UA79113C2 - Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists - Google Patents

Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
UA79113C2
UA79113C2 UA20041008646A UA20041008646A UA79113C2 UA 79113 C2 UA79113 C2 UA 79113C2 UA 20041008646 A UA20041008646 A UA 20041008646A UA 20041008646 A UA20041008646 A UA 20041008646A UA 79113 C2 UA79113 C2 UA 79113C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
bis
group
chlorophenyl
alkyl
pyridin
Prior art date
Application number
UA20041008646A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of UA79113C2 publication Critical patent/UA79113C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід пропонує сполуки Формули (І), композиції таких сполук та спосіб інгібування підтипу МК-1 2 тахікінінового рецептора, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули (І). Крім того, цей винахід стосується способів одержання сполук Формули (І) та проміжних продуктів для таких сполук.
Тахікініни являють собою групу пептидів, широко розповсюджених як у центральній, так і в периферичній нервових системах. Ці пептиди спричиняють численні біологічні ефекти шляхом дії на тахікінінові рецептори. На 70 даний час ідентифіковано три таких рецептори, а саме підтипи МК-1, МК-2 та МК-3 тахікінінового рецептора.
Роль рецептора підтипу МК-1 в різноманітних розладах центральної та периферичної нервових систем докладно досліджено та продемонстровано в галузі. Наприклад, вважається, що рецептори МК-1 відіграють певну роль у явищах депресії, неспокою, страху або тривоги, а також у регулюванні різноманітних вегетативних, серцево-судинних та дихальних функцій з боку центральної нервової системи. Вважається, що рецептори МК-1 у 12 спинному мозку відіграють певну роль у передачі сигналів болю, зокрема, болів, пов'язаних із мігренню та артритом. У периферичній системі активація різноманітних запальних захворювань, астми та розладів шлунково-кишкового та сечостатевого трактів.
Дедалі більше поширюється думка, що селективні антагоністи рецептора МК-1 могли б бути корисними при лікуванні багатьох розладів центральної нервової системи та периферичних розладів. Хоча багато з цих розладів на цей час лікуються новими лікарськими засобами, існуючі способи лікування мають численні вади.
Наприклад, для лікування депресії все частіше застосовується найновіший клас антидепресантів - селективні інгібітори повторного засвоєння серотоніну (З55КІв); проте З5КІв спричиняють численні побічні ефекти в тому числі нудоту, інсомнію, стан неспокою, страху або тривоги та статеву дисфункцію. Ці явища можуть значно вплинути на додержання пацієнтами режиму лікування. Іншим прикладом може бути той факт, що сучасні с способи лікування нудоти та блювання, викликаних хіміотерапією, наприклад, антагоністами рецептора 5-НТ з, Ге) є неефективними при лікуванні відкладеного блювання. Отже, розробка антагоністів рецептора МК-1 може значно розширити можливості більш ефективного лікування таких розладів. Таким чином, цей винахід пропонує клас потужних непептидних антагоністів рецептора МК-1, фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, та способи застосування таких сполук. о
Цей винахід пропонує сполуки Формули І: «- ві Ср «-
Я и Ф 9 і - де: р - С4-Сз-алкандіїл;
В - феніл, факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно один від одного вибраними « 70 З групи, до якої входять галоген, С /-Су-алкіл, Сі-С,-алкокси-, ціаногрупа, дифторметил, трифторметил та ть) с трифторметоксигрупа; й В1- радикал, вибраний з групи, до якої входять: щ я шо сих ти ве в пед 45. І) . п , ло
Ше аї- й «й Е . (Се) с а; н- - оо г дн з ю о . ЧЕ) р ті й г ще сю ( сер-х- се в ой щ 2 - шк
СЕ) ' сі) та (тн) де о -А!-А2-АЗ-А?-, спільно з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичну карбоциклічну або гетероциклічну групу, в якій кожний з А", А?, АЗ та А? незалежно один від одного є -«СКЗ- або азот, причому о щонайменше один з А", А2, АЗ та А? має бути -СВ8-; -81-(532-853., спільно з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичну гетероциклічну групу, в якій 60 кожний з 07, 02 та 53 незалежно один від одного є -СКЗ-, азот, кисень або сірка, причому тільки один із с, 02 та ОЗ може бути киснем або сіркою; -53-(35-056-, спільно з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичну гетероциклічну групу, в якій кожний з 7, 5 та 59 незалежно один від одного є -СКЗ- або азот; 65 кожний з КЗ незалежно один від одного вибраний з групи, до якої входять водень, галоген, С 4-С.-алкіл, заміщений С.-С.-алкіл, Сз-Се-циклоалкіл, -МАЕ 223, трифторметил та трифторметоксигрупа;
кожний з В"? та Е"З незалежно один від одного є водень, С.4-Су-алкіл або -С(0)-СНз, або В"? та ВЗ, спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленний цикл; кожний з 07, 02, ОЗ та О9 незалежно один від одного є -СН- або азот; кожний з ОЗ та О7 незалежно один від одного є кисень або азот, причому щонайменше один з СІЗ та С" має бути азотом; вб- С.-С,-алкіл, Сз-Се-циклоалкіл, феніл, або піридил, причому феніл або піридил факультативно заміщені замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно один від одного вибраними з групи, до якої входять галоген, ціаногрупа, С 4-С,-алкіл, С.-С,-алкоксигрупа, трифторметил, трифторметокси-, морфоліногрупа та -МЕ "875; то кожний з К"" та К"» незалежно один від одного є водень або С.-С.-алкіл, або К"" та К"», спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленний цикл;
Х - зв'язок, С4-Сз-алкандіїл, -СН(ОН)-, -С(О0)-, -О-, -(О)р- або -С-М-ОКУ.-; р-0, 1 або 2;
В? - водень, С.-С.,-алкіл або бензил; У - зв'язок, С4-Сз-алкандіїл, або -С(О)-; п - 0, 1 або 2; кожен із Е/ незалежно один від одного є С.-С,-алкіл; 5 - водень, галоген, трифторметил, С.-С,-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, -МА5р 17, піридилоксигрупа, феніл, фенокси-, фенілтіо-, аніліногрупа, причому феніл, фенокси-, фенілтіо- або аніліногрупа можуть бути факультативно заміщені при фенільному циклі одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, до якої входять галоген,
С.-С,-алкіл, Сі-С.-алкоксигрупа та -5(0)4(С4-Су-алкіл), або радикал, вибраний з групи, до якої входять: (тн с
КИ І в? (о) їм) тв Яку , де
МУ - зв'язок, -«СНо-, -О-, -МА!- або -В(О)4-; со зо 4-0, 1 або 2; в" вибраний з групи, до якої входять водень, С.-С.-алкіл, ацетил, феніл, бензил та -Х0)5СН»; «- кожний з 77, 77, та 73 незалежно один від одного є -СН- або азот; «-- кожний з ВУ та ЕК" незалежно один від одного є водень або С.-С,.-алкіл; або фармацевтично прийнятні солі цих сполук. о
Сполуки Формули І! є антагоністами тахікінінових рецепторів. Конкретно, сполуки Формули І є антагоністами /|ч« підтипу МК-1 тахікінінового рецептора. Оскільки ці сполуки пригнічують фізіологічні ефекти, пов'язані з надлишком тахікінінів, вони корисні при лікуванні численних розладів, пов'язаних з активацією тахікінінових рецепторів. До цих розладів належать: неспокій, страх або тривога, депресія, психоз, а також шизофренія та « інші психотичні розлади; нейродегенеративні розлади, наприклад, деменція, в тому числі вікова деменція типу хвороби Альцгеймера, хвороба Альцгеймера, деменція, пов'язана зі СНІД, та синдром Дауна; захворювання, - с пов'язані з руйнуванням мієлінового шару, наприклад, розсіяний склероз та аміотропічний латеральний склероз, ц та інші невропатологічні розлади, наприклад, вегетативна невропатія, діабетична та спричинена хіміотерапією "» невропатія, пост-герпетична невралгія та інші різновиди невралгії; гострі та хронічні обструктивні захворювання дихальних шляхів, наприклад, синдром дихальної недостатності дорослих, бронхопневмонія, бронхоспазм, хронічний бронхіт, "кашель водіїв" (агімегсоцуді) та астма; запальні захворювання, наприклад, -І запальне захворювання кишок, псоріаз, фіброз, остеоартрит та ревматоїдний артрит; розлади скелетно-м'язової системи, наприклад, остеопороз; алергічні захворювання, наприклад, екзема та риніт; розлади, пов'язані з ї-о підвищеною чутливістю, наприклад, реакція на сумах; офтальмологічні захворювання, наприклад, кон'юнктивіт, - весняний кон'юнктивіт тощо; дерматологічні захворювання, наприклад, контактний дерматит, атопічний цу 5 дерматит, кропивниця та інші екземоподібні дерматити; розлади, пов'язані із залежністю від певної речовини або діяльності, наприклад, алкоголізм; соматичні розлади, пов'язані зі стресами; симпатична рефлекторна (45) дистрофія, наприклад, синдром "плече-кисть"; дистимічні розлади; негативні імунологічні реакції, наприклад, відторгнення трансплантованих тканин, та розлади, пов'язані з підвищенням або пригніченням імунітету, наприклад, системний червоний вовчак; розлади шлунково-кишкового тракту або захворювання, пов'язані з нейронним контролем внутрішніх органів, наприклад, виразковий коліт, хвороба Крона та синдром подразненої кишки; розлади функції сечового міхура, наприклад, гіперрефлективність м'яза-детрусора сечового міхура та
ІФ) нетримання сечі; атеросклероз; фіброзні та колагенові захворювання, наприклад, склеродерма та ко еозинофільний фасціоліз; подразнювальні симптоми доброякісного розростання простати; розлади, пов'язані з кров'яним тиском, наприклад, гіпертензія; або розлади кровотоку, викликані захворюваннями, пов'язаними з бо розширенням або звуженням судин, наприклад, стенокардія, мігрень та хвороба Рейно; блювання, в тому числі нудота та блювання, спричинені хіміотерапією; та болі або чутливість до болю, наприклад, болі, які можна віднести на рахунок будь-якого з вищезгаданих станів або які пов'язані з такими станами.
За одним варіантом здійснення, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить як активний інгредієнт сполуку Формули (І) або фармацевтично прийнятні солі цієї сполуки, в комбінації з одним або 65 кількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами.
За іншим варіантом здійснення, цей винахід стосується способу виготовлення сполуки Формули (І) та її проміжних сполук.
За ще одним варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб селективного пригнічення рецептора МК-1 шляхом введення згаданого рецептора в контакт зі сполукою Формули (І) або фармацевтично прийнятною сіллю цієї сполуки.
За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує способи лікування стану, пов'язаного з надлишком тахікінінів, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули (І) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки. Таким чином, цей винахід пропонує застосування сполук Формули (І) або фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, для лікування 70 розладів, пов'язаних із надлишком тахікінінів.
В іншому аспекті цей винахід пропонує застосування сполуки Формули (І) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки у виробництві лікарського засобу для пригнічення рецептора МК-1. Таким чином, цей винахід пропонує застосування сполуки Формули (І) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки у виробництві лікарського засобу для лікування розладів, пов'язаних із надлишком тахікінінів, за допомогою способів, /5 описаних вище.
Серед розладів, перелічених вище, істотне значення мають депресія, стани неспокою, страху або тривоги, шизофренія та інші психотичні розлади, блювання, болі, астма, запальне захворювання кишок, синдром подразненої кишки та дерматит. Серед цих розладів особливе значення мають депресія та стани неспокою, страху або тривоги.
Таким чином, за варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування глибокої депресії, який включає: введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули (І) або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки.
За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування розладу генералізованої тривоги, який включає введення в організм пацієнта, який потребує такого лікування, с ов ефективної кількості сполуки Формули (І) або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки.
За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування розладу і) панічного типу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули (І) або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки.
За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування с зо обсесивно-компульсивного розладу, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули (І) або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки. --
За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування «- соціальної фобії, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули (І) або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки. ме)
Терміни та абревіатури, вживані в підготовчих синтезах та прикладах, мають свої звичайні значення, якщо ї- не зазначено інше. Наприклад, "С" означає градуси за Цельсієм; "-н." означає нормальний або нормальність; "моль" означає моль або молі; "екв." означає еквівалент; "г" означає грам або грами; "л" означає літр або літри; "М" означає молярний або молярність; "розсол" означає насичений водний розчин хлориду натрію; "М" означає масс-спектрометрію; "ЯМР" означає спектрометрію протонного магнітного резонансу; "ТШХ" означає « хроматографію в тонкому шарі; "АСМ" означає ацетонітрил; "ОМЕ" означає М,М-діметилформамід; "ОМБО" щу с означає диметилсульфоксид; "ЕбО" означає діетиловий простий ефір; "ЕЮАс" означає етилацетат; "Меон" й означає метанол; "ЕН" означає етанол; "ІРОН" означає ізопропанол; "ТЕА" означає триетиламін; "ТРА" «» означає трифтороцтову кислоту; "ТНЕ" означає тетрагідрофуран.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "С--С,-алкіл" означає нормальні або розгалужені одновалентні насичені аліфатичні ланцюги, які містять від 1 атому до 4 атомів вуглецю, та охоплює, але без обмеження, -і метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил та трет-бутил. Термін "С.--С.-алкіл" включає в своє визначення термін "С4-Сз-алкіл." о Термін "заміщений С.-С,-алкіл" означає нормальний або розгалужений одновалентний насичений - аліфатичний ланцюг, що містить від 1 атому до 4 атомів вуглецю, відповідно до поданого вище визначення 5ор для С-С,-алкілу, який додатково заміщений при будь-якому з атомів вуглецю замісниками у кількості від - одного до трьох, незалежно один від одного вибраними з групи, до якої входять гідроксил, оксогрупа, галоген, сю» С.-С.,-алкоксигрупа, С4-С/-алкоксикарбоніл,- ОН), морфоліногрупа та -МЕ2Р, де ВЗ є Н або С.-С,.-алкіл, В? є
Н, С.-С.-алкіл або -С(0)-СНз, або К2 та Є, спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленний цикл. Такі 4-7--ленні цикли включають, але без обмеження, піролідиніл та піперидиногрупу.
Термін "С.-Сз-алканділ" означає нормальний або розгалужений двовалентний насичений аліфатичний о ланцюг, що містить від 1 атому до З атомів вуглецю, та охоплює, але без обмеження, метилен, етилен, етан-1,1-дііл, пропан-1,1-діїл, пропан-1,2-дііл, пропан-1,3-ділл та пропан-2,2-діїл. ко Термін "С.-С,-алкокси|група|її означає нормальний або розгалужений алкільний ланцюг, що містить від одного атому до чотирьох атомів вуглецю, приєднаних до атому кисню. До типових С.-С,-алкоксигруп належать бо метоксигрупа, етоксигрупа, пропоксигрупа, ізопропоксигрупа, бутоксигрупа, трет-бутоксигрупа тощо. Термін "Сі-С,-алкокси|група|" включає в своє визначення термін "С.4-Сз-алкокси|група|".
Термін "С3-Со-циклоалкіл" означає насичену вуглеводневу циклічну структуру, що містить від трьох атомів до шести атомів вуглецю. До типових С-Со-циклоалкільних груп належать циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо. 65 Термін "галоген" або "галоїд" означає атом хлору, фтору, брому або йоду. До галогенів, яким віддається перевага, належать хлор та фтор.
Термін "С.-С.-алкоксикарбоніл" означає нормальну або розгалужену С.-С,-алкоксигрупу відповідно до поданого вище визначення, яка приєднана через атом кисню згаданої алкоксигрупи до карбонільного фрагмента.
До о типових 0 С.-С,-алкоксикарбонілів належать метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл тощо.
Термін "Рд" означає групу захисту гідроксилу, карбоксилу або аміну. До типових груп захисту належать тетрагідропіраніл (ТНР), силани, наприклад, триметилсилан (ТМ5), трет-бутилдиметилсилан (ТВОМ5), та трет-бутилдифенілсилан (ТВОРБ), метоксиметил (МОМ), бензил (Вп), п-метоксибензил, форміл, ацетил (Ас), та трет-бутоксикарбоніл (1-ВОС). Типові групи захисту карбоксилу можуть включати метил, етил та трет-бутил. 70 Добір та застосування груп захисту добре відомі та застосовуються в цій галузі. Дивись, наприклад, монографії
ІРгоїесііпд Сгоцрз іп Огдапіс бупіпевзіз. Тпеодога Огеепе (УмМіеу-Іпіегзсіепсе); Ргоїесіпд Сгоцрв. РпПйр 4.
КосіепекКі, Тпіете Медіса! Рибіївзпегв, Іпс.: Мем/ Хогк 1994, Спаріегз 24,6).
Зрозуміло, що якщо К5 є піридил, то радикал може бути піридин-2-ілом, піридин-3-ілом або піридин-4-ілом.
Якщо ЕВ? є фурил або тієніл, то радикал може бути приєднаний у положенні 2 або З цього радикала. Якщо КБ? є 75 піроліл або імідазоліл, то радикал може бути приєднаний у положенні 1, 2 або З цього радикала.
Сполуки за цим винаходом можуть існувати у формі стереоізомерів. В цьому описі для характеристики конкретних ізомерів вживаються позначення (К)- та (5)- за Каном-Прелогом-Інгольдом, а також позначення | - та
Ор- для стереохімічних конфігурацій ізомерів гліцеринового альдегіду. Конкретні ізомери можуть бути одержані методами стереоспецифічного синтезу або розділені та ізольовані способами, відомими в галузі, наприклад, хроматографією на хіральних стаціонарних фазах та фракційною кристалізацією солей, одержаних із застосуванням реагентів, що вживаються для цієї мети. Корисні способи розділення та виділення конкретних стереоізомерів відомі в галузі і описані в монографіях (Е.Ї. ЕїПеі апа 5.Н. УМШеп, Зіегеоспетівігу ої Огдапіс
Сотроипаз, (УМПеу-Іпіегзсіепсе 1994), та У. Часдцез, А. СоПеї апа 5.Н. МУпеп, Епапійотегв, Касетаїгев, апа
Кезоїшіопв, УМПеу-Іпіегзсіепсе 1981)|. Мається на увазі, що цей винахід охоплює всі енантіомери та суміші с енантіомерів, в тому числі рацемати. о
Досвідченому фахівцю відомо, що сполуки за цим винаходом можуть існувати у формі таутомерів. Мається на увазі, що таутомерні форми сполук Формули (І) також охоплюються цим винаходом.
Цей винахід охоплює фармацевтично прийнятні солі сполук Формули (І). Сполука за цим винаходом може містити функціональну групу достатньо основного характеру, яка може реагувати з будь-якою кислотою з Го) численних неорганічних та органічних кислот і утворювати фармацевтично прийнятну сіль.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" у значенні, вживаному в цьому описі, означає сіль сполуки поданої -- вище Формули (І). Слід мати на увазі, що конкретний протиіон, який є складовою частиною будь-якої соліза цим ж винаходом, як правило, не має суттєвого значення за умови, що сіль в цілому є фармакологічно прийнятною та що згаданий протиіон не надає солі в цілому небажаних якостей. Ф
Сполуки Формули (І) та проміжні сполуки, розкриті у цьому описі, утворюють фармацевтично прийнятні соліз /Їче кислотами з багатьма різноманітними органічними та неорганічними кислотами і охоплюють фізіологічно прийнятні солі, що часто застосовуються у фармацевтичній хімії. Такі солі також є частиною цього винаходу.
Фармацевтично прийнятну сіль із кислотою одержують із фармацевтично прийнятної кислоти, як добре відомо в « галузі До таких солей належать фармацевтично прийнятні солі, перелічені в Юоигпа! ої РНаптасеціїса Зсіепсе. 66, 2-19 (1977)), відомі досвідченому фахівцю. До типових неорганічних кислот, використовуваних для - с утворення таких солей, належать хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, сірчана, а фосфорна, фосфорнувата, метафосфорна, пірофосфорна та інші кислоти. Можуть бути застосовані також солі "» органічних кислот, наприклад, аліфатичних моно- та дикарбонових кислот, фенілзаміщених аліфатичних карбонових кислот, гідроксіалканкарбонових та гідроксіалкандикарбонових кислот, ароматичних кислот, аліфатичних та ароматичних сульфонових кислот. Таким чином, до фармацевтично прийнятних солей належать -і ацетат, фенілацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, с метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензаоат, нафталін-2-бензоат, бромід, ізобутират, фенілбутират, о-гідроксибутират, бутин-1,4-дикарбоксилат, гексин-1,4-дикарбоксилат, капрат, каприлат, - цинамат, цитрат, формат, фумарат, гліколят, гептаноат, гіпурат, лактат, малат, малеат, гідроксималеат, -лЩ 70 малонат, манделат, мезилат, нікотинат, ізонікотинат, нітрат, оксалат, фталат, терафталат, пропіолат, пропіонат, фенілпропіонат, саліцилат, себацинат, сукцинат, суберат, бензолсульфонат, с» п-бромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, етилсульфонат, 2-гідроксіетилсульфонат, метил сульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, нафталін-1,5-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат тощо. оо У значенні, вживаному в цьому описі, термін "пацієнт" означає ссавця, ураженого одним або кількома о розладами, пов'язаними з надлишком тахікінінів. Прикладами ссавців, які охоплюються цим терміном, є морські свинки, собаки, коти, пацюки, миші, коні, велика рогата худоба, вівці та люди. Мається на увазі, що найбільша ю перевага серед пацієнтів віддається людині. Також мається на увазі, що цей винахід стосується конкретно інгібування рецепторів МК-1 у ссавців. 60 Також мається на увазі, що фахівець може впливати на згадані розлади шляхом лікування пацієнта, який на даний час уражений цими розладами, або шляхом профілактичного лікування пацієнта, ураженого цими розладами, ефективною кількістю сполуки Формули (І). Таким чином, терміни "лікування" та "лікувати" застосовуються для позначення усіх процесів, які включають уповільнення, затримування, припинення, регулювання або зупинення розвитку розладів, розкритих у цьому описі, та охоплюють профілактичне лікування 65 таких розладів, проте не обов'язково вказують на повне усунення усіх симптомів розладу.
У значенні, вживаному в цьому описі, термін "ефективна кількість" сполуки Формули (І) означає кількість,
яка є ефективною при лікуванні розладів, розкритих у цьому описі.
Як і в межах будь-якої групи фармацевтично активних сполук, деяким групам віддається перевага при кінцевому застосуванні. Варіанти здійснення цього винаходу, яким віддається перевага, розглянуто нижче.
Перевага віддається тим сполукам, в яких ЕК 7 є радикал Формули (ІА), Формули (ІВ) або Формули (ІС).
Групою Р, якій віддається більша перевага, є радикал Формули (ІА).
Варіанти здійснення цього винаходу, яким віддається перевага, де в1- радикал Формули (ІА), подано нижче: (а) -А-А?-АЗ-АТ. є -М-СВ8З-СсВ8-св., (5) -А-А?-АЗ-АТ. є -М-М-СВ8-СВ8-, то (с) -А!-А?-АЗ.-А4. є -М-СВ8-М-СВ-, (а) -А-А?-АЗ-АЯ. є -М-СН-СН-СВУ., (е) -А-А?-АЗ-АТ. є -М-М-СН-СВ., (0 -А"-А?-АЗ- АТ. є «МАСН-М-СВ8-, (9) 29 - водень, (пу 28 - -мв "в У, (ї) кожний із В"? та К"З є водень. () ВЕ! - феніл, заміщений двома замісниками, вибраними з групи, до якої входять галоген та трифторметил. (ю в - 3,5-біс-трифторметилфеніл. (І) 25 - радикал Формули (ІК), де 72 є азот. (т) 89 - феніл. (п) 22 - піридин-4-іл. (о) 22 - піридин-3-іл. Га! (р) Х --К(0)-. о) (а) Х - С.-Сз-алкандіїл. (3) 25 є феніл, факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно один від одного вибраними з групи, до якої входять галоген, ціаногрупа, С 4-С/-алкіл, С--С.-алкоксигрупа, трифторметил, трифторметокси-, морфоліногрупа та -МЕ "В 75, о (в) 89 - 2-хлорфеніл. «- (0 До сполук, яким віддається перевага, в яких Кк 4 є радикал Формули (ІА), належать: 312-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-|(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон -- , (22) т4-аміно-2-(1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-феніл-1Н-|(1,2,3|)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон, т5-аміно-3-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридазин-4-іл)-(2-хлорфеніл)-мета - нон, т4-аміно-2-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(11,2,3)|гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл) -метанон, « дю т5-аміно-3-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридазин-4-іл)-(2-хлорфені з л)-метанон, с 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-3-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон :з» ;312-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-11,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-З-ілу-феніл-метанон, т5-аміно-3-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піримідин-5-іл-1Н-І(1,2,3|)гриазол-4-іл|-піридазин-4-іл)-(2-хлорфе ніл)-метанон, - 15 т4-аміно-2-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-морфолін-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл )-метанон, (Се) 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піразин-2-іл-1Н-І(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон щ 50 13-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-3-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридазин-4-іл)-(2-хлорфеніл)-метан он, с» 13-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензріл)-5-піримідин-5-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридазин-4-іл)-(2-хлорфеніл)-ме танон, 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|І-піридин-3-іл)-(2-трифторметил-феніл )-метанон, 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|І-піридин-3-іл)-(2-фторфеніл)-метанон
ГФ) ; 13-11-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-ЛЯН-/1 7 2,З|гриазол-4-іл|-піридин-2-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон та 312-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-|1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанол. во Варіанти здійснення цього винаходу, яким віддається перевага, де К7 - радикал Формули (ІВ), подано нижче. (а) -07-62-03. є -М-О-СВУ., (в) -07-02-03. є -0-М-СВУ., (с) З - заміщений С.-С,.-алкіл. (4) 2! - феніл, заміщений двома замісниками, вибраними з групи, до якої входять галоген та трифторметил. бо (е) В! - 3,5-біс-трифторметилфеніл.
(9 ВЗ - радикал Формули (ІК), де 72 є азот. (9) В? - феніл. (п) В - піридин-4-іл. () В - піридин-З-іл. (Ф)Х--«(0).-. (Ю Х - С4-Сз-алкандіїл. () во - феніл, факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно один від одного вибраними з групи, до якої входять галоген, ціаногрупа, С 4-С.-алкіл, Сі-С.-алкоксигрупа, трифторметил, то трифторметокси-, морфоліногрупа та -МА "В 5, (т) 25 - 2-хлорфеніл. (п) До сполук, яким віддається перевага, в яких Кк і є радикал Формули (ІВ) належать:
ІЗ-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(11,2,3)|Ігриазол-4-ілІ|-5-(1-гідрокси-1-метил-етил)-ізоксаз 7/5 ол-а-іл|(2-хлорфеніл)-метанон та
ІЗ-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-3-іл-1Н-(11,2,3|Ігриазол-4-ілІ|-5-(1-гідрокси-1-метил-етил)-ізоксаз ол-4-іл|-(2-хлорфеніл)-метанон.
Варіанти здійснення цього винаходу, яким віддається перевага, де в1- радикал Формули (ІС), подано нижче. (а) -07-55-(055- є -М-М-СВ8- або -М-М-М-. (в) 29 - заміщений С-С4 алкіл. (с) В! - феніл, заміщений двома замісниками, вибраними з групи, до якої входять галоген та трифторметил. (4) Кк - 3,5-біс-трифторметилфеніл. (е) В? - радикал Формули (ІК). 5 : с (0) КУ - феніл. (9) 72 - азот. і) (п) 22 - радикал Формули (1), де МУ - -О- або -МА 11-, (дв - с.-С,-алкіл. (Ї) М - зв'язок, со (юЮ м - С4-Сз-алкандіїл. - () б - феніл, факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно один від одного вибраними з групи, до якої входять галоген, ціаногрупа, С 4-С,-алкіл, С--С,-алкоксигрупа, трифторметил, 7 трифторметокси-, морфоліногрупа та -МЕ "В 75, Фу (т) 89 - 2-хлорфеніл.
Зо Для фахівця зрозуміло, що шляхом комбінування вищезазначених варіантів, яким віддається перевага, або - шляхом посилання на приклади, подані в цьому описі, можна добирати додаткові варіанти, яким віддається перевага.
Схеми «
Сполуки, розкриті в цьому описі, можна одержувати згідно з поданими нижче схемами та прикладами. Ці - т0 приклади не слід розглядати як такі, що будь-яким чином обмежують можливі способи одержання згаданих с сполук. з» Для фахівця зрозуміло, що при введенні певних замісників виникає асиметрія молекули сполуки Формули (1).
Цей винахід охоплює всі енантіомери та суміші енантіомерів, в тому числі рацемати. Перевага віддається сполукам за цим винаходом, що містять хіральні центри, які є індивідуальними енантіомерами.
Сполуки за цим винаходом можна одержувати різноманітними способами; деякі з них ілюстровано Схемами, і поданими нижче. Для фахівця зрозуміло, що для одержання сполук Формули (І) окремі стадії поданих нижче (Се) схем можна варіювати. Конкретна послідовність стадій, необхідних для одержання сполук Формули (І), залежить з від конкретної сполуки, яку слід синтезувати, від вихідної сполуки та від відносної лабільності заміщених дю вает - а до:
Вона лу Лу ув : 2 2 од а що Б бю - 1 ' 1 ов ши | в с ч е н, о с ко іме) во то
За Схемою 1, триазоли Формули (3) одержують шляхом проведення реакції бета-кето-складного ефіру 60 Формули (2), наприклад, бета-кето-С.-Св-алкілового або бензилового складного ефіру, з азидом Формули (1).
Такі реакції циклізації добре відомі та широко застосовуються в галузі. |Дивись Заміпі еї а!., Раппасо (1994) 49(5): 363-370; Мапіпі еї аїЇ.,, 9У. Ріпагт. зЗсі. (1988) 77(11): 977-980; Бип еї аІЇ., Мадп. Кезогі. Спет. (1998) 36(6): 459-460; беціто еї аіЇ., Раптасо Еа. сі. (1983) З38(10): 725-737; ОІезеп еї аї., 9. Нейфегосусі. Спет. (1984) 21: 1603-1608; Гарре еї аїЇ., Ви. Зос. СПпіт. Вед. (1987) 96(10): 823-824; Оціпо еї аї.,, 9). Спет. б5 Зос. Регкіп Тгапе. 1 (1998) 10: 1677-1684; Матедом еї аі., Спет. Нейегосусі. Сотра. (Епої. Тгапві.) (1993) 29(5): 607-611; МУепаег еї аїЇ., Тейапедгооп ен. (1987) 28(49): 6125-6128; Егейав еї аї., 9. Неїгйегосусі.
Спет. (1995) 32(2): 457-462; СойцгеїЇ еї аї., 9У. Ней(егосусі. Спет. (1991) 28(2): 301-304). Продукт Формули (3) можна виділити та очистити способами, добре відомими в галузі, наприклад, осадженням, фільтруванням, екстракцією, випарюванням, розтиранням, хроматографією та перекристалізацією.
Азиди Формули (1) є наявними на ринку або можуть бути синтезовані з відповідних галоїдних або сульфонатних похідних дією джерела азидогрупи, наприклад, Мам», їіМз або азиду тетрабутиламонію (ВО)ММ»), у придатній суміші розчинників, наприклад, ОМ5О та води, при цьому перевага віддається Мамз.
За альтернативним варіантом, для фахівця зрозуміло, що в реакції стадії а замість бета-кето-складного ефіру можна застоувати малонат. Як малонати, так і бета-кето-складні ефіри добре відомі та широко /о застосовуються в галузі. |Дивись Вепеці 5.; Котаодпоїї К; Ое Ківі С; 7апігаю 7. "Мавіегіпд р-Кео Евіегв, Спет.
Кеу. 1995, 95, 1065-1114).
Якщо як вихідні реагенти застосовуються діалкілмалонати, то Б У в одержаному продукті Формули (3) є гідроксил. Цей гідроксил можна легко перетворити у відповідну галогенвмісну проміжну сполуку. Цей тип перетворення добре відомий та широко застосовується в галузі. |Дивись ВисКіе О.К.; Коскеї! С.9.М. 9. Спет. 75 Бос, Рекгкіп І, 1982, 627-630).
Стадія Б ілюструє відновлення складного ефіру 1Н-/П1,2,3)триазол-4-карбонової кислоти Формули (3) з одержанням 1Н-(1,2,3|)триазол-4-іл-метанолу Формули (4). Такі реакції відновлення добре відомі та широко застосовуються в галузі. |Дивись І агоск Б.С, Сотргейепвіме Огдапіс Тгапвіогтацйопе, 279 Ед., соругідні 1999,
Уопп Ууйеу 5 Бопв, с 1117-1120).
За одним із варіантів стадії Б, складний ефір 1Н-І(1,2,3|)гриазол-4-карбонової кислоти Формули (3) можна відновити придатним відновлювальним агентом, наприклад, боргідридом натрію, алюмогідридом літію, боргідридом літію або дііззобутилалюмінійгідридом, причому перевага серед відновлювальних агентів віддається боргідриду натрію. Такі реакції відновлення виконують, як правило, в розчиннику, наприклад, у МеОН, ЕН,
ІРОН, ТНЕ, толуолі, хлористому метилені або їх сумішах. Перевага серед розчинників віддається абсолютному «М етанолу. Продукт можна виділити та очистити вищезгаданими способами. (5)
Окиснення алкілгідроксилу у Формулі (4) добре відоме в галузі. Типовий приклад ілюстровано стадією с, де 1Н-11,2,3)триазол-4-іл-метанол Формули (4) може бути окиснений придатним окиснювальним агентом, наприклад, оксидом марганцю. До інших окиснювальних агентів належать комплекс піридину з триоксидом сірки, 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензодіоксол-3(13)-он (реактив Десса-Мартіна (Оевзвз-Магіп)) хлорхромат (О піридинію, дихромат піридинію та каталітична кількість перрутенату тетрапропіламонію (ТРАР) з М-оксидом «-
М-метилморфоліну (ММО) як додатковим окиснювачем. Альдегіди Формули (5) можна виділити вищезгаданими способами. «-
Гідроліз складних ефірів карбонової кислоти Формули (3) з одержанням відповідних карбонових кислот ФУ
Формули (6) є добре відомою реакцією. |Дивись Іагоск В.С., Сотргепепвіме Огдапіс Тгапеїогтайопв, 279 єа,,
Зо соругідні 1999, Чдопп Уміеу 5 Зопв, с.1959-1968). Наприклад, придатний складний ефір Формули (3) розчиняють у в. придатному розчиннику, наприклад, метанолі або діоксані та воді, і обробляють придатною основою, наприклад,
Маон або ГІОН, з одержанням сполуки Формули (б).
Реакція стадії є, де карбонову кислоту, наприклад, кислоту Формули (6), сполучають із відповідним аміном « у стандартних умовах пептидного сполучення, добре відома фахівцям. Конкретно, амін та карбонову кислоту сполучають у присутності агента пептидного сполучення, факультативно у присутності каталізатора. До в) с придатних агентів пептидного сполучення належать М,М'-карбонілдіїмідазол (СО), М,М'-дициклогексилкарбодіїмід "» (0Сс), гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду (ЕС) та " 1-(3-(1-піролідиніл)пропіл)-3-етилкарбодіїмід (РЕРС). До придатних каталізаторів реакції сполучення належить
М,-Ідиметил)-4-амінопіридин (ОМАР). Такі реакції сполучення добре відомі та широко застосовуються в галузі.
Дивись Гагоск К.С, Сотргейпепзіме Огдапіс Тгапвіоптайопе, 279 Ей., соругідні 1999, дойп УМіеу 8 бопв, с
Ше 1941-1949).
Те) За альтернативним варіантом, сполуку Формули (б) можна перетворити у хлорангідрид кислоти, за варіантом, якому віддається перевага, шляхом проведення реакції з оксалілхлоридом та ОМЕ, і застосувати цей - хлорангідрид для ацилювання придатного аміну з одержанням сполуки Формули (7). Такі реакції адилювання - 70 добре відомі та широко застосовуються в галузі. (Дивись І агоск Б.С., Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіогтацйопв, 279
Ед9., соругідні 1999, допп УУПеу б Бопв, с.1929-1930)Ї1. Продукт можна виділити та очистити вищезгаданими с» способами.
Для фахівця зрозумілим є також одержання амідів Формули (7) шляхом прямого перетворення складних ефірів карбонової кислоти Формули (3) із застосуванням триалкіл-алюмінію та придатного аміну або із 29 застосуванням аміду магнію для одержання сполуки Формули (7). Сполуку Формули (7) можна потім піддати
Ф! відновленню, стадія 9, шляхом оброблення придатним відновлювальним агентом, наприклад, юю діізобутилалюмінійгідридом, алюмогідридом літію або комплексом борану з метилсульфідом, для одержання альдегідів Формули (5). (Дивись І агоск В., Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапегогтайопв, 279 ей. УМіеу-МСН: Мем Хогк, 1999, с.1269-12711. бо Схона Х . я ж
Дикун обр повна тн ' щі І, п пр и Пи ак ПИ: ит
Ге! п х 65 тя п що ще з ГІ: р ла
Алкінілкюетони Формули (9) можна синтезувати з альдегідів Формули (5) (дивись Схему 1) або з похідних
М-метил-М-метоксіаміду Формули (10).
Стадія п ілюструє приєднання алкініл-аніону до альдегіду Формули (5) або М-метил-М-метоксіаміду Формули (9). Алкініл-аніон одержують шляхом оброблення придатного алкіну придатною основою, наприклад, метиллітієм, н-бутиллітієм, трет-бутиллітієм, дізопропіламідом літію; перевага віддається метил- або етилмагнійброміду. Якщо застосовуються альдегіди Формули (5), то гідроксилвмісну проміжну сполуку, Формула (8), можна окиснити для одержання кетону Формули (9). Такі реакції добре відомі в галузі. |Дивись І агоск
К.С., Сотргепепзіме Огдапіс Тгапвіогтаїйопв, 274 ей, УМпеу-МСН: Мем Могк, 1999, с.1234-1246|. За 70 альтернативним варіантом, в разі застосування похідні М-метил-М-метоксіаміду Формули (10), сполуки Формули (9) одержують безпосередньо.
Схема З він: ШО ВИШ, кн Вода, я хо ст- літ дае ясен ви; 11 а , 13 оц
Ї! що ч4
Станани Формули (13) можна одержати шляхом проведення реакції придатного азиду, Формула (1), з придатним станілацетиленом Формули (12). Реагенти змішують у придатному розчиннику, наприклад, у бензолі, хлороформі, ТНЕ, за варіантом, якому віддається перевага, у толуолі, і нагрівають до завершення реакції.
Сполуку Формули (13) виділяють та очищають вищезгаданими способами, відомими в галузі.
Станілацетилени Формули (12) легко придбати з комерційних джерел або одержати зі сполук Формул (11) або (14). Сполуку Формули (11) розчиняють у придатному розчиннику, наприклад, у ТНЕ, з подальшим с додаванням оксиду біс(трибутил)уолова та придатного десилілувального агента, наприклад, ТВАЕ (фторид Ге) тетрабутиламонію) або триметилсиланолату калію. За альтернативним варіантом, сполуку Формули (12) одержують розчиненням алкіну у придатному розчиннику, наприклад, у діетиловому ефірі або ТНЕ, при температурі від -159С до -1020. До цієї суміші додають н-Виї і, а потім хлорид трибутилолова. Сполуку Формули (12) можна застосовувати безпосередньо у вигляді реакційної суміші або виділити та очистити вищезгаданими о способами. «-
Одержання різноманітних станілацетиленів Формули (12) описано в різних джерелах. |Дивись, наприклад,
МО 00/51614; МО 00/01702; УМО 98/46228; І атренй еї а). доигпа! ої (пе Спетіса! босієїу, Регкіп Тгапзасіопе 2 -- (2001) 6: 964-974; Мататоїйо еї аї!., 9). Спет. Бос, Регкіп Тгтапв. 1 (1991) 12: 3253-3257; 7пои еї аї., 9. Спет. Ге») ос, Регкіп Тгапев. 1 (1991) 11: 2827-2830; М/агпег еї аІ.,, У. Огд. Спет. (1994), 59(19): 5822-5823; та дасорбі ес а)., Уошигпаї ої (пе Атегісап Спетіса! Босіеїу (2000), 122(18): 4295-4303). -
Силілацетилени Формули (11) легко придбати з комерційних джерел. За альтернативним варіантом, фахівцю зрозуміло, що сполуки Формули (11) можна одержати шляхом проведення реакції придатного галогенарилу з триметилсилілацетиленом з одержанням силілалкіну. Реакцію проводять у присутності йодиду міді та « паладієвого каталізатора, наприклад, дихлорбіс-(трифеніл-фосфін)паладію (І). До інших придатних 7 70 каталізаторів належать Ра(Рз)4, Рагараз.СНСЇ»з та РА(ОАсС)». с Схема 4 и ї 1 - г» соску Й
Шк о Ме чон
Ів лв -І . (Те) | 7 - я ун » "одн шк й; лет де сб» ів 17
Для одержання сполуки Формули (17), де | може бути галогеном, триметилсилілом (ТМ5) або трифторметансульфонатом (трифлатом), за варіантом, якому віддається перевага, бромідом, гетероарил дв Формули (18) обробляють придатною основою, наприклад, ГОА |(діїзопропіламідом літію) або ЦТМР (тетраметилпіперидинлітієм), у придатному розчиннику, наприклад, у діетиловому ефірі або за варіантом, якому
Ф) віддається перевага, ТНЕ, а потім вводять у реакцію з наявним на ринку альдегідом (стадія п) з одержанням ка заміщеного гетероарилу Формули (17), де Х є -СН(ОН)-. Сполуки Формули (17) можна виділити та очистити вищезгаданими способами. 60 За альтернативним варіантом, для одержання сполук Формули (17), в яких обидві групи А? та А? є атомами азоту, 5-бромпіримідин Формули (18) та наявний на ринку альдегід розчиняють у придатному розчиннику, наприклад, діетиловому ефірі, та нагрівають зі зворотним холодильником. Додають придатну основу, наприклад,
ІОА, ії одержують сполуку Формули (17), яку можна виділити та очистити вищезгаданими способами. Дивись
Кгезв Т.)., У. Огд. Спет., 1979, 44(13), 2081-2082. Для фахівця зрозуміло, що замість альдегіду можна 65 використати придатний заміщений дисульфід формули К9-Х-Х-Е5, і також одержати сполуку Формули (17), де Х є сірка.
Сполуки Формули (17), в яких Х є -СН(ОН)-, можна окиснити добре відомими у галузі способами з одержанням кетонів Формули (17), в яких Х є -С(0)-. Наприклад, згаданий спирт розчиняють у придатному розчиннику, наприклад, у толуолі або СНЬСІ», і потім додають МпО». Одержаний кетон можна виділити та очистити добре відомими у галузі способами. Загальновідомим є те, що для одержання сполук Формули (17), в яких Х є -СК(0)-, можна застосувати інші умови окиснення. Наприклад, окиснення можна здійснити із застосуванням перйодинану Десса-Мартіна. У галузі добре відомі інші умови окиснення. Дивись І агоскК К. С.
Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіогтаїцйопв, 279 ед,, УМпеу-МСН: Мем МогкК, 1999, с.1234-1246).
Як показано на стадії т, кетони Формули (17), в яких обидві групи А" та А? є атомами азоту, можна за 70 альтернативним варіантом одержати шляхом проведення реакції дигідропіридазинону Формули (15) з придатним альдегідом Формули (19) у присутності придатної основи, наприклад, Маон або КОН, у придатному розчиннику, наприклад, у Меон або ЕЮН. Перевага віддається комбінації КОН з ЕЮН. Сполуки Формули (16), в яких Х є метилен, виділяють та очищають добре відомими в галузі способами, описаними вище. Метилен можна піддати подальшому окисненню з одержанням сполук Формули (16), в яких Х є -С(0)-, шляхом оброблення розчином 75 оцтової кислоти та дигідратом біхромату натрію при нагріванні. Одержаний гідроксипіридазин Формули (16) потім змішують із бромувальним агентом, наприклад, із бромоксидом фосфору, і одержують сполуку Формули (17), яку виділяють та очищають, як описано вище. |Дивись Капайе М., Ада Спітіса Нипдагіса., 1990, с.829; Ізтаї! М.,
Іпаїал У. Спет. 1998, с.1007; Ізтаї! М. Зупіпейс Соттипісай(іопз, 1998, с.3609). хи т -к б «стисій | шо; тр 2! 23 й в ішеяп. ТЯ т см вра у КУ вясеяп. М, 12 х- сив? м .- ее й. у зр Го) цей й в в ї 13 б-к . є й спорчулі С сСожвї я . со р о кт я яки я «- аї гі
За Схемою 5, Спосіб 1, сполуки Формули (І), в яких кожна з груп А", А2, АЗ та А? є СКЗ, можна одержати зі ж- сполуки Формули (23), де Х є -Ф(0)-. Фахівцю зрозуміло, що умови синтезу таких арильних груп добре відомі в Фо галузі. Наприклад, сполуки Формули (23) в яких Х є -С(0)-, можна ввести в реакцію з піроном у хлорбензолі з одержанням сполук Формули (24), в яких кожна з груп А 7", А?, АЗ та А? є СН-. Одержаний продукт Формули (І) ї- зручно очищати способами, добре відомими фахівцям, наприклад, хроматографією на силікагелі. Сполуки
Формули (22) можна одержати з альдегіду Формули (5), описаного у Схемі 1. Цей альдегід вводять у реакцію зі складним ефіром, наприклад, із диметиловим складним ефіром (1-діазо-2-оксо-пропіл)-фосфонової кислоти, і « одержують алкін Формули (23). Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, МеОН або ЕЮН. Для фахівця зрозуміло, що сполуки Формули (23), в яких Х є -СН(ОН)-, можна одержати з алкінів Формули (22), З с застосовуючи реакцію, аналогічну описаній вище у Схемі 2. Крім того, сполуки Формули (23), в яких Х є "» -СН(ОН)-, можна окиснити з одержанням сполук Формули (23), в яких Х є -С(0)-, добре відомими в галузі " способами, описаними вище у Схемі 4.
За Схемою 5, Спосіб 2, стадія р, до знегаженого розчину галогеніду або трифлату Формули (17) та станану
Формули (13) додають паладієвий каталізатор, наприклад, Ра(РРІз)ї, Рагодраз.СНСІї, Ра(ОАс)» або
Ше дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій. Паладієвим каталізатором для реакції стадії р, якому віддається перевага, є
Те) Рагавраз.СНеЇз. Реакцію проводять у придатному розчиннику, наприклад, у бензолі, толуолі, або, за варіантом, -3з якому віддається перевага, у ОМЕ, в герметизованій посудині в атмосфері Мо. Одержаний продукт Формули (24) можна виділити та очистити, як описано вище. - 70 Кетони Формули (І) можна відновити з одержанням сполуки, де Х є -СН(ОН)-, шляхом оброблення алюмогідридом літію. Одержаний продукт можна виділити та очистити способами, описаними вище. Аналогічні с» перетворення описані та відомі в галузі.
За альтернативним варіантом, сполуку Формули (І) можна одержати через проміжну сполуку Формули (21), як показано у Способі 3. Бромід Формули (17) розчиняють у придатному розчиннику, наприклад, у бензолі або 25 толуолі, і додають алкін або алкінілстанан. Реакцію проводять у присутності паладієвого каталізатора,
ГФ) наприклад, РЯ(РРАЗ)2СІ», Раодраз.СНеСЇІз або тетракіс(трифенілфосфін)паладію, окремо або в комбінації з Сиї. 7 Одержаний продукт, алкін Формули (21), потім змішують із придатним азидом Формули (1), одержання якого описано у Схемі 1, у придатному розчиннику, наприклад, у толуолі, і нагрівають, одержуючи сполуку Формули во (І). Сполуки Формули (І) можна виділити та очистити способами, відомими в галузі та описаними вище. б5
Си її
Сппсіб І Й - що я ЦІ . пт рої шу кум
І вон т 2 те а Ш
Ї
' введи ой не сту т - ак 70 пишне ст я чер 2-ги пд 9- т п 0 Філрнуйя
Сполуки Формули (І), в яких К7 є радикал Формули (ІС), одержують, як показано на Схемі 6, Спосіб 1. У кожній зі сполук Формули (9), Формули (25), Формули (26) та Формули (27) Х є зв'язок. Сполуки Формули (25) можна одержати з алкінів Формули (9) (описаних у Схемі 2). Для фахівця є зрозумілою циклізація алкіну Формули (9) нітрилоксидом, який одержують із відповідно заміщеного нітроалкану у присутності ізоціанату та основи, наприклад, триетиламіну, або з факультативно заміщеного хлороксиму у присутності триетиламіну, для одержання сполук Формули (25), в яких С) З та 27 є відповідно М та О. Приклади таких реакцій циклізації описані в монографії Юоше 9У.А.; Мійв К., Нейегосусіїс Спетівігу, 4 ей. ВіаскмеїЇ Зсіепсе, Іпс.: Маїдеп, МА, 2000, с.442-448; та в роботі Низзеїп Айтей О.; ЕІ-Арадеіапй Мизіагта М.; Забгі УУаїї 5. Нейегосусієв їот пігіе охідев І; У. Неїегосусі. Спет. (1983), 20(2), 301-304). Для фахівця ясно, що від сполук Формули (25), в яких Ра є захисна група, наприклад, ТНР або триметилсилан, цю групу можна відщепити, як показано на стадії и. Захищений спирт розчиняють у придатному розчиннику, наприклад, МеоОН або ЕЮН, та обробляють кислотою, наприклад, п-ТгОН.НоО (пара-толуолсульфонова кислота) або СЗА (камфорасульфонова кислота). сч
За альтернативним варіантом, групу захисту можна відщепити від спирту шляхом оброблення сумішшю ТНЕ, води та оцтовою кислотою. Одержаний продукт можна виділити та очистити способами, описаними вище, або о використати без очищення. У випадку сполук Формули (25) або (26), де БК? є галоген, наприклад, хлор, заміщення можна виконати із застосуванням придатного нуклеофілу, наприклад, але без обмеження, первинного аміну, вторинного аміну, спирту або тіолу, з метою одержання подальших сполук Формули (25) або (26).|Дивись «се
Магсн у., Адмапсей Огдапіс Спетівіу, соругідчні 1985, допп Уміеу та Зопв, Іпс., с.255-446).
Як показано на стадії М, сполуки Формули (26), що містять спиртовий гідроксил, можна окиснити з - одержанням сполуки Формули (27) способами, добре відомими фахівцям, як описано у Схемі 1, стадія с «--
Наприклад, спирт можна окиснити шляхом проведення реакції з комбінацією ОМ5О, оксалілхлориду та триетиламіну в СНоСі». Ці та інші умови окиснення описані в монографії (агоск К.С., Сотргепепзіме Огдапіс іа Тгапвіогтацйопве, 279 ед., УМіеу-МСН: Мем МогК, 1999, с.1234-1246)|. Фахівець може також застосувати ацеталь /|ч« замість гідроксилу Формули (26) і одержати альдегіди Формули (27) шляхом оброблення сполуки, що містить ацеталь, у водному розчині кислоти.
Сполуки Формули (І) в яких обидві групи 0 та 02 є атомами азоту, можна одержати з альдегідів Формули « (27), в яких КХ є зв'язок, в умовах, добре відомих у галузі. Конкретно, до альдегіду Формули (27) додають гідразин у придатному розчиннику, наприклад, в оцтовій кислоті. До інших придатних розчинників належать в) с Меон та ЕЮН. Одержаний продукт Формули (І) можна виділити та очистити способами, добре відомими в "» галузі, наприклад, флеш-хроматографією. " Для фахівця зрозуміло, що у випадку, коли С" є азот та 02 є СКЗ, сполуку Формули (І) можна одержати з відповідного альдегіду Формули (27) (де ЕХ є метилен) шляхом оброблення придатним джерелом аміаку, 395 наприклад, ацетатом амонію або аміаком, у придатному розчиннику, наприклад, в оцтовій кислоті, метанолі або їв. етанолі. Одержаний продукт можна виділити та очистити способами, добре відомими в галузі.
Ге) Сліюєій х х- мМ '
Ї ве к-Е - де --Х дл ван -к 70 ве ч вето-н, й м а що 29 сб» ге ДО кн бер ї п ї "и и ке Формула п. за
Сполуки Формули (І), в яких БК" є біциклічний радикал Формули (І), можна одержати, як показано для бо Способу 2. У кожній зі сполук Формули (9), Формули (29) та Формули (30) Х є зв'язок. Кетоальдегід Формули (30) можна одержати зі сполуки Формули (29) у різноманітних умовах реакції, добре відомих фахівцям. У випадку, коли К є 2,2-диметоксіетил або 2,2-діетоксіетил, цей ацеталь розчиняють у суміші ацетон/вода і додають придатну кислоту, наприклад, п-ТгОН, СЗА або НС. За альтернативним варіантом, зрозумілим для фахівця, реакцію можна виконувати у посудині для роботи під тиском у суміші оцтової кислоти та води. 65 Одержаний продукт Формули (30) виділяють та очищають описаними вище способами, добре відомими в галузі.
КХ може бути також спиртовим гідроксилом, захищеним придатною групою захисту, наприклад, ТНР або триметилсиланом. У таких сполуках Формули (29) від захищеного гідроксилу відщеплюють захисну групу, і гідроксил піддають подальшому окисненню згідно зі стадіями и та М, розглянутими вище у Способі 1. Сполуки
Формули (29) можна синтезувати шляхом проведення реакції сполуки Формули (9) та азиду Формули (1) в умовах, описаних вище в Схемі 3, стадія К.
Альдегід Формули (30) можна перетворити у сполуку Формули (І), в якій Б" є радикал Формули (ІЄ), як показано на стадії у. До розчину альдегіду Формули (30) у придатному розчиннику, наприклад, в оцтовій кислоті, додають відповідне джерело аміаку, наприклад, ацетат амонію або аміак До інших придатних розчинників, добре відомих у галузі, належать безводний МеоН, ЕЮН або ТНЕ. Сполуку Формули (І) можна 70 Виділити та очистити способами, добре відомими в галузі.
Схема Т т-2 я нн, | к-д ще и с ше тоді н.у вк ч я н. п т «і Є Є 715 Веди вн Сн 81 за з зві
І;
НД сс тоді т. . ця Є . 0-й. зм с 29 На Схемі 7 показано, що сполуки Формули (І), представлені сполуками Формул (31)-(34), можна піддати (У подальшим перетворенням для одержання інших сполук, які охоплюються винаходом. Для фахівця зрозуміло, що у біциклічних сполуках Формули (32) можна розірвати зв'язок М-О і одержати сполуки Формули (31), в яких В" є радикал Формули (ІА), АЗ є -«СН- та А? є -СКУ., де КЗ є МН». Таку реакцію показано на Схемі 7, стадія 7.
Конкретно, біциклічний ізоксазол розчиняють у придатному розчиннику, наприклад, в ацетонітрилі. До реакційної о 3о суміші додають гексакарбонілмолібден та воду. Для фахівця зрозуміло, що для проведення реакції розчин -- можна нагріти. Одержаний продукт Формули (32) очищають способами, добре відомими в галузі, наприклад, хроматографією на силікагелі або перекристалізацією. Такі реакції описані в літературі. |Дивись Міна еї аї., --
У. Спет. бос, Спет. Соттип. (1982) 877|Ї. За альтернативним варіантом, зв'язок М-О можна розщепити, (о) застосовуючи Но/РІ-С в герметичній посудині під тиском.
Як показано в стадії аа, амінозаміщені сполуки Формули (32) можна піддати деамінуванню з одержанням ге сполук, в яких обидві групи АЗ та А? є групами -СН-. Амін розчиняють у придатному розчиннику, наприклад, у
ТНЕ, і додають до розчину нітрит, наприклад, ізоамілнітрит або трет-бутилнітрит. Продукт реакції концентрують та очищають способами, добре відомими в галузі. « 20 За альтернативним варіантом, амін Формули (32) можна піддати подальшому заміщенню, як показано в стадії ш-в рЬ. Амін розчиняють у піридині і додають ацилувальний агент, наприклад, оцтовий ангідрид або ацетилхлорид. с До інших придатних додаткових розчинників належать СНоСі», ТНЕ та діетиловий ефір. Продукт реакції :з» виділяють та очищають способами, добре відомими фахівцям, в тому числі хроматографією на силікагелі.
Реакція добре відома в галузі і описана в монографії (ОСгеепе еї аї., Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпезів,
Мем Хогк: дуопп УМіеу « Зопвз (1981) 251-253).
Єхесема 8 і н -- М, но. м но
Ф шт; сви «ря - ї-о юр б.д 5 ві м - Згідно зі Схемою 8, альдегіди Формули (5) (описані в Схемі 1) можна обробити гідрохлоридом гідроксиламіну «сю та сіллю карбонової кислоти, наприклад, ацетатом натрію, у зручному для цього розчиннику, наприклад, у метанолі, і одержати сполуки Формули (36). Такі реакції добре відомі в галузі. |Дивись Воиздциеї ЕЛМУ.; Ога. уп. 1943, ІІ, 3131.
