KR20040104634A - 타키키닌 수용체 길항제로서의 트리아졸 유도체 - Google Patents
타키키닌 수용체 길항제로서의 트리아졸 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 그의 제약 조성물 및 타키키닌 수용체의 NK-1 서브유형의 억제제로서의 그의 용도 뿐 아니라 그의 제조 방법 및 그를 위한 중간체에 관한 것이다:
<화학식 I>
상기 식에서,
D는 C1-C3알칸-디일이고;
R1은 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R4는 하기 (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH)로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼이다:
Description
타키키닌은 중추 및 말초 신경계 모두에 널리 분포되어 있는 펩티드의 족이다. 상기 펩티드는 타키키닌 수용체에서의 작용을 통해 수많은 생물학적 효과를 발휘한다. 현재까지, 타키키닌 수용체의 NK-1, NK-2 및 NK-3 서브유형을 비롯한 3개의 타키키닌 수용체가 특성화되어 왔다.
중추 신경계와 말초의 수많은 장애에서의 NK-1 수용체 서브유형의 역할은 당업계에서 완전히 증명되었다. 예를 들어, NK-1 수용체는 우울증, 불안증 및 다양한 자율기능 뿐 아니라 심혈관 및 호흡 기능의 중추 조절에서 역할을 한다고 여겨진다. 척수에서의 NK-1 수용체는 통증 전도, 특히 편두통 및 관절염과 관련된 통증에서 역할을 한다고 여겨진다. 말초에서, NK-1 수용체 활성화는 다양한 염증성장애, 천식 및 위장관 및 비뇨생식관의 장애를 비롯한 수많은 장애와 관련되어 있다.
선택적 NK-1 수용체 길항제가 중추 신경계 및 말초의 많은 질환의 치료에 유용함을 입증할 수 있다는 것이 점점 널리 인식되고 있다. 상기 장애들 중 다수가 신규 의약으로 치료되고 있지만, 현존하는 치료와 관련된 많은 단점들이 여전히 존재한다. 예를 들면, 가장 신규한 클래스의 항우울제인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)는 우울증 치료를 위해 처방이 증가하고 있으나, SSRI는 오심, 불면증, 불안증 및 성기능 장애를 비롯한 수많은 부작용을 갖는다. 이는 환자 순응률에 현저하게 영향을 줄 수 있다. 또다른 예로서, 화학요법으로 유도된 오심 및 구토에 대한 현재의 치료제, 예를 들어 5-HT3수용체 길항제는 지연된 구토에 대해서는 비효과적이다. 그러므로, NK-1 수용체 길항제의 개발은 이러한 장애를 더욱 효과적으로 치료하는 능력을 크게 향상시킬 것이다. 따라서, 본 발명은 일종의 강력한 비-펩티드 NK-1 수용체 길항제, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 이용 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다:
상기 식에서,
D는 C1-C3알칸-디일이고;
R1은 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;
R4는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼이고:
상기 식에서,
-A1-A2-A3-A4-는 이들이 부착된 원자와 함께 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 A1, A2, A3및 A4는 독립적으로 -CR8- 또는 질소이고, 이 때, A1, A2, A3및 A4중 적어도 하나는 -CR8-이어야 하고;
-G1-G2-G3-은 이들이 부착된 원자와 함께 방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 G1, G2및 G3은 독립적으로 -CR8-, 질소, 산소 또는 황이고, 이 때, G1, G2및 G3중 하나만이 산소 또는 황일 수 있고;
-G4-G5-G6-은 이들이 부착된 원자와 함께 방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 G4, G5및 G6은 독립적으로 -CR8- 또는 질소이고;
각각의 R8은 수소, 할로, C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, -NR12R13, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 -C(O)-CH3이거나, R12및 R13이 이들이 부착된 질소와 함께 4 내지 7-원 고리를 형성하고;
Q1, Q2, Q5및 Q6은 각각 독립적으로 -CH- 또는 질소이고;
Q3및 Q4는 각각 독립적으로 산소 또는 질소인데, 여기서 Q3및 Q4중 적어도 하나는 질소이어야 하고;
R6은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 피리딜인데, 여기서 페닐 또는 피리딜은 할로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 모르폴리노 및 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R14및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이거나, R14및 R15가 이들이 부착된 질소와 함께 4 내지 7-원 고리를 형성하고;
X는 결합, C1-C3알칸-디일, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -S(O)p- 또는 -C=N-OR9-이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R9는 수소, C1-C4알킬 또는 벤질이고;
Y는 결합, C1-C3알칸-디일 또는 -C(O)-이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C4알킬이고;
R5는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, -NR16R17, 피리딜옥시, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 아닐리노 (여기서 페닐, 페녹시, 페닐티오 또는 아닐리노기는 페닐 고리상에서 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -S(O)q(C1-C4알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 또는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼이고:
상기 식에서,
W는 결합, -CH2-, -0-, -NR11- 또는 -S(O)q-이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
R11은 수소, C1-C4알킬, 아세틸, 페닐, 벤질 및 -S(O)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 -CH- 또는 질소이고;
R16및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이다.
화학식 (I)의 화합물은 타키키닌 수용체의 길항제이다. 구체적으로는, 화학식 (I)의 화합물은 타키키닌 수용체의 NK-1 서브유형의 길항제이다. 상기 화합물은 타키키닌 과다와 관련된 생리적 효과를 억제하므로, 타키키닌 수용체 활성화와 관련된 수많은 장애의 치료에 유용하다. 상기 장애로는 불안증, 우울증, 정신병 및 정신분열증 및 기타 정신 장애; 신경퇴행성 장애, 예를 들어 알쯔하이머형의 노인성 치매, 알쯔하이머병, AIDS-관련 치매 및 다운 증후군을 비롯한 치매; 탈수초(demyelinating) 질환, 예를 들어 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증 및 기타 신경병리학적 장애, 예를 들어 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증 및 화학요법-유도된 신경병증 및 포진후 및 기타 신경통; 급성 및 만성 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어 성인 호흡 곤란 증후군, 기관지폐렴, 기관지경련, 만성 기관지염, 운전사기침(drivercough) 및 천식; 염증성 질환, 예를 들어 염증성 장 질환, 건선, 섬유염, 골관절염 및 류마티스성 관절염; 근육골격계 장애, 예를 들어 골다공증; 알레르기, 예를 들어 습진 및 비염; 과민성 장애, 예를 들어 포이즌 아이비(poison ivy); 눈 질환, 예를 들어 결막염, 춘계 결막염 등; 피부 질환, 예를 들어 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기 및 기타 습진양 피부염; 중독 장애, 예를 들어 알콜중독; 스트레스-관련 신체 장애; 반사성 교감신경 위축증, 예를 들어 어깨/손 증후군; 기분저하 장애; 면역학적 역반응, 예를 들어 이식 조직의 거부 및 면역 향상 또는 억제와 관련된 장애, 예를 들어 전신 홍반 루푸스; 위장 장애 또는 내장의 신경 조절과 관련된 질환, 예를 들어 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 대장 증후군; 방광 기능 장애, 예를 들어 방광 배뇨근 과다-반사 및 요실금; 죽상경화증; 섬유증 및 교원병, 예를 들어 피부경화증 및 호산구 간질증; 양성 전립선 비대증의 과민 증상; 혈압과 관련된 장애, 예를 들어 고혈압; 또는 혈관확장 및 혈관수축성 질환으로 야기된 혈류 장애, 예를 들어 협심증, 편두통 및 레이노병; 화학요법-유도된 오심 및 구토를 비롯한 구토; 및 통증 또는 동통, 예를 들면 전술한 임의의 상태에 기여할 수 있거나 그와 관련된 통증 또는 동통이 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 수용체와 접촉시킴으로써 NK-1 수용체를 선택적으로 길항하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량을 타키키닌 과다와 관련된 상태의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 타키키닌 과다와 관련된 장애의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 NK-1 수용체를 길항하기 위한 약제의 제조에 있어 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도를 제공한다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 방법으로 타키키닌 과다와 관련된 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도를 제공한다.
상기 나열된 장애 중에서, 우울증, 불안증, 정신분열증 및 기타 정신 장애, 구토, 통증, 천식, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군 및 피부염이 중요하다. 상기 장애 중에서, 우울증 및 불안증이 특히 중요하다.
따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량을 주요 우울 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 주요 우울 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량을 범불안 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 범불안 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량을 공황 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 공황 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량을 강박 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 강박 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량을 사회 공포증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 사회 공포증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 조성물, 및 타키키닌 수용체 NK-1 서브유형의 길항이 필요한 환자에게 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 타키키닌 수용체 NK-1 서브유형의 길항 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
제조예 및 실시예에서 사용된 용어 및 약어는 달리 지시하지 않는 한 이들의 일반적인 의미를 갖는다. 예를 들면, "℃"는 섭씨 온도, "N"은 정상 또는 정상상태; "mol"은 몰; "eq"는 당량; "g"는 그램; "L"은 리터; "M"은 몰의(molar) 또는 몰농도; "염수"는 염화나트륨 포화 수용액; "MS"는 질량 분광계; "NMR"은 핵자기 공명 분광법; "TLC"는 박층 크로마토그래피; "ACN"은 아세토니트릴; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드; "DMSO"는 디메틸술폭시드; "Et2O"는 디에틸 에테르; "EtOAc"는 에틸 아세테이트; "MeOH"는 메탄올; "EtOH"는 에탄올; "iPrOH"는 이소프로판올; "TEA"는 트리에틸아민; "TFA"는 트리플루오로아세트산; "THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4알킬"은 탄소 원자 1 내지 4개의 직선 또는 분지형 1가 포화 지방족 쇄를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "C1-C4알킬"의 정의 내에 용어 "C1-C3알킬"이 포함된다.
용어 "치환된 C1-C4알킬"은 임의의 탄소 원자상에서 히드록시, 옥소, 할로,C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, =N(OH), 모르폴리노 및 -NRaRb (여기서, Ra는 H 또는 C1-C4알킬이고, Rb는 H, C1-C4알킬 또는 -C(O)-CH3이거나, Ra및 Rb는 이들이 부착된 N과 함께 4 내지 7-원 고리를 형성함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 추가로 치환된, 상기 C1-C4알킬의 정의에 포함되는 바와 같은 탄소 원자 1 내지 4개의 직선 또는 분지형 1가 포화 지방족 쇄를 의미한다. 이러한 4 내지 7-원 고리는 피롤리디닐 및 피페리디노를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"C1-C3알칸-디일"은 탄소 원자 1 내지 3개의 직선 또는 분지형 2가 포화 지방족 쇄를 의미하고, 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-디일, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일 및 프로판-2,2-디일을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"C1-C4알콕시"는 산소 원자에 부착된 1 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직선 또는 분지형 알킬 쇄를 나타낸다. 전형적인 C1-C4알콕시기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등이 포함된다. 용어 "C1-C4알콕시"의 정의 내에 용어 "C1-C3알콕시"가 포함된다.
"C3-C6시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리 구조를 나타낸다. 전형적인 C3-C6시클로알킬기로는 시클로프로필, 시클로펜틸,시클로헥실 등이 포함된다.
"할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도 원자를 나타낸다. 바람직한 할로겐으로는 클로로 및 플루오로가 포함된다.
"C1-C4알콕시카르보닐"은 알콕시의 산소 원자를 통해 카르보닐 잔기에 부착된, 상기 정의한 바와 같은 직선 또는 분지형 C1-C4알콕시 쇄를 나타낸다. 전형적인 C1-C4알콕시카르보닐기로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등이 포함된다.
용어 "Pg"는 알콜, 카르복실 또는 아미노 보호기를 의미한다. 전형적인 보호기로는 테트라히드로피라닐 (THP), 실란, 예를 들어 트리메틸실란 (TMS), tert-부틸디메틸실란 (TBDMS) 및 tert-부틸디페닐실란 (TBDPS), 메톡시메틸 (MOM), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 포르밀, 아세틸 (Ac) 및 tert-부톡시카르보닐 (t-BOC)이 포함된다. 전형적인 카르복실 보호기로는 메틸, 에틸 및 tert-부틸이 포함될 수 있다. 보호기의 선택 및 사용은 당업계에 공지되어 있고 인식된다. 예를 들면, 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience); Protecting Groups. Philip J. Kocienski, Thieme Medical Publishers, inc: New York 1994, chapters 2, 4, 6]을 참고한다.
R6이 피리딜인 경우, 라디칼은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일일 수 있음을 이해한다. R5가 푸릴 또는 티에닐인 경우, 라디칼은 라디칼의 2- 또는 3-위치에 부착될 수 있다. R5가 피롤릴 또는 이미다졸릴인 경우, 라디칼은 라디칼의 1-, 2- 또는 3-위치에 부착될 수 있다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. (R)- 및 (S)-의 칸-프렐로그-인골드(Cahn-Prelog-Ingold) 명명법 및 글리세르알데히드의 이성질체와 관련된 입체화학에 대한 L- 및 D-의 명명법이 본원에서 특이적 이성질체에 대해 사용된다. 특이적 입체이성질체는 입체특이적 합성으로 제조될 수 있거나, 당업계에 공지된 기술로, 예를 들어 분해 및 회수의 목적으로 사용한 시약에 의해 형성된 부가염의 분별 재결정 및 키랄 고정상에서의 크로마토그래피로 분해 및 회수될 수 있다. 특이적 입체이성질체를 분해 및 회수하는 유용한 방법은 당업계에 공지되어 있고, 문헌 [E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, (Wiley-Interscience 1994)] 및 [J. Jacques, A. Collet and S. H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, (Wiley-Interscience 1981)]에 기재되어 있다. 본 발명은 라세미체를 비롯한 모든 거울이성질체 및 거울이성질체들의 혼합물에 관한 것임을 이해한다.
당업자는 본 발명의 화합물이 호변이성질체로서 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 화학식 (I)의 화합물의 호변이성질체 형태는 또한 본 발명에 포함됨을 이해한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 다수의 무기 및 유기산 중 임의의 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있는 충분히 염기성인 관능기를 보유할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 상기 화학식 (I)의 화합물의 염을 의미한다. 본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 반대이온은, 염이 총괄적으로 제약상 허용되며 반대이온이 총괄적으로 염에 원치않는 특성을 야기시키지 않는 한, 보통 그의 본성이 중요하지 않음을 인식해야 한다.
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 중간체는 광범위한 유기 및 무기산과 제약상 허용되는 산 부가염을 형성하고, 여기에는 제약 화학에 종종 사용되는 생리적으로 허용되는 염이 포함된다. 이러한 염은 또한 본 발명의 일부이다. 제약상 허용되는 산 부가염은 당업계에 공지된 바와 같이 제약상 허용되는 산으로부터 형성된다. 이러한 염으로는 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)]에 나열된 제약상 허용되는 염이 포함되며, 이는 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 염을 형성하기 위해 사용되는 전형적인 무기산으로는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 차인산, 메타인산, 피로인산 등이 포함된다. 유기산으로부터 유도된 염, 예를 들어 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시알칸산 및 히드록시알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산을 또한 사용할 수 있다. 따라서, 이러한 제약상 허용되는 염에는 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 브로마이드, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, α-히드록시부티레이트, 부틴-1,4-디카르복실레이트, 헥신-1,4-디카르복실레이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 신나메이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히퓨레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 테라프탈레이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 수베레이트, 벤젠술포네이트, p-브로모벤젠술포네이트, 클로로벤젠술포네이트, 에틸술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 메틸술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1,5-술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 크실렌술포네이트, 타르타레이트 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 타키키닌 과다와 관련된 1종 이상의 장애를 앓는 포유동물을 의미한다. 기니 피그, 개, 고양이, 래트, 마우스, 말, 소, 양 및 인간이 상기 용어의 의미 범위내의 포유동물의 예이다. 가장 바람직한 환자는 인간임을 이해할 것이다. 또한, 본 발명은 구체적으로 포유동물의 NK-1 수용체의 억제에 관한 것임을 이해한다.
또한, 당업자는 화학식 (I)의 화합물의 유효량으로 현재 장애를 앓는 환자를 치료하거나 장애를 앓는 환자를 예방적으로 치료함으로써 장애에 영향을 줄 수 있음을 인식한다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 장애의 진행을 늦추거나 방해하거나 저지하거나 조절하거나 멈추게 할 수 있는 모든 과정을 의미하는 것으로 의도되고, 이러한 장애의 예방적 치료를 포함하는 것으로 의도되나,반드시 모든 장애 증상의 총체적인 제거를 의미하는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어인 화학식 (I)의 화합물의 "유효량"은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데에 유효한 양을 의미한다.
제약상 활성인 화합물의 임의의 군 중에서, 몇몇 군이 그들의 최종 용도를 적용해 볼 때 바람직하다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 하기에 논의된다.
바람직한 화합물은 R4가 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 라디칼인 화합물이다. 가장 바람직한 R4기는 화학식 (IA)의 라디칼이다.
R4가 화학식 (IA)의 라디칼인 본 발명의 바람직한 실시양태를 하기에 제시한다:
(a)-A1-A2-A3-A4-는 -N-CR8-CR8-CR8-이다.
(b)-A1-A2-A3-A4-는 -N-N-CR8-CR8-이다.
(c)-A1-A2-A3-A4-는 -N-CR8-N-CR8-이다.
(d)-A1-A2-A3-A4-는 -N-CH-CH-CR8-이다.
(e)-A1-A2-A3-A4-는 N-N-CH-CR8-이다.
(f)-A1-A2-A3-A4-는 -N-CH-N-CR8-이다.
(g) R8은 수소이다.
(h) R8은 -NR12R13이다.
(i) R12및 R13은 각각 수소이다.
(j) R1은 할로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
(k) R1은 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐이다.
(l) R5는 Z2가 질소인 화학식 (IK)의 라디칼이다.
(m) R5는 페닐이다.
(n) R5는 피리딘-4-일이다.
(o) R5는 피리딘-3-일이다.
(p) X는 -C(O)-이다.
(q) X는 C1-C3알칸-디일이다.
(r) R6은 할로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 모르폴리노 및 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 임의로 치환된 페닐이다.
(s) R6은 2-클로로-페닐이다.
(t) R4가 화학식 (IA)의 라디칼인 바람직한 화합물로는: {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논, {4-아미노-2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논, {5-아미노-3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리다진-4-일}-(2-클로로-페닐)-메타논, {4-아미노-2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논, {5-아미노-3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리다진-4-일}-(2-클로로-페닐)-메타논, {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논, {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-페닐-메타논, {5-아미노-3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리미딘-5-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리다진-4-일}-(2-클로로-페닐)-메타논, {4-아미노-2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논, {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논, {3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리다진-4-일}-(2-클로로-페닐)-메타논, {3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리미딘-5-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리다진-4-일}-(2-클로로-페닐)-메타논, {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메타논, {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-플루오로-페닐)-메타논, {3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-2-일}-(2-클로로-페닐)-메타논, 및 {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메탄올이 포함된다.
R4가 화학식 (IB)의 라디칼인 본 발명의 바람직한 실시양태를 하기에 제시한다.
(a) -G1-G2-G3-은 -N-O-CR8-이다.
(b) -G1-G2-G3-은 -O-N-CR8-이다.
(c) R8은 C1-C4치환된 알킬이다.
(d) R1은 할로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
(e) R1은 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐이다.
(f) R5는 Z2가 질소인 화학식 (IK)의 라디칼이다.
(g) R5는 페닐이다.
(h) R5는 피리딘-4-일이다.
(i) R5는 피리딘-3-일이다.
(j) X는 -C(O)-이다.
(k) X는 C1-C3알칸-디일이다.
(l) R6은 할로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 모르폴리노 및 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 임의로 치환된 페닐이다.
(m) R6은 2-클로로-페닐이다.
(n) R4가 화학식 (IB)의 라디칼인 바람직한 화합물로는: [3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-이속사졸-4-일]-(2-클로로-페닐)-메타논 및 [3-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-이속사졸-4-일]-(2-클로로-페닐)-메타논이 포함된다.
R4가 화학식 (IC)의 라디칼인 본 발명의 바람직한 실시양태를 하기에 제시한다.
(a) -G4-G5-G6-은 -N-N-CR8- 또는 -N-N-N-이다.
(b) R8은 C1-C4치환된 알킬이다.
(c) R1은 할로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 페닐이다.
(d) R1은 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐이다.
(e) R5는 화학식 (IK)의 라디칼이다.
(f) R5는 페닐이다.
(g) Z2는 질소이다.
(h) R5는 W가 -0- 또는 -NR11-인 화학식 (IJ)의 라디칼이다.
(i) R11은 C1-C4알킬이다.
(j) Y는 결합이다.
(k) Y는 C1-C3알칸-디일이다.
(1) R6은 할로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 모르폴리노 및 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 임의로 치환된 페닐이다.
(m) R6은 2-클로로-페닐이다.
당업자는 상기 바람직한 실시양태를 조합하여 또는 본원에 제시된 실시예를 참고하여 추가의 바람직한 실시양태를 선택할 수 있음을 인식할 것이다.
반응식
본원에 개시된 화합물은 하기 반응식 및 실시예에 따라 제조할 수 있다. 실시예는 어떻게 화합물을 제조하는지에 대한 임의의 방법에 제한되는 것으로 이해해서는 안된다.
당업자는 특정 치환기의 도입이 화학식 (I)의 화합물에서의 비대칭을 유발할 것임을 인식할 것이다. 본 발명은 라세미체를 비롯한 모든 거울이성질체 및 거울이성질체들의 혼합물에 관한 것이다. 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화합물은 단일의 거울이성질체인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 다양한 절차로 제조할 수 있고, 이 중 몇몇을 하기 반응식으로 예시한다. 당업자는 하기 반응식에서의 개별 단계를 변화시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다. 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 요구되는 단계들의 특정한 순서는 합성될 특정 화합물, 출발 화합물 및 치환된 잔기의 상대적 불안정성(lability)에 따라 달라진다.
