本文所述之神經疾病及精神疾病中，較好經口投 藥。 熟知製造調配物領域者可易於選擇適當劑型及投藥模式 ’隨所選化合物之特定性質、欲治療疾病或病況、疾病或 病況階段及其他相關環境而定（雷明頓（Remington，s)醫藥科 學，第18版，Mack出版公司（199〇))。 84485.doc -203 - 1265807 此醫藥組合物係 型劑可為固體_、半 載體或介質。適宜 合物可用於經口、 、膠囊、氣溶膠、 病患投藥。 以醫藥領域悉知之方 固體或液體物質，其 載劑或賦型劑為本技 吸入、非經腸道或局 吸入劑、栓劑、溶液 式製備。載劑或賦 可作為活性成分之 藝悉知者。醫藥組 部使用且可以錠劑 、懸浮液等形式對 本發明化合物可經口投藥例如與惰性稀釋劑或膠囊或壓 縮成錠劑經口投藥。對經口治療投藥目的而言，該化合物 可與賦型劑合併並以錠劑、扁藥劑、膠囊、甘草劑、懸浮 劑、糖漿、晶片、香口膠等形式使用。該等製.劑需含有至 少4%之本發明化合物（活性成分），但可隨特定劑型而變化 且苴為單位重量之4%至約7〇%重量。組合物中存在之化合 物I為可獲得之適宜劑量。本發明之較佳組合物及製劑可 由熟知本技藝者決定。 孩錠劑、丸劑、膠囊、扁藥劑等亦可含有一或多種下列 佐劑：黏合劑如微晶纖維素、黃耆膠或明膠；賦型劑如澱 私或乳糖，朋解劑如褐藻酸、prim〇gel、玉米澱粉等；潤、、典 劑如硬脂酸鎂或Ster〇tex ;滑動劑如膠體二氧化矽；及甜味 劑如蔗糖或糖精；或矯味劑如胡椒粉、水楊酸甲酯或橘子 矯味劑。當劑量單位劑型為膠囊時，除了上述物質以外， 其可含有液體載劑如聚乙二醇或脂肪油。其他劑量單位劑 型可含有可修飾劑量單位之物理劑形之其他各種物質，如 包衣劑。因此，錠劑或丸劑可以糖、蟲膠、或其他包衣劑 塗佈。糖漿除了本發明化合物以外，可含有蔗糖作為甜味 84485.doc -204- 1265807 ::f:咖、染料及著色劑及矯味劑。用以製備該等 各種，·且合物之，物質需為醫藥上純的且所用量需為無毒性。 就非經腸逕治療投藥目的而言，本發明化合物可併入容 液或懸浮液。該等製劑典型上含有至少〇•謝％本發明化合 物，但可在其0.001至90%重量之間變化。式工化合物於此扯 合物中存在之量為可獲得適宜劑量者。該溶液或懸浮液亦 可包含-或多種下列佐劑：纟菌稀釋劑如注射用水、食鹽 水溶液、喊油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶 劑；抗菌劑如爷醇或對-羥基苯甲酸甲酿；抗氧化劑如抗壞 血酸或亞硫酸氫納；螯合劑如伸乙：胺四乙酸.；緩衝劑如 乙酸鹽、擰檬酸鹽或磷酸鹽；及調整等張之試劑如氯化鈉 或葡萄糖。該非經腸道製劑可密封於由破璃或塑膠製得之 安甄、可丟棄針筒或多劑量小瓶中。較佳組合物及製劑可 由熟知本技藝者易於決定者。 本發明化合物亦可局部投藥且當投藥時，載劑適宜包括 /容液、軟霄或凝膠基劑。該基劑例如可包括一或多種下列成 分：石油、羊毛脂、聚乙二醇、蜜蠟、礦油、稀釋劑如水及 醇、及乳化劑及安定劑。典型調配物可含有式〗化合物或其 W藥鹽之丨辰度自約01至約10% w/v (每單位體積之重量）。 式I化合物為NK-1受體之拮抗劑。再者，相對於其他速激 肽受體，式I化合物可選擇性地拮抗NK-1受體。NK-1受體拮 抗劑之拮抗活性可由下列方法測定。 NK-1受體結合 IM-9細胞株為已充分特徵化且易獲得之人類細胞株，例 84485.doc -205 - 1265807 如參貝，紐約科學學院年報,190: 221-234 (1972) ； Nature (倫 251： 443-4.4.4丨1 Q7a ;國際科學學院會議（美國）71 ·. 84-88 (1974)。該等細胞例行地培養於補充有50微克/毫升慶大黴 素硫酸鹽及10%胎牛血清之RPMI 1640。- 該IM-9細胞自細胞粒片均質化用於粗製膜。該膜以50 mM Tris緩衝液（pH 7.4)使組織樣品均質化為30毫升w/v。在900 X g最初旋轉後，上澄液移至乾淨之離心管中且在38,000 X g 離心而單離。 約25微克之膜於受體結合分析中以〇·2 nM [1251]-物質P (NEN，波士頓，MA)。該分析緩衝液含有50 mM Tris、3 mM MnCh、0.02%胎牛血清白蛋白、40微克/毫升枯草桿菌素、 2微克/毫升抑糜蛋白酶素、4微克/毫升亮肽素及4〇微克/毫 升thiorphan (pH 7.4)。在含各種濃度測試化合物之終體積 200微升中進行結合分析。在1 μΜ物質P (Peninsula, Belmont， CA)存在下培育某些管而測定非-特異結合。 1小時後使用TOMTEC 96-洞細胞收取機（TOMTEC， Orange，CT)經GF/A濾紙（其已以0.3%聚伸乙基亞胺（Sigma， 聖路易）預浸1小時）快速過滤後終止結合。滤紙以5毫升冰冷 卻之50 mM Tris緩衝液（pH 7·4)洗滌並置入60°C乾燥烘箱中 。乾燥滤紙以MeltiLex A溶塗（melt-on)閃爍片（Wallac，蓋滋 堡，MD)處理並使用Wallac 1205 Betaplate閃爍計數器計算 留在滤紙上之放射活性。結果自微軟ExcelTM工作列使用 Log-Logit作圖分析並以Cheng-Prusoff程式轉化成Ki值。蛋 白質濃度使用Coomassie®蛋白質分析稀釋劑（Pierce， 84485.doc -206- 1265807