Сполуки Формули (36) можна обробити хлорувальним агентом, наприклад, М-хлорсукцинімідом, У придатному розчиннику, наприклад, диметилформаміді, для одержання гідроксіїмідоїлхлоридів Формули (37). Ця (Ф) реакція також добре відома в галузі. Дивись Тогезеї! К.В... Мігйев Охідез, Мігопез апа Миігопай(ев іп
ГІ Огдапіс Зупіпезів; МСН: Уеіппеїт, 1998). Сполуки Формули (37) корисні для одержання Сполук Формули (1), в яких КЕ є радикал Формули (ІВ), як описано нижче у Схемі 10. 60 Схема
Кн) х- ї но. . хист и. ТИХ о-ви - Гу Мн! пд" 65 м зв Чули. (я 23
Згідно зі Схемою 10, сполуки Формули (І) можна обробити нітроалкілом або заміщеним нітроалкілом та ізоціанатом, наприклад, 1,4-феніл-дізоціанатом, у присутності придатної основи, наприклад, триетиламіну.
Реакцію зручно проводити у придатному розчиннику, наприклад, у толуолі або бензолі, і одержувати сполуки
Формули (І), в яких -0 1-02-(33- є або -0-М-СВ8-, або -СВ8-М-О-. Щодо сполук Формули (І), в яких КЕ? є галоген, наприклад, хлор, то також відомо, що їх можна піддавати нуклеофільному заміщенню, як описано в Схемі 6, з одержанням подальших сполук, які містять радикали ЕК? за цим винаходом.
Якщо сполуки Формули (І) містять групу захисту гідроксилу, то цю групу захисту можна відщепити шляхом подальшого оброблення продукту реакції придатною кислотою, наприклад, "пара-толуолсульфоновою кислотою, 70 С5А, або НСЇ, у розчиннику, наприклад, у метанолі, етанолі або ТНЕ. Одержані продукти можна виділити та очистити способами, добре відомими фахівцям, наприклад, хроматографією на колонці.
Нітроалкани та заміщені нітроалкани добре відомі в галузі. Такі сполуки є наявними на ринку або можуть бути легко одержані шляхом проведення реакції нітрометану з карбонілвмісною сполукою, або, за альтернативним варіантом, шляхом заміни галогену із застосуванням нітриту срібла або нітриту натрію. |Дивись 75 Зітопі О. еї аїЇ., Тейапедгоп Ген, 1997, 38 (15) 2749-2752; Зітопі О., еї аїЇ., Темйапедгоп Гей, 2000, 41 (10), 1607-1610; ОСацбреп Н.О.Ог., Ого. Зупій., 1963, ІМ, 2211.
Сполуки, в яких -О 7-032-(33- є -СН-М-МН-, можна одержати шляхом оброблення сполук Формули (23) діазометанвмісним агентом, наприклад, триметилсилілдіазометаном, у придатному розчиннику, наприклад, у толуолі. Реакцію зручно проводити у герметизованому реакторі під тиском при нагріванні. Одержаний піразол можна концентрувати та очистити способами, добре відомими в галузі.
Суміш таутомерних форм сполуки Формули (І), в яких - 1-052-(33- є -М-М-МН- та -МН-М-М, одержують шляхом проведення реакції сполуки Формули (23) з триметилсилілазидом у придатному розчиннику, наприклад, у толуолі. Реакцію зручно проводити у герметизованому реакторі під тиском при нагріванні. Суміш можна очистити способами, відомими фахівцям, наприклад, хроматографією на колонці. с
За альтернативним варіантом, сполуки Формули І, в яких -5 1-032-(053- є -М-0-СВ8-, можна одержати шляхом Ге) оброблення сполуки Формули (37) алкінами Формули (38), як показано в стадії ее. Реакцію зручно проводити у присутності основи, наприклад, триетиламіну, в придатному розчиннику, наприклад, етилацетаті або діетиловому ефірі. |Дивись Нигзеїп А., еї а|!., У. Небегосусі. Спет. (1983), 20(2), 301-304.
Сполуки Формули (38) можна одержати способами, відомими фахівцям, наприклад, шляхом приєднання о відповідного алкініл-аніону до похідної М-метил-М-метоксіаміду або до відповідного альдегіду з подальшим че окисненням проміжного спирту. |Дивись, наприклад, методики, описані Зигикі К. еї аї. 9. Огд. Спет., 1987, 52, 2929). Умови проведення цієї реакції описано вище. --
Сполуки Формули (І), в яких Х є -С(0), можна відновити з одержанням сполук, в яких Х є а -СН(ОН)- або Ге»! метиленова група. Це відновлення можна здійснити шляхом проведення реакції згаданого кетону з джерелом водню, наприклад, з алюмогідридом літію, в придатному розчиннику, наприклад, у ТНЕ, з одержанням спирту. -
Цей спирт можна піддати подальшому відновленню шляхом оброблення триетилсиланом та кислотою, наприклад, оцтовою кислотою або трифтороцтовою кислотою. При цьому застосовують придатний розчинник, наприклад, хлористий метилен. Продукти цих реакцій можна виділити та очистити способами, добре відомимив «5 галузі. Інші способи відновлення описані в монографії (І агоск В.С., Сотргепепвіме Огдапіс Тгапегогтайопв, 2 "79 з 70 еа.,, М/йеу-МСН: Мем Хогк, 1999, с.44-46І. с сСхена
І І-І ві :з» чі є с в й хе ть вет к й Га
Ор йо В.вх Б-к -І 10 як я чрсеркхла (р со Сполуки Формули (І) в яких група -0 1-052-053- є -М-СК8-8-, можна одержати зі сполук Формули 10, описаних у
Схемі 2. - Конкретно, сполуку Формули (10) можна обробити енолятом, одержаним з кетону, наприклад, ши 20 1--2-хлорфеніл)етанону, та основи, наприклад, діізопропіламіду літію, в придатному розчиннику, наприклад, у тетрагідрофурані, і одержати сполуку Формули (40). Сполуку Формули (40) можна обробити галогенувальним сю» агентом, наприклад, бромом, у придатному розчиннику, наприклад, суміші хлористого метилену та води, і одержати сполуку Формули (41). Сполуку Формули (І) можна одержати шляхом оброблення сполуки Формули (41) придатним конденсувальним агентом, наприклад, тіосамідом або тіосечовиною, у присутності збезводнювального агента, наприклад, молекулярних сит. До придатних розчинників належать етанол, ацетон, о Меон, снесі», ТНЕ або діетиловий ефір.
Сполуки Формули (І), в яких КЗ є -МНо, можна деамінувати, як описано вище (дивись Схему 7). Крім того, де місток -Х- у Формулі (І) можна відновити, як описано вище. 60 б5
Схеми 12 вся фр р | оче
І м -- кер 2 вис !
Пед Мід шо Формула (І) ке мя р и, т
Пер. 45 І
Сполуки Формули (І), в яких -07-09-05- є -М-М-М-, можна одержати шляхом оброблення сполук Формули (43) 75 пентахлоридом фосфору в придатному розчиннику, наприклад, у хлористому метиленхлориді. Після повного видалення розчинника одержаний залишок обробляють джерелом азиду, наприклад, азидом натрію, в придатному розчиннику, наприклад, у диметилформаміді. Перетворення типу, показаного на Схемі 12, добре відомі в галузі Наприклад, |дивись ВиШег К.М. Аймапсез іп Нейегосусіс СПетівігу; Каїтй2кКу АК.;
ВошюпА.., Едв.; Асадетіс: Мем МогКк, 1977; т.21, с.378, Тпотаз Е.; Зупіпезів, 1993, 767 та джерела, цитовані в цій роботі).
Сполуки Формули (І), в яких -0 7-05-(56- є -М-М-СВЗ- можна також одержати зі сполук Формули (43). Більш конкретно, сполуки Формули (43) обробляють пентахлоридом фосфору, а потім придатним гідразидом у придатному розчиннику, наприклад, у дихлоретані або толуолі. (Кіед МУ., Рейегз В.; І іерідв Апп. Спет., 1969, с.124). Замість пентахлориду фосфору можна застосувати хлороксид фосфору |дивись АтегА. еї аЇ. 9У. (єм
Нейегосусіїс Спет., 1994, с.549). о
За альтернативним варіантом, сполуки Формули (І), в яких -О 7-09-(035- є -М-М-СК8-, можна одержати зі сполук Формули (45), які, в свою чергу, можна одержати зі сполук Формули (43). Більш конкретно, сполуки
Формули (43) можна обробити тіолвмісним агентом, наприклад, реагентом Лавессона (2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфід| у придатному розчиннику, наприклад, у «( толуолі, з одержанням сполуки Формули (45). |ТапаКа Н., Макао Т.; у). Нейегосусіїс Спет., 1997, 34, с.9211. «-
Для фахівця зрозуміло, що реагент Лавессона можна замінити іншим тіолвмісним агентом, наприклад, пентасульфідом фосфору |Зспмагі: 0.; Ого. Зупій., 1955, ІП, с.3221. «--
Сполуки Формули (45) можна обробити гідразином та ацилувальним агентом, наприклад, галогенангідридом, Фо ангідридом або складним ортоефіром карбонової кислоти, у придатному розчиннику, наприклад, у піридині.
Після подальшого оброблення кислотою, наприклад, ияра-толуолсульфоновою кислотою, одержують сполуки і -
Формули (І). (МадаокКа Н., Мазе Т.; Не(егосусіез, 1990, 31, с.1241 та Запіиз М.; І Ііерідв Апп. Спет., 1988, с.179). сн с
Ще ме і. -в шви . « у -ї п
Спосій 4 "нн 1 Ка нвш с - с пд "ве що а чг 4 ' 2» | н і ре Шо -к ж-в - і рев, її іх вх; шо мер
Ф и нови - 13 т
Схема 13 ілюструє подальші перетворення замісника КЗ у 1,2,4-триазолах, в яких КЗ є заміщений алкіл. Для - фахівця зрозуміло, що аналогічні перетворення можна здійснювати для Е З у радикалах Формули (ІА), Формули с» (ІВ) або Формули (1С).
Сполуки Формули (47), які охоплюються Формулою (І), можна одержати шляхом відщеплення групи захисту первинної гідроксильної групи від Формули (46). Можна використати групу захисту, наприклад, ТІР5. Таке введення та відщеплення груп захисту гідроксилу легко здійснити способами, добре відомими в галузі.
ІРгоїесііпд ОСгоишрз іп Огдапіс Зупіпевзів, Тпеодога Сгеепе (УМіеу-Іпіегзсіепсе)).
Ф, Сполуки Формули (48), які охоплюються Формулою (І), можна одержати шляхом окиснення придатних ко гідроксилвмісних сполук Формули (47). Умови окиснення можуть включати застосування комплекса триоксиду сірки з піридином із додаванням основи, наприклад, триетиламіну. Реакцію проводять у придатному розчиннику, бо наприклад, у диметилсульфоксиді. Інші умови окиснення можна знайти у літературних джерелах, наприклад, (СГагоск К.С., Сотргепепвіме Огдапіс Тгтапвіогтаїцйопв, 279 ед,, УМпеу-МСН: Мем ЖМогкК, 1999, с.1234-1246).
Сполуки Формули (50), які охоплюються Формулою (І), можна одержати також шляхом відновлювального амінування альдегідів Формули (48) придатним аміном. До придатних відновлювальних агентів належать триацетилборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію та боргідрид натрію. До придатних розчинників належать 65 метанол, 1,2-дихлоретан або етанол. Реакції відновлювального амінування широко застосовуються в галузі.
Основним інформаційним джерелом є |Гагоск В.С., Сотргепепвіме Огдапіс Тгапзіогтайопв, 279 еа., УмІеу-МСН:
Мем ЖМогк, 1999, с.835-846). Продукт реакції можна виділяти та очищати, застосовуючи способи, добре відомі в галузі.
Сполуки Формули (50) можна одержати шляхом заміни галогену аміногрупою. Заміну галогену можна здійснювати шляхом проведення реакції хлорметиленової похідної з відповідним аміном. Продукт реакції можна виділяти та очищати, застосовуючи способи, добре відомі в галузі До цих способів належать екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація. у о ех 70 іє - і І-ї
Спосіб 2 кер а ве в ' ті шо в ча
Пори Шендіи в на
За Способом 2, сполуки Формули (52), які охоплюються Формулою (І), можна синтезувати шляхом відновлення придатного складного ефіру до спирту. Згаданий складний ефір розчиняють у тетрагідрофурані або іншому придатниому розчиннику, наприклад, в етанолі або метанолі, і додають відновлювальний агент, наприклад, боргідрид літію, боргідрид натрію або алюмогідрид літію. Продукт реакції можна виділяти та очищати, застосовуючи способи, добре відомі в галузі. Інші умови окиснення можна знайти у літературних джерелах, наприклад, (І агоск К.С., Сотргепепвіме Огдапіс Тгапвїогтайопв, 279 ед,, УМіеу-МСН: Мем Хогк, 1999). ема 14 а аг
Я - ;, з бо Ну о й бо ик, бод (о)
Як-ді і в .- Фрианула СЕ
Для фахівця зрозумілим є також одержання сполук Формули (І), в яких -О 1-(52-033- є -М-СВ8-МН-. Типовий приклад такого синтезу подано на Схемі 14. Стадія рр ілюструє конденсацію альдегідів Формули (5) з проміжним о метилен-(толуол-4-сульфонілметил)-аміном Формули (53) у присутності ціаніду натрію в придатному розчиннику, «- наприклад, в М,М-диметилформаміді або етанолі. Відповідний проміжний 4-(толуол-4-сульфоніл)-4,5-дигідро-оксазол, Формула (54), можна перетворити в похідну імідазолу Формули (І) 7 шляхом нагрівання в суміші зі спиртовим розчином аміаку у висококиплячому розчиннику, наприклад, ксилолі, б хлорбензолі або толуолі. Це перетворення в імідазол добре відоме та широко розповсюджене в галузі. |Дивись Виспі б. Неїйегосусіез, 1994, с.139; Мап Іецвзеп А.М. Тейгайедгоп Гей. 1972, с.2369). Придатний проміжний в. метилен-(толуол-4-сульфонілметил)-амін Формули (53) можна синтезувати шляхом алкілування тозилметилізоціаніду придатним галогеналкілом та основою, наприклад, гідридом калію або гідридом натрію. см 1. 2 Огрн а піде ч
Яке под о 2 к ї п М шк М, зе ни, н, - І у; п ши ШИ, ит ер оформута (І) Ь. де в т Формули
Сполуки Формули (56), які охоплюються Формулою (І), де БК 8 є гідроксиметил або гідроксіетил, можна - одержати шляхом відщеплення групи захисту гідроксилу, як описано вище. Таке відщеплення групи захисту о легко здійснити способами, добре відомими в галузі. (Ргоїесііпд сгоцйре іп Огдапіс Зупіпезів, Тпеодога Сгеепе (УМіеу-Іпіегесіепсе)). - Для фахівця зрозуміло, що одержаний гідроксил в КЗ можна окиснити з одержанням сполуки Формули (57), -к 20 які охоплюються Формулою (І), де ЕХ є зв'язок або метиленова група та КЗ є ап оксозаміщений алкіл. Згаданий спирт можна окиснити численними окиснювальними агентами, наприклад, в умовах окиснення перйодинаном с» Десса-Мартіна або оксалілхлоридом із застосуванням комбінації ОМ5О з триетиламіном. Таке окиснення легко здійснити способами, добре відомими в галузі. (агоск К.С. Сотргепепзіме Огдапіс Тгапаіогтайопв, 274 ей,
УМйеу-МСН: Мем Могк, 1999, с.1234-1246). Продукт реакції можна виділяти та очищати, застосовуючи способи, 59 добре відомі в галузі. (Ф) Сполуки Формули (57), в яких КЗ є оксозаміщений алкіл, можна одержати також шляхом відщеплення групи г захисту від придатного ацеталю. Таке відщеплення групи захисту легко здійснити способами, добре відомими в галузі. (Ргоїесііпд ОСгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів, Тпеодога ОСгеепе (Уміеу-Іпіегзсіепсе)). Наприклад, сполуки, в бо яких ЕВ є диметоксіацеталь, вводять у реакцію у водному розчині кислоти з одержанням сполук Формули (57), в яких КЗ є альдегід або ацетальдегід.
Сполуки Формули (І) можна синтезувати шляхом проведення реакції придатних альдегідвмісних сполук
Формули (57) з ацетатом амонію або гідразином в кислотних умовах, наприклад, в оцтовій кислоті. Якщо ВХ є метиленова група, застосовують як реагент ацетат амонію і одержують сполуки Формули (І), в яких ОЗ є -СВ8- бо та О5 є азот, або застосовують як реагент гідразин, якщо К Х є зв'язок, для одержання сполук Формули (І), в яких О? та ОЗ є атомами азоту.
Іхемл б бок! с. вк й Ї нон доти - он, ше т - бе в ч -Е і т 3 4
Спосіб 1 за Схемою 16 ілюструє одержання сполук Формули (63), які охоплюються Формулою (І), шляхом проведення реакції діаміну Формули (60) зі складними ефірами Формули (3). Мається на увазі, що цю реакцію 70 можна проводити, якщо ЕХ є або зв'язок, або метилен, з одержанням сполук Формули (І), в яких Б 7 є радикал відповідно Формули (ІС) або (ІН). Реакцію можна проводити у присутності придатниого розчинника, наприклад, толуолу або бензолу. Розчин діаміну в толуолі обробляють триметилалюмінієм, а потім додають відповідний складний ефір у вигляді розчину у придатному розчиннику, наприклад, у толуолі або бензолі. Реакційну суміш нагрівають до завершення реакції. Продукт реакції можна виділяти та очищати, застосовуючи способи, добре 75 відомі в галузі До цих способів належать екстракція, випарювання, хроматографія та перекристалізація.
Сполуки Формули (60) можна одержати шляхом відновлювального амінування, як правило, поєднуючи
М-захищений аміноальдегід із придатним аміном, або, за альтернативним варіантом, шляхом поєднання монозахищеного діаміну з придатним альдегідом та з придатним відновлювальним агентом, наприклад, із триацетоксиборгідридом натрію, ціанборгідридом натрію або боргідридом натрію. До придатних розчинників належать метанол, 1,2-дихлоретан або етанол. Основним інформаційним джерелом з умов проведення цієї реакції може бути монографія |(агоск ВК.С., Сотргейепзіме Огдапіс Тгапзіогтаййопв5, 2 79 ей., ММпІеу-МСН: Мем
УогК, 1999, с.835-846). Після цієї реакції можна провести відщеплення груп захисту. сСтпасн і ну й - ї Й дн ри вв, сч 25 . Го я Б. (о)
Ся е й 1 ах Гл!
Як альтернативний варіант, Спосіб 2 ілюструє сполуки Формули (63), які охоплюються Формулою (І), які можна одержати шляхом алкілування сполук Формули (62). Алкілування цього типу добре відомі в літературі.
Придатним розчинником для таких реакцій є диметилформамід. До придатних ненуклеофільних основ належить о карбонат калію. До реакційної суміші додають каталітичну кількість йодиду натрію. «ч-
Сполуки Формули (62) зручно одержувати шляхом проведення реакції складних ефірів Формули (3) та наявних на ринку діамінів у присутності триметилалюмінію. Одержані продукти можна очистити способами, -- описаними вище. Ге»)
Ястісноб З де в нти с х ї- пре о Ще о с ту пн м г «
Спосіб З ілюструє одержання сполук Формули (63) шляхом проведення реакції придатного аміно-аміду - с Формули (64) у присутності пентахлориду фосфору в придатному розчиннику, наприклад, у хлороформі, при ц нагріванні зі зворотним холодильником, стадія хх. Сполуки Формули (63) можна очистити способами, описаними "» вище. Для фахівця зрозуміло, що сполуки Формули (64) можна одержати шляхом перетворення сполук Формули (43) Схеми 12.
Для фахівця зрозуміло, що імідазоліни Формули (63) (в яких К Х є зв'язок) можна піддати подальшій - ароматизації з одержанням сполук Формули (63), в яких Б 7 є радикал Формули (ІС) та -57-55-56- є
Ге) -М-СВ8-св8-; ці сполуки охоплюються Формулою (І). Методика дегідрування включає розчинення імідазоліну в розчиннику, наприклад, у ксилолі, та додання паладієвого каталізатора, наприклад 1095 паладію на вугіллі. - Реакційну суміш нагрівають до завершення реакції дегідрування. Умови дегідрування описано в роботі |Хтетіуа -о 20 М. Мійег 0.0.; Нви Е.Ї.; Зупій. Сотт. 1990, т.20 (16) 2483-2489). Продукти реакції можна виділяти та очищати, застосовуючи способи, добре відомі в галузі. До цих способів належать екстракція, випарювання, с» хроматографія та перекристалізація.
Загальний Підготовчий синтез А
Розчиняють придатну наявну на ринку галогенвмісну сполуку (Текв.) та азид натрію (Зекв.) у суміші ОМ5О та води (10:1, приблизно 1Омл/г Мама). Перемішують протягом 2-12год при кімнатній температурі, після чого
ГФ) додають воду та екстрагують діетиловим ефіром. Промивають органічний шар водою (2х) та розсолом. Сушать юю (Ма»5зО)), фільтрують та концентрують досуха, одержуючи бажану сполуку. Можна використовувати її без додаткового очищення.
За методикою Загального Підготовчого синтезу А можуть бути одержані та виділені такі сполуки: 60 б5
Гщшт. Продукт Фізичні характернствки о сени.
Те пн и а бензол й рибфхториетил- село й й иіктарметиліснзол
Я 0 І-азидаметнл-5-фртор-2- ТШХ Кат (пс А сигекенні 70 иекгорметиловнуст а 0 П-азидаметил-2-фтор-3- ТШХ КА, (209 ЕІСАСИгеКСан) о АМрифторметилосняют о, 28002 А ЦШШВ «-« ШЦЩ202100. бо -азидамеутні-3-трифнорметал- ТІх КУ по (ах СИАсИгексані
Пеня рифтормстилосизол т 9 |П-азаломстил-д,і-пифторбензол ТНИХ Бр-0, 7 (2056 БІОМьсСитексан)
І-азидомотил-Я -трифторметил- "ТШХ І 0 ЕОлстексані 20 Бензол І що 40 |1-пзидометнл-2-хлор-4-фтпрп- |н ЯРМО ма, СТІ) 46 бензал 5, НІ; 1 Сг, 1Н, т г Те (Я, НН, І-й Гр 3 й, ЕН,
І-7,8 Га 15 | Ігазнломстил» 35 дДихлорасизол ІШх ке? (2П:1 гтексануБАс) с 25 ЧІ ЯМ СЮСІї, 250 МГц б 7,36 іт, НЕТ, 7.25 (5, 2Н3, 4.36 (8, 2Н о | І-азндаметил-3.я-лиметилбенлоло ЛЯХ КЕ (ЯКІ тексан/ БЦЗАС
ІН ЯМ СОС, 2 МГц) а 7,03
Ге, ІН), БЯб (5, 23, 4,30 (5, 7НЗ, 2.37 (5. НН с
Й трифторметил-бензол ІН ЯМеЕ (СОС; 250 МГц) 5 7,25 чт с5. НУ, 7,82 (5, НІ, 4,58 їж, 2);
ІЧ: 2105 см! «- 2-азидоеметил- (І, іліскослян ІН ЯМ (СОС: 5 5,12 б. 1-35 ГИ, ІН), ЯМ ст, ЯН, 3,36 (о) ч,4-3.5 Гі, НН
Зо З-азидо-1,1-циметгаксн-етан Ін ОоЯяМмвОо(СосСік о а т - 1-55 Го, ІН), 3,42 сх, ЗНУ 39 С, 1-5,5 п, 2Н
Підготовчий синтез 20 « (2-бром-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанол
Додають І БА (40Омл, 0,вмоль) при -782С до 2-бромпіридину (105г, О0,667моль), розчиненого в ТНЕ (3,2л), та З с перемішують. Через 2год додають 2-хлорбензальдегід (103г, 0,73Змоль), розчинений в ТНЕ (ЗООмл), та дають з» можливість реакційній суміші поступово нагрітися до кімнатної температури. Обробляють реакційну суміш 1М
НС (1,7л) та екстрагують діетиловим простим ефіром. Об'єднують органічні шари та промивають водою та розсолом. Сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують під зниженим тиском. Очищають флеш-хроматографією з елююванням сумішшю гексан:етилацетат (градієнт від 10:1 до 1:1), і одержують вказану в заголовку сполуку: ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІ5), 5 8,28 (аа, тн, о-1,83, 4,73), 7,67 (аа, їн, 9-1,83, 7,63), (се) 7,48-7,19 (т, 5Н), 6,41 (в, 1Н), 3,10 (рев, 1Н); М5 (15) т/2 298,0 (Ма-1), 300,0 (Ма1). Елементний аналіз для - С412НоВгСІМО: обчислено: С, 48,27; Н, 3,04; М, 4,69; знайдено: С, 49,06; Н, 3,18; М, 4,64. кЕО,29 (гептанх'етилацетат, 2:1). тд За методикою Підготовчого синтезу 20, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, можуть бути сю» одержані та виділені нижченаведені сполуки.
Продукт Ффізичиї характеристики еннт.| 1 7 Огоромстірнакн Я у феніх Ма 5 зая,1 СМ-1 Зх (255. метанол лістнловий ефір х тексаніу: КАН" 22 |(-брннм-піридии-3-ілі-о-теліл- ЗМІЯ (15) 780 (Мік ТШХ 3
ГФ) о рвом плесо ефір м пекюсині!: Б ко метокси-фенілі-метанол ліетиловни ефір у тексані: ОЇ : за |(2-бром-пірилин-3-іл)-(2- МУ (5 3220 (Мах ТШХ (33 рифторметил-фенілі-метаноло |лістиловнй сфір у тексані); КА-ЗО.Ї Що 6о 25 |-бром-піридан- 3-ї2л)-03- Ма (15) 281 ма ТПІХ (335 рнфненкл)-метганс й лістнлотнй ефір ж опексанік ВНІ 26 о бром тврадяи 312. МЕ 5 й, смів ТШХ 25 хлоюмієнш метан шетиловий ефір ж ексинік К.-01 27 |(2-вром-пірилипе- 3-17)-14- МЕ 5 300 ме ІШХ (в клорфенілюметансьт пістиловий єфір у гексянік ВУ 65 287 КО -хлорфеніл)-(3-нод-піразнн-і?- | МЕ015) З ЕМ т1-11О3 ТШХ 3595 117-чметанол Есблетексані КІ
Підготовчий синтез 29 (3-бром-піридин-4-іл)-(2-хлорфеніл)-метанол
Додають н-Виї і (48,2мл, 77,1ммоль, 1,6-н. у гексані) до охолодженого до -702С розчину дііїзопропіламіну (10,вмл, 77, ммоль), розчиненого в ТНЕ (13Омл), у висушеній над полум'ям колбі. Через ЗОхв додають краплями
З-бромпіридин (2,448мл, 25,7ммоль), та перемішують суміш при -709С. Через 4год додають краплями 2-хлор-бензальдегід (2,95мл, 26,2ммоль), перемішують при -702С. Через год нагрівають реакційну суміш до кімнатної температури, гасять реакцію доданням краплями 60 мл насиченого розчину МН СІ. Екстрагують ЕБО (Зх), промивають розсолом, сушать об'єднані органічні шари над М950, та концентрують. Очищають залишок 70 флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-4095 Е(ЮдАс/гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки: М(ІЗ) 299 (М.-1); ТШХ (5095 Е(ОАс/гексан) К.0,23.
Підготовчий синтез 30 (5-бром-піримідин-4-іл)-(2-хлорфеніл)-метанол
Повільно додають свіжоприготовлений діїзопропіламід літію (0,5М в простому ефірі) при нагріванні зі 75 зворотним холодильником до розчину 5-бромпіримідину (4,03г, 25,3ммоль) та 2-хлор-бензальдегіду (3,55г, 25,2ммоль) в діетиловому ефірі (10Омл). Після завершення додання перемішують при нагріванні зі зворотним холодильником протягом додаткових 2год, після чого гасять доданням 2-н. НСІ (5Омл). Промивають органічний шар водою (4х5О0мл), сушать, фільтрують та концентрують. Очищають неочищений матеріал флеш-хроматографією, використовуючи лінійний градієнт від 10095 гексану до суміші 5095 ЕАс/гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки: М5 (ІЗ) 298,9 (Мт); "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗв) 5 9,19 (в, 1Н), 8,77 (в, 7), 7,40 (аа, їн, 9-14, 84), 7,23 (а ЯН, 0О0-1,95 7,93, 7,15 (а Н, 90-14, 7,7), 6,92 (да, тн, 91,5, 7,9), 6,34 (а, 1Н, 9-64), 4,75 (а, 1Н, 9-67).
Підготовчий синтез 31
Трет-бутиловий складний ефір 42-(2-хлорфеніл)-гідрокси-метилі|-феніл)-карбамінової кислоти с
Додають ТМЕБА (8,Змл, 55,0ммоль) до розчину трет-бутилового складного ефіру феніл-карбамінової кислоти (3 (4,83г, 25,0ммоль) в ТНЕ (5Омл) при -402С у висушеній над полум'ям колбі. Через 5хв краплями протягом 10хв додають втор-Ви! і (43мл, 55,0ммоль, 1,3М в циклогексані). Дають можливість розчину нагрітися до кімнатної температури. Через ЗОхв додають насичений водний розчин МНАСІ (приблизно 15мл) та перемішують протягом
ЗОхв. Концентрують, розподіляють між сумішшю 2095 І-РГОН/СНСЇІз та насиченим водним розчином МансСо» та Шк розділяють. Промивають органічний шар розсолом, сушать над Мо95О ; та концентрують. Очищають залишок че флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-2095 етилацетат/гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки: ТШХ (1095 етилацетат/гексан) К-0,20. --
Підготовчий синтез 32 Ге») (2-бромпіридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон
Зо Додають 8595 оксид марганцю (ІМ) (500г, 5,75моль) до суспензії (2-бромпіридин)-(2-хлорфеніл)-метанолу - (392г, 1,131моль) у толуолі (2,5л), нагрівають до кипіння та перемішують. Через їгод охолоджують до температури навколишнього середовища та фільтрують Через целіт (СеїШеФ). Концентрують одержаний розчин під зниженим тиском. Очищають перекристалізацією із суміші МТВЕ:гептан (2:11), з одержанням вказаної в « заголовку сполуки, 312,4г (8095). "Н ЯМР (З0ОМГц, СОСІв), 5 8,50 (да, МН, 9-1,83, 4,73), 7,78 (аа, МН, з с 70 1,83, 7,63), 7,60 (аа, 1Н, 9-1,53, 7,63), 7,53-7,34 (т, 4Н); М (ІЗ) т/2 296,0-(М-1), 298,0 (Мт); т.пл.-76,390,.
Елементний аналіз для С42НУВгСІМО: обчислено: С, 48,60; Н, 2,38; М, 4,72; знайдено: С, 48,71; Н, 2,45; М, 4,61; :з» ГЕ е0,40 (гексан:етилацетат, 2:1).
За методикою Підготовчого синтезу 32 можуть бути одержані та виділені кристалізацією або хроматографією нижченаведені сполуки. 2 смт.
Ге! тв - Іфеніл-метунов дієттлоанні сфітье гексанії: Ке-О з 000 (2евром-пірнли- 3-27)-а- Ма П51 2759 (МНК ТшШх (255 ї сю матокси-феніль метанон лістилоний сфір у поксаєії КА, тпнфторметнл-фквілр- лістилоний ефір у гексеі): Ке-д, метан й ікторфеніл|- метинон цішснловий ер ле пекедні! К--0 й
ГФ хлорпіфєнілі-метановн дієтнловий ефір ху гексзні): ВА хларфеніялу-метатов шіетялавні едлро у гекеані): А » Ге фермент сні Я хлорфеніл)-метаноюм МеОНАСНосІІ: КУ? ефір (2-(2-хлюр-бенлюіл)- нік|-карбамінової кислоти б5 сеинт. я 42 |(5-бром-піринідии-4-іл)-02- |М5 (15) 296,9 (т555, 298,9 (100903 (МОН);
Ши яЯМР (Я МИ, СОС Б Я 5,
ІН), бе єї, 1Н), 7,77 (Фі, 1Н, 1
Ол, т.і, ІН, 1-15, 7, 7 бл,
НН
Я 0 |О-хлопфеніл)-(3-Нод- Ме 5) м49 (Мі) ТШХ: ВАНЯ піразин-2-11)- места З БО АСИГЕКСВ 70 Підготовчий синтез 44 (2-аміно-феніл)-(2-хлорфеніл)-метанон
Розчиняють мрет-бутиловий складний ефір 1(2-(2-хлор-бензоїл)-феніл|-карбамінової кислоти (85ОмгГ, 2,бммоль) в насиченому розчині НСІ в АсОН (1Омл, приблизно 3-н. в НС), перемішують при кімнатній температурі протягом Згод. Концентрують, додають СНСЇ»з та концентрують (Зх) до видалення залишку АсСОН. 75 Розчиняють залишок в суміші 2095 І-РГОН/СНСЇІз, промивають насиченим розчином МансСо» (2х) та розсолом.
Сушать об'єднані органічні шари над Мо5О, та концентрують з одержанням вказаної в заголовку сполуки (495мгГ, 8396): М(ІЗ) 232 (М 1).
Підготовчий синтез 45 (2-хлорфеніл)-(2-йод-феніл)-метанон
Додають концентровану НС (0,5мл) до розчину (2-аміно-феніл)-(2-хлорфеніл)-метанону (495мг, 2,14ммоль) у льодяній АсОН (1,1мл). Охолоджують розчин до 10 9С; додають краплями розчин нітриту натрію (156бмг, 2,26бммоль) у воді (їІмл) протягом ЗОхв. Через додаткові ЗОхв додають воду (42С, 2мл) та ЕЮАс (42С, 4мл).
Додають краплями протягом 25хв розчин КІ (425мг, 2,5бммоль) та | 5 (З319мг, 125бммоль) у воді (2мл).
Перемішують при 5-159С5 протягом 2,5год у атмосфері М». Екстрагують ЕЮАс (Зх), промивають 1-н. водним є розчином Ма»52Оз (Зх), насиченим водним розчином МансСоО»з (Зх) та розсолом. Сушать об'єднані органічні о шари над Ма»5О, та концентрують. Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-1095 ЕЮАс/гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (498мг, 6896): М5е(ІЗ) 343 (Ма-1); ТШХ (1096 ЕОАс/гексан) К0,39.
Підготовчий синтез 46 о 4,5-дигідро-2Н-піридазин-3-он «-
Розчиняють бурштиновий семіальдегід (1595 (мас.)/НаоО, Чекв.) у суміші оцтової кислоти/Н 20 2 (1,5/1), додають гідразин (2,5екв.) за допомогою шприца. Приєднують зворотний холодильник та встановлюють на (87 12022 баню, перемішують. Через 2год нейтралізують насиченим водним МанНсСО»з, екстрагують ЕОАс, сушать ду над Мао5О,, фільтрують та видаляють розчинник у вакуумі, з одержанням вказаної в заголовку сполуки: "Н ЯМР (СОСІ»): 6 8,56 (Брг в, 1Н), 7,15 (в, 1Н), 2,53 (т, 4Н). -
Загальний Підготовчий синтез В
Змішують придатний дигідропіридазинон (Текв.) із розчином 595 КОН/ЕЮШЮН та відповідним бензальдегідом.
Приєднують зворотний холодильник та нагрівають при перемішуванні при 6б02С. Через год додають « 20 концентрований водний розчин НОСІ до рН 3, екстрагують ЕЮАс, сушать над М950,, фільтрують та видаляють ш-в розчинник у вакуумі. Очищають хроматографією на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки. с За методикою Загального Підготовчого синтезу В, можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки: і 3-ол ІН, 2.53 й, 4Н
ОД Бод не ссснйшй й АК піпилахин-41-ог ТиА5-7 35, НІ. Я Ов (є, 2, 2,26 і5, НІ се) Загальний Підготовчий синтез С - В герметизованій посудині змішують придатний бензилпіридазин (Текв.) з розчином оцтової кислоти та дигідратом дихромату натрію (2екв.). Нагрівають при 1259 при перемішуванні. Через 24год концентрують, - нейтралізують насиченим водним МанНсСоО»з, екстрагують ЕАс, сушать над МабзоО), фільтрують та с» концентрують. Очищають хроматографією на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу С можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки.
Продукт Физичні хирактеристики й нт. | спллпіль
Фізичні характеристики Я о «син. і і й----------- ши я О5К 233,0 (МА), ЯН ЯМРСОСІ В ко пірнлазин-Я-іс)-месавнон П.ба (Бе є, ІН; 7.98 (а, 1-4 Гн, 1), 7.69-7,21 кт, 5Н
ЗО 2-хлорфенілі-к3-тідпокси- | 5) 2490 (МІ 13, НК ЯМ СОС: й 60 б-метнл-пірнлазнн-Я-ілю 12,11 (б, 1НЯ, 7,47 т, 1НК, 7, 3-т, М (т, метавон ЗНУ, ЛЯст. НІ, НІ.
Загальний Підготовчий синтез Ю
Змішують придатний гідрокси-піридазин (Текв.) та нерозбавлений бромоксид фосфору, нагрівають при 1009 та перемішують. Через 1Тгод виливають гарячу суміш на лід, додають 5-н. МаснН до рН 10, екстрагують ЕЮАс. бо Сушать над Ма5О,, фільтрують та концентрують. Очищають хроматографією на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу О, можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. «фізичні характеристики синт. хлорфенілі-метанен 9,34 (ара. я, 7,71 Сп, 18, 7.58 п, 110, 2,31-7,33 ст, ЗН
МБ 15) 313, (М), НЯМ (СОС; й пірнляхин-4-іл1-52- т, (т, ІН), 7.37 іт, 1Н), 7,52-7.40 (т, хлоріенілу-метанан 2Н1, 7.33 5, 1НУ, 2,77 (5, ЗН то Підготовчий синтез 53 4-етинілпіридин
Додають КоСоО» (3,32г, 24, 0ммоль) до розчину 4-триметилсиланілетиніл-піридину (3,51г, 20,0ммоль) у МеОон (4Омл). Через 10хв додають насичений водний розчин МНАСІ (приблизно 1Омл) та перемішують. Через 1Охв додають Ма95О,, фільтрують та концентрують при кімнатній температурі. Очищають дистиляцією за Кугельрором й (Кидеїгойг) (50-552С), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,31г, 64965): М5(І5) 104 (Ма). "НН ЯМР (400МГц, СОСІ»): 3,29 (в, 1Н); 7,34 (а, 2Н, 9У-5,9Гц); 8,59 (а, 2Н, 9У-5,9Гц).
Підготовчий синтез 54 5-триметилсиланілетинілпіримідин
Розчиняють 5-бромпіримідин (50,0г, 314,4ммоль) у триетиламіні (400мл), додають йодид міді (І) (1,20г, б,.2ммоль) та перемішують суміш у атмосфері азоту. Через 15хв додають триметилсилілацетилен (53,3мл, 377,Зммоль), потім дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (ІІ) (8,82г, 12,5ммоль) та перемішують при кімнатній температурі. Через Згод фільтрують одержаний розчин через целіт, промиваючи простим ефіром. Концентрують фільтрат під зниженим тиском. Очищають флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням спочатку гексаном сч ов (10090), потім сумішшю гексан:етилацетат (3:1), з одержанням вказаної в заголовку сполуки: ІН ЯМР (СОС) 5 9,10 (в, 1Н), 8,77 (в, 2Н), 0,27 (в, 9Н). о
Підготовчий синтез 55 4-триметилсиланілетиніл-піридин
Нагрівають суміш гідрохлориду 4-бромпіридину (1,0екв.), етиніл-триметил-силану (2,О0екв.), РаСІ(РРНИз)» со 3о (ОЛекв.), Си! (0,2екв.) та діїзопропілетиламіну (1Оекв.) в ОМЕ при 709С протягом 18год. Розводять метиленхлоридом та промивають водою. Сушать над Ма5ЗО», фільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають -- залишок флеш-хроматографією на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки. М5 (ІЗ) 176,0 (М'1); --
ТШХ (2095 діетиловий ефір у гексані): 0,1.
За методикою Підготовчого синтезу 55, із застосуванням 2-йодпіразину, можуть бути одержані та виділені о 3Зз5 нижченаведені сполуки. рч- сшинт. ліразин 5.55 (ма, 18), 8,45-8,48 (г, 1Н), 0,30 (5, ЗН «
Підготовчий синтез 57 2-трибутилстананілетиніл-піридин - с Розчиняють 2-етинілпіридин (7,14г, 69,2Зммоль) в ТНЕ (З5Омл) та охолоджують одержаний розчин до -102С а (лід/метанол) у атмосфері азоту. Додають краплями н-бутиллітій (1,6М у гексані, 47,бмл, 76,16бммоль) та "» перемішують суміш. Через 15хв додають краплями хлорид трибутилолова (20,7мл, 76,2мл). Нагрівають суміш до кімнатної температури протягом ночі. Гасять реакцію водою, розбавляють діетиловим ефіром та промивають насиченим хлоридом амонію, а потім розсолом. Сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують. - Одержання вказаної в заголовку сполуки не потребує додаткового очищення: "Н ЯМР (СОСІв) 5 8,50-8,54 (т, со 1Н), 7,51-7,59 (т, 1Н), 7,35-7,43 (т, 1Н), 7,11-7,18 (т, 1Н), 1,59-1,64 (т, 6Н), 1,32-1,42 (т, 6Н), 1,05-1,10 (т, 6Н), 0,88-0,94 (т, 9Н). - Підготовчий синтез 58 -оУу 70 Трибутил-циклопропілетиніл-станан
До розчину н-бутиллітію (2,5М у гексані, 15Омл, 0,398моль) в ТНЕ (800мл) при -109С в атмосфері азоту с» додають краплями 5-хлорпентин (20г, 0,195моль), підтримуючи температуру нижче 109С. Після завершення додання дають можливість реакційній суміші нагріватися до кімнатної температури та перемішують протягом бгод, потім додають хлорид трибутилолова (70Ог, 0,215моль) та перемішують протягом ночі. Виливають реакційну 29 суміш в гексан (500мл), промивають насиченим бікарбонатом натрію (З0Омл) та розсолом (З0Омл), сушать (ФІ сульфатом натрію, фільтрують та концентрують, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (7Ог, 100905), яка т може бути використана без додаткового очищення: мас-спектрометрія (т/е): 357 (МАН 7); "Н ЯМР (СОСІ») 5 1,70-1,49 (т, 6Н), 1,49-1,24 (т, 7Н), 1,10-0,65 (т, 19Н). во Підготовчий синтез 59 4-І3-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-трибутилстананіл-ЗН-(1,2,3)гриазол-4-іл|-морфолін
Додають 1-азидометил-3,5-біс-трифторметилбензол (1,21г, 4,5ммоль) до розчину 4-трибутилстананілетиніл-морфоліну у толуолі (бБмл) (1,20г, З, Оммоль). Див. Вегдег ОЮ., еї аї., НеМм. Спіт.
Ада (1996) 79(1): 179-91). Продувають струменем М», герметизують реакційну посудину та нагрівають при 1002С ве протягом ночі. Концентрують, розчиняють залишок у СНСЇ з, сушать над М95О,, концентрують. Очищають флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-3095 ЕАс/гексану, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (71Омг, 66905); М(ІЗ) 669 (М--1); ТШХ: К.0,53 (2596 ЕЮАс/гексан).
Підготовчий синтез 60 4-І3-(3,5-біс(трифторметил)бензил)-5-трибутилстананіл-ЗН-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин
Додають триметилсиланолат калію (0,651г, 4,5бммоль, чистота 9095) однією порцією до розчину 4-Ктриметилсиланіл)етиніл|Іпіридину (40,0г, 228ммоль, |(Левве! К., ей а). 9У. Огд. Спет. 1996, 61, 6535)) та оксиду біс(трибутилолова) (95,2г, 160ммоль) в ТНЕ (400мл), підтримуючи температуру між 25-302С за допомогою водяної бані. Через приблизно 1год концентрують розчин у роторному випарнику (5022) з одержанням масла, яке містить 78-8595 4-МКтрибутилстананіл)етиніл|Іпіридину, 15-2295 4-етинілліридину та надлишок оксиду 70 біс(трибутилолова). Додають до масла 1-азидометил-3,5-біс(трифторметил)бензол (73,7г, 274ммоль) та нагрівають при 1102С, відганяючи усі леткі компоненти, які слід видалити для досягнення бажаної температури.
Нагрівають розчин до завершення реакції за даними "Н-ЯМР аналізу (приблизно 22год). Після охолодження до 502, розбавляють реакційну суміш гептаном (бб0Омл) та перемішують при кімнатній температурі. Фільтрують суміш для видалення твердих речовин. Очищають суміш виливанням розчину гептану в колонку із силикагелем 715 (810г силікагелю у лійці зі скляною фритою місткістю 2л) та елююють послідовно гептаном (5,2л), сумішшю
ЕЮАс:гептан (1:10, 5,1л) та сумішшю ЕЮдс':гептан (1:3, 12,бл). Змішують фракції, що містять продукт, та концентрують у роторному випарнику з одержанням 124г (вихід 8295) вказаної в заголовку сполуки; т.пл. 61,9-63,12С. Елементний аналіз для С ов8НзбЕ6МаЗп: обчислено: С, 50,86; Н, 5,49; М, 8,47. Знайдено: С, 51,08,
Н, 5,61; М, 8,50.
За методикою Підготовчого синтезу 60, із придатними вихідними матеріалами, можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. синт. 5-І(35(3,5-біс-трифторметил- |тавл.отаб-685и 0 ТШХ Ки пе (1 с бензипу-5-триствипетананіїт- |етилацетат-метипенжилпериду; мас- 29 ЗН-І,2, зр ерналог-4-15|- спектрометрія (тусі: 064 (МЕНЯ о пірцихаднн
Ба 123-4І3-13,53-біс-триатористня- |на спектриючетьія пла ва (МІН спензилі-З-трибутилетананіт- ЯМ СССНСІз) 6 5,96-85.22 (п, 1Н), 8,62-
ЗН-П, 2, З)трназол- Я |- В.б5 (т, 18), 85,55-6,6І От, 1НХ, 7,76 (5, со піризихм 11), 7.65 (в, 2113, 5,90 (3, 2НУ, 1,37-1,52 ст, 6113, 1,15-1,33 (й, б), МЦО6-15 (тп, -
БА), 0,2-0,87 (т, НІ; ТШХ (сплікагель,
ЩЕ тпексаностилацетат) НА «- 63 |3-13-(3,5-бісстрифторметил- ГПШШХ: Ве-0,39 (25945 ЕфОАсугексані; бензил)-З-трибутилстананіт- МОБ БІ МАНІ) б
ЗНА, З |грназол-4-ілі- пірилин --5 (Б. -
Загальний Підготовчий синтез Е
Нагрівають суміш придатного етинілстанану (1,0екв.) та придатного бензил азиду (1,0екв.) у толуолі до завершення реакції Концентрують для видалення розчинника у вакуумі Очищають залишок « флеш-хроматографією на силікагелі з одержанням бажаного продукту.
За методикою Загального Підготовчого синтезу Е можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. - а ши синт. з б4 1С-43,5-йє-трифторметня- Ма 5 оц (ма ТШХ (17
Бензнл)-Я-(тен-н- пістиловий ефір у тексані): БА, бутилетананіл)-5-феніл- ГН- 1,5, гриазол -І б 12-|3-(3,5-Б1с-трифторметил- тал. АЗИ мас-спектрометрія бензнл)-3-трибутилетананіл- лити; 653 (МАН) ТШХ: КАА І
Ге) ЗН-,2, з )трназол-4-іл|-піридин |лексан: стиляцстат! 1-4(3,5-біс-трифторметил» МЕ (т/су з9в (МАН; ТШХ: КА 57 - бенонл)- 3-метил-4- (МІ гексанетилапстат) ІН ЯМ трибутнлетананіл- ПН- (Состав 7,3 5, ІН 7, (5, НІ, -й По, 2 трназол 5,6 (5, 2, 220 (5, ЗНУ, 1049-11, (пт,
БІ), 1,28-1,40 (т, ВН), 1,15-2,24 (т, сю ЕТ), 0,Бт п, Та7,3 Гу, 90 67 |1-(3.5-біс-трифторнетил- мас-спектрометрія спек баб (м-н; бензнлі-5-іжопропіт-4- Ішх (силікатель, г І трибутилеотанані-1Н- тексантетилацетат) КІ-052 59 1,2, | грназол о 1-43,5-5іс-трифторнетиля мас-спектрометрья (пуск 626 МА Ну бензил)-2-пиклопропіл- 4. чшШх (силікагель, СЯ
ГІ трибутилетаняніл-1Н- тексан-етиляцетат) БУ, 1.2. Мгриязал во Підготовчий синтез 69
Метиловий складний ефір 3-оксо-3-піримідин-5-іл-пропіонової кислоти
Додають 2595 (мас.) розчин метилату натрію в метанолі (4,5мл, 19,8ммоль) до толуолу (40мл) та нагрівають до 852С у атмосфері Мо. Розчиняють етиловий складний ефір піримідин-5-карбонової кислоти (2,0г, 13,2ммоль) у метилацетаті (2,1мл) та додають краплями до толуольного розчину. Нагрівають реакційну суміш протягом год б5 та додають краплями суспензію метилату натрію (715мг, 13,2ммоль) у метилацетаті (15мл). Нагрівають реакційну суміш при 852С протягом ночі, охолоджують до кімнатної температури та виливають у розчин льодяної оцтової кислоти (12мл) у воді (15Омл). Після перемішування протягом год при кімнатній температурі екстрагують етилацетатом (З3х10О0мл), промивають органічну фазу розсолом (200мл), сушать над сульфатом натрію, фільтрують та концентрують під зниженим тиском з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді суміші таутомерів: "Н ЯМР (СОСІз) енольна форма 5 12,43 (в, 1Н), 9,26 (з, 1Н), 9,10 (в, 2Н), 5,76 (в, 1Н), 3,86 (5, ЗН); кетоформа 5 9,42 (в, 1Н), 9,30 (в, 2Н), 4,06 (в, ЗН), 3,74 (в, 2Н).
Підготовчий синтез 70
Метиловий складний ефір 3-оксо-3-піразин-2-іл-пропіонової кислоти
Розчиняють МаОМе (1,5екв.) у толуолі та нагрівають до 9020. Додають краплями розчин 2-піразинметилового 70 складного ефіру (1,0екв.) та метилацетату (2,0екв.) у толуолі та нагрівають при 902. Через 20год концентрують у вакуумі при кімнатній температурі. Суспендують у надлишку метилацетату та нагрівають зі зворотним холодильником 20год. Охолоджують до кімнатної температури. Додають воду. Екстрагують Е(Ас, сушать (Ма»зЗО,), фільтрують та концентрують у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки: ТШХ К.0,58. (1:1
ЕЮОАс/гексан).
Підготовчий синтез 71
Етиловий складний ефір 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-І(1,2,3|)гриазол-4-карбонової кислоти
Додають до розчину етилізонікотиноїлацетату (2,52г, 13,0ммоль) та З,5-біс-трифторбензилазиду (3,54г, 13,1ммоль) в ОМ5О (20мл) подрібнений КСО» (5,72г, 41,4ммоль). Нагрівають суміш до 402 та перемішують протягом 18год, потім розбавляють Н 50 та додають 1-н. НСІ до рН-7. Екстрагують суміш ЕЮАс (2х5О0мл).
Змішують органічні фази та промивають НоО (2х5Омл) та розсолом (5Омл), після чого сушать, фільтрують та концентрують органічний шар. Розтирають неочищений матеріал із гексаном, після чого перекристалізують тверду речовину із суміші 40956 ЕЮдАс/гексан з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,80г, 4896). М5 (Ек) сч ре 445,2 (МАН); "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 8,74 (9, 2Н, 9-1,5, 4,4), 7,80 (в, 1Н), 7,45 (з, 2Н), 7,13 (да, 2Н, 3-2,0, 4,4), 5,56 (в, 2Н), 4,27 (а, 2Н, 9-7,3), 1,28 (ї, ЗН, 9У-7,3). Елементний аналіз (С49Н44РеМлаО»: обчислено С, о 51,36; Н, 3,18; М, 12,61. Знайдено С, 51,35; Н, 3,21; М, 12,52.
За методикою Підготовчого синтезу 71, можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки.
ПЦіде- Продукт Фізичні характеристики м, Ше 79 стиловий складний ефір І-ІМ5 (15) 382,1 м М (Б5-У З80,0 (3,5-біс-трифторметил- (м-н ЯМ (400 Мгц, СОС 8 7,6 -- бензилі-з-метил- ІН- іх, ІН, 7,4 (5, 2Н), 5,52 (5, 2Н), 42 (а,
П.23|триазол-декарбонової 2, ет, 0 5, Зв, 11 5, ЗН, - кислоти -о7о Фу
Уинт. тіш--.------4 0. т 71 |метиловий складний ефірі (5 Я «МАН» НО ЯМме 1-43,5-Біс-трнфтормстил- 00 Ми, СОС: 6 76 (х, 1, 5,39 (з. бензил)-2-пірнанін-3-іл- ІН, 7,79 ї5, ІН, 7,5! Кт, НУ, ТЯ 5,
НА, 2,5 )трназал-4- 2НУ ту (т, інь, зи (ень з (з. « карбенової кислотної /////ОІНЮ 11111 74 метиловий склацний ефіріКе0,43 (МІ ексанАбіьо; Ма (15): шщ 1-(3,5-біс-трицфторметил- чай (ма ням СС, 250 МГц с Бензилу-5-фенш- П1- І тва 3, ІНК 7,427 с, ЗІ, 7,20 (т, "» 12 твназол-4- карбон?) 5,58 (5. 2НУ, 4,35 (д, НУ 1 й, я кислоти зн та Їметилавний склаленй сфірпіміе(5» 5329 (Ма ТШХ во 11 1-4(3,5-біс-трифтармстил- | ЕТОАслтексаніу бензилі-а«піразин-хіл- 1- і ІП а,аітриазол-4-карбпноваї о - ЗБ |КИТИ 0.0
Та І|метилоний складляй ефірінН ЯМ СІВ) а а 45, 1), 8.7 (5, - 1-43,3-с12-срицуєрметил- 293, 7,59 (в, ІН), 75 (5, 2НУ, З, (5, бензил)-3-піриміднн-Я-і- 22, тя, ЗА шу 70 ІПН-П 2,3 |гриазол-4- карбоненях кислоти сю Т7 етиловий склалинй ефір І-І М 05) 770), Я (М-1); Я ІЖ (3,5-пщихлюр-юсИизнл я Кто (тя МеОНАСНІСЯІ) піркдин-4-іп- (Н-
ГП 2,3)грназол-Я-карбовопен кнслати у.
ГФ! Підготовчий синтез 78
Етиловий складний ефір 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-гідрокси-1Н-(1,2,3)гриазол-4-карбонової кислоти о Змішують розчин етилату натрію (5,5мл, 2195 (мас.) в етанолі) та діетилмалонат (2,5О0мл, 16б,5ммоль) в етанолі (2бмл) із розчином 1-азидометил-3,5-біс-трифторметил-бензолу (4,40г, 16,3ммоль) в етанолі (бмл) та 60 нагрівають при 802С. Через 7год охолоджують до кімнатної температури. Концентрують суміш у вакуумі та розчиняють в'язке масло у Н.О (20мл). Додають водний розчин 1-н. НСІ до рН 2-3. Відфільтровують білий осад та сушать під зниженим тиском з одержанням вказаної в заголовку сполуки: М5 (ІЗ) 384,0 (МАН), М5 (Е5-) 3821 (М-Н); "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІ») 5 8,05 (в, 1Н), 7,92 (в, 2Н), 5,41 (з, 2Н), 4,15 (4, 2Н, У-7,3), 1,22 (Її, ЗН, 9-73).
Підготовчий синтез 79 бо Етиловий складний ефір 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-хлор-1Н-І(1,2,3|триазол-4-карбонової кислоти
Змішують РСІБ (5,73Зг, 27,5мМмМолЬь) із розчином етилового складного ефіру 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-гідрокси-1Н-І(1,2,3|)гриазол-4-карбонової кислоти (5,30г, 13 8ммоль) уУ толуолі (15О0мл) та нагрівають при 509С. Через 2год охолоджують до кімнатної температури, концентрують розчин та розчиняють неочищений матеріал в діетиловому ефірі (10бмл). Промивають органічний розчин насиченим МансСОз (2х10Омл) та розсолом (10Омл), сушать, фільтрують та концентрують. Очищають неочищений матеріал шляхом пропускання через коротку колонку із силікагелем, використовуючи лінійний градієнт від 5095 до 80956 ЕІЮАс/гексан, після чого перекристалізують із суміші діетиловий ефір:петролейний ефір (171, 15О0мл). М5 (ІЗ) 402,0 (МАН). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІЗ) 5 7,88 (в, 1Н), 7,76 (з, 2Н), 5,67 (в, 2Н), 443 70. (а, 2Н, 2-7,0), 1,40 (5 ЗН, 9-70).