반응식 1에서, 화학식 (3)의 트리아졸 화합물은 화학식 (2)의 베타 케토 에스테르, 예를 들어 베타 케토 C1-C6알킬 또는 벤질 에스테르를 화학식 (1)의 아지드와 반응시킴으로써 형성된다. 이러한 고리 형성은 당업계에 공지되어 있고 인식된다. 문헌 [Savini et al., Farmaco (1994) 49 (5): 363-370]; [Martini et al., J. Pharm. Sci. (1988) 77 (11): 977-980]; [Sun et al., Magn. Reson. Chem. (1998) 36 (6): 459-460]; [Settimo et al., Farmaco Ed. Sci. (1983) 38 (10): 725-737]; [Olesen et al., J. Heterocycl. Chem. (1984) 21: 1603-1608]; [L'abbe et al., Bull. Soc. Chim. Belg. (1987) 96 (10): 823-824]; [Julino et al., J Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1998) 10: 1677-1684]; [Mamedov et al., Chez. Heterocycl. Compd. (Engl.Transl.) (1993) 29 (5): 607-611]; [Wender et al., Tetrahedron Lett. (1987) 28 (49): 6125-6128]; [Freitas et al., J. Heterocycl. Chem. (1995) 32 (2): 457-462]; [Cottrell et al., J. Heterocycl. Chem. (1991) 28 (2): 301-304]을 참고한다. 화학식 (3)의 생성물은 당업계에 공지된 기술, 예를 들어 침전, 여과, 추출, 증발, 연화처리, 크로마토그래피 및 재결정으로 단리 및 정제할 수 있다.
화학식 (1)의 아지드는 시판되거나, DMSO 및 물과 같은 적합한 용매 혼합물 중에서 아지드 공급원, 예를 들어 NaN3, LiN3또는 테트라부틸 암모늄 아지드 (Bu4NN3), 바람직하게는 NaN3와 반응시킴으로써 상응하는 할라이드 또는 술포네이트 에스테르 유도체로부터 합성될 수 있다.
별법으로, 당업자는 또한 베타 케토 에스테르 대신에 말로네이트 유도체를 단계 a의 반응에 사용할 수 있음을 인식할 것이다. 말로네이트 및 베타 케토 에스테르는 모두 당업계에 공지되어 있고 인식된다. 문헌 [Benetti, S.; Romagnoli, R.; De Risi, C.; Zanirato, Z "Mastering β-Keto Esters," Chem. Rev. 1995, 95, 1065-1114]를 참고한다.
출발 시약으로서 디알킬말로네이트를 선택한 경우, 화학식 (3)의 생성된 생성물에서의 R5는 히드록실기이다. 히드록실기는 상응하는 할라이드 중간체로 쉽게 전환될 수 있다. 이러한 유형의 변형은 당업계에 공지되어 있고 인식된다. 문헌 [Buckle, D. R.; Rockell, C. J. M. J. Chem. Soc., Perkin I, 1982, 627-630]를 참고한다.
단계 b는 화학식 (3)의 1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에스테르를 환원시켜 화학식 (4)의 1H-[1,2,3]트리아졸-4-일-메탄올을 수득함을 도시한다. 이러한 환원 단계는 당업계에 공지되어 있고 인식된다. 문헌 [Larock, R. C.,Comprehensive Organic Transformations, 2ndEd., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 1117-1120]를 참고한다.
단계 b의 한 변형법에서, 화학식 (3)의 1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에스테르를 적합한 환원제, 예를 들어 나트륨 보로히드리드, 리튬 알루미늄히드리드, 리튬 보로히드리드 또는 디이소부틸 알루미늄히드리드로 환원시킬 수 있고, 나트륨 보로히드리드가 바람직한 환원제이다. 이러한 환원은 일반적으로 용매, 예를 들어 MeOH, EtOH, iPrOH, THF, 톨루엔, 염화메틸렌 또는 이들의 혼합물 중에서 수행한다. 바람직한 용매는 무수 에탄올이다. 생성물을 상기 기재된 기술로 단리 및 정제할 수 있다.
화학식 (4)의 알킬-히드록시기의 산화는 당업계에 공지되어 있다. 대표적인 예는 단계 c에 나타나 있으며, 여기서 화학식 (4)의 1H-[1,2,3]트리아졸-4-일-메탄올은 산화망간과 같은 적절한 산화제와 함께 반응시킴으로써 산화시킬 수 있다. 다른 산화제로는 보조산화제로서 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (NMO)와 함께 피리딘 삼산화황 복합체, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 (데스-마틴(Dess-Martin) 시약), 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트 및 촉매의 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP)가 포함된다. 화학식 (5)의 알데히드를 상기 기재된 기술로 단리할 수 있다.
화학식 (3)의 카르복실 에스테르를 가수분해하여 화학식 (6)의 상응하는 카르복실산을 수득하는 것은 공지된 반응이다. 문헌 [Larock, R. C., ComprehensiveOrganic Transformations, 2ndEd., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 1959-1968]를 참고한다. 예를 들면, 화학식 (3)의 적절한 에스테르를 적합한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 디옥산 및 물에 용해시키고, NaOH 또는 LiOH와 같은 적합한 염기로 처리하여 화학식 (6)의 화합물을 수득한다.
카르복실산, 예를 들어 화학식 (6)의 카르복실산을 표준 펩티드 커플링 조건하에서 적절한 아민과 커플링시키는 단계 e의 반응은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 아민 및 카르복실산을 펩티드 커플링 시약의 존재하에, 임의로는 촉매의 존재하에 커플링시킨다. 적합한 펩티드 커플링 시약으로는 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 1-(3-(1-피롤리디닐)프로필)-3-에틸카르보디이미드 (PEPC)가 포함된다. 커플링 반응을 위한 적합한 촉매로는 N,N-[디메틸]-4-아미노피리딘 (DMAP)이 포함된다. 이러한 커플링 반응은 당업계에 공지되어 있고 인식된다. 문헌 [Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ndEd., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 1941-1949]를 참고한다.
별법으로, 화학식 (6)의 화합물을 바람직하게는 염화옥살릴 및 DMF와 반응시킴으로써 산 염화물 유도체로 전환시키고, 이를 사용하여 적절한 아민을 아실화하여 화학식 (7)의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 아실화 반응은 당업계에 공지되어 있고 인식된다. 문헌 [Larock, R. C., Comprehensive OrganicTransformations, 2ndEd., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 1929-1930]를 참고한다. 생성물은 상기 기재된 기술로 단리 및 정제할 수 있다.
또한, 당업자는 적절한 아민과 함께 트리알킬-알루미늄 시약을 사용하여 또는 마그네슘 아미드를 사용하여 화학식 (3)의 카르복실 에스테르를 직접 전환시켜 화학식 (7)의 아미드를 형성함을 인식하여 화학식 (7)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (7)은 적합한 환원제, 예를 들어 디이소부틸알루미늄 히드리드, 리튬 알루미늄 히드리드 또는 보란-메틸 술피드 복합체로 처리함으로써 환원을 수행하여 (단계 g) 화학식 (5)의 알데히드를 수득할 수 있다. 문헌 [Larock, R., Comprehensive Organic Transformations, 2nded. Wiley-VCH: New York, 1999, pp 1269-1271]를 참고한다.
화학식 (9)의 알키닐-케톤은 화학식 (5)의 알데히드 (반응식 1 참조) 또는 화학식 (10)의 N-메틸-N-메톡시아미드 유도체로부터 합성할 수 있다.
단계 h는 알키닐 음이온의 화학식 (5)의 알데히드 또는 화학식 (9)의 N-메틸-N-메톡시아미드로의 첨가를 도시한다. 알키닐 음이온은 적절한 알킨을 적합한 염기, 예를 들어 메틸 리튬, n-부틸 리튬, tert-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아민, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 마그네슘 브로마이드로 처리함으로써 발생시킨다. 화학식 (5)의 알데히드를 사용한 경우, 화학식 (8)의 히드록시 중간체를 산화시켜 화학식 (9)의 케톤을 수득할 수 있다. 이러한 반응은 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2ndEd., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 1234-1246]을 참고한다. 별법으로, 화학식 (10)의 N-메틸-N-메톡시아미드 유도체를 사용한 경우에는, 화학식 (9)의 화합물을 직접 수득한다.
화학식 (13)의 스탄난은 화학식 (1)의 적절한 아지드와 화학식 (12)의 적절한 스탄닐-아세틸렌의 반응으로 제조할 수 있다. 반응물을 적합한 용매, 예를 들어 벤젠, 클로로포름, THF, 바람직하게는 톨루엔 중에서 합하고, 반응이 완료될 때까지 가열한다. 화학식 (13)의 화합물을 당업계에 공지되고 상기 기재된 기술로 단리 및 정제한다.
화학식 (12)의 스탄닐-아세틸렌은 상업적 공급원으로부터 쉽게 입수가능하거나, 화학식 (11) 또는 (14)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (11)의 화합물을 THF와 같은 적절한 용매에 용해시킨 후, 비스(트리부틸)주석 옥시드 및 적절한 탈실릴화제, 예를 들어 TBAF (테트라부틸 암모늄 플루오라이드) 또는 칼륨 트리메틸실라놀레이트를 첨가할 수 있다. 별법으로, 화학식 (12)의 화합물은 -15 내지 -10℃에서 에테르 또는 THF와 같은 적절한 용매 중의 알킨에 용해시킴으로써 제조한다. 상기 혼합물에 nBuLi, 이어서 트리부틸주석 클로라이드를 첨가한다. 화학식 (12)의 화합물을 직접 사용하거나, 상기 기재된 기술로 단리 및 정제할 수 있다.
다양한 화학식 (12)의 스탄닐 아세틸렌의 형성은 다른 곳에도 기재되어 있다. 예를 들면, WO 00/51614; WO 00/01702; WO 98/46228; 문헌 [Lambert et al., Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 2 (2001) 6: 964-974]; [Yamamoto et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1991) 12: 3253-7]; [Zhou et al., J. Chez. Soc., Perkin Trans. 1 (1991) 11: 2827-30]; [Warner et al., J. Org Chem. (1994), 59 (19): 5822-23]; 및 [Jacobi et al., Journal of American Chemical Society (2000), 122 (18): 4295-4303]을 참고한다.
화학식 (11)의 실릴-아세틸렌은 상업적 공급원으로부터 쉽게 입수가능하다. 별법으로, 당업자는 적절한 아릴 할라이드 화합물을 트리메틸실릴 아세틸렌과 반응시켜 실릴-알킨을 수득함으로써 화학식 (11)의 화합물을 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 반응은 요오드화구리 및 디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (II)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 진행한다. 다른 적합한 촉매로는 Pd(Ph3)4, Pd2dba3·CHCl3또는 Pd(OAc)2가 포함된다.
L이 할라이드, 트리메틸실릴 (TMS) 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트), 바람직하게는 브로마이드일 수 있는 화학식 (17)의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 (18)의 헤테로아릴을 적합한 용매, 예를 들어 에테르 또는 바람직하게는 THF 중에서 적합한 염기, 예를 들어 LDA (리튬 디이소프로필 아미드) 또는 LiTMP (리튬 테트라메틸피페리딘)로 처리한 후, 시판되는 알데히드와 반응시켜 (단계 n) X가 -CH(OH)-인 화학식 (17)의 치환된 헤테로아릴을 수득한다. 화학식 (17)의 화합물을 상기 기재된 기술로 단리 및 정제할 수 있다.
별법으로, A2및 A4가 모두 질소인 화학식 (17)의 화합물의 경우, 화학식 (18)의 5-브로모피리미딘 및 시판되는 알데히드를 에테르와 같은 적합한 용매에 용해시키고, 환류 가열한다. LDA와 같은 적합한 염기를 첨가하여 화학식 (17)의 화합물을 수득하고, 이를 상기 기재된 기술로 단리 및 정제할 수 있다. 문헌[Kress, T. J., J. Org Chem., 1979, 44 (13), 2081-2082]를 참고한다. 당업자는 또한 알데히드 대신에 R6-X-X-R6형태의 적절한 치환된 디술피드 화합물를 사용하여 X가 황인 화학식 (17)의 화합물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다.
X가 -CH(OH)-인 화학식 (17)의 화합물을 당업계에 공지된 기술로 산화시켜 X가 -C(O)-인 화학식 (17)의 케톤을 수득할 수 있다. 예를 들면, 알콜을 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 CH2Cl2에 용해시킨 후, Mn02를 첨가할 수 있다. 케톤은 당업계에 공지된 기술로 단리 및 정제할 수 있다. 일반적으로 다른 산화 조건을 사용하여 X가 -C(O)-인 화학식 (17)의 화합물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 데스-마틴 페리오디난을 사용하여 산화시킬 수 있다. 다른 산화 조건 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nded., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 1234-1246]을 참고한다.
단계 m에 나타낸 바와 같이, A1및 A2가 모두 질소인 화학식 (17)의 케톤은 별법으로 적합한 염기, 예를 들어 NaOH 또는 KOH의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 EtOH 중에서 화학식 (15)의 디히드로피리다지논을 적절한 화학식 (19)의 알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직한 조합은 EtOH 중의 KOH이다. X가 메틸렌인 화학식 (16)의 화합물을 당업계에 공지되고 상기 기재된 기술로 단리 및 정제한다. 아세트산 및 중크롬산나트륨의 용액으로 처리하고 가열함으로써 메틸렌을 추가로 산화시켜 X가 -C(O)-인 화학식 (16)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (16)의 히드록시 피리다진을 옥시브롬화인과 같은 브롬화제와 합하여 화학식 (17)의 화합물을 수득하고, 이를 상기 기재된 바와 같이 단리 및 정제한다. 문헌 [Kandile, N., Acta Chinaica Hurgarica., 1990, pg. 829]; [Ismail, M., Indian J. Chem. 1998, pg. 1007]; [Ismail, M. Synthetic Communications, 1998, pg. 3609]를 참고한다.
반응식 5, 경로 1에서, A1, A2, A3및 A4가 각각 CR8인 화학식 (I)의 화합물은 X가 -C(O)-인 화학식 (23)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 당업자는 이러한 아릴기의 제조를 위한 조건이 당업계에 공지되어 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, X가 -C(O)-인 화학식 (23)의 화합물을 클로로벤젠 중에서 피론과 반응시켜 A1, A2,A3및 A4가 각각 -CH-인 화학식 (24)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (I)의 생성물은 당업자에게 공지된 기술, 예를 들어 실리카 겔 크로마토그래피로 편리하게 정제한다. 화학식 (22)의 화합물은 화학식 (5)의 알데히드로부터 제조할 수 있고, 이는 반응식 1에 기재되어 있다. 알데히드를 에스테르, 예를 들어 (1-디아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르와 반응시켜 화학식 (23)의 알킨을 수득한다. 반응은 적절한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 EtOH 중에서 수행한다. 당업자는 상기 반응식 2에 기재된 것과 유사한 반응을 이용하여 화학식 (22)의 알킨으로부터 X가 -CH(OH)-인 화학식 (23)의 화합물을 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 또한, 당업계에 공지되고 상기 반응식 4에 기재된 기술로 X가 -CH(OH)-인 화학식 (23)의 화합물을 산화시켜 X가 -C(O)-인 화학식 (23)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 5, 경로 2, 단계 p에서, 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(PPh3)4, Pd2dba3·CHCl3, Pd(OAc)2또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 화학식 (17)의 할라이드 또는 트리플레이트 및 화학식 (13)의 스탄난의 탈기된 용액에 첨가한다. 단계 p의 반응을 위한 바람직한 팔라듐 촉매는 Pd2dba3·CHCl3이다. 반응은 N2하의 밀봉된 용기에서 적합한 용매, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 또는 바람직하게는 DMF 중에서 수행한다. 화학식 (24)의 생성물을 상기 기재된 바와 같이 단리 및 정제할 수 있다.
화학식 (I)의 케톤 화합물은 리튬 알루미늄 히드리드로 처리함으로써 환원시켜 X가 -CH(OH)-인 화합물을 수득할 수 있다. 생성물을 상기 기재된 기술로 단리및 정제할 수 있다. 유사한 변형법은 당업계에 공지되고 기재되어 있다.
별법으로, 경로 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (21)의 중간체를 통해 제조할 수 있다. 화학식 (17)의 브로마이드를 적절한 용매, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔에 용해시키고, 알킨 또는 알키닐-스탄난을 첨가한다. 반응은 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(PPh3)2Cl2, Pd2dba3·CHCl3또는 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐의 존재하에, 이들 단독으로 또는 CuI와 배합하여 진행한다. 생성물인 화학식 (21)의 알킨을 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 적절한 화학식 (1)의 아지드 (이의 형성은 반응식 1에 기재됨)와 추가로 합하고 가열하여 화학식 (I)의 화합물을 수득한다. 화학식 (I)의 화합물을 당업계에 공지되고 상기 기재된 기술로 단리 및 정제할 수 있다.
R4가 화학식 (ID)의 라디칼인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 6, 경로 1에 나타낸 바와 같이 제조한다. 화학식 (9), (25), (26) 및 (27)의 화합물 각각에서, X는 결합이다. 화학식 (25)의 화합물은 화학식 (9)의 알킨 (반응식 2에 기재됨)으로부터 제조할 수 있다. 당업자는 이소시아네이트 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 적절히 치환된 니트로알칸과 합하거나 트리에틸아민의 존재하에 임의로 치환된 클로로-옥심과 합함으로써 발생된 니트릴 옥시드와 화학식 (9)의 알킨의 고리화로 Q3및 Q4가 각각 N 및 O인 화학식 (25)의 화합물을 수득함을 인식할 것이다. 이러한 고리화의 예로는 문헌 [Joule, J. A.; Mills, K., Heterocyclic Chemistry, 4thed. Blackwell Science, Inc.: Malden, MA, 2000, pp 442-448]; [Hussein, Ahmed Q.; El-Abadelah, Mustafa M.; Sabri, Wail S. Heterocycles from nitrile oxides I; J. Heterocycl. Chem. (1983), 20 (2), 301-4]을 참고한다. 당업자는 Pg가 보호기, 예를 들어 THP 또는 트리메틸실란인 화학식 (25)의 화합물을 단계 u에 나타낸 바와 같이 탈보호화시킬 수 있음을 인식할 것이다. 보호된 알콜을 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 EtOH 중에 용해시키고, 산, 예를 들어 p-TsOH·H2O (파라-톨루엔 술폰산) 또는 CSA (캄포 술폰산)로 처리한다. 별법으로, 알콜을 THF, 물 및 아세트산의 혼합물로 처리함으로써 유리시킬 수 있다. 생성물을 상기 기재한 바와 같이 단리 및 정제하거나, 정제하지 않고 사용할 수 있다. R5가 할라이드, 예를 들어 클로라이드인 화학식 (25) 또는 (26)의 화합물의 경우, 치환을 1급 아민, 2급 아민, 알콜 또는 티올과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 적절한 친핵체로 수행하여, 화학식 (25) 또는 (26)의 화합물을 추가로 수득할 수 있다. 문헌 [March, J., Advanced Organic Chemistry, copyright 1985, John Wiley and Sons, Inc., pp 255-446]을 참고한다.
단계 v에 나타낸 바와 같이, 화학식 (26)의 화합물을 함유하는 알콜을 반응식 1, 단계 c에 기재된 바와 같은 당업자에게 공지된 기술로 산화시켜 화학식 (27)의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들면, 알콜을 CH2Cl2중의 DMSO, 염화옥살릴 및 트리에틸아민의 조합물과 반응시킴으로써 산화시킬 수 있다. 상기 산화 조건 및 다른 산화 조건은 문헌 [Larock, R. C., Comprehensive Organic Eransformations, 2nded., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 1234-1246]에 기재되어 있다. 또한, 당업자는 화학식 (26)의 히드록시기 대신에 아세탈기를 사용하여 수성 산성 조건하에서 상기 화합물을 함유하는 아세탈을 처리함으로써, 화학식 (27)의 알데히드를 제조할 수 있다.
Q1및 Q2가 모두 질소인 화학식 (I)의 화합물은 RX가 결합인 화학식 (27)의 알데히드로부터 당업계에 공지된 조건으로 제조할 수 있다. 구체적으로는, 히드라진을 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 (27)의 알데히드에 첨가한다. 다른 적합한 용매로는 MeOH 및 EtOH가 포함된다. 화학식 (I)의 생성물을 당업계에 공지된 기술, 예를 들어 플래쉬 크로마토그래피로 단리 및 정제할 수 있다.
당업자는 Q1이 질소이고 Q2가 CR8인 경우, 화학식 (I)의 화합물을 적절한 용매, 예를 들어 아세트산 메탄올 또는 에탄올 중에서 적절한 암모니아 공급원, 예를 들어 암모늄 아세테이트 또는 암모니아로 처리함으로써, 상응하는 화학식 (27)의 알데히드 (여기서, Rx는 메틸렌임)로부터 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 생성물을 당업계에 공지된 기술로 단리 및 정제할 수 있다.
R4가 화학식 (IF)의 비시클릭 라디칼인 화학식 (I)의 화합물은 상기 경로 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 (9), (29) 및 (30)의 화합물 각각에서, X는 결합이다. 화학식 (30)의 케토 알데히드는 당업자에게 공지된 다수의 반응 조건으로 화학식 (29)의 화합물로부터 제조할 수 있다. Rx가 2,2-디메톡시-에틸 또는 2,2-디에톡시-에틸인 경우, 아세탈을 아세톤/물의 혼합물에 용해시키고, 적합한 산, 예를 들어 p-TsOH, CSA 또는 HCl을 첨가한다. 별법으로, 당업자는 반응을 압력 용기에서 아세트산 및 물의 혼합물 중에서 수행할 수 있음을 인식할 것이다. 화학식 (30)의 생성물을 당업계에 공지되고 상기 기재된 바와 같은 기술로 단리 및정제한다.
또한, Rx는 적합한 보호기, 예를 들어 THP 또는 트리메틸실란으로 보호된 알콜일 수 있다. 이러한 화학식 (29)의 화합물의 경우, 보호된 알콜을 탈보호시키고, 실질적으로 단계 u 및 v에 의해 추가로 산화시키며, 이는 상기 경로 1에서 논의된다. 화학식 (29)의 화합물은 상기 반응식 3, 단계 k에 기재된 반응 조건에 의해 화학식 (9)의 화합물 및 화학식 (1)의 아지드를 포함하는 반응으로 합성할 수 있다.
단계 y에 나타낸 바와 같이, 화학식 (30)의 알데히드는 R4가 화학식 (IF)의 라디칼인 화학식 (I)의 화합물로 변형시킬 수 있다. 적절한 암모니아 공급원, 예를 들어 암모늄 아세테이트 또는 암모니아를 아세트산과 같은 적절한 용매 중 화학식 (30)의 알데히드의 용액에 첨가한다. 다른 적합한 용매는 당업계에 공지되어 있고, 무수 MeOH, EtOH 또는 THF가 포함된다. 화학식 (I)의 화합물을 당업계에 공지된 기술로 단리 및 정제할 수 있다.