Rockford，IL)以標準用 BSA (Bradford，1976)予以測量。 進行結合研—究以評估本發明化合物抑制NK-1受體活化之 能力。此研究提供有關本發明化合物效力之體外數據。本 文實例所述之化合物經證明具有<100 nM之結合親和性（Ki 值）。 NK-1受體結合研究結果證明本發明化合物作為Nκ_1受 體拮抗劑之能力。需了解本發明化合物預期可抑制Νκ-1受 體活化之效果。因此，本發明化合物預期可用以治療與速 激肽過量有關之各種疾病（如本文所述者）及熟知本技藝所 知之可藉此拮抗劑所治療之其他疾病。 一具體例中，本發明提供一種治療選自下列疾病之方法 :焦慮、抑鬱、精神病及精神分裂症及其他精神病疾病； 神經退化疾病（包含阿兹海默氏（Alzheimer’s)型痴呆、阿兹 母默氏疾病、AIDS-相關痴呆、及道氏（Down)徵候群）；脫 髓鞘疾病（包含多發性硬化及肌萎縮性側索硬化）、神經病理 疾病（包含末梢神經疾病、糖尿病及化學療法誘發之神經疾 病、及泡疹後及其他神經痛）；急性及慢性窘迫呼吸道疾病 (包含成人呼吸道窘迫徵候群、支氣管肺炎、支氣管痙攣、 慢性支氣管炎、流涎咳嗽及氣喘發炎疾病（包含發炎性腸 疾病、牛皮癬、纖維織炎、骨關節炎及風濕性關節炎）；肌 肉-骨骼系統疾病（如骨質疏鬆症）；過敏（包含溼疹及鼻炎） ;鬲度過敏疾病（如長春藤毒）；眼疾病（如結膜炎、春季結 膜炎等）；皮膚疾病（包含接觸性皮膚炎）、特應性皮膚炎、 蓴麻疹及其他溼疹性皮膚炎；上瘾性疾病（包含酒精上瘾） 84485.doc -207- 1265807 模式；投藥製劑之生物利用特性；所選之劑量療程；使用 其他共同投藥.之醫藥；及其他相關環境。 /气1化合物之有效量預期可自約每天每公斤體重約〇·_ 毫克（毫克/公斤/天）至約100毫克/公斤/天之間變化。較佳量 可由熟知本技藝者決定。 可依據本發明治療之與速激肽過量有關之疾病中，以治 療抑鬱及焦慮特佳。 因此，較佳具體例巾，本發明提供一種治療抑#疾病（包 含主要抑營疾病)之方法，包括：對需要之病患投予有效量 之式I化合物-或其醫藥組合物。 依據〜冬疾病之診斷及統計學手冊第4版（DSm_ivtm) (1994, ^國精神協會，威靈頓，Dc)，主要抑鬱疾病特徵 唯一或多種主要抑鬱偶發事件。因此，熟知本技藝者將了 解本發明可用於治療主要抑鬱疾病之單一偶發事件及續發 事件。 、 另一較佳具體例中，本發明提供一種治療焦慮之方法， 忒焦慮包含晋遍化焦慮疾病、驚恐疾病及強迫觀念及強迫 订為疾病，孩方法包括··對需要之病患投予有效量之式以匕 合物或其醫藥組合物。 目前’心智疾病之診斷及統計學手冊第4版（DSM-IVtM) (1994，美國精神協會，威靈頓，DC)提供對焦慮及相關疾 扃之#斷工具。該等疾病包含：具有或不具有空室恐怖之 驚恐疾病、具有驚恐歷史之空室恐怖症、特定之恐怖症、 社會恐怖症或社會焦慮疾病、強迫觀念-強迫行為疾病、外 84485.doc -209- 1265807 傷後壓力疾病、急性壓力疾病、普遍化焦慮疾病、因一般 醫藥狀況產生之焦慮疾病、物質誘發之焦慮疾病及未特定 之焦慮疾病。本文所用之“焦慮”一詞包含治療Dsm-IV所述 之4等焦慮疾病及相關疾病。熟知本技藝者將了解仍有其 他替代性命名、疾病學、及神經學及精神學疾病之分類系 統，尤其是焦慮，以及以醫藥科學過程解釋之該等系統。 因此’ “焦慮”欲包含如其他診斷來源之疾病。 數種臨床前實驗動物模型已描述數種與速激肽過量有關 之疾病。一下述之體内分析可用以測定ΝΚ-丨受體拮抗劑是 否為C N S -》參透劑。 沙鼠足部拍扣 沙鼠足邵拍打分析為本技藝悉知者。例如參見尺叩“鈦等 人，Eur. J· Pharmacol· (1997) 326: 201-209。 此實驗使用重約20-40克之雄性沙鼠（M〇ng〇Han)(Harlan 實驗室，印地拿波，印第安那）。任何測試前使動物適應環 境。 NK-i受體激動劑如GR73632 (s-胺基戊醯基[pr〇9, N-Me-Leu’·物質P(7_11))(Peninsula實驗室）溶於酸化食鹽 水（1毫升乙酸於丨升仏⑽％食鹽水）中，製作i毫克/毫升（對肽 σ里杈正）。料液溶液又於食鹽水（〇 9% —般食鹽水）稀釋至 10微克/毫升，整份使用前維持冷凍❶該料液溶液又於食鹽 水中稀釋至3 pmol/5微升，供i.c.v·注射。 測試化合物於適當載體中調配成濃度丨毫升/1〇〇毫克體 重。化合物在激動劑經腦靜脈内挑釁前預定時間，經口餵 84485.doc -210- 1265807 食（ρ·〇·)或皮下（s c )或腹膜内（ί·ρ·)投藥。對i c v•投藥而士 測試化合物與激動劑共同注射。 藉直接垂直插入圍管之27-規格針頭已Hamilton 5〇微升 針请進行免持式i.c.v·注射，插至低於前函4.5毫米深度。若 茜要可在注射前以異吱喃（isoflurane)輕微麻醉，但非例行 使用。 i · c · ν·注射激動劑後，動物置入塑膠玻璃觀察箱中並計算 後足敲打次數歷時5分鐘。收集之數據輸入電腦。 藉ANOVA分析數據接著以Dunnett，s測試使用JMP統計學 程式（IBM平台）分析。數據以事件次數/5分鐘表示。 84485.doc -211 -

Claims (1)

  1. (ιΐό^β®^109375號專利申請案 ^ i.T ^ IS ^ 4r mi 中文申請專利範圍替換本(95年3月）
    拾、申請專利範圍 1. 一種式I之化合物
    其中： 0為(：1-(：3 烷二基； R1為苯基， 其視情況經1至3個獨立選自由鹵基、CrC4烷基、（^-(：4 烷氧基、氰基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基所 之組成之群之取代基取代； R4為選自下列組群之基：
    Q5 — Q6
    84485-950308.doc 1265807
    (IF) (R?)n ^"n-y-r6
    (IG) 其中