Загальний Підготовчий синтез Е
Додають розчин ГіОНЬО (1Оекв.) у воді до розчину придатного складного ефіру (Текв.) у діоксані.
Перемішують у атмосфері Мо протягом ночі. Підкислюють до рН-1-2 5-н. розчином НС та відфільтровують осад.
Висушування матеріалу у вакуумі дає бажаний продукт.
За методикою Загального Підготовчого синтезу Е, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. син. 1-43,5-Біс-трифторметил- |МОЩІвІ 323 МА; ОН ОояМме «о МГц, бензилу-З-юоюр-1- ПО 5,59 (5, ЗНУ 8,03 (5, ЗНУ 85 (5, (4,2,3|Мерназол-Я- каргєютста |У кислота . отелення
ЩО 11-4(3,5-бісстрифторметилі ІМЯ 415 У -11, НО ЯМ (40 МГ, бевнзилі-З-піридин-Я-і-1Н- | ГИ 5сСя: 5 ос, 21). 7,43 (0, 2Н, 11,23 гриазел-4-карбоноска 7-59 Сі; 7,70 65, 24; 804 5, 1; 8,06 кислота і. зн, 1-59 ГЦ се й? 11-43,5-біс-трифторнетил- ІМС ЧИ (МУ !
Бензна)-5-піразни-2-іл-ТН- (о)
НЕ 2 Арсрназол-4-капбонана -- Кислота, сит. о 43 (1-65 л-лнулор-оснзнлі-5- | М5 15 549,0, 351,0 (МІВ пірндин-4-іл- ГА. -- (1,2.9| триазол-4-каріюпсла кислота -- ча 0 5-хлор- 1-05, а-лихлор- М5 РАВ 305,9 М"; ТШХ ех (тя Фо йензил)-1Н-| 1.2, 3фгрназол- ІМЕСОМНИСНІСТІ 001 Дф-корбопова кислота ча 55 | 1-43,А-біс-трифтарпметня- /|М5 1Е5-415и (МІ-НІ; вензил)-З-пірндин-З-ід- | Н- І ЯМР КОЮ МГои, ПМК 6 13,95 (БТ
Па, Зітрналол-ая-карбовома 5, ЕТ, 86 (пл, КТ), 8,56 (Ч, 1, й-1,5), кисліута 5,05 іх, НІ, 7,85 КП, ше 7 7, 5 2, Тк (а, 1Н, 0-49, КУ, 5 (х, « ін -
І-С3,3-е-трифторметил- МеЕ5-1 352,1 (М-НИЕ НН ЯМРЮ МГ, с бензил)-5-метил- ГН- Око в ти 5, 1), 714 45, 23, З й П,2,Зтриазал-Я-корбонова з, 2), 223045, ЗБ "» кислота дотик ие 87 01-(3,5-біс-тпифторметий- КО (31 СисСЦМеОНу Ма 15):
Пензиал)-5-бфеви- | Н- 318,1 МН (1,2,3Їтеназад-4-карбановня -І . хислота
ЗЕ 01-(3,5-бз;-трифторметнл- ПН ОЯМРІСОСТИ й У, 27 (5, КНУ, 5,6 (ї, (се) бензилу-з-пірнмЕдні-5-11. |2Н, 7, (5, ЕН 2,345, НО, 3,6 (х, ЕХ 1Н-11,2,утриазол-4- - карбопсля кислота п 0. - 70 Загальний Підготовчий синтез
Додають М,О-диметил-гідроксиламін (1,Зекв.), ЕОСІ (1,Зекв.) та ОМАР (0,6-1,Зекв.) до розчину придатної сю» « й й гу Я карбонової кислоти (Текв.) у СНоСІ» (0,3М). Перемішують розчин при кімнатній температурі протягом 5-24год, потім розбавляють СН Сі» та промивають водою, насиченим МанНСО»з та розсолом. Сушать, фільтрують та концентрують органічний розчин, після чого очищають неочищений матеріал флеш-хроматографією або 29 перекристалізацією.
ГФ) За методикою Загального Підготовчого синтезу (з можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. піні іме) син, метокси-М-метил-амій /1-|/Перекристілізозваний 13 суміші во 43,5-біс-трифтоттчетил- ПРО тексан М5015) 60, М-НІ Ме бензнлі-5-піридин-З-іл- 458,1 (м-н) ІН ЯМ (400 МГц, СОС) 5
ІН-Н,2, З грназол-д» щ.72 (5, 1, 8,50 (5, ЯН, 7,80 45, 18), 7,58 карбановаї КиспОотТИ (а ІН. т), 743 (5, НН, 7,3 пі, ІН,
Я, То, 55 (в, НК, З. я, ЗА ЗА вс х. ЗН б5 сит, Й
ЧО Іметоксн- Меметил-ямід І-ІМ5 (5) 357, (МНН), МУ (25-К 395,1 (М- (3,5-біс-трибичниметил- НИ їн о яМмР (4 МГ, СОС: 5 Те бензнл)-5-метгил-! Н- 111), 7,67 (5, 2), 5,50 5, 2, 3,39 їх, ЗНІ, 2, 3)конязол-й- 3,45 (Б, 33), 2,46 «5, 3НІ карбаногої кислоти й 91 |метокон--метил-аміл 1- МБ (153 46,2 МІ ТШХ Ко, (5 15,5-біс-трифтормети т- МеОоНн:;СсНне, бензил)-е-піразин-ап- 76 уН-1,2,31тридзол-4- «арбонової Кислоти
І метокси-ІМемстил-яаміт 151505 417,0 МАНІ. (3,5-с-трифторметил- ІН ЯМ (ОМ, СТ В 7,5 (5, 1НІ, боплилі-5-хлор- І Н- тут (5, НІ, Зб (5, 2), Зо (5, ЗН). 3.0
Па, Цтрназан-4- Чт з, ЗНУ нарко юненяст кис ок метохси-М-метилоаміш О1-ЙНОЯМР СГС я 9,30 (к, НО, Ка (5, ЗНУ, (3,2-біс-трифтормстил- ТиЖ4 їх, 1НІ, 7,47 45, 2НІ, 5,5к їх, 2НУ, ЗИМІ тензилізпіримідинез-іле п, ЗНЗ, й (б, УНІ
І/Н-П,2,.Утриаоюл-4» карйонової кислоти 4 |метакси--метил-ямід 1-9 ЯМ сю МГа, СОС а В,75 (й, (3,5-біс-трифтормстил- 01-57 би, 211), 7,855, 1 НЬ 7,50 їх, ОН, 7,
Бензилу-з-піридині-я -їл- С, че п, АН, 5,57 їх, 2, 3,657 (5, ЗНУ, 18-02, Цтридзол-4- 335, ЗНУ Мас-спектрометгрін (трек ЗБОЇ карбоном кнелоти МАН 95 |метакси- -милтиял-амії 1-ИПН ЯМ ЗПО МЕ, СТЮ а ти 5, 1), 1(3,1-6і1б- Ти2-тЯа (т, ЗНУ 724-7,22 (та, НІ, 5,55 (ч, с пфрифтсрнчетитеенаил)у-і- 12Н) 3 (3. ЗНУ 3,33 65, ЗНІ. Мас- «Фреміл-1Н-( 1,2, Ітриалол-4- |спесттеметрія (піс); Я501 (МА На і) карбононої кислоти,
Підготовчий синтез 96 (1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-3-іл-1Н-(1,2,3|гриазол-4-іл|-метанол со зо Розчиняють метиловий складний ефір 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-3-іл-1Н-(11,2,3|)триазол-4-карбонової кислоти в МеОН. Додають МавнН; ж: (2,64г, Зекв.) та нагрівають зі зворотним холодильником протягом ночі (7022). Охолоджують до кімнатної - температури та повільно виливають в ділильну лійку, що містить однаковий з сумішшю об'єм води. Екстрагують
СНоЬСІ». Концентрують та перекристалізують із суміші Е(ОАс/гексан з одержанням 7,Ог (7590) вказаної в (22) зв заголовку сполуки. М (ІВ) 403,2 (Ма-1); "Н ЯМР: (400МГц, СО5О0) 5: 8,65 (аа, 9-5,2, 1,6Гц, 1Н) 8,53-8,52 (т, їм- 1Н), 7,89 (в, 1Н), 7,86-7,83 (т, 1Н), 7,60 (в, 2Н), 7,56-7,53 (т, 1Н), 5,83 (8, 2Н), 4,59 (в, 2Н).
Підготовчий синтез 97 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-хлор-1Н-І(1,2,3|триазол-4-карбальдегід
Додають розчин ЇіВН. (ббмл, 2М, в ТНЕ) до розчину етилового складного ефіру « 40. 1-Х3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-хлор-1Н-11,2,3|)гриазол-4-карбонової кислоти (15,07, 37,3ммоль) в ТНЕ с (150мл) при 02. Після завершення додання перемішують розчин при кімнатній температурі протягом бгод, потім й охолоджують знову до 02. Обережно гасять повільним доданням 5-н. НСІ (5Омл). Перемішують при кімнатній "» температурі протягом ЗОхв, потім нейтралізують 5-н. розчином Маон. Розбавляють суміш водою (10Омл) та екстрагують ЕЮАс (2х50мл). Змішують органічні фази та промивають водою (1ООмл) та розсолом (10Омл), після
Чого сушать, фільтрують та концентрують з одержанням спирту, який використовують у наступній реакції без -і додаткового очищення. со Додають перйодатний реактив Десса-Мартіна (19,Ог, 44, вммоль) при 02С до розчину вищезгаданого спирту У
СНоСІЬ (100мл). Перемішують розчин при 02С протягом 15хв, потім при кімнатній температурі протягом 2год. - Додають додатковий перйодатний реактив Десса-Мартіна (1,7г, 4,0ммоль) та перемішують при кімнатній --о3 20 температурі протягом год. Виливають розчин у холодний 5-н. Масон (7Омл) та екстрагують діетиловим ефіром (Зх15Омл). Змішують органічні фази та промивають 1-н. Масон (10Омл), водою (100мл) та розсолом (100мл), с» після чого сушать, фільтрують та концентрують. Очищають неочищений матеріал флеш-хроматографією з одержанням вказаної в заголовку сполуки. М5 (15) 358,1 (МАН). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 10,13 (в, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,76 (в, 2Н), 5,67 (в, 2Н).
За методикою Підготовчого синтезу 97, із застосуванням відповідного складного ефіру, одержана і виділена
ГФ) нижченаведена сполука.
Піде. Продукт «різичні характернетнки ю «инт- й
Як |1-443,5-біс-трифторметиля ІМ (5 0 МАО, НЯМ (СОС 8 во бензил)-5-піридни 4-1» 0,14 їх, 1, 85,75 Са, 1-57 Си, 2Н), ТО (в, 1Н- 1.2, трназол-4- ІНХ 7,475, ІН 7.13 ща, Те, 1,7 Гц, НІ, каресальтегід 5,35 (ч, ЗН
Підготовчий синтез 99 1-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-хлор-1Н-|1,2,3|гриазол-4-іл|-3-(2-хлорфеніл)-проп-2-ін-1-ол
Розчиняють 1-хлор-2-етиніл-бензол (221г, 162ммоль) в ТНЕ (З0Омл) та повільно додають метилмагнійбромід бо (5Омл, 3,0М в діетиловому ефірі). Перемішують розчин при кімнатній температурі протягом 40хв, потім додають розчин 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-хлор-1Н-(1,2,3)гриазол-4-карбальдегіду (29,6г, 82,8ммоль) в ТНЕ (16б0мл). Перемішують одержаний розчин при кімнатній температурі протягом 2год, після чого виливають у холодну воду (50Омл) і 1-н. НСІ (150мл) та екстрагують ЕЮАс (З3х200мл). Змішують органічні фази та промивають насиченим МанНсСоО» (200мл) та розсолом (200мл), після чого сушать, фільтрують та концентрують.
Очищають неочищений матеріал розтиранням із сумішшю 3095 діетилового ефіру з гексаном з одержанням вказаної в заголовку сполуки. М5 (ІБ) 494,0 (М--1), М5 (Е8-) 492,0 (М-1); "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,87 (в, 1Н), 7,79 (в, 2Н), 7,47 (аа, тн, 00-1,9,5 7,3), 7,37 (аа, лн, 0-14, 7,99, 7,25 (а тн, 0-20, 7,33, 7,19 (а 1Н, 91,5, 7,3), 5,92 (а, 1Н, 9У-6,7), 5,62 (в, 2Н), 2,79 (а, 1Н, 2-64).
За методикою Підготовчого синтезу 99, із застосуванням придатного альдегіду, може бути одержана та виділена нижченаведена сполука. син. 1-(11-4(3,5-віс-трифторметил- | М5 «15) 536,0 (м-н НЯМ (СОСЬ): В пензипі-5-феоніл-1Н- 7,2 (5. 110), 7,56-7,172 (т, КІТ, 5,85 45,
П,2,зргрнялол-я-іл|-3-(2- 1АНУ, 5,59 (5, 2НІ хлорфенілі-проп-2-ін- 1-ол
Підготовчий синтез 101 1-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-хлор-1Н-|1,2,3|гриазол-4-іл|-3-(2-хлорфеніл)-пропінон
Розчиняють 1-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-хлор-1Н-(11,2,3)|Ігриазол-4-іл|-3--2-хлорфеніл)-проп-2-ін-1-ол (З33,5г, 67,8ммоль) у СНьЬСІ» (З0Омл) та додають МпО» (50,0г, 55бммоль). Перемішують суміш при кімнатній температурі протягом ночі, після чого фільтрують через шар целіту та концентрують фільтрат. Очищають неочищений матеріал розтиранням із сумішшю 3095 діетилового ефіру з гексаном. МЗ (ІЗ) 492,1 (Ма-1). "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІз) 85 7,89 (8, 1Н), 7,81 (в, 2Н), 7,47 (4, ЯН, 0-1,5, 7,8), 7,46 (аа, ЯН, 9-1, 7,8), 7,40 (й ЯН, Є де1,5, 7,4), 7,29 (й 1Н, 921,5, 74), 5,68 (в, 2Н). і)
Підготовчий синтез 102 1-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-іл|-3-(2-хлорфеніл)-пропінон
Охолоджують розчин 1-хлор-2-етинілбензолу (4,Омл, 32,8ммоль) у безводному ТНЕ (25мл) в атмосфері азоту до 09. Додають за допомогою шприца етилмагнійбромід (3,0М в діетиловому ефірі, 9,7мл, 29,3ммоль) при о перемішуванні. Через ЗОхв відстороняють льодяну баню, та додають за допомогою шприца розчин «- метокси-М-метиламіду 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3|Ігриазол-4-карбонової кислоти (10,73Гг, 23,4ммоль) в ТНЕ (З5мл). Через 2год гасять насиченим водним розчином МНС! та екстрагують етилацетатом, (77 сушать над Мо5зО,, фільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають хроматографією (силікагель, градієнт ду гексан/"етилацетат) з одержанням вказаної в заголовку сполуки: М5 (15) 534,0 (М'-1), "Н ЯМР (СОСІ8): 5 7,82 (в, м 1Н), 7,56-7,12 (т, 11Н), 5,59 (в, 2Н).
За методикою Підготовчого синтезу 102, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані і виділені нижченаведені сполуки. пи кт і сти, 105 114411-69,5-біс-трифторметил- М атм м, «м-н, ші с Севізнліа-метил-1Н-Д 2,2 ррназоле ПНОЯМРОСНКІ ВЕ, СУЯ ВИ а-іл|-3-(2-хлорфеніл)-пропінон (5, ХНУ 7,75 (ч4, 1, 3-7, 1,6), "» ТО їх, ЗБ, З? (аа, КН, лк, " паю ТЯ ай, КН, 1-7, 1, т, (Ф, ІН, 1-87, 1,3Ю, 5,66 (5,2), 2,61 5. ЗН -І 14Ц1-43,5-біс-трифторметнл- т.пл.-30-3СІ М сук о 3
Сензил)- з-пірипин-4-іл- ІН. (Мн о ТШХ: ве, (2
Ге! П1,2,2)трназол: 4-іді-а-(2-хпорфенілу-|етилацетат гексау радлінокв - 105. 11-|1-43,5-Біс-трифторметил- топл.-0-1ОЕ С М спе) аж бензил)-3-піридин-1-іл- ІН- (мн тТшШх: Кеди п - 20 ГЕ,2,3ктргале-4-іл)-3-42- стІнлапетат:геєсану хлорфеніпкі«пропіноен с» 108 11-41-43,5-біс-піфкорметил-бензнль- |толл.-ІбЯ-|Б9; Ме (путро 536 з піриміднн- 3-іл- 1 Н-( 2, З ргркяазоля ПНТ ТШХ; Кіго,? 4Зеіл|-3--2-хлорфенілі-пропінон силікагель, Ії етилацетат, гоксан
Підготовчий синтез 107 (1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-|(1,2,3|Ігриазол-4-ілІ-(5-(2-хлорфеніл)-3-(2,2-диметокси-етил)-і
Ф) зоксазол-4-іл|-метанон ка Змішують 1-І1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-|1,2,3|)триазол-4-іл|-3-(2-хлорфеніл)-пропінон (6б00мг, 1,12бммоль) та 40мл бензолу, додають 1,1-диметокси-З-нітропропан (253,2мг, 0,225мл, 1,689ммоль), бо 1,4-фенілендіїзоціанат та ЗО крапель триетиламіну (приблизно 0,25мл). Нагрівають суміш зі зворотним холодильником. Через вгод додають ще 500мг 1,4-фенілендіїзоціанату та 200мг 1,1-диметокси-З-нітропропрану, після чого 20 крапель триетиламіну. Продовжують нагрівання протягом ще 20год і потім охолоджують до кімнатної температури. Розбавляють суміш їмл води, перемішують протягом 1Охв, пропускають суміш Через шар целіту (см) та екстрагують тричі СНЬСІ» (порціями по Т0О0мл кожна) та один раз Е(ОАс (5Омл). Сушать 65 змішані органічні фази над Мо95О), фільтрують та концентрують. Очищають хроматографією (силікагель, градієнт гексан/оетилацетат) з одержанням 55Омг вказаної в заголовку сполуки. М5 (АЗРСІ): т/2-633,9 (Ма-1
(-ОМе)), 635,1 (М-1); "Н ЯМР (250МГц, СОСІв) 5 7,72 (в, 1Н), 7,59 (да, 9-62, 2,7Гц, 1Н), 7,48-7,10 (т, 10Н), 5,37 (в, 2Н), 4,70 (, 9-6,2ГЦ, 1Н), 3,41 (в, 6Н), 3,70 (а, У-6,25Гц, 2Н), 3,21 (в, 6Н), 3,1-3,2 (т, 2Н).
За методикою Підготовчого синтезу 107, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. сип.
І (1-(3,5-б13с-трифторметил- Ін яМе СОС) В 1,34-1,70 (лі, НІ, 3,23 вензнл)-5-піриднн-3-1-01- ла, 2, Т-6,84, 1,70 С), 3,41-5,51 (т, 1,2, 3Іхриазал-а-іл|-15-12- І), 3,72-3,75 (т, ТНК 4,59 т, 1, 5,47 хлорфеніл)-3-12-(тетрагілреа- |, ню 72-75 (т, ТНК 7,59-7,2 (т, пірзн-2-іловсн)-стил|- ІН, 7,20-7,72 сЧо, НН. 1-7,55, 1,65 Гц, ізохеазвл-4-іл|-метанон 7.Б3 (5. ІНУ. 8.50 (4, ІН, Я 140 Си), я.78 . а. ІН, я 47 шк 09 11-(3,5-біс-триєфторметил- Точна маси 09О1,145 мас-еспектраметрін бенлал)-5-гюриден-Я-іл-1Н-А 1Е5І) 714, пут «МА-Ма); ІН ЯМ СС (1.2.3) гриазал-4-і11-(3-62- 5 1,38-1,80 бт, БА), 3,48 сіб, ІН 3,78 (вп, 19 хлорфеніл)-3-(тєтрагілро- ІН), 4,69 т, ВН), 4,93 (Або, 2Н, піран-2-ітоксинетипу- 1-13,31 Гоа, ами ба53 Гц) 5,47 (5, 2, а ізакеачел-4-12|-жетанон ст. НІ, та (т, 1Н), 7,33-7,43 (т, 4НІ,
Тита (аа, ІН. ш-51І, 204 Гию б (Б, 1Н), в, (т,2Н |Піде Пролукт Фізичні хатактетністики ен
Пи ЩІ-3,5-Біс-триєфтарметил- 1 ЯМ СТІ) а 1540-1653 (пл, 6Н)І, бензнл)-а-піридин-3-і1-18Н- 11,06-1,72 (т, 1), 3,45-3,50 п, ІН), 3/5-
ЦП. ЗТерналоті-4-111-(5-42- ЗІ бл. НУ, Кб (с ВН, 1-3.23 Го), 4,94 хлорфені- У-(теттенядпо- САВО. ІН, І-І л-во, 5,5 (8, сч підин-2-ілексиметил)- 2НІ, 725-730 (0, НУ, 7,35-744 (іп, ЗУ, 29 | ізоксазал-Я-іл|-метаной 757-160, 33, 769-772 (т, ЦЕ13, 7,84 Ге) (5. 11, Б (ч, НН, -21 Га), 8,76 (о,
Ї ІН, 1-46, 1,87 Гц); ТШХ КАК СО ліетилоний сфір/лихторметану с,
ПІ 111-43,5-Біс-трифторметил- ія ям СослУюа 1.32-1,72 (т, НН), 3.23 со вензил)-3-ліридин-Я-п-Е- (4, 2Н, и-6073, 1,39 ГЦ) 3,44 (зм, ІН),
П,2,З1ериазіхя-4-1ж|-45-(2- Зб см, 2), 7 0, ВН. 15976, «- зхиорухніх)-5-(2-гтетрагідпо- |6Б,83 Гц), 466 (Б, ТЕ, 2-2-3,32 Гі 5,43 (5, ізн -2-ілюжену ства) 2, 717-720 (т, ЗАЗ, 7,32-7,43 (т, 4НІ, «--
ІГлоксазка-4-іл|і-моетанан 7,12 (Я, 1, 1-7, 6 Сию 7, с, і 11), 5.53 (т, 2Н Ф 112 |Й1-43,5-біс-трифторметил» МЕ СП) вч (МК НН ями (СС в «беизил)-5-Феніл» Ії Н- тва св, ІН), 7,22-7,15 (п, 11Н, 545 св, -
Пл трназол-аніл)2(5-(2» а аб стю, 28), 7 (т, 1Н). 3,81 (т, хторфенілу-З-стстрагідро » ІНК З, (т, ТА», 1,59- 1,37 (т, Н) піран-2-1покхиметош- 1зоксалзл-4-1|-кесанвон « 113 Д1-(3,З-бісчтрифторнмотоиле М 5) бали мМ ЯМ (СОС: В оепзилу-з-Фепіл- | Н- 7,0 65, 18), тб? аа, -78 би, 7 о, 8
П.2,)трмалалояЯ -слі»|3-(2- ІН), 73-78 (т, ЗОНУ, 5.44 (5, 2Ну, 3,29 с хларфенілі-3- 11,3 щіокеюлан- |, Я-4,7 т, МН), 3,84-3,74 (т. 4Н), 3,33 ч 2-іпметил-ізсхсазел -4-1н|- (а, 1-44 Гц, 2НІ "» метан (П1-(3, а біс-трифтормстиля ІН ЯМ (СПсСІУк ат (9, 151,5 Гі, ПТ, бензнл)-5-піразин-2-іп«1Н- 86 (то, 28), 7,0 їх, 1), 7,6Я (т, ІН), іі.2,3Ітриазюл- 4-іл|-|55(3- туз їх, НІ, 7,34-7,24 (т, ЗНУ, 7.19 (т, -і хлорфепілі-3-42,2- ІН), За є, НІ, 5,27 п, 3-5 Гі, ІН), диметокен-етил)-ілокстл-4- 3.75 п, ЯН) 3,35 (а, 1-4, ги, 2) ТШХ іс), 1п1-метанен 5е: ЕСОАеУекслн, ВЗ - 115 1-43,5-біс-тпифтарметил- Мо ок 705,5 мя, бшШ (30 бічнзил)-3-феніл- ІН- Кб Асіексань КІО15 шу 70 П1.2.ргриазол-я-1л)-55-42- хлорефенія)-3-Г2-(тетрагілко- «с» пірин-2-ілокецв)-етип|-
Ізокалюлі-4-шг)-мегансн пе ЦІ-СК 5 -біс-тритфторметня- МС) 3 ОМ ТШХ Кеоя О бензнл)-2-піразнн-я--1Н- Сни» сС 1.2. стрназел-д-іп|-|15-42- хлорфенілу- 3 стотрапідра-
ГФ) піран-2-моксиметилі- ізожсазол-4-11|-метане о Загальний Підготовчий синтез Н
Розчиняють відповідний алкін (Текв.) у толуолі (0,1М) та обробляють розчин придатним 60 нітроалкокси-тетрагідропіраном (Бекв.), 1,4-діїзоціанат-бензолом (бекв.) та триетиламіном (Бекв.). Нагрівають розчин при 1109227 протягом ночі, потім додають воду та фільтрують Через шар целіту. Промивають тверду речовину ЕЇОАс, і промивають фільтрат розсолом. Сушать, фільтрують та концентрують органічний розчин, і використовують матеріал без додаткового очищення. Розчиняють згаданий вище матеріал в МеонН (ОДМ) та обробляють АСОН або п-ТзОН Н.О (2екв.). Перемішують розчин при кімнатній температурі протягом 18год. бо Концентрують розчин та повторно розчиняють неочищений матеріал в ЕЮАс. Промивають органічний розчин насиченим МанНсСоО»з, після чого сушать, фільтрують та концентрують. Очищають неочищений матеріал флеш-хроматографією з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу Н одержані і виділені нижченаведені сполуки. сит. 117 |Д-С5,5-біс-трифтормстил- М (15) 565,3 «МА1) НЯМ (400 Ми, бензилі-3-хлор- ТН- СТІ 8 7,91 5, ІН), тб їх, 2НІ, 7 11,2. 5|грнатол-4-іл|-(5-02- (ЯаЯ, 1. 0-1 1, т, са, 1Н, 8-5, хлорфенкт-3- т та ІН, и и 71 (да, ІН, гіпроксинметилоїзоксалолоф- (- я, В 3,35 (53, 2НЬ аа (4, ІН, то іл). метанон теза. за Ня 118 1-63,5-біс-зрнфкорметил- 5 15) 5790 (М) ПІ ЯМА (400 Ми, бензнлу-я-юпхр- | Н- Со) 708, ІН. 764 (8, 24), 7,83 (с, 01,23 ернсяєні-4-1н|-(5-42- 117, 7,33 (4, 1Н, 1-0. 7,3), 7.27 КВ, ІН, ухлоріікеніт)- 3-(2-гілроюси- 1-1, ту, т (ай, 1, 1-10, 78, 5,51 етил)-ізаксалол-я-ід|- (5. 2НЬ 5 (б 2, 59 319 п, 2,
Їметанон 1-5 235 г,
Пе П1-43,5-біс-трифторметил- ІМ (15) 551 (ВНЗ, 543,1 (МНК НІ бензил)-5-метилп- 1 Н- ЯМ (а М, СОС) 7,9 сх, А, 79 2.3 |триазел-4-1т1-(5-42- (аа, ін, 1-72, 2,2), Ж.55 ся, 2 7,35-7,40 хлоріфнніяв)-3- пп. 2НУ, 722 ач, НН, 1-0, 1, 5.53 Я сідроксимитин-ізоксазоч-4- ЗНО 485 (0 ЯН. йи-7,03, 05 п, ІН, рсмежнем 00000276) ЗАЗ ЯНІ у у 000 20 1-43,5-бле-трисфворневий- ОМ (ЕК ОЗ М, М (Е5-) 556,9 бенлил)-5-метил- ГН- (М-1У. ІН ям (Я) Ми, СіНСІ.у а Кк? (2, томазет-4-ілІ-(5-12- (5, 1НХ 7,657 (аа, 1Н. йИ-20, 70, 751 5, хлорфенія)-3-(2-зідрожен- 2 7,Зб (а 1, 105. 7,3), 7.30 (41, 1Н. ітинлу-їзоксявд-я-111|- Я-30 7,8 7.18 са4, ІН, 0-155, 7,8), 5.49 с метан ії, 2. 405 (п, 2Н, 1-5 37 (ОН, 29 тв А), 2.51 (в, М), 170 вт г, о
Піцдг, Продукт Фізичні хзпактеристики сннт. АН "І 10-45,5-біс-трифторметил- ОПО ЯМРО ЯМ МГЯ, СС а 350 й, бевзилі-аепіримідин-заіл- -7,2 Гн, 2Н), 4,82 0, 1-6 СИ, НУ, 5,52 (х, о
ІН-(1,2,3)триалал-Я-|-к5- |2НЬ 7,25 (а, 1-08 ГИ, ІН), 7,35-7.40 (т,
К2-хлерухніх)-3-42-гідрокон-|ЗН У 7,42 й, 4-05 Гц, ІНЬ 7.6 (3, 1-45 Си, -- метил)-ізоюксатоя -4- 1) - ІНК, 7,59 (5, 1), Б (я, 10, 53 5, 1; «- метанион мас-спектрометрія (АРСИ тих 6090 СМ 122 |11-(3,5-Біс-трифторметилт- НОЯ ПРОСТІ а 35 бе, 1-5,93 ги, ХНА, Ге»! бензил)-»-піридип-3-12-1НІ- 402 0, 1-50, 2), 547 (8, 2Ну, 7,21- 11.2.) трмиазол-я-с|-(5-02- 7,45 (м, 6НІ. 701 с, ІН). 7.72 (90, ч- хлорфенці)-3-(2-пдрокси- )-7,59, 1,57 1, ІН, 7,54 (5, 1), 5,5Е (А, етил)-іїзакоязд-4-іл|- Іт1-63 ГИ ІНЬ 875 (т, 1Н -омаб- метЕНан спектромегрія (Б51) пух 64 (МАО
Загальний Підготовчий синтез .) « дю Розчиняють придатний 5-хлортриазол (Текв.) у придатному аміні (20-120екв.) та перемішують при 80-11026. з
Згаданий амін може бути розчиненим у придатному розчиннику, наприклад, МеоОН або ТНЕ. Через 2-20год с розбавляють розчин ЕЮАс (25мл) та промивають 1-н. розчином НСІ (20мл), водою (20мл), та насиченим :з» МансСоОз (20мл). Сушать, фільтрують та концентрують органічну фазу, після чого очищають неочищений матеріал флеш-хроматографією.
За методикою Загального Підготовчого синтезу у) одержані і виділені нижченаведені сполуки. «Б ши вт тп
І со 123 |-(3,5-біс-трифторметнл- ПМ 516 ОМАТЬ МБ (Е5-) 214,1 (М- бензнлі-з-морднзлін-Я- іх-1Н- 1 НЯМ сабо мб, СОС) а 7 (6, - Ц,2, 3|трназолп-я-іл|-(5-(2- ТНБ (а, 1, а-155, 7,8), йиби (Б, 2, хлорфеніл)-3-тідроксиметил- (7,37 (а АН. 1-1, 7 2 (Б ІН, -о 70 ізоксазюол-4 іл| мезанок Т-а т,, 7.12 (аа, ІН, 1-0, 7, 5.43 (в, ЗНЗ, 4,852 га, зн, -6,8У 4,03 її, ІН, «с» 1-83, 3,74 (т. ЯН). 3,00 (т, 4НІ 124 Гр -с3,5-біс-трифтеорметил- ОО 1М5 (153 9300 (МІ), МБ (Е5-) 625,0 (М- бевізилі-5-морфалін-4-Ія-1Н- 1); НО ЯМ (400 МТД, СІ) 5 7,86 (5,
ЦП.2,з)хрназол--З-іл|-(5-02- ІН, 7, Бад, 1, 1-4, 7,83, ТБ 5, НІ, хлорреніл)- 3-(2- гідроюен- Та са, НО. Ан10, 74), 7,26 (З, ІН, етнді-ізаксазон-Я-іл|-метаноні!-3,0, 7,5, 7,1х (аа, ІН. 2-10, 7, 342
ГФ) се, ЗНЗ, 4,07 (г. 2, 1-6,0), 3,73 (т, ЧЕ), 3,18 (г, ЗА, 76,0), 30 бл, ЯН), 3,24 див, де ПЕ бо б5
Продукт Фізичні хщкактепистихи й
Син. 125 ЩЦ1-43,5-Бів-тпициопметил- М (р) заз МНК НЯМ Р СЮ МГ, йсизил)-з-диметиламіно-1Н- ССО 5 7,85 65, 183, Тиб? (а, 1Н. й-т, т.
П1.2,3)тріазол-4211|-(5442- 1 тво 5, 2, 733 (ат, 1. и-О0, хлорфеніл- З сіпроксиметил- |та 1Н. и-7,7, 203, 7.15 СЯЯ, ІА, ззізкезатся-4- 11 |-меланан 1-80, 1.33, 5,42 (5, 2Н), 4,83 (т, 2), 4,22 (Бе, ПН). 2,78 (5, 6 126 Ц1-63,5-біс-трифторметил- ж (153 ЗЖ8,! (МАНІ, 586,1 МАНІ ІН беплил)-5-пиметиламисо-11- (ЯМІ самі. СБС 5 7,87 (5, ІН), 70 "023 1риазол-Я-цв|-(5-(2- 7,67 (ач, ІН, ит, ЕХ, 7, (5, УНІ, 7,33 хлоруненіву-3-(2-підрокси- ча 1Н, т, 5, 7, (ас 1, 1-83, етнлі-ізокосяво-4-іл|-метанен)! я), 7,16 (За, 1Н, 1-53, 1,13, 5,41 15, 2НІ, 47 с зн, -Б, б 3,20 4, ЗН,
Я-1М т. ЯН, в, 2.76 5, Б 127 1П-43,5-б1с-трифторметил-і 15 05 Баби (МН З НОЯМР (400 МГц, беллил)-5- Стіюморфелін-4- Состав, ІН, Б са, ІН, І, щ)А І-І 2, ЗТ срналіхл-4-111- 11083. 7,82 (5, НН), 7,30 а, ІН, 2-0, 1.5),
І5-(2-клерфеніл)- 3-(7- тав (а, 1Н. и-,2. 1.13, 7,15 (аа, ІН, плрокси-етилу-ізоксялог-4- 1-80, 11 5405, 2Н, 409 (т, 2, 3.25 ілі-метанон пі. НН). 3,19 п. 2, 1-63, 2,69 (пз, 4Н
Загальний Підготовчий синтез К
Розчиняють придатний захищений спирт (Т1екв.) в суміші ТНЕ, води та НОАс та нагрівають при 60 260.
Перемішують 5-24год, концентрують у вакуумі, екстрагують Е(ОАс, промивають водою, насиченим водним розчином МанНсСоО»з, розсолом, сушать (Ма»зЗО)) фільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають хроматографією з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу К одержані і виділені нижченаведені сполуки. сч пити мрвлтн 29 Ісвнт. Ге)
І1-43,5-біс-трифторинтит- М15) Бо (МІ; ТЖ Де бензнліно-піратин-2-12-1Н- (зе СНСМАСНІСТ»
П2. У триазол-і4-іл|-(5-К2- хлорфенілі-3-гілдрокси метеиг- івоксазол-4-іп|- механі (зе) 129 |П-13,5-біс-трифтерметил- М (ІЗ; сто (Ма; но яМме
Бензилі-5-феніл- І Н- (СОСіІК об о т,я5 (5, 1), 7,74 (Я. -- 2, ерналол-4-іо|-15-(2- 1-4 гц, НУ, 7,62-7,37 (т, 5Н), 7,35 хлорфеніл)-3-тідроксиметнл- (г. ЗНІ, 727-720 (пт, ЗН), 5.45 (5, 2НІ, -- ізаксазол-4- іл)|-метянон 3 (а, 1-7,21ї, 2) 355 й, Ф
І-7,2 гц, 1Н 13 101-03,5-біс-трифторнетиля М (5 а (МІ; ЗНО ЯМ їм- бевзилу-а-фоеніп- 1 - (СН: а 7,74 (я, НУ, 7,63 (49, 1-75,
І1.2,3|трназол-4-1л)-15-42- 1,9 Сп, 18), 7,50-7 09 (т, 108). 5,34 хлорфеніл)-3-42-гідрокси-етил)- (5, 2Н3, 3,94 к, 1-60 ГИ, 2Н), 3,0 Є, ізоксалал-Я іті-метанон І-6. Гц, 2НІ «
Підк. Продукт 07001707 Фізичні характеристики |В. 0. -
ТМ 101-с5,5-біс-тригртормстил- їочна маса БИ, 08; мас-спектрометрія екзил)-3-піднкідніз-5-1л- 1 - : топік 09, Ії; с б 1-3-пірнмі 5-і1-1Н (АРСТ: т/г- БО (Ме; 1 яЯМР "» 2,3 |триалол-4-171-(5-42- (по Мгц, СОС): Б 9.55 (5, ІН, 807 " хлорфенір-З-іздраокеиметни- і5. 2НУ, Т,59 (з, ІН, 7,76 (48, 1-76 Гу, теоюсаз-4-іл|-метанон ІНК о, (6 1-75 Гц, 1, 7,44 ча
І1-т,в гц, ІМ. 7,42 5, З, т? й,
Іт-8 ГИ, 13, 5,51 (5, 23, 4,82 (4, -і І-7,а г. а, 580, 1-7, г. їн 132 Ц1-4(3,5-Біс-трифторметите МЕ САРСІ) гу бод СМ; ІН ЯМ ік Бепзнл)-5-піридин-З-11- ГН- (ОСТ 1 (а, 1-7.26 Ти. 2НІ, 5.45 - 1,28 ітриаазел-4-1п)-(5-42- щі ан), 725 (і, 1-83 гц, 1Н), ДМ- хлорфенит-3-гідроксиметні- тими сот, ЗНУ, 7и58.-7,51 (т, ІН, 7.73 шу 20 ізакоазог1-4-п10-месанем (аа, 1-73, 1,72 и, ІН), 7,55 (5, ІН), 01594184, 13, Я т, 1Н) «Фо» І33 ЩІ-43,5-віс-тридЦтсормієсил- Ма (50 тих Я ЛіМ1Ю "Н ЯМе денаии)-5- піридиян-Я-- - (СОС 34 (в, 28, Я св, НІ,
Па прийзол-4-12|-Е5-0(2- Ра (5. 2Н), 7.20 (т, 3). 7,35-7,47 хлопфеніл)-3-гідрокоиметил- чт, Я. 7,74 (аа, 7. тб ги, іожегзол-Я- ША мета зон 2Н. татів. ІН, 82 Пи я, НН
Підготовчий синтез 134
ІФ) І1-(3,5-біс-ірифторметил-бензил)-5-(1,1-діоксо-1 5,6 іме) -тіоморфолін-4-іл)-1Н-11,2,ЗТриазол-4-іліІ-(5-(2-хлорфеніл)-3-(2-гідрокси-етил)-ізоксазол-4-іл|-метанон
Змішують 6о 0 (11-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-(тіоморфолін-4-іл)-1Н-(1,2,3|)триазол-4-ілІ-|(5-(2-хлорфеніл)-3-гідроксиметил -ізоксазол-4-іл|-метанон (0,17г, О0,2бммоль) із дихлорметаном (3,О0мл), додають З-хлорпероксибензойну кислоту (0,12г, О,5Оммоль) та перемішують при кімнатній температурі. Через 2год розбавляють Е(Ас, промивають 1-н. розчином Маон, водою та розсолом, сушать, фільтрують та концентрують. Очищають флеш-хроматографією, використовуючи лінійний градієнт від 5095 до 8095 ЕЮАсС в гексані з одержанням вказаної в заголовку сполуки. 65 М (ІЗ) 678,0 (МАН). "Н ЯМР (400МГгц, СО03СОСО5) 5 8,09 (в, 1Н), 7,99 (в, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 5,86 (5, 2Н), 3,89 (т, ЗН), 3,62 (т, 4Н), 3,26 (т, 4Н), 3,14 (т, 2Н).
Загальний Підготовчий синтез
Додають перйодатний реактив Десса-Мартіна (1,бекв.) до розчину придатного спирту (Текв.) у дихлорметані (0,05М-0,5М). Перемішують при 09С протягом ЗОхв, потім при кімнатній температурі протягом 1-5год. Розбавляють діетиловим ефіром та промивають холодним 0,1-н. Масон, водою та розсолом. Сушать, фільтрують та концентрують органічну фазу, і очищають неочищений матеріал флеш-хроматографією з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За альтернативним варіантом, у атмосфері Мо, завантажують у висушену в сушильній шафі колбу оксалілхлорид (2М в СНьСІ», 1,2екв.) та охолоджують на бані із сухим льодом та ацетоном. Повільно додають /о за допомогою шприца ОМ5О (Зекв.) та перемішують 15хв. Повільно додають за допомогою шприца придатний спирт (Текв.), у безводному СНоСІ» (0,4М), та перемішують год. Повільно додають за допомогою шприца ТЕА (бБекв.) та перемішують 2год, даючи охолоджувальній бані спонтанно нагріватися. Гасять Н 20, екстрагують діетиловим ефіром, сушать над М950), фільтрують та концентрують у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу І. одержані і виділені нижченаведені сполуки.
НН. їз35 І4Л-г3з-біс-Трифтюрметнл- М (153 64, АК, М (в5- 87,0
Бензилу-5-мерфолін-4-іл-1Н- |(М-І; НО яЯМеЕ сад Мгц, СОС) 8
П.2,Зтрназеп-4-карінкніл|-3- 10,3 (5, 1Н), 7,7 (5, ІН, 7,59 (5, 2Н,У, (2-хлеріфеніп)-ізексизал-3- 77 в, ІН), 7,4 (т, ЗНу, 5,54 (5, 2Н), карбальцегід 3.72 (т. 43, 3,01 (т, ЗА 156 І14-(1-43,5-біс-трифторметия- ОМ (5) 6 МІ МБ (Е5-Ю 626,0 бензилу-а-мерфолін-4-іл-1Н- (М-13; НН ЯМ? (400 МГ, СГС) о 9,52 2, 3|триназол-4-карбоніл|-5- ДЕ, 1Н, 4-0), 786 5, 18), 7,70 (да, 1Н. (2-хлорфенілу-ізокслзол-зоіл|- М-19, 75, ТБ (5, НК ТАБ (т 1Н, с ацетальчегід П-.5, ТЕР Та (а ІН, Це, тя 7,16 ва, ІН. 1-0, в, 3,43 5, НУ, 4,9 (а, Ге)
ІН, 10, 3.72 ту, НН), 2,97 (т. чН 137 |4-(11-(3,5-біс-трифторметилі М (5) 57501 СМ НЬ ЗА (МАН СТ бензил)-З-диметиламіно-ІН- ЯМ (щюЮ МТ, СОСІІ» а 10,21 (є, 18),
П,2,3вгрказоляз-кареоніл|-З- 7,99 (5, ТАН), 7,65 Кз, ША, 7.60 (5, 2Н), (2-хпорфеніп)-іоксаюл- 3- 7.38, (т, 3Н), 5,572 45, 2, ЗЕ 5, і зо 1. Карбальдепд у... МН т3я ЦЯ-0 03, 5-біо-трифторметии- МУ (0535 372,1 (Ма НІ, 50 сМ-АНни -- бензилі-я-(Е,1-діохсе-135- ЯМ 40 МГц, СГС а 9,57 (5. ІН), тіомерфолін-4-ілі- 1 Н- та 1 7,7 (ая, 1, 0-7, 1,8, - 2, Ятриазол-4-карбоніл|-- 170 (5, 2, 745 (аб 1. я, КЗ, б (2-хлорфенілі-ізоксазол-З-ілі- 7,58 (Ж, ІН, 5, 15), 7.21 сао, ІН, 75, анетальдегід і), 3,8 (5, 2), 4,18 (3, 78), 3,53 «т, м 4НІ, 312 (т, 48 «Бітичні характеристихи ст. рана 139 14-ДІ-03,5-бі:-тронфклорінетни- (М (153 543 ОМАН 541,0 (МІ-НІ; «
Тензилі-а-метил- Н- ІН ЯМР і40й МТ, СРС а 10,21 (5,
Е1,2.2)триптюл-є-карбонілі-3- 1АН ли з, 1), 7,5 ст, 1), 7.50 (5, - (2-клорфеніп)-ізоксазол-3- 2НІ 7.38-7,(т, ЗІ, 5,80 (5, 2), 2,58 с карільцеуці Й 5, ЗН "» ІМ-011-(1,5-біс-тлифтормстня- ОМ (51 5яб,у (МНІЮ Ме (Е5-) 554,9 , бевзнлі-3-метил» ІН- «М- НН ЯМ (ап ми, Со, а 11,2,5ргриазол-а-карінніт|-5- |. ІН, 7,52 (5, НІ, 7,70 (аа. 1Н, 2-2), 15 (2-клорфенілу- ізехсазел-3-11)- |78у, 7,52 (5, 2), 7,36 (т, НК 722 (т, ацетальчегій ІН, 5,50 (5, 2Н), 405 (5, 2НУ, 2,49 (5, ш- ун с 141 14-11-(5,5-біс-трифтормстил- 5 (153 обо МА; НО ЯМІ бензнл)-а-піридин-4. 1л-1Н- (0 ма, СГС а 10,17 (х, ІН), 74 - Поза рпоназол-декарбоніл)-5» пл, 283, 7,45, 1, 7,7 т, 1, 7,44 (2-хларфеніл)-іоксазаля 3- (5, ЕН 7,2 т, 1, 7,38 ст, 2НІ, ТУ -о 70 карбальдегіл т, НІ), 5,3 (х, НУ 42 )4-(1-13,5-біс-трисфторметинл-і М КБ) 605, (М; ІН ЯМ (СПСІхК, с» бенсвг)-5-фенш- 1 Н- 5 1011 (5, 13, 7,74 (5, 1НІ, 7,62-7,19
ПЗ тожазол-Я-капбоніл!-5- бо, ТИНУ, 5,4 (5, На (2-хлетнінніл)-ізаксязал- 3- кзрозльЛед нн аа аа каз 15-Д11-03,5-45с-трисфтормесил- ІН Ям (СТІ): 5 1011 (5, 1, 8.75 бензоеі-5-піршда-4- ША 1 Н- бар 4, 2). тв (в. ЕН), 7,73 с, -7,5, (Ф) ПОЗ тпназол-я-іл|-4-(2-хпюр- 1,8 Си, 18), 745-658 сю, НУ, 5,54 (5,
Бензоілі-ізовкесцкл- 3- ЗНІ ю карошенцнес 44 14-Д1-03,5-біс-трифторчетил- ТІНХ Не0,54 (ЕЯЗАсСІ НО ЯМ во Бензил)-5-пПірахи н-2-11- А - (СОС) 8 що (5, 1 9,07 (5, ІН), 11.2, Мтридаол-Я-карбонія|-3- 8.67 0, 28, 7,51 5, 1 767 (т, ЗНУ,
К2-хноріренілу-ізоксажзл-3- 7,43 (ш, ЗНІ, 5,93 (5, "НІ кародльееу
Загальний Підготовчий синтез М в5 У посудині для роботи під тиском ацеталь, що становить інтерес (Текв.), розводять сумішшю оцтової кислоти/Н2О (2:1, 0,1М). Герметизують та нагрівають при 12593 протягом 48год. Концентрують, нейтралізують насиченим водним розчином Мансо», екстрагують етилацетат, сушать над МазО,, фільтрують та концентрують у вакуумі.
За методикою Загального Підготовчого синтезу М, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані і виділені нижченаведені сполуки.
Підс. Пролукюс Фізичні харзєсеристики синло
Підк. Продукт Що спізичні характеристики син, 145 ЦЯ-П-(3,5-біс-трифтормстил- О1М5 05) 819,0 (МІ), НН ЯМ (СТЬ веизилу-зефепи-ІНі с в 9, (5, 1Н), 7,84 45, ІН, 7.76 (ий, 1НУ.
ГП гриачол-Я карбонея|-3- |7,59-7,19 (зп, ІОН, 5,45 (в, НІ), ЧО ці, (2-ююорфенет-ізоюксазо-3-щ1- --І,3 Гц, УНІ пЕЕетальдетя, й пи 146 115-1-(3.5-біс-трифторюетит- 5 (55 819,4 (М, ЛІ ЯМР (СОС спеплилІ-5-фенш-І1А- Й б, 1, 7-7 (т, 12. З, ї5,
ПО урназал-я карянініл|-4- |2НУ, 5,43 (5, НІ), 2,10 (5, 2Н) (2-хиорреніч1- (2 гпиазот- 1-ш11-ацетальцізїід ІІІ 147 |Д5-НІ-(3,5-біс-трифторметил- ТШХ Ер пЯ стає ЕцзАситексані, ПІ бензилу-з-пірндни-3-11-1Н- ЯМ (СіМСЬКОо 85 000 0ос5, ІН) 11.25 гриналел-4-карвоні|-4- |зарсеструволи яльдетід (а-клоріецілі- (12 ЗТ ерихеют-
І-1)-ацетальлегід 148 1415-11-63,5-біс-трифторметил- ОТШІЖ КІ-ОКЙ ста БИ Асугтсксан)і, НН беснзил)-3-пірилин-4 іл. І Н- ЯМР ОО (СОСІЗК во ї5 ІНІ
ІП1,2,4Ітриазол-4-карбоаніп|4- |запеєсттувалия аяьдегід (х-клорфевілі- 1,2, 5)триазол- 1-іл|-ацетальостід с 250 | 149 ЦЯ-11-(3,5-біс-трифторметил- ШІ Кр? (5095 ВібАс/гексану Н бензнл)-Я-піразнн-2-іл-1Н- ОІЯМР о (СОС: обо, (5, 1 і) (Г1,2,з1трназол-4-карбоніл|-4- зресстрували алодесд (х-хлогіненіж- я, З| сума
С --асетальлегі,
Е5О Ц4-(1-43,5-бісстрифторметил- М 5 053 6211 (МЕ ЖШЖ (ЗП со зо бензилі-5-піралин-2-іл- І Н- КсОАсутексян ох 3), КА, З (С2,Цтриазотьй кароютія |-8- І ч: (2г-хлеурфеніту з оксалолі- 3-111- ацетальдесгід ' -- 151 |р5-(1-03,5-Фіс-трифтормеокид- НЕ ЯМ? (СРС 5 А (є, ПЛ, 8,7 бензалі-3-піралин-4-іл-19- о аррої, ЛЕ, 7.Б7 (ве 5, 2, 7,59-7.00 (п, (22)
ПУ триядел-я-ілІ-4-(3-хдор- СТНУ, 5,46 (8, ХНН, 4,10 (5, 2Н) 3 бензовт)-ізоксязел -4-іл|- в.
А |вистальнегіл ду. 01111111
Загальний Підготовчий синтез М
Додають дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (І) (0,16г, О,2ммоль) до знегаженої суміші « (2-бром-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанону (Текв.), відповідної похідної ацетилену (1,1екв.), Си! (0,11г, 0,бммоль) та триетиламіну. Нагрівають суміш зі зворотним холодильником у атмосфері Мо протягом 1-2год. - с Концентрують, розчиняють залишок в суміші 2095 і-РГОН/СНСЇ з, промивають насиченим водним розчином а Мансо»з та піддають зворотній екстракції (2х). Промивають розсолом, сушать об'єднані органічні шари над -» Мазо, та концентрують. Очищають залишок флеш-хроматографією з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу М, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. -І се) - - 50 сю
Ф) іме) бо б5
Підг. 1 Продукт С бначні характеристик ССС. син. 122 2-хлорфенілі-(2-пірилин- (М ЗНМ ПШХ: ве-,і16 0 СОЕ 4-ілетинід-пірилин-з-іль АС ИЛЕО метянов 153 |(2-хлорфеніл)-(2-пірнидин- |М5) ЗІ СЛІХ: Кееб,25 ПОБУ заілечниїлалірионн-Я»іпі- 1 АСМЛЕСОЬ метаної 154 |(2-хлорієніл)і-ї2-пірнлин- |маєс-спектрометрія «ги; З (МНТУ; ІН
З-ілезиніл-пірнднин-3-іг!- |ЯМР ОСТІ: Б 8,78-8 0 (оп, КНУ, 85,50-5,60 метанон ст, ІН), 5,42-8,45 (пі, 1НУ. К.01-5,05 За, 1НІ, тат Ол, ІНК 725-745 (т, 48) 715- тв (т, 1 НК НРІЄС 9515 ТШХ (силікагель, 2-1 теюсаноетилацетат» БУ -І4
Із П(2-хлорфенілі-|(2-(3-метил- |мас-спектраметрія (ие Зб (МН ІН бут-1-ініл)" піридки»3- ЯМ (СГС) а БеО-А,М сла, БНО), 7,93-7,97 іл|метанон бл, ІН, 7.31-7,51 (я, У, 2,41-2,51 (т, 1Н), по (а, 2-91 ги, НІ; ТШХ (силікагель, 2 стпилацстат: метиленхлорилі КО 29
ІЗ 1(2-хлюрреїлліу-(2- тло І-1 С мас-спектрометня бтпиши піриміднк-5-іпстиніл» зм Не НЯМ Сг ка з,13 (5, 1), піридин- 5-ілі-метанон Я Би-Я 5 (т, ЗНУ, ЗБ (є, ЗНЗ, ВКЛ (пт, 1НЬ 7055-73 (п, ІН 7,26-7,49 Ст. ЯН;
НРІС 9995; ТШХ (снлікатель, 81,55 метипенхлорипетилапетат:.нетаноть Бе 157 1(2-хлоріреніц-(2-піриднни- | мас-спеютрометрія (пауек ЗІ ЯН НІ 4- пса л-ри 3-я1)- ЯР КСО) а 8,74-85,52 (пз, НІНУ, 54-8,57 четанон См, 2Н), З09-Н,И б, ЗНУ, 7,55-7,69 (т,
ХНУ, 71-7,53 єт, ЗНУ, 7,22-7,30 (т, НУ
Х (сникасечль, дихлорметані Кене с 29 Підготовчий синтез 158 Ге) (2-хлорфеніл)-(2-проп-1-ініл-піридин-3-іл)у-метанон
Розчиняють (2-бром-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (18,0г, 60, вммоль) у толуолі (ббОмл) та продувають розчин азотом. Через 1Обхв додають / трибутил(1-пропініл)уолово /(22,2мМл, 72,9мМмоль), потім со зо тетракіс-(трифенілфосфін)паладій (2,10г, 1,82ммоль) та нагрівають суміш при кипінні зі зворотним холодильником. Через 2год охолоджують суміш до кімнатної температури та концентрують. Очищають чт: флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю гексан'етилацетат (градієнт від 5:1 до 21), і - одержують вказану в заголовку сполуку: т.пл.-45-492С; мас-спектрометрія (т/е): 256 (МАН); "Н ЯМР (СОСІ») 5 8,67-8,68 (т, 1Н), 7,95-7,98 (т, 71Н), 7,32-7,55 (т, Б5Н), 1,74 (в, ЗН); НРІС 98496; ТШХ (силікагель, 2:1...Ф гексан'етилацетат) Ке0,20. їм-
За методикою Підготовчого синтезу 158, може бути одержана нижченаведена сполука в аналогічній формі. синт,
І5о (2-хлорфеніп|-(2- січишенія препаратнаною НРІЄ з « чиклопропитетині - сбпепненою осфазокю (колонка СІ12, з, ліридітні-3-11)-метансві слююванням сумішшю апстонітрил:вала в тлЕл.-70.71С; о мас-спектрометрія пп с зв (МЕН; НН ЯМ (СОС 5 8,67-8,69. а ст. 180, 794-717 Кт, КН), 7,30-7,53 (лі, и"? ЗЛ, ГЕ2-Т,У2І ст, ЛНУ, 0,70-0,78 (т, НУ. 0,50-0,56 (т, ЗНМ ВРХ от; ТШХ снлікатель. І:1 стилацетяттексань его, -І 35 Загальний Підготовчий синтез О
Змішують трет-бутил-диметил-проп-2-інілокси-силан (З, Оекв.) з ТНЕ та охолоджують до 02С. Додають (Се) етилмагнійбромід (3З,0екв.) та перемішують суміш при 02С. Через 0,б5год додають краплями до вищезгаданої - суміші розчин придатного альдегіду (1,0екв.) в ТНЕ, та перемішують суміш при 09С та комнітній температурі протягом О,5год. Виливають суміш в насичений водний розчин хлориду амонію, екстрагують діетиловим ефіром, - сушать об'єднаний органічний шар МоеБзО), фільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають залишок с флеш-хроматографією на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу О, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані і виділені нижченаведені сполуки.