반응식 7은 화학식 (31) 내지 (34)의 화합물로 도시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 추가로 변형시켜 본 발명을 완수할 수 있음을 증명한다. 당업자는 화학식 (32)의 비시클릭 화합물을 N-O 결합 절단시켜 R4가 화학식 (IA)의 라디칼이고, A3이 -CH-이고 A4가 -CR8-이고, R8이 NH2인 화학식 (31)의 화합물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 반응은 반응식 7, 단계 z에 도시되어 있다. 구체적으로는, 비시클릭 이속사졸을 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에 용해시킨다. 상기 반응물에 몰리브덴 헥사카르보닐 및 물을 첨가한다. 당업자는 반응을 진행시키기 위해 용액을 가열할 수 있음을 인식할 것이다. 화학식 (32)의 생성물을 당업계에 공지된 기술, 예를 들어 실리카 겔 크로마토그래피 또는 재결정으로 정제한다. 이러한 반응은 당업계에 기재되어 있다. 문헌 [Nitta et al., J. Clam. Soc., Chem.Commun. (1982) 877]을 참고한다. 별법으로, N-O 결합 절단은 압력 밀봉 용기에서 H2/Pt-C를 이용하여 수행할 수 있다.
단계 aa에 나타낸 바와 같이, 화학식 (32)의 아미노-치환된 화합물을 탈아미노화하여 A3및 A4가 모두 -CH-인 화합물을 수득할 수 있다. 아민을 THF와 같은 적합한 용매에 용해시키고, 이소아밀니트라이트 또는 tert-부틸니트라이트와 같은 아질산염 화합물을 용액에 첨가한다. 반응 생성물을 당업계에 공지된 기술로 농축 및 정제시킨다.
별법으로, 단계 bb에 나타낸 바와 같이 화학식 (32)의 아민을 추가로 치환할 수 있다. 아민을 피리딘에 용해시키고, 아실화제, 예를 들어 아세트산 무수물 또는 염화아세틸을 첨가한다. 다른 적합한 공용매로는 CH2Cl2, THF 및 에테르가 포함된다. 반응 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피를 비롯한 당업자에게 공지된 기술로 단리 및 정제할 수 있다. 반응은 문헌 [Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, New York: John Wiley and Sons (1981) 251-253]에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.
반응식 8에서, 화학식 (5)의 알데히드 (반응식 1에 기재됨)를 메탄올과 같은편리한 용매 중에서 히드록실아민 히드로클로라이드 및 카르복실레이트 염, 예를 들어 아세트산나트륨으로 처리하여 화학식 (36)의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 반응은 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Bousquet, E. W.; Org Syn 1943, II, 313]을 참고한다.
화학식 (36)의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 N-클로로숙신이미드와 같은 염소화제로 처리하여 화학식 (37)의 히드록시이미도일 클로라이드를 수득할 수 있다. 상기 반응도 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Torssell, K. B. G. Nitriles Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis; VCH: Weinheim, 1998]을 참고한다. 화학식 (37)의 화합물은 하기 반응식 10에서 논의하는 바와 같이, R4가 화학식 (IB)의 라디칼인 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용하다.
반응식 10에서, 화학식 (I)의 화합물을 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 니트로알킬 또는 치환된 니트로알킬 화합물 및 이소시아네이트, 예를 들어 1,4-페닐-디이소시아네이트로 처리할 수 있다. 톨루엔 또는 벤젠과 같은 적합한 용매 중에서 반응을 편리하게 수행하여, -G1-G2-G3-이 -O-N-CR8- 또는 -CR8-N-O- 중 하나인 화학식 (I)의 화합물을 수득한다. R5가 할라이드, 예를 들어 클로라이드인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 당업자는 또한 반응식 6에 기재된 바와 같은 친핵 치환을 수행하여 R5로 나타낸 라디칼에 대해 본 발명을 추가로 완수할 수 있음을 인식한다.
화학식 (I)의 화합물이 히드록시 보호기를 함유하는 경우, 이후에 반응 생성물을 메탄올, 에탄올 또는 THF와 같은 용매 중에서 파라-톨루엔 술폰산, CSA 또는 HCl과 같은 적합한 산으로 처리하여 보호기를 절단할 수 있다. 생성물은 당업자에게 공지된 기술, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
니트로알칸 및 치환된 니트로알칸은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 화합물 시판되거나, 니트로메탄을 카르보닐 화합물과 반응시키거나 또는 별법으로 아질산은 또는 아질산나트륨을 이용하여 할라이드를 치환함으로써 쉽게 제조할 수 있다. 문헌 [Simoni, D. et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38 (15) 2749-2752]; [Simoni, D., et al., Tetrahedron Lett., 2000, 41 (10), 1607-1610]; [Dauben, H. J. Jr., Org Synth., 1963, IV, 221]을 참고한다.
-G1-G2-G3-이 -CH-N-NH-인 화합물은 화학식 (23)의 화합물을 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 트리메틸실릴디아조메탄과 같은 디아조메탄 작용제로 처리함으로써 제조할 수 있다. 반응은 가열하기 위한 밀봉된 반응 압력 용기에서 편리하게수행한다. 피라졸 생성물을 당업계에 공지된 기술로 농축 및 정제할 수 있다.
-G1-G2-G3-이 -N-N-NH- 및 -NH-N-N-인 화학식 (I)의 화합물의 호변이성질체 형태들의 혼합물은 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 (23)의 화합물을 트리메틸실릴아지드와 합하여 제조한다. 반응은 가열하기 위한 밀봉된 반응 압력 용기에서 편리하게 수행한다. 혼합물을 당업자에게 공지된 정제 기술, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
별법으로, 화학식 (37)의 화합물을 화학식 (38)의 알킨으로 처리함으로써 (단계 ee) -G1-G2-G3-이 -N-O-CR8-인 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 에틸 아세테이트 또는 에테르와 같은 적합한 용매 중에서 편리하게 수행한다. 문헌 [Hussein, A., et al., J. Heterocycl. Chem. (1983), 20 (2), 301-4]을 참고한다.
화학식 (38)의 화합물은 적절한 알키닐 음이온을 N-메틸-N-메톡시아미드 유도체 또는 적절한 알데히드에 첨가하고 그 후에 중간체 알콜을 산화시키는 등의 당업자에게 인식된 조건으로 제조할 수 있다. 예를 들면 문헌 [Suzuki, K. et al. J. Org. Chem., 1987, 52, 2929]에 요약된 절차를 참고한다. 상기 반응에 대한 조건은 이미 기재되어 있다.
X가 -C(O)-인 화학식 (I)의 화합물을 환원시켜 X가 -CH(OH)- 또는 메틸렌 잔기인 화합물을 수득할 수 있다. 상기 환원은 THF와 같은 적합한 용매 중에서 케톤과 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 히드리드 공급원의 반응으로 달성하여 알콜을수득할 수 있다. 알콜을 트리에틸실란 및 아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 추가로 환원시킬 수 있다. 염화메틸렌과 같은 적합한 용매를 사용한다. 상기 반응의 생성물을 당업계에 공지된 기술을 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 다른 환원 방법에 대해서는, 문헌 [Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nded., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 44-46]을 참고한다.
-G1-G2-G3-이 -N-CR8-S-인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 10의 화합물로부터 제조할 수 있고, 이는 반응식 2에 기재되어 있다.
구체적으로는, 화학식 (10)의 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 1-(2-클로로-페닐)에타논과 같은 케톤으로부터 제조된 에놀레이트 및 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기로 처리하여 화학식 (40)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (40)의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 염화메틸렌 및 물의 혼합물 중에서 브롬과 같은 할로겐화제로 처리하여 화학식 (41)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 분자 체와 같은 탈수제의 존재하에 화학식 (41)의화합물을 적합한 농축제, 예를 들어 티오아미드 또는 티오우레아로 처리하여 제조할 수 있다. 편리한 용매로는 에탄올, 아세톤, MeOH, CH2Cl2, THF 또는 에테르가 포함된다.
상기 기재된 바와 같이 (반응식 7 참조), R8이 -NH2인 화학식 (I)의 화합물은 탈아미노화할 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 -X- 연결기를 상기 기재된 바와 같이 환원시킬 수 있다.
-G4-G5-G6-이 -N-N-N-인 화학식 (I)의 화합물은 염화메틸렌과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 (43)의 화합물을 오염화인으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 용매를 완전히 제거한 후, 생성된 잔류물을 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 아지드화나트륨과 같은 아지드 작용제로 처리한다. 반응식 12에 도시된 유형의 변형법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌 [Butler, R. N. Advances in Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A. R.; Boulton A. J., Eds.;Academic: New York, 1977; Vol 21, p. 378, Thomas, E.; Synthesis, 1993, 767] 및 그의 참고문헌을 참고한다.
또한, -G4-G5-G6-이 -N-N-CR8-인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (43)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 화학식 (43)의 화합물을 디클로로에탄 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 오염화인, 이어서 적절한 히드라지드로 처리한다. [Ried, W., Peters, B.; Liebigs Ann. Chem., 1969, p. 124]. 오염화인 대신에 옥시염화인을 사용할 수 있다 (문헌 [Amer, A. et al. J. Heterocyclic Chem., 1994, p. 549] 참조).
별법으로, -G4-G5-G6-이 -N-N-CR8-인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (45)의 화합물로부터 제조할 수 있고, 상기 화학식 (45)의 화합물은 화학식 (43)의 화합물로부터 차례로 제조할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 화학식 (43)의 화합물을 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 로손 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드]과 같은 티올화제로 처리하여 화학식 (45)의 화합물을 수득할 수 있다. [Tanaka, H., Nakao, T.; J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, p. 921]. 당업자는 로손 시약을 오황화인과 같은 다른 티올화제로 대체할 수 있음을 인식할 것이다 [Schwartz, G.; Org. Synth., 1955, IIl, p. 322].
화학식 (45)의 화합물은 피리딘과 같은 적합한 용매 중에서 히드라진 및 아실화제, 예를 들어 아실 할라이드, 무수물 또는 오르토에스테르로 처리할 수 있다. 그 후, 파라-톨루엔 술폰산과 같은 산으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 수득한다. [Nagaoka, H., Mase, T.; Heterocycles, 1990, 31 p. 1241] 및 [Santus, M.; Liebigs Ann. Chem., 1988, p. 179].
반응식 13은 R8이 치환된 알킬인 1,2,4-트리아졸에서 R8치환기의 추가의 변형을 도시한다. 당업자는 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 라디칼에서의 임의의 R8치환기에 대해 유사한 변형을 수행할 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 (I)에 포함되는 화학식 (47)의 화합물은 화학식 (46)의 보호된 1차 알콜의 탈보호로 제조할 수 있다. TIPS와 같은 보호기를 사용할 수 있다. 이러한 알콜 보호 및 탈보호는 당업계에 공지된 방법으로 쉽게 달성할 수 있다 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)].
화학식 (I)에 포함되는 화학식 (48)의 화합물은 적절한 화학식 (47)의 알콜 화합물의 산화로 제조할 수 있다. 산화 조건은 트리에틸아민과 같은 염기의 첨가와 함께 삼산화황 피리딘 복합체의 사용을 포함할 수 있다. 반응은 디메틸술폭시드와 같은 적절한 용매 중에서 수행한다. 다른 산화 조건은 문헌 [Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nded., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 1234-1246]과 같은 선행 참고문헌에서 발견할 수 있다.
또한, 화학식 (I)에 포함되는 화학식 (50)의 화합물은 적절한 아민에 의한 화학식 (48)의 알데히드의 환원 아미노화로 제조할 수 있다. 적합한 환원제로는 트리아세틸나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드 및 나트륨 보로히드리드가 포함될 수 있다. 적절한 용매로는 메탄올, 1,2-디클로로에탄 또는 에탄올이 포함될 수 있다. 환원 아미노화 반응은 당업계에 인식되어 있다. 선행 참고문헌은 문헌 [Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nded., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 835-846]이다. 반응 생성물을 당업계에 공지된 기술을 이용하여 단리 및 정제할 수 있다.
아민에 의한 할로겐 치환으로 화학식 (50)의 화합물을 제조할 수 있다. 할로겐 치환은 클로로메틸렌 유도체 및 적절한 아민을 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 반응 생성물을 당업계에 공지된 기술을 이용하여 단리 및 정제할 수 있다.상기 기술에는 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정이 포함된다.
경로 2에서, 화학식 (I)에 포함되는 화학식 (52)의 화합물을 적절한 에스테르의 알콜로의 환원으로 합성할 수 있다. 에스테르를 테트라히드로푸란 또는 다른 적절한 용매, 예를 들어 에탄올 또는 메탄올 중에 용해시키고, 리튬 보로히드리드, 나트륨 보로히드리드 또는 리튬 알루미늄 히드리드와 같은 환원제를 첨가한다. 반응 생성물을 당업계에 공지된 기술을 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 다른 환원 조건은 문헌 [Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nded., Wiley-VCH: New York, 1999]와 같은 선행 참고문헌에서 발견할 수 있다.
또한, 당업자는 -G1-G2-G3-이 -N-CR8-NH-인 화학식 (I)의 화합물의 형성을 인식할 것이다. 이러한 형성의 대표적인 예를 반응식 13에 나타낸다. 단계 pp는N,N-디메틸포름아미드 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중 시안화나트륨의 존재하에, 화학식 (5)의 알데히드와 화학식 (53)의 메틸렌-(톨루엔-4-술포닐메틸)-아민 중간체의 축합을 도시한다. 상응하는 4-(톨루엔-4-술포닐)-4,5-디히드로-옥사졸 중간체인 화학식 (54)는 고비점 용매, 예를 들어 크실렌, 클로로벤젠 또는 톨루엔 중 암모니아 알콜 용액의 혼합물과 함께 가열함으로써 화학식 (I)의 이미다졸 화합물로 변형될 수 있다. 이미다졸로의 변형은 당업계에 공지되어 있고 인식된다. 문헌 [Buchi, G. Heterocycles, 1994, pg. 139; Van Leusen, A. M. Tetrahedron Lett. 1972, pg. 2369]을 참고한다. 토실메틸 이소시아나이드를 적절한 알킬 할라이드 및 염기, 예를 들어 수소화칼륨 또는 수소화나트륨과 알킬화 반응시켜 적절한 화학식 (53)의 메틸렌-(톨루엔-4-술포닐메틸)-아민 중간체를 합성할 수 있다.
R8이 히드록시 메틸 또는 히드록시 에틸인, 화학식 (I)에 포함되는 화학식 (56)의 화합물은 상기 기재되었던 보호된 알콜의 탈보호로 제조할 수 있다. 이러한 탈보호는 당업계에 공지된 방법으로 쉽게 달성할 수 있다 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)].
당업자는 생성된 R8의 히드록실기를 산화시켜 RX가 결합 또는 메틸렌기이고 R8이 옥소-치환된 알킬인, 화학식 (I)에 포함되는 화학식 (57)의 화합물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다. 여러가지 많은 산화 시약으로, 예를 들어 데스-마틴 페리오디난 산화 조건하에서 또는 염화옥살릴과 DMSO 및 트리에틸아민의 조합을 이용하여 알콜을 산화시킬 수 있다. 이러한 산화는 당업계에 공지된 방법으로 쉽게 달성할 수 있다 [Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nded., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 1234-1246]. 반응 생성물을 당업계에 공지된 기술을 이용하여 단리 및 정제할 수 있다.
또한, R8이 옥소-치환된 알킬기인 화학식 (57)의 화합물은 적절한 아세탈의 탈보호로 제조할 수 있다. 이러한 탈보호는 당업계에 공지된 방법으로 쉽게 달성할 수 있다 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)]. 예를 들면, R8이 디메톡시-아세탈인 화합물을 수성 산성 조건하에서 반응시켜 R8이 알데히드 또는 아세트알데히드인 화학식 (57)의 화합물을 수득한다.
화학식 (I)의 화합물은 아세트산과 같은 산성 조건하에서 적절한 화학식 (57)의 알데히드-함유 화합물을 암모늄 아세테이트 또는 히드라진과 반응시킴으로써 합성할 수 있다. Rx가 메틸렌기이고, 암모늄 아세테이트가 반응물인 경우, Q5가-CR8-이고 Q6이 질소인 화학식 (I)의 화합물이 수득되거나, 히드라진이 반응물이고 RX가 결합인 경우, Q5및 Q6이 질소인 화학식 (I)의 화합물이 수득된다.
반응식 16의 경로 1은 화학식 (60)의 디아민 및 화학식 (3)의 에스테르의 반응에 의한, 화학식 (I)에 포함되는 화학식 (63)의 화합물의 형성을 도시한다. Rx가 결합 또는 메틸렌 중 하나인 경우에 상기 반응을 수행하여 R4가 각각 화학식 (IG) 또는 (IH)의 라디칼인 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있음을 이해한다. 반응은 톨루엔 또는 벤젠과 같은 적절한 용매의 존재하에 수행할 수 있다. 톨루엔 중 디아민의 용액을 트리메틸알루미늄으로 처리한 후, 적절한 에스테르를 톨루엔 또는 벤젠과 같은 적절한 용매 중의 용액으로서 첨가한다. 반응이 완료될 때까지 반응물을 가열한다. 반응 생성물을 당업계에 공지된 기술을 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 상기 기술에는 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정이 포함된다. 화학식 (60)의 화합물은 일반적으로 N-보호된-아미노-알데히드를 적절한 아민과 합하여 환원 아미노화 반응에 의해 제조할 수 있거나, 또는 별법으로, 당업자가 모노-보호된 디아민을 적절한 알데히드 및 적합한 환원제, 예를 들어 트리아세톡시나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드 또는 나트륨 보로히드리드와 합할 수 있다. 적절한 용매로는 메탄올, 1,2-디클로로에탄 또는 에탄올이 포함된다. 반응 조건에 대해 참고할 수 있는 선행 참고문헌은 문헌 [Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nded., Wiley-VCH: New York, 1999, pp 835-846]이다. 그 후, 보호기를 탈보호할 수 있다.
별법으로, 경로 2는 화학식 (I)에 포함되는 화학식 (63)의 화합물이 화학식 (62)의 화합물의 알킬화로 제조될 수 있음을 나타낸다. 상기 유형의 알킬화는 문헌에 공지되어 있다. 이러한 반응을 위한 적절한 용매는 디메틸포름아미드이다. 적합한 비-친핵성 염기로는 탄산칼륨이 포함될 수 있다. 요오드화나트륨을 촉매량으로 첨가한다.
화학식 (62)의 화합물은 트리메틸알루미늄의 존재하에 화학식 (3)의 에스테르 및 시판되는 디아민의 반응으로 편리하게 제조한다. 생성물을 상기 기재된 기술로 정제할 수 있다.
경로 3은 환류하에 오염화인의 존재하에 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서 적절한 화학식 (64)의 아미노-아미드의 반응 (단계 xx)에 의한 화학식 (63)의 화합물의 형성을 도시한다. 화학식 (63)의 화합물은 상기 기재된 기술로 정제할 수 있다. 당업자는 반응식 12의 화학식 (43)의 화합물의 변형으로 화학식 (64)의 화합물을 제조할 수 있음을 인식할 것이다.
당업자는 화학식 (63)의 이미다졸린 (여기서, RX는 결합임)을 추가로 방향족화하여, R4가 화학식 (IC)의 라디칼이고 -G4-G5-G6-이 -N-CR8-CR8-인, 화학식 (I)에 포함되는 화학식 (63)의 화합물을 수득할 수 있음을 인식할 것이다. 탈수소 조건에는 이미다졸린을 크실렌과 같은 용매에 용해시키고 탄소상 10% 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매를 첨가하는 것이 포함된다. 반응이 완료될 때까지 탈수소 반응물을 가열한다. 탈수소 조건에 대한 참고문헌은 문헌 [Amemiya, Y.; Miller, D. D.; Hsu, F. L.; Synth. Comm. 1990, Vol 20 (16) 2483-2489]이다. 반응 생성물을 당업계에 공지된 기술을 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 상기 기술에는 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정이 포함된다.
일반적 제조예 A
DMSO/물 (10:1, ca. 10 mL/g NaN3) 중에서 시판되는 적절한 할라이드 (1 당량) 및 아지드화나트륨 (3 당량)을 합하였다. 실온에서 2-12시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 (2 x) 및 염수로 세척하였다. 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 건조물로 농축시켜 원하는 화합물을 수득하였다. 추가의 정제 없이 사용할 수 있었다.
일반적 제조예 A와 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조하고 단리하였다:
제조예 20
(2-브로모-피리딘-3-일)-(2-클로로페닐)-메탄올
-78℃에서 LDA (400 mL, 0.8 mol)를 THF (3.2 L) 중의 2-브로모피리딘 (105 g, 0.667 mol)에 첨가하고 교반하였다. 2시간 후, THF (300 mL) 중의 2-클로로벤즈알데히드 (103 g, 0.733 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온으로 점차적으로 가온하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl (1.7 L)로 처리하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에 농축하였다. 헥산:에틸 아세테이트 (10:1 내지 1:1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
제조예 20과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질을 이용하여 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 29
(3-브로모-피리딘-4-일)-(2-클로로-페닐)-메탄올
화염-건조된 플라스크에서 THF (130 mL) 중 디이소프로필아민 (10.8 mL, 77.1 mmol)의 -70℃ 용액에 n-BuLi (48.2 mL, 77.1 mmol, 헥산 중 1.6 N)를 첨가하였다. 30분 후, 3-브로모-피리딘 (2.48 mL, 25.7 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 교반하였다. 4시간 후, 2-클로로-벤즈알데히드 (2.95 mL, 26.2 mmol)를 적가하고 -70℃에서 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 실온으로 가온하고, NH4Cl 포화 용액 60 mL를 적가하여 반응을 켄칭하였다. Et2O (3 x)로 추출하고, 염수로 세척하고, 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 0-40% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: MS(IS) 299 (M+1); TLC (50% EtOAc/헥산) Rf= 0.23.
제조예 30
(5-브로모-피리미딘-4-일)-(2-클로로-페닐)-메탄올
신선하게 제조된 리튬 디이소프로필아미드 (에테르 중 0.5 M)를 에테르 (100 mL) 중 5-브로모피리미딘 (4.03 g, 25.3 mmol) 및 2-클로로-벤즈알데히드 (3.55 g, 25.2 mmol)의 환류 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 추가의 2시간 동안 환류 교반하고, 이어서 2N HCl (50 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 물 (4 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 물질을 100% 헥산 내지 50% EtOAc/헥산의 직선 구배를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
제조예 31
{2-[(2-클로로-페닐)-히드록시-메틸]-페닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
-40℃에서 화염 건조된 플라스크에서 TMEDA (8.3 mL, 55.0 mmol)를 THF (50 mL) 중 페닐-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.83 g, 25.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, s-BuLi (43 mL, 55.0 mmol, 시클로헥산 중 1.3 M)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하였다. 30분 후, NH4Cl 포화 수용액 (대략 15 mL)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 농축시키고, 20% i-PrOH/CHCl3및 NaHCO3포화 수용액 사이에서 분배하고, 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 0-20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: TLC (10% 에틸 아세테이트/헥산) Rf= 0.20.
제조예 32
(2-브로모피리딘-3-일)-(2-클로로페닐)-메타논
톨루엔 (2.5 L) 중 (2-브로모피리딘)-(2-클로로페닐)-메탄올 (392 g, 1.131 mol)의 슬러리에 85% 산화망간(IV) (500 g, 5.75 mol)을 첨가하고, 환류 가열하고 교반하였다. 1시간 후, 상온으로 냉각시키고 셀라이트(Celite) (등록상표)를 통하여 여과하였다. 용액을 감압하에 농축하였다. MTBE:헵탄 (2:1)으로부터의 재결정으로 정제하여 표제 화합물 312.4 g (80%)을 수득하였다.
제조예 32와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조할 수 있었고, 이를 결정화 또는 크로마토그래피로 단리하였다.
제조예 44
(2-아미노-페닐)-(2-클로로-페닐)-메타논
[2-(2-클로로-벤조일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (850 mg, 2.6 mmol)를 AcOH 중의 포화 HCl 용액 (10 mL, HCl 중 ~3N)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축하고, CHCl3을 첨가하고 농축시켜 (3 x) 남아있는 AcOH를 제거하였다. 잔류물을 20% i-PrOH/CHCl3에 용해시키고, NaHCO3포화 용액 (2 x) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물 (495 mg, 83%)을 수득하였다: MS(IS) 232 (M+1).
제조예 45
(2-클로로-페닐)-(2-요오도-페닐)-메타논
농축 HCl (0.5 mL)을 빙초산 (1.1 mL) 중 (2-아미노-페닐)-(2-클로로-페닐)-메타논 (495 mg, 2.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 10℃로 냉각시키고, 물 (1 mL) 중 아질산나트륨 (156 mg, 2.26 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 추가의 30분 후에, 물 (4℃, 2 mL) 및 EtOAc (4℃, 4 mL)를 첨가하였다. 물 (2 mL) 중 KI (425 mg, 2.56 mmol) 및 I2(319 mg, 1.25 mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 적가하였다. N2하에 5-15℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. EtOAc (x 3)로 추출하고, 1N Na2S203수용액 (x 3), NaHCO3포화 수용액 (x 3) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 0-10% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (498 mg, 68%)을 수득하였다: MS(IS) 343 (M+1); TLC (10% EtOAc/헥산) Rf= 0.39.
제조예 46
4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온
숙신산 세미알데히드 (15 중량%/H2O, 1 당량)를 아세트산/H2O (1.5/1)의 혼합물에 희석시키고, 히드라진 (2.5 당량)을 시린지로 첨가하였다. 환류 응축기를 부착하고, 120℃ 욕조에 셋팅하고 교반하였다. 2시간 후, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다:
일반적 제조예 B
5% KOH/EtOH 용액 중 적절한 디히드로피리다지논 (1 당량) 및 적절한 벤즈알데히드를 합하였다. 환류 응축기를 부착하고, 교반하면서 60℃로 가열하였다. 1시간 후, 수성 농축 HCl을 첨가하여 pH 3으로 하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 용매를 제거하였다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 B와 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다:
일반적 제조예 C
밀봉 용기에서, 아세트산 용액 중 적절한 벤질-피리다진 (1 당량) 및 중크롬산나트륨 (2 당량)을 합하였다. 교반하면서 125℃으로 가열하였다. 24시간 후, 농축하고 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 C와 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
일반적 제조예 D
적절한 히드록시-피리다진 (1 당량) 및 옥시브롬화인을 무용매로 합하고, 100℃로 가열하고 교반하였다. 1시간 후, 뜨거운 혼합물을 얼음에 붓고, 5N NaOH를 첨가하여 pH를 10으로 하고, EtOAc로 추출하였다. MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 D와 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 53
4-에티닐-피리딘
K2CO3(3.32 g, 24.0 mmol)을 MeOH (40 mL) 중 4-트리메틸실라닐에티닐피리딘 (3.51 g, 20.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 포화 수성 NH4Cl 용액 (대략 10 mL)을 첨가하고 교반하였다. 10분 후, MgSO4를 첨가하고, 여과하고 실온에서 농축하였다. 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류 (50-55℃)로 정제하여 표제 화합물 (1.31 g, 64%)을 수득하였다:
제조예 54
5-트리메틸실라닐에티닐-피리미딘
5-브로모피리미딘 (50.0 g, 314.4 mmol)을 트리에틸아민 (400 mL)에 용해시키고, 요오드화구리 (I) (1.20 g, 6.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소하에 교반하였다. 15분 후, 트리메틸실릴 아세틸렌 (53.3 mL, 377.3 mmol), 이어서 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (8.82 g, 12.5 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 용액을 에테르로 헹구면서 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 처음에 헥산 (100%), 이어서 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
제조예 55
4-트리메틸실라닐에티닐-피리딘
DMF 중 4-브로모피리딘 히드로클로라이드 (1.0 당량), 에티닐-트리메틸-실란 (2.0 당량), PdCl2(PPh3)2(0.1 당량), CuI (0.2 당량) 및 디이소프로필 에틸 아민 (10 당량)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 염화메틸렌으로 희석하고 물로 세척하였다. MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 진공중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(IS) 176.0 (M+1); TLC (헥산 중 20% 에테르): Rf= 0.1.
제조예 55와 유사한 방법으로, 2-요오도피라진을 이용하여 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 57
2-트리부틸스탄나닐에티닐-피리딘
2-에티닐피리딘 (7.14 g, 69.23 mmol)을 THF (350 mL)에 용해시키고, 용액을 질소하에 -10℃ (얼음/메탄올)로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M, 47.6 mL, 76.16 mmol)을 적가하고 혼합물을 교반하였다. 15분 후, 트리부틸주석 클로라이드 (20.7 mL, 76.2 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에테르로 희석하고, 포화 염화암모늄, 이어서 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 추가의 정제가 필요 없이 표제 화합물을 수득하였다:
제조예 58
트리부틸-시클로프로필에티닐-스탄난
질소하에 -10℃에서 THF (800 mL) 중 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 159 mL, 0.398 mol)의 용액에 5-클로로펜틴 (20 g, 0.195 mol)을 적가하면서, 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온으로 가온하고 6시간 동안 교반한 후, 트리부틸주석 클로라이드 (70 g, 0.215 mol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산 (500 mL)에 붓고, 포화 중탄산나트륨 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (70 g, 100%)을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용할 수 있었다: 질량 스펙트럼 (m/e): 357 (M + H+);
제조예 59
4-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-트리부틸스탄나닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-모르폴린
1-아지도메틸-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠 (1.21 g, 4.5 mmol)을 톨루엔 (5 mL) 중 4-트리부틸스탄나닐에티닐-모르폴린 (1.20 g, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 문헌 [Berger, D., et al., Helv. Claim. Acta (1996) 79 (1): 179-91]을 참고한다. N2로 플러슁하고, 반응 용기에 밀봉하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 농축하고, 잔류물을 CHCl3에 용해시키고, MgSO4상에서 건조하고 농축하였다. 0-30% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (710 mg, 66%)을 수득하였다; MS(IS) 669 (M+1); TLC: Rf= 0.53 (25% EtOAc/헥산).
제조예 60
4-[3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)-5-트리부틸스탄나닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘
수조로 온도를 25℃ 내지 30℃로 유지하면서, 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (0.651 g, 4.56 mmol, 90% 순도)를 THF (400 mL) 중 4-[(트리메틸실라닐)에티닐]피리딘 (40.0 g, 228 mmol, [Ziessel, R., et al. J Org. Chem. 1996, 61, 6535]) 및 비스(트리부틸주석)옥시드 (95.2 g, 160 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 대략 1시간 후, 용액을 회전 증발 (50℃)로 농축시켜, 78-85%의 4-[(트리부틸스탄나닐)에티닐]피리딘, 15-22%의 4-에티닐피리딘 및 과량의 비스(트리부틸주석)옥시드를 함유하는 오일을 수득하였다. 1-아지도메틸-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 (73.7 g, 274 mmol)을 오일에 첨가하고 110℃에서 가열하면서, 원하는 온도를 달성하기 위해 요구되는 임의의 휘발성분을 증발시켰다.1H-NMR 분석으로 반응이 완료될 때까지 (대략 22시간) 용액을 가열하였다. 50℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 헵탄 (600 mL)으로 희석하고 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 헵탄 용액을 실리카 겔 컬럼 (2 L 소결-유리 깔때기 중 실리카 겔 810 g)에 부어 혼합물을 정제하고, 헵탄 (5.2 L), 1:10 EtOAc:헵탄 (5.1 L) 및 1:3 EtOAc:헵탄 (12.6 L)으로 순차적으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 단편들을 합하고, 회전 증발로 농축시켜 표제 화합물 124 g (82% 수율)을 수득하였다; mp 61.9-63.1℃; C28H36F6N4Sn에 대한 분석: 계산치: C, 50.86; H, 5.49; N, 8.47. 수득치: C, 51.08; H, 5.61; N, 8.50.
제조예 60과 유사한 방법을 이용하여, 적절한 출발 물질로 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
일반적 제조예 E
톨루엔 중 적절한 에티닐스탄난 (1.0 당량) 및 적절한 벤질 아지드 (1.0 당량)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 진공중에 농축하여 용매를 제거하였다. 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
일반적 제조예 E와 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 69
3-옥소-3-피리미딘-5-일-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 중 나트륨 메톡시드의 25 중량% 용액 (4.5 mL, 19.8 mmol)을 톨루엔 (40 mL)에 첨가하고, N2하에 85℃로 가열하였다. 피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (2.0 g, 13.2 mmol)를 메틸 아세테이트 (2.1 mL)에 용해시키고, 톨루엔 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열하고, 메틸 아세테이트 (15 mL) 중 나트륨 메톡시드 (715 mg, 13.2 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 빙초산 (12 mL) 및 물 (150 mL)의 용액에 부었다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기상을 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 표제 화합물을 호변이성질체의 혼합물로서 수득하였다:
제조예 70
3-옥소-3-피라진-2-일-프로피온산 메틸 에스테르
NaOMe (1.5 당량)를 톨루엔에 용해시키고 90℃에서 가열하였다. 톨루엔 중 2-피라진 메틸에스테르 (1.0 당량) 및 메틸 아세테이트 (2.0 당량)의 용액을 적가하고, 90℃에서 가열하였다. 20시간 후, 실온에서 진공중에 농축하였다. 과량의 메틸 아세테이트 중에서 슬러리화하고, 20시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하였다. EtOAc로 추출하고 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 진공중에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다: TLC Rf= 0.58 (1:1 EtOAc/헥산)
제조예 71
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
DMSO (20 mL) 중 에틸 이소니코티노일아세테이트 (2.52 g, 13.0 mmol) 및 3,5-비스-트리플루오로벤질 아지드 (3.54 g, 13.1 mmol)의 용액을 연마된 K2CO3(5.72 g, 41.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 40℃로 가온하고, 18시간 동안 교반한 후, H20로 희석하고, 혼합물의 pH가 7에 도달할 때까지 1N HCl로 처리하였다.혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, H2O (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척한 후, 유기층을 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 물질을 헥산으로 연화처리한 후, 40% EtOAc/헥산으로부터 고체를 재결정화하여 표제 화합물 (2.80 g, 48%)을 수득하였다.
제조예 71과 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 78
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-히드록시-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 (26 mL) 중 나트륨 에톡시드 (5.5 mL, 에탄올 중 21 중량%) 및 디에틸 말로네이트 (2.50 mL, 16.5 mmol)의 용액을 에탄올 (6 mL) 중 1-아지도메틸-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤젠 (4.40 g, 16.3 mmol)의 용액과 합하고, 80℃로 가열하였다. 7시간 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고, 점성의 오일을 H20 (20 mL)에 용해시켰다. 용액의 pH가 2-3에 도달할 때까지 수성 1N HCl을 첨가하였다. 백색 침전물을 여과로 수집하고, 감압하에 건조하여 표제 화합물을 수득하였다:
제조예 79
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
PCl5(5.73 g, 27.5 mmol)를 톨루엔 (150 mL) 중 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-히드록시-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (5.30 g, 13.8 mmol)의 용액과 합하고, 50℃로 가열하였다. 2시간 후, 실온으로 냉각하고, 용액을 농축하고, 조 물질을 에테르 (100 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 포화 NaHCO3(2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고, 여과하고 농축하였다. 50% 내지 80% EtOAc/헥산의 직선 구배를 이용하여 실리카 겔의 짧은 플러그를 통과시킴으로써 조 물질을 정제한 후, 1:1 디에틸 에테르:석유 에테르 (150 mL)로부터 재결정하였다.
일반적 제조예 F
물 중 LiOH-H2O (10 당량)의 용액을 디옥산 중 적절한 에스테르 (1 당량)의 용액에 첨가하였다. N2하에 밤새 교반하였다. 5N HCl 용액으로 pH를 1-2로 산성화하고 침전물을 여과하였다. 물질을 진공중에 건조하여 원하는 생성물을 수득하였다.
일반적 제조예 F와 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
일반적 제조예 G
N,O-디메틸-히드록실아민 (1.3 당량), EDCI (1.3 당량) 및 DMAP (0.6 내지 1.3 당량)를 CH2Cl2중 적절한 카르복실산 (1 당량)의 용액 (0.3 M)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 5 내지 24시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 건조하고 여과하고 농축하고, 플래쉬크로마토그래피 또는 재결정으로 조 물질을 정제하였다.
일반적 제조예 G와 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 96
[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 MeOH에 용해시켰다. NaBH4(2.64 g, 3 당량)를 첨가하고 밤새 환류 가온하였다 (70℃). 실온으로 냉각하고, 동일 부피의 물을 함유하는 분별 깔때기에 서서히 부었다. CH2Cl2로 추출하였다. 농축하고 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 7.0 g (75%)을 수득하였다.
제조예 97
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르브알데히드
LiBH4용액 (65 mL, THF 중의 2M)을 0℃에서 THF (150 mL) 중 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (15.0 g, 37.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 다시 0℃로 냉각하였다. 5N HCl (50 mL)을 서서히 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 5N NaOH로 중화시켰다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 후, 건조하고 여과하고 농축하여 알콜을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 이용하였다.
데스-마틴 페리오디난 (19.0 g, 44.8 mmol)을 CH2Cl2(100 mL) 중 상기 알콜의 0℃ 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 추가의 데스-마틴 페리오디난 (1.7 g, 4.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 차가운 5N NaOH (70 mL)에 붓고, 에테르 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 1N NaOH (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 후, 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 97과 유사한 방법으로, 적절한 에스테르를 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리하였다.
제조예 99
1-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로-페닐)-프로프-2-인-1-올
1-클로로-2-에티닐-벤젠 (22.1 g, 162 mmol)을 THF (300 mL)에 용해시키고, 메틸 마그네슘 브로마이드 (50 mL, 에테르 중 3.0 M)를 서서히 첨가하였다. 용액을 실온에서 40분 동안 교반한 후, THF (160 ml) 중 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르브알데히드 (29.6 g, 82.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 냉수 (500 mL) 및 1N HCl (150 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고,포화 NaHCO3(200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척한 후, 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 물질을 30% 에테르/헥산으로 연화처리함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 99와 유사한 방법으로, 적절한 알데히드를 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 101
1-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로-페닐)-프로피논
1-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로-페닐)-프로프-2-인-1-올 (33.5 g, 67.8 mmol)을 CH2Cl2(300 mL) 중에 용해시키고, MnO2(50.0 g, 556 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 셀라이트 (등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 조물질을 30% 에테르/헥산으로 연화처리하여 정제하였다.
제조예 102
1-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로-페닐)-프로피논
무수 THF (25 mL) 중 1-클로로-2-에티닐벤젠 (4.0 mL, 32.8 mmol)의 용액을 질소하에 0℃로 냉결시켰다. 에테르 중 에틸마그네슘 브로마이드 3.0 M (9.7 mL, 29.3 mmol)을 교반하면서 시린지로 첨가하였다. 30분 후, 빙조에서 꺼내고, THF (35 mL) 중 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 메톡시-N-메틸-아미드 (10.73 g, 23.4 mmol)의 용액을 시린지로 첨가하였다. 2시간 후, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 102와 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을제조하고 단리하였다.
제조예 107
[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-(2,2-디메톡시-에틸)-이속사졸-4-일]-메타논
1-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로-페닐)-프로피논 (600 mg, 1.126 mmol) 및 벤젠 40 mL을 합하고, 1,1 디메톡시-3-니트로프로프란 (253.2 mg, 0.225 mL, 1.689 mmol), 1,4-페닐렌 디이소시아네이트 및 트리에틸아민 30 방울 (약 0.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하였다. 8시간 후에, 추가로 1,4-페닐렌 디이소시아네이트 500 mg 및 1,1 디메톡시-3-니트로프로프란 200 mg을 첨가한 후, 트리에틸 아민 20 방울을 첨가하였다. 추가로 20시간 동안 계속 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물 1 mL로 희석하고, 10분 동안 교반하고, 혼합물을 셀라이트 (등록상표)의 플러그 (1cm)에 붓고, CH2Cl2로 3회 (각 100 mL), EtOAc로 1회 (50 mL) 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물 550 mg을 수득하였다.
제조예 107과 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을제조하고 단리할 수 있었다.
일반적 제조예 H
적절한 알킨 (1 당량)을 톨루엔 (0.1 M) 중에 용해시키고, 용액을 적절한 니트로알콕시-테트라히드로피란 (5 당량), 1,4-디이소시아네이토-벤젠 (5 당량) 및 트리에틸아민 (5 당량)으로 처리하였다. 용액을 110℃에서 밤새 가열하고, 물을 첨가하고, 셀라이트 (등록상표)의 패드를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하고, 여액을 염수로 세척하였다. 건조하고, 여과하고, 유기 용액을 농축하여 추가 정제 없이 물질을 사용하였다. MeOH (O.1 M) 중에 상기 물질을 용해시키고, AcOH 또는 p-TsOH·H2O (2 당량)로 처리하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 조 물질을 EtOAc 중에 재용해시켰다. 유기 용액을 포화 NaHCO3으로 세척한 다음, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 H와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반적 제조예 J
적절한 아민 (20 내지 120 당량) 중 적절한 5-클로로트리아졸 (1 당량)을 용해시키고, 80 내지 110℃에서 교반하였다. 아민은 적합한 용매, 예컨대 MeOH 또는 THF 중 용액 중에 존재할 수 있다. 2 내지 20시간 후, 용액을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 1N HCl (20 mL), 물 (20 mL) 및 포화 NaHCO3(20 mL)으로 세척하였다. 건조하고, 여과하고, 유기상을 농축한 다음, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적 제조예 J와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반적 제조예 K
적절한 보호된 알콜 (1 당량)을 THF, 물 및 HOAc 중에 용해시키고, 60℃에서 가열하였다. 5 내지 24시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, EtOAc로 추출하고, 물, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2S04), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 K와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리하였다.
제조예 134
[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-4-일]-메타논
[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(티오모르폴린-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논 (0.17 g, 0.26 mmol)을 디클로로메탄 (3.0 mL) 중에 합하고, 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.12 g, 0.50 mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 후, EtOAc로 희석하고, 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 헥산 중 50% 내지 80% EtOAc의 직선 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 L
데스-마틴 페리오디난 (1.5 당량)을 디클로로메탄 (0.05 M 내지 0.5 M) 중 적절한 알콜 (1 당량)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 1 내지 5시간 동안 교반하였다. 에테르로 희석하고, 냉각한 O.1N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 건조하고, 여과하고, 유기상을 농축하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
별법으로, N2하에 오븐-건조한 플라스크를 염화옥살릴 (CH2Cl2중 2 M, 1.2 당량)로 충전시키고, 드라이아이스/아세톤 슬러쉬 중에 냉결하였다. DMSO (3 당량)를 시린지로 서서히 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 무수 CH2Cl2(0.4 M) 중 관심 알콜 (1 당량)을 시린지로 서서히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. TEA (5 당량)를 시린지로 서서히 첨가하고, 조를 배출시키면서 2시간 동안 교반하였다. H2O로 켄칭하고, 에테르로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 L과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반적 제조예 M
압력 용기에서, 관심 아세탈 (1 당량)을 아세트산/H2O (2:1, 0.1 M)로 희석하였다. 밀봉하고, 125℃에서 48시간 동안 가열하였다. 농축하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다.
일반적 제조예 M과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반적 제조예 N
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.16 g, 0.2 mmol)를 (2-브로모-피리딘-3-일)-(2-클로로-페닐)-메타논 (1 당량), 관심 아세틸렌 (1.1 당량), CuI (0.11 g, 0.6 mmol) 및 트리에틸아민의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 1 내지 2시간 동안 환류 가열하였다. 농축하고, 잔류물을 20% i-PrOH/CHCl3중에 용해시키고, NaHCO3포화 수용액으로 세척하고, 역추출하였다 (2 x). 염수로 세척하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 N과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 158
(2-클로로-페닐)-(2-프로프-1-이닐-피리딘-3-일)-메타논
톨루엔 (600 mL) 중 (2-브로모-피리딘-3-일)-(2-클로로-페닐)-메타논 (18.0g, 60.8 mmol)을 용해시키고, 용액을 질소로 퍼징하였다. 10분 후, 트리부틸(1-프로피닐)주석 (22.2 mL, 72.9 mmol)을 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.10 g, 1.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 헥산:에틸 아세테이트 (5:1 내지 2:1)로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 158과 유사한 방법으로 하기 화합물을 유사한 형식으로 제조할 수 있었다.
일반적 제조예 O
tert-부틸-디메틸-프로프-2-이닐옥시-실란 (3.0 당량)을 THF 중에 합하고 0℃로 냉각하였다. 에틸마그네슘 브로마이드 (3.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 0.5시간 후, THF 중 용액으로서의 적절한 알데히드 (1.0 당량)의 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 혼합물을 0℃ 및 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 에테르로 추출하고, 건조하고,합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 O와 유사한 방법으로 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반적 제조예 P
적절한 알콜 (1.0 당량)을 디클로로메탄 중에 합하고, 4 Å 분자 체 (분말)를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 10분 후, N-메틸 모르폴린 N-옥시드 (2.0 당량)를 상기 혼합물에 첨가하고, 교반하였다. 10분 후, TPAP (0.1 당량)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 20분 후, 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 P와 유사한 방법으로 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반적 제조예 Q
2-클로로페닐히드록시미모일 산 클로라이드 (2.0 당량, 문헌 [Hussein, A Q. et al, J Heterocycl. Chem. 1983, 20(2), 301-304] 참고) 및 적절한 이속사졸 (1.0 당량)을 EtOAc (3.0 mL) 중에 합하고, 트리에틸아민 (2.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 처리하고, 이를 에테르로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 Q와 유사한 방법으로 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반적 제조예 R
적절한 보호된 알콜 (1.0 당량)을 메탄올 중에 합하고, 톨루엔술폰산 (1.3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 진공하에 농축하고, 잔류물을 에테르 중에 희석하고, 생성된 유기 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 R와 유사한 방법으로 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리하였다.
제조예 168
[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[3-(2-클로로-페닐)-5-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논
[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[3-(2-클로로-페닐)-5-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논 (1.0 당량) 및 모르폴린 (3.0 당량)을 합하고, 50℃에서 가열하였다. 18시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 S
적절한 알콜 (1.0 당량)을 디클로로메탄 중에 합하고, 데스-마틴 페리오디난 (2.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 진공하에 농축하고, 잔류물을 에테르로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 S와 유사한 방법으로 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리하였다.
제조예 171
5-클로로-1-(3,5-디클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르
1-(3,5-디클로로-벤질)-5-히드록시-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1 당량)를 톨루엔 중에 PCl5(2 당량)와 함께 합하고, 반응이 완료될 때까지 40 내지 50℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 수성 NaHCO3으로 처리하고, Et2O로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2S04로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다.
제조예 172
2-클로로-4-플루오로-벤질아민
트리페닐포스핀 (129.9 g, 495 mmol)을 THF (500 mL) 및 물 (30 mL) 중 1-아지도메틸-2-클로로-4-플루오로-벤젠 (61.2 g, 330 mmol)의 용액에 첨가하였다. N2가 더 이상 발생되지 않을 때까지, 실온에서 교반하였다. MeOH 100 mL를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 농축하고, 1N HCl 용액으로 pH를 1로 산성화시키고, CH2Cl2로 세척하였다 (3회). 수성층을 5N NaOH 용액으로 염기화시키고, CH2Cl2로 추출하고 (3회), MgSO4로 건조하였다. 농축하여 표제 화합물 (38.5 g, 73%)을 투명한 액체로서 수득하였다.
제조예 173
[2-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH (16 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드 (742 mg, 4.68 mmol)의용액에 N-(2-아미노에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 3.12 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, NaBH4(1.42 g, 37.4 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N NaOH (80 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2S04로 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 정량적 수율. MS(IS) 303.1 (M+1).
제조예 173과 유사한 방법으로 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
일반적 제조예 T
N-(2-아미노에틸) 카르밤산 t-부틸 에스테르 (1.2 당량)를 MeOH 중에 용해시키고, 적절한 알데히드 또는 케톤 (1 당량), NaCNBH3(2.0 당량) 및 HOAc (촉매량)을 첨가하였다. 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭하고, 20% iPrOH/CHCl3중에 용해시켰다. 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 건조하고 (Na2S04), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 T와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
일반적 제조예 U
DMF 또는 CH2Cl2중에 적절한 산 (1 당량), 적절한 아민 (1.5 당량), EDCI (1.1 당량), HOAt 또는 HOBt (1.1 당량), TEA (1.1 당량) 및 DMAP (촉매량)를 합하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 농축하여 건조하고, 20% iPrOH/CHCl3중에 용해시켰다. 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 건조하였다. 결정화 또는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 U와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
일반적 제조예 V
적절한 클로로-트리아졸 (1 당량) 및 적절한 아민 (과량)을 합하고, 밀봉된 튜브에서 N2하에 100℃로 밤새 가열하였다. 농축하고, 잔류물을 20% i-PrOH/CHCl3중에 용해시키고, NaHCO3포화 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc 6:1 내지 2:1 구배의 실리카 겔 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 V와 유사한 방법으로 하기 나열된 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 232
[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-모르폴린-4-일-메타논
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 모르폴린 (20 당량) 중에 용해시켰다. 70℃에서 밤새 교반한 다음, 온도를 80℃로 상승시켜 추가로 60시간 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 1N HCl과 함께 분별 깔때기에 부었다. 층을 분리하고, 유기층을 1N HCl로 세척한 다음 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 1:1 내지 1:5 헥산:EtOAc의 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
일반적 제조예 W
N-Boc-보호된 선택 아민 (1 당량)을 HCl·HOAc 중에 용해시키고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 건조물로 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 W와 유사한 방법으로, 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 237
N1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-에탄-1,2-디아민
CH2Cl2(8.25 mL) 중 [2-(2-클로로-4-플루오로-벤질아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.65 mmol) 및 아니솔 (538 ㎕, 4.95 mmol)의 용액에 TFA (1.39 mL, 18 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 분별 깔때기에 붓고, 용액이 산성이 될 때까지 1N HCl을 첨가하였다. CH2Cl2(20 mL x 2)로 추출하였다. 용액이 염기성이 될 때까지, 수성 부분에 5N NaOH를 첨가하고, CH2Cl2(20 mL x 2)로 추출하였다. Na2S04로 건조하고, 농축하여 표제 화합물(196 mg, 59%)을 수득하였다. MS(IS) 203.1
제조예 237과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 245
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸
0℃에서 N2하에 에틸렌디아민 (185 ㎕, 0.36 mmol)을 Me3Al (1.36 mL, 톨루엔 중 2M 용액)의 용액에 첨가하고, 실온으로 가온하면서 수 분 동안 교반하였다. 톨루엔 중에 용해된 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (750 mg, 1.69 mmol)을 이 용액에 첨가하였다. 반응물을 3.5시간 동안 110℃에서 환류시켰다. 실온으로 냉각하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (2 mL)로 켄칭하고, H2O (2 mL)를 첨가하고, CH2Cl2(4 mL x 2)로 추출하였다. Na2S04로 건조하고, 농축하여 표제 화합물 (30 mg, 4%)을수득하였다.
제조예 246
(4-메톡시-벤질옥시)-아세트산 메틸 에스테르
수소화나트륨 (5.20 g, 130.0 mmol)을 THF (150 mL) 중 브로모아세트산 (7.23 g, 52.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 H2발생이 중지될 때까지 반응물을 교반하였다. THF (150 mL) 중 p-메톡시벤질 알콜 (6.5 mL, 52.5 mmol)의 용액을 반응물에 10분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 30분 후, 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.97 g, 3.0 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, EtOH (15 mL, 무수)로 켄칭하고, 농축하여 백색 고체를 얻었다. Et20와 NaHCO3포화 용액에서 분배시키고, 분리하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 (2회)으로 유기층으로부터 추출하고, 합한 수성층을 10% H2S04용액으로 산성화시켰다. Et20 (3회)로 수성층으로부터 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일 10.66 g을 수득하였다. MeOH (200 mL) 및 p-톨루엔-술폰산 (50 mg, 0.26 mmol)을 잔류물에 첨가하고, 4시간 동안 60℃로 가열하였다. N2하에 실온으로 밤새 냉각하였다. 농축한 다음, 잔류물을 0 내지 25% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (8.05 g, 74%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
제조예 247
(4-메톡시-벤질옥시)-아세트산 히드라지드
히드라진 수화물 (2.1 mL, 42.1 mmol) 및 피리딘 (0.3 mL, 3.8 mmol)을 에탄올 (100 mL, 무수) 중 (4-메톡시-벤질옥시)-아세트산 메틸 에스테르 (8.05 g, 38.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 N2하에 밤새 환류 가열하였다. 농축하고; 톨루엔을 첨가하고, 농축하였다 (2회). 잔류물을 0 내지 40% ACN/CH2Cl2로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.42 g, 80%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
제조예 248
트리이소프로필실라닐옥시-아세트산 히드라지드
이미다졸 4.1 g (3 당량)을 DMF 30 ml 중 메틸 글리콜레이트 (HOCH2CO2Me;1 당량) 1.8 g에 첨가하였다. 그 다음, 트리이소프로필실릴클로라이드 6.4 ml (1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO330 ml에 붓고 Et20 (2 x 35 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 1N HCl, 물 및 염수 (각 25 ml)로 세척하였다. 용매를 제거하여 실릴 보호된 메틸 글리콜레이트를 수득하고, 그 다음 THF 20 ml 중에 용해시켰다. 이 용액에, NH2NH21.6 ml (2.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 다음, 포화 NaHCO3(30 ml)에 붓고, Et20 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 용매를 제거하여 조 히드라지드를 수득하고, EtOAc/헥산으로부터의 재결정으로 정제하여 원하는 생성물 2.85 g (수율 58%)을 수득하였다.
일반적 제조예 X
적절한 출발 아미드 1 당량을 1,2-디클로로에탄 (0.05 내지 0.21 M) 중에 용해시켰다. PCl5(1 당량)를 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 원하는 히드라지드 1.8 내지 3 당량을 첨가하였다. 70℃에서 밤새 교반하였다. 수성 NaHCO3에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 1N HCl로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. Na2S04로 건조하고, 농축하였다. 1:1 내지 1:5 헥산:EtOAc의 구배를 사용하는 방사상(radial) 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적 절차 X와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
일반적 제조예 Y
적절한 아미드를 톨루엔 (0.04 M 내지 O.1 M) 중에 용해시켰다. 로손 시약 0.8 당량을 첨가하였다. 반응물을 110℃로 12 내지 24시간 동안 또는 TLC에 의해 지시되는 바와 같이 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 실온으로 냉각하고, 물 20 ml에 붓고, Et20로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조하고, 4:1 헥산:EtOAc를 사용하는 방사상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 Y와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 256
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르브알데히드
나트륨 보로히드리드 (1.70 g, 0.045 mol)를 EtOH (70 mL) 중 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (5.0 g, 0.011 mol)의 용액에 첨가하였다. 환류 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 0.5N HCl (200 mL) 및 염화메틸렌 (200 mL)에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌 (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올을 수득하였다. [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 (3.90 g, 0.0097 mol)을 DMSO (30 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (6.77 mL, 0.039 mol)을 첨가하였다. 이 용액에 DMSO (30 mL) 중 삼산화황 피리딘복합체 (3.09 g, 0.019 mol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 0.5N HCl (200 mL)에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL) 및 1.0N HCl (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 257
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르브알데히드
[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-모르폴린-4-일-메타논을 THF 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 톨루엔 중 1M 디이소부틸 알루미늄 히드리드 28.3 ml (4 당량)을 서서히 첨가하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 0℃ 빙조로 옮기고, 밤새 교반하면서 반응물을 서서히 가온하였다. 여전히 0℃에서 1N HCl 5 ml를 첨가하여 켄칭한 다음, 실온으로 가온하였다. 1N NaOH 50 ml에 부었다. EtOAc로 추출한 다음, 유기층을 1N HCl로 세척하였다. 유기층을 농축하여 원하는 알데히드를 얻고, 추가 정제없이 사용할 수 있었다.
일반적 제조예 Z
히드록실 아민 히드로클로라이드 2 당량을 MeOH 중 적절한 알데히드의 혼합물에 첨가하였다. 그 다음, NaOAc 2 당량을 첨가하고, TLC에 의해 나타나는 바와 같이 알데히드가 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응물을 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 최소량의 가온한 EtOAc 중에 용해시키고, 2배의 헥산을 첨가하고, -40℃로 냉각함으로써 재결정하여 원하는 옥심을 수득하였다.
일반적 제조예 Z와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 262
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르브알데히드 옥심
삼산화황 피리딘 복합체 (알드리치) 3 당량을 DMSO 중 [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올의 용액에 첨가한 다음, TEA 10 당량을 첨가하였다. 6시간 동안 교반하고, 1N HCl 15 ml에 붓고,EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하였다. 용매를 제거하고, 조 알데히드를 MeOH 중에 용해시켰다. 히드록실 아민 히드로클로라이드 1.5 당량을 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 물 50 ml에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 방사상 크로마토그래피 1:1 헥산:EtOAc를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 AA
NCS (1 당량)를 DMF 중 적절한 옥심 용액을 두번에 걸쳐 첨가하였다. 히트 건(heat gun)으로 간단히 가열하여 개시 반응을 도왔다. 밤새 교반하고, NCS 추가 당량을 첨가하고, 5시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 원하는 클로로옥심을 수득하였다.
일반적 제조예 AA와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 265
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-에티닐-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸
벤젠 14 mL 및 테트라히드로푸란 2.5 mL 중 수소화나트륨 (무기 오일 중 60% 용액 188 mg, 113 mg 투명함, 4.70 mmol) 중에 벤젠 5 mL 중 용액으로서 (2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르 (743 mg, 618 ㎕, 4.48 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합하여 백색을 유지시키고, 약간의 기체를 발생시켰다. 0℃에서 1시간 후, 벤젠 2.5 mL 중 용액으로서 토실 아지드 (940 mg, 4.70 mmol)를 첨가하고, 조를 제거하였다. 2.3시간 후, 혼합물을 테트라히드로푸란, 벤젠 및 에테르와 함께 셀라이트 (등록상표)의 플러그에 부었다. 농축하고, 4 mm 크로마토트론(chromatotron) 플레이트에 적용하고, 헥산 100 mL로 용출한 다음, 20:80 EtOAc/헥산, 30:70 EtOAc/헥산, 50:50 헥산/EtOAc, 85:15 EtOAc/헥산 200 mL 및 EtOAc 250 ml로 용출하여 (1-디아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르 794 mg을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 바로 사용할 수 있었다.
메탄올 70 mL 중 (1-디아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 디메틸 에스테르 (794, 4.20 mmol)에 메탄올 5 mL 중 용액으로서 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르브알데히드 (1.44 g, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 탄산칼륨 (995 mg, 7.20 mmol)을 첨가하고, 용액을 18시간 동안 혼합하였다. 에테르, 포화 NaHCO3으로 희석하고, 에테르로 3회 추출하고, 유기물을 포화 NaHCO3으로 다시 세척하고, 합한 유기물을 MgSO4로 건조하였다. 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물764 mg을 수득하였다.
제조예 256과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
일반적 제조예 BB
적절한 알킨 (9.76 mmol)을 THF (50 mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. MeMgBr (3 당량, 에테르 중 3.0 M)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 2-클로로벤즈알데히드 (3 당량)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 에테르 (100 mL)로 희석하고, 1N HCl (30 mL), 포화 NaHCO3(50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 건조하고, 여과하고, 유기상을 농축한 다음, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 BB와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
일반적 제조예 CC
N2하에, 염화옥살릴 (CH2Cl2중 2 M, 1.2 당량)을 오븐-건조한 플라스크에 충전하고, 드라이아이스/아세톤 슬러쉬 중에 냉결하였다. DMSO (3 당량)를 시린지로 서서히 첨가하고, 45분 동안 교반하였다. 무수 CH2Cl2(0.4 M) 중 관심 알콜 (1 당량)을 시린지로 서서히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. TEA (5 당량)를 시린지로 서서히 첨가하고, 실온으로 가온하면서 90분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 및 H2O로 켄칭하고, 에테르로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 CC와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 273
3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-(2-클로로-페닐)-프로피논
3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-1-(2-클로로-페닐)-프로프-2-인-1-올 (1 당량)을 CH2Cl2(50 mL) 중에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난 (1.3 당량)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 1N NaOH (50 mL) 및 포화 NaHCO3(50 mL)로 세척한 다음, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 DD
적절한 알킨 1.1 당량을 THF 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각하고, LDA (시클로헥산 중 1.5 M) 1.5 당량을 서서히 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 적절한 알데히드 (1 당량)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 옮기고, 밤새 교반하였다. 1N HCl에 붓고, EtOAc으로 추출하였다. 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 그 다음, 조 알콜을 톨루엔 또는 CH2Cl2중에 재용해시키고, MnO25 당량을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 10분 동안 초음파처리한 다음, 밤새 교반하고, 필요한 경우 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 및 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 10:1 내지 6:1 내지 3:1 헥산:EtOAc의 구배를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 DD와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 281
1-(2-클로로-페닐)-4-히드록시-4-메틸-펜트-2-인-1-온
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 1.5 당량을 CH2Cl2중 2-클로로벤조일 클로라이드의 용액에 첨가하였다. 0℃로 냉각한 다음, 피리딘 2 당량을 서서히 첨가하고, 실온으로 서서히 가온하면서 밤새 교반하였다. 물 100 ml에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 Na2S04로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. THF 중 조 아미드를 재용해하였다. 분리 플라스크에서 THF 중 [(1,1-디메틸-2-프로필)옥시]트리메틸실란 1.2 당량의 용액을 -78℃로 냉각하였다. LDA (시클로헥산 중 1.5 M) 1.2 당량을 서서히 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하였다. 0℃에서 40분 동안 교반한 다음, 깔때기를 통해 아미드 용액으로 옮겼다 (또한 0℃에서도). 반응물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl로 붓고, EtOAc로 추출하였다. 6:1 내지 3:1 헥산:EtOAc의 구배를 사용하는 방사상 크로마토그래피로 정제하여 유리된 알키닐 알콜을 수득하였다.
제조예 282
1-(2-클로로-페닐)-3-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-2-프로페논
THF 중 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액을 에티닐마그네슘 브로마이드 (2.0 당량)로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. NH4Cl 포화 수용액을 서서히 첨가하였다. 에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
제조예 283
(1,1-디메틸-2-니트로-에톡시)-트리메틸-실란
니트로메탄 (100 g, 1.64 mmol) 및 아세톤 (5 mL)의 용액에 촉매량의 테트라메틸구아니딘을 첨가하였다. 시린지 펌프를 사용하여 아세톤 (115 mL, 1.64 mmol) 을 72시간에 걸쳐 첨가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 별도로, 0℃에서 클로로트리메틸실란 (206 mL, 1.64 mmol) 및 이미다졸 (123 g, 1.8 mmol)을 합하였다. 니트로메탄/아세톤 혼합물을 실릴-이미다졸 혼합물로 옮기고, 상기 신규 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 0℃로 냉각하고, 냉각한 에테르 (450 mL)로 희석하고, 냉각한 1N HCl (200 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 염수 (300 mL)로 세척하였다. 조 물질을 가열 없이 주의하여 진공하에 농축하였다. 증류로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. Rt= 3.85 (GC 시작 온도 100℃ (5 분), 20℃/분, 최종 온도 180℃ (5 분)).
일반적 제조예 EE
벤젠 또는 톨루엔 (0.25 M) 중에 적절한 알킨 (1 당량) 및 (1,1-디메틸-2-니트로-에톡시)-트리메틸-실란 (1.5 당량)의 용액을 합하였다. 1,4-페닐렌 디이소시아네이트 (3 당량)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 촉매량의 트리에틸아민을 첨가하고, 용액을 환류시켰다. 18시간 후, 추가로 니트로 화합물 1.5 당량, 및 1,4-페닐렌 디이소시아네이트 (2 당량) 및 더 많은 트리에틸아민 (촉매량)을 첨가하였다. 필요에 따라 알킨이 소모될 때까지 이전 단계를 반복하였다. 계속 가온하면서, 반응물을 H2O로 켄칭하고, 30분 동안 교반하고, 반응물을 냉각하였다. CH2Cl2로 희석하고, 1N HCl을 첨가하고, 용액을 베리안 켐일루트(Varian ChemElute) (등록상표) 건조 카트리지에 통과시켰다. 건조 카트리지를 CH2Cl2로 몇 차례 세척한 다음, 유기층을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 구배)로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 EE와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반적 제조예 FF
벤젠 또는 톨루엔 (0.1 M) 중 관심 알킨 (1 당량)을 적절한 니트로 화합물 (1.5 당량), 1,4-페닐렌 디이소시아네이트 (3 당량) 및 TEA (10 방울/mmol A)와 함께 합하였다. 환류 응축기를 부착하고, 환류 가열하였다. 20시간 후, 추가 니트로 화합물 (0.5 당량), 1,4-페닐렌 디이소시아네이트 (1 당량) 및 TEA를 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 열원을 제거하고, H2O를 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, H2O를 제거하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 FF와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
일반적 제조예 GG
적절한 클로로-옥심 (1 당량) 및 바람직한 알킨 (2 당량)을 EtOAc (0.5 M) 중에 용해시켰다. EtOAc 중 1 M 용액으로서 트리에틸아민 (1.2 당량)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 18시간 후, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 1N HCl (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 제조예 GG와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
제조예 295
1-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로-페닐)-프로판-1,3-디온
-78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (6 mL, THF 중 1.0 M)를 THF (10 mL) 중 1-(2-클로로-페닐)-에타논 (0.929 g, 6.01 mmol)의 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 상기 에놀레이트 용액에 THF (15 mL) 중 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 메톡시-N-메틸-아미드 (1.29 g, 2.81 mmol)의 용액을 깔때기를 통해 첨가하였다. 70℃로 용액을 가온하고, 4시간 동안 교반한 다음, 1N HCl (6 mL)을 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 부피가 1/4이 되도록 진공하에 농축하고, EtOAc (60 mL)으로 희석하고, 물 (30 mL), 포화 NaHCO3(30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 건조하고, 여과하고, 유기상을 농축하고, 조 물질을 20% 내지 80% EtOAc/헥산의 직선 구배를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.07 g, 69%)을 오렌지색 발포물로서 수득하였다.
제조예 296
1-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-브로모-3-(2-클로로-페닐)-프로판-1,3-디온
브롬 (28 ㎕, 0.54 mmol)을 1:1 CH2Cl2:H20 (4 mL) 중 1-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로-페닐)-프로판-1,3-디온 (256 mg, 0.463 mmol)의 혼합물 중에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 추가 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, NaHCO3(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물 (287 mg, 98%)을 수득하였다.
제조예 297
[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-[1,3]디옥솔란-2-일메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메타논
압력 용기에서, 톨루엔 (0.1 M) 중의 1-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로-페닐)-프로피논 (1 당량), 및 2-아지도-메틸-[1,3]디옥솔란 (2 당량)을 합하였다. 120℃ 조에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 농축하고 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 298
트리플루오로-메탄술폰산 2-(2-클로로-벤조일)-피리딘-3-일 에스테르
디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.52 mmol)을 CH2Cl2(3 mL) 중 (2-클로로-페닐)-(3-히드록시-피리딘-2-일)-메타논 (102 mg, 0.44 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 트리플릭산 무수물 (0.09 mL, 0.52 mmol)을 적가하고, 상기 반응물을 서서히 실온으로 가온하였다. 20% i-PrOH/CHCl3로 희석하고, O.1N HCl (2 x) 및 NaHC03포화 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 0 내지 50% Et20/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (149 mg, 93%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(IS) 366 (M+1). TLC: Rf= 0.30 (50% Et20/헥산).
제조예 299
(2-클로로-페닐)-(3-히드록시-피리딘-2-일)-메타논
트리플루오로아세트산 (5 mL)을 CH2Cl2(3 mL) 중 (2-클로로-페닐)-[3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-피리딘-2-일]-메타논 (195 mg, 0.54 mmol) 용액에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이를 농축하고, 20% i-PrOH/CHCl3중에 용해시키고, NaHCO3포화 용액 (x 2)으로 세척하였다. 합한 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 0 내지 30% Et20/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (102 mg, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(IS) 233.9 (M+1). TLC: Rf= 0.20 (25% Et20/헥산).
제조예 300
(2-클로로-페닐)-[3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-피리딘-2-일]-메타논
산화망간 (II) (463 mg, 5.33 mmol)을 톨루엔 (20 mL) 중 (2-클로로-페닐)-[3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-피리딘-2-일]-메탄올 (390 mg, 1.07 mmol) 용액에 첨가하고 밤새 환류 가열하였다. 이 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (195 mg, 49%)을 핑크색 오일로서 수득하였다. MS(IS) 364 (M+1). TLC: Rf= 0.45 (35% EtOAc/헥산).
제조예 301
(2-클로로-페닐)-[3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-피리딘-2-일]-메탄올
t-BuLi를 Et20 (15 mL, Na0상에서 신선하게 증류됨) 중 4-트리메틸실라닐-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-피리딘 (1.57 g, 5.3 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 적가하였다. 1시간 후에, 2-클로로-벤즈알데히드 (0.71 mL, 6.3 mmol)를 적가하고, 상기 반응물을 실온으로 가온하였다. 2시간 후에, 반응물에 추가의 물 (5 mL)을 적가하여 켄칭하였다. NaHCO3포화 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 0 내지 20% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 실릴 보호된 중간체 (1.61 g)를 수득하였다. 잔류물을 테트라부틸암모늄플루오라이드 용액 (20 mL, THF 중 1.0 M) 중에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고 그 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 1 N HCl (3 x), NaHCO3포화 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 0 내지 25% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (394 mg, 20%)을 투명한 오일로서 수득하였다. MS(IS) 366 (M+1). TLC: Rf= 0.37 (30% Et20/헥산).
제조예 302
4-트리메틸실라닐-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-피리딘
t-BuLi를 Et20 (25 mL, Na0상에서 신선하게 증류됨) 중 3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-피리딘 (1.98 g, 8,8 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 1시간 후에, 클로로트리메틸실란 (1.33 mL, 10.5 mmol)을 적가하고, 이 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 1.5시간 후에, 물 (5 mL)을 적가하여 켄칭하였다. NaHCO3포화 용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 농축하였다. 그 잔류물을 0 내지 30% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.57 g, 60%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(IS) 298 (M+1). TLC: Rf= 0.38 (35% EtOAc/헥산).
제조예 303
3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-피리딘
칼륨 tert-부톡시드 (2.69 g, 24 mmol)를 DMF (30 mL)와 THF (30 mL) 중 3-히드록시-피리딘 (1.90 g, 20 mmol)의 0℃ 용액에 N2하에서 교반하면서 첨가하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시-메틸 클로라이드 (3.72 mL, 21 mmol)를 적가하고 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 물을 가하여 켄칭하고 5분 동안 교반하고 농축하였다. 이를 20% i-PrOH/CHCl3중에 용해시키고, NaHCO3포화 용액 (2 x) 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 0 내지 50% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.14 g, 70%)을 황색 액체로서 수득하였다. MS(IS) 226 (M+1). TLC: Rf= 0.43 (50% EtOAc/헥산).
실시예 1
{2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논
(2-브로모-피리딘-3-일)-(2-클로로-페닐)-메타논 (148 mg, 0.50 mmol) 및 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-메틸-4-트리부틸스탄나닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (449 mg, 0.75 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고 탈기한 다음, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (70 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2하에 밀봉하고 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이를 농축하고, CHCl3중에 용해시키고, 염화칼륨 포화 용액 (2 x), 중탄산칼륨 포화 용액, 염수로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 0 내지 40% EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 다음, EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 (142 mg, 54%)을 수득하였다. MS(IS) 525 (M+1); TLC (60% EtOAc/헥산) Rf= 0.30.
실시예 1과 유사한 방법을 이용하고, 적절한 출발 물질 및 촉매를 사용하여표제 화합물을 제조하고 단리하였다.
실시예 48
(2-클로로-페닐)-{2-[5-피리딘-4-일-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-메타논
1-아지도메틸-3-트리플루오로메틸-벤젠 (152 mg, 0.75 mmol), (2-클로로-페닐)-(2-피리딘-4-일에티닐-피리딘-3-일)-메타논 (200 mg, 0.63 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)을 밀봉 튜브에 가하였다. 질소로 플러슁하고, 밀봉하고, 150℃에서 밤새 가열하였다. 농축하여 건조시키고 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (66 mg, 20%)을 핑크색 고체로서 수득하였다: MS(IS) 520 (M+1); TLC (5% MeOH/디클로로메탄) Rf= 0.48.
실시예 48과 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리하였다.
실시예 82
{2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메탄올
THF (20 mL, 무수) 중 {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논 (1.28g, 2.18 mmol)의 교반 용액에 LiAlH4(2.6 mL, 2.6 mmol, THF 중 1.0 M)를 실온에서 첨가하였다. 15분 후에, 빠르게 교반하면서 물 (2.6 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 1N NaOH 용액 (2.6 mL)을 적가한 다음, 물 (7.8 mL)을 적가하였다. 고체를 여과 제거하고 THF로 헹구었다. 농축하고, CH2Cl2중에 용해시키고, NaHC03포화 용액 (2 x)으로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 농축하였다. 상기 고체를 0 내지 15% ACN/Et20로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (882 mg, 69%)을 수득하였다; MS(IS) 590(M+1); TLC: Rf= 0.32 (7.5% EtOH/CHCl3).
일반 실시예 A
적절한 케토-알데히드 (1 당량)를 AcOH에 합한 다음, 히드라진 (1 내지 3 당량)을 첨가하고 25 내지 80℃에서 교반하였다. 1 내지 4시간 후에, 용액을 농축하고, 조 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조, 여과 및 농축하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔)로 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반 실시예 A와 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반 실시예 B
관심 히드록시메틸 이속사졸 (1 당량)을 CH2Cl2(0.025 M) 중에 용해시킨 다음, 데스-마틴 페리오디난 (1 내지 2 당량)을 첨가하고, 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 플로리실(Florisil) 컬럼을 통해 용출시켜 정제하여 알데히드 중간체를 얻었다. 아세트산 중에 물질을 용해시키고, 무수 히드라진 (1.5 당량)을 첨가하고, TLC로 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 농축하고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반 실시예 B와 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조 및 단리할 수 있었다.
일반 실시예 C
관심 히드록시에틸 이속사졸 (1 당량) 및 CH2Cl2(0.025 M)를 용해시킨 다음, 데스-마틴 페리오디난 (1 당량)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 플로리실 컬럼을 통해 용출시키면서 정제하여 알데히드 중간체를 얻었다. 아세트산 중 아세트알데히드 (0.2 M)를 합하고, 암모늄 아세테이트 (5 당량)를 첨가하고,2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 진공하에 농축하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, 에테르로 추출하고, MgS04상에 건조시키고, 교반하고, 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반 실시예 C와 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조 및 단리할 수 있었다.
실시예 100
4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로-페닐)-이속사졸로[4,3-c]피리딘
[4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-5-(2-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-아세트알데히드 (0.401 g, 0.65 mmol) 및 아세트산 (4.5 mL)을 합하고, 암모늄 아세테이트 (0.25 g, 3.2 mmol)를 첨가하고, 65℃에서 90분 동안 교반하였다. 농축하고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, 에테르로 추출하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 크로마토트론 상에서 EtOAc/헥산 (10% 내지 85%)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다: 정확한 질량 599.1,
실시예 100과 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을제조 및 단리할 수 있었다.
실시예 106
{5-아미노-3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리다진-4-일}-(2-클로로-페닐)-메타논
4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로-페닐)-이속사졸로[3,4-d]피리다진 (79 mg, 0.1314 mmol), 아세토니트릴 (2.5 mL), 물 (131 ㎕), 및 몰리브데늄 헥사카르보닐 (17.4 mg, 0.066 mmol)을 합하고, 73℃로 가열하였다. 4시간 후에, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표) (1 cm) 및 실리카 겔 (2 cm)의 플러그를 통해 부었다. 흑색 액체를 1.5 mL로 농축하고 2 mm 크로마토트론 플레이트에 CH2Cl2및 EtOAc와 함께 적용하고 EtOAc/헥산 구배로 용출하여 핑크색 고체 70 mg을 수득하였다. 정확한 질량 602.1: 질량 스펙트럼(IS):
실시예 106과 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을제조 및 단리할 수 있었다.
실시예 121
{2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논
{4-아미노-2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논 (40.0 mg, 0.067 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 이소아밀니트라이트 (12.0 mg, 13.8 ㎕, 0.101 mmol)를 첨가하고, 72℃에서 0.5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표) 1 cm 및 실리카 겔 2 cm 플러그를 통해 부었다. 투명한 액체를 1.5 mL로 농축하고, 2 mm 크로마토트론 플레이트에 CH2Cl2및 EtOAc와 함께 적용하고, EtOAc/헥산 구배로 용출하여 표제 화합물 24 mg을 수득하였다. 정확한 질량 586.1:
실시예 121과 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조 및 단리할 수 있었다.
일반 실시예 D
관심 아세트알데히드 (1 당량) 및 아세트산 (0.03 M)를 암모늄 아세테이트 (10 당량)와 합하고, 60℃에서 TLC로 완료될 때가지 교반하였다. 진공하에 농축하고, 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추축하였다. MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 실시예 D와 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조 및 단리할 수 있었다.
실시예 130
{2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-페닐}-(2-클로로-페닐)-메타논
3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-1-(2-클로로-페닐)-프로피논 (100.0 mg, 0.188 mmol), 클로로벤젠 (2 mL)을 용해시키고, 피론 (28.2 mg, 24 ㎕, 0.282 mmol)을 첨가하고, 130℃로 가열하였다. 22시간 후에, 추가의 피론 (20 ㎕, 0.240 mmol)을 첨가하고 가열하였다. 26시간 후에, 실온으로 냉각시켰다. 그리고, 이 혼합물을 셀라이트 (등록상표) (1 cm) 및 실리카 겔 (1 cm) 플러그를 통해 부었다. 투명한 액체를 1.5 mL로 농축시키고, 2 mm 크로마토트론 플레이트에 적용하고, EtOAc/헥산 구배로 용출하여 표제 화합물 32 mg을 수득하였다: 정확한 질량 585.1: 질량 스펙트럼(IS):
실시예 131
N-[2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로-벤조일)-피리딘-4-일]-아세트아미드
{4-아미노-2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논 (840 mg, 0.067 mmol) 및 2.0 ml의아세트산 무수물을 및 아세트산나트륨 (18.2 mg, 0.134 mmol)를 합하였다. 반응 혼합물을 파이렉스(pyrex) 튜브에 밀봉하고, 80℃로 가열하였다. 13시간 후에, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표) (1 cm) 및 실리카 겔 (2 cm) 플러그를 통해 부었다. 투명한 액체를 1.0 mL로 농축하고, 2 mm 크로마토트론 플레이트에 적용하고, EtOAc/헥산 구배로 용출하여 표제 화합물 26 mg을 수득하였다: 정확한 질량 643.1; 질량 스펙트럼(IS):
실시예 132
{2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논
4-[3-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-트리부틸스탄나닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘 (489 g, 740 mmol) 및 톨루엔 (1 L)을 합하고, 톨루엔 (500 mL) 중의 (2-브로모피리딘-3-일)-(2-클로로페닐)-메타논 (240 g, 810 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (16.95 g, 18.5 mmol) 및 톨루엔(300 mL)을 첨가하였다. 톨루엔 (200 mL) 중의 트리-2-푸릴포스핀 (17.35 g, 74 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 가열하였다 (113℃). 반응이 완료되면, 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하였다. 상기 물질을 에틸 아세테이트 중의 활성탄으로 처리하고, 5% 수성 트리티오시아누산 삼나트륨 염 용액으로 세척하고, 재결정하여 (에틸 아세테이트/헥산) 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 133
4-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로페닐)-이속사졸로[4,3-c]피리딘
아세트산 (4.0 L)과 물 (800 mL) 중 염화암모늄 (200 g, 3.74 mol) 및 [1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로페닐)-3-[1,3]디옥솔란-2-일 메틸이속사졸-4-일]-메타논 (500 g, 0.754 mol)의 혼합물을 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키는 동안, 5% NaOH 용액 (4.0 L)을 적가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되면, 여과 및 건조시켜 표제 화합물을 얻었다:
95:5 메틸렌 클로라이드:메탄올로 TLC 용출: Rf= 0.51.
실시예 134
{4-아미노-2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논
에틸 아세테이트 (3.5 L) 중 4-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-클로로페닐)-이속사졸로[4,3-c]피리딘 (350 g, 0.583 mol) 및 5% Pt-C (35 g)의 혼합물을 H2(약 5 psi) 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 히플로(hyflo)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (3.5 L)로 세척하고, 고체로 농축하였다. 에틸 아세테이트 (7 L) 중에 용해시키고, 다르코(Darco) (등록상표) (600 g)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 다음, 히플로를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (3.5 L)로 헹구고, 여액을 농축하여 표제화합물을 수득하였다. 정확한 질량 601.1: 질량 스펙트럼(IS):
표제 화합물의 결정질 형태를 하기와 같이 제조하였다. {4-아미노-2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 (42.2 g, 70.1 mmol)을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시켰다. 25 mL의 에틸 아세테이트를 회전 증발기에서 증류에 의해 제거하였다. 헥산 (50 mL)을 실온에서 적가하였다. 30분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 결정질 고체로 얻었다. M.P. = 156℃.
일반 실시예 E
적절한 히드록시이미돌릴클로라이드 (1 당량) 및 적절한 알킨 (2 당량)을 EtOAc (0.5 M) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (1.2 당량)을 EtOAc 중의 1 M 용액으로서 15분에 걸쳐 적가하였다. 18시간 후에, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 1N HCl (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 건조시키고 (MgS04), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반 실시예 E와 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반 실시예 F
적절한 히드록시이미돌릴클로라이드 (1 당량), EtOAc 및 적절한 알킨 (2 당량)을 합하였다. TEA (1.5 당량)를 시린지 펌프를 통해 2 내지 7시간에 걸쳐 서서히 첨가하고, 추가 2 내지 12시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (15 내지 35% EtOAc/헥산) 보호된 이속사졸을 얻었다. 잔류물을 MeOH에 용해시켰다. TsOH (2 당량)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 10 ml의 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 상기 기재된 바와 동일한 용매 시스템을 사용하여 크로마토그래피함으로써 원하는 이속사졸을 얻었다.
일반 실시예 F와 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반 실시예 G
적절한 옥심 및 DMF를 합하고, 1.5 당량의 N-클로로숙신이미드를 첨가하고, 옥심이 소비될 때까지 (TLC로 모니터링함 (5 내지 10시간)) 실온에서 교반하였다. 물에 붓고, Et20로 추출하였다. 농축하여 조 히드록시이미돌릴클로라이드를 얻었다. 이 중간체를 EtOAc에 용해시켰다. 이어서, 적절한 알킨을 서서히 첨가하고, TEA를 시린지 펌프를 통해 6 내지 7시간에 걸쳐 밤새 교반하면서 첨가하였다. 1N HCl을 붓고 EtOAc로 추출하였다. 방사상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실릴 보호된 이속사졸을 얻었다. THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1 당량의 TBAF (선택)를 첨가하였다. 반응물이 밤새 서서히 실온으로 가온하였다. 포화 수성 NaHCO3에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 방사상 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
일반 실시예 G와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 제조 및 단리할 수 있었다.
일반 실시예 H
관심 THP-보호된 알콜 (1 당량)을 아세트산/H20/THF (2/1/1) 용액에 희석하였다. 환류 응축기를 부착하고, 60℃ 조에 셋팅하고, 24시간 교반하였다. 실리카 겔상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반 실시예 H와 유사한 방법으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 단리하였다.
실시예 154
4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-이속사졸-5-일]-(2-클로로-페닐)-메타논
[4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(1-메틸-1-트리메틸실라닐옥시-에틸)-이속사졸-5-일]-(2-클로로-페닐)-메타논 (43 mg, 0.06 mmol) 및 THF (0.60 mL)를 0℃에서 N2하에 합하고, TBAF (0.07 mL, THF 중 1M)를 서서히 첨가하였다. 1시간 후에 H20 (1 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 mL)로 희석하였다. 용액을 1 N HCl (3 mL x 3), 포화 수성 NaHCO3(3 mL)로 세척하였다. 그후, 건조 및 농축하고, 조 물질을 EtOAc/헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: Rf= 0.32 (2:1 Hex/EtOAc); MS(IS) 636.2 (M+1).
실시예 154와 유사한 방법 및 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조 및 단리하였다.
일반 실시예 J
적절한 실릴 에테르를 메탄올에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 (1.5 당량)을첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc로 희석하고, 1 N NaOH 및 염수로 세척하였다. 건조 (MgS04), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반 실시예 J와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반 실시예 K
트리플루오로아세트산 (알드리치, 0.5 mL)을 적절한 t-부틸 에테르에 가하고 실온에서 교반하였다. 18시간 후에, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 1 N NaOH를 용액이 염기성이 될 때까지 (pH 10) 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (5 mL)로 세척하였다. 건조 (MgS04), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 구배)로 정제하거나 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반 실시예 K와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 제조 및 단리할 수 있었다.
실시예 160
[5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-4-(2-클로로-벤조일)-이속사졸-3-일]-아세트알데히드
아세톤/H20 (4:1) 중 [5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2,2-디메톡시-에틸)-이속사졸-4-일]-(2-클로로-페닐)-메타논 (1 당량) 및 p-톨루엔술폰산 (1 당량)을 교반하면서 합하였다. 환류 응축기를 부착하고, 60℃의 오일조에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다.
일반 실시예 L
N2하에, 오븐 건조된 플라스크에 옥살릴 클로라이드 (CH2Cl2중 2 M, 1.2 당량)을 채우고, 드라이아이스/아세톤 슬러시에서 냉결시켰다. DMSO (3 당량)를 시린지로 서서히 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 관심 히드록시메틸 이속사졸(1 당량)을 무수 CH2Cl2(0.4 M)에 시린지로 서서히 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. TEA (5 당량)를 시린지로 서서히 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. H20로 켄칭하고, 에테르로 추출하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다.
일반 실시예 L와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 제조하고 단리하였다.
실시예 163
[5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-4-일]-(2-클로로-페닐)-메타논 옥심
피리딘 중의 [5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-4-일]-(2-클로로-페닐)-메타논 (1 당량) 용액에 히드록실아민 HCl (10 당량)을 첨가하고, 밤새 환류 및 교반하였다. H20로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하였다. 잔류 피리딘을 진공하에 헵탄 (2 x)과의 공비에 의해 제거하였다. CH2Cl2중 용해시키고, MgS04상에 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔상의 방사상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 164
[1'-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5'-페닐-1H,1'H-[4,4']비[[1,2,3]트리아졸릴]-5-일]-(2-클로로-페닐)-메타논
3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-1-(2-클로로-페닐)-프로피논 (42 mg, 0.079 mmol), 톨루엔 1.0 mL 및 트리메틸실릴아지드 (18.2 mg, 21.0 ㎕, 0. 158 mmol)를 합하였다. 이 혼합물을 120℃로 19시간 동안 밀봉 튜브에서 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 1.0 mL로 농축하고 1 mm 크로마토트론 플레이트 상에 CH2Cl2및 EtOAc와 함께 적용하고, 헥산 100 mL 및 20:80 EtOAc/헥산, 30:70 EtOAc/헥산, 50:50 헥산/EtOAc, 85:15 EtOAc/헥산 각각 200 mL로 용출하여 29.0 mg의 표제 화합물을 투명한 무색 액체로 수득하였다. 정확한 질량 576.1: 질량 스펙트럼(IS):
실시예 165
{4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2H-피라졸-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논
3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-1-(2-클로로-페닐)-프로피논 (42 mg, 0.079 mmol), 에테르와 THF의 50/50 혼합물 1.0 mL, 및 헥산 중 트리메틸실릴 디아조메탄 2.0 M 용액 (0.225 mmol) 112.0 ㎕를 합하고, 실온의 밀봉 튜브에서 교반하였다. 49시간 후에, 1.0 mL로 농축하고, 2 mm 크로마토트론 플레이트에 CH2Cl2와 함께 적용하고, EtOAc/헥산 구배로 용출하여 29.0 mg의 투명한 무색 액체를 얻었다. 정확한 질량 575.1: 질량 스펙트럼(IS):
실시예 166
4-(5-벤질-1H-이미다졸-4-일)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸
4-[4-벤질-4-(톨루엔-4-술포닐)-4,5-디히드로-옥사졸-5-일]-1-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (0.084 mmol), 크실렌 1.0 mL 및 메탄올 중 암모니아 7N 용액 (48.0 ㎕, 0.337 mmol)을 합하였다. 밀봉된 파이렉스 튜브에서 136℃로 가열하였다. 18시간 후에, 실온으로 냉각하고, 혼합물을 1.0 mL로 농축하고, 2 mm 크로마토트론 플레이트에 CH2Cl2와 함께 적용하고, EtOAc/헥산 구배로 용출하여 표제 화합물을 수득하였다. 정확한 질량 527.2: 질량 스펙트럼(IS):
실시예 167
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-[5-(2-클로로-벤질)-1H-이미다졸-4-일]-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-[4-(2-클로로-벤질)-4-(톨루엔-4-술포닐)-4,5-디히드로-옥사졸-5-일]-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (0.100 mmol), 크실렌 2.5 mL, 및 메탄올 중 메틸아민 2N 용액 (0.2 mL, 0.40 mmol)을 합하고, 밀봉된 파이렉스 튜브에서 135℃로 가열하였다. 19시간 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 1.0 mL로 농축하고, 2 mm 크로마토트론 플레이트에 CH2Cl2및 EtOAc와 함께 적용하고, 헥산 100 mL 및 20:80 EtOAc/헥산, 30:70 EtOAc/헥산, 50:50 헥산/EtOAc, 85:15 EtOAc/헥산 각각 200 mL로 용출하여 표제 화합물을 수득하였다: 정확한 질량 561.1: 질량 스펙트럼(IS):
실시예 168
{5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-일}-(2-클로로-페닐)-메타논:
3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-1-(2-클로로-페닐)-프로피논 (150 mg, 0.281 mmol), 벤젠 12 mL, 니트로에탄 (32 mg, 31 ㎕, 0.421 mmol), 1,4-디이소시아네이토-벤젠 (135 mg, 0.842 mmol) 및 그 다음 트리에틸 아민 6 방울 (약 50 ㎕)를 합하고, 벤젠을 환류하며 가열하였다. 19시간 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 0.5 mL로 희석시키고, 10분 동안 교반하고, MgS04한 주걱을 첨가하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (등록상표) (1 cm) 플러그를 통해 붓고, 3 mL로 농축하고, 크로마토트론 (EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: 정확한 질량 590.1: 질량 스펙트럼(IS):
일반 실시예 M
적절한 알킨 (1 당량)을 톨루엔 (0.1 M) 중에 용해시키고, 상기 용액을 니트로알콕시-테트라히드로피란 (4 당량), 1,4-디이소시아네이토-벤젠 (4 당량) 및 트리에틸아민 (4 당량)으로 처리하였다. 용액을 110℃에서 4시간 동안 가열한 다음,물 (20mL)을 첨가하고, 셀라이트 (등록상표) (1 cm) 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 헹군 다음 여액을 염수로 세척하였다. 상기 유기 용액을 건조, 여과 및 농축하고, 물질을 다음 반응에 직접 사용하였다. 상기 물질을 MeOH (O.1M)에 용해시키고 p-TsOH·H20 (2 당량)로 처리하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 조 물질을 EtOAc에 재용해시켰다. 유기 용액을 포화 NaHCO3로 세척한 다음, 건조, 여과 및 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 실시예 M과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
실시예 171
{4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-메틸-이속사졸-5-일}-(2-클로로-페닐)-메타논
3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-1-(2-클로로-페닐)-프로피논 (150 mg, 0.281 mmol), 벤젠 12 mL, 니트로에탄 (32 mg, 31 ㎕, 0.421 mmol), 페닐 디이소시아네이트 (135 mg, 0.842 mmol)을 합한 후에 트리에틸 아민 6 방울 (~50 ㎕)을 합하여 벤젠 환류로 가열하였다. 19시간 후에 실온으로 냉각시키고, 상기 혼합물을 물 0.5 mL로 희석하여 10분 동안 교반하고 MgSO41 주걱을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 cm 셀라이트 (등록상표) 플러그를 통해 붓고 농축하였다. 크로마토트론 (EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다:
실시예 172
{4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2H-피라졸-3-일}-2-클로로-페닐)-메탄올
{4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2H-피라졸-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논 (80 mg, 0.140 mmol)을 THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중에 용해시켰다. NaBH4(13.2 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH4(7.52 mg, 0.17 mmol)을 더 첨가하고 2.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 10 mL 및 CH2Cl220 mL 중에서 켄칭하였다. CH2Cl2및 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고, 종이를 통해 여과하고 농축하였다. 크로마토트론 (EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 172와 유사한 방법으로, 적당한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을제조하고 단리할 수 있었다.
실시예 175
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5'-(2-클로로-벤질)-5-페닐-1H,1'H-[4,4']비[1,2,3]트리아졸
[1'-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5'-페닐-1H,1'H-[4,4']비[[1,2,3]트리아졸릴]-5-일]-(2-클로로-페닐)-메탄올 (38 mg, 0.066 mmol) 및 CH2Cl21.5 mL을 용해시켰다. 트리에틸실란 (23 mg, 31.4 ㎕, 0.197 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 (452 mg, 305 ㎕, 3.96 mmol)을 첨가하여 교반하였다. 15시간 후에는 포화 수성 NaHCO31O mL 및 CH2Cl220 mL에 부었다. CH2Cl2로 3회 추출하고 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기물을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. CH2Cl2및 EtOAc을 사용하여 혼합물을 2 mm 크로마토트론 플레이트에 적용시켜 헥산 100 mL로 용출시킨 후에 10:90의 EtOAc/헥산, 20:80의 EtOAc/헥산, 30:70의 EtOAc/헥산, 50:50의 헥산/EtOAc을 각각 200 mL씩 사용하여 용출시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 175와 유사한 방법으로, 적당한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
일반적 실시예 N
5-클로로트리아졸 (1 당량)을 아민 (20 내지 120 당량) 중에 용해하고 80 내지 110℃에서 2 내지 20시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc 또는 DMSO 등과 같은 적합한 용매로 희석하여 1 N HCl, 물 및 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 건조, 여과 및 농축시킨 후, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 실시예 N과 유사한 방법으로, 적당한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 단리하였다.
실시예 183
{5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-히드록시메틸-이속사졸-4-일}-(2-모르폴린-4-일-페닐)-메타논
{5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-히드록시메틸-이속사졸-4-일}-(2-클로로-페닐)-메타논 (O.10 g, 0.18 mmol)을 모르폴린 (1.0 mL) 중에 용해하고, 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc (25 mL)로 희석하고 1 N HCl (20 mL), 물 (20 mL) 및 포화 NaHCO3(20 mL)로 세척한 후에 건조, 여과 및 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 실시예 O
1,2-디클로로에탄 (0.05 내지 0.21 M) 중에 1 당량의 적당한 아미드를 용해시켰다. PCl5(1 당량 내지 4 당량)를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 30분 후에 원하는 히드라지드 (3 당량 내지 8 당량)를 첨가하고 70℃에서 밤새 교반하였다. 수성 NaHCO3에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 1 N HCl로 세척한 후에 염수로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 1:1 내지 1:5의 헥산:EtOAc 구배를 사용하는 방사상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 실시예 0와 유사한 방법으로, 적당한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
일반적 실시예 P
밀봉 튜브에서 관심 아미드 (1 당량), 무수 톨루엔 및 PCl5(5 당량)를 합하고 50 내지 60℃에서 0.5 내지 1.0시간 동안 가열하였다. 적당한 히드라지드 (3 내지 6 당량), TEA (0 내지 6.0 당량)를 첨가하고 55 내지 80℃에서 밤새 가열하였다. 20% i-PrOH/CHCl3으로 희석하여 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 실시예 P와 유사한 방법으로, 적당한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반적 실시예 Q
적당한 티오아미드를 THF:i-PrOH (3:1 또는 4:1) 중에 용해시켰다. 히드라진 (5 당량)을 첨가하고, 티오아미드가 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 EtOAc 중에 재용해시켰다. 0℃로 냉각시키고 TEA (5 당량)를 첨가한 후에 AcBr, 트리플루오로아세트산 무수물, 이소부티르산 무수물 등과 같은 적당한 아실화제 (2.5 당량)를 서서히 첨가하였다. 필요에 따라서는 아실화제를 더 첨가하여 반응이 완료되도록 구동하였다. 물을 함유하는 분별 깔때기에 부었다.EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 톨루엔 중에 용해시켰다. 촉매량의 TsOH (0.4 당량)를 첨가하고 반응을 MS로 모니터링하여 중간체가 생성물로 전환되는 것을 관찰하면서 115℃로 가열하였다. 일단 완료되면, 실온으로 냉각시켜 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 1:1 내지 1:5의 헥산:EtOAc 구배를 사용하는 방사상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 실시예 Q와 유사한 방법으로, 적당한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반적 실시예 R
적당한 실릴 에테르를 THF 중에 용해하여 0℃로 냉각시켰다. TBAF (1 당량, THF 중 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3을 함유하는 분별 깔때기에 붓고 Et2O로 추출하였다. 1:5의 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 실시예 R과 유사한 방법으로, 적당한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
실시예 225
5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-4-(2-클로로-벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드
[5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-4-(2-클로로-벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]메탄올을 DMSO 중에 용해시켰다. 삼산화황 피리딘 복합체 (4 당량)을 첨가하고 TEA (10 당량)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 물에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 4:1 내지 1:1의 헥산:EtOAc 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(IS) 589.0 (M-1). Rf= 0.43 (1:1의 헥산:EtOAc)
일반적 실시예 S
1,2-디클로로에탄 중 적당한 알데히드의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, NaBH(OAc)3(3 당량)을 첨가한 후에 원하는 아민 (1.1 당량)을 첨가하고, 실온으로 가온하면서 60시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH을 첨가하여 켄칭하였다. CH2Cl2로 추출하고 건조 컬럼에 통과시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 실시예 S와 유사한 방법으로, 적당한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반적 실시예 T
클로로메틸 치환된 (1,2,4) 트리아졸 (1 당량) 및 적당한 아민 (10 내지 40 당량)을 N2로 퍼징한 밀봉 튜브에 첨가하였다. 실온에서 2 내지 24시간 동안 진탕시킨 후에 농축시켰다. 잔류물을 20% i-PrOH/CHCl3중에 용해하고 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 실시예 T와 유사한 방법으로, 적당한 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
실시예 230
5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-4-(2-클로로-벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 옥심
히드록실아민 히드로클로라이드 (7 mg)를 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-4-(2-클로로-벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-카르브알데히드 (50 mg)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 반응물이 실온으로 서서히 가온하면서 60시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH (1 mL)을 서서히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. CH2Cl2(2 ×2 mL)로 추출하고 건조시켰다. 3:1 내지 1:1의 헥산:EtOAc 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (18 mg, 35%)을 수득하였다. MS(IS) 606.1 (M+1); Rf= 0.52 (1:1의 헥산:EtOAc).
실시예 231
2-[5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-디메틸아미노-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-4-(2-클로로-벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에탄올
[5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-디메틸아미노-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-4-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (338 mg)를 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시켜 2 M LiBH4(0.8 mL, THF 중 2 M 용액)를 첨가하고 실온으로 서서히 가온하면서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl (15 mL)에 붓고 EtOAc (2 ×15 mL)로 추출하였다. 1:1 내지 1:5의 헥산:EtOAc 구배를 사용하는 방사상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (137 mg, 44%)을 수득하였다. MS(IS) 592.0 (M+1); Rf= 0.11 (1:5의 헥산:EtOAc).
실시예 232
2-[5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-4-(2-클로로-벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-에탄올
[5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-4-(2-클로로-벤질)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (400 mg)를 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. LAH (47 mg, THF 10 mL 중 용액)를 0℃에서 첨가하고 밤새 실온으로 가온시켰다. 물 (0.5 mL), 5 N NaOH (0.5 mL)를 서서히 첨가한 후에 더 많은 양의 물 (3 mL)을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하여 알루미늄 염을 제거한 후에 1:1의 헥산:EtOAc 내지 100% EtOAc 구배를 사용하는 방사상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (119 mg, 32%)을 수득하였다. MS(IS) 592.0 (M+1). Rf= 0.11 (1:5의 헥산:EtOAc).
실시예 233
4-{3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-[4-(2-클로로-벤질)-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-티오모르폴린 1-옥시드
m-클로로-퍼벤조산 (29 mg, 0.13 mmol)을 -78℃에서 THF (1 mL) 중 4-{3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-[4-(2-클로로-벤질)-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-티오모르폴린 (69 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후에 -78℃에서 1 N Na2S2O3으로 켄칭하고 실온으로 가온하였다. 20% i-PrOH/CHCl3으로 희석하고 1 N HCl, 포화 NaHCO3용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4상에서 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 4% MeOH/CHCl3으로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(IS) 618 (M+1). TLC: Rf= 0.18 (5% MeOH/CHCl3).
일반적 실시예 U
적당한 아미드 (1 당량)를 CH2Cl2(0.01 내지 0.02 M) 중에 용해시켰다. PCl5(3 당량)를 첨가하였다. 35분 동안 실온에서 교반한 후에 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 DMF 중에 재용해시켰다. 주의 - CH2Cl2와 NaN3이 혼합되면 위험하기 때문에, 이 시점에서 모든 CH2Cl2를 반드시 제거하는 것이 중요함. 이 용액을 시린지를 통해 DMF 중 NaN3(6 당량)의 0℃ 용액에 첨가하였다 (총 농도 = 0.01 M). 첨가가 완료된 후에 용액을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭하고 에테르 (2 ×15 mL)로 추출하였다. 크로마토그래피 (2:1의 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 실시예 U와 유사한 방법으로, 적당한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반적 실시예 V
적당한 아미노-아미드 (1 당량)를 따뜻한 CHCl3중에 용해시켰다. PCl5(3 당량)를 첨가하고 밀봉 튜브에서 110℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시켜 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 건조 (Na2SO4) 및 여과하고 건조될 때까지 농축시켰다. 역상 HPLC로 정제하였다.
일반적 실시예 V와 유사한 방법으로, 적당한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
실시예 241
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-[1-(2-클로로-벤질)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸
DMF (1 mL) 중 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (50 mg, O.11 mmol) 및 K2CO3(32 mg, 0.23 mmol) 및 촉매량의 NaI의 용액에 1-클로로-2-클로로메틸벤젠 (13 ㎕, O.10 mmol, 알드리치 제품)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉 튜브에서 50℃로 18시간 동안가열하였다. 실온으로 냉각시키고 H2O (2 mL)를 첨가하여 크실렌 (2 mL ×3)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 50:1 내지 20:1의 CHCl3/MeOH 구배를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(IS) 564.2 (M+1)
실시예 242
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-[1-(2-클로로-벤질)-1H-이미다졸-2-일]-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸
크실렌 (2.66 mL) 중 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-[1-(2-클로로-벤질)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (300 mg, 0.53 mmol)의 용액에 10% Pd/C (300 mg)를 첨가하였다. 137℃로 가열하였다. 72시간 후에 반응물을 냉각시키고 여과하여 농축시켰다. 50:1 내지 10:1의 CHCl3/MeOH 구배를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(IS) 562.0 (M+1).
실시예 243
1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-[1-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸
톨루엔 (1.25 mL) 중 Me3Al (0.85 mL, 톨루엔 중 2 M)의 0℃ 용액에 0℃에서 N2하에 N1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-에탄-1,2-디아민 (137 mg, 0.68 mmol)을 첨가하고 실온으로 가온시키면서 수분 동안 교반하였다. 이 용액에 톨루엔 (1.3 mL) 중에 용해시킨 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (150 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3.5시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 MeOH (1 mL) 및 H2O (1 mL)로 켄칭한 후에 CH2Cl2(4 mL ×2)로 추출하였다. 건조 및 농축시켰다. 50:1 내지 20:1의 CHCl3/MeOH 구배를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. Rf= 0.11 (20:1의 CHCl3/MeOH). MS(IS) 582.1 (M+1).
실시예 243과 유사한 방법으로, 적당한 에틸렌디아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하고 단리하였다.
일반적 실시예 W
적당한 티오아미드 또는 티오우레아 (1 내지 2 당량)를 무수 에탄올 (2 mL) 또는 아세톤 중 1-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-브로모-3-(2-클로로-페닐)-프로판-1,3-디온 (178 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 4 Å 분자 체를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하고 여액을진공하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
일반적 실시예 W와 유사한 방법으로, 표제 화합물을 제조하고 단리할 수 있었다.
실시예 256
{4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-티아졸-5-일}-(2-클로로-페닐)-메타논
THF (1.5 mL) 중 {2-아미노-4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-티아졸-5-일}-(2-클로로-페닐)-메타논 (63 mg,0.103 mmol)의 용액에 이소아밀니트라이트 (29 ㎕, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 추가의 30분 동안 환류로 가온시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 포화 NaHCO3(15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척한 후에 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후에 에테르 (2 ×0.3 mL)로 연화처리하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 257
{4-아미노-2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 반수화물
{4-아미노-2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 (582 g, 0.97 mol)을 에틸 아세테이트 (1880 mL), 헵탄 (1990 mL) 및 물 (90 mL) 중에서 70℃에서 용해시켰다. 실온으로 냉각시키고 18.5시간 동안 교반하였다. 헵탄 (3980 mL)을 4분에 걸쳐 적가하였다.여과시키고 진공 오븐에서 대략 15시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. Kf= 1.52%.
실시예 258
{3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-2-일}-(2-클로로-페닐)-메타논
Pd2(dba)3·CHCl3(42 mg, 0.04 mmol)을 톨루엔 (2 mL) 중 트리플루오로-메탄술폰산 2-(2-클로로-벤조일)-피리딘-3-일 에스테르 (149 mg, 0.41 mmol) 및 4-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-트리부틸스탄나닐-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘 (296 mg, 0.45 mmol)의 탈기시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 밀폐하고 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. Pd(PPh3)4(94 mg, 0.08 mmol)를 첨가하여 밀폐하고 120℃에서 48시간 더 가열하였다. 농축시켜 ACN 중에 용해하고, 헥산 (×3)으로 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 10% ACN/Et2O로 용출시키는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 11%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다. MS(IS) 588 (M+1). TLC: Rf=0.33 (10% ACN/Et2O).
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 제약 조성물 형태, 즉 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 배합한 형태로 투여될 수 있으며, 이의 비율 및 특성은 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택한 투여 경로 및 표준 제약 관행에 따라 달라진다. 본 발명의 화합물은 그 자체가 효과적이지만 안정성, 결정화의 편의성, 용해도 증가 등의 목적을 위해서는 이들의 제약상 허용가능한 염의 형태로 제제화되어 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 다양한 경로로 투여될 수 있다. 본원에 기재한 장애를 앓는 환자를 치료하는데 있어서, 화학식 I의 화합물은 이들 화합물을 유효량으로 생체내이용가능하게 하는 임의의 형태 또는 경구 및 비경구 경로 등을 비롯한 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 경구, 흡입, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비측(鼻側), 직장내, 안구내, 국소, 설하(舌下), 협측(頰側) 등으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재한 신경 장애 및 정신의학적 장애의 치료에는 경구 투여가 바람직하다.
제제 제조 업자는 선택한 화합물의 특정 성질, 치료될 장애 또는 상태, 장애 또는 상태의 단계 및 기타 관련 조건에 따라 적당한 투여 형태 및 투여 방식을 쉽게 선택할 수 있다 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, MackPublishing Co. (1990)].
제약 조성물은 제약 업계에 공지된 방식으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질로 기능할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구, 흡입, 비경구 또는 국소 사용을 위해 채택되어 정제, 캡슐제, 에어로졸제, 흡입제, 좌제, 용액제, 현탁액제 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 불활성 희석제 또는 캡슐을 사용하거나 정제로 압착되어 경구 투여될 수 있다. 경구 치료를 위해 투여하기 위해서는, 상기 화합물을 부형제에 혼입시켜 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼제, 추잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 화합물인 활성 성분을 4% 이상 함유해야 하지만 특정 형태에 따라 달라질 수 있으며, 편의에 따라서는 단위 중량의 4% 내지 약 70%일 수 있다. 조성물 중의 화합물 존재량은 적합한 투여량이 달성되는 양이다. 당업자는 본 발명에 따른 바람직한 조성 및 제조법을 결정할 수 있다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 하기 보조제를 1종 이상 함유할 수도 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 녹말 또는 락토스; 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 및 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린, 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향을 첨가할 수 있다. 투여량 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 뿐 아니라 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유도 함유할 수 있다. 다른 투여량 단위 형태는 투여량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 여러가지 물질, 예를 들어 코팅제를 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 기타 코팅제로 코팅될 수 있다. 시럽제는 본 발명의 화합물 뿐만이 아니라 감미제로서의 수크로스 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수도 있다. 이러한 각종 조성물 제조에 사용되는 물질은 제약상 순수해야 하며 사용량에서 비독성이어야 한다.
비경구 치료를 위해 투여하기 위해서는 본 발명의 화합물을 용액 또는 현탁액에 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 전형적으로 본 발명의 화합물을 0.001% 이상 함유하지만, 그의 0.001 중량% 내지 약 90 중량%로 달라질 수 있다. 이러한 조성물 중 화학식 I의 화합물의 존재량은 적합한 투여량이 달성될 양이다. 용액 또는 현탁액은 하기 보조제를 1종 이상 포함할 수도 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이팅제, 예컨대 에틸렌 디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 등장화제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 시린지 또는 다중 투여 바이알에 밀폐시킬 수 있다. 당업자는 본 발명에 따른 바람직한 조성 및 제조법을 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 국소 투여될 수도 있으며, 이러한 경우에 담체는 용액제, 연고제 또는 겔제 기재를 적합하게 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 기재는 하기 성분을 1종 이상 포함할 수 있다: 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 희석제, 예컨대 물 및 알콜 및 유화제 및 안정화제. 국소 제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 염을 약 0.1 내지 약 10% w/v (단위 부피 당 중량)의 농도로 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 NK-1 수용체의 길항제이다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 다른 타키키닌 수용체와 비교할 때 NK-1 수용체에 대해 선택적으로 길항작용을 한다. NK-1 수용체 길항제의 길항 활성은 하기 방법으로 측정할 수 있다.
NK-1 수용체 결합 분석법
IM-9 세포주는 잘 수립되어 있으며 쉽게 입수할 수 있는 인간 세포주이다. 예를 들어 문헌 ([Annals of the New York Academy of Science, 190:221-234 (1972)], [Nature (London), 251:443-444 (1974)], [Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 71:84-88 (1974)])을 참고한다. 이들 세포는 50 ㎍/mL 젠타마이신 황산염 및 10% 소 태아 혈청을 보충한 RPMI 1640에서 통상적으로 배양한다.
조 막을 얻기 위해 IM-9 세포를 세포 펠렛으로부터 균질화시켰다. 조직 샘플을 50 mM Tris 완충액 (pH 7.4)을 사용하여 30 mL w/v로 균질화하여 막을 단리하였다. 처음에는 900 ×g로 회전시킨 후에 상등액을 깨끗한 원심분리 튜브로 옮기고, 38,000 ×g로 원심분리하여 막을 단리하였다.
수용체 결합 분석시에는 대략 25 ㎍의 막을 0.2 nM [125I]-물질 P (미국 매사추세츠주 보스톤에 소재하는 엔이엔(NEN) 제품)과 함께 인큐베이션하였다. 분석 완충액은 50 mM Tris, 3 mM MnCl2, 0.02% 소 혈청 알부민, 40 g/mL 바시트라신, 2 ㎍/mL 키모스타틴, 4 ㎍/mL 류펩틴 및 40 ㎍/mL 티오르판 (pH 7.4)을 함유하는 것이었다. 결합 연구는 여러가지 농도의 시험 화합물을 함유하는 최종 부피 200 ㎕ 중에서 수행하였다. 비특이적 결합은 몇개의 튜브를 1 μM 물질 P (미국 캘리포니아주 벨몬트에 소재하는 페닌술라(Peninsula) 제품)의 존재하에 인큐베이션하여 측정하였다.
1시간 후에는 톰테크(TOMTEC) 96-웰 세포 수거기 (미국 코넥티커트주 오렌지에 소재하는 톰테크 제품)를 사용하여 0.3% 폴리에틸렌이민 (미국 세인트 루이스에 소재하는 시그마(Sigma) 제품)으로 1시간 동안 미리 담궈두었던 GF/A 필터에 신속하게 여과시켜 결합을 종료시켰다. 필터를 빙냉 50 mM Tris 완충액 (pH 7.4) 5 mL로 세척하고 60℃의 건조 오븐에 넣어 두었다. 건조된 필터를 멜티렉스 에이 멜트-온(MeltiLex A melt-on) 섬광계수 시트 (미국 메릴랜드주 가이터스부르크에 소재하는 왈락(Wallac) 제품)로 처리하고 필터에 보유된 방사능을 왈락 1205 베타플레이트 섬광계수기로 계수하였다. 이 결과를 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)TM워크북의 로그-로짓(Log-Logit) 플롯으로 분석하고 쳉-프루스오프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 Ki값으로 전환시켰다. 단백질 농도는 BSA를 표준으로하여 (브래드포드(Bradford), 1976) 쿠마시(Coomassie) (등록상표) 단백질 분석 시약 (미국 일리노이주 록크포드에 소재하는 피어스(Pierce) 제품)으로 측정하였다.
결합 연구는, 본 발명의 화합물에 의한 NK-1 수용체 활성화 억제력 평가를 위해 수행한 것이었다. 이러한 연구는 본 발명의 화합물의 효능에 관한 시험관내 데이타를 제공한다. 본원에서 실시예로 기재한 화합물들은 결합 친화도 (Ki값)가 100 nM 이하인 것으로 입증되었다.
NK-1 수용체 결합 연구 결과는 NK-1 수용체 길항제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력을 입증한다. 본 발명의 화합물이 NK-1 수용체 활성화의 효과를 억제할 것이라고 예측됨을 알 수 있다. 따라서, 당업자라면 본 발명의 화합물이 본원에서 치료될 것이라고 기재한 바와 같은 타키키닌 과다와 관련된 각종 장애 및 이러한 길항제에 의해 치료될 수 있는 기타 장애의 치료에 유용할 것이라고 예측된다는 것을 알 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 불안증, 우울증, 정신병 및 정신분열증 및 기타 정신 장애, 신경퇴행성 장애 (알쯔하이머형의 노인성 치매, 알쯔하이머병, AIDS-관련 치매 및 다운 증후군을 포함함), 탈수초 질환, 예를 들어 다발성 경화증 및 근위축성 측삭 경화증, 신경병리학적 장애 (말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증 및 화학요법-유도된 신경병증 및 포진후 및 기타 신경통을 포함함), 급성 및 만성 폐쇄성 기도 질환 (성인 호흡 곤란 증후군, 기관지폐렴, 기관지경련, 만성 기관지염, 운전사기침 및 천식을 포함함), 염증성 질환 (염증성 장 질환, 건선, 결합조직염,골관절염 및 류마티스성 관절염을 포함함), 근육골격계 장애 (예를 들어 골다공증), 알레르기 (습진 및 비염을 포함함), 과민성 장애 (예를 들어 포이즌 아이비), 눈 질환 (예를 들어 결막염, 춘계 결막염 등), 피부 질환 (접촉성 피부염을 포함함), 아토피성 피부염, 두드러기 및 기타 습진양 피부염, 중독 장애 (알콜중독을 포함함), 스트레스-관련 신체 장애, 반사성 교감신경 위축증 (예를 들어 어깨/손 증후군), 기분저하 장애, 면역학적 역반응 (예를 들어 이식 조직의 거부), 면역 향상 또는 억제와 관련된 장애 (예를 들어 전신 홍반 루푸스), 위장 장애, 내장의 신경 조절과 관련된 질환 (예를 들어 궤양성 대장염, 크론병 및 과민성 대장 증후군), 방광 기능 장애 (예를 들어 방광 배뇨근 과다-반사 및 요실금), 죽상경화증, 섬유증 및 교원병 (예를 들어 피부경화증 및 호산구 간질증), 양성 전립선 비대증의 과민 증상, 혈압과 관련된 장애 (예를 들어 고혈압), 혈관확장 및 혈관수축성 질환으로 야기된 혈류 장애 (예를 들어 협심증, 편두통 및 레이노병), 구토 (화학요법-유도된 오심 및 급성 또는 지연형 구토를 포함함) 및 통증 또는 동통 (전술한 임의의 상태에 기여할 수 있거나 그와 관련된 통증 또는 동통을 포함함)로 구성된 군에서 선택된 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 타키키닌 과다와 관련된 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
당업자라면 본 발명이 본원에서 치료될 것이라고 기재한 각종 장애 및 이러한 길항제에 의해 치료될 수 있는 기타 장애를 고려함을 알 수 있다.
타키키닌 과다와 관련된 장애는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여함으로써 치료된다. 유효량은 당업계 숙련가로서의 담당 진단의가 통상의 기술을 사용하고 유사 조건하에 얻어진 결과를 관찰함으로써 쉽게 결정할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여량인 유효량 결정에 있어서, 담당 진단의는 투여할 화학식 I의 화합물; 포유동물의 종 - 그의 크기, 연령 및 일반적인 건강; 연관된 구체적인 장애; 장애의 연관 정도 또는 중증도; 개개 환자의 반응; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용성; 선택한 투여 요법; 동시투여되는 다른 약제의 사용 여부 및 기타 관련된 조건 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 수많은 인자를 고려한다.
유효량의 화학식 I의 화합물은 체중 1 kg 당 1일 용량 (mg/kg/일)이 약 0.001 mg 내지 약 100 mg/kg/일이라고 예측된다. 당업자는 바람직한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
타키키닌 과다와 관련이 있으며 본 발명에 따라 치료될 장애 중에서 우울증 및 불안증의 치료가 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 바람직한 실시양태에서 주요 우울 장애를 비롯한 우울 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTM)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)]의 제4판에 따르면, 주요 우울 장애는 하나 이상의 주요 우울성 에피소드를 특징으로 한다. 따라서, 당업자는 본 발명이 주요 우울 장애의 1회 에피소드 및 반복 에피소드의 치료에 유용함을 알 것이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 범불안 장애, 공황 장애 및 강박 장애를 비롯한 불안증의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
현재, 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTTM) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)]의 제4판은 불안증 및 관련 장애의 진단 수단을 제공한다. 이러한 장애로는 광장공포증을 수반하거나 수반하지 않는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 대인 공포증 또는 사회 불안 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질 유도된 불안 장애 및 달리 명시하지 않은 불안 장애 등이 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "불안증"은 이러한 불안 장애 및 DSM-IV에 기재되어 있는 바와 같은 관련 장애의 치료를 포함한다. 당업자는 신경 장애 및 정신의학적 장애, 특히 불안증에 대한 별법의 명명법, 질병분류법 및 분류 체계가 존재하며, 이러한 시스템이 의학적이고 과학적인 진보와 함께 발전되어 왔음을 알 것이다. 따라서, 용어 "불안증"은 기타 진단 관련 문헌에 기재된 유사 장애를 포함하는 것이다.
여러 전임상 연구용 동물 모델이 타키키닌 과다와 관련한 수많은 장애에 대해 기재되어 왔다. 이러한 생체내 분석법 중 하나를 하기에 기재하며, 이를 이용하여 NK-1 수용체 길항제가 CNS-침투성인지 여부를 결정할 수 있다.
저빌(gerbil) 발-탭핑(foot-tapping)
저빌 발-탭핑 분석법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [Rupniak et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 326:201-209]을 참고한다.
20 내지 40 g 중량의 수컷 저빌 (몽골계) (미국 인디애나주 인디애나폴리스에 소재하는 하를란 랩스(Harlan Labs)로부터 구입함)을 사용하여 실험하였다. 어떠한 시험이라도 일단 동물들을 순응시킨 후에 수행하였다.
GR73632 (δ-아미노발레릴 [Pro9, N-Me-Leu10]-물질 P(7-11)) (페닌술라 랩스(Peninsula Labs) 제품) 등과 같은 NK-1 수용체 아고니스트를 산성화된 염수 (0.09% 염수 1 L 중 아세트산 1 mL) 중에 용해시켜 1 mg/mL 용액 (펩티드 함량에 대해 보정함)으로 만들었다. 상기 스톡 용액을 염수 (0.9% 통상의 염수) 중에서 10 ㎍/mL이 되도록 더욱 희석시켜 분주하고 사용시까지 동결 상태로 유지시켰다. 상기 스톡 용액은 i.c.v. 주사를 위해 염수 중에서 3 pmol/5 ㎕이 되도록 더욱 희석시켰다.
시험 화합물을 적당한 비히클 중에서 1 mL/100 g 체중의 농도로 제제화하였다. 화합물은 아고니스트의 뇌실내 (i.c.v.) 투여 전의 예정된 시간에 경구 가바즈 (p.o.) 또는 피하 (s.c.) 또는 복강내 (i.p.) 투여하였다. i.c.v. 투여의 경우에는 시험 화합물을 아고니스트와 동시 투여하였다.
프리 핸드(free hand) i.c.v. 주사는 해밀톤(Hamilton) 50 ㎕ 시린지를 사용하여 27-게이지 커프(cuffed) 바늘을 정수리점 아래로 4.5 mm 깊이까지 직접 수직으로 찔러넣어 수행하였다. 주사 전에는 이소플루란을 사용한 가벼운 마취가 필요할 수 있지만 통상적으로는 이용하지 않는다.
아고니스트를 i.c.v. 주사한 후, 동물들을 플렉시글라스 관찰용 상자에 넣고 뒷발 탭핑 사건을 5분 동안 계수하였다. 데이타를 수집하여 컴퓨터로 처리하였다.
데이타를 ANOVA로 분석한 후에 JMP 통계 프로그램 (아이비엠 플랫폼(IBM platform))을 이용한 둔네트 시험(Dunnett's test)으로 분석하였다. 데이타는 5분 당 사건의 수로 표현하였다.
Claims (24)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염:<화학식 I>상기 식에서,D는 C1-C3알칸-디일이고;R1은 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;R4는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼이고:상기 식에서,-A1-A2-A3-A4-는 이들이 부착된 원자와 함께 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 A1, A2, A3및 A4는 독립적으로 -CR8- 또는 질소이고, 이 때, A1, A2, A3및 A4중 적어도 하나는 -CR8-이어야 하고;-G1-G2-G3-은 이들이 부착된 원자와 함께 방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 G1, G2및 G3은 독립적으로 -CR8-, 질소, 산소 또는 황이고, 이 때, G1, G2및 G3중 하나만이 산소 또는 황일 수 있고;-G4-G5-G6-은 이들이 부착된 원자와 함께 방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하는데, 여기서 각각의 G4, G5및 G6은 독립적으로 -CR8- 또는 질소이고;각각의 R8은 수소, 할로, C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬,-NR12R13, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 -C(O)-CH3이거나, R12및 R13이 이들이 부착된 질소와 함께 4 내지 7-원 고리를 형성하고;Q1, Q2, Q5및 Q6은 각각 독립적으로 -CH- 또는 질소이고;Q3및 Q4는 각각 독립적으로 산소 또는 질소인데, 여기서 Q3및 Q4중 적어도 하나는 질소이어야 하고;R6은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐 또는 피리딜인데, 여기서 페닐 또는 피리딜은 할로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 모르폴리노 및 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;R14및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이거나, R14및 R15가 이들이 부착된 질소와 함께 4 내지 7-원 고리를 형성하고;X는 결합, C1-C3알칸-디일, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -S(O)p- 또는 -C=N-OR9-이고;p는 0, 1 또는 2이고;R9는 수소, C1-C4알킬 또는 벤질이고;Y는 결합, C1-C3알칸-디일 또는 -C(O)-이고;n은 0, 1 또는 2이고;각각의 R7은 독립적으로 C1-C4알킬이고;R5는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, -NR16R17, 피리딜옥시, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 아닐리노 (여기서 페닐, 페녹시, 페닐티오 또는 아닐리노기는 페닐 고리상에서 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 -S(O)q(C1-C4알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음) 또는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼이고:상기 식에서,W는 결합, -CH2-, -0-, -NR11- 또는 -S(O)q-이고;q는 0, 1 또는 2이고;R11은 수소, C1-C4알킬, 아세틸, 페닐, 벤질 및 -S(O)2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 -CH- 또는 질소이고;R16및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이다.
- 제1항에 있어서,D는 메틸렌이고;R1은 할로, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;R4는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼이고:상기 식에서,-A1-A2-A3-A4-는 -N-CR8-CR8-CR8-, -CR8-CR8-CR8-CR8-, -CR8-N-CR8-CR8-, -N-N-CR8-CR8-, -CR8-N-CR8-N-, -N-CR8-CR8-N- 및 -CR8-CR8-CR8-N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;-G1-G2-G3-은 N-O-CR8-, -O-N-CR8-, -CR8-N-O-, -N-N-NH-, -NH-N-N-, -CR8-N-NH-, -N-CR8-NH- 및 -N-CR8-S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;-G4-G5-G6-은 -N-N-CR8-, -N-CR8-CR8- 및 -N-N-N-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;각각의 R8은 수소, C1-C4알킬, 치환된 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, -NR12R13및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;R12는 수소이고;R13은 수소 또는 -C(O)-CH3이고;Q1은 질소이고;Q2는 -CH- 또는 질소이고;Q3은 질소 또는 산소이고;Q4는 질소 또는 산소이고;Q5는 -CH- 또는 질소이고;Q6은 질소이고;R6은 할로, 시아노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고;X는 결합, C1-C3알칸-디일, -CH(OH)-, -C(O)- 또는 -C=N-OR9-이고;R9는 수소이고;Y는 결합 또는 C1-C3알칸-디일이고;n은 0 또는 2이고;각각의 R7은 독립적으로 C1-C4알킬이고;R5는 할로, C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 페닐, -NR16R17또는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼이고:상기 식에서,W는 -O-, -NR11- 또는 -S(O)q-이고;q는 0, 1 또는 2이고;R11은 C1-C4알킬이고;Z1, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 -CH- 또는 질소이고;R16은 C1-C4알킬이고;R17은 C1-C4알킬인 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 할로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
- 제3항에 있어서, R1이 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 치환된 페닐인 화합물.
- 제5항에 있어서, R6이 2-클로로-페닐인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -C(O)-인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 페닐 또는 화학식 (IK)의 라디칼인 화합물.
- 제8항에 있어서, R5가 페닐인 화합물.
- 제8항에 있어서, Z2가 질소인 화합물.
- 제10항에 있어서, R5가 피리딘-4-일인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 라디칼인 화합물.
- 제12항에 있어서, R4가 화학식 (IA)의 라디칼인 화합물.
- 제13항에 있어서, -A1-A2-A3-A4-가 -N-CR8-CR8-CR8-, -CR8-CR8-CR8-N- 또는 -N-N-CR8-CR8-인 화합물.
- 제14항에 있어서, -A1-A2-A3-A4-가 -N-CH-CH-CR8-인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:{2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논,{4-아미노-2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논,{5-아미노-2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리다진-4-일}-(2-클로로-페닐)-메타논,{4-아미노-2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논,{5-아미노-3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]- 피리다진-4-일}-(2-클로로-페닐)-메타논,{2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논,{2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-페닐-메타논,{5-아미노-3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리미딘-5-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]- 피리다진-4-일}-(2-클로로-페닐)-메타논,{4-아미노-2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논,{2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메타논,{3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리다진-4-일}-(2-클로로-페닐)-메타논,{3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리미딘-5-일-1H [1,2,3]트리아졸-4-일]-피리다진-4-일}-(2-클로로-페닐)-메타논,{2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메타논,{2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-플루오로-페닐)-메타논,{3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-2-일}-(2-클로로-페닐)-메타논,[3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-이속사졸-4-일]-(2-클로로-페닐)-메타논,[3-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-이속사졸-4-일]-(2-클로로-페닐)-메타논 및{2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로-페닐)-메탄올.
- .
- {4-아미노-2-[1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논 반수화물인 화합물.
- {5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-이속사졸-3-일}-메탄올인 화합물.
- [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-{5-(2-클로로-페닐)-3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이속사졸-4-일}-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-(2,2-디메톡시-에틸)-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-[1,3]디옥솔란-2-일메틸-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-{5-(2-클로로-페닐)-3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이속사졸-4-일}-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리미딘-5-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-(2-히드록시-메틸)-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-디메틸아미노-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-디메틸아미노-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(티오모르폴린-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[3-(2-클로로-페닐)-5-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리미딘-5-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[3-(2-클로로-페닐)-5-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[3-(2-클로로-페닐)-5-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[3-(2-클로로-페닐)-5-히드록시메틸-이속사졸-4-일]-메타논, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[5-(2-클로로-페닐)-3-(2-히드록시-에틸)-이속사졸-4-일]-메타논, 4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-5-(2-클로로-페닐)-이속사졸-3-카르브알데히드, 4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-5-(2-클로로-페닐)-이속사졸-3-카르브알데히드, [4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-5-(2-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-아세트알데히드, 4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-5-(2-클로로-페닐)-이속사졸-3-카르브알데히드, [4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-5-(2-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-아세트알데히드, [5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-4-(2-클로로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-아세트알데히드, [4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-5-(2-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-아세트알데히드, [4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-5-(2-클로로-페닐)-이속사졸-3-일]-아세트알데히드, [5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-4-(2-클로로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-아세트알데히드, [5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-4-(2-클로로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-아세트알데히드, [5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피라진-2-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-4-(2-클로로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-아세트알데히드, {2-[[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-(2-클로로-벤질)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르, {2-[[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-(2-클로로-벤질)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르, (2-{[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미노}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, (2-{[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미노}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 2-클로로-벤질아미드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 2-클로로-벤질아미드, [1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 2-클로로-벤질아미드, (R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 [1-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미드, (R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 [1-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 2-클로로-4-플루오로-벤질아미드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 [1-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 2-클로로-4-플루오로-벤질아미드, 1-(3,5-디클로로-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산-2-클로로-벤질아미드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 2-클로로-벤질아미드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 벤질아미드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 2-클로로-벤질아미드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-디메틸아미노-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 2-클로로-벤질아미드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 2-클로로-벤질아미드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(티오모르폴린-4-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 2-클로로-벤질아미드, (R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 [1-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미드, (R)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 [1-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 2-클로로-4-플루오로-벤질아미드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 2-클로로-4-플루오로-벤질아미드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-디메틸아미노-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 2-클로로-4-플루오로-벤질아미드, {2-[[1-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-(2-클로로벤질)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르, (2-{[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르보닐]-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미노}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 (2-아미노-에틸)-(2-클로로-벤질)-아미드 디히드로클로라이드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 (2-아미노-에틸)-(2-클로로-벤질)-아미드 히드로클로라이드, 1-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤질)-5-모르폴린-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 (2-아미노-에틸)-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미드 디히드로클로라이드, 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-5-피리딘-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 (2-아미노-에틸)-[1-(2-클로로-페닐)-에틸]-아미드 디히드로클로라이드, {5-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이속사졸-4-일}-(2-클로로-페닐)-메타논 및 {4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-3-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이속사졸-5-일}-(2-클로로페닐)-메타논으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
- 제1항의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량을 타키키닌 과다와 관련된 상태의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태의 치료 방법 방법.
- 제1항의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량을 우울증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증의 치료 방법 방법.
- 제1항의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량을 불안증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안증의 치료 방법 방법.
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IL50699A0 (en) | 1975-10-28 | 1976-12-31 | Ici America Inc | Triazole derivatives |
AU7947594A (en) | 1993-10-27 | 1995-05-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituted amides as tachykinin antagonists |
US6175013B1 (en) * | 1994-06-10 | 2001-01-16 | Eli Lilly And Company | Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists |
US5998444A (en) * | 1995-10-24 | 1999-12-07 | Zeneca Ltd. | Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists |
WO1997040025A1 (en) | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Novo Nordisk A/S | Solid phase and combinatorial synthesis of substituted 1,2,3-triazoles and of arrays of substituted 1,2,3-triazoles |
AU747708B2 (en) | 1996-07-24 | 2002-05-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
HUP0002929A3 (en) | 1997-08-06 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing the same |
CA2393672A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Schering Corporation | Selective neurokinin antagonists |
TWI287003B (en) | 2000-07-24 | 2007-09-21 | Hoffmann La Roche | 4-phenyl-pyridine derivatives |
DE10036818A1 (de) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Solvay Pharm Gmbh | Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten |
JP2002123925A (ja) | 2000-10-13 | 2002-04-26 | Fuji Photo Film Co Ltd | 磁気記録媒体 |
PT1501808E (pt) * | 2002-04-26 | 2008-09-26 | Lilly Co Eli | Antagonistas de receptores taquiquininas |
-
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