    與其所鍵結之原子 環，其中A1、（及“1猸& & ^成方麵碳環或雜 i 八及八各獨立為々8_或氮 一個A、A、A及八4需為-Cr8_ ; ，、至夕 -G^G^G3·與其所鍵結之 Gi . Γ2. Γι3. ^ ^ 起形成方私雜環，其中 …各獨立為咖_、氮、氧或硫 及G3中僅有一個為氧或硫； G _G4-G5-G6-與其所鍵結之原子一 G4、G5及G6各獨立為或氮 起形成芳族雜環，其 中 各R8獨立選自氫、 基、C3-C6環烧基、 所成之組群； 鹵基、C1-C4烷基、經取代c厂〇4烷 氟曱基及三氟甲氧基 -nr12r13 ^ 一 R12及R13各獨立為氫、Ci_C4烷基或_c(〇)_cH3，或 R及R13與其所鍵結之氮一起形成4_7員環； Q1、Q2、Q5及Q6各獨立為或氮； Q及Q各獨立為氧或氮，其中q3及q4至少一個需為氮； 烷基、C”C6環烷基、苯基或吡啶基； 該苯基或峨啶基視情況經1至3個獨立選自_基、氰基 、CVC4烧基、CrC*烷氧基、三氟曱基、三氟甲氧基 、嗎4基及-NR14R15所成組群之取代基取代； 84485-950308.doc -2 - 1265807 R14及R15各獨立為氫或CpC：4烷基，或R14及RM與其 所鍵結之氮一起形成4-7員環； x為鍵結、Ci_C3烷二基、-CH(OH)-、-C(O)-、-0— _s(〇) · 或-〇N_OR9-; P為0、1或2 ; R為鼠、C1-C4烧基或爷基； ¥為鍵結、CVC3烷二基或-c(o)-; n為〇、1或2 ; 各R7獨立為Ci-cu烷基； R5為氫、鹵基、三氟甲基、Ci-CU烷基、C3_C6環燒基、 咬喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、-NR16R17、响π定氧 基、笨基、苯氧基、苯硫基、苯胺基， 該笨基、苯氧基、苯硫基或苯胺基可視情況在苯環上 1或2個獨立選自鹵基、C丨-C4烧基、Ci_C4燒氧爲及 烷基）所成組群之取代基取代； 或選自下列所成組群之基：
    W為鍵結、/η, q為〇、1或2 ; R11你；登ώ盔 -CH2-、·0-、-NR11-或-SCCOq-; 係選自氫、（VC4烷基、 乙fc基、苯基、爷基及 84485-950308.doc 1265807 -s(o)2ch3所組成之群； Z1、Z2及Z3各獨立為_CH-或氮； R16及R17各獨立為氫或烷基；但R16及R17不可同時 為氫； 或其醫藥可接受性鹽；但化合物不是5-(1-苄基-1，2,3-三 唾-4_基）·1_苯基四唆。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 D為伸曱基； R1為苯基， 其視情況經1或2個獨立選自鹵基、烷基、三氟甲 基及三氟甲氧基所組成之群之取代基取代； R4為選自下列組群之基：
    84485-950308.doc -4- 1265807
    (R7)n
    (IG) ，及 -丫一 R6 (R?)n
    (IH) 其中 -a^a^a'-a4-係選自-n-cr8-cr8-cr8…cr8-cr8-cr8u^ 、乂cr8-n-cr8-cr8·、_n-n-cr8-cr8-、-CR8_N-CR8-N_、 •N-CR8-CR8-N-及-CR8-CR8-CR8-N-所成組群； -G^G^G3-係選自-N-O-CR8-、-O-N-CR8-、-CR8-N-0-、 N-N-NH-、-NH-N-N-、-CR8-N-NH-、-N-CR8-NH-及 _n_cr8-s-所成之組群； -G4-G5_G6-係選自-n-n-cr8_、-n-cr8_cr8-及-N-N-N·所成 之組群； 各R8獨立選自氫、CVC4烷基、經取代CVC4烷基、C3-C6 環烷基、-NR12R13及三氟甲基所成之組群； R12為氫； R13為氫或-C(0)-CH3 ; Q1為氮； Q2為-CH-或氮； Q3為氮或氧； Q4為氮或氧； Q5為-CH-或氮； Q為氮； 84485-950308.d〇c 1265807 R為苯基， 該苯基視情況經i或2個獨立選自鹵基、氰基、Cl_c4 燒基、CrC4燒氧基、三氟甲基及嗎淋基所成組群之取 代基取代； X為鍵結、CVC3烷二基、-CH(OH)-、_C(0)_或-C=N-〇R9-; R9為氫； ?為鍵結或CVC3烧二基； η為〇或2 ; 各R7獨立為CVC4烷基； R為_基、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、苯基、-NR16R17 或選自下列組群之基：
    其中 W為-0…_做1匕或，〇)犷； q為〇、1或2 ; 汉為Ci-C4院基； Z、22及Z3各獨立為/仏或氮； Rl6為c”c4院基； Rl74cVc4 烧基； 或其醫藥可接受性鹽。 3·如申清專利範圍第1或2項其中一項之化合物，其中R6為 2_氣、笨基。 84485-950308.doc 1265807 4·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中x為 -c(o)- 〇 5·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中汉5為 苯基。 … 6·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中“為 式（ΙΚ)之基，其中Ζ2為氮。 7·如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中R4為 式（ΙΑ)、（ΙΒ)或（1C)之基。 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其中R4為式（ΙΑ)之基。 