Іду. Поредукт Фізичні характеристики. 59 ет) 1 о ТБ 11-ГЕ-43,5-біс-трифторметил- Ме п за, (Мі ТШХ ізо бегплилу-з-хлор-ІН-А(1,2,3)срназоле |Бйбзб» У гексанії; Бе-0,2 ко 4-і|-4-С(трет-бутил-диметип- силанілокси-бут-2-ін-І-ол 1-11-43,5-5іс-трифторметинл- М (5) ЗЕ МІ); ТШХ (5055 60 бензил)-5-Ффеніп- | Н-П 2. гриазел- ПЕС у гексанії: Бе, Ї
З 5-4 (нірелі бутнл-диметил- силанілаксн)-бут-2-ін- 1-х
Загальний Підготовчий синтез Р
Змішують придатний спирт (1,0екв.) із дихлорметаном, додають молекулярне сито 4 А (порошок) та в5 перемішують суміш. Через 1О0хв додають до вищезгаданої суміші М-оксид М-метилморфоліну (2,О0екв.) та перемішують. Через 10хв додають до суміші ТРАР (0,Текв.) та перемішують при кімнатній температурі. Через
20Охв фільтрують суміш через шар силікагелю та концентрують фільтрат у вакуумі. Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу Р, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані і виділені нижченаведені сполуки. сит. 162. П-П-(3,5-біс-трифторнетил- МЕ ПК 526 (Мік ТШХ (ня бенлилі-ееклар- НА, 2 З ргтриазол- (ЕООО у тексанік КО 4-11 |-4- (інрегн-вутил-лИимети п- силанілакси)-бук-2-ін-1-он ву Ц1-П-(35,5-віс-трифторметил- Ме 5) ев (МІ ТШХ (ЯКЕ бензнлі-з-феніл-1ІН-(1,2,5|трнезол- Ес у тексанік К/-0,З 4-іл|-4- с трее-бутил-пиметнля силанілакси бут 2-4н-1-он
Загальний Підготовчий синтез С)
Змішують хлорангідрид 2-хлорфенілгідроксимімоїлової кислоти (2,Оекв., |див.: Нивззеїп А.О). еї аї., 9.
Нейегосусі. Спет. 1983, 20(2), 301-304Ї) та придатний ізоксазол (1,0екв.) в ЕТАс (3,0мл), додають триетиламін (2,5екв.), та перемішують суміш при кімнатній температурі протягом 2год та при 509С протягом 18год. Обробляють реакційну суміш насиченим розчином бікарбонату натрію, екстрагують її діетиловим ефіром, сушать об'єднані органічні шари Мо5О,;, фільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу С), із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані і виділені нижченаведені сполуки. слнт.- 164 (1-(3,5-біс-трифторметил-бензилі-5- (Мо СП5І в МІХ ТШХ (505 с хлор- ПН-( 2, Утрназол-д- |45- ОБО у тексанік ПУ-0,3 (переж-бугил-динетиля І (о) силаніюкое меті і-3-(2-хлорфеніп)-
Пзакснзогл-4-1л|-метанекн.
Пшг. | СП попухт срізичні характеристики сип, й М со зо Нв -(35-ве-триформетни-бензвлія- |М5 5 722 ТШХ оф феніг-1Н-(И1,2, Утриажнь-4-ілі-13- Біо У тексанік КеО - (леет-бутил имени -
Іісилапілаксиметилу- 3-62 -хлорцфенись ч- ізоксазол-я-іЦф-метяномї 71
Загальний Підготовчий синтез К б»
Змішують придатний захищений спирт (1,0екв.) у метанолі, додають толуолсульфонову кислоту (1,3екв.), та ча перемішують суміш при кімнатній температурі. Через 18год концентрують її у вакуумі, розчиняють залишок у діетиловому ефірі, промивають одержаний органічний розчин водним насиченим розчином бікарбонату натрію, сушать, фільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з « одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу К, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані шщ с і виділені нижченаведені сполуки.
Продукт «різичні характеристики "з сичт, Й " ДЕ-С35-біс-трифторметил-свнзили-я- 5 с) 6, СМР ШЕЖ (0 хлор-ПН-А(1,2,3ририазол-й-їл|-(3-42- |гехсану у Р Бе, хлорфеніл-3-тідуюксинети п -І ізоксазел-я- (лі | «станов
МЕ 1рК-(3,5-біс-тряфторметил-бензилі-я- М с КО (МІ); шШх га со феніл-ЦН-Ц,2,3ргрназол- 4-іл|-|3-(2- |дієтнлового сфе у 0 гоксані); хлорфеніл)-5-гідрюксиметил- КкЕ-З,1 - ізоксазал-д» ілі- метанон
Підготовчий синтез 168 - (1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-морфолін-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іліІ-(3-(2-хлорфеніл)-5-гідроксиметил- се» ізоксазол-4-іл|-метанон
Змішують (1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-хлор-1Н-|(1,2,3|)гриазол-4-іліІ-(3-(2-хлорфеніл)-5-гідроксиметил-ізоксазол-4-і вв л|-метанон (1,0екв.) та морфолін (З,Оекв.) та нагрівають при 509С. Через 18год розбавляють суміш дихлорметаном та промивають водою, сушать органічний шар М950,;, фільтрують та концентрують у вакуумі. о Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки. М5 (ІЗ) ко 616,0 (М--1); ТШХ (5096 Ес у гексані): КО1.
Загальний Підготовчий синтез 5 60 Змішують придатний спирт (1,Оекв.) з дихлорметаном, додають перйодатний реактив Десса-Мартіна (2,Оекв.) та перемішують суміш при кімнатній температурі. Через Тгод концентрують у вакуумі, розчиняють залишок у діетиловому ефірі та промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушать органічний шар безводним МозО), фільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають хроматографією на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки. 65 За методикою Загального Підготовчого синтезу 5, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані і виділені нижченаведені сполуки.
--У НИ ій сеинт, ве 14-11-05,5-вісє-трифторметил-бензилі- ПМ 5» 14 МН); ТШХ (1055 5-морфолін-Я-іл- Я Н- (1,5, прназел-4- Ідісялютовий ефір у гексані): Нед, карбоніп|-3-(2-хпорфеніл і -ізокозую- 5- ка ракитьли, 12 14-01-с3,5-біс-трифторметил-бензилі- 1М5 05) БОМ; ТШХ за
Зефеніл. ПН. 2,|1гриазол-ія БІйАс у гексанік БАЗО каркнзнілі-3-2-хларфенія|-оксазоля з-карсалелегід, 70 Підготовчий синтез 171
Етиловий складний ефір 5-хлор-1-(3,5-дихлорбензил)-1Н-І(1,2,3|триазол-4-карбонової кислоти
Змішують етиловий складний ефір 1-(3,5-дихлорбензил)-5-гідрокси-1Н-|(1,2,3|)гриазол-4-карбонової кислоти (Іекв.) з РСІ5Б (д2екв.) у толуолі та нагрівають при 40-50 до завершення реакції. Концентрують суміш, обробляють водним розчином Мансо з та екстрагують ЕБО. Сушать об'єднані екстракти над Ма»зо,, 75 Концентрують та очищають хроматографією на силікагелі. Мз (ІЗ) 334,0, 336,0 (М'-1).
Підготовчий синтез 172 2-хлор-4-фтор-бензиламін
Додають трифенілфосфін (129,9г, 495ммоль) до розчину 1-азидометил-2-хлор-4-фторбензолу (61,2г,
ЗЗОммоль), розчиненого в ТНЕ (500мл) та воді (ЗОмл). Перемішують при кімнатній температурі до завершення 2о виділення Мо». Додають 1Т00мл Меон та перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Концентрують; підкислити до рН 1 1-н. розчином НСІ, промивають СНосСі» (тричі). Підлуговуть водний шар 5-н. розчином Ммаон, екстрагують СНьСІіо (тричі) і сушать над М950,. Концентрують з одержанням вказаної в заголовку сполуки (38,5г, 73965) у вигляді прозорої рідини. М5(І5) 160 (М--1). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв5): 3,90 (в, 2Н); 6,96 (ї, 1Н, 3-6,4Гц); 7,11 (а, їн, 2-8,3Гц); 7,36 (Її, 1Н, У-6,4Гц). Ге
Підготовчий синтез 173 о
Трет-бутиловий складний ефір (2-(2-хлор-4-фтор-бензиламіно)-етил|-карбамінової кислоти
До розчину 2-хлор-4-фтор-бензальдегіду (742мг, 4,6вммоль) у Меон (1бмл) додають трет-бутиловий складний ефір М-(2-аміноетил)карбамінової кислоти (500мг, 3,12ммоль) та перемішують при кімнатній температурі протягом 4год. Охолоджують реакційну суміш до 0 9С, та повільно додають МавВнН; (1,42г, «9 37 4ммоль). Дають можливість реакційній суміші повільно нагріватися до кімнатної температури та перемішують - протягом 12год. Гасять реакцію 1-н. розчином Маон (8Омл) та екстрагують СН 5СіІ» (40мл). Сушать органічний шар над Ма»5О, та концентрують з одержанням вказаної в заголовку сполуки. Кількісний вихід. М5 (ІЗ) 303,1 - (Мт).
За методикою Підготовчого синтезу 173 можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки із застосуванням придатних вихідних матеріалів. -
Продукт (хімічна назва) Фізичні характеристики сину. МЕ
І74 шрет-бутиловий складний ефір КО Я (кі СС Мен (2-хлор-безсуюталвз і -пралія- « карбаниуеяся кислоти 5 рос влор'бентнтймстня: М (155 213,1 (МАНІ) - с пропан-1,2-діамін бо Іптреті-буткловий складний сдкр |2- 1-51 КІ СНСЇЗАМеОН) "» (4 метил-бензнламіно)-етил|- " карбаміноваї кислоти 177 |ліреги-бутниовнй селадний ефів К-Т (а СНеСвАМеОНІ
Г2-(1-феніл-стиламіне)-етвл)- Шаиодо вихідного одміну одне. кареодкмі версії Колеги ЕРаїпіджтек ет а, було Сеотт., - 1292, 227), 17-78 178 нпірет-буліловий складний ефір 5-1 КА (2 СНСЦВАМеОН, се) (2-(П-феніл-стнламіне)-етчл|- - карбаміновсої Кислоти 179 |тоет-бутнловий складний ефір (2-15 хх 9 (М-НІ1Х шу 70 (2,3-дихпор-бензнламіно)-етил|- карзамінової кислоти с пірст-бутиловий складний ефір (2-|М5 (155 2191 МІ) (2-трифторметилп-бсизилямімоя етилі-карбамінової кислоти 181 |неремш-бутилювий скляденй ефір (2-15 15) 205,1 КМ) (2-тетип-бензипламіно)-етил|» карбаміноюої кислоти
Ф) Загальний Підготовчий синтез Т ка Розчиняють трет-бутиловий складний ефір М-(2-аміноетил)-карбамінової кислоти (1,2екв.) в Меон та додають придатний альдегід або кетон (Текв.), МасмМмВНа (2,О0екв.), та НОАс (каталітична кількість). бо Перемішують 72год при кімнатній температурі. Гасять водою та розчиняють у суміші 2095 ІРГОН/СНСЇ зу.
Промивають насиченим водним розчином МансСо» та розсолом. Сушать (Ма»зО)), фільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають хроматографією з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу Т можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. б5
Пролукт «різнчні характеристики синт. ге 8? Тюорелібутиловнй складний ефірі ек 387, Мі) ЦІ КО. 25 (2-62-хлор-ензнлиміно)-етня|- 0: ЕбАсигекснні карбакинозс кіслети шреплі-буталопий складний ефірів соя і мя ТШХ К,-9,534 12-11-(2-клорфеніпі-етилиеміно|Ї- Г1 БАсигексані) етиті-карозмінетої кислоти
Загальний Підготовчий синтез у
Змішують придатну кислоту (Текв.), придатний амін (1,бекв.), ЕОСІ (1,Текв.), НОАЇ або НОВІ (1 Текв.), ТЕА то (1,1екв.) та ОМАР (каталітична кількість) в ОМЕ або СНЬСІ» та перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Концентрують досуха та розчиняють залишок у суміші 2095 ІРГОН/СНСІз. Промивають насиченим водним розчином МансСОз та розсолом. Сушать (Ма»зО)), фільтрують та концентрують досуха. Очищають кристалізацією або хроматографією з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу У можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки.
І ен.
Ма
ІЖА нрег-бутиловнй склалний ефір 12-011-|М Те вихов (МІ;
Пс иі-біс-трифторнетил-бфензилі-5- ТШХ ве иУ (0 піридинн-4-іл-1Н-(І,2, 3 |трия502-4- МеОНАСНСя) 20 карооніл| (2 клор-бензня)-яміної сти): кароамінової кислоти
Продукт ФУзеичні хирактеристнки сянт.
КЗ
155 Мнрен-бутилонняЯ склапний ефір (2-141-|М 85» 649,0 СМ) с 25 (3,5-бЕс-трифторметна-бензил)і-3-хлор- ПШШХ Ей (гі
ГН-П 2 Цтриазолі-4-карбеніл|-і2-хлор- |(Бобржейтексаві (8) бити хм) -вірмі ні | естиліі-кирбамнноїої канти . одн 4 пт 6 011лт
ІвБ |переж-бутиловий складний еЦяро(2-Ц1-|ЖЕ5(153 65 МАУ, (3,5-біс-трифторннатил-бенянл)-З-хлор- (ГП КО, 1 со зо ІН-ГР я я |ппиалол-4-капбонілі-П1-(2- ЕОдетексан) хлорфеніл)-стил|-аміно|-стилі1- - 0 І|карбамінової кислотно нн ПА шо 87 |ерєю-бутнилолий екладний ефір 42-4-1 МП бю КМ «-- (3,5-п1с-зрифтормеснл-бензня1-5- ТШХ Не, со пзрядіян-Я-і- 1-02, 5 грна цзл-4- ме НАІС б» карбинім|-: 1-43-юссрфенілі-еуни|-
Зо яеміної-стилі-кербаміноваї кислати в.
ІЯВЕ |2-хлор-бензиланмід, 1-с3,5-біс-|М5(15у Ч97 (Му трифторметит-бвензилу-з-хлзр-1Н- ІН ЯМ «400 Мгц, СГС)
П.2.трвназол-4-карбонової кислоти 4.72 (8, ІН, 0-6, Еш 3.65 (5, ЗНУ 7,25 (йї, 2): 7 « (и, МН: 7.46 сп, 1): 7,36 40 (в, ІНК ТЯ із. 2НО:7,89 5. - с 200 ЕШЩВА ШВА Шо 159 |2-клор-бйензиламій, 1-53,5-біс- МБКІ51 540 СМІХ ТІ ЯМ "» тридтормесвл-бензил)у-Я-пірндни-Я-ш- Я Мгц, сСоктьчи ех п, " 1Н-П.2,3|тривзол-4-харбннової кислоти ЗН, Іс, С: 5,56 (5, ЗНУ 1,24 (т. ЯН 7,0 (т, 211К 7,49 (т, 2Н1; 7,70 (Бе, 19; 7.85 (5. 1НІ; 5.6 5, 2 - 7-хлор-бйензиламід 1-43,5-біс-|М 5» 540 (М їн ЯМ со прифкторметил-бензилі-5-піридни-3-іп- Я МГ, ССС К Я с,
ІН-(П,2,3|триазол-4-карбонопої кислоти 2Н. /-6,4 ги); 3,50 (5. НУ; - тий (т, Ну 0 іш, 7Н); 1,45 (т, ЗНУ 62 іт, ІН); -оУу 70 7, іт, ПН 7.82 (3, ІН); 53, 1НК З (в, 1
ГК) 11-(2-хлорреніл)-ето|-имід СК)-1-43,5-ІМ5 (151 554 (Мі ТШХ; бістрицачерметил-рензиту-5-піридлни-Я. Кр (35 МеОНИАСНеЇ) 1-1 НА, а|триазюл-4-карбанової кислоти
П1-62-хлорфепіл)-етилі-ания СК 1-03,5-ІМ5 (5Ю 51 СМ ДИ Х: їісетрифкторнетил-бснзилі-5-хлор-ІЕН- |В, 3066 ЕнОАс/тексян)
ГФ) І.2, З сриазснт -4- кл урюстяєювої кислати . 193 І2-хлор-4-фтор-бснзиламії 01-03,5-біс-М5 (5) 515 (М) ТШХ де трифторметил-бензнл)-5-хлор-1Н- «Кеояк (3 МеснНАСНОСЇ;) 1.2, |трнаюл-4-карбонової кислоти . 60 1934. Ц1-42-хлорфеніл)-стил|-яміл 1-65,5-біс-|Мія 5 534 (М "1 ТШХ: трифтарметил-бснзил)-а-піриднн-3-іл- ПКУ (3 МеОНАХІСЇ зу
І1Н-(П1,2,3|грказол-Я-карсонавої кислоти: б5
Піч. Пгчнукт Фізиєні характеристики синт, 0 |2-хлюр-4-феор-бензиламіл Созтітмае з58 (мі ТШХ: 5 лапнілерметил-банзнл)--пірнлин-Я-ід- ІКе-Й,21 (35 МеЗНАСНСНІ «--ИН-Е|трнязпл-з-карбонової кислоти! 10111111 дао |2-хгор-бвнзиламіл, 1-53,5-дихлор-|М5 5) 4721, 474,1 по пензал)-З-піришгин-Я- л- | Н- ТШХ ке-743 (7
Й 2,2 )триазол-4-карбонової кнолоти МеСНАСНЬСЇ
КО 12-хпор-бензиланія з-хлор-1-03,5-М5 СЕАНУ Я2ЧИ, ЯЗ М, 70 пихлор-Вензилі-1Н-|1.2,5|триязал4- кА СН карботової кислоти
Но |2-хпор-бензиламіх 1-5, в-піс- ІМ 5) 36 ПМ); трифтормстил-бенлил)- е-піразни-2-1і1- Тх Кр-Ов2 (ти - 15 5 1,2 8|грназол-і-капбонової кислоти |Класигектані ка 0 |3-хор-біенай ля, 1-03 -сіс-|Ме (у 537,2 (М-1) К/-024 трифсорметал- Бензил- 5-феніл- ПН- (1-11 пексаніоБде 1,2, 3|гринзол-4-кирбонаве кислети у
ЗЕ |безязииакя, 1-43,5-Біс-трициєрмесил-|М5 (15) 5П5,2 (М) ві-0,13 бензилі-5-офеніл- ГН-11,2,3 |, грпнгсзол -4- (ЗИ тексан:о БА є корбонсаії кислекги, 201 0 12-метил-бснзиламід 1-53,5-Біс-|М5 (153 519,1 (М-13 КО трифнормстиля - зе зилі-з-февніл» І Н- (ЗИ гексаіт ГЕО АС 1,9. ЗЕгриазальд-карбонової кислоти 2 |»-трифторметнл-бензиламід 1-03,3-Біе-|М (15) 573,1 (М 1 Ко, трифторметид -бенлилі-з-февнід- | Н- ІЗ гексян: ЕЦОАс) я Мтриязол-я-карбаномої кислоти винна 2035 0 7-бром-бензилимім, 1-(3,5-Сіс-| МБ (151 585,3 (М-1І КеА-О І тлиЧтарметил-бензил)-2-Ффеніл- З Н- (31 сексан: БАС се 1,2 5|пмалал-4-карпйонової сослотів
ММ 4 фтор-бензнламід 1-(3,5-Бі:-М5 (15) 523,1 (МІНІ) КА-О, Я о "тричугоарметим-біензн)-з-ЧФеніл- 1 - (ЗІ гексані ОА 22. Цриазені-Я-карбонової кислоти 205 |2,3-дихтор-бепзилачід 1-43,5-біс. М 5 Там І1ю КО, В трифтормоетил-бензнлі-я-феніл- 1. «3 пексані БОС со зо 1.2, 5|свнаююл-Я-карінсової кислани трифторметал-бензил)-53-феніл- 1 Н- (2:11 гексав:і ос 1,23 свказол-4 карбонові кислоти - 207. |1-(25,5-Віс-трифторметил-бензня)-5- ММ (1) 505,0 МАХ Вена феніл- 1 Н-|1,2,3| триязал-4-карбонат (35:1 текснноВ ОА с) Ге) кислоти п-таліламій, 3о 208 І(2-хлорфеніл)-аміл К-(х5-біс-|мМ ср али м КО в. трифторметил-бензил)у- 5-феніл- І Н- (31 тексан; ЕОде) 1,2.3|триазол-4-карбонової кислоти Й шій етно пн 205 | фторіфенія) стилі вмій і-й я 537 М Бе
Ітрифторметил- бензилу- 3 феніл- І Н- (81 тексян: БА « 1,2,Зртрназал-4-карсонотпї кислоти , 2100 5 1-феніл-етилі-амій, 1-(3.5-біс-|М5 (15) 319,2 (МІНІ) КЕ - с трифторметил-безити- 5-феніл- І Н- (3:1 тексан: ЕС Ас 1,23 Ргрмиазол-4-карбомнатни кисле .
Пілг, Протукт «Різичпі характеристики сит. 4-5 | в нан па -І | 211 |феніламід 1-43 5-їне-тпичхорметил-| М СТ) 401,2 СМЯА1) КА, 17
Бензнл)-5-феніл-111-41,2,5| грівязол-4- ЇЖІ гексин: ЕЗО Ас о карбшноваї кислоти 0000 712 |(2-хнор-4-мехтил-фенілу-аміц 1-(3,5-Бі5-|М5 (15) 539,0 (МТ) Ру-0,3 - лервис|зязрко ної се нн 1-3-«реніл- П- (31 гтексин: Б Ас 1,2 Щсриамм-4 харбоанамни кмелатиїДГ -к 70 213. 18,4 діююторфеніті-амід І-С3,5-віш- М (5 5594 МІ ВІ трицчзрмеєи-денхнл)-з-фені- І Н- (31 гтексано БЦ Ао
Фе 1,2 3 срназол-4-карбоновоаї кислоти 214 (34 -дихлорфеніп) діл 1-43.5-біс-ІМ5 (15) 537,0 (М-1ю КО, 34 грифеорметнл- бензил) з-фен і-ІН- «І гексліс Оле 1.2.3Етрмазол. 4-карбоногої кислоти 25 0 КЕ -1-фіееніл-стелі-амід 1-(3,5-біс-|М5 (5, ЗБ (МТУ КА о трефторнстня пеня 5-февіх ІН; (ЩІ гексан: Ес 1,2. Я|Еридзол-4-карбонової кислоти юю 21600 П-083-02-хлерфеній)-етил|-амід /-(3,5- МІ5 ахі 553,0 (МІЖ) Аг 0,31 бас-срифеормеят-бенлен)-5-феніи І Н- (Зі сексан:СіОАсу
Іа Цтеназол-Я- ка росте кисле 60 217 (2-хлар-4-фторфесніл)-амід /1-43,5-Біс- МБ ех ча МЕТЬЮ КІЗ триФфтарметил-бензнлі-з-феніл- 1Н- ЇХ1 тексан: Одесу пи в жи І --- 2-2 --- Ци
Загальний Підготовчий синтез У
Змішують придатний хлор-триазол (Текв.) та придатний амін (надлишок) та нагрівають до 10090 у б5 Герметизованій пробірці, у атмосфері Мо, протягом ночі. Концентрують, розчиняють залишок в суміші 20905 і-РРОН/СНСІз, промивають насиченим розчином МансСО»з та розсолом. Сушать об'єднані органічні шари над
Мао), фільтрують та концентрують. Очищають залишок флеш-хроматографією або хроматографією на силікагелі (гексан/Е(Ас, градієнт від 6:1 до 2:1) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу М можуть бути одержані та виділені перелічені нижче сполуки.
Піде. Продукт Фізичні характернстики
Ме 214 2-хлор-їн:нзилямід І-(3,3-Біс-ІМ5 5) зав (МА) НО ЯМА трифторметил-бензилі- 3-морфолін- КЩЮ Меч, СОС): 306 й, аН, 4-іл-1 Н-( 1,23 оназол-4-карбонової |Ге4,? из; 3,75 6 ЯН, 1-47 г): 70 кислотн З.12 щі, 2, 1-6 ГИ 5,57 (5, 1); 7,25 (т, НК 7.39 (п, 1; (т, ІН; т,68 (65, 1; 7,83 (5, 2;
ТЕ с,1Н
Піт. Пролукт Фізичні характеристики синт. їв 219 |3-хлер-бвнзиламал, 1-(3,5-біс-|м5 (5) З06 (МІ ТШХ: Кв трифторметил-йензнл)-3- (3596 ЕпАситексані лимстиляміва- З Н-( 12, ЗІгрналод-4-
Д|карбонової кислоти |2-клар-бснзнл амід 1-(3.5-бБіс-|М5 (153 551 (МАЯ) ТИХ: ВКре-О,20 20 трифторметил-бензилі--(4-метил- (5 МеаНАСНС піперахин-1-іл)ія Не (1,2, |гриазотлод- карбонап»ї кислоти 221 ІЗ-хлар-бензиламіл 1-43,5-біс-|МА 5) 55 «МАН ТШХ; Кі, (трафторметня -Вбензняу-в- (ев БАС тексян) іпоморфолін-ят Н-П,2, 5 гриазпа- с рф. ІК ЕВОбонакої кислоти 000 ги шо вд тис зах ЦО клоререні-есилІ-ямід КЕН І-ІМеяІ 52 (м ЮШКА (8) (3,5-біс-триЧусорнетівни-Шензил)-3- 35 МейнНАСНСІ»Х закроалін-Я-1л- ЕН 11.23 Гпонизел-Я- ікапбонової кислати ІІ 223 ЦІ-42-хларфенілу-етилі-амід (Е-1-І50151 575 (М'ЖІ ТШХ КАН со зо 41,5-біс-трицфторметил-СезанлІ-5-(4- 437 МеснАСНИСТ» метил-піперази- | -іл)-1Н- ч: іме. Мтридзол-4-карбоновї кислоти 224 |2-хлор-4-фторт-бензиляміщ 01-53,5-|М5) явб СМ; Тк: КА, «- біс-трифторметид-беназнлІ-2- ІМЯ ОА СИтексяні марфолін-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4- (22) каронової кислоти я ІА аа
Зо за |3-хлорп-і-фтор-бензила мл, 1-43,5-| М 55 57 (МІ) ТІПХ: Ку-0,3І1 о
Біс-тпифторчаетил-бензиалі- 5-(4- іа МеОНАСНСІ метел-сілерізин-ї-21)-171- 2. срназол-Я-карбиноної кислоти за |2-кхлор-4-фтор-бензиламіх 1-13,5-4І1М51155 524 (МАНІ) ТЕЖ: ВІ ах « біс-трифтормстил-оснзилу-о- п МмезнАСНСЇзІ диметил аміно-1Н-| 2, Нтриазал-Я- - с карбонової кислоти й и, тат 13-11-4(3,5-біс-трифтарметил-бенчилі- ПТ ШІЖ: Ер-п65 (21 сексан ОА "» З-хлор- ІН- (1,2. У прналол-я-іг|-5- 00 МОЛЬ: ТЗ М 1) к І регн-Счпил-диметил- силанітокоиметил)-ізоксазол- 4-їл |- 2г-марфолін-я-іл-феніл)-метанон аа е-А13-11-435- біс-трифторюметиля ТШХ КА 0,54 (2:11 тексан/БОА су - бензиті-х-хлар- | Н-(1,2.11тряазол-4- | МАЕ: баз (МАХ с іл|-3-сі-трет-пйутокен-стил)- ізохсязол-4-ід|-42-морфюлін-Я4-3л- - реніт-метенеан 249 П-(3,5-дижінзр-бензни)- 5-морафенін- М 5) 0502,0587 (М чау" шу 70 ин рела кюбансь А, СН») кислоти 2-хлюр-бензиламідї//// сб» Продукт «різичні характеристики синт.
ІК
2М) |шрет-бутиловий склляний ефір 12-І 5 53 651,1 (МІ. ТШХ ву 00
ЦІ-(3, Зебіс-трифторнетил-бенанл)- 021 Сібделтекслні з-марфолн-Я- тА 1 Н-(І а Чурназаи-
Ф) 4-карбонис| 44 -хлап-Ббензил)-вміно |- 9) -д- Жнлі карбамінової кнелатио 800020.) юн т
ЗА |пірені-еслізний складний ефір об2-1 МТ) То Ма ТШХ НА, 11-03,5-віс-тричЧугархаєтил-бвнанлі- ЦІЇ Беделексвну 60 з-модлорезлін-Я- 1-1 Н-( 1.23 глижапд- а-карбоніл|- ГІ -(2-хлорфеніл)-стил|- о (|вміноретилі-карбамінової кнелетиї |. 00000330
Підготовчий синтез 232 (1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-морфолін-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-морфолін-4-іл-метанон 65 Розчиняють етиловий складний ефір 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-хлор-1Н-/11,2,3|)гриазол-4-карбонової кислоти у морфоліні (20екв.). Перемішують при 702С протягом ночі, потім підвищують температуру до 809С та продовжують перемішування протягом ще богод. Охолоджують до кімнатної температури, виливають в ділильну лійку з ЕОАс та 1-н. НСІ. Розділяють шари, і промивають органічний шар 1-н. розчином НОЇ, а потім розсолом.
Сушать над М950,, фільтрують та концентрують. Очищають хроматографією на силікагелі, застосовуючи градієнт від 1:1 до 1:5 гексан"'Є(ЮАс, з одержанням бажаного продукту. М5 (ІЗ) 494,2 (М--1). К.0,16 (1:1 гексан:
ЕЮАс).
Загальний Підготовчий синтез Му
Розчиняють вибраний М-Вос-захищений амін (Текв.) в НСІ.НОАс та перемішують при кімнатній температурі до завершення реакції. Концентрують досуха з одержанням вказаної в заголовку сполуки. 70 За методикою Загального Підготовчого синтезу МУ можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки.
Піде. Прогукт хрізижні характеристики сит.
Та 233 |дигіпрохлоридо (2-аміно-стнлі-(2- М5 (153 553, (М-1Х; хлор-бензиті-аміду І-43,3ебіс-|Еплементний аналі: обчислецо для трифторметнл-бензнл)-5- СНасІЕвічеОо НС С, АЛІ; Н, піридин-4 іл- ІН-11.2.|трназел-4-|3,53: М, 12,81, Знайдено; с, 47.25; Н, карбоногої кислоти 3.42: М, 12,44
Пішт. Преолукт Фізичні характеристики еКнт.
В
224 |гінрохлориц (лчаміносстипі-(2-|М (51 591 МАЮ ПРОС: сліди хлор-бензилі-амеду І-43,5-012-Мрекмізлеак СОУ триофртскрмси-денанил )-5- і марфеолін-4-їл- 1 Н-|11,2,3|триазоля 4-карбонової кислоти 235 лигіпрохлорид (2-аміно-етил)-Ц 1 Я) оп5,2 М; се (2«хлорфеніпу-стилі-аміду 1-43,5-ІЕлементний аналіз: обБчиспено
Сіс-трифторметил-Сь13471-3- Синам НоСІ: с, но; (о) мерорюезін-Я-- БЕТА 1,2. 5 ряссчся- Й, 4,27; М, 1207. Знийлено: С, 4.87; 4-карозвіниві кислати НМ 1111 236 Іднгіпрохторид с2-аміно-етиі-(1-1 МІ) 505,1 (мМ -1); НРІС: слів (2-хлоружнілу-евнг|-аміду 1-43 5-|домішеак (КСВ со |біс-трифторметил-йензнлу-5- іпіпидил-а-ід- 1 НА1,2,3|)гриазол- 4- «- у Дкарбоногої кислоти -
Підготовчий синтез 237
М-(2-хлор-4-фтор-бензил)-етан-1,2-діамін (22)
До розчину трет-бутилового складного ефіру (|2-(2-хлор-4-фтор-бензиламіно)-етил|-карбамінової кислоти їм- (500мг, 1,65ммоль) та анізолу (538мкл, 4,95ммоль) у СНьЬСіІ» (8,25мл) додають ТЕА (1,39мл, 18ммоль) та перемішують при кімнатній температурі протягом 12год. Виливають розчин у ділильну лійку та додають 1-н. НСІ до кислотної реакції розчину. Екстрагують СНьЬСІ» (20млх2). До водної фази додають 5-н. Масон до лужної реакції розчину та екстрагують СНоСі» (20млх2). Сушать над Ма»5О,) та концентрують з одержанням вказаної в « 0 заголовку сполуки (196мг, 5995). М (ІЗ) 203,1. - с За методикою Підготовчого синтезу 237 можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки.
Піпг. | Продукт Фізичні характеристики :з» сент.
Ів 258 1М1-(2,3-лихлор-бснзилі-стан- Г.2- 152 мг нсочищений, ЗІ М (5)
Ї діамін пи (Мі -І 239 14! (2-трифторметил-бензнир-есін- 1123 м несчуящений, ЗатЕ М 51 1,2-хпамін 19 (Се) 240 ПЧ! (2. метид-бензил)-етан-1,2-діамі12Ж мг неачищений, 4795 МБ (5 65, МІ -й ЗА |Мі л-толіл-етан- | 2-діамін «Кількісний вихід МБ (5) 151,1 ! М-во мох МмеОН -й 242 |К-АМІ-с1-бненіл-етилу-етан- І, 2-діамзіх|Ї,01 т пеочищений, 8145 МБ (151 с 1 165,2 (М
Піт, Продукт срізичгії характевнстики ен. м -
Я 15-ЩМ1-(1-феніл-стилІ-стан- І,2-діамін 05 г всочищений, В7Я С 163.2 (М-н1 лізмін й їмо) Підготовчий синтез 245 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-4-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол 60 До розчину МезАї (1,3бмл, 2М розчин у толуолі) при 09 у атмосфері Мо додають етилендіамін (185мкл,
О,Збммоль) та перемішують протягом декількох хвилин з нагріванням до кімнатної температури. Додають до цього розчину метиловий складний ефір 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-карбонової кислоти (75Омг, 1,69ммоль), розчинений у толуолі. Нагрівають реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом 3,5год при 11020. Охолоджують до бо кімнатної температури та перемішують протягом 12год. Гасять реакцію Меон (2мл), додають Н 250 (2мл) та -д42-
екстрагують СНьЬСІ» (4млх2). Сушать над Ма»зО, та концентрують до одержання вказаної в заголовку сполуки (ЗОмг, 4906). М5 (ІЗ) 440,1 (М'-т1).
Підготовчий синтез 246
Метиловий складний ефір (4-метокси-бензилокси)-оцтової кислоти
Додають гідрид натрію (5,20г, 130, О0ммоль) до перемішуваного розчину бромоцтової кислоти (7,23Гг, 52,О0ммоль) в ТНЕ (15Омл). Перемішують реакційну суміш при кімнатній температурі до завершення виділення
На. Додають до реакційної суміші краплями розчин п-метоксибензилового спирту (б,5мл, 52,5ммоль) в ТНЕ (150мл) протягом 1Охв при 02С. Дають можливість реакційній суміші нагріватися до кімнатної температури. 70 Через ЗОхв додають тетрабутиламонійбромід (0,97г, З, Оммоль) та нагрівають зі зворотним холодильником протягом 4год. Охолоджують реакційну суміш до 02С, гасять ЕЮН (15мл, абсолютний) та концентрують з одержанням білої твердої речовини. Розподіляють залишок між Еї 20 та насиченим розчином МанНсСоО»з та розділяють шари. Екстрагують органічний шар насиченим розчином бікарбонату натрію (двічі) та підкислюють об'єднані водні шари 1095 розчином НьЗО). Екстрагують водний шар ЕБО (тричі), сушать об'єднані органічні 75 шари над Мо5О,, фільтрують та концентрують з одержанням 10,66бг жовтого масла. Додають до залишку МеОон (200мл) та п-толуолсульфонову кислоту (5Омг, 0,2бммоль) та нагрівають при 609 протягом 4год. Дають можливість охолодитися до кімнатної температури у атмосфері М о протягом ночі. Концентрують, після чого очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-2590 Е(ОАс/гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8,05г, 7490) у вигляді прозорого масла. ТШХ: К 20,29 (2596
ЕЮДАс/гексан). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 3,76 (в, ЗН); 3,81 (в, ЗН); 4,07 (в, 2Н); 4,57 (в, 2Н); 6,88 (4, 2Н, 9У-8,3Гц); 7,29 (а, 2Н, 9-8,3Гц).
Підготовчий синтез 247
Гідразид (4-метокси-бензилокси)-оцтової кислоти
Додають гідразин-гідрат (2,1мл, 42,1ммоль) та піридин (0О,Змл, З,8ммоль) до розчину метилового складного с ефіру (4-метокси-бензилокси)-оцтової кислоти (8,05г, 38,3ммоль) в етанолі (100мл, абсолютний). Нагрівають г) реакційну суміш зі зворотним холодильником в атмосфері Мо протягом ночі. Концентрують; додають толуол та концентрують (двічі). Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-4090
АСМ/СН.-СІ», з одержанням вказаної в заголовку сполуки (6,42г, 8095) у вигляді прозорого масла. "Н ЯМР (400МГц, МО) 5 3,73 (в, ЗН); 3,84 (в, 2Н); 4,24 (рев, 2Н); 4,42 (в, 2Н); 6,89 (а, 2Н, 9-8,3Гцщ); 7,27 (а, о 2н, д-8,3Гцу; 9,00 (рв, 1Н). МЕ(І5) 209 (МУ). -
Підготовчий синтез 248 «-
Гідразид триіїзопропілсиланілоксіоцтової кислоти
Додають 4,1г імідазолу (Зекв.) до розчину 1,8г метилгліколяту (НОСН аСОоМе; Текв.) в ЗОмл ОМРЕ. Після (о) з цього додають б,.4мл (1,бекв.) триізопропілсилілхлориду та перемішують протягом ночі при кімнатній М температурі. Виливають в ЗОмл насиченого МанСО» та екстрагують ЕБО (2х35мл). Промивають об'єднані органічні шари 1-н. розчином НСЇ, водою та розсолом (25мл кожного). Видаляють розчинник з одержанням захищеного силілом метилгліколяту, який потім розчиняють у 20мл ТНЕ. До цього розчину додають 1,бмл
МНоМН» (2,5екв.). Нагрівають реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом ночі. Охолоджують до « 20 кімнатної температури, потім виливають в насичений МанНсо» (ЗОмл) та екстрагують ЕБО (Зх20мл). Видаляють з с розчинник з одержанням неочищеного гідразиду, який очищають перекристалізацією із суміші ЕЮдАс/гексан з одержанням 2,85г (вихід 5895) бажаного продукту. М5 (ІБ) 247,1 (М.-1); К.0,11 (2:11 гексан: ЕЮАс). :з» Загальний Підготовчий синтез Х
Розчиняють Текв. придатного вихідного аміду в 1,2-дихлоретані (0,05-0,21М). Додають РСІ 5 (Текв.) та перемішують при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Після цього додають 1,8-Зекв. бажаного гідразиду. -І Перемішують при 702С протягом ночі. Виливають у водний розчин МансСоО» та екстрагують СНЬСІ». Промивають органічний шар 1-н. розчином НОСІЇ, а потім розсолом. Сушать Ма»5О) та концентрують. Очищають радіальною ее, хроматографією, застосовуючи градієнт від 1:1 до 1:5 гексан: ЕЮ6Ас. - За методикою Загального Підготовчого синтезу Х можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. тд синт,
Ме ----- 2 «2 А « о сю Шо М 5 749,3 (МСніЗ вр-0,3? (2ехлар-сенанті|» 5«трнізепрюліяй- КІ гексан-віОдсї силанілокенметил-ЯН-(І, 2 Я триазоя-3- 11|-5-фені- ПН- 2.5 гри взол
ЗК 13-03,5-біс-трифторнетнл-бензнл)-5-І- (М з 716,3 СМ із КР (2-хлер-бензилу-тунізпрп- (ГІ йвкслнс ОА
Ж шен 7 ілІ-3Н-И, 2, З|гриналол-4 -1пу-лиметилані
Загальний Підготовчий синтез У во Розчиняють придатний амід у толуолі (0,04М-0,1М). Додають О,векв. реактиву Лавессона. Нагрівають реакційну суміш до 11097 протягом 12-24год або до завершення реакції за даними ТШХ. Охолоджують до кімнатної температури, виливають в 20мл води та екстрагують ЕБО. Промивають об'єднані органічні шари розсолом, сушать Ма»5О, та очищають радіальною хроматографією, застосовуючи суміш гексан: Е(ОАс (4:1), з одержанням вказаної в заголовку сполуки. 65 За методикою Загального Підготовчого синтезу У можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. -А3-
синт, ле
ФМ У хлор-бензннаміл 1-43,5-бісА1М5 5) 55,0 СМ) КА, трифторметиня-бензилі-3-феніл- 1Н- (ЖІ гсксан ЕАс 1,2. Чтриазол-4-тіокароснової кислоти смт. а Й 232 |н-толіламія 1-03. 5-е-триуклметик- | М т) 55.0 КМУ бензилу-я-феніл- ТН-0,2,5гернязол-4- -- М Піокербонової Кислоти 3, . 253 |53-1-Цніл-есялі-амія, І-(3,5-біс-|Ме ст5У За, МТУ Кр, трифтормекил-бензнлі-з-феніг- (НА 01 сексаноБіСвАсу
І,2,2|трназол-ч-тіокарйонової киелотн| й шк 254 (а-хорух:вілі-штід, І-13,5-Біс-| М й5Ю 551,0 СМ) КА, 37 тпридуторметиал-бенанл)-5-феніл- ПН- (ЖІ сексан: Ен с /5 253 13,4-Дахпорфеній)-аміх 1-03,5-Біп-|М5 (15) 577,0 (МІ І3 Каи-032 лриугсормелгт- лен і- 5-Чиеее- Я 1Т- (ТІЇ секс: БІОС
П.2.Зргривлол-4-тіокарбенової кислоти
Підготовчий синтез 256 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-карбальдегід
Додають оборгідрид натрію /(1,7Ог, О,04бмоль) до розчину етилового складного ефіру 1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-феніл-1Н-І11,2,3)|гриазол-4-карбонової кислоти (5,0г, 0,01ї1моль) в ЕЮН (7/Омл). Нагрівають зі зворотним холодильником та перемішують протягом 2год. Охолоджують до кімнатної температури. Додають реакційну суміш до 0,5-н. НСІ (200мл) та метиленхлориду (200мл). Розділяють шари та екстрагують водний шар метиленхлоридом (50Омл). Змішують органічні шари, сушать (сульфат магнію), фільтрують та концентрують Кк! одержанням с |1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-|(1,2,3Ігриазол-4-іл|-метанолу. Розчиняють г) (1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3|Ігриазол-4-іл|-метанол (3,90г, 0,0097моль) у ОМ5О (ЗОмл) та додають М,М-діїззопропілетиламін (6б,77мл, О,03Омоль). До цього розчину додають комплекс триоксиду сірки з піридином (3,09г, 0,019моль) у ЮОМБО (ЗОмл). Перемішують протягом 2год. Додають реакційну суміш до етилацетату (15Омл) та 0,5-н. НСІ (200мл) і розділлють шари. Екстрагують водний шар етилацетатом (5Омл). о Змішують органічні шари і промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100мл) та 1,0-н. НСІ «- (10Омл). Сушать органічні шари (сульфат магнію), фільтрують та концентрують з одержанням вказаної в заголовку сполуки: ІН яЯМР (БООМГц, МБО) 5 9,91 (в, 1Н), 8,02 (в, 1Н), 7,69 (в, 2Н), 7,55-7,49 (т, 5Н), - 5,86 (в, 2Н); Мас-спектрометрія (т/е): 400 (М'-1). (о) з Підготовчий синтез 257 М 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-морфолін-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-карбальдегід
Розчиняють (|1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-морфолін-4-іл-1Н-(11,2,3)|Ігриазол-4-іл|-морфолін-4-іл-метанон в ТНЕ. Охолоджують до -782С, повільно додають 28,З3мл (4екв.) 1М гідриду дізобутилалюмінію у толуолі і перемішують 2,5год. Встановлюють на льодяну баню при 02С і дають можливість реакційній суміші повільно « нагріваються при перемішуванні протягом ночі. Повільно гасять доданням приблизно Ббмл 1-н. розчину НСІ все -о с ще при 02С, з подальшим нагріванням до кімнатної температури. Виливають в 5Омл 1-н. розчину Ммаон. й Екстрагують ЕОАс, потім промивають органічний шар 1-н. розчином НСІ. Концентрують органічний шар з «» одержанням бажаного альдегіду, який може бути використаний без додаткового очищення. М5 (ІЗ) 409,2 (М'-1).
ГЕ О,6І (1:11 гексан:"ЕОАс).
Загальний Підготовчий синтез 7 -І Додають 2екв. гідрохлориду гідроксиламіну до суміші придатного альдегіду з Меон. Після цього додають 2екв. МаОАс та перемішують при кімнатній температурі до витрачання альдегіду за даними ТШХ. Виливають ее, реакційну суміш у МанНсСО»з та екстрагують ЕФОАс, сушать над МаоабзоО,), фільтрують та концентрують. - Перекристалізують розчиненням у мінімальній кількості підігрітого ЕЮАс, доданням подвійної кількості гексану 5р та охолодженням до -402С з одержанням бажаного оксиму. - За методикою Загального Підготовчого синтезу 7 можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки.
ГК) Піяг, Продукт Фізичні характеристики нні Ва! 111 738 юожснм 1-53.3ебіс-трифторметиле| мМ БР 4242 МІ ве бензил)-з-корфюлін-4-іл- І Н- (1:21 пексан: БОДІ
Е.2.|грназол-Я-карбольде гід 239 ожсим 1-4(3,5-біс-трифторметил-|М (15) 4130 0-1) К,-0.32 (171
ГФ) бензил)-5-ЧФеніл- НА 2,3) птиазол- |гсксані РИС
З-карбальнегіл іме) 200 о фоксимо 0 1-04,5-біс-трифтораєтил-|М «(5Ю 516,0 (МА) Кее0,05 пенгил)-5-пірнлин-4-іл-1Н- (СІ гексян:ЕЮАСЇ во - 2, ЦІрназол-й карбальтегідуд | тя 261 оКксим 1-(3,5-б12-крнфторматил-|х ко 1ЩКС ТШХ: КО (м
Бензнлі-5-хлор-1А-(1,2,|триззел- |гексаноБбОАсу Ме (5: 373,0 4-карбальдегі М1
Підготовчий синтез 262
Оксим 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-3-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-карбальдегіду 65 Додають Зекв. комплексу триоксиду сірки з піридином (Аїагісн) до розчину (1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-3-іл-1Н-(1,2,3|Ігриазол-4-іл| метанолу в ЮМ5О, після чого додають
1бекв. ТЕА. Перемішують протягом бгод, виливають в 15мл 1-н. розчин НСІ та екстрагують ЕЮАс (2 х20мл).
Видаляють розчинник, та розчиняють неочищений альдегід у МеоОН. Додають 1,5бекв. гідрохлориду гідроксиламіну та перемішують протягом бгод. Виливають у 5О0мл води та екстрагують ЕЮАс. Очищають радіальною хроматографією (1:1 гексан: ЕІЮАс) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. М (ІЗ) 416,1 (М.-1).
Ече0,16 (1:11 гексаннЕЮдАс).
Загальний Підготовчий синтез АА
Додають МО5 (Текв.) двома порціями до розчину відповідного оксиму в ОМЕ. Нагрівають короткочасно феном для сприяння ініціюванню реакції. Перемішують протягом ночі, додають ще Текв. МС5 та перемішують 5год. 70 Розводять СН Сі», після чого промивають водою та розсолом. Перекристалізують із суміші ЕЮАс/гексан з одержанням бажаного хлороксиму.
За методикою Загального Підготовчого синтезу АА можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. сині. Ве трифторметил-дензил)у-3- 11Н), 2 (5 183, 7,59-7,43 (т. ЗНІ, деле ГН-1,2,3)триазол-4- |7,19-7,16 с, 2НУ, 5,54 (5, 2НІ. Ки-б16 гідрохеїїмІдет 11 секози: БІйАе 254 хлорид 1-03,я-біс-іт.пл, 1з-і35 С брозклат), ТШХ: Кров
Шо с інш ший хлор-1Н-1,2,5|тризаоя-Я- гшровсімілелі
Підготовчий синтез 265 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-4-етиніл-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол
До гідриду натрію (188мг 6095 розчину у мінеральному маслі, 11Змг чистого, 4,7О0ммоль) в 14мл бензолу та 2,5мл тетрагідрофурану додають краплями диметиловий складний ефір (2-оксо-пропіл)-фосфонової кислоти с (74Змг, 6б18мкл, 4,48ммоль) у вигляді розчину у бмл бензолу при 0 9С. Суміш залишаєтьсся білою, і вивільнюється невелика кількість газу. Через Тгод при 02С додають тозилазид (94Омг, 4,7/0ммоль) у вигляді о розчину у 2,5мл бензолу та відстороняють баню. Через 2,3год пропускають суміш через шар целіту з елююванням тетрагідрофураном, бензолом та діетиловим ефіром. Концентрують та наносять на 4мм планшет хроматотрона і елююють 100мл гексану, а потім 200О0мл кожної з таких сумішей: ЕфОАс/гексан (20:80), «9 ЕМОАс/гексан (30:70), гексан/ЕКОАс (50:50), ЕЮАс/гексан (85:15), та 250мл ЕЮАс з одержанням 794мг диметилового складного ефіру (1-діазо-2-оксо-пропіл)-фосфонової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. -
Цей матеріал можна використати безпосередньо. Точна маса 192,03: мас-спектрометрія (АЗРСІ): т/2- 165,0 ч-- (Мат (м).
До диметилового складного ефіру (1-діазо-2-оксо-пропіл)-фосфонової кислоти (794, 4,20ммоль) у 7Омл Ф метанолу додають 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-карбальдегід (1,44г, З,бОммоль) ч- у вигляді розчину у 5мл метанолу. До цієї суміші додають карбонат калію (995мг, 7,20ммоль) та перемішують розчин протягом 18год. Розбавляють діетиловим ефіром, насиченим Мансо» та екстрагують діетиловим ефіром тричі, промивають органічні фази знову насиченим МанНсСоО»з та сушать змішані органічні фази Мазо,. «
Фільтрують та концентрують. Очищають хроматографією (силікагель, гексан/(Е(Ас градієнт) для одержання 764мг вказаної в заголовку сполуки. Точна маса 395,09; спектр (АБРСІ): т/2-396,1 (М--1), 394,0 (М-1); "Н ЯМР ші с (250МГц, СОСІ») 8 7,73 (в, 1Н), 7,55-7,40 (т, ЗН), 7,42-7,30 (т, ЗН), 5,52 (8, 2Н), 3,21 (в, Н). "» За методикою Підготовчого синтезу 265 можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. я Піт. Пропукт Фізичні характернетики сннт.
БУ ПОН ПОХОВ
| зве Т-|З-(3,5-біс- Точна маса 396,0: спектр (АЯРСІУ: пре -і Ітрифторметил-беязилу- |0МІНІ), 395,1 (М-1); ІН ЯМ (250 Мгц, СОС) етивіл-ЯНА во 8.72 (а, 1-6, Гн, 2Р), 7,77 в, 1Н), 748 (5, - ШЕ (5 353,9 (МІ НО ЯМ (40 Ми, трифторметил-бенаня)- СТІ ти (5, 1, 7,26 (5, 2НІ, 5,1 (5, 2Н), - 5-хлор-4-етиніл-1нН- 3,42 (5, ІН) 1,2,Угриазол с» Загальний Підготовчий синтез ВВ
Розчиняють придатний алкін (9,7бммоль) в ТНЕ (5Омл) та охолоджують до -782С. Додають розчин МемаВг (Зекв., З,ОМ в діетиловому ефірі) та перемішують при -782С протягом 1,5год, потім додають 2-хлорбензальдегід (Зекв.). Перемішують розчин при -782С протягом год, потім при кімнатній температурі протягом 2год. (Ф) Розбавляють розчин діетиловим ефіром (100мл) та промивають 1-н. розчином НС (ЗОмл), насиченим розчином
ГІ Мансо» (5Омл) та розсолом (50мл). Сушать, фільтрують та концентрують органічну фазу, після чого очищають неочищений матеріал флеш-хроматографією (силікагель, градієнт гексан/Е(ОАс) з одержанням вказаної в бо Заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу ВВ, можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. б5
Підк, Пролукт «Фізичні карактеристики снит. їі зБя |2-11-43,5-біс-трифторметит-іа5 (155 493,9 МІ, НО ЯМ сю М, бензнлу-5-хлер- і Н- СОС лі (в. Ну), 7,79 (ща, ЕН, 1-2, 11,2,3фгриажек-я аз|-1-02- Лад, тут (Б, 2), 7,3 (4, 1 Н, Я, 7,3, хлорфеціл)-проп-2-ін-ї-ело |, (й, 283, 6.05 ся, 1, 3,60 (5, 2, 2,60 їх 5, НН 260 13-Д1-4(3,5-бів-тричторметил-і| Ме (5К 536 (МОН), НОЯ (30 М, сСензил)-Я-феніл- ПА- СОС отиті кв, ЕІ, 7,56 (то, ТК, 7 (5, 70 П,2,ЗІтрназол-і-ал)3-1-02- ЗНУ 7,35-7,48 (т, ЗНО), 7,09-7,14 (п, 580), хлоармніл)-проп-2-ін-Ї-тя 59085. ІН), 5,57 (8, 2Н 20 19-П-(3.5-біс-трифторметил- ІМ (15) 557,0 (МІН1)У 355,3 (МАТ, СН ЯМ? бензнлу-з-піридин-4-і2-1Н- 250 МГц, СОУ 8,65 (о, леб,25 Гц, 2, (2. аіприязол-4-іл|-1-(2- 17,77 «5, 1Н), 7,60 (т, 1НУ, 7,48 (з, 2, хларфеніл)-проп-2-ін-і-од |7,10-7,35 іт, 5), 5,2 5, 15, 5,53 і, НІ
Загальний Підготовчий синтез СС
В атмосфері Мо завантажують у висушену у духовій шафі колбу оксалілхлорид (2М у СНоСІ», 1,2екв.) та охолоджують на бані із сухого льоду з ацетоном. Додають повільно за допомогою шприца ОМ5О (Зекв.) та перемішують 45хв. Додають повільно за допомогою шприца придатний спирт (Текв.) у безводному СНоСі» (0,4М) та перемішують год. Додають повільно за допомогою шприца ТЕА (бекв.) та перемішують ЗОхв при нагріванні до кімнатної температури. Гасять насиченим водним розчином МНАСІ та НоО, екстрагують діетиловим ефіром, промивають об'єднані органічні фази розсолом, сушать над М950), фільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають флеш-хроматографією (силікагель, градієнт Е(ОАс/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу СС можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. Ге! | Пшт. Продукт й «Візичні характеристики синт. і)
ТВ
271 13-01-43,5-біс-трифторметня- ІМ (5 534,0 МІУ. НЯМ СТАТЬЯ:
Бензильз-феніл-1НІ- Б.03 (и. ШН, 7,86 (5, НУ, 7,63-7.30 (ий, 11,2, гриазалекчія|-1-2- ІН, 5,70 (кН со зо хлорфенілу-пролпінон аа 11-И1-12,5-біс-трифторметил- ІМ (15) 334,9 КМ-НІ). НН ЯМ (300 МГц, -- бензнл)у-3-пірилин-4-іл-1Н- СТІ: а Я Вб (й, 2-6 Со, ЗНУ, 8,02 (ар
П,2,зІтрмазол-4-іл|-1-02- 4.1, 7.90 (в, 13, 7,69 (5, 2НІ, 7.56-7,51 -- хпорфенілі-пропінан. т, ЗНО 3,74 (5, 2 Фу
Підготовчий синтез 273
Зо 3-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-хлор-1Н-(11,2,3)|Ігриазол-4-іл|-1-(2-хлорфеніл)-пропінон ї-
Розчиняють 3-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-хлор-1Н-(11,2,3|Ігриазол-4-іл|-1-(2-хлорфеніл)-проп-2-ін-1-ол (Текв.) у СНьЬСІ» (БОмл) та додають перйодатний реактив Десса-Мартіна (1,3екв.). Перемішують при кімнатній температурі « протягом Згод та розбавляють Е(Ас (100мл). Промивають органічний розчин 1-н. розчином Маон (5Омл) та насиченим розчином МанНсоО» (5Омл), після чого сушать, фільтрують та концентрують. Очищають неочищений З с матеріал флеш-хроматографією з одержанням вказаної в заголовку сполуки. М5 (15) 491,8 (Мая1). "НН ЯМР
Із» (400МГц, СОС») 5 8,11 (т, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,78 (8, 2Н), 7,48 (т, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 5,65 (в, 2Н).