9 ·如申凊專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自下 列組群： {4-胺基-2-[1·(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_5•吡啶-4•基 -1Η_[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶_3_基}_(2-氣_苯基甲酮、 {5·胺基-3-[1-(3,5-雙-三氟甲基苄基）_5-吡啶基 -1Η-[1，2,3]三唑_4_基]-嗒畊_4-基}-(2-氣·苯基）_甲酮、 {2-[1_(3,5_雙-二氟甲基_爷基）_5-11比淀-3-基-1只_[1，2,3]三 唑-4-基]-吡啶-3_基}-(2-氣-苯基）-曱酮、 {2-[1_(3,5-雙-二氟甲基-字基）_5-11比咬-4-基-11^-[1，2,3]三 唑-4-基]-吡啶-3-基}-苯基-甲酮、 {5-胺基-3-[1-(3,5-雙-三氟曱基_芊基）·5_嘧啶 [1，2,3]二唾-4-基]荅口井-4-基}-(2-氣-苯基）-曱 _、 {4-胺基-2·[1·(3,5-雙-三氟甲基_苄基嗎啉-‘基—丨乩 [1，2,3]三唾-4-基]-吡啶-3_基}-(2_氯-苯基）-甲酮、 {2·[1-(3,5-雙·二氟甲基 _爷基）_5-t7比口井·2_基-ιη_[1，2,3]三 84485-950308.doc 1265807 ϋ坐-4 _基]比σ定-3-基}-(2 -氣-苯基）-甲嗣、 {3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-3-基-1H-[1，2,3]三 ϋ坐-4 -基]-塔17井-4-基}-(2 -氣-苯基）-甲酮、 {3_[1-(3,5-雙-三氟甲基·苄基）_5_嘧啶-5-基-1Η_[1，2,3]三 唑-4-基]-嗒畊-4-基Η2-氣-苯基）-甲酮、 {2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-4-基·1Η_[1，2,3]三 σ坐· 4 -基]-Ρ比σ定-3 -基}-(2-二氣甲基-苯基）-甲嗣、 {2_[1-(3,5_雙-二氟甲基基）-5-口比唆-4-基-1Η-[1，2,3]三 唑-4-基]-吡啶-3-基Η2-氟-苯基）-甲酮、 {3-[1-(3,5_雙-三氟甲基苄基）-5-吡啶·4_基-111-[1,2,3]三 σ坐-4 -基]-Ρ比σ定-2 -基}-(2 -氣-苯基）-曱嗣、 [3-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶-4_基_1Η_[1，2,3]三 〇坐_4_基]-5-(1-¾基-1-甲基-乙基）_異口亏〇圭-4 -基]-(2 -氯-苯 基）-甲酮、 [3-[1-(3,5-雙·三氟曱基-苄基）-5-吡啶-3-基·1Η_[1，2,3]三 σ坐—4-基]-5-(1-經基-1-曱基-乙基）-異4嗤-4 -基]-(2·氯-苯 基）-甲酮、及 {2-[1_(3,5·雙-三氟曱基-芊基）-5-吡啶-4-基-1H-[1，2,3]三 U坐-4-基]-外匕咬-3-基}-(2 -氣-苯基）-甲if*。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，為{2-[1·(3,5-雙-三氟曱 基—^ 基）-5-ρ比 σ定-4-基 _1Η_[1，2,3]二 σ坐-4-基]-说 σ定-3-基 Η2-氯-苯基）-甲酮。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，為{4·胺基-2-[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）·5-苯基-1Η-[1，2,3]三唑-4_基]-吡啶 84485-950308.doc 1265807 -3-基}-(2 -氣-苯基）-甲酉同。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，為{5-胺基-3-[l-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4_基]•嗒畊-4_ 基}-(2-氯-苯基）-甲闕。 13. —種化合物，為{4-胺基-2·[1-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5-苯基-1H-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基）-甲酮 半水合物。 14. 一種化合物，係選自下列所成之組群： [1_(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-111-[1，2,3]三唑-4- 基]-[5-(2 -氣-苯基）-3-(四氮ρ比喃-2 -基氧基甲基）-異0号嗤 -4-基]-甲酮、 [1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-1H- [1，2,3]三唑-4-基]-[5-(2 -氣-苯基）-3-(2，2 -二甲氧基-乙基）-異今吐-心 基]-甲酮、 [1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-苯基-111-[1，2,3]三唑-4-基]-[5-(2-氣-苯基）-3-[1，3]二氧雜環戊-2-基甲基-異吟唑 -4-基]-甲酮、 [1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_5-吡_-2-基-111-[1，2,3]三唑 -4-基]-[5- (2-氯-苯基）-3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基）-異哼 唑-4-基]-甲酮、 {2-[[1-(3,5-雙-三氟曱基-苄基）_5-吡啶_4-基-111-[1，2,3]三 嗤-4 -魏基]-(2 -氯-卞基）-胺基]-乙基}-胺基甲酸第三丁 84485-950308.doc 1265807 酯、 {2-[[l-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-氯-111-[1，2,3]三嗤-4-罗炭 基]-(2-氯-苄基）-胺基]-乙基卜胺基甲酸第三丁®旨、 (2-{[1-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_5-氯-111-[1，2,3]三11坐_4-碳 基]_[1-(2-氣-苯基）-乙基]•胺基}-乙基）_胺基甲酸第二丁 酯、 (2_{[1_(3,5-雙-三氟甲基_芊基）-5-吡啶-4-基-111-[1，2,3] 三唑-4-羰基]-[1-(2-氣-苯基）-乙基]-胺基卜乙基）-胺基甲 酸第三丁酯、 {2_[[1_(3,5_雙-三氟甲基-苄基）-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2,3]三 唑-4-羰基]-(2-氯-苄基）-胺基]-乙基}-胺基甲酸第三丁醋、 (2-{[1_(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-5_嗎啉-4-基-1^1-[1，2,3] 三唑·4-羰基]·Π-(2-氣-苯基）-乙基]-胺基}-乙基）_胺基甲 酸第三丁酯、 ^(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-5-吡啶_4_基-1Η-[1，2,3]三唑 -4·羧酸（2-胺基-乙基）-(2-氣-芊基）-醯胺二鹽酸鹽、 1-(3,5-雙三氟甲基苄基）-5-嗎啉-4_基-111-[1，2,3]三唑 _4_羧酸（2-胺基-乙基）-(2•氯-苄基）-醯胺鹽酸鹽、 1-(3,5-雙-三就甲基-爷基）_5·嗎琳-4·基-1Η-[1，2,3]三峻 -4-羧酸（2-胺基-乙基）-[1-(2-氣-苯基）-乙基]-醯胺二鹽酸 鹽、 84485-950308.doc -10- 1265807 及1_(3,5-雙-三氟甲基-芊基）_5_吡啶_4_基-1H-[1，2,3]三 唑羧酸（2-胺基-乙基）-[1-(2_氯-苯基）-乙基]·醯胺二邃 酸鹽。 15. 一種用於治療由抑鬱、焦慮、大腸激燥症候群、及嘔吐所 組成之群中選出之病症之醫藥組合物，其包括施予其有需 要之病患有效量之式I化合物··
    其中： 〇為燒二基； R1為苯基， 其視情況經1至3個獨立選自由函基、Ci_C4烷基、Ci_C4 烧氧基、氰基、二氟甲基、三氟甲基及三氣甲氧基所 之組成之群之取代基取代； R4為選自下列組群之基： 84485-950308.doc -11- 1265807
    其中
    "A -A -A -A -斑甘之 JS£ ^ , ! 2 ^斤鍵結之原子一起形成芳族_ p %，其中Λ1、A2、 々鵪蛟％邊 -個A、〜及二？獨立為-CR8·或氮，其h 八及八4需為-CR8_ ;
    -G1-#-與其所 « J, «* J_ 氮、氧或硫，复φρί 及〇中僅有-個為氧或硫； "中G、 G4-G5-G6·與細心 GW及G6各獨一-或氮，一麵雜環，其 各R8獨立選自氫 '齒基、Cl_C4烧基、經取代^ 基、C3-G環烷基、·NRuR”、三氟甲基及三二好 所成之組群； ^ 84485-950308.doc -12- 1265807 R12及Rn各獨立為氫、Ci_C4烷基或-C(〇)_CH3，或 R 2及Rn與其所鍵結之氮一起形成4_7員環； Q1、Q2、Q5及Q6各獨立為_CH-或氮； Q3及Q4各獨立為氧或氮，其中Q3及Q4至少一個需為氮； 116為(：1-(：4烷基、C3_C6環烷基、苯基或吡啶基； 該苯基或吡啶基視情況經丨至3個獨立選自鹵基、氰基 、C「C4烷基、Ci-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基 、嗎啉基及-NR14R15所成組群之取代基取代； R14及R15各獨立為氫或c广Cl烷基，或r14&rH與其 所鍵結之氮一起形成4-7員環； X為鍵結、CVC3烷二基、-CH(OH)-、-C(O)-、-〇-、-s(0)p_ 或-C=N_〇R9-; P為〇、1或2 ; R9為氫、CVC4烷基或苄基； Y為鍵結、（^-(^烷二基或-c(0)-; η為0、1或2 ; 各R7獨立為CVC4烷基； R5為氫、鹵基、三氟曱基、Cl_C4烷基、〇3{6環烧基、 吱喃基、嘍吩基、吡咯基、咪唑基、-NRi6Ri7、喻唆氧 基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯胺基， 邊笨基、苯氧基、苯硫基或苯胺基可視情況在苯環上 經1或2個獨立選自鹵基、Cl-C4烷基、Cl_C4烷氧基及 •SCCO/CVCU烷基）所成組群之取代基取代； 或選自下列所成組群之基： 84485-950308.doc -13- 1265807
    W N \_/ (IJ) 其中 W為鍵結、-CH2-、-O-、-NR11-或-S(0)q-; q為0、1或2 ; R11係選自氫、CVC4烷基、乙醯基、苯基、芊基及 -S(0)2CH3所組成之群； Z1、Z2及Z3各獨立為-CH·或氮； R16及R17各獨立為氫或烷基；或其醫藥上可接受性 鹽；其與醫藥上可接受性載劑、賦形劑、或稀釋劑組合。 16·如申請專利範圍第9項之化合物，其為{2-[1-(3,5-雙-三氟 甲基-苄基）-5-吡啶-3-基-111-[1，2,3]三唑-4-基]-吡啶-3-基 }-(2-氯-苯基）-甲酉同。 84485-950308.doc -14-
TW092109375A 2002-04-26 2003-04-22 Tachykinin receptor antagonists TWI265807B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37612102P 2002-04-26 2002-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200306824A TW200306824A (en) 2003-12-01
TWI265807B true TWI265807B (en) 2006-11-11

Family

ID=29270766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092109375A TWI265807B (en) 2002-04-26 2003-04-22 Tachykinin receptor antagonists

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7320994B2 (zh)
EP (1) EP1501809B1 (zh)
JP (1) JP4559087B2 (zh)
KR (1) KR100755577B1 (zh)
CN (1) CN1312136C (zh)
AR (1) AR039329A1 (zh)
AT (1) ATE384053T1 (zh)
AU (1) AU2003230829B8 (zh)
BR (1) BRPI0309534B8 (zh)
CA (1) CA2483159C (zh)
CR (1) CR7548A (zh)
CY (1) CY1107221T1 (zh)
DE (1) DE60318697T2 (zh)
DK (1) DK1501809T3 (zh)
EA (1) EA007720B1 (zh)
EC (1) ECSP045391A (zh)
ES (1) ES2298513T3 (zh)
HK (1) HK1073304A1 (zh)
HR (1) HRP20041008B1 (zh)
IL (2) IL164675A0 (zh)
MX (1) MXPA04010622A (zh)
MY (1) MY141559A (zh)
NO (1) NO333647B1 (zh)
NZ (1) NZ535886A (zh)
PE (1) PE20040600A1 (zh)
PL (1) PL212090B1 (zh)
PT (1) PT1501809E (zh)
TW (1) TWI265807B (zh)
UA (1) UA79113C2 (zh)
WO (1) WO2003091226A1 (zh)
ZA (1) ZA200408670B (zh)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005000821A1 (en) * 2003-06-12 2005-01-06 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
WO2005042515A1 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Eli Lilly And Company Novel crystalline forms of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone
WO2006083711A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
EP1894919B1 (en) * 2005-06-07 2012-03-28 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having type i 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity
ATE487704T1 (de) * 2005-07-25 2010-11-15 Hoffmann La Roche Substituierte triazolderivate und ihre verwendung als antagonisten des neurokinin-3-rezeptors
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
AU2006347397A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Syngenta Limited Use of HPPD inhibitors in the treatment of depression and/or withdrawal symptoms associated with addictive drugs
US8183264B2 (en) 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
WO2008079600A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Eli Lilly And Company Novel intermediate and process useful in the preparation of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone
US8110588B2 (en) 2007-08-08 2012-02-07 Neurosearch A/S 1,2,3-triazole derivatives useful as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