Загальний Підготовчий синтез ОР
Розчиняють 1,Текв. придатного алкіну в ТНЕ. Охолоджують до 02С, повільно додають 1,5екв. ІА (1,5М в - 15 циклогексані) та перемішують ЗОхв. Додають придатний альдегід (Т1екв.). Перемішують 20хв, потім дають нагрітися до кімнатної температури та перемішують протягом ночі. Виливають у 1-н. розчин НС та екстрагують (Се) ЕЮАс. Сушать, фільтрують та концентрують. Потім повторно розчиняють неочищений спирт у толуолі або - СНьоСІ» та додають бекв. МпО». Обробляють реакційну суміш ультразвуком протягом 5-10хв, потім перемішують протягом ночі, нагріваючи в разі потреби. Фільтрують реакційну суміш через шар целіту та силікагелю. тд Очищають хроматографією, застосовуючи градієнт від 10:1 до 6:1 до 3:1 гексан'Є(ЮАс, для одержання бажаної с» сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу ОО можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки.
Ф) іме) 60 б5
Пи. Продукт Фізичні характеристики сині. .
Ли з14 об -клотретя Я. пОЯМЕ: 406 МГ СОС) їх й,03, я пістокси-бут-2-не1г0Н с- 7 ах), ІН тат. пт. ЯН 7,ЯЙ-7,3, то, БВ зи. 5, 18; ЩЯ3.3,75, пью ІН; 3,70-3,63, т, ЗНІ 26, 3-7 Гі, ЯН
Е 2 іш гексаніБібс 373 1 -(2-хлоріненіл)-4-мотнл-Я- НОЯ МР: (400 МГ, СіСнСіху а 7,76, Я - триметиленлянілокосн-пент-!7,9 Кц, 0Н; 7,25, 41 ев), 2Н; 70 2-ів-1-он 7,20-7,13, пі, 1Н; 1,39, є, БН; 0,00, х, УЗН.
Кох ТЯ (її тексан б АЄ
Бідна ТШХ: БА? (тексан/вібАсЬ М/ЕБ: хлогчренілі-пент. ін-з-он 12053 (М-С СН ІЗвІ
ШК |4-(ліроні-Бутил-лиметил- ІШх: КА ОХ (3:11 гексан/Бсб Асі МІ5ИБ5; силанілокои)-1-(2- З01 (МІ) корінні оута2-1не Техн тю ГСЯЖ ЗІ(б-ялорфевілі бут 3-н-і-іжля. ЗК ЩО ке СК ов тексянійромсь МБ: 125,9 (М1Х.
СОдержнний рт застаєхванням бтнілнгеній Броміду (А пев 279 |1-(2-хлор-4-фторфеніл»» тлл. 9ЗІ-УС ТШХ В--5 (КІ бут-2-яін-1-ан тексаніЕійяс» ОМБЛЕБ Зб, (МА,
Одержання п застосуванням бутиніясній- роз Бе) 4-(трет-бутил-диметия- ПТАХ: Кг, КІ тексани ас МОЛЕВ: силанілокси)- і-(2-хлорня 327 М феорфенілу» бут. 2.1н- |. пн
Підготовчий синтез 281 с 1-(2-хлорфеніл)-4-гідрокси-4-метил-пент-2-ін-1-он о
Додають 1,бекв. гідрохлориду М,О-диметилгідроксиламіну до розчину 2-хлорбензоїлхлориду у СНьесСі».
Охолоджують до 02С, потім повільно додають 2екв. піридину та перемішують протягом ночі при повільному нагріванні до кімнатної температури. Виливають в 100мл води та екстрагують СНоСі». Сушать органічний шар
Ма»5зО), фільтрують та концентрують. Повторно розчиняють неочищений амід в ТНЕ. В окремій колбі і. охолоджують розчин 1,2екв. |(1,1-диметил-2-пропініл)уокси|Їтгриметилсилану в ТНЕ до -782С. Повільно додають -же 1,2екв. ОА (1,5М в циклогексані), перемішують 1Охв, потім нагрівають до 0. Перемішують при 02 протягом 40хв, потім переносять за допомогою канюлі в розчин аміду (також при 02). Дають можливість реакційній - суміші нагріватися до кімнатної температури при перемішуванні протягом ночі. Виливають в насичений МН СІ (о) та екстрагують Е(ОАс. Очищають радіальною хроматографією, застосовуючи градієнт від 6:1 до 31 гексан:Є(ОАс м з одержанням вільного алкініл-спирту. ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ») 5 7,98-7,97, т, 1Н; 7,44-7,33, т, ЗН; 1,62, в, 6Н.
КАО,14 (41 гексан: ЕЮАС).
Підготовчий синтез 282 « 1-(-2-хлорфеніл)-3-(М-метокси-М-метил-аміно)-2-пропенон
Обробляють розчин 2-хлор-М-метокси-М-метил-бензаміду (1,Оекв.) в ТНЕ етинілмагнійбромідом (7,0 кв.) - при 02. Перемішують суміш протягом 2год, потім нагрівають до кімнатної температури. Повільно додають с 0гб. п і і 2 і і і Її Пові ц насичений водний розчин МНАСІ. Екстрагують діетиловим ефіром. Сушать об'єднані органічні шари безводним ,» Ма5Оо,, фільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають хроматографією на силікагелі для одержання бажаної сполуки. М5 (ІЗ) 226,1 (М--1); ТШХ (5096 ЕОАс у гексані): КО 1.
Підготовчий синтез 283 - І (1,1-диметил-2-нітро-етокси)-триметил-силан с До розчину нітрометану (100г, 1,64ммоль) та ацетону (бмл) додають каталітичну кількість тетраметилгуанідину. Використовуючи шприц-насос, додають до розчину при перемішуванні ацетон (115мл, - 1,64ммоль) протягом 72год при кімнатній температурі. Окремо змішують хлортриметилсилан (206бмл, 1,64ммоль) шу бо та імідазол (123г, 1,8ммоль) при 09С. Переносять суміш нітрометан/іацетон у суміш силіл-імідазол та перемішують цей новий розчин 18год при кімнатній температурі. Потім охолоджують реакцію до 09С, со розбавляють холодним діетиловим ефіром (450мл) та промивають холодним 1-н. розчином НОСІ (200мл х2).
Промивають органічний шар розсолом (З0Омл). Обережно концентрують неочищений матеріал у вакуумі без нагрівання. Очищають дистиляцією з одержанням вказаної в заголовку сполуки. К -3,85 (0С початкова температура 1002С (5хв), 20г/хв, кінцева температура 1802С (5хв)).
Ф! Загальний Підготовчий синтез ЕЕ
Змішують розчин придатного алкіну (Текв.) та (1,1-диметил-2-нітро-етокси)утриметилсилану (1,5екв.) в де бензолі або толуолі (0,25М). Додають 1,4-фенілендіїзоціанат (Зекв.) та перемішують при кімнатній температурі протягом 1Охв. Додають каталітичну кількість триетиламіну та доводять розчин до кипіння. Через 18год додають 60 додатково 1,5екв. згаданої нітросполуки, 1,4-фенілендіїзоціанат (2екв.) і ще триетиламін (каталітичну кількість). Повторюють попередню операцію при необхідності до вичерпання алкіну. Гасять ще теплу реакційну суміш Н»О та перемішують протягом ЗОхв, даючи можливість реакційній суміші охолодитися. Розбавляють
СНьЬСІ», додають 1-н. НСІ та пропускають розчин через осушувальний картридж типу Магіап СпетЕїшеФф.
Промивають осушувальний картридж декілька разів СНоСіІ», потім концентрують органічний шар. Очищають бо залишок хроматографією (силікагель, градієнт гексан/ОАс) з одержанням бажаної сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу ЕЕ одержані і виділені нижченаведені сполуки. снит. ТВ 284 цЦ4-П1-43,5-біс-трифторнстилобензнлі-о 023 І гексані БОС) піркдин-4-11- 1ІН-(1,2,3Їтрназол-4-їл|-3- ІМ 165) 705.2 (М 1) І (1-метнал- І-триметнленланілоксістилі- І 0. МйЗоксазол-б-ілі-(д-клорфеніметново Її 00000000 285 0 М4-011-035-біс-трифторметил-белзилюя КА, ТО 02: тексанитістАсу феніл- ІМ-,2,триалвя-4-іт|-3-01- М (151 707,2 (МСЗНІ1У метил- І -триметилентанілокюси-етилі- 70 ізаксазол-5-іл|-(2-хлорфеніпі-метаноїт
Загальний Підготовчий синтез ЕЕ
Змішують придатний алкін (Текв.), в бензолі або толуолі (0,1М) із придатною нітросполукою (1,5екв.), 1,4-фенілендіїзоціанатом (Зекв.) та ТЕА (ТІОкрапель/ммоль А). Нагрівають суміш зі зворотним холодильником.
Через 20год додають додаткову кількість нітросполуки (0,бекв.), 1,4-фенілендізоціанату (Текв.) та ТЕА, 7/5 перемішують бгод. Відстороняють джерело тепла, додають НО та перемішують 20хв. Фільтрують через целіт, видаляють НО, сушать над Ма5О), фільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають хроматографією на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу ЕЕ можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки. еинт.
МЕ
Піхс- ПроалУукт сізичні характеристики синт.
Раб 1(5-(1-(3,5-єс-трифтормсии-сбензан)-5- (ТШХ (3098 Ес АСИгТексан х2), с чевш- НАУ грийзад-4-іл1-3- й ЕТ) 29 (тетпагідта-піран- 2-ілаксимстилі- Ге) ізоксазол--іл | с2-хлорфеніл)-метанан
ВТО 15-П1-43,5-Біс-трифнорметнл-бонлилі-я- ША (ж мМеОнНАСНУСЇІЯ, пірилин-4-іл-1Н-(1,2,3|Ерназол-д-іл|І-х- ІКАО 53 (тетрагідро- пірапедвілокси метил) е інзкеазл-я-121-4(2-хлоріретвіл у метання і, 285 Ц3-Ц-03,5-бісстрифтормистилебензилізя» ІМ (15) 665,0 МІ ТШХ «- февніл- 1Н.1,2,3|триалюл-4 -1л3)-35412, 7 (Ов ЕсАсттексан), НАДЯ димстакси-етилі-їоксллал-4-17|-02- «- хлорфепшть-метана й 259 Ца-1-03,5-біс-трифтормстилесевлилі-я- |М5 415) 053,9 (МІК ТШХ Ф пірианн-ч-1ла1Н-|1,2. У триазол-з-іл|-я- |З095 ЕСОАсатексані, БА-О (7,2-лиметаксн-стилівізоксхзол» Я йт|-42- - хлорфеніл)-метацое 290 Н5-01-4(2,5-віс-трифторметил-вВензилі-3- ІМ 5) 2 МІ ТШХ феніл-1Н-|1.2,3|триазол»н ні та 3-(2- (за ЕсблАєтексані, Бе (тетрагідро-піран» з«ІлОокси)-етилі г « ізоксахол -4-11|-(2«хлорфенілу-мета сні 291 На-П-(35-біс-трифторнетил-бснанлі-3- ІМ (53 8210 См), ТШХ 2 феніл-1Н-(1.2.31тріназол-4- іт |- 3-(2- (зб ВОАС тексані, Ач с (тстрагілро-піран-2-ілоксв)-стилі|- ч Ізевсазол я -11)-42-хлорфеніл)-метанан Й ШИ "» 292 |(5-11-(3,3-біс-тридусорметил-бенаоми)-5- | (153 621,9 см), ТШХ пірнляин-Я-ід- ІН-Т 2, З глнязол-я-ші1|-3- Ще ЕеПАдсигексан хі, (2-(тетлатідро-пірен-2-1локсн)-спал|- Кей, Й 24 39.) |оксазол-я-ід|(2-хлорфеніл)"метанон . 2. ї Загальний Підготовчий синтез СО (Се) Розчиняють придатний хлороксим (Текв.) та бажаний алкін (2екв.) в ЕЮАс (0,5М). Додають краплями - протягом 15хв триетиламін (1,2екв.) у вигляді ТМ розчину в ЕЮАс. Через 18год розбавляють Е(Ас (1Омл), промивають 1-н. розчином НОСІ (бмл) та розсолом (бмл). Сушать (МазО)), фільтрують та концентрують. - 70 Очищають залишок хроматографією (силікагель, гексан/ЕПіОАс градієнт) з одержанням вказаної в заголовку с» сполуки.
За методикою Загального Підготовчого синтезу (303 можуть бути одержані та виділені нижченаведені сполуки.
Пілс. Пролукт КО «бізиечні характеристики синт, | МО 0 0202Н8 2 « А З 2 ЖЗ 2: - 4-2 : 6 -
Пл. Пропукт Фізичні хярактеристнки
Ф) син, з ла 293 |СК,5)-(3-(11-43,5-біс-трифтормеємл- чІшШХх: КЛІ (хі
Тнензи2)-2-хлізр- НА І2 Цтриазол-4-і11- |сексапй БіСАєю МБ: 6349 во 3-01-прет-бутакси-егиз)-ззоксилл-4- Оу, зт ТМ-СОСТ 5311 ші|-(2-клодрдоенілі-метанов й 294 113-(1-(3,5-б15-трифторметрит-бензиті-5- "ТШХ: Кеті (21 хлюер- ГН- ГО Утриалеч-яЯ-с1|-2-(лірет- |сексани Бі АсЬ МБИБ: вия бусил-диметил-силаніткеонкметьт- (МКІх ззркгалеюз- 4-10 |- 12- жпозусенілі-метанон 65 Підготовчий синтез 295 1-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-З-іл-1Н-(11,2,3)Ігриазол-4-іл|-3-(2-хлорфеніл)-пропан-1,3-діон
Додають діїзоігропіламід літію (бмл, 1,0М в ТНЕ) до розчину 1-(2-хлорфеніл)-етанону (0,929г, 6,01ммоль) в
ТНЕ (1ІОмл) при -782С та перемішують протягом ЗОхв. До вищезгаданого розчину еноляту при -78 «С додають розчин метокси-М-метиламіду 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-3-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-карбонової
Кислоти (1,29г, 2,81ммоль) в ТНЕ (15мл) за допомогою канюлі. Нагрівають розчин при 7023 та перемішують протягом 4год, потім додають 1-н. НСІ (бмл) та перемішують протягом додаткових ЗОхв. Концентрують суміш у вакуумі до 1/4 об'єму, розбавляють ЕІЮАс (бОмл) та промивають водою (ЗОмл), насиченим Мансо »з (ЗОмл) та розсолом (ЗОмл). Сушать, фільтрують та концентрують органічну фазу, очищають неочищений матеріал флеш-хроматографією, використовуючи лінійний градієнт від 2095 до 8095 Е(ОАс/гексан з одержанням вказаної в 70 заголовку сполуки (1,07г, 6996) у вигляді оранжевої піни. М5 (15) 553,2 (М--1), М5 (Е5-) 551,2 (М-1). "Н ЯМР (400МГц, СОС): 6 15,5 (т, 1Н), 7,78 (аа, 1Н, 9-1,3, 4,8), 8,54 (й, 1Н, 0-2,2), 7,81 (в, 1Н), 7,64 (аа, мн,
У-2,0, 7,7), 7,57 (а лН, 0-2,0, 7,93, 7,44 (т, 4Н), 7,38 (й НН, 0-1,8, 7,5), 7,33 (а ЯН, 0-1,5, 7,5), 7,19 (в, 1Н), 5,59 (в, 2Н).
Підготовчий синтез 296 1-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-З-іл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-ілІ|-2-бром-3-(2-хлорфеніл)-пропан-їт,
З-діон
Додають бром (28мкл, О,54ммоль) до суміші 1-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-3-іл-1Н-(1,2,3)Ігриазол-4-іл|-3--2-хлорфеніл)-пропан-1,3-діону (256бмг, 0,46З3ммоль) в 1:11 СНЬСІ»:НоО (4мл). Перемішують суміш при кімнатній температурі протягом ЗОхв, потім розбавляють додатковою кількістю СН 2Сі» (20мл) та промивають МансСоО» (20мл). Сушать, фільтрують та концентрують органічний шар з одержанням вказаної в заголовку сполуки (287мг, 9895). М5 (ІЗ) 553,2 (М--1), М5 (Е8-) 551,2 (М-1). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): 5 7,80 (т, 1Н), 8,53 (т, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 7,63 (т, 1Н), 7,46 (т, 7Н), 7,04 (8, 1Н), 5,60 (т, 2Н).
Підготовчий синтез 297 с 29 (1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3|Ігриазол-4-ілІ-(5-(2-хлорфеніл)-3-11,3)діоксолан-2-ілмет ге) ил-ЗН-(1,2,3|)триазол-4-іл|-метанон
У посудині для роботи під тиском змішують 1-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-іл|-3-(2-хлорфеніл)-пропінон (Текв.) у толуолі (0,1М) та 2-азидо-метил-|/1,3|діоксолан (2екв.). Нагрівають на бані з температурою 1202 протягом 48год. Потім Ше концентрують та очищають хроматографією на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки. М5 (ІБ) -- 663,6 (Ма-1), "ОН ЯМР (СОСІв): 5 7,85 (бг 8, 1), 7,78 (да, 9У-7,7, 1,6Гц, 1), 7,61-7,49 (т, ЗН), 7,41-7 10 (т, 7Н), 5,46 (85, 2Н), 5,32 (Її, 9У-3,0Гц, 1Н), 4,97 (а, У-3,0Гц, 2Н), 3,70 (т, 4Н). -
Підготовчий синтез 298 (22) 2-(2-хлор-бензоїл)-піридин-3-іловий складний ефір трифтор-метансульфонової кислоти й . | в.
Додають діізопропілетиламін (0,09мл, 0О,52мМмоль) до охолодженого до ос розчину (2-хлорфеніл)-(З-гідрокси-піридин-2-іл)-метанону (102мг, О44ммоль) у СНоСІ» (Змл). Додають краплями ангідрид трифторметансульфонової кислоти (0,09мл, 0,52ммоль) та дають можливість реакційній суміші повільно нагріватися до кімнатної температури. Розбавляють сумішшю 2095 І-РГОН/СНЄСЇ з, промивають 0,1-н. розчином « 20 НОСІ (2х) та насиченим розчином МанНсСО»з. Сушать об'єднані органічні шари над М950О0, та концентрують. з с Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-50956 Еї оО/гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (149мг, 9395) у вигляді жовтого масла. Ме(І5) 366 (М.-1). ТШХ: К.,0,30 :з» (5095 ЕСО/гексан).
Підготовчий синтез 299 (2-хлорфеніл)-(З-гідрокси-піридин-2-іл)у-метанон -І Додають трифтороцтову кислоту (Бмл) до розчину (2-хлорфеніл)-І3--2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-піридин-2-іл|-метанону (195мг, О,54ммоль) в СНьосСі» (Змл), ік перемішують протягом ЗОхв. Концентрують; розчиняють у суміші 2095 І-РГОН/СНСЇ з, промивають насиченим - розчином МансСо»з (х2). Сушать об'єднані органічні шари над М95О; та концентрують. Очищають залишок 5ор флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-3096 ЕтоО/гексан, з одержанням вказаної в - заголовку сполуки (102мг, 82905) у вигляді білої твердої речовини. М (ІЗ) 233,9 (Ма-1). ТШХ: К-0,20 (2590 се» ЕСО/гексан).
Підготовчий синтез 300 (2-хлорфеніл)-(3--2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-піридин-2-іл|-метанон
Додають оксид марганцю (І) (46Змг, 5,33МмМоль) до розчину (2-хлорфеніл)-(3--2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-піридин-2-іл| метанолу (З3ООмг, 1,07ммоль) у толуолі
Ф) (20мл), нагрівають зі зворотним холодильником протягом ночі. Фільтрують суміш через целіт та концентрують. ко Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-2095 ЕюЮАс/гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (195мг, 4995) у вигляді рожевого масла. М5 (ІЗ) 364 (М'-1). ТШХ: во 0,45 (3595 ЕЮАс/гексан).
Підготовчий синтез 301 (2-хлорфеніл)-(3--2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-піридин-2-іл|-метанол
Додають трет-Ви і краплями до охолодженого (-78 Фу) розчину 4-триметилсиланіл-3-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-піридину (1,57г, 5,3мМмМоль) у ЕБО (15мл, 65 свіжодистильований над Мад). Через год додають краплями 2-хлорбензальдегід (0,71мл, б,Зммоль) та дають можливість реакційній суміші повільно нагріватися до кімнатної температури. Через 2год гасять реакцію доданням краплями води (бмл). Промивають насиченим розчином Мансо з та розсолом. Сушать об'єднані органічні шари над МозО, та концентрують. Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-2095 ЕКОАс/гексан для одержання захищеної силілом проміжної сполуки (1,617г).
Розчиняють залишок в розчині тетрабутиламонійфториду (20мл, 1,0М в ТНЕ) та перемішують протягом год.
Концентрують та розчиняють залишок в Е(ОАс. Промивають 1-н. розчином НСЇ (З х), насиченим розчином
МансСоО»з та розсолом. Сушать об'єднані органічні шари над Мо5О, та концентрують. Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-2595 Е(ОАс/гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (394мг, 2090) у вигляді прозорого масла: М5(ІЗ) 366 (М.-1). ТШХ: К,0,37 (30956 ЕбО/гексан). 70 Підготовчий синтез 302 4-триметилсиланіл-3-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-піридин
Додають краплями трет-ВиГ і до охолодженого до -178 що. розчину 3-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-піридину (1,98г, 8,Яммоль) у ЕБО (25мл, свіжодистильований над Мад).
Через год додають краплями хлортриметилсилан (1,3З3мл, 10,5ммоль) та дають можливість реакційній суміші 75 повільно нагріватися до кімнатної температури. Через 1,5год додають краплями воду (5мл) для гасіння реакції.
Промивають насиченим розчином МанНСО»з та розсолом. Сушать об'єднані органічні шари над Мо5О, та концентрують. Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-3090
ЕЮдАс/гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,57г, 6090) у вигляді жовтого масла. М5 (ІЗ) 298 (Ма-1). ТШХ: КеО,38 (3596 ЕоАс/гексан).
Підготовчий синтез 303 3-(2-триметилсиланіл-етоксиметокси)-піридин
Додають трет-бутилат калію (2,69г, 24ммоль) до охолодженого до 02С розчину З-гідроксипіридину (1,90Гг, 2О0ммоль) у ОМЕ (ЗОмл) та ТНЕ (ЗОмл) при перемішуванні у атмосфері Мо. Додають краплями 2-(триметилсиліл)етокси-метилхлорид (3,72мл, 2і1ммоль) та дають суміші можливість повільно нагріватися до се кімнатної температури протягом ночі. Додають воду для гасіння, перемішують протягом 5хв та концентрують. о
Розчиняють у суміші 2095 і-РГОН/СНСІз, промивають насиченим розчином Мансо»з (2х) та розсолом. Сушать об'єднані органічні шари над Мо5О, та концентрують. Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-5095 ЕІЮдс/гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (3,14г, 7090) у вигляді жовтої рідини. М5(І5) 226 (М-а-1). ТШХ: К.0,43 (5096 Е(ОАс/гексан). і)
Приклади «-
Приклад 1 1241-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-метил-1Н-І(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон -- о Ф |. і -
М М Е
М Е не; І « я 3 с Розчиняють (2-бром-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (148мг, О,5ОмМмоль) та "» 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-метил-4-трибутилстананіл-1Н-(1,2,3|Ігтриазол (449мг, О0,75ммоль) у ОМЕ (5мл) " та знегажують розчин, потім додають дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (7Омг, О0,1Оммоль). Герметизують посудину із сумішшю у атмосфері Мо та нагрівають при 809 протягом 24год. Концентрують, розчиняють у
СНОЇї5, промивають насиченим розчином фториду калію (2х), насиченим розчином бікарбонату калію, розсолом,
Ше сушать над М950, та концентрують. Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням (Те) сумішшю 0-4095 ЕЮАс/гексан з подальшою перекристалізацією із суміші ЕЮоАс/гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (142мг, 5490). М5 (ІЗ) 525 (М.41); ТШХ (6095 ЕЮАс/гексан) К0,30. - За методикою Прикладу 1, із застосуванням придатних вихідних матеріалів та каталізатора, одержані та - 20 виділені вказані в заголовку сполуки.
Прикл, Пролукт ' Фізичні характеристнкиі сю» І бензнлу-2-феніл- ІН- (б АСМАСНІСЇТх (1,2, рналоя-4 іл|.вірндеая-3-1н)- 25 -хлерфенілі-кіеланон
Е 12-11-43,5ебіс-трифторметил- Ма (5) збо (Ма ТШХ: Ве
Ф) бензплу-з-ліриди н-З-іл-1Н- (а АСТМЧИСНІСТ 2-клюрфенілі-метанон 4 2-11-43,5-632-трифторнекл- М5 596 (Мі ТШЖ: КА 60 бензн)-5-морфолін-4-іл-13- (ХЕ АСМАСНЬСІ І 1.2.2) гпиазол-4-іл|-ліридин- 3-іл)- 2-югорфєніл)і-метанан б5 -Б50-
Прикл. й Продукт 7 й «Візжечні характеристики те -. сн рин 12-Д11-С3,5-піс-твисфгопметил- М5 55 Ма ТШХ: Кі бензил)-З-піримілин- 2-іл- 1 Н- появ АСМИЕ 2 5 11,2,3Їгпижзол-4-іл- пірилин-- З-іп|- й (а-кларфеснілі-метаногі . в (2-11-43.5-гтс- тріяс| тс м - М 5 бдо Му; ТЕХ: Веб, бензні)- 5-парахин-2-ш-1Н- ПО АСМИЕСеОЇ 2 триазал-Я-1я|-піршчнан-З-3п)- 3-киореенілі-метанон 70 7 Е2411-(3.5. бісгстрифтормети п- М ЗІ Зо (М--1; ТШХ: бензилу:3-пиклапропіле» І - ке-О050 пох МеаНАСНеСЕ)
Пе, а|трназал-а-ілро парнлиш- 3-11)» 0.0 Д-клоріфеніл)-метанов
КТ П-(3,5-біс-триєфторметко- Мас ЗВТ мар ТШХ: КА-О, бензил)-з-піридни-4-іл-31- (тз7 Одес /тексані (1,2, | срчназені-4- і 1)- нен) -4 2- хорда метаном 13-11-4Ж,5-віс-тпифтормстил- М СІ5) зов (Мі ТШХ: КА-У, 24 бензнлі-я-піришик-22і2-1Н- (596 МеонНИАснНяЯ
ПО гриазол-4-іл|-лірилин-4-іт|- -хлеарфенілиметенон що си кити 13-(1-43,5-біо-трифтормезик- М (ві 596 (Ма; ТШХ: КИ, 18. сел п1-5-марфолі-я-і- - ПЕ АСТМА
Па, Цтриахол4- л)-ліридип-4-ілу- г-хлорфеніл метан Що 13-11-(5,5-01с-сридхгорметил- М (5) 525 (М-1 ТІ КІ-0, 3 бензилі-5-метгил-1Т- По АСТМА ра турвазол-4-|-піридин-4-ілі- Га 2-ялорфеттлу-метапсьн 12 13-К1-(3,5-біс-трифторметил- МОБ зБя (Міні ТшШЖх: КАТІ Ге) бензил)-з-піримілян-з-ід- | Н- ПО АСМАЛЕС
П.А гоивзол-а-іл|-піридин-4-іл|- 2-клнренілі-метанон 15 113-41-(3,5-біс-трифторметил- МІК зяяЯ (М КШЖ: КІ со зеензил)- 3-піразнин2»іл- ІН. по АСМЛЕТЮЇ «12.5триазол-д-іл)-піридлив-4-17у- «- 1-хклоренілу-метанов
ІО0143-01-43,5-5іс-трифтарметил- М 5 я МК ТШХ: КеАІ1Т «- бензил)-5-піридин-4-ід- І Н- са0бв, АС ИУО)
П,2,3 сеинзал-4- іл|- піреядеан-Я-іп)- Ге! 42-хлоруиюнис- меле 1. 15. Щ3-11-4(3,5-біс-трафтормиеткл- МБ ЗЕЯ гм 1; ТШХ: ЕР, ОВ ї- бензил)-3-піпидеин- 2-іл- 1- і АСІЛЕО
П,2.Тевизаол-я-іл|-пзряден-Я-їс)- з-клорфені- мес нан ші с ;» -І (Се) - - 50 сю
Ф) ко бо б5 та 168 153-01-(3,5біс-трифторметил- Течтна маса 565,11; мас- пессич1-5-цикшлрніл- 1 - спектрометрін СТИ 0опали- БК,
ПІ, трназелт-4-111-6-метил- СМ), 5БбИ(М-; НО ЯМ пирядазна-Я4-1-42-х перен - (0 МГц, СОС а 7,80 (5, ІН), мегансн 7.81 (5, 2НУ, 7.43 (5, ІН), 7,20-7,06 (щ, ЗНУ 5.33 5, 2 72,59 (5, НІ, 107 (п. НУ 102-091 (1, 2Ну, пП,36-0,48 (т, 2 70 1700 13-П-(3,5-біс-триЦториетил- Чоачна маса 531,13; мас- бенаил)- 5-циклонловіл- І Н- спектлометрія СБК о 0отуж-яЗа 11,2,2 | пінязал-4-іл|-4-(2-хлор- МІ заз (М-1; ІН ЯМ
Бензилу-в-метил-піридалин (Оп мг, Сг 5 7,7? с, ІН, 7.7а (Б, НУ, 752-748 ст, 21, 7,45-6,58 (т, ЗІ, 6.43 (5, ПІ), 5.65 (5, 2), 4.15 (5, 2М1, 2,53 (5. ЗН), 1БО (т, 183, 0,55-0,71 (м, НВ, 022-011 й, 2Н 15 Ц3-11-К3,5-6іо- тлисрторметгил- Точна маса З, 1: мас- «бензилі-з-юрпидин- З-1л- І Н- спектрометпія (БК Оп 5,1 (1,2,3| грмаол-4-29|-6-метин- че, БІ (мМ-1ю ЧЕ ЯМ піридичин-4-ілі-(2-хлоруфеніі- 00 МГц, СоСІ;ю ев. 52В70 (п, четанон ЗНМ ОТ (в, 1 ОТО (т. 1), ти-твал от, ЯН), 7Ж-7. (т, - ану. 5425, НІ), 2,71 (5, ЯН 1900 13-(11-(3,5-6с-трифторметил- Тачні мале 5Е5,13: час- бентилі-5-пірнилин-3:іл-1Н - спектрометрія (153; пла -291.1
П1.2,3Ітрназал-і-іл|-4-єз-хлоре МІ), 589 (М ЗНО ЯМА сч бензнлі-б-метнл-піритавни (00 МГц, СТІК 47 (о, 1-6, 5, 02 Гн, 111), 8,18 (4, 1-02 и, НІ, Ге)
ТТ (т, 13, 7,62 (5, ІН, 7,45 (т.
НИ 7 (5, 2, 880-724 (т.
ЗА в, (8, НІ, 540 (з, 2Н) Як я, 2НІ 40 (3. 3
ЗО 3-01-53,5-тТе-трифторметил- Ттачна мис в, Це мас- Ше бензил)- 5-піримідин-1-ін- | Н- спектрометріч о СТ5): опо бі «- 12, ерназал-4-1л|-б-метил- (мів без (мА; НО ям піпнлазин-1-іл|-(2-хларфенілу- союмМгц, СОС Бо І от «- метанон 1НУ). 650-872 0, НУ, 7 (з.
НІ, 7.7 (аа, -7,2, ФК Гш, 1Н), Ге! 7,53-7,85 (т, 283, 7,33-7,52 (т, 217 7.10-9,32 (т, 23. 5,44 (5, 213 2,74 сх, ЗН - - с з -І (Се) - - 50 сю
Ф) ко бо б5 м 1100010А-01-43,5-біс-трифторметия- Точна маса 031. мас- бензнл)-5-пірнаин-4.іл-1Н- спектрометрія 05 паз,
ПУ триазол-4-іл|-юзетит» СМП, 611 (м-н ями піридазин-д-ілу-(-клорфеніть- ОО Міш, СІ 8 8,67 (в, з |метанес Я-6.8 Си, 2 782 (5, 1), 72 бля, 19), 7,42 (т, ІНУ 7,37 (5, НІ, 7.10-7,25 (т, ЗК 5 (5, 2НІ 271 я. ЗНІ 70 22 15-ГП1-13,5-01с-тридлеорметил- Тени маса ЯН; мас- пензнл)-5-ізопропіл- 1 - спектрометрія КО туя (2 триалол-Я-іл|-б-метил- (МІ о З08Б.1(М-1); ІН 0 ЯМ пірйлязни-Я-йт1-52-хлоріхніл) «30 Ма, ССНСІїр 5 7,77 (5, ІН), метанон 7,60 (Уч, 1-75, 5 Гн, ІНУ, 7,572 є5, 13, 7,47 (5, ЗНУ 7,25-7,10 (т,
ЗІ, 5,35 5, 2), 2,76 (5, ЗНУ, Коб т, 1), 1.х5 (і, 4-7,5 Гу, 6Н 34 3-11-(3,5-Біс-трифторнетил- Точна мнса М й мас- бевлил)-5- ізалтюпіл- | Н- спектрометрія КК Опт 5ЗБ1 11,2,3 | пригазол-4-іл|-4-і2-хлоп- сміх 1 1М-1); НО ЯМе бенаплі-б-метил-піридазин Моб МГо, Сію в 7.2 (5, ПО. рлв4 (5, 215, 726 (ва, 1-7,5 Ги,
ІН» 790-7,23 (т, ЗНУ. 6.75 Є,
ІН), 5,67 (5, НІ, 4,27 (в, НІ, 72,60 15. ІННУ 58 (й, НУ ГЕО їй. 1-7.з Го, ЄНІ й 24000143-11-43,5-Біс- грифи орчетин- Точна масті Я: мас- бензил)-2-ненш- П1- сипектрохатрія 415) 0т/із- бю, сі 11,2. 3 пкмашев-я- 1 |-6-метил- ЯМ13, БОШ СМ-Ї ями півидазии-4-175- (2-х позрфретст1- (Юм, СОС) б 7,22 (5. ІНЬ (о) метанон 7,57 (т, ІН), 7,43-7,25 (т, "НІ, 7.11-7,22 (т, НІ, 5,38 (5, З 2.70 сю ЮДІН 28 О000143-011-(3,5-біс-трифурметил- ТаИчий маса 53909: міас- со пензил)-3-метил1-111- «стек трмтврія (51 0іпиг-3а0
П.2 М прийлхл-4-41|-65-метил- (МІ), 5380 (М-1; Пі ЯМ «- пірнагатне-4- лі а-клорфенілу» (ЗО Ми, Сл 5 7, 5, 1, четанпн тб кт, 1, 752 (8, АН ТЯ ту ч
НУ 7210-7,31 ст, ЯН, 545 5,
Щі 2, 2,78 іх, ЗНЗ, 2,57 (х, ЗК Ф зе 143-Г1-(1,5-б1с-трифторметил- Точна маса оп; мас бензиліз-піразин-2-і1-1Н- спсктромстрія СК тиж, че 1,2,3Ігтриазол-д-іл|-б-метил ся-, опо (мМ-1; 189 ЯМ пірноадзин-Яеіпі-42-хлорієніті- (300 МГ, СТІК а а сої, НУ, мета Я, т, НН я.62 (іп, ТАН, 7.81 (5, 1НУ, 7 (т, Ту, 7,79 (5, 2НУ, 7,57 « і 1, 7010-7029 (т, ЗНУ, 5,83 й, 11111111 рн лів зн З с ;» -І се) - - 50 бе»
Ф) іме) бо б5
Прихкл. Продукт Ффізичий характерноетикні
Ме 2700 12-12-11-(3,5-біс-трифторметил- Тачна маса зт: мас
Бензилі- 5-ЦЧенал- ПН- спектрометрія 0153: 0оплаикА 577,
П1,2,3| гриазеюд-4-ілі-пензоїлі- Ман яма МГ, СОС бевзовітпил пот, 8О-7,10 (т, МТУ, 6,95 (т, ЛП), й Б,БК ст, 110), 6,37-6,45 (п, 2), 5.70 ка, 1-7 Гц. Ну, 535х, 500 3-11-(3,5-біс-триєторметилп- МБ 5 ЗІ МІ), ІН ЯМ їжензилує З піридееЯо іп НН - ОС оо 4, -51 и, 1НІ, 70 М1,2.3|гриазол-4-йл|-пірилазннейа |8.24 (бло, НІ. 754 (5, ІН, 7.76 іпучі2-хлорфенілу» етан (т. 13, 7,02 (а, 1-51 Го, 1НУ, т7.4х 45, 2, 734-723 (т, УНІ, 58 «-5-- 51 Ж 6 2 6 « Ж 6 6 - --.0353-405353532цД1. Со клини за 1х3-01-(3,5-віс-тридфкторметинл- ме (Бу бик (МА), НО ЯМА бинзилі-4-метил- 1 Н- (СПСіьК 9, с, 1-51 Гц, 1Лу
ПЗ тріначнял-4-41)-піришатні-4- 7,87 45, БУ, 7.79 ке, ге, 20 ГИ, ш|-(2-хпарфеілі-метарон ІННУ, 7,6 (пі. ЗНУ, 7.34-7,25 (т, зн, 5,34 (5, 2Н 13-(1-15,5-біс-трифтпрметил- Ме взводі (МА, НН ЯМ беієзцп)-5-пірнливн-3-1л-1Н- СОС; 928 (4 4-50 о, ІН), 11,2, прназол-4-ін|-піриляхин-і- | (вс, ЕН, Я 46 (г 5, 1НУ, 7,85- і1|-02-ююорфеніл)-мезанон 7,25 т, ІФ), 549 ан 31. 115401-(3,5збіс-трифторметил» М пя УДО (МА, НО ЯМе пензил)і-2-пірази н- 2-іл-1Н- (СТИ: ЗБ (а, а-5,21цп, ІН),
П1,2,2|тпназол-4-іл|-піридазин-4- |Ч,03 (5, НУ, н,бб (т, НІ, 7,50 (х, ілі-(2-юсореенілі-метанов 1, 7,75-7,71 т, 2 7,6 (5. 2НІ. 727-714 гт, ЗАТ, 5,855 5, 2 йо 413-41-03, 5- біс-трифторлметня - ме пу з імя 1ю Ін ЯМ с бе нзил)-З-піримілин-5-іл- | д- ОС: 0 (т, 1Н), ВЛ ех, 1 НІ,
П1,2,3)|тпиазол-4-іл|-пірилялин-Яі- |7,85 Кк, 1 73-76 (т, УНУ, 5,52 Го)
М ілу-(2-хлорфеніл)у-метанон 5, ан 330 12-11-3,5-с-трифтерметилп- М (Те 552,0 (МІ ТИХ КА, бензнл)-з-Чжніл- | Н- (Б96 анпетон у гексанії
П1,2,3|єриамлаф»іл)|-феніп)-феніл»
Мметано диня о 300 Щ2-01-4(3,5-біс-тлифктарметил- М 153 5541 «М ТШХ ЕІ «-
Оенлил)-3-піридин-4-11-4- (055 шідткильний сЯмроу оксана
Пор пзиазом-я -іл)-пірндин-З-ілу- «- феніл-метанов 12241443 5ебіс-трифторметил- М с) зб, (М-Н1); ТШшШх (оба Фо бензил)-3-піпидин-4-і1-1Н- зиетон у гексаві: Кре-0А 35 ІН! 22,3 Ітриазол-4-л) піридин- 3-ілі- ї- і ее тА мене г
ЗО 12-01-13,5-біс-трифторметил- мМ У З М; ТШХ (5 сензилі-з-пірндин-4-м-1Н- ацетан у пексзні): КредА 112,5) пназол-4-1л |-ліпилин-З3-і11- « с. Дег-метокси феніло- метанан т с ;» -І се) шк - 50 бе»
Ф) іме) бо б5
Продукт Фіхичні характеристики! Ї
Ре 370 Ц2-11-03,5-біс-триплеормесст- Ме 5) 32 (Ма; ТШХ (ох
Ензнанлі-З-пірилин-4-іл- ІН- вистон у гексанійї БІ-0,3
Ї тив спназел-4- ілу-пірилин- 3-111- - 0. Ка-трифторпмстил-февід)-метаноно Її 0 с.
ЗО Ц2-(1-43,5-Біс-трисфтормесил- МБ (ЕІ 573 (--11; ТІЖ 50 бензнлі-з- піридин-Я4-ік- й 11- вцетлан у гексані: Ко,
Па, ериаяи-4- 17)-сарядин-Л-1л|-
З-за - метанні 70 З 00 1(2-11-(3,5-біс-трифтормстил- М 5 ЗБ (МІ ТШХ Зо; бензил)» з-пірешие4- ла З Н- ацетон у тексані: КО-0,А (2.3Гтериалвюля е-1л)- піридли- 3-111- з-клорфенілі- метаном (2-11-43,5-біс-тпифторметид- М ера (МІ ТШХ (ех бенанл)-з-піридин-4-іл-3 Н- амцетен у текесадій КО, 1,23 гріаасюл-Я- вл |-жіпиден- З-іл|- 4-нлеренілу-несансн 400 ТЕ5-П-(3,5-біс-трифтормстил- МБ 5) ЗВО (МІВ Ме ТЕ бензилу-з-пірнилин-я-і2л-1 Н- 81.1 (м-н, їн ям (100 Ми, (1,2,3|тривхол-4-йл|-піримідин-Я- НОСІ вався, ІН, 8,74 (є, ІН, іл|!-(2-хлорфеніл)-метянон бо ілі, 21, 7,84 (5, 183), 7,64 (4,
РН, 4-14, ТЕ, 7,52 5, 213, 745 т, ІН, 7,36 т, ІН), 7,34 (й,
ІН), 70? т. НІ, 5,25 (5, НН 42 П5-0Е-(3,5-біс-триф гметил- Ма (БЮ за мяз, мМ (5-х бензилу-З-пірнливн-3-іл1-1 Н- 5ВТИ (МА ІН ЯМ (00 МГ,
П152,3)триазол-4-ін|-піримічнин-Я- ІСТ 6 9,19 сх, ІН, 5,78 5, ІН), їлі-2-Хорфеніяі-метанізн ва (т. 17. 8.42 (5, 1). тА (х, Ге зв ІН), лива ай, ЕН, 1,3, 7,3Х з) (з. 2НІ, 7.42 (п, 283, 7,34 (т, НІ, і)
Щодня т ля ДБ2и КІН, З НІ 5 95-05 Біс-трифторметил- ме й, що (Ма), Ме сЕ5- бензил)-5-піримієнн-я-іл-12- 0158 (МА. ІН ЯМР (400 МГц, 11,2, грналол- 4-17у- піримідии-4- ІСТ» 9,22 (5, 1Н), 9,17 45, 1Н)У. со 113-42-х ларі х- кота но В.Я (5, ІН), 5.40 їх, 2 7,84 їх,
ІН, тб а, ін, 0-1, 7,6), 7, - є, СН, 7,45 (т, ПН). 734 (т, ЗНУ, ни 5,БІ 13, 2Н «- я еп біс-трифтормесс- М5 (15) 552.0 (МІ). М5 (ЕБ-) бензлил)-5-циклопропіл»- 1Н- 530.1 (М-1: ІН ям (Кк Мгц, Ге»!
П,2,.3Ітриазол-я-іл|-пірнміпин-4- (СОС 28 5, 111 903 (5, ІН), ілр-(2-хларфеніл)-метано н У ке, 1, 7,74 (5, 2, 7.0 (аа, че
ІН. и-18, 783, Тіт, 1НУ, 731 (т. ІН, 7,29 (т, ІН, 5,67 5, 2Н),
КО ст, 1), І ст, НУ, СЯ (т, ан. Ін «
Прик. Продукт ізнчні і ї й пе волу «різнчні характеристикні | -о с 45. 13-П-45,5-біс-тпифторметил- КЕбо (БІ ВОАС Нею); ТЕ. й вензил)-5 «піритинейніл-1Н- ЯМ (0 МГ. СІ) а 5,77 (в. и» (П1,2,3|кЕржазюл- б-іл|-Я-(лехлор- І-7,а Гц, ЗБ, тт (5, НІ, Т.40- бензил)--метил-пірилазни Т61 (т, НК 720-735 (т, З) 5,73 (5, 2Н3, 5,52 (Б, 2Н3, 2,72 ІВ. а | зн -І ав 0 4-47-осенанл-сфенія|- 1-43 ,5-8іе- Тачна маси 5378; мас- трифнорметин-бензнл)-3-феніл- |спектрзметрія САБРСТК плих- З
Те) 18-11,2,А)трнчлол (мя, Б 4їМм-); ЧНО ЯяМме 250 Ма, СОС 5 7,76 п, 1), - 782-758 (т, 4), 7,51 їх, ЗНУ, 7.35-7,5 (т, ЯТЬ, 7,22-7,33 (ті,-2), - 6,9-7,и5 (т, 311), 6,75-6,83 (пе, 21І),
Б,БО-б,Я Сп, ЗЕ, 5,56 (5, 73, 414
Фе ке. 21 47 00113-И1-(3,5-41с-тридфляеюр метил - Мо 5) з8о (МН) ШІ КА, пснідл)-З-пірнлин-4-іл- І Н- ся АСІМАЕО 23 тиалол-я-іл|-пірязин-2-їлр- 59 Са-хларфеніл)-метянон нищи па
ГФ) Приклад 48 юю (2-хлорфеніл)-(2-І(5-піридин-4-іл-1-(3-трифторметил-бензил)-1Н-(11,2,3)|Ігриазол-4-іл|-піридин-3-ілу-метанон рак во Її м ще Е
М Е б'су 65 Завантажують 1-азидометил-3-трифторметил-бензол (152мг, О,75ммоль), (2-хлорфеніл)-(2-піридин-4-ілетиніл-піридин-3-іл)у-метанон (200мг, О,б6Зммоль) та толуол (2мл) у герметизовану -55Б-
трубку. Продувають струменем азоту, герметизують та нагрівають при 1502 протягом ночі. Концентрують досуха та розтирають з діетгиловим ефіром, одержуючи вказану в заголовку сполуку (ббмг, 20905) у вигляді рожевої твердої речовини: М5(ІЗ) 520 (М'-1); ТШХ (5965 МеОН/дихлорметан) К.0,48.
За методикою Прикладу 48, із придатними вихідними матеріалами, одержані і виділені нижченаведені сполуки.
І
Прикл. Продукт 00000011 Фізичні характеристики гу пики 4 вне вв М5 (153 535 (МІ ТШХ: трифторметил-бвсенонлі-52піриднв-3-- | Н- Кр в і502 гриля -4-іт|-піднли к- 3-11к-кетанов | ес ис га за 0 п-хларфенілі-12-|14(2-фтор-з- м (5) З3К (МІК ТШХ: грифторметил- бетезил)н5-піридин-З іл» Н- КАП (уча месни
Й 1.2, 5|гриалзюл-4-іл|-піридн и» 3-ілу-метанон СНасі» 51 (2-хлорфенід)-12-11-(4-фтор- 3- МІ (5) 535 0М-1Х ТШХ; трифторметни-бензилі-з-піриднн-З-ід- НА КА, 00 (57 Ммесни
Й Ме (тривзхол-4-іл|-пірипин-З-їль-метанов |СН:СІ» 520 (2-хлорувелі-!2-П1-(2- Цктор- 5- М 5) 538 м; ТШХ; трисфторметви-бентрл р З-пірилин-Я-л- ПН у- в (та МмеОни 1,2,3фтринлосм-Я-іл|-піпидиноЗ-ілр-метанен |СНІУСЬЮ 00/00 5 0 1(2-хлорфенігу-12-|5-парнлівн -4-1-1-43- 5 (ЗУ 520 (міг; ТШХ: "прифитеркетвт- бе нзпі- І Н-(1,23|хриател- ЕЙ В (ба меси 4-іл|- пприлнн- 3-17 К--кеетсавен. СНеСЕ
З 00 1(2-хлорфеніл)-12-45-пірилин-4-іл- 1-03 5 (5) 53 НІ): ТШХ: трифтористакси -бБензиль- | Н- кА (з меОНи 1,2, |гриазол-4-іл|-піриднин -3-іл)-метанен |СНоСІ сч
ЕВ О00112-01-42,5-Є1с- трисфлорметил-бенаня)і-3- м (Бр ЗУ (мАг их: піридин-4-іл-1Н- 2,3) глиазол-4-іл|- ВЕ Пси Ге) 4 |піралин-з-ілр(з-хлорфеніл)і-метанов о менАнеВю с
За 0 |С2-хлорфепілі-(2-(1-х4-футер-3- Ме (БК 38 (1; те трифторметил-беплилі- 5- п рилии-4-іл-1Н-|К ге 035 бат МегОНА 2, тен жавля» ігр пзрильвя -3-1л)-зоеканеюь ГОР 50 Ц2-И-03,5-е-трисрторметил-бенлил)-- в (5) зам 1) Х і, пірндин-2-і2л-1Н-11,2,5| грназад-5-ід|- 15 мес НАСН;СЇ У піриден- 3-іл1-42-хлізріюніл)-метанов КеьяУ й | - 5 (2-хсоорфе алі 12-(1-43-ф Еор-5- Ве-0Ят 0: сексана БА, «- трифтермесит-везгзил)-3-ізелролю- 1 М- Мм5 (53 503 (М-ТЬ ' 122. сриазелі-4- 1л |. перлин -3-11)-метаном : б 12-11-43,5-біс-трифторметнл-венянлі-а- М5 5 531 мМ ізопіраепіл- 1 Н-| 2, 31триалоляй -і1- ЕЕ (151 тексян/ ХО Ас - пірндин-а -ілу-(2-хлорфеніл)-метанов НИ (2-хлоріфеніт)-і2-|І5-піридин-3і-іл-1-(З-три |МІ5 (15) 520,1, 522,2
Ффторметуал-бснамл1-1Н-11,2,5| стиазоал-Я- МА, Кк--О19 (5Оа і І-придин-3-1 - мега нов ЕОСАассСНюЬ 70, « (2-хлорфенілі-12-(-(5,5-лвхлор-бензиосі)- ГПЖ5 (5) 520 (Мік 5-піридин-3-11- | Н-( 2 4)трназіял-4-11|- ТШХ КО по з піридин-3-іт|-метанон МмеоНуСНС с БЕ х-хлопфенілі-12-р1-(3 5-димесил-бензилі- 5 (153 480,2 (М'ніК й З-піридкн-3-1л- ПІ-1,2 триазел-4-1п1- тшШх КеЕО,43 пов а периадин-3-и-месаноїг мезнАине 12-(1-45,5-біє-трифторметил. бснзайту а М (51 5Е85,2 СМТ шриди- 32іл- І Н-(.2,3)трназал- іл |- ТШХ КО (я пірилиз-3а11|-с2-хлорфенія у мстанен МмеСниСсНеї, - оф а-хлорфеніл)-12-( -03-фтор-в- а) 5353 (МА); ТИЖ трифторметил-бБензил)-5-пірилин-4-іл-1Н-|Б.-033 1095 0 меси (се) І23|гриазол-й-іл|-піркдие -3-ілІ1«-метавон |СНОЇ - - 50 сю
Ф) ко бо б5
Ма 65 0 (2-хлегтюфренійі-(2-|11-(3,5-лихлорп-бснзнл)- М БЮ За3І (МІ); 2-пірндин-1-і2-1Н-1,2,5|трназол-я-іл|- ТШХ Ех пх о... ЩМіридкноЯ ілрметаном о меонисної ії бб 0 Щ2-хлоружній)-12-(1-43,5-лиметил-бензнл)- (МО я ЯО1 (М;
З-горидне-4-іл-1141-)/1,2,5| спад -4-йт|- тшх Вч (Тер пірнидин- 1-1 |-мелиновм - |меонАснСВ с
БІ 00 М2-хларфеніл)- 22 (1-(3-фтор-5- Ме 5 5391 0 (М; туєнфторнетил-беззнл1-5-піримідин-5-їл- | ТШХ. Кей (Сет 70 /Н-1,2,Утрівгазил-4- ал |-пірндял-3-1р- МесИТАСТ се метонан б 0 |(2-хлорфевілу»к2-|5-піримічио-5-іл-1-03- Ме 15) 5210 МІ); трифторнетил-веназнлІі-1Н-( 1.2.3 1гріазол- | ТШХ ЕгОв по
Я-ілІ-пірндин-Зіл)-мотанон Меонснеї
БО |02-хлюркріенілу- 12-(1-44-фгор- 3- Ме БУ БАЗИ ОСІ; "т пидфторнитах-бензилі-1-піримілин-5-іл- |ТЕШЖ Ко ІЙ Пере 19 1-23 триазол-4- ці -піридин-3-|- меонУсне метуанен
ТО Тба-хлерфеніл)-12-(1-42-фтор- а- МБ 535 539,2 (М; трифторметид-бензклі-2-ліримілин-5-іл- ТШХ Кг, по 1Н-И,2,3Ітриазол-4-іл|-пірна нн - 3-11). МмеоНнАснеЇ») ш- АЖІВНЮА дні уяіатоо щороо-- 71 1(2-хлоюжреніл)-12-|5-піримілнн-5--1-43- |М5 5 537 Му трифторметокеи-бензил)- І Н- тшх Ке-9,55 по і,3,Утрназол-4-іл|-піридин-3-іл)-метаєкон |Месниє НС 7200 Ц2-11-(2,5-біс-трифторметил-бензилі-5- Ма 15) з (МА піринмідин-5-і2- 1-02 Цуриваєт-4-із|- тшх Бе ш,Бо по пірнісин- 5- ші1- (2-х черузеілу-чеясанісн мМеспПАСИСІ Ге
ТУ 00 Ц0-клорфеніл)-12-Да-пірилин- 2 іл- 1-43» М 5 аз МА трифторметакси-бБеззилу- І Н- (о) -- о ррнатиачаі тр тн з лй-метаноя дощу 74000 2 хлоріфепе-12-(1-(3- фтор-5- ме 5) 5 МА; трифторметил-бензять-5-нехил- П1- тшх КеО,33 (Бл 1,2.3|грназол-4-іп|-пірндин-3-1л|-мегано | БІС твекса с 73 |С-хларфеніл)-12-|1-42-фтя- мам (Му Тшх трнфторметил-йснант- з-мекил- /Н- КО, (5 - 1,2,3|грийзон-4-іл)-піридилі-З-іпф- меси |БозАСЙексМЙ
ТО 02-хлорфенія)-12-15-метил-1-53- М (5 457,2 (МА «-- трифторметил- без Н- 2, трназоле ПОІх к-0,33 (в'я а-іп|-пірканн-зсілр-метаново,у ЕОдсігскеан Ге»!
ТО (2-хларфені)- (2-(1-(4-фтер-3- М 5 4753 (М, трифторметил-вензи ліз -метил- ПН- лих «г, (а че 1.2,3|трназол-4-і2|-пірнлин-Зсілі-метанон | Ас/тексяні 7 ект орех ма (5) 525,1 (М. метил- 111-11,2,3|придзол-4-іл|- пгоридюин-1- |ТШХ кИЗ т ішух ілк-(2-хлардфеін сз-міетинен. Кб Аслексан « 79 0 |(2-хлорфеніп)- (2-|5емстил-1-41-три М 5 4751 (МА,
Ффторметокси безсвилі-1Н-(1,2.3|гриазол-4-| Шх КЕ 45 іч5те шщ с їз ДА пред -3-5п5 «мета ся пОде;тексан а їж (2-хлорфенілі-12-11-(3,5-дифтор-бензня)у: МБ 0153 4252 (М з-метил- 1-2, гриахоп-я-іп|-лірнанн- |ІТШх КЕ, м ГЕжя 3-ш-метанчон ГІОдсиексан - І 1 (2-клорнренілі-12-|І1-445,5-дихлор-бензнл)- 10985 00153 ч57ЩК (М1), з-метил- 1 Н-1,2,3|тринатол-а-іл|-пірипин- "шШХх пе е (5 се) з-ілр- метанол МОСАсСлексан - Приклад 82 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-мет - анол сі сю» н н г:
М Е
Ф) М 5 й ю е . Е іт во Додають краплями ГіАІН (2,бмл, 2,бммоль, 1,0М в ТНЕ) до перемішуваного розчину 12-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон у (1,28г, 2,14ммоль) в ТНЕ (20мл, безводний) при кімнатній температурі. Через 15хв додають краплями при інтенсивному перемішуванні воду (2,бмл) для гасіння. Додають краплями 1-н. розчин Маон (2,бмл), потім краплями додають воду (7,8мл). Відфільтровують тверду речовину та промивають ТНЕ. Концентрують, 65 розчиняють у СНОСІ», промивають насиченим розчином МансСо»з (2х), сушать над М950, та концентрують.
Очищають тверду речовину флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-1595 АСМ/ЕГ2О,
одержуючи вказану в заголовку сполуку (882мг, 69905); М5 (15) 590 (М'-1); ТШХ: Кке0,32 (7,590 ЕЮН/СНС»).
Загальний Приклад А
Змішують придатний кето-альдегід (1екв.) з АСОН, потім додають гідразин (1-Зекв.) та перемішують при 25-8020. Через 1-4год концентрують розчин, розчиняють неочищений матеріал в Е(ОАс і промивають насиченим
Мансо» та розсолом. Сушать, фільтрують та концентрують органічну фазу, після чого очищають неочищений матеріал флеш-хроматографією (силікагель) з одержанням бажаної сполуки.
За методикою Загального Прикладу А, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані та виділені вказані нижче сполуки. І ром 83 04. -(3,5-біс-трифиторчетнл-бенанлі-|М5 15) 6013 сміх 1 ЯТІ зАфеніл- 127-012 З)трназел-Я-і41-3- СОС а 942 (5. ІНЬ 7.27 (5, (2-хлерфненіл)-ізоксазо|(3,4- рн» 754-777 т, ЗІБ, 5,47 48, р... Міпридазнн зн 75 | 4 2-10, біс-трифторметил-беняня)- |М5 БІ Іо МАНІХ; ТШХ (ЗО з-морфолін-4-ї2л-1Н-(1,2,3|триазол- ЗЕ Ас у гоксаніх; Б-02 4-іл|-3-42-хлорфенілу-ізоксазоліч, 5 я. МЦпірилязнн о,
З 0 14-01-023,5-біс-тпифтюдметил-бензнлі- М С ЯМА; их з-феніл- ІН-АП,2, З трияол-я-іл|-3- (Ес У гексані: КІ-0.1 (2-югорфеніл)-ізаксвлол|(4,5- 20 Фпірвлачун ни Лана
Ве 14-(1-(3,5-біс-тридпюрметип-беліжит- |МЕ5 (153 612,8 (М 1), М (Е5-) 5-морфолін-4-11- ПАЯ-(1,2,З)трискихмю- |Б10,9 (М-1 ЯМ (500 МГц, н-ял)-3-(2-хлюрфепія)-ізокеазолі3,4- СОС Б З (5. НІ, й, (5, бІвіретазен ІН, 7.75 (5, НМ 7,65 (т, 1Н), 747 (т. 2Н), 7,21 (т, 1Н), 5,53 с 25 | її, 2Н), 3012 (т, ЯН), 3.12 (п, нн С Мін о
ТО 1(3-(3,5-б16-трифеорметни-бенхнл)- 5-1 СИМ 05) З6Я (МАНІ.
І3-(2-кларувнілу-соксам| і - ІНЯМЕ (400 Ми, СОС в а|лівидланн-Я-1л 1-311-11,2,3Тпрігзел- (9,36 (5, 1), 7.89 ся, ІН), 74 5, 4-11у1-диметил -ам1 2НІ тя т. ІН, 7,46-74ч (т, со зо | НІ. та (аа, 1, Я-йУ, 0, 5 --530--5..5....0М Юа Ну яю - я 0 14-(Е-(3,5-1Не-прифторметах-бензилі- СИМ (5Ю 5390 0 МОН. з-меснл- І! Н-ГІ 23 сризлюл-4-3п|-4- НЯМ са мМгГи, ССС) 4 ьо 12-юикренія)-ізоксазеі 3, 4- 9,56 ї5, 1, 7,89 (в, ІН), 75 а|пірилячин са, ІН, и - 7, 1, 7,64 і, ІН, (22) 7,5Б Ж, 1, - 7, 1 Ж, 79 (І, 35 1Н, 1-7, 3, 7,39 (44, ІН, в.
І-зт7а, 1,19 5,63 (5, 211), 2,9 (в,
А и УЮ -.. А ДНЮ у ко 0 14-01-(3,5-Біс-твнфгарметил-бензилі- МІ (5) 6021 (мІЮ ІН ЯМ зепіразин-2-іля1Н-(1,2.3|гриязалей ЧСС й Же п, 1-1,5 Гн, « іл1-3-42-хлорпфенілі-ізаксязалія, 4 - 1Нх, 8,65 Га, 1-26, І.Б Су, 1, 40 ч|піралазин вза (а, 01-25 Гц, ІНК 5,22 (4. - с І-6,3 Гц, 1), 7,82 (5. ІНЬ 7,72 8, 23, 7,535 (т. ІН), 7,51 (а. ч» | 1-6.5 Ги, 1Н). 7,39 (іл, 2НХ 7,19 , т. 1Н)3, 5.92 (5, 2Н Щі
Я0013-|1-43,5-Біс-трифторметил-бензилі- М 0153 бІН.1 СМ, НЯМ о5-феніл-1Н-(1,2,3|триазаляд-іл|-4- СТІК 5 950 (5, ІН, 7,87 48, 2-хлорфенілі-ізоксазолі 3.4» ІН, 7,75-7,15 (п, 11НУ, 5,56 (5, і - ІНпірилазни з , ни ік Прикл. Продукт 00770 «Візнані характеристики
ТЕ
- плттілиттт тю т 91 Х-Д-3,5-віс-трифторметил-бснзнял)- | 453 бОШ,У КМ, ТШХ -оУу 70 5-пірилин-4-і21-1Н-11,2,5)триазол-4» |Ке-015 (5095 Е(ОАсітексян хі іп|-9-(2-хпорфеніл)-ізоксазол|з 4 се» 1 |ЗІплірндазин
Загальний Приклад В
Розчиняють придатний гідроксиметилізоксазол (Текв.), у СН Сі» (0,025М), потім додають перйодатний реактив Десса-Мартіна (1-2екв.) і перемішують при кімнатній температурі протягом 2,5год. Очищають елююванням через колонку з сорбентом "Ріогізії", і одержують проміжний альдегід: Розчиняють цей матеріал в іФ) оцтовій кислоті, додають безводний гідразин (1,5екв.), Її перемішують при кімнатній температурі до завершення ко реакції за даними ТШХ. Концентрують, нейтралізують насиченим водним розчином МансСоО»з, екстрагують
ЕЮАс, сушать над Мо950,, фільтрують та концентрують. Очищають хроматографією на силікагелі з одержанням бо бажаної сполуки.
За методикою Загального Прикладу В, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, можуть бути одержані та виділені вказані нижче сполуки. б5
Тк 92 Т4-11-(3,5-біс-трифторметил- О|ЇМ5 05) бо22 (МТ, НЯМ бензилу-З-піридин-4-іл-ІН- Меси: а б, (5, ПН), 8,75 (тп, УНІ, (1.2.3 Ігриазал-д-іл|- 3-42- ТБ (5, ІН, 773 (а, 1-71, 23 Гу, хлорфенілі-ізоксазолі 3.4- ІН. 759-750 ст, ЗНУ 7,34 (аа,
ЗІпірдндазин ТІ-з,5, 14 Гц, ІН, 7,20 (т, ІН 5,57 ооо ст о 020202 З ЯН 95 А-(1-(35-мо-трифторметии- ІМ (5; 603, М, ЯМР бенгнл)-5-піриміднн-5-і1-1Н- (СОС 5 9,52 (в, 1, 9,32 (5, 2Н), 70 П.2. У тприазол--іл3-3-(2- 8,74 (т, 211), 7,83 5, 10, 7,77 й, хлорфеніяі-ізоксазаліз,4- І), 7,59 (й ЗНО), та (в, ІН, 740 аіпіридазни по, ТВ), ЗИ 85, 2Н
Загальний Приклад С
Розчиняють придатний гідроксіетилізоксазол, що становить інтерес (Текв.), та СН 25СіІ» (0,025М), потім додають перйодатний реактив Десса-Мартіна (Текв.), і перемішують при кімнатній температурі протягом год. 79 Очищають елююванням колонку із сорбентом "Біогіві" і одержують проміжний альдегід. Розмішують ацетальдегід в оцтовій кислоті (0,2М), додають ацетат амонію (бекв.) і перемішують 2год при 6020.
Концентрують у вакуумі, нейтралізують насиченим водним розчином МаНсСо», екстрагують діетиловим ефіром, сушать над МозО,, фільтрують та очищають хроматографією на силікагелі з одержанням бажаної сполуки.
За методикою Загального Прикладу С, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, можуть бути одержані та виділені вказані нижче сполуки.
Прикл.о| 00 Продукт візи чні характеристики
ЯМ юю Ду дня ши пою 840 4-1-13,5-віс-зрветорметилі | (5) БОБ М С, ЯМ СТСК бензилу-5-пірнлюн-4-12-1Р- 5 8,71 44, 1-53 Гц, 2), 5,09 14, /-6,6, сч
ПО трлисеол-4-Е1)-3-4(2- 1,2 гц, 1 7, 4, ІН), 7,63 ст, ІН. хлорфеніл)-їізоксвзол|4.3- 750-745 (т, 48), 7,43 (9, Г-Ф,7 Гц, о спірна ЗНІ. 7,24 (т, ІНК Ти18 (аа, -4А, -- 55552 А. ЯН, ЗАЗ ЯН 93 |4-П-(3,5-біс-трифторметня- |М5 5 БОТИ ТМ), ПО ЯМРІСОСІ
Ббензилу-з-спіридин-3-ш-1Н- 5 яті (пі, НУ, 8,32 (вк, ВАН, 8.08 с,
П,2.3 стиазеня-Я- 411-3-4(2- 1-6,5, БАХ, 7,4 (5, 193, 767-765 (т, Ше жлордленія )-1зоксазел1(4,3- ІтнУ 752-729 (т. ЕН), 742 (0, сірник 1-6.7 Гц. 2Н). 3,55 (5, 2Н - 4-11-(3,5-біс-трифтопметил- м ПК, МІУ НЯМ (СІ): «- бензилі-5-піримілин-З- іл йо с, 174, Я.О й, НІ, ОХ (еп а, 1Н-|1,2,5|криазол-4-15|-3-025 18, 7, (5, 1), ТК їв, 1 7,37- Ге») хларфеліл кізоксазал|4, 3- 7.33 (т, НІ), ба 5, НІ сІпірндин ї-
У |3-П-Со бісстрифторметил- М БІ ме ІН ЯМ (СОС): бензил)-1-феніл- 1 Н- а Ноя (4, 1-6,5 Га, ТУ, 7,54 (8, ПН,
І «а. гриязол-я-іл|-4-(9- 7,58-7,13т, ану, 5,57 (є, 21 (клорфеніл-ізаксалалія, 3- «
Ав ОІПІрНаНН. у. пиІраЮяШа;мцинаиаиаааанциищини
ЧО 3-0Д1-4(3,8-біс-зрифторметни- ІМЯ (51) оо (МІ), ЗП ЯМ - 50 (рення) --піридин- біл. 1. ІСОСІзК а 8,76 (6вко5, 2, 8,38 са. с (1.2, гривлол-4-іл|-4-(2- І-6,7 Гм, 1Н), 7,29 (5, ін, 7.57 «48. ц хлопуеніх-ізаксязалія, 3- О-7,5, чо, 10, 50 5, НУ, 7,Я-, а с|пірнлин 736 Спи, 913, 7,12 (1, ЗНО, 5,56 (ар й. 7 да 0 4-И-13,5. біс-трифторметиле (МБ (53 002, МАН), ЯН ЯМА СТ бензил)-з-піразнн-2-іл-1А» а Ба (а, 1-16 гц, 1, 55 (ай, 1-26, -І (1,2, гриазолея -вл)-4-(2- І.б'ц, 1). 8,59 (с, 1-26 Гн, ІН). хлорфеніл)-ізоксихолія,3- 5,22 (а, 4-65 Го, 18). 7,52 5, 1), 7,72 (Се) еІвірндин (в, АНІ, 7,53 (кп, 1Н), 7,51 (а, 1-85 Гі,
ІНЬ 7,39 (п, 3, 79 т, 1), 5,22 їх, - ВИНИ зн -л 20 Приклад 100 4-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-іл|-3-(2-хлорфеніл)-ізоксазоліІ4,3-с|Іпіридин ік сю» в
БОМ КЕ: сг, т
Ф) ко й
Змішують во І4-(11-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-карбоніл|-5-(2-хлорфеніл)-ізоксазол-3-іл|-ацет альдегід (0,401г, О,ббммоль) та оцтову кислоту (4,5мл) додають ацетат амонію (0,25г, З,2ммоль) та перемішують при 659С протягом ЗУОхв. Концентрують, нейтралізують насиченим водним розчином Мансо з, екстрагують діетиловим ефіром, сушать над М950), фільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають на хроматотроні, застосовуючи Е(ЮАс/гексан (1090-8595), з одержанням вказаної в заголовку сполуки: Точна маса 65 599,1; М5 (ІЗ) 600,1 (Мат), "Н ЯМР (СОСІв): 5 8,15 (а, 9-6,6ГЦ, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,52-7,38 (т, 8Н), 7,17 (т, 2Н), 5,54 (в, 2Н).
За методикою Прикладу 100, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, можуть бути одержані та виділені вказані в заголовку сполуки.
ІЗ
4-р1-(3,3-біс-трифторметнл- М (15Ю 537,9 МІ» М (Б5-Ю 335, бензилі-2-местил- 1 Н- СМ-1» "ІН Ям (яю Мгц, СОС») 5 8,33
М.2,3|трназол-д4-іл| 3-02. а, ШН, М-Б,8У ТЯ 5, НУ, 73 (Б, 2НІ, хлорфеніл)-ізексазолібя 1-17, (и, НУ, 7,43 (п, ЗНУ. 7.30) 00. ІН), сІпірнл 5уаб (5, НІ, 2,55 (5, ЗН 132 4-41-(3,5-біс-трифторметнл- | 5 (15) 609 СМі-1), М (Е5-) Ба? 70 бернзнл)-3-морфолін-й-ід- (М-Ї3 1НО ЯМ (400 Мн, САС В 8.33
ИНА З |ерназоп-Я-ія|1-3- Іл, ІН), 7,87 (5, 1НІ, 7,73 (5, НУ тб (2-хлоріфеніл)-ізоксазетяЯ3- |, ПН, 2,42 (т, З3Н), 7, ія т, ІН, 5,49 -- 0 Шпірнаии 071001 2) ЗОЛЯ), От, оз |4401-(3,5-біс-трифторметнил- (М 5 6570 МАН НО яЯМЕ бензилі-5-(1,1-діаксо-Ідб- (400 МГЦ, СОС) 5,7 й, 1, 1-68), тіаморфолін-4-іл)- ІН. т.з (5, НІ, 7,7 (лі, ЗНІ, 7,47-7,50 Сп, 11,2, сюпазол-я-іл|-3-03- ЗНО), 7,24 (т, ЗНУ, 5,55 (5, 2НВх 3,51 (т, хлоеріенілу-ізоксатемІа,3- АН), 39 (т. УНІ І оІпірндни и т 5-И-(3,5-Біс-триєторметил » |М5 (15) 00,1 МОНО, НЯМ); 8 бензнлі-3-феніл- Не К,Зя га, 1-й, ГИ, 1Н). 7,84 ї5, 1НУ, 7,58
ГА триазол-4-іл|-4-42- --.15 (т, 123, я. (5, НІ хлорфепілі-ізоксазол|4,1- 07 |с|пізалик :
ШО 13-44-03,5-Біс-три фтарметил-і | МБ 15) Б (М НУ І ЯМ СОС я Га бензцл)-5-пірилин-Я-іл-1Н- 18,76 сс я, 28), 8,38 й, 1-65,7 Гц, 1Н),
ПА прегавою -4-іл|-4-42- То б, НУ, 7,57 (аа, 1-72,5, Б Гі, 18), Ге) хлорфенілі-ізаксазол|ід, й. 17,50 (5, 28), 7.47-7,36 (т, ЗНУ, 72 Ст, с|піришин ЗНІ. 5.56 (яр я, 25
Приклад 106 т5-аміно-3-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-іл|-піридазин-4-іл)-(2-хлорфеніл)- о метанон «- р) «-
М н. (о)
М ій ч- 7 7 ЕР е.
ЖЕ «
Змішують 4-11-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3З|гриазол-4-іл|-3-(2-хлорфеніл)-ізоксазоліЗ,4-4|піридазин З с (79мг, 0,1314ммоль), ацетонітрил (2,5мл), воду (131мкл) та гексакарбоніл молібдену (17,4мг, 0,06ббммоль), і "» нагрівають при 732. Через 4год охолоджують до кімнатної температури. Пропускають суміш через шар целіту " (Ісм) та силікагелю (2см). Концентрують темну рідину до об'єму 1,5мл та наносять на 2мм планшет хроматотрона із СНЬСІ»о та ЕАс і елююють із градієнтом Е(ЮдАс/гексан, одержуючи 7Омг рожевої твердої -1 75 речовини. Точна маса 602,1: мас-спектрометрія (15): т/2-603,0 (М-1), 601,0 (М-1). "Н ЯМР (250МГЦц, СОС») 5 8,62 (8, 1Н), 7,75 (в, 1Н), 7,45-7,32 (т, ЗН), 7,28-7,10 (т, ЗН), 7,00-6,80 (т, ЗН), 6,10 (в, 2Н). (Се) За методикою Прикладу 106, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, можуть бути одержані та - виділені вказані в заголовку сполуки. шу Те сю»
Ф) іме) 60 б5 іч
Т07 5-аміно-3-(1-(3,9-6б10- Точня мася 02: мас-слектрамепня (2; трифторметил-бснзилу-я- пад (МІ), ВО (м- 13. феніл-) НА, 2, 5)триазол-я- ПН ЯМ (250 МГ, СТСіз; 8 8,02 45, ІН), іл|-пірндазин-4- ілі (а» Ти 5, 1), 7,43-7,32 спо, ЗА), 7078-71 хлорфенітьмеганом гл, 3Н). 740-650 т, ЗНЗ, 0.1045,2НЮ
І 0 55-амівнае-3-|1-(/3,5-916- Точна мася Б): маб-спехтроанетріх Деу тенфкторнчесни-Оенолилі-3- гу (МН, 10,1 (1-11; мізренолін-я-іп- 1 Н- ТЯ ЯМР (0 МІД, СОС В,т2 (5, ПО, 70 ПЗ ітривлол-Я-1л|- 733 (5, І, 7, 5, НК 7, Ст, 1, пірилазин-4-і1)-(2- 6.85 (т, 18), 6.82-6,И0К (тп, 2), 5,59 (Ка, хлоарфеніл)-метанан 11, 52 (з, 2, 3,21-362 сп, НІ, 3,03- 2,95 (п, НН
ІЯ амінекак|1-03,Забіс- Точна маса 053,1: мас-спектрометрія (15 трифтарметил-бсизнлі-ее Плиг 5. і-ї 636,5 (М-1); й, 1-діохсо- 122- ням (змен СОС а 22 (9, тіоморфолін-а-іл)-1НА 0001-36 Ли, НУ, 7,84 (5, ІНЬ 7,61 (їх, 1Н),
ПУ гривчол-Я-іл1- 7, (з, 1), 7.3 (х, ЗНО, 6,91 (т, ІН), піридин-3-іл|-(2- Б,4-6,76 (п, НО, 6,57 (Я, 1-36 Гц, ІН хлорфеніяу-метанан б, їв, НЬЮ Зх т, АН 355-340 (пт,
УНІ. 5,0-2 об (т, 4Н
ТК там 22(1-4(3,5- біс- |Точна часа 03,1: яас-спектроветрія 5 трифторметил-бсвзнлі-б- пп? 60294 0 (та-й БНО 0-1); пірнпин-4-іл-1Н- НЯМ (00 мг, сні Я (вх, 2Н), (Шеектриазал-я ія). я с, 7 1), 7,775 ІН, 7,34 (5, піптидин-Я-ілІ-к2- 211. 7,26 (т, ІН, 7,15-7,03 (т, 2Н), 5,90 іхлорфеніл)-метанон (п, ЕН, б,91-6,60 (ту, 1), 6,52 С,
Д-т кц, 1), 5,77 (5, 2), 5,25 5, 2НІ Ге
І у-аніноа-2-|Е-055-біс- Точна мася 009,1; мас-спектрометрія (15); трифторметил-бенлилі-а- песо (мМ бо, Мі НН ям (о) морфеолін-5-іл-1Н- (За мн, СОС о 7,82 5, НУ, 7.72 (в,
Пул фгрийзол-я-ілІ- 2Н, Бяя (пт, ПН), 6,52-6,24 (т. 21), 6,53 піридней-З-клІ-і2- га, 1-3 Го. НУ Бе (5, 21, 5,25 (в, хларфенілі-метанон 2, 360-369 ст, З3Н), 75 (т, 4Н со зо 112 |4-аміне-2-11-К3,5-оіс- Точна маса 339,1: мас-спектраметрия (151; трнфторнетил-бензил)-5- (па 339,9 (1), 5380 (М-1; НЯМ ч- метил- НК, |Ерназея- ЗО Ме. СОС 8 8,199. 7-7 Гд. ІН), а-іл|-спіридин-3-12|-(2- 7-81 (5, НУ 7,60 (5, 2). Та (ой, 3-7, «- жлерренив)- метан 30 г, ТАЗУ, б,ч4-6,75 су, ЛНР ОЗ св, пи НН 2Н), 5,22 (Кк, 253, 2,26 їх, ЗН (Ге) 113 45-34 (1-43.5- іс» Точна маса 601,1: мас-спектрометрія СЕ: трифторметил-боензилі-5- |плих-вов (МІ-і), 60п2,1 (М-1Ю ням їч- пірипин-4-іл- І Н- (300 М Сц, СОС й БЕ (5, 2, 7,80 (5, (1,2,5|гриязоал-4-іл|- 1 т (5, 141 70 с, І 7 Гц, НІ. пірипазин-4-1л1-4(2- 737-710 (т, 211), 7,03-6,К1 (т, ЗА), 50 хлорфепілу-метанон я. 2НІ, 5.28 (х, 2Н ; « - с ;» -І се) - - 50 бе»
Ф) іме) бо б5 т 114 0 Н5-аміго-3-(1-13,5-бас- Точна маса 540,1: зне-спектюмстрія ПК птрибучкрмети-бенялині-3- рк- 341,1 «міні, 539) М-1К 1Н ями метид-і НА, 2, А)триалалі 100 Ма, СГС Бо (5, 1, 7,92 (х, 4-іл|-пірилазин-4-ілі-т2- НУ, вв (5, НІ, 7, (Я, 1-42, Й, г, хлопфенія)-метанан 1Н), 797-088 (т, ЗНУ, 5,89-5,55 (65, 2Н), 5 3Біх аНЬ 2,52 (5, ЗНУ Ш 115 НЧа-аміло-2-(-(3,5-61с Течиа маса 03, мас-спеютрязме рія (5 трифторметил-бензн.іі-3- пух (А; НО ЯМ (250 МГц, 70 півимідин-3-11- І Н- СОС 195, ІН), Б,2б (5, 2НІ, 7.98 (4, 11,2, сви алл-4-111- 1-5, Ги, ІН), 7,81 5, 1), 7,37 (8, 2НІ, піридин-3-13-(2- 7.25 (ін, НУ, 7,17 (5, 2Н), 701-688 (пп, хлорфєнії)у-метанан ЗНІ, б.59 сх. КН), 5.81 (5, НУ), 5,26 (8,
Ко)
Фо Уб-яміна-3-р-03,5-Ніс- Тачнаомася БОЯ 1: мас-спектрометрвія КУ: трифторміитиан-Пензилі-3- Ітий-,Е МІК НО ям 250 МИ, 19 піримідин-5-іл- ПН. СОС 9,23 (5, ІН, 8.61 (5, ЗНУ, Т.В (5, 1,23 теняазел -4-11- Мн» ти55-7,40 (п, 18, 7,57 (8, 2). 7.31- піридилин-Я-11у-42- 7.1 т, НУ, б (х, 2. 5,31 45, 2Н), хлоружніху-метанн Їх о з, 2Н 17 0 Ц5-амівна-3-311-43,5-Ще- уТачна мася 560,1: мас-спектрометрія 415: трифторкістял-бензилі-5- спих Зв, (М-13; 1 Я («300 МТ, диместинеміно- 1 Н- сОосІ ат? (5, ІН тБя г, НІ, 72
По трначол-а-1- Ми ІН), 5,57 (лі, 1Н), 6.75-6,70 (т, НУ. пірндазин-4Я-пиу-12- |? СП, ХНІ, 5,43 (5, 2НІ хлорне -ніеканян 14-аміно-2-|1-43,5-Біс- Точна маса 60301: мас-епектромстрія (51: тпифторметил-бонанл)- 5- |Ітиин во, СТЕК оптиж-вО23 (М- У сі пірахні -2-ід- І Н- |Н ям (300 МГ, СТІ) я 9,08 (х, КНУ,
П1,2,4)триазол-4-іл|- 5523 (94, 1-1407 Го, Ну, 77 ск, НУ, той о піряшин-2-ілр-(2- («, З, 19 с5, ЗНУ, в, їх, ЗНУ, 5,59 (а, хлорфеніл)у-метанов ТБ Си. ІН, 5,8 (Бк, ЗІНІ, 5.1 Кк. 2Н я ОО ДЯ-ачіо-ле(14 3 5-5іс- Точна маса 602,0. мас-спектрометрія (Е51Ї трифтормстилебензилі-3- тих 63 (М) ев,1 (МАК ІН ЯМе со пірнаин 4-7. 1 Н- СИМ мо, СТІ) я Кей кі, 1-3, ГІ, 2НУ, |М.2,ЗІгрказол»йн іл). 7,3 та, 2-7, 1, 7,75 іх, ІН, 7,36 (я, «- піпидин- 3-іль-(3- 2113, 7,22 бл, МУ, 707 ку, 7-3,65 Гц, 283, досорфент)-метштон Б,93 (т, 1), 6,22-5,50 (п, АН), б, а, «-- 1-7, ГИ. 13, 5.82 (Б, 2НЬ 3.27 їх. 2НІ 1200 ЯА-аміпю-2-(1-К3,5-біс- Точна маса оба; 0 мас-спектраметріяї Ге») трифторметил-бензнл)-я- АЗС; тиж бИЯ,1 «М-ІІ, ВІН,» (М-1); пітилин-3-іл-1Н- п ЯяМР (250 МГ, СОС1) 5 52 Пн. - 11,2,3|гриазолп-4-111- 1-й Ги, ІН), 527 (5, ІН. 85 а. піридин-1-іл)-(2- 1-6, Ги, І1НУ, 7,73 (5. ІН), 7,58 си, ІН), хлогріфенід)-мевннан 7.35 8, 2Н), 7,30 (т, 1), 7,20 (т, ІН). б.зя (т, 1), 5.35-6,92 км, 2Н), 6,30 (4. « 1-5 ги, ІН, 5.77 (5, 2, 5,7 5, З Н
Приклад 121 - с 312-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-|(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон а
Ге) ;» і
М. ім -І
Те в
Е
- Е7ОТЕ ши 20 Розчиняють т4-аміно-2-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-іл|-піридин-3-ілІ-(2-хлорфеніл)-метано (45) н (40,Омг, 0,067ммоль) в ТНЕ (2мл), додають ізоамілнітрит (12,Омг, 13,8мкл, 0,101ммоль) та нагрівають при 722С протягом 0,5год, потім охолоджують до кімнатної температури. Пропускають суміш через шар целіту (см) та силікагелю (2см). Концентрують прозору рідину до об'єму 1,5мл, наносять на 2мм планшет хроматотрона із СНоСіо» та ЕОАс і елююють із градієнтом ЕЮдАс/гексан, одержуючи 24мг вказаної в заголовку сполуки. Точна
ГФ! маса 586,1: М5 (18): т/2-586,9 (Ма1); "Н ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІз) 5 8,53 (рв, 1Н), 7,87 (а, 9-7,4Гц, 1Н), 7,72 (8, 1Н), 7,45-7,00 (т, 9Н), 5,37 (8, 2Н). ді За методикою Прикладу 121, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, можуть бути одержані та виділені вказані в заголовку сполуки. 60 б5
Іа 1225 ЦЗ-(1-(3,5-біб- Точна маса 557, моа- стекти тоифиторметилі-бензну-5- п/а-587,9 (Мі НО яЯМР ГЗюЮ МГц, фен ПН-ГІ1,2, а рорназалиЯ- (СИС Б 9,22 (ве, 1, 7,25 (5, 1), 7,6Б7- іп|-пкрнлнзин- с їлі1-42- 7,52 (тп, Ж), 7.51-7,05 (п, ІОН, 5,37 (5, хлорфеніл)-метаносм ан 123 ЦО-(І-(5,5-816- Таня маса 548,1: мас-спектромитрія (53: трифтормезня- Лензнлу-Я- |плееьдво 1 СМіе1), 587,1 (М-3; НЯМ піркзідин-5-12-11- (яю МмгГш, СОС 9,22 (5, 18), 8.1 45,
Пд трназол-4-111- НУ я (ай, 2,5, 0 Го, 1Н), 7,75 а, піриднн- 3- іп)-(2- 1-46, 0, 1), 7,77 (5, 1), 7,57 (т, хлорфенілі-метановн РН), т,37 8, НУ, 7,27 (да, 4-42, 3 Гі, 1НХ. 7.235710 сл. ЗА), 5,42 (5, НІ
Прикл, «різичні характеристики
І ле 124 3-П-(3,5-Біс- Точна маса ЗКА,1: мас-епектрометрін С: 19 текдичрметои-бензилі-я- |тис зво СМ), з87 м-н ЯМ пірипин-4-іл- І Н- (30 Мега, СГС) 8 Зоя (а, 1-6), 1,2, 3|гтриазол-4-ілп|- Я,52 (Бк, 2), ТБ (к, 11, 7,54 (т, КА, піридазин- 4 -лу-42- Та (а, 1-66, НУ, 23 (х, ЗНУ БИНІ- хлорфенілуюеталомо ть ЯН ЯН) 25 1412-21-43 4-с16- Точна моса ЗЕЖ,|! мас-спеєтромітря 5): "гри ул ринзі (пит 589,2 ЄМ-А.13, 557,2 (МА; ІН ЯМ піпазин-2-1-ЕН- (300 Мгц, СТІ) Б, (Б5, 1, 8,61 (не, (1.2.5) провяхол-4-ід|- 211), 551 є, 11), 798 (Ш, 1-54, С Гц. піпидлин-1-ід|-(2- 1Н), 7,72 (5, 1, 7,655 (5, Я), 7, (т, хлорфенілу-метаном 1, ТЯ (т, 1, БИТВ ст, ЗР, 5,18 - АН ' с
Загальний Приклад Ю Го)
Змішують придатний ацетальдегід (Текв.) та оцтову кислоту (0,03М) з ацетатом амонію (1Оекв.), і перемішують при 6б09С до завершення реакції за даними ТШХ. Концентрують у вакуумі, нейтралізують насиченим водним розчином МанНнсСоО»з та екстрагують ЕЮАс. Сушать над Ма5зО,, фільтрують та очищають с 20 хроматографією на силікагелі.
За методикою Загального Прикладу О, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, можуть бути - одержані та виділені вказані нижче сполуки. «-
Продукт Фізичні характеристики те Ф і2е Це А-43,5-біс-трифеторметил- | (5 ЯКО ОМА, НЯМ Ст в бензлилу-з-феніл- ї Н- вит ка гц, НУ, 9 са, 2-45 Си, -
ГА трниазем-4-1л|-3-(2- 1), 7,82 (5, ІН), 7,56 (а, 2-74, 20 Сц, хлоарфенія)- 1), 7,51-7,32 (т, 7 7.19 (т, 2Ну,
П.2,триазоло(1,5- таз (ач, -7,5, 1,2 Гц, ІН, 5,51 (5, ЗНУ з пр (Я « 127 0141-03, 5-біс-трифторметило | МБ КК еФІ,О (МА НН ЯМРІСЮСЬХ а 20 бенанлу-з-піридн-3-іл- та |з са, 1-5, гл, ІН, 8,60 «а, з
Г1,2,3)триазол-а-ілІ-3-02- 7-4, Гц, ПГ), 8,57 бар є, 031, 7,90 а, с хлюрееніл)- т-ная ги. ІН), 786 сх, ІНЗ, 7,73 (а, ц И.2, З срналеле І, 5- 1-т,6, 1,7 ги, ІН), 756-734 см, 6НІ, и» а|піразнії 7.17 (аа, 2-76, 1,2 би, ІК), 3,56 (Ін,
Кц) 125 14-0П1-43,5-біс-трифторнстя-|М (15) БО М 1ю НЯМ СОС: й
Бензнлу-5-пірнміднин-4-іл- | а 1-52 гц, НКЮ 1 а, 1-45 Гц, -І ІН-(1,2,3|грназол-4-іл|-3- 1 790 (Я, л-4,8 ги, ІН), 7,58 5, ІН, (т-клорфенілі- т,т3 ач, -7,4, 17 гц, ІН, 7,51 (в, 2), (Се) 1.2, ррриязолої 1,5- Т,48-7,35 (т, 2, 7,22-7,1 (т, ЗНУ, 5,56 афрпіразня ре, зн -
Прихкл. Пропукт Фізичні характеристики з з | мвн 29 А-И-С3,5-біє-трисфрторметна- |М 51 602 ЕМ, Я ЯМ СОС В (45) бензил)-5-піралеєн-2-іл-! ЛЕ |Я ЯЗ (4, 1-1,5 Си, ІН, 8,70 (9, І-4,4 ги,
П.2,5)трназол-4- 3-30. 1НІ, Віт НО я 1 9, 1-7, гц, 1, хлорфенілі- Я а 0-4 Го, АНУ, таз ке. ІН, 74
ПЗ А гриазелої і, 5- їв, 26, 7,60 сода, 1-7,7, 7 Со, ІНЬ, 7,36 з|няіразатн іт, НЯ, 7,29 «Ма, 7,8, Б би, НУ, о 7,04 (о, 1-7,8, 0.3 Гі, ТУ, 5, (5, З
Приклад 130 іме) 312-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-|(1,2,3)гриазол-4-іл|-феніл)-(2-хлорфеніл)-метанон о 8 60 т й
М у
Е б5 ц
Розчиняють // 3-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-|(1,2,3|гриазол-4-іл|-1-(-2-хлорфеніл)-пропінон
(100,Омг, О0,18в8ммоль) у хлорбензолі (2мл), додають пірон (28,2мг, 24мкл, 0,282ммоль) та нагрівають при 13020.
Через 22год додають додатковий пірон (2Омкл, 0,240ммоль) і продовжують нагрівання. Через 2бгод охолоджують до кімнатної температури. Пропускають суміш через шар целіту (1см) та силікагелю (см). / Концентрують прозору рідину до об'єму 1,5мл, наносять на 2мм планшет хроматотрона та елююють градієнтом
ЕКАс/гексан, одержуючи З32мг вказаної в заголовку сполуки. Точна маса 585,1: мас-спектрометрія (ІБ): т/2-586,0 (Ма1); "ЯН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІв) 5 8,91 (ра, 9-7,5ГЦ, 1Н), 7,76 (в, 1Н), 7,51-7,05 (т, 14Н), 6,99 (т, 1Н), 5,60 (5, 2Н).
Приклад 131
М-(2-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-|(1,2,3)гриазол-4-іл|-3-(2-хлор-бензоїл)-пірвдин-4-іл|-аце тамід а
А ди і
Й
АЮ я о се, се,
Змішують т4-аміно-2-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-іл|-піридин-3-ілІ-(2-хлорфеніл)-метано н (840мг, 0,067ммоль), 2,0мл оцтового ангідриду та ацетат натрію (18,2мг, О,134ммоль). Герметизують реакційну суміш у трубці з пірексу та нагрівають при 809С. Через 1З3год охолоджують до кімнатної температури. с
Пропускають суміш через шар целіту (см) та силікагелю (2см). Концентрують прозору рідину до об'єму 1,Омл, (3 наносять на 2мм планшет хроматотрона та елююють градієнтом Е(ОАс/гексан, одержуючи 2бмг вказаної в заголовку сполуки: Точна маса 643,1; мас-спектрометрія (15): т/2-643,9 (М), т/2-641,8 (М-1); "Н ЯМР (250МГц, СОСІз) 5 9,69 (85, 0,6Н), 8,39 (в, 1Н), 7,74 (в, 1Н), 7,15-7,49 (т, 5Н), 7,27 (в, 2Н), 6,80-7,05 (т, со зо 5Н), 5,26 (в, 2Н), 2,16 (в, ЗН).
Приклад 132 ч 12-(11-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|І-піридин-3-іл2-хлорфеніл)-метанон - ін (22) з ї-
М хм і І-Й
М С в «СЕ, ч пок, шо с Змішують 4-І3-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-трибутилстананіл-ЗН-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин (489г, "» 740О0ммоль) та толуол (Тл), додають (2-бромпіридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (240г, 810ммоль) у толуолі " (500мл). Потім додають трис-(дибензиліденацетон)-дипаладій (16,95г, 18,5ммоль) та толуол (З0Омл). Додають три-2-фурилфосфін (17,35г, 74ммоль) у толуолі (200мл) та нагрівають реакційну суміш зі зворотним холодильником (1132С). Після завершення реакції видаляють розчинник шляхом випарювання у роторному і апараті, та очищають неочищений продукт флеш-хроматографією на колонці (градієнт (Се) дихлорметан/етилацетат). Обробляють матеріал активованим вугіллям в етилацетаті, промивають 595 водним з розчином тринатрієвої солі тритіоціануринової кислоти та перекристалізують (етилацетат/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. М5 (15) 588 (М--1). ТШХ (396 МеОнН/СНьоСІ») Б0,17. "Н ЯМР (400МГЦц, СОС»): -о 70 5,46 (в, 2Н); 7,19 (т, 5Н); 7,36 (аа, їн, -4,9, 7,8); 7,45 (8, 2Н); 7,59 (т, 71Н); 7,83 (в, 1Н); 7,93 (аа, 1Н, 9-1,5, 7,8); 8,56 (ад, 1Н, 9-1,5, 4,9); 8,70 (9, 2Н, 9-5,9). сю»
Приклад 133 4-(1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-іл|-3-(2-хлорфеніл)-ізоксазоліІ4,3-с|Іпіридин -о
Ф) мер іме) і се, 60 се,
Нагрівають суміш хлориду амонію (200г, З,74моль) та (1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-феніл-1Н-|(1,2,3)|Ігриазол-4-іліІ-І5-(2-хлорфеніл)-3-11,3)діоксолан-2-іл-метилізо ксазол-4-іл|-метанону (500г, 0,754моль) в оцтовій кислоті (4,0л) та воді (80Омл) протягом 2год. Під час 65 охолодження до кімнатної температури додають краплями 595 розчин Маон (4,0л). Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури фільтрують та сушать з одержанням вказаної в заголовку сполуки. "Н ЯМР (500МГц, СОСІ) 5 8,12 (9, 9У-6,6ГЦ, 1Н), 7,82 (в, 1), 7,57 (аа, 9-7,3, 0,83ГЦ, 1Н), 7,50-7,38 (т, 8Н), 7,25 (т, 1Н), 7,14 (а, 0-7,7ГЦ, 2Н), 5,51 (в, 2Н). ТШХ з елююванням сумішшю 95:5 метиленхлорид:метанол: КО,51.
Приклад 134 т4-аміно-2-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)|гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-ме танон нн, оз й "| ж щ в «СЕ,
Ст
Перемішують суміш 4-(1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-феніл-1Н-|/1,2,3)|Ігриазол-4-іл|-3-(2-хлорфеніл)-ізоксазоліІ4,3-с|Іпіридину (350г, 0,58З3моль) та 595 РІ-С (35г) в етилацетаті (3,5л) в атмосфері Но (приблизно 5 фунтів на кв. дюйм (34,47кПа)) протягом 20год. Фільтрують через матеріал Нуйо, промивають етилацетатом (З3,5л) та концентрують, одержуючи тверду речовину. Розчиняють цю речовину в етилацетаті (/л) та додають ЮОагсо Ф (боОг).
Перемішують протягом 2год, після чого фільтрують через матеріал Нуйо. Промивають осад на фільтрі етилацетатом (3,5л) та концентрують фільтрати з одержанням вказаної в заголовку сполуки. Точна маса 601,1: мас-спектрометрія (15): т/2-602,0 (Мя1); "Н ЯМР (250МГЦц, СОСІї) 5 8,0 (а, 9-6,0ГЦ, 1), 7,23 (з, ІН), С. 7АБ-1,29 (т, 5Н), 7,22 (т, 1Н), 7,13-7,03 (т, 2Н), 6,96 (т, 1Н), 6,90-6,80 (т, 2Н), 6,48 (а, 9-6,0ГцЦ, МН), о 7,79 (65, 2Н), 5,91 (в, 2Н).
Кристалічну форму вказаної в заголовку сполуки можна одержати, як описано нижче. Розчиняють т4-аміно-2-(1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон (42,2г, 7О0,1ммоль) в етилацетаті (10Омл). Видаляють 25мл етилацетату дистиляцією у роторному випарнику. о
Додають краплями гексан (5Омл) при кімнатній температурі. Перемішують протягом ЗОхв, фільтрують та сушать «- з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини. Т.пл.-15620.
Загальний Приклад Е --
Розчиняють придатний гідроксіімідоїлхлорид (Текв.) та придатний алкін (2екв.) в ЕЮАс (0,5М). Додають Ф краплями триетиламін (1,2екв.) у вигляді ТМ розчину в Е(Ас протягом 15хв. Через 18год розбавляють ЕЮАс (1бмл), промивають 1-н. розчином НС (Бмл) та розсолом (Б5мл). Сушать (Ма50)), фільтрують та концентрують. -
Очищають залишок хроматографією (силікагель, градієнт гексан/Е(ОАс) з одержанням бажаної сполуки.
За методикою Загального Прикладу Е, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані та виділені вказані нижче сполуки. « м - с 135 )13-Д-03,5-6щ5-трифторметил-бензил5- ТШХ: Кг (гі «Ффевіл- НА 2, З рерієваоя- 4 1)-5-метнл- 0 |гексанОАс М (Т8у: "» ізоксазол-4-1л)-(2-хлор-4-фторфеніял)- БУ КМ " метанон 13-(1-43,5-біс-трифторметил-бснзилу 8- |тлл. 140-134 00 ТИ: хлор-1Н-1.2.3| приазал-4- іл |-5-метил - КЕЩ17 (411 гексан/НОАсї -1 ізокоазолі-4-їлІ-2-хларфенілі-метаном о |М553: 5485, (МАНІ
Загальний Приклад ЕЕ со Змішують придатний гідроксіімідоїлхлорид (Текв.), Е(ОАс, та придатний алкін (2екв.). Повільно додають ТЕА - (1,5бекв.) шприц-насосом протягом 2-7год та перемішують додатково 2-12год. Гасять суміш водою. Розділяють шари, та екстрагують з водного шару з ЕЮАс. Хроматографують неочищений продукт на силікагелі (15-3590 - ЕЮАс/гексан) з одержанням захищеного ізоксазолу. Розчиняють залишок в МеоОН. Додають Т85ОН (2екв.) і сю перемішують протягом 4год. Виливають в 1Омл водного розчину МанНсо з та екстрагують ЕЮАс.
Хроматографією із застосуванням описаної вище системи розчинників одержують бажаний ізоксазол.
За методикою Загального Прикладу КЕ, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані та виділені
Вказані нижче сполуки.
ГФ) т 57 113-11-03 5-е-трисфторметил-бечзніяі-5- М (БУ бю (Я -1х Е/-0,58 їмо) «реніл- Н-(1,2,Утриазол-Я-іл1-5- (11 тексант Ас) гідрокеиметил-ізоюсваол-4-ілу-(2-
Хлеунфенілі-метанов 60 ТЕ 2-3, а-біс-трифторметил-бензнл)-3- М 5) бо (МІК КЕ, «феніл- ГН-П.2,3Їгриззол-я-ілІ|-5- (1:1 гексан- Одес) пароксимелил-ізексязол-Я- и -(2-хлор- 4-дукякренія)-метавов
Іза 0 1413-01-(3,5-біс-трифторметия-бензнл)-5- ІМ (15) 678,9 (М-1) Ки феніл- НА, 2, З грназол-я-іл|-5- ї1 геюсан:БІОеь 65 лістахемтметил-іеекевзал-Я-ілу-42- хлорфеніл)-метанан
Пликло 00 Продукт фізичні характеристики
М
14000 13-1-(3,5-біс-трифторметил-беннилі-3- ІМ 15) 634,9 МІ Ки, ІС.
І речіл- ПН- У гриалол-4-12л)-5-(1- (41 гексви: ОА тідракси-1-метил-стилі-ізоксазол-д-іл|-
І(2-хлорфеніл)-метанон 141. 43-11-435,5-біс-трифторметил-бензил)-5. лтопло ІС ТШХ: Ве,24
Іклор- 1 Н-(1,2,3|гриазол-4-521-5- метил- ії гекслн/Бібде) МЕ 1зажеазол-4-1л1)-12-хлюр-а-Ятесрюренійрь- |ЗБб (МКК метаненн пиши п 70 Загальний Приклад С
Змішують придатний оксим та ОМЕ, додають 1,бекв. М-хлорсукциніміду та перемішують при кімнатній температурі до вичерпання оксиму (контролюють ТШХ (5-10год)). Виливають в воду та екстрагують Еї20.
Концентрують з одержанням неочищеного гідроксіїімідоїлхлориду. Розчиняють цю проміжну сполуку в Е(Ас.
Додають придатний алкін, потім повільно додають ТЕА шприц-насосом протягом 6-7год при перемішуванні 7/5 протягом ночі. Виливають в 1-н. розчин НСІ та екстрагують ЕЮАс. Очищають радіальною хроматографією з одержанням захищеного силілом ізоксазолу. Розчиняють в ТНЕ, охолоджують до 0 С та додають Текв. ТВАР (факультативно). Реакційній суміші дають повільно нагріватися до кімнатної температури протягом ночі.
Виливають у насичений водний розчин МансСо» та екстрагують ЕЮАс. Очищають радіальною хроматографією з одержанням бажаного продукту.
За методикою Загального Прикладу З можуть бути одержані та виділені вказані нижче сполуки.
Ма
І42 (3-4 01-13,5-біс-трифуторметил-бензил)-5- |МЕ5 (151 Б3в,І (МІ) КеО, 16 піпидинн-4-і1- 1 Н-Г 2, У глназеал-я4-к11-3- 11: сексанівті хау (1-підрокси- 1-мети ч-етилі-воксзні-Я- Га іч|-(2-хлорфеніпу-метанен іл 0 1(3-41-03,5-Біс-тріинрторметил-бензил)-5- |МБ 5) па о (МЕН) Ни-,55 Ге) марфолін-4-г1-1Н- (1,23 |трназол-Я4-іл|- СІ гексан: Ос 5-(1-тідроксн- |-метип-етилі-ізоксазол- 4 іл|-(2-кхлаорфенілу-металов
Ія4 0 113-41-03,5-біс-трифторметил-бензнлІі-3- МБ (5) о МІ КА, 28 с підиндин-3-1л- Н-( 2, З сриалюл-Я-11|-5- 1: сексант БО й1-гідроксн - | -кесял-ети я) -ізокіачоя-4- | «- іл|-12-хлоерфенілі-метанов 145 113-(1-45,5-6с-трифтормети л-бенлал)-5- ТШХ (3096 БА у гексанії: «- піркдинн-3-11-311-Г1,2, 3) тнижзой-Я-1п1- КЕ, ізоксашол-4-ц)-(-ялорфенілі-мета нон Ге)
Загальний Приклад Н м
Розводять придатний захищений ТНР спирт (Текв.) в розчині оцтової кислоти/Н 2О/ТНЕ (2/1/1). Приєднують зворотний холодильник, встановлюють на баню з температурою 6б02С та перемішують 24год. Очищають хроматографією на силікагелі з одержанням бажаної сполуки.
За методикою Загального Прикладу Н, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані та виділені « 70 вказані нижче сполуки. з с . и? -І се) - - 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Прикт! Продукт щи Фізичні хапактеристики 15-П1-(3,3-біс-трифторнетни- 5 ОП) 6070 (М, "НОЯМР спенлту-5-чхеншл- І Е1- СОС: а 7, (5, ІНЬ 763-746 (пі,
Г,2,3Ттрначені-4-141-3-- ЇдНУ, 741 (в, ІНЬ 7,29-705 (т, 5, сідраксиметил-ізоксазан-4-ілі-|5 46 (5, 2ЗНІ), 487 (І, 1-73 Ти, 2, (2-клорфенігу-мітсанан 1зово (г, 7-7,3 Го. ТЕТ 147 МЯ-0І-(3,5-біс-трифторметнл- 5 015) 6070 МІ), НО ЯМ бензил)-5-Ффеніл- І Н- СОС Бо (8. 1), 7,54 (5, 2Н), (П1,2,2!триззол-4-іт|-3- ло5-7,11 (т, УН), 5,55 їз, 2НІ, 4,86 гар 70 гілрокеиместил -ізоксазолез-сльт х, УН (2-клорфеніл)-метанан Й 148 Г5-01-43,5-Біс-трифкторметил- О|Ж5 оКІ5) б21К (МІН, НО ЯМА
Бензилі-5-феніл- 1Н- ССОСЬК ов 7,да і, ТУ, 7,52-7,45 (пт,
П,2,3гричхол-4- іл1-3-4(2- АНІ. 7,0 ся, 23, 7,29-7,11 (т, 5ГІ), аідрокси-етнді-ізаксазод-4- яз ке, 2, 05 кг, 1-5, Гц, Ну, 3,19 іп|-42-хлорфенілу-нетанан п. 1-59 Гц, 21 149 ЦЯ-11-(3.5-біс-тпфторметил- (М (5К 621,0 (М-1) ля ЯМме бензил)-3-феніл-ІН- (СТІК й ла (5, НІ, 7,52 (х, 2НІ, 11,2,5|гриазол--іл|-3-(2- ТаА-7 т (т, АН, Зп (5, НО, 4,03 4, тішроокси-стилі-ізоксазалев» 1-60, НУ, 31 й, 1-6, НІ іпі-(2-хлорфенілу-метанон о 1500. 1(5-(3-43,95-біс-трифтерметил- (|М5 (5) Б07О (МА1), НЯМ
Шензил)-5-піридин-4-ш-1А- ОО СОС15) а в, (аа, 1-43, 1,5 Го, 2,
П,2,3|греазол-Я-іл)|-3- Т.В (5, ІН, 7,53 (аа, 1-75, 2,2 ги, тідроксиметил-ізаксазол-а-ілЬ ІН, 743 5, 2, 7,33-7,27 (т, НІ, (2-хпорфєнілу-метанов 712 (аа, 1-45, 108 ги, 2, 7.07 (ав, 1-т,5, 1,9 Ги, 1), 5,46 (8, 2Н), 4,55 (5, сш с ийВ-- НІ с їхї Н5-П-(3,5-біє-трифторметни- |М5 (5К ям (МО, їн ЯМме йензнл)- 5 придин-4-ї1.» І Н- (ОсСЦ: АВ 1(вра,2НУ 5 Кк, 18), Ге)
І, тоназал-і-ід|-ізаксазол- 17,52 й, 2113, 7.23 (9, 1-5,5 Гц, 2НІ, 3-ілі-метанол бів, НІ, 5 БО 5, ІН, 4.77 (з, 2Н 152 ||5-(1-(3,5-біс-трифторметнял- |МБ5 053 29 (МІ НО ЯМ? бензил)-5-пірндин-Я-іл-1Н- (СГ); 5 8,79 (рі 5, 2НІ, 7,37 (5, 1вХ со 01,2, 3)тркналені-4- іл|-3-(2- 73 (т, 1Н), 742 (5, НІ), 7,26 (т, гадреакси-ети)-ізоксалел-а- ЗНУ, 712 (т. 3НІ, 5,96 (5, ЗНУ, 4,01 й, - 111-(2-хлорфені і метанан 1-39 Гц, 2НУ. 3.14 (б, 2-59 Гц, 2Н шо: сізичні характеристики --
Ії І4-01-62,3-біс-тригфторпметнлі (М 05) баБе ЯМІ, НО ЯМ б
Вензил)-з-піридин-4лл.іН. СОС 8 Б, (вс, 2Н), 7.56 (5, ІН ї-
П1,2,3)ртеігазолі-4-іл1-3-(2- та (Б, НІ, 744-721 (т, НУ, 2,11 (М, гідрокси-етилІ-їоксазе- 5- Т-Ф,3 ССЦ, 2, 5,701 (5, 2Н), 403 (, 141|-(Х-клодофенілі-метанов Т-з, Гц, НУ 17 (п, 1-59 Гц, МІ
Приклад 154 « 4-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(11,2,3)|Ігриазол-4-ілІ|-3-(1-гідрокси-1-метил-етил)-ізок сазол-5-іл|-(2-хлорфеніл)-метанон - с 2» ; їй. .
Е жк К щі -І се) к-т - Е
Змішують - І4-(1-3,5-біс-трифторметил-бензил-5-піридин-4-іл-1Н-(11,2,3)|Ігриазол-4-іл|-3-(1-метил-1-триметилсиланілокси-етил 4) )-ізоксазол-5-іл|-(2-хлорфеніл)-метанон (4Змг, О,0бммоль) та ТНЕ (0,6Омл) при 02С в атмосфері Мо та повільно додають ТВАЕ (0,07мл, 1М у ТНЕ). Через 1год гасять суміш НО (мл) та розбавляють ЕЮАс (2мл). Промивають розчин 1-н. розчином НОСІ (Змлх3), насиченим водним розчином Мансо» (Змл). Сушать та концентрують, після 5Б5 Чого очищають неочищений матеріал хроматографією на силікагелі, застосовуючи градієнт Е(Ас/гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки: К.-0,32 (2:11 гексан/(ЕЮ Ас); М5 (ІЗ) 636,2 (М 1).
Ф, За методикою Прикладу 154, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержана і виділена іме) нижченаведена сполука.
Сполука Характеристики їж . - о - бо 155 |4-П-(3,5-біс-трифторнетнл-бенамлі- (ВЕ, 121 сексанЕноАсу, 5-феніл- ІН-(І,2,3|триазол-4-іл1-3-4І- ЇМ (15) 635,2 (МН тідрокен-Т-метил-стил-ізоксазол-З» і|-(2-хплорфенілі-метаном
Загальний Приклад 65 Розчиняють придатний силіловий простий ефір у метанолі та додають п-толуолсульфонову кислоту (1,5бекв.).
Перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, потім розбавляють Е(ЮАс та промивають 1-н. розчином
Ммаон і розсолом. Сушать (Ма5О)), фільтрують та концентрують. Очищають залишок хроматографією (силікагель, градієнт гексан/Е(Ас) з одержанням бажаної сполуки.
За методикою Загального Прикладу / одержані та виділені вказані нижче сполуки.
Пролукт І «Фізичні характеристики
М
ІЗ 0 ЩЦ3-(11-(3,5-біс-трифтарметип- т.пл. ЯК бензил)-5-хлор-ІН-(152,1 |приазол-ТШЖ: ке, 4551 гексану 4-іп|-5-гіпроксиметил-ізоксазол-4- ПЕбАсСІ МАЛЕ: ба, (МІХ їлі- Сектори виткі ля ее 157. К3-П1-(5,5-біс-трифторметил- т.пл. З бензил)-3-хлор-1Н-(1,2,3|триазол-ді (ТИЖ: ОК/-0,12 2:11 гсксан/ іп|- з-кпроксиметил-ізаксазал-а-ільн ПОС МБЛЕБ; БЕ5, (МАУ 2«морфолін-4 -іл-феніл|-метанон
Загальний Приклад К
Додають трифтороцтову кислоту (АїЇдгісй, О,бмл) до придатного трет-бутилового простого ефіру та /5 перемішують при кімнатній температурі. Через 18год розбавляють суміш ЕЮАс (1Омл) та додають 1-н. МасонН до лужної реакції розчину (рН 10). Розділлють шари і промивають органічний шар розсолом (5мл). Сушать (М95О,), фільтрують та концентрують. Очищають залишок хроматографією (силікагель, градієнт гексан/ЕОАс) або перекристалізацією з одержанням бажаної сполуки.
За методикою Загального Прикладу К можуть бути одержані та виділені вказані нижче сполуки. 2
Її
ІА ОО 1Е,53-(3-(1-63,5-Біс-трифторметил-і 0 толл, 131-133 бензил)»5ехлор-ЕН-(1,2 трилязп-4- І ТЩУ: Кей, (і іж|-5-(І-тідрокси-етилі-ізокалавния-4- |секесаниБібАсї МмМ5ЛЕ5: УВО, ін |-(2-хлорденілі-метанизь 1 1ОМА С шо сч 59 СА, 5І-(4-(1-43,5-біс-трифторметня- тля. 1937 бенрзилі-з-хлов-1Н-(1,2,3)приязолея- ПИ; Кей,28 (21 о 1ч1-3-(1-сдуюкен-етилі-ізокоазал-а- |пексаниБнласі М5ЛЕВ: 629,9. щ|-42. зорі -4-1л-февнілі-метанон (СМ -
Приклад 160
І5-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3|Ігриазол-4-іл|-4-(2-хлор-бензоїл)-ізоксазол-3-іл|-аце с зо тальдегід сі ч: о є е Е -- ко "7 Ге!
М
Р і -
ЕЕ
Змішують
І5-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-|(1,2,3|Ігриазол-4-іл|-3-(2,2-диметокси-етил)-ізоксазол-4-іл1-(2- « хлорфеніл)-метанон (Текв.) в суміші ацетон/НоО (4:1) та п-толуолсульфонову кислоту (Текв.) при перемішуванні. з 70 Приєднують зворотний холодильник та перемішують протягом ночі на масляній бані з температурою 60 20. с Нейтралізують насиченим водним розчином МанНсСоО»з, екстрагують етилацетатом, сушать над Моазо,, з фільтрують та концентрують у вакуумі. "Н ЯМР (СОСІВ): 5 9,84 (в, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,56-7,09 (т, 11Н), 5,43 (8, 2Н), 4,09 (в, 2Н).
Загальний Приклад -і У атмосфері Мо завантажують у висушену у духовій шафі колбу оксалілхлорид (2М у СНоСІ», 1,2екв.) та охолоджують на бані із сухим льодом та ацетоном. Повільно додають за допомогою шприца ЮОМ5О (Зекв.) та іс, перемішують 15бхв. Повільно додають за допомогою шприца придатний гідроксиметилізоксазол (Текв.) у - безводному СНоСІ» (0,4М) та перемішують їгод. Повільно додають за допомогою шприца ТЕА (бекв.) та 5р перемішують 2год, даючи можливість нагріватися до кімнатної температури. Гасять Н2О, екстрагують діетиловим - ефіром, сушать над МаозоО,, фільтрують та концентрують у вакуумі.
ГК) За методикою Загального Прикладу І одержані та виділені вказані нижче сполуки. іс
М
5-(1-(3,5-біс-трифторметнл-бензил)- 5 (5 05,1 (МІ), ІН яЯМе 5-феніл-1Н-(1,2,3|триазол-4-ілІ-Я- ОСС: В ЩО (я, ІН;, 7,75 (5, (2-хлоар-бензоїч) -1із3оксвонуі-3- 1Нх, 7,53 аа, 1 -7,5, 1,5 Гц, 1),
Ф) карбяльлетід 7.4К-6.97 (т, ПН), 5,43 (є, 2М
ГІ Продукт СТ ібізичні хапактернотикниос З
Тв
І63 14-11-(3,5-6:6-трифтермесил-бензнл) |М5 5, Бб5 (МБ, ТИХ 60 в-сренія- 1 НА1,25) приязел-4-12|-3- |В т (0 СуцзАситексин я (2-хлор-денсзіл)у)-ізоксалел-3- 8 - ІКарбальдетій 0000000 шодо 4 ня
Приклад 163
Оксим 65 І5-11-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-3-(2-гідрокси-етил)-ізоксазол-4-іл|-(2-хло рфеніл)-метанону шо сі а і
КЕ о й "
Е
Є
До розчину
І5-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-іл|-3-(2-гідрокси-етил)-ізоксазол-4-іл|-(2-хло то рфеніл)-метанону (Текв.) у піридині додають гідрохлорид гідроксиламіну (1Оекв.), нагрівають зі зворотним холодильником та перемішують протягом ночі. Гасять Н 20, екстрагують етилацетатом та концентрують.
Видаляють залишковий піридин азеотропною дистиляцією з гептаном (2 х) у вакуумі. Розчиняють у СН Сі», сушать над МозО,, фільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають радіальною хроматографією на силікагелі /5 З одержанням вказаної в заголовку сполуки. М5 (І) 635,96 (М--1), "Н ЯМР (СО5СІ): 5 9,59 (Бг в, 1Н), 7,76 (в, 1Н), 7,49-6,90 (т, 11Н), 5,34 (8, 2Н), 3,94 (І, 9-5,6Гц, 2Н), 3,07 (І, 9-5,6Гц, 2Н).
Приклад 164 (1'-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5'-феніл-1Н 1 Н-І4,416і(1,2,3)|гриазоліл/)-5-ілІ|-(2-хлорфеніл)-метанон о м у, м М. м ій
М Е
Е чо см є
Е КЕ о
Змішують 3-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-|1,2,3|)триазол-4-іл|-1-(2-хлорфеніл)-пропінон (42мг, 0,079ммоль), 1,0мл толуолу та (18,2мг, 21,О0мкл, 0,158ммоль) триметилсилілазиду. Суміш нагрівають при 12022 протягом 19год у запаяній трубці і потім охолоджують до кімнатної температури. Концентрують до об'єму (У 1Омл та наносять на їмм планшет хроматрона з СНьЬСІ» та Е(ЮАс і елююють 100мл гексану та 200мл кожної з таких сумішей: ЕфАс/гексан (20:80), ЕОАс/гексан (30:70), гексан/ш(ОАс (50:50), ЕАс/гексан (85:15), -- одержуючи 29,0мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді прозорої безбарвної рідини. Точна маса 576,1: «-- мас-спектрометрія (15): т/2-577,0 (М-1), 575,0 (М-1); "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІЗ) 5 7,93 (в, 1Н), 7,62 (в, 2Н), о 7,52-7,22 (т, 9Н), 5,75 (в, 2Н).
Приклад 165 їч- т4-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-2Н-піразол-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон
Т
ГИ ий «
М, я й -
М Е с Е . з м
Змішують 3-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-|(1,2,3)гриазол-4-іл|-1-(2-хлорфеніл)-пропінон -і (42мг, 0,07У9Уммоль), 1,0мл суміші (50/50) діетилового ефіру з ТНЕ та 2,0М розчин триметилсилілдіазометану у с гексані (112,Омкл, 0,225ммоль), і перемішують при кімнатній температурі у запаяній трубці. Через 49год концентрують до об'єму 1,0мл, наносять на 2мм планшет хроматотрона із СН Сі» та елююють градієнтом - ЕЮАс/гексан, одержуючи 29,0мг прозорої безбарвної рідини. Точна маса 575,1: мас-спектрометрія (ІБ): -о 20 т/х-575,9 (Ма), 573,9 (М-1); "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз) 5 8,53 (в, 0,33Н), 7,69 (в, 71Н), 7,67 (в, 0,66Н), 7,35-6,99 (т, 12Н), 5,44 (в, 2Н).
Фе» Приклад 166 4-(5-бензил-1Н-імідазол-4-іл)-1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3|)триазол 55 .
М о де м в що бо ме
Е
ЕЛЕ
Змішують бо 4-ІД-бензил-4-(толуол-4-сульфоніл)-4,5-дигідро-оксазол-5-ілІ-1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3
Ігриазол (0,084ммоль), 1,0мл ксилолу та 7-н. розчин аміаку в метанолі (48,Омкл, 0,337ммоль). Нагрівають в запаяній пірексовій трубці при 13620. Через 18год охолоджують до кімнатної температури, концентрують суміш до об'єму 1,0мл, наносять на 2мм планшет хроматотрона із СНоСі» та елююють градієнтом ЕЮАс/гексан із одержанням вказаної в заголовку сполуки. Точна маса 527,2: мас-спектрометрія (ІЗ): т/2-529,1 (Ма), 5271 (М-1); "Н ЯМР (250МГЦ, СОС») 5 7,84 (в, 1Н), 7,67 (в, 1Н), 7,65-7,05 (т, 1ЗН), 5,60 (в, 2Н), 4,28 (в, 2Н).
Приклад 167 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-4-І5-(2-хлор-бензил)-1Н-імідазол-4-іл|-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол
М сі й н-
М. .
Не я
Е
ЕЕ
Змішують 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-4-І4-(2-хлор-бензил)-4-(толуол-4-сульфоніл)-4,5-дигідро-оксазол-5-іл|-5-феніл- 1Н-П,2,3)гтриазол (0,100ммоль), 2,5 мл ксилолу та 2-н. розчин метиламіну в метанолі (О0,2мл, 0,4Оммоль) та нагрівають в запаяній пірексовій трубці при 13529С. Через 19год охолоджують до кімнатної температури.
Концентрують суміш до об'єму 1,0мл, наносять на 2мм планшет хроматотрона із СНоСіІ» і ЕЮАс та елююють 10О0мл гексану та 200мл кожної із таких сумішей: Е(дс/гексан (20:80), Е(ОАс/гексан (30:70), гексан/ЕЮ Ас сч (50:50), ЕЮАс/гексан (85:15), одержуючи вказану в заголовку сполуку. Точна маса 561,1: мас-спектрометрія (5): т/2-563,1 (Мат), 561,1 (М-1); "Н ЯМР (25О0МГЦц, СОСІв) 5 7,74 (в, 1Н), 7,62 (в, 1Н), 7,48-7,32 (т, 6Н), о 7,30-7,00 (т, 6Н), 5,52 (в, 2Н), 4,20 (в, 2Н).
Приклад 168 15-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-І(1,2,3)гриазол-4-іл|-3-метил-ізоксазол-4-іл)-(2-хлорфеніл)- со зо метанон «-
М - о не Е 7 и і - -Е
Е
Змішують 3-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-|1,2,3|)триазол-4-іл|-1-(2-хлорфеніл)-пропінон « (150мг, 0,28їммоль), 12мл бензолу, нітроетан (32мг, Зімкл, 0,421ммоль), бензол-1,4-діїзоціанат (135мг, 0,842ммоль) і потім 6 крапель триєтиламіну (приблизно 5Омкл) та нагрівають при температурі кипіння бензолу. но) с Через 19год охолоджують до кімнатної температури. Розбавляють цю суміш О,5мл води, перемішують протягом "» 10хв та додають одну ложку Ма95О)5. Пропускають суміш через шар целіту (1см), концентрують до Змл та " очищають за допомогою хроматотрона (Е(Ас/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку. Точна маса 590,1: мас-спектрометрія (15): т/2-591,0 (М--1), 589,0 (М-1); "Н ЯМР (250МГЦц, СОСІв) 5 7,81 (в, 1Н), 7,51 (т, - 15 1Н), 7,41-7,47 (т, ЗН), 7,38 (рве, 2Н), 7,22-7,17 (т, 2Н), 7,15-7,09 (в, ЗН), 5,43 (в, 2Н), 2,42 (в, ЗН).
Загальний Приклад М (Се) Розчиняють придатний алкін (Текв.) у толуолі (О0,1М) та додають до розчину нітроалкокситетрагідропіран - (Декв.), бензол-1,4-діїзоціанат (4екв.) та триетиламін (4екв.). Нагрівають розчин при 1102 протягом 4год, після чого додають воду (2О0мл) та фільтрують через шар целіту. Промивають осад на фільтрі ЕЮАс, потім -й промивають фільтрат розсолом. Сушать, фільтрують та концентрують органічний розчин і використовують «с» матеріал безпосередньо в наступній реакції. Розчиняють вищезгаданий матеріал в Меон (0,1М) та обробляють п-ТгОН.НоО (2екв.). Перемішують розчин при кімнатній температурі протягом 18год. Концентрують розчин та повторно розчиняють неочищений матеріал в ЕЮАс. Промивають органічний розчин насиченим МансСо», потім
Сушать, фільтрують та концентрують. Очищають неочищений матеріал флеш-хроматографією з одержанням бажаної сполуки. (Ф) За методикою Загального Прикладу М можуть бути одержані та виділені вказані нижче сполуки. іме) 60 б5 ож те. 15-1П1-К3,5-бісе-трифторметил- |М5 (і) ЗЕ, М-К1у, бензил)-5-хлор- 1 Н- ІН ЯМ (400 Мн, СТСІя) 8 7,93 (х,
П.2,3)триазолЯ-іл|23- ПНІ, 7, (5, НУ, 7. (т, 1), 71 (т, гіпроксиметил-їзоксазал-й- 23), 701 (т, НУ, 5.51 (5, 2Н), ЯН) (9, ілу-і2-хлорфенілу-метановм о 2 7-7,33, 3,74 (1, 7,3 яю 15-01-63,9-Біс-тікнфктернетил- |М5 у 5788 СМТ. бензнли)-5-хлер-їН- Ін ям (00 Мгц, СОС) Б 7,82 (5, 1.2, зу токалет-4-12)-3-(2- ІННУ ту (8, 2), 743 (та, ІНУ, 7,26 (т, 70 гідрокен-етил)-ізоксазол-4- |1НУ, 712 (бі, НУ, 3,52 сх, 2, 406 (т, тр-(2-хлорфенілі-метаном о |2НУ, 3.19 (5, 2Н), 2,26 сп. 1
Приклад 171 т4-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-І(1,2,3)гриазол-4-іл|-3-метил-ізоксазол-5-іл)-(2-хлорфеніл)- метанон о ;
М йо Гой я св.
Змішують 3-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-|1,2,3|)триазол-4-іл|-1-(2-хлорфеніл)-пропінон (15О0мг, 0,281ммоль), 12мл бензолу, нітроетан (32мг, Зімкл, 0,421ммоль), фенілдіїзоціанат (135мг, 0,842ммоль) і потім 6 крапель триетиламіну (приблизно 5Омкл) та нагрівають при температурі кипіння бензолу. Через 19год. ЄМ охолоджують до кімнатної температури, розбавляють суміш 0,5мл води, перемішують протягом 10хв та додають г) одну ложку Ма5О). Пропускають суміш через шар целіту їсм та концентрують. Очищають за допомогою хроматотрона (градієнт Е(ОАс/гексан) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. Точна маса 590,1: мас-спектрометрія (15): т/2-591,0 (М--1), 589,0 (М-1); "Н ЯМР (25О0МГЦц, СОСІв) 5 7,82 (8, 1Н), 7,50 (в, 1Н), 7,49-7,20 (т, 8Н), 7,06 (аа, 10,0, 3,0ГцЦ, 2Н), 5,62 (8, 2Н), 2,32 (8, ЗН). о
Приклад 172 ч- т4-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|І-2Н-піразол-3-іл-2-хлорфеніл)-метанол -
СІ іа б я і н. ї-
І м 5
Е чу « я 3 с Розчиняють "» т4-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-2Н-піразол-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон " (вВОмг, 0,140ммоль) в ТНЕ (4мл) та Меон (4мл). Додають Мавн,у (13,2мг, 0,35Бммоль) та перемішують при кімнатній температурі протягом 2год. Додають додатковий Мавн, (7,52мг, 0,17ммоль) та перемішують протягом 2,Бгод. Гасять в 1Омл насиченого водного розчину МН СІ та 2о0мл СНьЬСІ». Екстрагують СНЬСІ» та ЕЮАс. - Змішують органічні фази, сушать над Ма95О,, фільтрують через папір та концентрують. Очищають за допомогою о хроматотрона (градієнт ЕОАс/гексан), одержуючи вказану в заголовку сполуку. Точна маса 577,1: а мас-спектрометрія (15): т/2-578,0 (Ма-1), 576,0 (М-1); "Н ЯМР (250МГЦц, СОСІв) 5 7,81-7,70 (т, 2Н), 7,55-7,35 (т, 4Н), 7,32-7,05 (т, АН), 6,93 (в, 1Н), 6,36 (в, 1Н), 5,45 (ара, У-18,4, 15,23Гц, 2Н). - 70 За методикою Прикладу 172, із застосуванням придатних вихідних сполук, можуть бути одержані та виділені вказані нижче сполуки. | шИ Ш с» Прикол. Продевтг Й Фізичні хапактернетику. м 173. ЩЦ-3,5-Жіс-трифторметилі | Бспчна маса 478,1: мас-спектромстрія 5; бензнлі-у-феніл- Н.Н. щ/к- 5790 СМ), З МА; ІН ЯМ
І ЯЛе(0,2,3р|грказоніт)-5- (20 мо, СЛ) а 752-772 (пт, ХН),
ГФ) і-(2-хлорфепілі-метаніл |7,54-7,3Е (т, ЗНУ, 7,35-7,15 (т, ЗНУ, 6.4 5, ІН). 5,55 їх, 2Н : ко 124. 115-Д1-13,5-6біс- Точня маса 395,1: мас-спектрометрія (5 трифитормстил-бонзил)-3- ти КМ ЗУ МАЛ; ІН ЯМ фенітеЕН-(1,2,31трназолд- |) М, СОС; в т,та (5, 1 т,б5-7,43 60 і11-3-метил-іюксазол-4- т, 23. 7,52-7.3а (т, ЗН), 7,30-7.10 (т. із1-(2-хперфенілуь-метанол |ЗН). 5.27 (3, ЕН, 5.57 (або, -8,1, 3,0 Ги. зНнІ.
Приклад 175 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5'-(2-хлор-бензил)-5-феніл-1Н 1'Н-(4,436111,2,3)гриазол б5 сі їз "
М т. |Ї м Е 7 а Ге
Е-
ЕТ
70 Розчиняють (1'-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5'-феніл-1Н 1 Н-І4,416і(1,2,3)|гриазоліл/)-5-ілІ|-(2-хлорфеніл)-метанол (ЗВмг, О,0ббммоль) у 1,5мл СНЬСІ». Обережно додають триетилсилан (2Змг, 31,4мкл, 0,197ммоль). Охолоджують до 02С, додають трифтороцтову кислоту (452мг, ЗО5мкл, З,9бммоль) та перемішують. Через 15год виливають в 10мл насиченого водного розчину МансСОз та 20мл СНьЬСіІ». Екстрагують тричі СНоСІ»о та один раз Е(ОАс. 75 Змішують органічні фази, сушать над МозО,, фільтрують та концентрують. Наносять суміш на 2мм планшет хроматотрона із СНоСіІ» та Е(ОАс і елююють 1О00мл гексану, а потім 200мл кожної із сумішей Е(Ас/гексан (10:90), Е(оАс/гексан (20:80), ЕЮАс/гексан (30:70), гексан/!Е(ОАс (50:50), одержуючи вказану в заголовку сполуку. Точна маса 562,1: мас-спектрометрія (15): т/2-563,1 (М-1), 561,1 (М-1); "Н ЯМР (250МГЦц, СОСІ») 5 7,72 (в, 1Н), 7,42-7,28 (т, 5Н), 7,24 (т, 1Н), 7,16-6,97 (т, 6Н), 5,52 (8, 2Н), 4,37 (в, 2Н).
За методикою Прикладу 175, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, можуть бути одержані та виділені вказані нижче сполуки. ста НН Пліс 175 11-(3,5-біс- Точна маса ЗБ мас-спектрометртя (15): трифторметил-бензилі- (піх-,1 (Маю ЗБ ЄМ-1; /Н ЯМе с 4-(5-(2-хлор-бензнл). 250 МГц, СОСІя) Б 7,80-7,65 (ям ЗНУ, 7,55- о 1Н-піразол-4-іл|-5- 7,3 (п, 4НУ, 7,30-6,0) (т, ФУ, Бій (5, феніл-іН-(1.2,3|гриазол (0,5 5. 5, 05НУ, 54 (5, 2, 48 (5,
Ін 77 1--35,5-Фе- ЧТсчнно маса 570,1: вас-спектрометрія ПК грифиорметил-бензнл)- (па 3770 (Мч), 5751 ЕМ-І); НН ЯМ со зо 4-(4-4(2-хлор-бензилу-3- ЦЗО МГц, СТЬ) й 7,67 (5, КН, 7,48-7,25 іметилеїзоксазоп-яеіт|»5- та, ЗНО, ТЯ (па, 193, 7,12-7,05 (кб, 7НУ, «- фепніл-! Н-(1,2,3|приазол Г7,05-6,95 (ой, 23, 6,90 (т, ИН, 5,44 (5, 7Н), ' З.14 5, 2, 192 їх, 3Н --
Загальний Приклад М Ге!
Розчиняють 5-хлортриазол (Текв.) в аміні (20-120екв.) та перемішують при 80-1109С7 протягом 2-20год. 32 Розбавляють розчин придатним розчиником, наприклад, Е(Ас або ЮОМ5О, та промивають 1-н. розчином НС, - водою та насиченим МансСО»з. Сушать, фільтрують та концентрують органічну фазу, після чого очищають неочищений матеріал флеш-хроматографією з одержанням бажаної сполуки.
За методикою Загального Прикладу М, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані та виділені « вказані нижче сполуки. З с М ц 120 Ц5-ДІ-13,5-біс- М 5 біз о (ІУ М5 (Е5-1 613,9 (М), а трифторметил-бензил)і- ПВ ОЯМЕ (03 Ми, СОС) Б 7,59 5, 18), 5-морфолін-4-іл-1Н- 7,67 св, 2, ло (ча, 1, 4-20, ти ТИВ
П,2,5|грназоляф-їл|)-3- Не, ІН, и-15, 3, 7 З, ІН, 2, 9, гітроксиметиля 0.95 (ай в, ля, 7, 5 (їх, 2, -і Езксалені-Я-ШТІ-(2- (4, ІН, лети, 3 п. ЕН, б 30 (т, хлорфенілі-метанон ан об ст, ан
Ге) Тл |15-11-(3.5-Віс- 5 5 5741 МН. трифторменкл-бенонлі- ПН ЯМ (40а МГо, СС) 8 791 с, 1, - 5-лиметиламіно - І Н- т,ат (5, НІ, 7 ча, КН Оо-етаЯ, 3, 7.13» (1,2,5|гриязол-а-іл|-3- 17,92 (лю? ЗБ, 6,99 (аа, ЗЕ, лет, 1,4), 5,39 - гішроксиметиле (5, НІ, 3,9 іч, ЯН, 7-71 30 а, 1, ізоксазол-ч-ілі-(2- У 5, А сб» хлорфенілі-метаноя
Ф) іме) 60 б5
Прикл. Продукт 01700707 Фізичні хипиктепностики
Це 150 Ц5-(4-3,5-6іс- МЕ 1516321 МАНІ. трифторметил-бепзил)- ПН ОЯМЕ (400 ме, СТІ.) 6 7.91 (5, 1Н, 5-(т1омеріфелін-Я-іч)- 7,657 5, ЗНУ, 7,50 а, 1Нои-т5, 1 7.14- 1-2 З трінзвял-Я-|- Я Ст, 2ЕОЮ, 6,99 (о, ПТ, 1-78, І, 5,39 3-пароксиметил- тіх, 211), 4.92 (є, 21), 3,85 (біс, 11), 3,17 (т, ізаксазол-4-1л)-42- Ічер, 2,вх (т, УНІ хлорфеніль-метанон |у
Г5-(1-4(3,5-біс- М яке, ЄМ-НІ), Ма Е5-) 25,2 МА тонфторметил-бензаялі- ЗНОЯМЕ с(Я00 МГ, СЕСІЯ) Б О7,59 (5, НП, 5-морфеолін-я-ід-ІН- 0767 5, 23, 7,500), 7,15 ст, 2613, 6,99
ПУ. 3 уприазол-а-іл|-3-(2: (т, ТЕ, 5,41 їх, 7, 4,07 (т, УНК, 3,72 бт, тідроксн-еєтил1- 4 23 (кН 291 (т, ЗНУ, ЗА сЬг 5, ізаксазал-ч»-іп|-(27» еВ) хлорфенілу-метанов
ОО ДО-П-(,5-оїс- 5 ЗК ЗА (МАН. ! "пюфтапмистил-бевнлнлі- ПН ОЯМЕР 0 МГц, СОС а 7,89 (5, по з-диметилеміно- І Н- 7,7 5, 21), 7.51 49, ІН, 1-78, 18), 7,
ПА Атрназад-я-ілі-3-02-|17,20 4т, 2Н), 7.03 са, 1, 2-7,86, 1,4), 5,391 гілрокси-стилі- (5, 2НУ, 4,09 (т, 28) 3,25 (, 211, 1-5,6Ю 20, ізексеалал-4-ід|-(2- сх, 513, 2,36 КБе, ТЕГ, хлорпфеніл)-метякон ни н
Приклад 183 15-(1-(3)5-біс-трифторметил-бензил)-5-хлор-1Н-І(1,2,3)гриазол-4-ілІ-3-гідроксиметил-ізоксазол-4-іл)-(2-морф олін-4-іл-феніл)-метанон
У
М сч ее З о -в м в с т с «-
Е м -
Розчиняють б» 15-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-хлор-1Н-|(1,2,3)|Ігриазол-4-ілІ|-3-гідроксиметил-ізоксазол-4-іл)-(2-хлорфені л)-метанон (0,10г, О0,18ммоль) у морфоліні (1,Омл) та перемішують при 802С протягом 20год. Розбавляють розчин /-Їче
ЕЮАс (25мл) та промивають 1-н. розчином НСЇ (20мл), водою (20мл) та насиченим розчином МансСоО» (2Омл), після чого сушать, фільтрують та концентрують. Очищають неочищений матеріал флеш-хроматографією з одержанням вказаної в заголовку сполуки: М (15) 615,9 (М--1), М5 (Е8-) 613,9 (М-1): "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ») 5 « 7,95 (8, 1Н), 7,74 (в, 2Н), 7,45 (ад, тн, 0-14, 7,5), 6,93 (а МН, 9-1,5, 7,4), 6,83 (й ЛН, 0-1,0, 7,4), 40. 64О (т, 1Н), 5,42 (5, 2Н), 4,85 (д, 2Н, 9-73), 3,80 (ї, 1Н, 9У-7,3), 3,44 (т, АН), 2,64 (т, 4Н). в с Загальний Приклад О "з Розчиняють Лекв. придатного аміду у 1,2-дихлоретані (0,05-0,21М). Додають РСІ 5 (Текв.-декв.) та " перемішують при кімнатній температурі. Через ЗОхв додають бажаний гідразид (Зекв.-бекв.) та перемішують при 702С протягом ночі. Виливають у водний розчин МансСо)» та екстрагують СНЬСІ». Промивають органічний шар 49 4-н. розчином НОСІЇ і потім розсолом. Сушать Ма»зО) та концентрують. Очищають радіальною хроматографією, це. застосовуючи градієнт від 1:1 до 1:5 гексан"Е(Ас з одержанням бажаної сполуки. (се) За методикою Загального Прикладу 0, із застосуванням придатних вихідних сполук, можуть бути одержані та виділені вказані нижче сполуки. - - 50 сю»
Ф) іме) 60 б5 ііі
М
1-43,5-біс-трифторметнл-бенхиту-4-|4-42- Ма 51 572,2 (М хлор-бензил)-з-метал-ЯН-ГІ 2 4 |триазал-3- Перед 4 (г щ-5-феніл- І -Гі 2, З|трназол тексан: де 1443,5-бк-трифторкстил-бензнл)-4-|5-метил-іМв (15) 557,3 (МА; 4-(2-метнл-Бензил)- я НУ 2,4|триазол-зніп|- КЕ, (1
З-феніл- ІН-(І 2,1 |трназол тексат САС 1-(3,5-біо-трифторнетинл-оензнгу-4-|5-метил-|Ме (15) 511, (МА 4-(2 плуридфееормекал-венаєт-Я- То, (15 70 ПА крисазекл- 3-11 |-5- феніл- П- тексян: Ос 1,22 ркринзол 187. 11-4(3,5-біс-трифториетил-бенант|-Я4-(4-02- Ма Сб оБб21,2 (МА бром-бензил)-з-метил-4Н-(І 2 триазтол-3- Край, І (іх 111-5-феніл-1 1-11 2 ЗІітрназол текечц: ВАЄ
Іа 11-43,5-біс-трифторметил-бензил)-4-|4-(2,3- | (155 611,3 (М1) нхкор-бензилу-5-метгно-4Н-ГІ,2 4 |приазол- ЗКр-0 о (15 з:ілі. 5-феніл- 1 НАД 2. ЦДтрназоя тексан Ас й 185 11-43,5-Сне- рядка рметитя-бенане- 4-|4-(2- Ме 05) 595,5 (М1у хлер-а ртор-вантилі-З-метил-чН- кА (з 11,2, тгіриазолезаці|-5-феніл. 1 Не тексанісА сі 1,2. еналькл 1900 11-443,5-біс-трифторметил-бензилу-Я- (55 МЕ (5) 529,3 (МІ метил-4-феніл-4Н-| 1,2 триазол-3-і1я)-5- КА я фелніл- | Я-(11,2 Зуртриатвол тексан: відс 14(55-біс-трифторметил-бензилу-а-|4-(2- М (5 577 (М хлор-4-нетил-феніл 5 -уетнл-1Н- кА З Я
ГЕ,.2,трназол-3-п10)-5-фепіл-1Н- гексанс БІС 1,2 Зерна с в о жи о П-03,5-біс-трифторметил-осизмлу- я (4-02 М 5 597, ІМ дихлорфени-5-мегил-4Н-ГІ З 4)гриплол-3- ВУ-0, ІЙ 1 Діяр5-фені-1Н-11,2 З|триязояїд 11 гексан: Ед є ія 11-05,5-біс-трицулормети 1- ен зилу-4-(4-03- їм 1 дБ3 (М-1) Гео) зо хлар-бензилмл)-ЯН-( 1,2, грн азол- 3-1 |-5- КІВ П:5 «реніз-11-(1,2, 3) гривчол 02011 ЩЮгексаноБНдє с «-
Іч4 0 1Е-С35-віс-трифторметил-бензнл3-4 (5-мізтнл-| 5 5Ю 557,1 (МА 4-(0К)-1-феніл-етил Я Н- (І у триазел-3- к-щії (0: «- іл|- зефеніл- | Не( 1,2 .3|триазол гексатс СТАЯх 950 1-(5,5-біс-трифтоттметил-бензилу-4-(4-(2- Ма аю 5 МІ) о хлор-4-Ффторфеніл)-3-метил-Н- КА (я 3о (Па тресязол-3-11|-а-фенія- 1 Н- гексан: ГІСА, в и -- Явна нн
І ф|етиловий о склальний ефір о (5-01-С3,3-яе-| М БР аяб1 (МА прифкторнетил- вена і-5-фенш- ГН- К-014 11
Пи тпизсел-4-6)-4-12-хлор-бенамлі-ЯВ- 0 |вскеиніо ОА ся « 1.24 прназол-3-1л|-ацтоої кислоти 197 |стиловий склаляий осфір о 15-р1-63,5.біс-ІМ5 (15 6339 (М ші с трифторметня- снзипі-з-диметипламіно-іН- |Ере0 (п ріг, триазал-4- іл|-4-(2-хлор-й-фторе гексАн: Ас ; з» бензнлІі-ЗН-И 2 4)трмазоля3-іл | оцтової «и Ш- МИСИИИ. усу, 198 0 11-43,5-Біс-трифторметин-оснани)-4-44-ЩК)- |Б/-0,12 (1:25 ексан/ 1-(2-ккорфенілетилі|- 5- мет нл-41- Сас М (15) 5 -1 ПАТ пнназол- 3-121-5-Феніл- 1І- п: Я 1.2.3) срназол се) Загальний Приклад Р - Змішують придатний амід (Текв.), безводний толуол та РСІ5 (бекв.) у запаяній трубці та нагрівають при пз 50-6022 протягом 0,5-1,0год. Додають придатний гідразид (3-бекв.), ТЕА (0-6б,О0екв.) та нагрівають при 55-802С протягом ночі. Розбавляють сумішшю 2095 і-РГОН/СНСІ з, промивають насиченим розчином МанНсо»з та с» розсолом. Сушать об'єднані органічні шари над Мао), фільтрують та концентрують. Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі, одержуючи бажану сполуку.
За методикою Загального Прикладу Р, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані та виділені вказані нижче сполуки. (Ф) МЕ. ко 60 б5
Продукт о тт ПО фізнені характеристики
Ре. 4-13-(3,5-біс-трифторметни- ОМ ЕКЯБМаАЮ 0700 бензил)-5-(4-02-хлар-бензнл)-3- НН ЯМРИСОСІІХ 2,41 (5, НУ; ЗІ С, метил-4Н-Л1,2 4 птязол-3-ід|- І4Н, 1-44 І; 3,73 п, НН, 1-44 Гі);
УН-(1,2,з|грияхал-4-ілі- 3,35 (5. ЗНУ, 5,69 (5, НІ: 6.БО (Я, ІН, морфолін ' І-бб гпк 76 (т, СН); 7.18 (т, 1;
Т.3б (т, 1Н3; 7 45, ОНИ т? е,
ІН). -З25В2ВЗ АЮ. З - М (Втр застосування ТА! /::Г.С 70 200 14-13-1355-біс-сриєцкгорниеськ- М) 578 (МІ. бенгист)- 5-14-(2-хлор-бензалі-я-И Р ЯМ? (ЗМ Му, СОСЬИи 28 (5, метил-ЯН-(1,2 4 Терназал-3-іл|- 3103; 5,58 (5, 21); 5,66 єх, НІ; 6,56 Го,
З-Д яр еріястан-Я-іль-ірадиніЗї, Т-77 6 Гу; ТИ спе, 1741, 7.21 (т,
МТ; ЛЯ т, 1 НК тає є, 2); Туя г5, ІННУ; 8,74 (т, ТНК.
Без застосування ТЕА. 3-13-15,5-біс-трифтормстил- М5(15) 378 (МА, бензил)- 5-|4-(Зехлор-бензиль 0 ЯМ са) мМГи, Ст. 2,35 5, метил-4Н- 17,4 |гоняазел-3-іл|- ЗНУ; ЗП (5, НК 5,55, НУ 3 га.
ЗН-(1,2,1)прназол-4-іль-нірилині1 НН, Т-2,к Гі); 707 4, 1Н, 1-15 ГИ; 7 п, 1Н, 11,5 Гц); МА (т, НК 7,в2їт, НК 845 ІН 3 1
ЩІ 0 На-4(3,5-біс-трифторкчетил» Ма ів 544 (М-А1), бБензил)- 5-|4-12-хлор-бсизилі-5-| ТКА 1 6555 МеОНАСНОЇ метил-Я НЕ Я прийсоля 2 іл|- ан-1,2,5|гпихзол-4-1л)- лиметил-анмін нини . пн Й 203 1-Е3-43,5-Біс-трифторметил-і М з за МОРІ), сч бензилі-5-|4-(2-хлар-бензнлі-3- | ТШХ 3 Ме НАСНСЇЗІ КА метил-4Н 2 4|гриазая-3е1л|- о
ЗН-1П1,2,5| трназол-я-1л|-4- о метнаспілераанно 000.11 24 й-13-43,5-бі: трифторметилі ОМ) 602 М. бепзнлі-3-14-(2-хлов-бензня)-3-Н ЯМ (400 МГ, СОС: 2,1 (5, месит-ЯИ-11,2,4|триазол-з-іл|- ІЗ 285 й, ЯК, 4-49 ер 328 (І, ме)
ЗН-АП,2,Зрериназел-4-і2і- ЯН, 1-49 ГЦ); 5,51 (5, ЗНУ; 3.65 (5, тізморфолін 2 б, (а, 1Н. 1-78 г; Я ст, --
ПН: ТИВ бт, РО; 7.36 КІ, ЕН, 1-8 Гц); 7,78 (5. 2Н3: 7,87 (в, 1Н) -- 2050 П1-(3,5-біс-трибуторнетеи- М) 592 (М 113. Фу вбензнлі-4-(5-мегил-4-(183-1-2- ТШХ: Бе0.27 (54 МеОН/СНе) хлорфеніл)-стилі-4Н- їм 2,4 триазол ал) - 2- піриле4- іл 1Н- НІ, 2, 3|грназол 2080 11-(3,5-Біс-трифтіюрметил- МІ БО МІ. бензкл)-4-15-метнл-4-(В3-1-22- ТШХ: Ко? (3 МеОНИСНСя хлопеніл)і-етилІ-ЯН- « (1,24 глиазол-3-1л|-5- моарфодін-4-іл-1Н- в) с Пе Артпназол . а -І (Се) - - 50 сю
Ф) ко бо б5
ТЕ.
І, ПАС, 5-біс-трифторметил- Маха М.Ї 0700007 вензил)-4-(5-метил-4-((к3-1-43- | ТШХ: КА Ой (3: Месниснеї.у хлерненізе- то -АЯН-
Пе пронязол-3-1г|-4-44- метилпіперяазин- 1-11-1 Н- й -- 2 АНрназл 30001 и (ВМ 01344. 208 0 14-43-(3,5-015-1рисфлорметит- МТ ас (М 1). бензил)-5-(4-(2-хлор-і-дюєр- ОТ К: КА МеОНИСНСЇ у 70 пені )-3-метил-ЯН-
ГКУ гпридзсеал-3-іл|- ЗАЕ1- 1.2.3 | риазол-Я-ілі-морфеюлін 1-43-03,5-біс-трифтземетил- Мет (мМ. бенхитп)-5-(4-(2-хлор-Я-фтор- т шщ: К-по (ЛЯ Мес НАСОС сензилі-З-метил-4Н-
МП.24)грихазол- 3217|-3Н-
П.2.3)грназол-4-ілі- я метил- піперазии
ЗО Ц5-(3,5-Біс-тпифторметид- М (153 552 МН.
Бевнзвгі- 5-|4-(2 жлор-4 фтєд- |Тх: А-ЛЯ МеснИснеї,у бензин у-5-кметил-З- . 112,4 стназені-3-211-3- 11,2, )гриалкя-Я- у -циметні- азів . 211 И-4(55-біс-трифтерметил- МЕС5у 592 «МА- 13, сенат ст ЯКО» Пшх: Кіно (ЗЯя МеОНАСНОГ хпораіеніл|-стиді-ЗН-
ІЙ «2. |сриззл-3-іл |-3-пірид-3- с і- 1 Н-ГІ,2.3|трийзол 29 1172 -і3-13,5-Біс-трифторметил- ОМ8И5) 596 (МА, о бензил)-з-|3-(2-хлор-а-фтар- ТШХ 015 (25 МеОНИСНО бснзилі-8-метил-ЗН- (Гола |прияхог-3-іл|-36- 1,2,|гтреазол-а-іл|-пірндни 213 1-(3,5-Біс-трифторкетил- МЕ(15У 586 (МОН. т-К0- і. бензилІ-4-14-4083-1-(2- ТШХ: А (5 МесНИСНе їх - хларуденіх-есиліЯН-
ПА приазол-з-іл|-5- морфюжін-Я-і-Т- - і.2.54|грназол . р-. Ге») 2140 4-43-03,5-Яис- тонфтормевел- Мі 5(Т5) БК МОН.
Тинзяии)-5-(4-(З-хбр-ї-Чиср- ТШХ КИ- п ль аж мМеОНАСНУЄТ їм бензнт)-5-хлорметил-4Н-
ПК ЯТгриазал-3- З Н-
ТАТ ридась-яЯ -іль-моріянин 213 |4-(5-І4-(2-хлор-бевзит)-3- М5 11535 5101 «МІ метил-4Н-|,2,Атриазол- 3-17)2 « 343, 5-дихлор-бензилі» З Н- і -о 1.2,3|грмазел-а- ілІі-пориляе Н -- с Прикт. Продукт ГТ йиамчні характеристики
МЕ. :з» 718 -15-(3-02-хлоробензалу 5-00 1М5 53 ЗІБ СМ. мстил-4 Не 2,4 |гриазолез-іл|)- | ТШХ: Нео, (6,755 МеСНАСПЬСІ ЗІ 3-43.5-дихлор-бвизилІ- З1Н- 1.2.АТерназол-4-ія|- чорукивін нн Що - Загальний Приклад С
Ге) Розчиняють придатний тіоамід в суміші ТНЕ:І-РГОН (3:1 або 4:1). Додають гідразин (бекв.) та перемішують при кімнатній температурі до вичерпання тісаміду. Видаляють розчинник та повторно розчиняють суміш в Е(Ас. - Охолоджують до 02С, додають ТЕА (5бекв.), потім повільно додають придатний ацилувальний агент (2,5екв.), -о 70 наприклад АсВг, трифтороцтовий ангідрид та ізомасляний ангідрид. Додають додаткову кількість ацилувального агента, якщо це необхідно для доведення реакції до завершення. Виливають реакційну суміш в ділильну лійку, с» що містить воду. Екстрагують Е(ФАс. Промивають органічний шар Мансо» та розсолом. Видаляють розчинник, і розчиняють неочищений матеріал в толуолі. Додають каталітичну кількість ТОН (0,4екв.) та нагрівають до 11592, контролюючи хід реакції за допомогою М5 для спостерігання за перетворенням проміжної сполуки у 59 продукт. Після завершення реакції охолоджують суміш до кімнатної температури, розбавляють ЕОАс і
ГФ) промивають насиченим МанНСОз. Сушать органічний шар безводною Ма»5О), фільтрують та концентрують. 7 Очищають радіальною хроматографією, застосовуючи градієнт від 1:11 до 1:5 гексан:ЕЄ(ОАс, з одержанням бажаної сполуки.
За методикою Загального Прикладу С), із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані та виділені 60 вказані нижче сполуки. б5
ПУ
Ії :1-(45.5-біс-трифторметил-оснзнлу-4-(5- метил. МБ (І51 557,2 (МАН) а-51-1-феніл-етит)- НА 2 Я трназол- 32 іл. |ВЦА-0О,1 (;з 5-феніл-1Н-(1 2 3|трназол гексан: БОС 8158 0 11-43, 5-Ене-трифторметил-бенанлу-4-45- Ме сві 31 МА у меткл-4-четоліл-4Н- З а |трналвл-3-іль-яя |НА 0ОК (15 феніл-1Н- (1,2, 5|грназол тексанвІСАс зр9 031-443, 5-біс-трифторнетилп-бензил) -4-(4-4(2- М (15) 0300 (МАНІ) хлор-сенанл)-5-трифторнетилАяїН- Ва (хі 1,2, трназал- 3-1|-5-феніп- І Н- стексанЕ СА 12 Цткнизене 220 11-(3,5-біс-трифторметил-бенанлі- я (42-15 51 б054 (М хлор-бензилу»з-ізопрапіч Я (1,2 аітриазал- | БИАО, і
З-ід|1дзАфеніл- ТН-ДІ,2 3 ерназол гексен:ЕНА с)
ЗЕ юань т 12 221 1-53, 5.біс-трифторметил-бензилі-4-|14-42- ме сп5і 5зелй ім хлрфенія)-5-мітсял-ЯН-( 2 Я тпиазол-з-іл|- КеО15 їі:5 ки - А фенід-ІН-О, 2, Зррназоя 00002000. -ДЕСКСАНЕНАС) ! 32 0 |1-(35-біс-триЦфлопметил-бензнлі-4-(4-634- Ме 5) За МІ) дихаорфреніл)-З-метил-аН-ГЬ, а |понязол-3- |КрееО,10 (я «Деу -я-фенід- 1Н-(1,2,5|гтриазол й гексан: БАС)
Загальний Приклад К
Розчиняють придатний силіловий простий ефір в ТНЕ та охолоджують до 02С. Додають ТВАЕ (Текв. 1,0М розчин в ТНЕ). Перемішують протягом ночі при повільному нагріванні до кімнатної температури. Виливають у ділильну лійку, що містить насичений Мансо», та екстрагують ЕБО. Очищають хроматографією на силікагелі, сч ре застосовуючи суміш гексан:Е(ОАс (1:5), з одержанням бажаної сполуки.
За методикою Загального Прикладу К, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, можуть бути (о) одержані і виділені вказані нижче сполуки.
Тк 723 1(5-11-43,5-біс-трифтопметил-бензилі- М (155 593,1 (МН ! со зо 5-Феніл-ІН-|1,95,|)трназол--ія|-4-62- Пе, (1:5 тексан:ЕгАсі хлор-бензнп)-ЯН- (12. триазоля 3 ч- іх |метанол 274 ЦО 1-03,5-біс-трифторметил-бензнл)- Я 5 (53 50,2 (МН, -- з-лиметипаміно- 1 Н-|1.2,3Їтриазол-Я- КеО,22 К1;5 гоксан; ЕОАсІ іл|-4-(2-хлор-бензнл)-ЯН- (2)
Це р риазол-з-іл| мстанол м
Приклад 225 5-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-4--2-хлор-бензил)-4Н-(1,2,А)гриазол-3-к арбальдегід о З
Мч ем ші с мо ЕЕ
Е
;» і у; -І КЕ й
Розчиняють (Се) І5-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-іл|-4-(2-хлор-бензил)-4Н-(1,2,Агриазол-3-іл|м - етанол в ОМ5О. Додають комплекс триоксиду сірки з піридином (4екв.) та ТЕА (1Оекв.). Перемішують протягом ночі при кімнатній температурі Виливають в воду та екстрагують СНоСі». Очищають хроматографією на -й силікагелі застосовуючи градієнт від 4:1 до 1:1 гексан: Е(Ас з одержанням вказаної в заголовку сполуки. М5 «с» (15) 589,0 (М-1). К,20,43 (171 гексан"ЕЮАс).
Загальний Приклад 5
Охолоджують суміш придатного альдегіду в 1,2-дихлоретані до 09С. Додають Мавн(ОАс)з (Зекв.), потім додають бажаний амін (1,Текв.) та перемішують протягом бОгод із нагріванням до кімнатної температури. Гасять реакцію доданням 1-н. МасоН. Екстрагують СН Сі» та пропускають через осушувальну колонку. Очищають (Ф) хроматографією на силікагелі з одержанням бажаної сполуки.
ГІ За методикою Загального Прикладу 5, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані та виділені вказані нижче сполуки. 60 б5
Прикл- Продукт Фізичні характеристики ж ГЦ 22 0 1Ц5-0И1-53,5-біс-трифторнаетич-бензниз-5- ІМ (Ті Б, (М феніп. ЦНАГІ 2, |трназот- Я іл|-45(2. Ко (05 гексан'Єнздс хлор-бепзнлі-4НА( 2 рерналжяя1- ілнетилі-дяметел-амін 227 14-15-41-63,5-біс-трифториетил-бензилі- (М (53 662,1 (М)
Інв велзнлі ЗНО дрна Его (5 сексан: БІС су хлор-бензил)-4Н-(1 2. Цеюназол» 3- ілюьетил|-моруюлог 70 Загальний Приклад Т
Завантажують заміщений хлорметилом 1,2,4-триазол (Текв.) та придатний амін (10-40екв.) в герметизовану трубку, яку продувають М». Струшують при кімнатній температурі протягом 2-24год, потім концентрують.
Розчиняють залишок у суміші 2095 -РГІОН/СНС, промивають насиченим розчином Мансо» та розсолом. Сушать об'єднані органічні шари над МоЗО) та концентрують. Очищають залишок флеш-хроматографією з одержанням бажаної сполуки.
За методикою Загального Прикладу Т, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, можуть бути одержані та виділені нижчевказані сполуки.
МЕ пз 115-(1-4(3,5-біє-трифтормесил-бензі)-5- |М5 5) 647 МІ) ТШХ: хискркЦіалов-4-іп- ПА (122.3 пначзел-4-іч1-4- | Кей (555 меснисне (х-хлоп-4-Чугоп-бенанлі-ЯН-і С
Олятрнязол-з-ілметильлимстилеамно а та-43-(3,5-е-трифкторметнд-бензнлу-з-(Я- | с5Ю 73 МА 1) ТШХ: пове -фтор-бентно) 5-тіполілнв т. К.-,36 (5 меОоНнАСНОЄ., ілметил-Я НЕ, Я |гриазал- 3-іл|-3Н- Ге - А ША |гтриазол-ялілиморфолінї 0100 Ду
Приклад 230 і)
Оксим 5-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-І(1,2,3)гриазол-4-іл|-4-(2-хлор-бензил)-4Н-І(1,2,4)гриазол-3-карба льдегіду с 6-Н-
Ше у, -
М
Ем, - м ві й (22) м.
КЕ"
Додають гідрохлорид гідроксиламіну (7мг) до охолодженого до ес розчину 5-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-І(1,2,3)гриазол-4-іл|-4-(2-хлор-бензил)-4Н-І(1,2,4)гриазол-3-карба « льдегіду (5Омг) в 1,2-дихлоретані (1Імл). Перемішують бОгод при повільному нагріванні реакційної суміші до с кімнатної температури. Гасять реакцію повільним доданням 1-н. розчину МасОН (мл). Екстрагують ц СНьЬСІ» (2х2мл) та сушать. Очищають хроматографією на силікагелі, застосовуючи градієнт від З:1 до 1:1 "» гексан:Е(ОАс, з одержанням бажаного продукту (18мг, 3590). М5 (15) 606,1 (М'-1); К0,52 (1:11 гексан:Е(Ас).
Приклад 231 2-І5-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-диметиламіно-1Н-|(1,2,3|)гриазол-4-іл|-4-(2-хлор-бензил)-4Н-(1,2,4|г -і риазол-3-іл)|-етанол се; 9 я й - ту сі
Мов, - Х н Е Е що нн Е со 1 ней
ЕЕ
Розчиняють етиловий складний ефір (Ф) І5-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-диметиламіно-1Н-|(1,2,3|)гриазол-4-іл|-4-(2-хлор-4-фтор-бензил)-4Н-|11,2,41 ка -триазол-З3-іл|-оцтової кислоти (338мг) в ТНЕ (5мл). Охолоджують до 02С, додають 2М ГГ іВН, (0,вмл, 2М розчин в ТНЕ) та перемішують протягом ночі при повільному нагріванні до кімнатної температури. Виливають реакційну бо суміш у водний розчин МНАСІ (15мл) та екстрагують ЕЮАс (2х15мл). Очищають радіальною хроматографією, застосовуючи градієнт від 1:1 до 1:5 гексан"Е(ОАс, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (137мг, 4496). М5 (15) 592,0 (М'-1); ЕУ20,11 (1:5 гексан:"ЕОАс).
Приклад 232 2-І5-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3|Ігриазол-4-іл|-4-(2-хлор-бензил)-4Н-І(1,2,Ітриазол- 65 З-іл|- етанол а
Морі М, о
Е
Ж ЕТ то Розчиняють етиловий складний ефір
І5-(1-(3,5-бісїлрифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-4-(2-хлор-бензил)-4Н-І(1,2,4)гриазол-3-ілі|- оцтової кислоти (400мг) в ТНЕ (1Омл). Додають ГАН (47мг, розчин в їОмл ТНЕ) при 02С та нагрівають до кімнатної температури протягом ночі. Гасять повільним доданням води (0,5мл), 5-н. Маон (0,5мл) і потім додаткової кількості води (Змл). Фільтрують реакційну суміш через целіт для видалення солей алюмінію, після й й й й чого очищають радіальною хроматографією, застосовуючи градієнт від 1:11 гексан'ЄЮАс до 100956 ЕЮАСс, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (119мг, 3290). М5 (15) 592,0 (М'-1). К.0,11 (1:5 гексан: ЕЮАс).
Приклад 233 1-оксид 4-(3-(3,5-біс-ірифторметил-бензил)-5-(4-(2-хлор-бензил)-5-метил-4Н-І(1,2,А)гриазол-3-ілІ|-ЗН-І(1,2,3|гриазол-4-іл тіоморфоліну
СЕ
-О пер Е с
М т н Е (о) що Е щ ій Е со
Додають м-хлор-пербензойну кислоту (29мг, О,1Зммоль) до розчину ее 4-(3-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-(4-(2-хлор-бензил)-5-метил-4Н-|1,2,Агриазол-3-ілІ|-ЗН-(1,2,3)гриазол-4-іл тіоморфоліну (бО9мг, О,11ммоль) в ТНЕ (Тмл) при -782С. Через ЗОхв гасять 1-н. розчином Ма»2»2Оз при -7890, - нагрівають до кімнатної температури. Розбавляють сумішшю 2095 і-РГОН/СНСЇІз, промивають 1-н. розчином НСІ, Фд) насиченим розчином МанНнсСО»з та розсолом. Сушать об'єднані органічні шари над Мо95О, та концентрують.
Очищають залишок флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю 0-4956 МеОН/СНСЇІ»з, одержуючи т вказану в заголовку сполуку: Ме(І5) 618 (М.-1). ТШХ: КО,18 (5960 МЕОН/СНСЇ»).
Загальний Приклад
Розчиняють придатний амід (Текв.) у СНоСІ» (0,01-0,02М). Додають РеСі5 (Зекв.). Перемішують протягом З5хв « при кімнатній температурі, потім видаляють розчинник та повторно розчиняють одержаний залишок у ОМЕ. З т0 Застереження: Важливо упевнитись, що весь СНоСіо видалено при цій операції, оскільки небезпечно змішувати с СНьЬСІ» та МаМаз. Додають цей розчин за допомогою шприца до охолодженого до 02С розчину МамМ»з (бекв.) у :з» ОМЕ (загальна концентрація-0,01М). Після завершення додання нагрівають розчин до кімнатної температури та перемішують протягом ночі. Гасять реакцію водою та екстрагують діетиловим ефіром (2 хібмл). Очищають 15 хроматографією (2:11 гексан:Е(ОАс.) з одержанням бажаної сполуки. -1 За методикою Загального Прикладу , із застосуванням придатних вихідних матеріалів, одержані та виділені вказані нижче сполуки. (Се) й Продукт | Фзнтні хара стеристики ; - 234 |5-П-(3,5-біс-трифторметил-бензнлі- ве ОБ З (М -3з 50 Дає ІКеель (1 гексан: Біб с (с 7 |мбборютт стю | ке пелетні ст каш трифтормеття-бенаилі-5-феніл- 1- ПКе-0,21 (1 гексви; ГОАсІ 1,2. |трназол-4-ілІ- 1Н-тетразол 236 15-Д1-(3,5-с-трифторметиал-бензия)- | (Б) я64а МІ 12-хлор-бензанл)- 1 Н-тетразод 7,75 (8, ІН: 7,49-7 05 (т, ІЖН;
ГФ! 6.02 (я, 2НІ; 5.51 (5, 2Н
Загальний Приклад М о Розчиняють придатний аміно-амід (Текв.) у нагрітому СНСІз. Додають РСІБ5 (Зекв.) та нагрівають протягом ночі при 110922 у запаяній трубці. Охолоджують до кімнатної температури та промивають насиченим водним 60 розчином МансСО»з та розсолом. Сушать (Ма»5О)), фільтрують та концентрують досуха. Очищають НРІС з оберненою фазою.
За методикою Загального Прикладу М, із застосуванням придатних вихідних матеріалів, можуть бути одержані та виділені вказані нижче сполуки. б5
Ме 251 18-413-03,9-ФМс-трифторметил-бензнлі |М5 15) 565,1 (М ТШХ 3-(1-42-хлор-бензнл)-3,5-дигіоюо- ПНА |В Я 5 МеСНАСНСІ У імілазол-2-м1-Н-11,2.Утриазол-4- ілу-пірнднн
ЗО 4-13-03,5-біс-трифторметил-бенаялі- ІМ ар ота М НС
З-Д (а ехлор-бензихі-4,5-дитідро-1Н- |сліди домилек СО імілазол-2-їіл|-З НА 2 З )гриазол- 4- пк іВреМордфолІЯ ушу 239 |4(-43,5-бів-тридфиорметил-бензнльі- (М 5 ЗА, (М НРІС 3-1-(1-(2-хлоруєнисі ети1-455- сліди домішок 79 вигідро-ІН-імідазол-2-іл7-3Н- 1.2.3 ерказол-4- л)-моруінюлін 4-(1-13,5-біс-трифторметил-бензнлі- (М5 (15) 579,1 (МІ) НРІС 5-41-П1-42-хлорфеніп|)-етип)-4,5- сліди демішек (тор дигіпра-1Н-1жедазчел-2-5л1-3Н- 1,2.теназол-4-іл)-лірвдин
Приклад 241 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-4-(1-(2-хлор-бензил)-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл|-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол
Е с
Ж о
До розчину 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-4-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-5-феніл-1Н-(11,2,3)Ігриазолу (5Омг, О1їммоль) у ОМЕ (їмл) з КоьСОз (32мг, 0,2Зммоль) та каталітичною кількістю Ма! додають 1-хлор-2-хлорметилбензол (1Змкл, 0,1Оммоль, Аїагіст). Нагрівають реакційну суміш у запаяній трубці при 502С о протягом 18год. Охолоджують до кімнатної температури, додають НО (2мл) та екстрагують ксилолом (2млхЗ). «--
Сушать органічний шар над М950, та концентрують. Очищають хроматографією, застосовуючи градієнт від 50:1 до 20:11 СНСІзЗ/Меон, з одержанням вказаної в заголовку сполуки: М5 (ІЗ) 564,2 (М'-1). -
Приклад 242 Ге») 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-4-(1-(2-хлор-бензил)-1Н-імідазол-2-іл|-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол М
Ф є « ші с ;»
До розчину 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-4-(1-(2-хлор-бензил)-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл|-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазолу і (З00мг, 0,5Зммоль) у ксилолі (2,6бмл) додають 1095 Ра/С (З0Омг). Нагрівають при 1372С. Через 72год со охолоджують реакційну суміш, фільтрують та концентрують. Очищають хроматографією, застосовуючи градієнт від 50:11 до 10:11 СНСІ./Меон, з одержанням вказаної в заголовку сполуки: М (ІЗ) 562,0 (М 1). - Приклад 243 -оУу 70 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-4-(1-(2-хлор-5-фтор-бензил)-4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл|-5-феніл-1Н-(1,2,
З'триазол сю» Гн
Е А
Ф) іме) 60
До охолодженого до 02 розчину МезА! (0О0,85мл, 2М у толуолі) у толуолі (1,225мл) додають при 09 в атмосфері Мо М1-(2-хлор-4-фтор-бензил)-етан-1,2-діамін (137мг, О0,68ммоль) та перемішують протягом декількох хвилин при нагріванні до кімнатної температури. Додають до цього розчину метиловий складний ефір 1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-карбонової кислоти (15Омг, О0,34ммоль), розчинений бо у толуолі (1,З3мл). Нагрівають реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом З,5год. Охолоджують до кімнатної температури та гасять Меон (Тмл) та НО (мл), потім екстрагують СНоСіІ» (4Амлх2). Сушать та концентрують. Очищають хроматографією, застосовуючи градієнт від 50:1 до 20:11 СНСІзЗ/Меон, з одержанням вказаної в заголовку сполуки: К.0,11 (20:1 СНСІЗ/Меон). М5 (І5) 582,1 (М'1).
За методикою Прикладу 243, із застосуванням придатних похідних етилендіаміну, одержані та виділені вказані нижче сполуки.
ОЗ
4 (І-(2,1-дихлор-бензнл)-4,5- М5 Ух 59Я,2 см) дитшро- І Н- імілазол-2-51|-5-феніл- 1Н-П1,2,гриазол 1-(3,5-біс-трифеорметил-бензнлі- (ВЕК? 0 СНСПУМеОНУ з-феніл-4-(1-(2-трифторметил- М п (ІМЯ бензил)-4.-дигілро- 1 Н-імілазол- 2- іл!-А 1-23 |грназет 4-(1-(2-метил-бензилн4,5-дигідрає КА. ЖІ СНСТУМеОН 1Н-імідазол-2-іл|-5-4енід- І Н- М (15) 544,3 МАНТУ і |принзал І й їж 247 |1-(3,5-біс-трифторметип-бетізилу- 1КА-010 (201 СНеСцИМмеон) 4-(К1-(2-хлор-бензил)-3,4-диметил- ІМ (153 592,1 (МН) 4,3-дигідро» 1 Неїмідазол?-іпЦе5- : с Дені НАНУ трнаяоя 0 пн 248 0 11-43,3-біс-тіндичмегяд-йенанял)- Ве, (І СНОСВИМеОН 8«феніл-4-(І-р-топіл-4,5-дигідра- ІМ (53 530 (МАУ 1Н-ікіджзол-2-11)- 1 Н-
І,2,8|триазол с 249 |К-1-43,5-біс-трифтормети л- Ко, 10055 Месні о
Бензим)-5-феніл-4-(1-41- феніл- М 5 544 а (МА екил)і-Я5-днгілро-1 Н-імідазол-ї- іл|-1Н-Ї1.2 зіприазол ад 0 15-1-(А5-с-трифторчетил- Кі-057 0075 Месну бензнл)-3-феніля4-(144 1-феніл- 5 1151 544,4 (МІХ о етил)-4,5-пигідро- І Н- імідатнат-2- ід ІН о ітринзал о 0, сти 200000 -- 21 0011-(3,5-Біс-трифторметил-бенанлі- ІМ 056,2 СМ
Б-феніл-4-Є1-фоніл»й, 5-дигівро- --
ІН-імадазол-2-іп-1Н- б
ЦІ .2. прийнкі 252 Дбенаалу з фена НИ Зі МІ5 (15) 5784 (М ї- бензил)-з-феніл- ПН-( 2, Зргрпазен- 4-ілІ-1-02- хлюр-бензил 1-1,3,5,5- тепцмгдру-піриМ шин
Загальний Приклад МУ «
Додають придатний тіоамід або тіосечовину (1-2екв.) до розчину 49 1-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-З3-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-2-бром-3-(2-хлорфеніл)-пропан-1, З-ді З с ону (178мг, 0,28ммоль) у безводному етанолі (2мл) або ацетоні. Додають молекулярне сито 4А та перемішують "» розчин при кімнатній температурі протягом 4год. Фільтрують розчин через шар целіту та концентрують фільтрат " у вакуумі. Очищають неочищений матеріал флеш-хроматографією на силікагелі з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
За методикою Загального Прикладу МУ можуть бути одержані та виділені вказані в заголовку сполуки.
ВО ха нн сі ПНО
Її ісе) 253 4 1І-(3,5-біс- Ме а) Бо (М), 1 ЯМ (400 Ми, -з трифторметил-вензитл)-ь- СРС 6 5,06 а, 1, о, Ви піридин-3-1х-1Н- м, ІН, и-1,53, ТЯ (5, ІН), 7,32 (4, 1Н, шу 20 П,2,Зрерназеол- 4 л|-25 л-22,0, 7,К 7,4 (5, 2НУ, 7,31 (т, 2Н), метил-тіззел-Я-1т|-(3- 7, (ст, 2, 7,12 (й, ІН, 5,48 (8, 2Н), 4) хлорфеніл)- метанон зт (5, ЗН
Прикл- Продукт «різничні хаерчктеристики
Те 254. |4-11-43,5-біс- МБ 5 зо СМ. НЯМ 40 Ми, рифізрмитий-пензил)-5- СТІ Б Я бе (а, СН, Б,45 (5, НУ, 7,81
ГФ) пірнилин-1-іл- | Н- (5, МН), 7,50 (т, 111), 744 (5, 2), 7,34 (П1,2,3)гркатюл-4-1л|-2- (т, ХНУ ТИ (т, 2, 7,09 (пу, 1 НІ, ще ко ' пиклопропіл-тіазал-5-і11- 5, 2), 2,21 (т, ІН), 012 (т, 2НІ, 0,95 (2-хлорфенік)-четанов т. НН й 235 |2-аміно-4-(1-с3,5-біс- М (5) 009,0 (МА), М (ЕБ») сит.) 60 трифторметил-бснзкл)-3 М-1Ь ОН ЯМ (Ой Мі, ЮМеС-ар 5 півиднн-13-11- І Н- 8,2 (44, ІН, /-1,2, 3,3), 5,50 (4, ІН,
Пт мазеот-Я4-1п)-тійзел- 1-24) 5,20 (5, 2Н), вх, 1, 7,75 (ВЕ 5-ілі-(2-хлоеткреніт)і-метаноні!Н, /-2,0, 85.04, 7,51 (5, 2). 7,47 (40,
ІН, И-5 0, ЕК ТО Сов, ШО, 7,15 (п, 1НІ, 70 й, 3013, 703 іт, 13, 5,74 (6, 65 2
Приклад 256 (-П48,5-біс-трифторметил-бензил) 5-піриди н-З-іл-ЯН-(1,2,9)триазол-4-іл|-тіазол-5-іл)(2-хлорфеніл)-метанон а
Ж, у м те Е
Додають ізоамілнітрит (29мкл, 0О,21ммоль) до розчину 12-аміно-4-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-3-іл-1Н-(1,2,3|)гриазол-4-іл|-тіазол-5-іл)-(2-хлорфеніл)- метанону (бЗмг, 0,10Зммоль) в ТНЕ (1,5мл). Перемішують розчин при кімнатній температурі протягом ЗОхв, потім /5 нагрівають зі зворотним холодильником протягом додаткових ЗОхв. Охолоджують розчин до кімнатної температури та розбавляють ЕАс (ЗОмл). Промивають органічний розчин насиченим Мансо з (15мл) та розсолом (1Ббмл), після чого сушать, фільтрують та концентрують. Очищають неочищений матеріал флеш-хроматографією, потім розтирають із діетиловим ефіром (2х0О0,Змл) та сушать з одержанням вказаної в заголовку сполуки: М5 (15) 594,1 (М--1), М5 (Е8-) 592,0 (М-1); "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 9,17 (в, 1Н), 8,60 (а,
ЛН,20-5,0), 8,50 (5, 1Н), 7,97 (в, 1Н), 7,76 (в, 1Н), 7,65 (в, 2Н), 7,41 (т, 2Н), 7,24 (т, 2Н), 7,19 (т, 1Н), 5,77 (в, 2Н).
Приклад 257
Напівгідрат т4-аміно-2-(1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанону
МН, їн с о точно
СЕ
: чи а се, -
Розчиняють - т4-аміно-2-(1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|І-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон б (582г, 0,97моль) у суміші етилацетату (1880мл), гептану (1990мл) та води (дОмл) при 70920. Охолоджують до кімнатної температури та перемішують протягом 18,5год. Додають краплями гептан (398Омл) протягом 4год. -
Фільтрують та сушать у вакуумній сушильній шафі при 402С протягом приблизно 15год з одержанням вказаної в заголовку сполуки. К1,52905.
Приклад 258 « 13-(1-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|-піридин-2-іл)-(2-хлорфеніл)-мет анон о) с а
І» й ще Е пк М ТЕ -і М шо (Се) ЕЕ Е - Додають Разх(ава)з-СНСІз (42мг, О,04ммоль) до знегаженого розчину 2-(2-хлор-бензоїл)-піридин-3-ілового - 20 складного ефіру трифтор-метансульфонової кислоти (149мг, О,41ммоль) та 4-І3-(3,5-біс-трифторметил-бензил)-5-трибутилстананіл-ЗН-(1,2,3)гриазол-4-іл|- піридину (29бмг, 0,45ммоль) У с» толуолі (2мл). Герметизують суміш в атмосфері М.» та нагрівають при 12023 протягом 2год. Додають Ра (РРНз)4 (94мг, О,О8ммоль), герметизують та нагрівають при 1202 протягом ще 48год. Концентрують, розчиняють у АСМ, промивають гексаном (х3), сушать над Ма95О,; та концентрують. Очищають залишок флеш-хроматографією на 59 силікагелі з елююванням сумішшю 0-10956 АСМ/ЕТ2О, одержуючи вказану в заголовку сполуку (2бмг, 1195) у
ГФ) вигляді жовто-коричневої твердої речовини. М5(ІЗ) 588 (М.-1). ТШХ: К0,33 (1095 АСМ/ЕСО). 7 Сполуки за цим винаходом можна вводити в організм окремо або у формі фармацевтичної композиції, тобто в суміші з фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами, вміст та природа яких визначаються розчинністю та хімічними властивостями вибраної сполуки, обраним шляхом введення та стандартною бо фармацевтичною практикою. Сполуки за цим винаходом, будучи ефективними у формі вільних сполук, можуть бути введені в фармацевтичні композиції та застосовані у формі фармацевтично прийнятних солей, з міркувань стабільності, зручності кристалізації, підвищення розчинності тощо.
Таким чином, цей винахід пропонує фармацевтичні композиції, які містять сполуки Формули (І) та фармацевтично прийнятні розріджувачі. бо Сполуки Формули (І) можна вводити в організм різноманітними шляхами. При здійсненні лікування пацієнта,
ураженого розладами, розкритими в цьому описі, сполуку Формули (І) можна вводити в організм у будь-якій формі та будь-яким способом, які забезпечують біодоступність сполуки в ефективній кількості, в тому числі пероральними та парентеральними шляхами. Наприклад, сполуки Формули (І) можна вводити в організм перорально, шляхом інгаляції, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним, черезшкірним, назальним, ректальним, очним, місцевим, під'язичним, защічним або іншими шляхами. При лікуванні неврологічних та психіатричних розладів, розкритих у цьому описі, перевага віддається, як правило, пероральному застосуванню.
Фахівець у галузі приготування лікарських препаратів може без утруднень обрати відповідну форму та спосіб застосування з урахуванням конкретних характеристик обраної сполуки, розладу або хворобливого стану, який 7/0 Підлягає лікуванню, ступеня тяжкості цього розладу або хворобливого стану та інших релевантних обставин.
ІКетіпдіоп'в Ріпагтасеціїса! Зсієпсев, 1817 Едйіоп, Маск Рибіївпіпу Со. (19901).
Фармацевтичні композиції виготовляють способами, добре відомими у фармацевтичній практиці. Носієм або наповнювачем може бути тверда речовина, напівтверда речовина або рідкий матеріал, який може відігравати роль носія або середовища для активного інгредієнта. Придатні носії або наповнювачі добре відомі в галузі. 75 Фармацевтична композиція може бути розрахована на пероральне, інгаляційне, парентеральне або місцеве застосування і вводитися в організм пацієнта у формі таблеток, капсул, аерозолів, інгаляційних препаратів, супозиторіїв, розчинів, суспензій або інших форм.
Сполуки за цим винаходом можна застосовувати перорально, наприклад, в комбінації з інертним розріджувачем або у формі капсул чи пресованих таблеток. Для цілей перорального терапевтичного застосування згадані сполуки можуть бути комбіновані з наповнювачами та застосовуватися у формі таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, облаток, жувальних гумок тощо. Ці лікарські форми мають містити щонайменше 495 сполуки за цим винаходом як активного інгредієнта, проте його вміст може варіювати залежно від конкретної форми і становити від 4956 до приблизно 7095 маси одиниці лікарської форми. Кількість сполуки у фармацевтичній композиції має забезпечити відповідне дозування. Композиції та препарати за цим Га винаходом, яким слід віддавати перевагу, може визначити фахівець.
Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки тощо можуть містити також одну або кілька перелічених нижче і9) допоміжних речовин: в'яжучі, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, трагантову камедь або желатин; наповнювачі, наприклад, крохмаль або лактозу; дезінтегратори, наприклад, альгінову кислоту, Ргітодеї, кукурудзяний крохмаль тощо; змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію або З(егоїех; ковзні агенти, со зо наприклад, колоїдний діоксид кремнію; та підсолоджувачі, наприклад, сахарозу або сахарин, або смакоароматичні домішки, наприклад, м'яту, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор. Якщо дозованою (77 одиницею лікарської форми є капсула, то вона може містити, окрім матеріалів вищезгаданих типів, рідкий носій, че наприклад, поліетиленгліколь або жирну олію. Інші форми дозованих одиниць можуть містити різноманітні інші матеріали, які модифікують фізичну форму дозованої одиниці, наприклад, оболонку. Так, таблетки або пілюлі о можуть мати оболонку з цукру, шелаку або інших матеріалів. Сироп може містити, окрім активної сполуки, ча сахарозу як підсолоджувач та певні консерванти, барвники або пігменти та ароматизатори. Матеріали, застосовувані при виготовленні різноманітних композицій, мають бути фармацевтично чистими та нетоксичними у застосовуваних кількостях. «
Для цілей парентерального терапевтичного застосування сполуки за цим винаходом можуть бути введені в 70 розчин або суспензію. Такі препарати містять у типових випадках щонайменше 0,00195 сполуки за цим - с винаходом, проте її вміст може варіювати від 0,00195 до приблизно 9095 маси лікарської форми. Кількість ц сполуки Формули І у фармацевтичній композиції має забезпечити відповідне дозування. Розчини або суспензії "» можуть містити також одну або кілька перелічених нижче допоміжних речовин: стерильні розріджувачі, наприклад, воду для ін'єкцій, сольовий розчин, нелеткі олії, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; протимікробні засоби, наприклад, бензиловий спирт або метилпарабен; -І антиоксиданти, наприклад, аскорбінову кислоту або бісульфіт натрію; хелатоутворювальні агенти, наприклад, етилендіамінтетраоцтову кислоту; буферні сполуки, наприклад, ацетати, цитрати або фосфати; та засоби для іш встановлення тонічності, наприклад, хлорид натрію або декстрозу. Парентеральні композиції можуть бути - вміщені в ампули, одноразові шприци або багатодозові флакони, виготовлені зі скла або пластмаси. Композиції цу бо та препарати, яким слід віддавати перевагу, може визначити фахівець.
Сполуки за цим винаходом можна застосовувати місцевим шляхом, і в такому випадку носій може містити с» розчин, мазеву або гелеву основу. Ця основа, наприклад, може містити один або кілька таких матеріалів: вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, бджолиний віск, мінеральне масло, розріджувачі, наприклад, воду та спирт, а також емульгатори та стабілізатори. Препарати для місцевого застосування можуть містити сполуки
Формули (І) або їхні фармацевтично прийнятні солі в концентраціях від приблизно 0,195 до приблизно 1095 одиниць маси на одиницю об'єму.
Ф, Сполуки Формули І! є антагоністами рецепторів МК-1. Крім того, сполуки Формули | селективно пригнічують ко рецептори МК-1 у порівнянні з іншими тахікініновими рецепторами. Антагоністичну активність антагоністів рецептора МК-1 можна визначити способами, описаними нижче. во Випробування зв'язування рецептора МК-1
Лінія клітин ІМ-9 є добре ідентифікованою та легко доступною лінією клітин організму людини. |Дивись, наприклад, Аппаів ої (Ше Мем/ МогкК Асадету ої Зсіепсе. 190: 221-234 (1972); Майшге (І опдоп). 251:443-444 (1974); Ргосеедіпоз ої (Пе Майопа! Асадету ої Зсіепсев (ОБА). 71:84-88 (1974)) Ці клітини легко культивуються в середовищі КРМІ 1640 з домішкою 5О0мкг/мл гентаміцин-сульфату та 1095 сироватки плоду 65 Корови.
Клітини ІМ-9 гомогенізують із центрифугованих осадів, призначених для одержання неочищених мембран.
Мембрани виділяють шляхом гомогенізації зразків тканин в концентрації ЗОмг/мл з ХОММ Трис-буфера (рН 7,4).
Після початкового центрифугування при 9009 надосадову рідину переносять у чисту пробірку для центрифугування і виділяють мембрани шляхом центрифугування при 380009.
При випробуванні зв'язування рецептора приблизно 25мкг мембран інкубують з 0,2нМ І 729||-Р-субстанції (продукт МЕМ, Вовіоп, МА). Випробувальний буфер містить 50мММ Трис, ЗмМ Мисі», 0,0295 бичачого сироваткового альбуміну (В5А), 4О0мкг/мл бацитрацину, 2мкг/мл хімостатину, 4мкг/мл лейпептину та 4Омкг/мл тіорфану (рН 7,4). Дослідження зв'язування виконують у кінцевому об'ємі 200мкл, що містить різні концентрації випробовуваної сполуки. Неспецифічне зв'язування визначають шляхом інкубування деяких пробірок у 70 присутності 1мкМ Р-субстанції (продукт Репіпеціа, ВеІтопі, СА).
Зв'язування припиняють через 1год шляхом швидкого фільтрування, застосовуючи 96-лунковий прилад для збирання клітин типу ТОМТЕС (продукт фірми ТОМТЕС, Огападе, СТ) через фільтри СР/А, попередньо просочені 0,396 поліетиленіміну (продукт Зідта, ЗІ І оціз) протягом год. Фільтри промивають 5мл охолодженого льодом 5ОММ Трис-буфера (рН 7,4) та вміщують у сушильну шафу при 602С. Висушені фільтри обробляють із 75 застосуванням пластин Мей ех А з наплавленим сцинтилятором (продукт фірми УМаїІІас, СайПпегериго, МО), і радіоактивність, затриману на фільтрах, вимірюють, застосовуючи лічильник сцинтиляцій У/аМас 1205 Вегаріаге.
Результати аналізують із застосуванням програми І о9-І одії ріої із програмного забезпечення Місгозой Ехсеї тм та перетворюють у значення Кі за допомогою рівняння Ченга-Прусова (Спепдо-Ргизой). Концентрації протеїнів вимірюють, застосовуючи реагент для проби на протеїни СоотаззіетФ (продукт фірми Ріегсе, КосКіога, ЕМ), з використанням ВЗА як стандарту (Вгадога, 1976).
Дослідження зв'язування виконують для кількісного визначення здатності сполук за цим винаходом до пригнічення активації рецептора МК-1. Такі дослідження забезпечують одержання іп мійго даних, що стосуються ефективності сполук за цим винаходом. Показано, що сполуки, розкриті у цьому описі в розділі "Приклади", мають показник спорідненості до зв'язування (значення Кі) менше за 100ОНМ. Ге
Результати досліджень зв'язування рецептора МК-1 свідчать про здатність сполук за цим винаходом діяти як (5) антагоністи рецепторів МК-1. З'ясовано, що можна очікувати пригнічення ефектів активації рецептора МК-1 під впливом сполук за цим винаходом. Отже, можна очікувати, що сполуки за цим винаходом можуть бути корисними при лікуванні різноманітних розладів, пов'язаних із надлишком тахікінінів, наприклад, описаних в цьому документі як такі, що підлягають лікуванню, та інших розладів, які, за оцінками фахівців, можуть Ге) піддаватися лікуванню такими антагоністами. -
За одним варіантом здійснення, цей винахід пропонує способи лікування розладів, вибраних з групи, до якої входять неспокій, страх або тривога, депресія, психоз, а також шизофренія та інші психотичні розлади; ч- нейродегенеративні розлади, наприклад, деменція (в тому числі вікова деменція типу хвороби Альцгеймера, б хвороба Альцгеймера, деменція, пов'язана зі СНІД, та синдром Дауна); захворювання, пов'язані з руйнуванням мієлінового шару (в тому числі розсіяний склероз та аміотропічний латеральний склероз); невропатологічні - розлади (в тому числі вегетативна невропатія, діабетична та спричинена хіміотерапією невропатія, пост-герпетична невралгія та інші різновиди невралгії); гострі та хронічні обструктивні захворювання дихальних шляхів (в тому числі синдром дихальної недостатності дорослих, бронхопневмонія, бронхоспазм, « хронічний бронхіт, "кашель водіїв" (агімегсоцдй) та астма); запальні захворювання (в тому числі запальне захворювання кишок, псоріаз, фіброз, остеоартрит та ревматоїдний артрит); розлади скелетно-м'язової системи - с (наприклад, остеопороз); алергічні захворювання (в тому числі екзема та риніт); розлади, пов'язані з и підвищеною чутливістю (наприклад, реакція на сумах); офтальмологічні захворювання (наприклад, кон'юнктивіт, ,» весняний кон'юнктивіт тощо); дерматологічні захворювання (в тому числі контактний дерматит), атопічний дерматит, кропивниця та інші екземоподібні дерматити; розлади, пов'язані із залежністю від певної речовини або діяльності (в тому числі алкоголізм); соматичні розлади, пов'язані зі стресами; симпатична рефлекторна -і дистрофія, (наприклад, синдром "плече-кисть"), дистимічні розлади; негативні імунологічні реакції (наприклад, с відторгнення трансплантованих тканин); розлади, пов'язані з підвищенням або пригніченням імунітету (наприклад, системний червоний вовчак); розлади шлунково-кишкового тракту; захворювання, пов'язані з - нейронним контролем внутрішніх органів (наприклад, виразковий коліт, хвороба Крона та синдром подразненої -л 20 кишки); розлади функції сечового міхура (наприклад, гіперрефлективність м'яза-детрусора сечового міхура та нетримання сечі); атеросклероз; фіброзні та колагенові захворювання (наприклад, склеродерма та сю еозинофільний фасціоліз); подразнювальні симптоми доброякісного розростання простати; розлади, пов'язані з кров'яним тиском (наприклад, гіпертензія); розлади кровотоку, викликані захворюваннями, пов'язаними з розширенням або звуженням судин (наприклад, стенокардія, мігрень та хвороба Рейно); блювання (в тому числі нудота та гостре або відкладене блювання, спричинені хіміотерапією); та болі або чутливість до болю, о наприклад, болі, які можна віднести на рахунок будь-якого з вищезгаданих станів або які пов'язані з такими станами; які включають введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості іме) сполуки Формули І або фармацевтичної композиції, що містить таку сполуку. Таким чином, цей винахід пропонує способи лікування розладів, пов'язаних із надлишком тахікінінів, який включає введення в організм пацієнта, бо що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули | або фармацевтичної композиції, що містить таку сполуку.
Цей винахід має на увазі різноманітні розлади, описані в цьому документі як такі, що піддаються лікуванню згаданими антагоністами, та інші розлади, які можуть, за оцінками фахівців, піддаватися лікуванню такими антагоністами. 65 Розлади, пов'язані з надлишком тахікінінів, лікгують шляхом введення в організм пацієнта ефективної кількості сполуки Формули І або фармацевтичної композиції, що містить таку сполуку. Цю ефективну кількість може легко визначити лікар-куратор як фахівець, із застосуванням звичайних способів та спостережень за результатами, одержаними за аналогічних обставин. При визначенні ефективної кількості та дози сполуки
Формули | лікар-куратор бере до уваги численні фактори, в тому числі (але не тільки): конкретну сполуку
Формули І, призначену до застосування; вид ссавця, що підлягає лікуванню, його масу тіла, вік та загальний стан здоров'я; конкретне захворювання; ступінь розвитку або тяжкість захворювання; індивідуальну реакцію пацієнта; спосіб застосування лікарського засобу; характеристики біодоступності застосовуваного препарату; обраний режим дозування; застосування інших засобів у комплексній терапії; та інші релевантні обставини.
Очікується, що ефективна кількість сполуки Формули | варіює в межах від приблизно 0,001мг на кілограм /о маси тіла на добу (мг/кг/добу) до приблизно 1О0Омг/кг/добу. Кількості, яким слід віддавати перевагу, може легко визначити фахівець.
Серед розладів, пов'язаних із надлишком тахікінінів, які лікуються згідно з цим винаходом, особлива перевага віддається лікуванню депресії та неспокою, страху або тривоги.
Таким чином, за варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування /5 депресивних розладів, в тому числі глибокої депресії, який включає: введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули | або фармацевтичної композиції, що містить таку сполуку.
Згідно з 4-м виданням Довідника з діагностики та статистики психічних розладів (Оіадповіїс апа егайвіїсаї Мапа! ої Мепіа! Оізогдегз (0О5М-ЕМ) (1994, Атегісап Рзуспіайгіс Авзосіайоп, УУазпіпдіоп, О0.С.)), глибокі депресії характеризуються одним або кількома нападами глибокої депресії. Таким чином, фахівцю зрозуміло, що цей винахід є корисним для лікування окремого нападу та рецидивуючих нападів глибокої депресії.
За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, цей винахід пропонує спосіб лікування неспокою, страху або тривоги, в тому числі розладу генералізованої тривоги, розладу панічного типу та с обсесивно-компульсивного розладу, який включає: введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формули І або фармацевтичної композиції, що містить таку сполуку. і)
На цей час 4-те видання |Оіадповіїс апа 5іайзіїсаї Мапица! ої Мепіа! Оізогдегв (О5М-ІМ) (1994, Атегісап
Реуспіайгіс Аззосіайоп, УМазпіпдіоп, Ю.С.)), забезпечує критерій для діагностики станів неспокою, страху або тривоги та аналогічних розладів. До цих розладів належать: розлад панічного типу з агорафобією або без неї, с зо агорафобія без розладу панічного типу в анамнезі, специфічна фобія, соціальна фобія або розлад соціального неспокою, обсесивно-компульсивний розлад, розлад посттравматичного стресу, розлад гострого стресу, розлад 87 генералізованої тривоги, розлад неспокою, страху або тривоги, спричинений загальним станом здоров'я, розлад о/р неспокою, страху або тривоги, спричинений сторонніми речовинами, та розлад неспокою, страху або тривоги, не охарактеризований іншим чином. У значенні, вживаному в цьому описі, термін "неспокій, страх або тривога" ме) з5 Охоплює вищезазначені розлади неспокою, страху або тривоги та аналогічні розлади, описані у довіднику р.
ОМ-М. Для фахівця зрозуміло, що існують альтернативні системи номенклатури, нозології та класифікації неврологічних та психіатричних розладів зокрема, розладів неспокою, страху або тривоги, і що ці системи розвиваються та виникають у ході прогресу медичної науки. Таким чином, мається на увазі, що термін "неспокій, страх або тривога" охоплює аналогічні розлади, описані в інших діагностичних джерелах. «
Описано кілька методик передклінічних лабораторних випробувань на тваринах, які Є моделями численних /-плв) с розладів, пов'язаних із надлишком тахікінінів. Одне з таких випробувань іп мімо, описане нижче, може бути застосоване для визначення факту проникнення антагоністів рецепторів МК-1 у центральну нервову систему. ;» Проба на тремтіння ніг у хом'яків
Проба на тремтіння ніг у хом'яків добре відома в галузі. |Дивись, наприклад, Кирпіак еї аї., Еишг. 3. РНагтасої. (1997) 326: 201-209). -І В експериментах використовували самців хом'яків (монгольських), масою тіла 20-40г (одержані від фірми
Напап І арв, Іпаіапароїїз, Іпаіїапа). Перед будь-яким випробуванням тварин витримували певний час для ік акліматизації. - Агоніст рецептора МК-1, наприклад, СБ73632 (5-аміновалерил-(Рго?, М-Ме-І еи"91-Р-речовина(7-11)) цу (продукт фірми Репіпзціа І арзв), розчиняють у підкисленому сольовому розчині (мл оцтової кислоти на Тл 0,0990 розчину) з одержанням розчину концентрації мг/мл (з поправкою на вміст пептидів). Цей вихідний розчин далі с» розводять до 1Омкг/мл сольовим розчином (0,996 нормальним фізіологічним розчином), відбирають аліквотні частки та зберігають у замороженому стані до використання. Цей вихідний розчин далі розводять сольовим розчином до Зпмоль/5мкл для ін'єкцій у шлуночки мозку.
Випробовувані сполуки розводили у відповідному носії до концентрації тмл/100г маси тіла. Сполуки вводили в організм тварин шляхом згодовування (р.о.) або підшкірно (5.с), або внутрішньоочеревинно (і.р.) у певні
Ф, моменти часу перед провокацією агоністом, яку виконували шляхом ін'єкції у шлуночки мозку (і.с.м.). При ко і.с.м. введенні випробовувану сполуку вводили спільно з агоністом.
Ін'єкції методом і.с.м. без спеціальних пристроїв виконували шляхом безпосереднього введення по вертикалі бо голки 27-го калібру, обладнаної манжетою, зі шприцом Натійоп місткістю 5Омкл на глибину 4,5мм під брегму.
Перед ін'єкцією могла виявитися необхідною легка анестезія ізофлураном, проте систематично її не застосовували.
Після і.с.м. ін'єкції агоніста тварин вміщували у плексигласовий бокс для спостережень і підраховували кількість скорочень (з постукуванням) задньої кінцівки протягом 5хв. Одержані дані обробляли на комп'ютері. 65 Дані аналізували способом АМОМА, а потім за тестом Даннета (ЮОиппеїї5 (езі) застосовуючи статистичну програму ІМР (комплекс ІВМ). Дані виражені через кількість подій за 5хв.

Claims (21)

Формула винаходу
1. Сполука Формули І: й , мк ве В- (Ф де: Ор - С4-Сз-алкандіїл; В" - феніл, факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно один від одного вибраними з групи, до якої входять галоген, С 4-С,-алкіл, С.-С,-алкокси-, ціаногрупа, дифторметил, трифторметил та трифторметоксигрупа; в1- радикал, вибраний з групи, до якої входять: 1 5, ї , (с , й й «о х-- ож подіє з що ПА) 08) ас с-ої ; сі се ; с С в? и їх ве о с М. З 003 о зо ПЕ н- яз та(тт, т Мой Сотня Пд они - й -ї. ня б ав по НІ М- де -А!-А2-АЗ-А?-, спільно з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичну карбоциклічну або гетероциклічну групу, в якій кожний з А", А2, АЗ та А? незалежно один від одного є -СВ8- або азот, де принаймні « один з А", А?, АЗ та А? має бути -СВ8.; -01-52.053., спільно з атомами, до яких вони приєднані, утворюють -- с ароматичну гетероциклічну групу, в якій кожний із б 1, 622 та ССЗ незалежно один від одного є -СКУ-, азот, з» кисень або сірка, де тільки один із с, 02 та СЗ може бути киснем або сіркою; -87(55-05356., спільно з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичну гетероциклічну групу, в якій Хожен із 67, 05 та 55 незалежно один від одного є -СВЗ- або азот; -І кожний із ЕЗ незалежно один від одного вибраний з групи, до якої входять водень, галоген, С 4-С.-алкіл, заміщений С.-С.-алкіл, Сз-Се-циклоалкіл, -МАЕ 223, трифторметил та трифторметоксигрупа; іш кожний з В"? та В"З незалежно один від одного є водень, С4-С-алкіл або -С(0)-СНу; або В"? та ВЗ, спільно - з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленний цикл; шу 20 кожний з 07, 02, ОЗ та 09 незалежно один від одного є -СН- або азот; кожний з СЗ та С" незалежно один від одного є кисень або азот, де принаймні один з СЗ та С? має бути со азотом; вб- С.-С,-алкіл, Сз--Се-циклоалкіл, феніл або піридил, причому феніл або піридил факультативно заміщені замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно 255 один від одного вибраними з групи, до якої входять галоген, ціаногрупа, С 1-С.-алкіл, С.-С,-алкоксигрупа, ГФ) трифторметил, трифторметокси-, морфоліногрупа та -МЕ "875; юю кожен з К"" та ЕК"? незалежно один від одного є водень або С.-Су-алкіл, або К"" та ВК", спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленний цикл; во Х - зв'язок, Сі1-Сз-алкандіїл, -«СН(ОН)-, -С(0)-, -О-, -8(О)р- або -С-М-ОВУ.-; р-0, 1 або 2; ВЗ - водень, С.4-Су алкіл або бензил; У - зв'язок, С4-Сз-алкандіїл, або -С(0)-; п - 0, 1 або 2; 65 кожний із Р" незалежно один від одного є С.-С,-алкіл; В? - водень, галоген, трифторметил, С.-С,-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл,
-МА бр 17, піридилоксигрупа, феніл, фенокси-, фенілтіо-, аніліногрупа, причому феніл, фенокси-, фенілтіо- або аніліногрупа можуть бути факультативно заміщені при фенільному циклі одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, до якої входять галоген, Сі-Сл-алкіл, С.-С.-алкоксигрупа та -5(0)4(С4-С.-алкіл), або радикал, вибраний з групи, до якої входять: та з ; ч шщ пл ее 70 1. Її Пк) де МУ - зв'язок, -СНо»-, -О-, -МА!- або -5(О) 7; 4-0, 1 або 2; В" вибраний з групи, до якої входять водень, С.4-Са-алкіл, ацетил, феніл, бензил та -9(0)2СН»; кожний з 77, 72 та 73 незалежно один від одного є -СН- або азот; кожний з КЗ та В" незалежно один від одного є водень або С.-Су-алкіл, за умови, що як ВК "9 такі В"/ не можуть бути воднем; або фармацевтично прийнятні солі цієї сполуки; за умови, що сполука не є 5-(1-бензил-1,2,3-триазол-4-іл)-1-фенілтетразолом.
2. Сполука за п. 1, де о - метилен; В - феніл, факультативно заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, до сч якої входять галоген, С4-С;-алкіл, трифторметил та трифторметоксигрупа; В1- радикал, вибраний з групи, до якої входять: і) 1 5, з , (ся , й й с х-- де ІС х і Код о що о щі ПАХ 08) пс) -- с-ої ; с-ще ; чє: о ж че Ф єю их, - а "о ПО (є ч-м0х тає, | «
М. Сотн-м-те Пд они з меш» ;» (в (се (ІН де -І но -А!-А?2-АЗ-А?- вибраний з групи, до якої входять -М-СВ 8-СВ8-сСт8-, -СВ8-ст8-сВ8-св8., -св8-М-СВ8-св8., -М-м-ст8-св8-, -СВ8-М-ст8-М-, -М-сСт8-св8-М- та -СВЗ-СКЗ-Сс8-М-, і, -51-852-53. вибраний з групи, до якої входять -М-О-СЕ8-, -0О-М-СВ8., - -с8-М-О-, -М-М-МН-, -МН-М-М-, -«СВ8-м-Мн-, -М-СВ8-МН- та -м-СВ8-5-; шу 20 -87(55-0535- вибраний з групи, до якої входять -М-М-С8-, -М-СВ8-СЕ8- та -М-М-М-; кожний із КЗ незалежно один від одного вибраний з групи, до якої входять водень, С 4-С.-алкіл, заміщений с» С.-С,-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, -«МА "22 З та трифторметил; 272 - водень; ВЗ - водень або -С(0)-СНа; ОО - азот; ІФ) 02 --СН- або азот; де ОЗ - азот або кисень; 07 - азот або кисень; бо 095 - -СН- або азот;
О5 . азот; В - феніл, причому феніл факультативно заміщений одним або двома замісниками, незалежно один від одного б вибраними з групи, до якої входять галоген, ціаногрупа, С 4-С,.-алкіл, Сі-С,-алкоксигрупа, трифторметил та морфоліногрупа;
Х - зв'язок, С4-Сз-алкандіїл, -СН(ОН)-, -(0)- або -б-М-ОВ9.-; В? - водень; У - зв'язок або С.-Сз-алкандіїл; п - 0 або 2; кожний із Р" незалежно один від одного є С.-С,-алкіл; В - галоген, Сі-Су-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, феніл, -МВ 9877 або радикал, вибраний з групи, до якої входять: та з ; мМ пл ее Па Її пк де М - -О-, -МА"!- або -В(О)д7; 4-0, 1 або 2; щі 2" - с.-С,-алкіл; кожний з 77, 72 та 73 незалежно один від одного є -СН- або азот;
25. с.-С,-алкіл; В - с.-С.-алкіл; або фармацевтично прийнятні солі цієї сполуки.
3. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, де 5. 2-хлорфеніл.
4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де Х - -С(0)-.
5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де во - феніл.
6. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де КЕ? - радикал Формули (ІК), в якій 72 - азот. с
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де В" - радикал Формули (ІА), (ІВ) або (ІС). Го)
8. Сполука за п. 7, де В" - радикал Формули (ІА).
9. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, до якої входять: т4-аміно-2-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-І(1,2,3|триазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфен со ілу-метанон, т5-аміно-3-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-тридин-4-іл-1Н-І11,2,3)|Ігриазол-4-іл|-піридазин-4-іл)-(2-хлорфе -- ніл)-метанон, «- 12-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-3-іл-1Н-(1,2,3|Ігриазол-4-іл|-піридин-3-ілІ-(2-хлорфеніл)-мета нон, Ге) 12-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)|гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)у-фенілметанон, їч- т5-аміно-3-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піримідин-5-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридазин-4-іл)-(2-хло рфеніл)-метанон, т4-аміно-2-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-морфолін-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфе ніл)-метанон, « 20 12-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піразин-2-іл-1Н-І11,2,3|Ітриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанон, ш-в с 13-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-3-іл-1Н-(11,2,3)|гриазол-4-іл|-піридазин-4-іл)-(2-хлорфеніл)-ме танон, ; в» 13-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піримідин-5-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридазин-4-іл)-(2-хлорфеніл)- метанон, 12-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3|Ігриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-трифторметилфен - ілу-метанон, 12-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(11,2,3)|Ігриазол-4-іл|-піридин-3-ілІ-(2-фторфеніл)-мета се) нон, - 13-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-іл|-піридин-2-іл)-(2-хлорфеніл)-мета нон, - 7 ІЗ-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|-5-(1-гідрокси-1-метилетил)-ізокс «со азол-4-іл|-(2-хлорфеніл)-метанон, ІЗ-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-3-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|-5-(1-гідрокси-1-метилетил)-ізокс азол-4-іл|-(2-хлорфеніл)-метанон та 12-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-іл|-піридин-3-ілІ-(2-хлорфеніл)-мета нол. (Ф;
10. Сполука за п. 1, яка є ГІ 12-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-11,2,3)|Ігриазол-4-іл|-піридин-3-ілІ-(2-хлорфеніл)-метаноном.
11. Сполука за п. 1, яка є во т4-аміно-2-(1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-іл|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метаноно
М.
12. Сполука за п. 1, яка є т5-аміно-3-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-феніл-1Н-|(1,2,3|Ітриазол-4-іл|-піридазин-4-іл)-(2-хлорфеніл)-метан оном. 65
13. Сполука за п. 1, яка є 12-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-3-іл-1Н-11,2,3)|Ігриазол-4-іл|-піридин-3-ілІ-(2-хлорфеніл)-метаноном.
14. Сполука за п. 1, яка є 12-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-(11,2,3)|Ігриазол-4-іл|-піридин-3-ілІ-(2-хлорфеніл)-метанолом.
15. Сполука, яка є напівгідратом т4-аміно-2-(1-(3,5-бістрифторметилбензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ|-піридин-3-іл)-(2-хлорфеніл)-метанону.
16. Сполука, яка вибрана з групи, до якої входять: (1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ-(5-(2-хлорфеніл)-3-(тетрагідропіран-2-ілок симетил)-ізоксазол-4-іл|-метанон, (1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ-(5-(2-хлорфеніл)-3-(2,2-диметоксіетил)-ізо 70 ксазол-4-іл|-метанон, (1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-феніл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ-(5-(2-хлорфеніл)-3- 1,3)діоксолан-2-ілметил-ізоксазол-4-іл|-метанон, (1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піразин-2-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-ілІ-(5-(2-хлорфеніл)-3-(тетрагідропіран -2-ілоксиметил)-ізоксазол-4-іл|-метанон, трет-бутиловий складний ефір 72-((1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5- піридин-4-іл-1Н-(1,2,3)|Ігриазол-4-карбоніл|-(2-хлорбензил)-аміно|-етил)-карбамінової кислоти, трет-бутиловий складний ефір 12-((1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-хлор-1Н-|1,2,3|триазол-4-карбонілі|-(2-хлор-бензил)-аміно|-етил)-карбамін ової кислоти, трет-бутиловий складний ефір (2-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-хлор-1Н-І(1,2,3)гриазол-4-карбоніл|/-(1-(2-хлорфеніл)-етил|-аміно)-етил)-к арбамінової кислоти, трет-бутиловий складний ефір (2-(1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-І11,2,3|Ітриазол-4-карбонілі-(1-(2-хлорфеніл)-етил|-аміно) сч -етил)-карбамінової кислоти, трет-бутиловий складний ефір і) 12-((1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-морфолін-4-іл-1Н-(1,2,3)гриазол-4-карбоніл/|-(2-хлорбензил)-аміно|-етил)- карбамінової кислоти, трет-бутиловий складний ефір се зо 2-1 -(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-морфолін-4-іл-1Н-11,2,3|Ігриазол-4-карбонілі-(1-(2-хлорфеніл)-етилі|-аміно етил)-карбамінової кислоти, -- дигідрохлорид (2-аміноетил)-(2-хлорбензил)-аміду «- 1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-І(1,2,3|)гриазол-4-карбонової кислоти, гідрохлорид (2-аміноетил)-(2-хлорбензил)-аміду ме) 1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-морфолін-4-іл-1Н-(1,2,3|Ігриазол-4-карбонової кислоти, ї- дигідрохлорид (2-аміноетил)-(1-(2-хлорфеніл)-етил|-аміду 1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-морфолін-4-іл-1Н-(11,2,3)Ігриазол-4-карбонової кислоти та дигідрохлорид (2-аміноетил)-(1-(2-хлорфеніл)-етил|-аміду 1-(3,5-біс-трифторметилбензил)-5-піридин-4-іл-1Н-І(1,2,3|)гриазол-4-карбонової кислоти. «
17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-15 або фармацевтично прийнятну з с сіль цієї сполуки разом із фармацевтично прийнятними носієм, наповнювачем або розріджувачем. .
18. Застосування сполуки Формули |: и » Еї м ' ) м, т |! - Кк р-к де: се) р - С41-Сз-алкандіїл; - В" - феніл, факультативно заміщений замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно один від одного вибраними - з групи, до якої входять галоген, С 4-С,-алкіл, С.-С,-алкокси-, ціаногрупа, дифторметил, трифторметил та сю трифторметоксигрупа; В1- радикал, вибраний з групи, до якої входять: 1 5, г: , (с , й й о х-й. ож
Ії. Й Й (Ф) боді за що Пе) ПА) 08 пс) 2-с , с-ще , бо ІС в й У в со тд (8) де по ПЕ ц - в та ! ра Сотн-м-те Пд они Й м- «с Ме М ав Пс) НІ де -АТ-А?-АЗ-А?-, спільно з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичну карбоциклічну або /о Гетероциклічну групу, в яких кожний із А", А? АЗ та А? незалежно один від одного є -СВЗ- або азот, де принаймні один з А", А?, АЗ та А? повинен бути -СВЗ-; -81-(532-853., спільно з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичну гетероциклічну групу, в якій кожний з 0", 02 та 3 незалежно один від одного є -СКЗ-, азот, кисень або сірка, де тільки один із С, 2 та ОЗ може бути киснем або сіркою; -87(55-05356., спільно з атомами, до яких вони приєднані, утворюють ароматичну гетероциклічну групу, в якій кожний із 27, С? та 29 незалежно один від одного є -СВЗ- або азот; кожний із З незалежно один від одного вибраний з групи, до якої входять водень, галоген, С 4-С.-алкіл, заміщений С.-С.-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, -МЕ ВЗ, трифторметил та трифторметоксигрупа; кожний з К "2 та К"З незалежно один від одного є водень, С.і-С.-алкіл або -С(0)-СНаз, або КБ"? та ВЗ, спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленний цикл; кожний з 07, 02, ОЗ та 09 незалежно один від одного є -СН- або азот; кожний з СІЗ та С" незалежно один від одного є кисень або азот, де принаймні один із СІЗ та С" повинен бути азотом; с во- С.-С,-алкіл, Сз--Се-циклоалкіл, феніл або піридил, о причому феніл або піридил факультативно заміщені замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно один від одного вибраними з групи, до якої входять галоген, ціаногрупа, С 4-С,-алкіл, С.-С,-алкоксигрупа, трифторметил, трифторметокси, морфоліногрупа та -МЕ "В 75; кожний з В" та В"? незалежно один від одного є водень або С.-С.-алкіл, або В" та В", спільно з атомом о азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7--ленний цикл; «- Х - зв'язок, С4-Сз-алкандіїл, -«СН(ОН)-, -С(0)-, -О-, -(О)р- або -С-М-ОКУ.-; - р-0, 1 або 2; ВЗ - водень, С.-Су-алкіл або бензил; Ге) У - зв'язок, С4-Сз-алкандіїл або -С(0)-; їч- п - 0, 1 або 2; кожний із Р" незалежно один від одного є С.-С, алкіл; 5 - водень, галоген, трифторметил, С.-С,-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, « -МА р 17, піридилоксигрупа, феніл, фенокси-, фенілтіо-, аніліногрупа, причому феніл, фенокси-, фенілтіо- або аніліногрупа можуть бути факультативно заміщені при фенільному - с циклі одним або двома замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, до якої входять галоген, ч» С.-С,-алкіл, Сі-С.-алкоксигрупа та -5(0)4(С4-Су-алкіл), або радикал, вибраний з групи, до якої входять: " ит орла Що Мвт ви 1 - -І Па Її со пк де МУ - зв'язок, -СНо»-, -О-, -МА!- або -5(О) 7; - 4-0, 1 або 2; - 70 в" вибраний з групи, до якої входять водень, С.-С.-алкіл, ацетил, феніл, бензил та -5Х0)5СН»; сю» М . кожний з 77, 72 та 73 незалежно один від одного є -СН- або азот; кожний з ВУ та ЕК" незалежно один від одного є водень або С.-С,.-алкіл; або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки; для виготовлення лікарського засобу для лікування неспокою, страху або тривоги, депресії, синдрому (Ф; подразненої кишки або блювання. ко
19. Застосування за п. 18, яке відрізняється тим, що лікарський засіб призначений для лікування неспокою, страху або тривоги. во
20. Застосування за п. 19, яке відрізняється тим, що лікарський засіб призначений для лікування розладу генералізованої тривоги.
21. Застосування за п. 18, яке відрізняється тим, що лікарський засіб призначений для лікування блювання. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних в5 мікросхем", 2007, М 7, 25.05.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
UA20041008646A 2002-04-26 2003-04-22 Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists UA79113C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37612102P 2002-04-26 2002-04-26
PCT/US2003/010681 WO2003091226A1 (en) 2002-04-26 2003-04-22 Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79113C2 true UA79113C2 (en) 2007-05-25

Family

ID=29270766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041008646A UA79113C2 (en) 2002-04-26 2003-04-22 Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7320994B2 (uk)
EP (1) EP1501809B1 (uk)
JP (1) JP4559087B2 (uk)
KR (1) KR100755577B1 (uk)
CN (1) CN1312136C (uk)
AR (1) AR039329A1 (uk)
AT (1) ATE384053T1 (uk)
AU (1) AU2003230829B8 (uk)
BR (1) BRPI0309534B8 (uk)
CA (1) CA2483159C (uk)
CR (1) CR7548A (uk)
CY (1) CY1107221T1 (uk)
DE (1) DE60318697T2 (uk)
DK (1) DK1501809T3 (uk)
EA (1) EA007720B1 (uk)
EC (1) ECSP045391A (uk)
ES (1) ES2298513T3 (uk)
HK (1) HK1073304A1 (uk)
HR (1) HRP20041008B1 (uk)
IL (2) IL164675A0 (uk)
MX (1) MXPA04010622A (uk)
MY (1) MY141559A (uk)
NO (1) NO333647B1 (uk)
NZ (1) NZ535886A (uk)
PE (1) PE20040600A1 (uk)
PL (1) PL212090B1 (uk)
PT (1) PT1501809E (uk)
TW (1) TWI265807B (uk)
UA (1) UA79113C2 (uk)
WO (1) WO2003091226A1 (uk)
ZA (1) ZA200408670B (uk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005000821A1 (en) * 2003-06-12 2005-01-06 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
WO2005042515A1 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Eli Lilly And Company Novel crystalline forms of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethylbenzyl)-5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone
WO2006083711A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Eli Lilly And Company Tachykinin receptor antagonists
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
EP1894919B1 (en) * 2005-06-07 2012-03-28 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having type i 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity
ATE487704T1 (de) * 2005-07-25 2010-11-15 Hoffmann La Roche Substituierte triazolderivate und ihre verwendung als antagonisten des neurokinin-3-rezeptors
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
AU2006347397A1 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Syngenta Limited Use of HPPD inhibitors in the treatment of depression and/or withdrawal symptoms associated with addictive drugs
US8183264B2 (en) 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
WO2008079600A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Eli Lilly And Company Novel intermediate and process useful in the preparation of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone
US8110588B2 (en) 2007-08-08 2012-02-07 Neurosearch A/S 1,2,3-triazole derivatives useful as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
GB0722077D0 (en) * 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
MX2010013920A (es) * 2008-06-26 2011-02-21 Amgen Inc Alcoholes alquinilicos como inhibidores de cinasas.
GB0823002D0 (en) * 2008-12-17 2009-01-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoles derivatives with plant growth regulating properties
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
US10463655B2 (en) * 2015-03-04 2019-11-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
WO2017031215A1 (en) * 2015-08-17 2017-02-23 Eli Lilly And Company Process development of a pyridine-containing nk-1 receptor antagonist
US11180484B2 (en) 2016-05-31 2021-11-23 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
CA3073998A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Vanda Pharmaceuticals Inc. Improved treatment of atopic dermatitis with tradipitant
KR20200088346A (ko) 2017-11-17 2020-07-22 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 트라디피탄트를 이용한 위장 질환의 치료 방법
SI3716952T1 (sl) 2017-11-29 2022-04-29 Kalvista Pharmaceuticals Limited Farmacevtske oblike, ki obsegajo zaviralec plazemskega kalikreina
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
AU2019223237A1 (en) 2018-02-26 2020-09-03 Ospedale San Raffaele S.R.L. NK-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
CN112218636A (zh) * 2018-06-08 2021-01-12 万达制药公司 使用川地匹坦进行治疗的方法
KR20210067980A (ko) * 2018-09-28 2021-06-08 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 멀미에서의 트라디피탄트의 용도
US10821099B2 (en) 2018-09-28 2020-11-03 Vanda Pharmaceuticals Inc. Use of tradipitant in motion sickness
US20220096449A1 (en) 2018-12-03 2022-03-31 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment with tradipitant
WO2020132513A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Vanda Pharmaceuticals Inc. Improved treatment of atopic dermatitis with tradipitant
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
WO2021173641A1 (en) 2020-02-25 2021-09-02 Vanda Pharmaceuticals Inc. Improved treatment of atopic dermatitis with tradipitant
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency
US20230145932A1 (en) 2020-03-26 2023-05-11 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of lower respiratory tract infection with tradipitant
MX2022011545A (es) 2020-04-03 2022-11-09 Nerre Therapeutics Ltd Un antagonista de receptor de nk-1 para tratar una enfermedad que se selecciona de sepsis, choque septico, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ards) 0 síndrome de disfunción orgánica múltiple (mcds).
CN113563306B (zh) * 2020-04-28 2022-07-01 新发药业有限公司 一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法
CN115697332A (zh) 2020-06-02 2023-02-03 尼尔医疗有限公司 用于治疗由肺的机械损伤促进的肺纤维化状况的神经激肽(nk)-1受体拮抗剂
CN111662235B (zh) * 2020-06-23 2023-12-22 黄淮学院 一种苯甲酰基哒嗪衍生物及其制备方法
WO2023019084A1 (en) 2021-08-12 2023-02-16 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of gastric accommodation with tradipitant
EP4395778A1 (en) 2021-08-31 2024-07-10 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of lower respiratory tract infection with tradipitant
WO2024138040A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods of treatment with tradipitant

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL50699A0 (en) 1975-10-28 1976-12-31 Ici America Inc Triazole derivatives
AU7947594A (en) * 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
US6175013B1 (en) 1994-06-10 2001-01-16 Eli Lilly And Company Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
AU2633897A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Solid phase and combinatorial synthesis of substituted 1,2,3-triazoles and of arrays of substituted 1,2,3-triazoles
HU229024B1 (en) 1996-07-24 2013-07-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolo-pyridimidines, pharmaceutical compositions containing the same and use thereof
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
TR200000291T2 (tr) 1997-08-06 2000-07-21 Eli Lilly And Company Taşikinin reseptör antagonistleri olarak 2-asilaminopropanaminler.
CA2393672A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Schering Corporation Selective neurokinin antagonists
TWI287003B (en) 2000-07-24 2007-09-21 Hoffmann La Roche 4-phenyl-pyridine derivatives
DE10036818A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-07 Solvay Pharm Gmbh Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
JP2002123925A (ja) 2000-10-13 2002-04-26 Fuji Photo Film Co Ltd 磁気記録媒体
DE60321907D1 (de) * 2002-04-26 2008-08-14 Lilly Co Eli Tachykininrezeptorantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
EA007720B1 (ru) 2006-12-29
IL164675A0 (en) 2005-12-18
IL198122A0 (en) 2009-12-24
ES2298513T3 (es) 2008-05-16
AU2003230829B8 (en) 2008-12-11
WO2003091226A1 (en) 2003-11-06
JP4559087B2 (ja) 2010-10-06
HRP20041008A2 (en) 2004-12-31
KR100755577B1 (ko) 2007-09-12
TWI265807B (en) 2006-11-11
EP1501809B1 (en) 2008-01-16
TW200306824A (en) 2003-12-01
PL373504A1 (en) 2005-09-05
BRPI0309534B8 (pt) 2021-05-25
DK1501809T3 (da) 2008-05-13
PT1501809E (pt) 2008-03-18
KR20040104634A (ko) 2004-12-10
DE60318697T2 (de) 2009-01-08
EA200401431A1 (ru) 2005-06-30
CN1646502A (zh) 2005-07-27
CA2483159A1 (en) 2003-11-06
ECSP045391A (es) 2005-01-03
JP2005536458A (ja) 2005-12-02
NO20045120L (no) 2004-12-07
ZA200408670B (en) 2005-10-26
ATE384053T1 (de) 2008-02-15
AU2003230829B2 (en) 2008-12-04
AR039329A1 (es) 2005-02-16
MXPA04010622A (es) 2005-01-25
BRPI0309534B1 (pt) 2017-11-07
DE60318697D1 (de) 2008-03-06
HK1073304A1 (en) 2005-09-30
CY1107221T1 (el) 2012-11-21
HRP20041008B1 (hr) 2012-10-31
CR7548A (es) 2006-12-01
NO333647B1 (no) 2013-07-29
CA2483159C (en) 2010-08-10
PL212090B1 (pl) 2012-08-31
US20050239786A1 (en) 2005-10-27
EP1501809A1 (en) 2005-02-02
CN1312136C (zh) 2007-04-25
PE20040600A1 (es) 2004-09-15
NZ535886A (en) 2007-07-27
MY141559A (en) 2010-05-14
BR0309534A (pt) 2005-02-01
AU2003230829A1 (en) 2003-11-10
US7320994B2 (en) 2008-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA79113C2 (en) Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
US7262212B2 (en) 2,3-dihydro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazoles
TW467899B (en) Benzoheterocyclic derivatives
CA2896875C (en) Thiadiazole analogs thereof and methods for treating smn-deficiency-related-conditions
RU2259360C2 (ru) Производные бензодиазепина и лекарственное средство, их содержащее
TW591022B (en) Tetrahydropyridino or piperidino heterocyclic derivatives
JP4895476B2 (ja) タキキニン受容体アンタゴニスト
CA2880273A1 (en) 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
EP3704107B1 (en) Multicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
CA2991572A1 (en) 6-amino-quinoline-3-carbonitrils as cot modulators
US6015825A (en) Triazole antifungal agents
CN1875016B (zh) 咪唑衍生物
JP4571631B2 (ja) イミダゾール誘導体ｉｉｉ
JPH08301868A (ja) 置換ヘテロ環
JP3752130B2 (ja) 掻痒治療用新規４−アリールピペリジン誘導体