GB0722077D0 (en) * 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
MX2010013920A (es) * 2008-06-26 2011-02-21 Amgen Inc Alcoholes alquinilicos como inhibidores de cinasas.
GB0823002D0 (en) * 2008-12-17 2009-01-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoles derivatives with plant growth regulating properties
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
US10463655B2 (en) * 2015-03-04 2019-11-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
WO2017031215A1 (en) * 2015-08-17 2017-02-23 Eli Lilly And Company Process development of a pyridine-containing nk-1 receptor antagonist
US11180484B2 (en) 2016-05-31 2021-11-23 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
CA3073998A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Vanda Pharmaceuticals Inc. Improved treatment of atopic dermatitis with tradipitant
KR20200088346A (ko) 2017-11-17 2020-07-22 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 트라디피탄트를 이용한 위장 질환의 치료 방법
SI3716952T1 (sl) 2017-11-29 2022-04-29 Kalvista Pharmaceuticals Limited Farmacevtske oblike, ki obsegajo zaviralec plazemskega kalikreina
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
AU2019223237A1 (en) 2018-02-26 2020-09-03 Ospedale San Raffaele S.R.L. NK-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
CN112218636A (zh) * 2018-06-08 2021-01-12 万达制药公司 使用川地匹坦进行治疗的方法
KR20210067980A (ko) * 2018-09-28 2021-06-08 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 멀미에서의 트라디피탄트의 용도
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
US20220096449A1 (en) 2018-12-03 2022-03-31 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
WO2020132513A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Vanda Pharmaceuticals Inc. Improved treatment of atopic dermatitis with tradipitant
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
WO2021173641A1 (en) 2020-02-25 2021-09-02 Vanda Pharmaceuticals Inc. Improved treatment of atopic dermatitis with tradipitant
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
US20230145932A1 (en) 2020-03-26 2023-05-11 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of lower respiratory tract infection with tradipitant
MX2022011545A (es) 2020-04-03 2022-11-09 Nerre Therapeutics Ltd Un antagonista de receptor de nk-1 para tratar una enfermedad que se selecciona de sepsis, choque septico, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ards) 0 síndrome de disfunción orgánica múltiple (mcds).
CN113563306B (zh) * 2020-04-28 2022-07-01 新发药业有限公司 一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法
CN115697332A (zh) 2020-06-02 2023-02-03 尼尔医疗有限公司 用于治疗由肺的机械损伤促进的肺纤维化状况的神经激肽(nk)-1受体拮抗剂
CN111662235B (zh) * 2020-06-23 2023-12-22 黄淮学院 一种苯甲酰基哒嗪衍生物及其制备方法
WO2023019084A1 (en) 2021-08-12 2023-02-16 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of gastric accommodation with tradipitant
EP4395778A1 (en) 2021-08-31 2024-07-10 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of lower respiratory tract infection with tradipitant
WO2024138040A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods of treatment with tradipitant

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL50699A0 (en) 1975-10-28 1976-12-31 Ici America Inc Triazole derivatives
AU7947594A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
US6175013B1 (en) 1994-06-10 2001-01-16 Eli Lilly And Company Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
AU2633897A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Solid phase and combinatorial synthesis of substituted 1,2,3-triazoles and of arrays of substituted 1,2,3-triazoles
HU229024B1 (en) 1996-07-24 2013-07-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolo-pyridimidines, pharmaceutical compositions containing the same and use thereof
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
TR200000291T2 (tr) 1997-08-06 2000-07-21 Eli Lilly And Company Taşikinin reseptör antagonistleri olarak 2-asilaminopropanaminler.
CA2393672A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Schering Corporation Selective neurokinin antagonists
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
DE10036818A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Solvay Pharm Gmbh Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
JP2002123925A (ja) 2000-10-13 2002-04-26 Fuji Photo Film Co Ltd 磁気記録媒体
DE60321907D1 (de) * 2002-04-26 2008-08-14 Lilly Co Eli Tachykininrezeptorantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
EA007720B1 (ru) 2006-12-29
IL164675A0 (en) 2005-12-18
IL198122A0 (en) 2009-12-24
ES2298513T3 (es) 2008-05-16
AU2003230829B8 (en) 2008-12-11
WO2003091226A1 (en) 2003-11-06
JP4559087B2 (ja) 2010-10-06
HRP20041008A2 (en) 2004-12-31
KR100755577B1 (ko) 2007-09-12
EP1501809B1 (en) 2008-01-16
UA79113C2 (en) 2007-05-25
TW200306824A (en) 2003-12-01
PL373504A1 (en) 2005-09-05
BRPI0309534B8 (pt) 2021-05-25
DK1501809T3 (da) 2008-05-13
PT1501809E (pt) 2008-03-18
KR20040104634A (ko) 2004-12-10
DE60318697T2 (de) 2009-01-08
EA200401431A1 (ru) 2005-06-30
CN1646502A (zh) 2005-07-27
CA2483159A1 (en) 2003-11-06
ECSP045391A (es) 2005-01-03
JP2005536458A (ja) 2005-12-02
NO20045120L (no) 2004-12-07
ZA200408670B (en) 2005-10-26
ATE384053T1 (de) 2008-02-15
AU2003230829B2 (en) 2008-12-04
AR039329A1 (es) 2005-02-16
MXPA04010622A (es) 2005-01-25
BRPI0309534B1 (pt) 2017-11-07
DE60318697D1 (de) 2008-03-06
HK1073304A1 (en) 2005-09-30
CY1107221T1 (el) 2012-11-21
HRP20041008B1 (hr) 2012-10-31
CR7548A (es) 2006-12-01
NO333647B1 (no) 2013-07-29
CA2483159C (en) 2010-08-10
PL212090B1 (pl) 2012-08-31
US20050239786A1 (en) 2005-10-27
EP1501809A1 (en) 2005-02-02
CN1312136C (zh) 2007-04-25
PE20040600A1 (es) 2004-09-15
NZ535886A (en) 2007-07-27
MY141559A (en) 2010-05-14
BR0309534A (pt) 2005-02-01
AU2003230829A1 (en) 2003-11-10
US7320994B2 (en) 2008-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI265807B (en) Tachykinin receptor antagonists
US10494374B2 (en) Pyrrolopyrimidines as CFTR potentiators
US8163756B2 (en) Enzyme modulators and treatments
US7019005B2 (en) 3 (5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US20090286791A1 (en) Amide Compounds
US7179804B2 (en) Tachykinin receptor antagonists
US20190127358A1 (en) Bridged bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
US11168079B2 (en) Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
US20210261535A1 (en) Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
US11370785B2 (en) Multicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
US20240279210A1 (en) Inhibitors of rna helicase dhx9 and uses thereof
JP6255516B2 (ja) モルホリン−ピリジン誘導体
CA2878804A1 (en) Non-annulated thiophenylamides as inhibitors of fatty acid binding protein(fabp) 4 and/or 5

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees