BRPI0309534B1 - Triazol derivatives as antagonists of the taquicinin receptor, its use, and pharmaceutical composition - Google Patents

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Abstract

"composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto". este relatório descritivo refere-se a um composto de fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a composições farmacêuticas do mesmo, e a seu uso como inibidor do subtipo nk-1 de receptores de taquiquinina, e também a um processo para sua preparação, e intermediários para os mesmos. (1) em que: d é uma anel alcano c~ 1~-c~ 3~; r^ 1^ é fenila, que é opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de halo, alquila c~ 1~-c~ 4~, alcóxi c~ 1~-c~ 4~, ciano, difluorometila, trifluorometila, e trifluorometóxi: r^ 4^ é um radical selecionado do grupo que consiste de: (ia), (ib), (ic), (id), (ie), (if), (ig), (ih)

Description

"DERIVADOS DE TRIAZOL COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE TAQUICININA, SEU USO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
[001] A presente invenção proporciona compostos de Fórmula (I), composições dos mesmos, e um método de antagonizar o subtipo NK-1 do receptor de taquicinina que compreende administrar a um paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula (I). Adicionalmente, a presente invenção se refere a processos para preparar os compostos de Fórmula I e intermediários dos mesmos.
Fundamentos da invenção [002] Taquicininas são uma família de peptídeos que são amplamente distribuídos tanto no sistema nervoso central como no periférico. Estes peptídeos exercem diversos efeitos biológicos por meio das ações nos receptores de taquicinina. Até o presente, três destes receptores foram caracterizados, incluindo os subtipos NK-1, NK-2, e NK-3 do receptor de taquicinina.
[003] O papel do subtipo NK-1 do receptor em numerosos distúrbios do sistema nervoso central e do periférico foram cuidadosamente demonstrados na técnica. Por exemplo, acredita-se que receptores NK-1 desempenham um papel na depressão, ansiedade, e regulação central de diversas funções autonômicas, e também cardiovasculares e respiratórias. Acredita-se que receptores NK-1 na medula espinhal desempenham um papel na transmissão de dor, especialmente a dor associada com enxaqueca e artrite. Na periferia, ativação do receptor NK-1 tem sido implicada em numerosos distúrbios, incluindo diversos distúrbios inflamatórios, asma, e distúrbios do trato gastrointestinal e geniturinário.
[004] Há um reconhecimento cada vez mais amplo de que antagonistas seletivos do receptor NK-1 poderíam provar sua utilidade no tratamento de muitas doenças do sistema nervoso central e do periférico. Embora muitos destes distúrbios estejam sendo tratados com novas drogas, ainda há muitas desvantagens associadas com tratamentos existentes. Por exemplo, a classe mais nova de antidepressivos, inibidores seletivos de reabsorção de serotonina (SSRIs: selective se-rotonin reuptake inhibitors), são cada vez mais prescritos para o tratamento de depressão; contudo, SSRIs apresentam numerosos efeitos colaterais, incluindo náusea, insônia, ansiedade, e disfunção sexual. Isto podería afetar significativamente a taxa de adesão do paciente. Como outro exemplo, tratamentos atuais para êmese e náusea induzidas por quimioterapia, como os antagonistas do receptor 5-HT3, são ineficazes no gerenciamento de êmese prolongada. O desenvolvimento de antagonistas do receptor NK-1 incrementará, portanto, a capacidade de tratar referidos distúrbios de maneira mais efetiva. Assim, a presente invenção proporciona uma classe de antagonistas não-peptídicos, potentes, do receptor NK-1, composições compreendendo estes compostos, e métodos de utilizar os compostos.
Breve sumário da invenção [005] Esta Invenção proporciona compostos de Fórmula I: [006] D é a alcano-diíla Ci-C3;
[007] R1 é fenila, [008] que é opcional mente substituído por de um a três substi-tuintes selecionados independentemente do grupo que consiste de halo, alquila CrC4, alcóxi Ct-C4, ciano, difluorometila, trifluorometila, e trifluorametóxi;
[009] R4 é um radical selecionado do grupo que consiste de: em que -A1-A2-A3-A4-, juntamente com os átomos a que estão ligados, formam um anel aromático carbocíclico ou heterocíclico em que cada um de A1, Az, A3, e A4 é independentemente -CR8- ou nitrogênio, sendo que pelo menos um de A1, A2, A3, e A4 precisa ser -CR8-; -G1-G2-G3-, juntamente com os átomos a que estão ligados, formam um anel aromático heterocíclico em que cada um de G1, G2, e G3 é independentemente -CR8-, nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, sendo que apenas um de G1, G2, e G3 pode ser oxigênio ou enxofre; -G4-G5-G6-, juntamente com os átomos a que estão ligados, formam um anel aromático heterocíclico em que cada um de G4, G5, e G6 é independentemente -CR8-, ou nitrogênio; cada R8 é selecionado independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, halo, alquila C1-C4, alquila CrC4 substituída, cicloalquila C3-C6, -NR12R13, trifluorometila, e trifluorometóxi; R12 e R13 são, cada um, independente mente hidrogênio, al- quila C1-C4, ou -C(0)-CH3, ou R12 e R13, juntamente com o nitrogênio a que estão ligados, formam um anel com de 4-7 membros; Q1, Q2, Q5, e Q6 são, cada um, independentemente -CH-, ou nitrogênio; Q3 e Q4 são, cada um, independentemente oxigênio ou nitrogênio, sendo que pelo menos um de Q3 e Q4 precisa ser nitrogênio; R6 é alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, fenila, ou piridila, sendo que fenila ou piridila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de halo, ciano, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, trifluorometila, trifluorometóxi, morfolino, e NR14R15; R14 e R15 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C4, ou R14 e R15, juntamente com o nitrogênio a que estão ligados, formam um anel com 4-7 membros; X é uma ligação, alcano-diila CrC3, -CH(OH)-, -C(0)-,-0-, -S(0)p-, ou -C=N-OR9-; p é 0, 1, ou 2; R9 é hidrogênio, alquila C1-C4, ou benzila; Y é uma ligação, alcano-diila CrC3, ou -C(O)-; n é 0, 1, ou 2; cada R7 é independentemente alquila C1-C4; R5 é hidrogênio, halo, trifluorometila, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, -NR16R17, piridilóxi, fenila, fenóxi, feniltio, anilino, sendo que o grupo fenila, fenóxi, feniltio, ou anilino, pode ser opcionalmente substituído no anel fenila por um ou dois substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de halo, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, e -S(0)q(alquila CrC4), ou um radical selecionado do grupo que consiste de: em que W é uma ligação, -CH2-,-0-, -NR11-, ou -S(0)q-; géO, 1, ou 2; R11 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, al-quila CrC4, acetila, fenila, benzí Ia, e -S(0)2CH3; Z\ Z2, e Z3 são, cada um, independentemente -CH- ou nitrogênio; R16 e R17 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila Ci-C4; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[010] Os compostos de Fórmula I são antagonistas do receptor de taquicininas, Especificamente, os compostos de Fórmula I são antagonistas do subtipo NK-1 do receptor de taquicinina. Devido ao fato de estes compostos inibirem os efeitos fisiológicos associados com um excesso de taquicininas, os compostos são úteis no tratamento de numerosos distúrbios relacionados com a ativação do receptor de taquicinina, Estes distúrbios incluem: ansiedade, depressão, psicose, e esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos; distúrbios neurodegenera-tivos, como demência, incluindo demência senil do tipo Alzheímer, doença de Alzheimer, demência associada com AIDS, e síndrome de Down; doenças desmielinizantes, como esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica e outros distúrbios neuropatológicos, como neuropa-tia periférica, neuropatia diabética e induzida por quimioterapia, e neu-ralgias pós-herpéticas e outras neuralgias; doenças agudas e crônicas obstrutivas das vias aéreas, como síndrome do sofrimento respiratório em adultos, broncopneumonia, broncoespasmo, bronquite crônica, "drivercough", e asma; doenças inflamatórias, como doença intestinal inflamatória, psoríase, fibrosite, osteoartrite, e artrite reumatóide; distúrbios do sistema musculoesquelético, como osteoporose; alergias, como eczema e rinite; distúrbios de hipersensibilidade, como urticária (hera venenosa); doenças oftálmicas, como conjuntivite, conjuntivite venal, e análogos; doenças cutâneas, como dermatite de contato, dermatite atópica, urticária, e outras dermatites eczematóides; distúrbios de dependência, como alcoolismo; distúrbios somáticos relacionados com estresse; distrofia simpática reflexa, como síndrome do ombro/mão; distúrbios distímicos; reações imunológicas adversas, como rejeição de tecidos transplantados e distúrbios relacionados com amplificação ou supressão imunológica, como lúpus eritematoso sistêmico; distúrbios gastrointestinais ou doenças associadas com o controle neuronal das vísceras, como colite ulcerativa, doença de Crow e síndrome do intestino irritável; distúrbios da função da bexiga, como incontinência e hiperreflexia do detrusor da bexiga; aterosclerose; fi-brose e doenças do colágeno, como escleroderma e fasciolíase eosi-nofílica; sintomas irritativos de hipertrofia prostática benigna; distúrbios associados com pressão sangüínea, como hipertensão; ou distúrbios do fluxo sanguíneo causados por vasodilatação e doenças vasoespás-ticas, como angina, enxaqueca, e doença de Reynaud; êmese, incluindo êmese e náusea induzida por quimioterapia; e dor ou nocicepção, por exemplo, aquela atribuível a, ou associada com, qualquer uma das condições precedentes.
[011] Em uma concretização, esta invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[012] Em uma concretização adicional, a presente invenção se refere a um método de preparar um composto representado pela Fór- mula I, e seus intermediários.
[013] Em outra concretização, a presente invenção proporciona um método de antagonizar seletivamente um receptor NK-1 mediante o contato do receptor com um composto de Fórmula I, ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo.
[014] Em outra concretização, esta invenção proporciona métodos de tratar uma condição associada com um excesso de taquicini-nas, que compreende: administrar a um paciente que disto necessita, uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I, ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo. Ou seja, a presente invenção proporciona o uso de um composto de Fórmula I, ou uma composição farmacêutica do mesmo, para o tratamento de um distúrbio associado com um excesso de taquicininas.
[015] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de uma droga para antagonizar o receptor NK-1. Assim, a presente invenção proporciona o uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de uma droga para o tratamento de um distúrbio associado com um excesso de taquicininas por meio do método descrito acima.
[016] Dos distúrbios listados acima, são importantes a depressão, ansiedade, esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, êmese, dor, asma, doença intestinal inflamatória, síndrome do intestino irritável, e dermatite. Destes distúrbios, depressão e ansiedade são particularmente importantes.
[017] Assim, em uma concretização preferida, a presente invenção proporciona um método para tratar distúrbio depressivo importante, compreendendo: administrar a um paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[018] Em outra concretização preferida, a presente invenção proporciona um método para tratar distúrbio da ansiedade generalizada, compreendendo: administrar a um paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo.
[019] Em outra concretização preferida, a presente invenção proporciona um método para tratar distúrbio do pânico, compreendendo: administrar a um paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[020] Em outra concretização preferida, a presente invenção proporciona um método para tratar distúrbio compulsivo obsessivo, compreendendo: administrar a um paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[021] Em outra concretização preferida, a presente invenção proporciona um método para tratar fobia social, compreendendo: administrar a um paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Descrição detalhada da invenção [022] Os termos e abreviaturas usados nas preparações e nos exemplos têm seus significados normais a não ser que indicado de outra forma. Por exemplo "O" se refere a graus Cel sius; "N" se refere a normal ou normalidade; "mol" se refere a mol ou moles; "eq." se refere a equivalente; "g" se refere a grama ou gramas; "L" se refere a litro ou litros; "M" se refere a molar ou molaridade; "salmoura" se refere uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio; "MS" se refere a espectrometria de massa; "RMN" se refere a espectroscopia de ressonância magnética nuclear; "TLC" se refere a cromatografia de camada fina; "ACN" se refere a acetonitrila; "DMF" se refere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refere a dimetilsulfóxido; "Et20" se refere a éter de dietila; "EtOAc" se refere a acetato de etila; "MeOH" se refere a metanol; "EtOH" se refere a etanol; "iPrOH" se refere a iso-propanol; "TEA" se refere a trietilamina; "TFA" se refere a ácido trifluo-roacético; "THF" se refere a tetraidrofuano.
[023] Como usado aqui, o termo "alquila C1-C4" se refere a cadeias alifáticas saturadas, monovalentes, retas ou ramificadas, de 1 a 4 átomos de carbono e inclui, embora sem limitação aos listados a seguir, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, e ter-butila. O termo "alquila C-1-C4" inclui em sua definição o termo "alquila C1-C3".
[024] O termo "alquila C1-C4 substituída" se refere a uma cadeia alifática, saturada, monovalente, reta ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, conforme abrangida pela definição de alquila C1-C4 acima, que é ainda mais substituída em qualquer um dos átomos de carbono por um a três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de hidróxi, oxo, halo, alcóxi C1-C4, alcoxicarbonila CrC4, =N(OH), morfolino, e -NRaRb, em que Ra é H ou alquila C1-C4, Rb é H, alquila C1-C4, ou -C(0)-CH3, ou Ra e Rb, juntamente com o N a que estão ligados, formam um anel com de 4-7 membros. Anéis de 4-7 membros do tipo referido incluem, embora sem limitação aos listados a seguir, pirrolidinila, e piperidino.
[025] "Alcano-diila C1-C3" se refere a cadeia alifática saturada, divalente, reta ou ramificada de 1 a 3 átomos de carbono e inclui, embora sem limitação aos listados a seguir, metileno, etileno, etano-1,1-diila, propano-1,1-diila, propano-1,2-diila, propano-1,3-diila, e propano-2,2-diila.
[026] "Alcóxi C1-C4" representa uma cadeia alquila reta ou ramificada apresentando de um a quatro átomos de carbono ligados a um átomo de oxigênio. Grupos alcóxi C1-C4 típicos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, ter-butóxi, e análogos. O termo "alcóxi C-r C4" inclui em sua definição o termo "alcóxi C1-C3".
[027] "Cicloalquila C3-C6" representa uma estrutura de anel hidro-carboneto saturado contendo de três a seis átomos de carbono. Grupos cicloalquila C3-C6 típicos incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexi-la, e análogos.
[028] "Halo", "halogênio", e "halogeneto" representam um átomo de cloro, flúor, bromo ou iodo. Halogênios preferidos incluem cloro e flúor.
[029] "Alcoxicarbonila C1-C4" representa uma cadeia alcóxi C1-C4 reta ou ramificada, como definido acima, que é ligada via o átomo de oxigênio do alcóxi à porção carbonila. Grupos alcoxicarbonila C1-C4 típicos incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, iso-propoxicarbonila, butoxicarbonila, t-butoxicarbonila e análogos.
[030] O termo "Pg" se refere a um álcool, carboxila, ou grupo protetor de amino. Grupos protetores típicos incluem tetraidropiranila (TAP), silanos, como trimetilsilano (TMS), ter-butildimetilsilano (TBDMS), e ter-butildifenilsilano (TBDPS), metoximetila (MOM), benzi-la (En), p-metoxibenzila, formila, acetila (Ac), e ter-butoxicarbonila (t-BOC). Grupos protetores de carboxila típicos podem incluir metila, eti-la, e ter-butila. A seleção de o uso de grupos protetores é bem conhecida e considerada na técnica. Ver por exemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-lnterscience); Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme Medicai Publishers, Inc.: New York 1994, capítulos 2, 4, 6.
[031] Compreende-se que quando R6 é piridila, o radical pode ser um piridin-2-ila, piridin-3-ila, ou piridin-4-ila. Quando R5 é furila ou tieni-la, o radical pode ser ligado na posição 2 ou 3 do radical. Quando R5 é pirrolila, ou imidazolila, o radical pode ser ligado na posição 1, 2, ou 3 do radical.
[032] Os compostos da presente invenção podem existir como estereoisômeros. As denominações de Cahn-Prelog-Ingold de (R)- e (S)- e as denominações de L- e D- para estereoquimica relativamente aos isômeros de gliceraldeído são usados aqui referindo a isômeros específicos. Os estereoisômeros específicos podem ser preparados por meio de síntese estereoespecífica ou podem ser separados e recuperados por meio de técnicas conhecidas na técnica, como croma-tografia sobre fases estacionárias quirais, e recristalização fracional de sais de adição formados por reagentes usados para aquela finalidade. Métodos úteis de separar e recuperar estereoisômeros específicos são conhecidos na técnica e descritos em E.L. Eliel e S.H. Wilen, Stereo-chemistiy of Organic Compounds, (Wiley-lnterseience 1994), e J. Jac-ques, A. Collet, e S. H. Wilen, Enantiomers, Racemates, e Resolutions, Wiley-Interscience 1981). Compreende-se que a presente invenção considera todos os enantiômeros e misturas de enantiômeros, incluindo racemizados.
[033] A pessoa versada na técnica perceberá que compostos da presente invenção podem existir como tautômeros. Compreende-se que formas tautoméricas dos compostos de Fórmula (1) também são abrangidas na presente invenção.
[034] Esta invenção inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula I. Um composto desta invenção pode apresentar um grupo funcional suficientemente básico que poder reagir com qualquer um de uma quantidade de ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
[035] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" como usado aqui, se refere a um sal de um composto da Fórmula I acima. Deve-se reconhecer que o contra-íon particular que forma uma parte de qualquer sal desta invenção usualmente não tem natureza crítica, desde que o sal como um todo seja farmacologicamente aceitável e desde que o contra-íon não contribua para qualidades indesejadas do sal como um todo.
[036] O composto de Fórmula I e os intermediários aqui descritos formam sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com uma ampla variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos e incluem os sais fisiologicamente aceitáveis que são frequentemente usados na química farmacêutica. Referidos sais também são parte desta invenção. Um sal de adição farmaceuticamente aceitável é formado a partir de um ácido farmaceuticamente aceitável, como bem se sabe na técnica. Sais do tipo referido incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados no Journal of Pharmaceutical Science, 66 2-19 (1977), que são conhecidos da pessoa versada. Ácidos inorgânicos típicos usados para formar sais do tipo referido incluem clorídrico, hidrobrômico, hidroiô-dico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, metafosfórico, pirofosfó-rico, e análogos. Também é possível utilizar sais derivados de ácidos orgânicos, como ácidos alifáticos mono- e dicarboxílicos, ácidos alca-nóicos substituídos por fenila, ácidos hidroxialcanóico e hidroxialcano-dióico, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos. Referidos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem portanto acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, cloroben-zoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoa-to, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, brometo, isobutirato, fe-nilbutirato, α-hidroxibutirato, butino-1,4 dicarboxilato, hexino-1,4-dicarboxilato, caprato, caprilato, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidoximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, nitrato, oxala-to, ftalato, teraftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebaceato, succinato, suberato, benzenossulfonato, p-bromobenzenossulfonato, clorobenzenossulfonato, etilsulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, metilsulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2- sulfonato, naftaleno-1,5-sulfonato, p-toluenossulfonato, xilenossulfona-to, tartarato, e análogos.
[037] Como usado aqui, o termo "paciente" se refere a um mamífero que é acometido de um ou mais distúrbios associados com excesso de taquicininas. Porquinhos-da-índia, cães, gatos, ratos, cavalos, gado, ovelhas, e humanos são exemplos de mamíferos abrangidos pelo significado do termo. Deve-se considerar que a o paciente mais preferido é um humano. Compreende-se também que esta invenção se refere especificamente à inibição dos receptores NK-1 de mamíferos.
[038] Alguém versado na técnica perceberá que poderá afetar os distúrbios tratando um paciente presentemente acometido dos distúrbios ou tratando profilaticamente um paciente acometido dos distúrbios com uma quantidade efetiva do composto de Fórmula I. Assim, os termos "tratamento" e "tratar" devem referir-se a todos os processos em que pode haver uma diminuição de taxa, interrupção, parada, controle, ou cessação da progressão dos distúrbios aqui descritos, e devem incluir tratamento profilático de referidos distúrbios, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas do distúrbio.
[039] Como usado aqui, o termo "quantidade efetiva" de um composto de Fórmula I se refere a uma quantidade que é efetiva para tratar os distúrbios aqui descritos.
[040] Como com qualquer grupo de compostos farmaceuticamen-te ativos, alguns grupos são preferidos no que se refere à sua aplicação final. Concretizações preferidas da presente invenção são discutidas abaixo.
[041] Compostos preferidos são aqueles em que R4 é um radical de Fórmula (IA), (IB), ou (IC). O grupo R4 mais preferido é um radical de Fórmula (IA).
[042] Concretizações preferidas da presente invenção quando R4 é um radical de Fórmula (IA) são dados abaixo: -A1-A2-A3-A4- é -N-CR8-CR8-CR8-. -A1-A2-A3-A4- é -N-N-CR8-CR8-. -A1-A2-A3-A4- é -N-CR8-N-CR8 -A1-A2-A3-A4- é -N-CH-CH-CR8-(e) -A1-A2-A3-A4- é -N-N-CH-CR8-(f) -A1-A2-A3-A4- é -N-CH-N-CR8-(g) R8 é hidrogênio. (h) R8 é NR12R13 R12 e R13 são, cada um, hidrogênio. (j) R1 é fenila substituído por dois substituintes selecionados do grupo que consiste de halo e trifluorometila. (k) R1 é 3,5-bis-trifluorometil-fenila (l) R5 é um radical de Fórmula (IK) em que Z2 é nitrogênio. (m) R5 é fenila. (n) R5 é piridin-4-ila. (o) R5 é piridin-3-ila. (p) X é C(O)-. (q) X é alcano-diila C1-C3. (r) R6 é fenila, que é opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de halo, ciano, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, trifluorometila, trifluo-rometóxi, morfolina, e NR14R'S. (s) R6 é 2-cloro-fenila. (t) Compostos preferidos em que R4 é um radical de Fórmula (IA) incluem: {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1H- [1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {4-amino-2-[1 -(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {4-amino-2-[1 -(3,5-bis-trifl uorometil-benzi I )-5-pi ridi η-4-i I-1 H-[1,2,3]triazol- 4- il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-3-il-1 H-[1,2,3]triazol-4il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {2-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-fenil-metanona, {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-pirimidin-5-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {4-amino- 2-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-morfolin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)- 5- pirazin-2-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {3-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-3-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-pirimidin-5-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {2-[1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi I )-5-pi ri di η-4-i 1-1H- [1,2,3]triazol-4-il] piridin-3-il}-(2-trifluorometil-fenil)-metanona, (2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-fluoro-fenil)-metanona, {3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-2-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, e {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanol.
[043] Concretizações preferidas da presente invenção em que R4 é um radical de Fórmula (IB) são dadas abaixo. -G1-G2-G3- é N-O-CR8-. -G1-G2-G3- é -O-N-CR8-. R8 é um alquila C1-C4 substituído. R1 é fenila substituído por dois substituintes selecionados do grupo que consiste de halo e trifluorometila. R1 é 3,5-bis-trifluorometil-fenila R5 é um radical de Fórmula (IK) em que Z2 é nitrogênio. R5 é fenila. R5 é piridin-4-ila. R5 é piridin-3-ila. X é -C(0)-. X é alcano-diila C1-C3. R6 é fenila, que é opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de halo, ciano, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, trifluorometila, trifluo-rometóxi, morfolina, e NR14R15. R6 é 2-cloro-fenila.
[044] Compostos preferidos em que R4 é um radical de Fórmula (IB) incluem: [3-[1-(3,5-bis-trifliorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1 H- [1.2.3] triazol-4-il]-5-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-isoxazol-4-il]-(2-cloro-fenil)- metanona, e [3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-3-il-1 H- [1.2.3] tri azol-4-i l]-5-( 1 -hidróxi-1 -metil-etil)-isoxazol-4-il]-(2-cloro-fenil)-metanona.
[045] Concretizações preferidas da presente invenção em que R4 é um radical de Fórmula (IC) são dadas abaixo. -G4-G5-G6- é -N-N-CR8- ou -N-N-N-. R8 é um alquila CrC4 substituído. R1 é fenila substituído por dois substituintes selecionados do grupo que consiste de halo e trifluorometila. R1 é 3,5-bis-trifluorometil-fenila. R5 é um radical de Fórmula (IK). R5 é fenila. Z2 é nitrogênio. R5 é um radical de Fórmula (IJ), em que W é -O- ou -NR11- (i) R11 é alquila CrC4. Y é uma ligação. Y é alcano-diila C1-C3. R6 é fenila, que é opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de halo, ciano, alquila CrC4, alcóxi C1-C4, trifluorometila, trifluo-rometóxi, morfolina, e NR14R15 R6 é 2-cloro-fenila.
[046] A pessoa versada considerará que é possível selecionar concretizações preferidas adicionais mediante combinação das concretizações preferidas acima, ou com referência aos exemplos dados aqui.
Esquemas [047] Os compostos aqui divulgados podem ser preparados de acordo com os esquemas e exemplos a seguir. Os exemplos não deveríam de forma alguma ser compreendidos como limitando a forma como os compostos são preparados.
[048] A pessoa versada na técnica perceberá que a introdução de determinados substituintes criará assimetria nos compostos de Fórmula (1). A presente invenção considera todos os enantiômeros e misturas de enantiômeros, incluindo racemizados. Pse refere que os compostos da invenção contendo centros quirais sejam enantiômeros simples.
[049] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por meio de uma variedade de procedimentos, alguns dos quais são ilustrados nos Esquemas abaixo. Alguém com prática na técnica haverá de reconhecer que as etapas individuais nos esquemas a seguir podem ser variadas de forma a proporcionar os compostos de Fórmula (I). A ordem particular das etapas requeridas para produzir os compostos de Fórmula (I) é dependente do composto particular que está sendo sintetizado, do composto de partida, e da labilidade relativa das porções substituídas.
Esquema 1: [050] No Esquema 1, os compostos triazoi de Fórmula (3) são formados reagindo-se um beta ceto éster de Fórmula (2), como um beta ceto alquila C1-C6 ou benzil éster, com uma azida de Fórmula (1). Referidas formações de anel são bem conhecidas e apreciadas na técnica. Ver Savini et ai, Farmaco (1994)49(5): 363-370; Martini et ai, J. Pharm. Sei. (1985) 77(11): 977-980; Sun et a!., Magn. Reson. Chem. (1998) 36(6): 459-460; Settimo, ef ai, Farmaco Ed. Sei. (1983) 38(10): 725-737; Olesen et ai, J. Heterocyci. Chem. (1984)21: 1603-1608; L'abbe et ai., Bull. Soc. Chim. Belg. (1987) 96(10): 823-524; Julino ef a/., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1998)10: 1677-1684; Mamedov et al, Chem. Heterocyci. Compd. (tradução inglesa) (1993) 29(5): 607-611; Wender ef ai, Tetrahedron Lett. (1987) 28(49); 6125-6128; Freitas et ai, J. Heterocyci. Chem. (1995) 32(2): 457-462; Cottrell ef ai, J. Heterocyci. Chem. (1991) 28(2): 301-304. O produto de Fórmula (3) pode ser isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas na técnica, como precipitação, fil tração, extração, evaporação, tri tu ração, cromatografia, e recristalização.
[051] Azidas de Fórmula (1) são comercialmente obteníveis ou podem ser sintetizadas a partir dos derivados de halogeneto ou éster de sulfonato correspondentes por meio de reação com uma fonte de azida, como NaN3, LÍN3p ou azida de tetrabutil amônio (Bu4NN3), sendo que NaN3 é preferido em uma mistura de solvente adequada como DMSO e água.
[052] Alternativamente, a pessoa versada na técnica também perceberá que é possível utilizar um derivado de malonato na reação da etapa a, em lugar de um beta ceto éster. Ambos os malonatos e os beta ceto ésteres são bem conhecidos e considerados na técnica. Ver Benetti, S.; Romagnoli, R.; De Risi, C.; Zanirato, Z "Mastering β-Keto Esters," Chem. Rev. 1995, 95,1065-1114.
[053] Quando se seleciona malonatos de dialquila como o rea-gente de partida, R5 no produto resultante de Fórmula (3) é um grupo hidroxila. O grupo hidroxila pode ser facilmente convertido ao intermediário de halogeneto correspondente. Este tipo de transformação é bem conhecido e considerado na técnica. Ver Buckle, D. R.; Rockell, C. J. M. J. Chem. Soc., Perkin I, 1982, 627-630.
[054] Etapa b ilustra a redução de éster do ácido 1H- [1.2.3] triazol-4-carboxílico de Fórmula (3) dando um 1H-1,2,3]triazol-4-il-metanol de Fórmula (4). Referidas etapas de redução são bem conhecidas e consideradas na técnica. Ver Larock, R. C., Comprehen-sive Organic Transformations, 2a Ed., Copyright 1999, John Wiley & Sons, pp. 1117-1120.
[055] Em uma variação da etapa b, o éster do ácido 1H- [1.2.3] triazol-4-carboxílico de Fórmula (3) pode ser reduzido com um agente redutor apropriado, como boroidreto de sódio, hidreto de lítio alumínio, boroidreto de lítio, ou hidreto de alumínio de diisobutila, sendo que boroidreto de sódio é o agente redutor preferido. Referidas reduções são geralmente realizadas em um solvente, como MeOH, EtOH, iPrOH, THF, tolueno, cloreto de metileno, ou misturas dos mesmos. O solvente preferido é etanol absoluto. O produto pode ser isolado e purificado por meio de técnicas descritas acima.
[056] A oxidação de um grupo alquila-hidróxi de Fórmula (4) é bem conhecida na técnica. Um exemplo representativo é mostrado na etapa c, em que o 1H-(1,2,3)triazol-4-il-metanol de Fórmula (4) pode ser oxidado reagindo-se o mesmo com um agente oxidante apropriado, como óxido de manganês. Outros agentes oxidantes incluem complexo de trióxido de enxofre de piridina, 1,1,1-triacetóxi-1,1-diidro-1,2 benziodoxol-3(1H)-ona (reagente de Dess-Martin), clorocromiato de piridínio, dicromato de piridínio, e perrutenato de tetrapropilamônio (TPAP) catalítico com N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) como um co-oxidante. Os aldeídos de fórmula (5) podem ser isolados por meio de técnicas descritas acima.
[057] Hidrólise dos ésteres de carboxila de Fórmula (3) para dar os ácidos carboxílicos correspondentes de Fórmula (6) é uma reação bem conhecida. Ver Larock, R. C., Comprehensive Organic Transfor-mations, 2a Ed., Copyright 1999, John Wiley & Sons, pp. 1959-1968. Por exemplo, um éster apropriado de Fórmula (3) é dissolvido em um solvente apropriado, como metanol ou dioxano e água, e tratado com uma base adequada, como NaOH ou LiOH, dando um composto de Fórmula (6).
[058] A reação da etapa e, em que um ácido carboxílico, como aquele de Fórmula (6), é acoplado com uma amina apropriada, em condições de acoplamento de peptídeos convencionais, é bem conhecida pela pessoa versada. Especificamente, a amina e o ácido carboxílico são acoplados na presença de um reagente de acoplamento de peptídeo, opcionalmente na presença de um catalisador. Reagentes de acoplamento de peptídeos adequados incluem N,N'-carbonildiimidazol (CDI), Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), e 1-(3-(1-pirrolidinil)propil)-3-etilcarbodiimida (PEPC). Catalisadores adequados para a reação de acoplamento incluem N,N-[dimetil]-4-aminopiridina (DMAP). Reações de acoplamento do tipo referido são bem conheci- das e consideradas na técnica. Ver Larock, R. C., Comprehensive Or-ganic Transformations, 2a Ed., Copyright 1999, John Wiley & Sons, pp. 1941-1949.
[059] Alternativamente, um composto de Fórmula (6) pode ser convertido a um derivado de cloreto de ácido, de preferência por meio de reação com cloreto de oxaiila e DMF, e usado para acilar a amina apropriada dando um composto de Fórmula (7). Referidas reações de acilação são bem conhecidas e consideradas na técnica. Ver Larock. R, C., Comprehensive Organic Transformations, 2a Ed., Copyright 1999, John Wiley & Sons, pp. 1929-1930. O produto pode ser isolado e purificado por meio de técnicas descritas acima.
[060] Alguém versado na técnica também podería considerar a formação das amidas de Fórmula (7) por meio de conversão direta do éster de carboxila de Fórmula (3) através do uso de um reagente de trialquil alumínio com uma amina apropriada ou por meio do uso de uma amída de magnésio para dar compostos de Fórmula (7), Fórmula (7) pode ser submetida adicionalmente a redução, etapa g, por meio de tratamento de um agente de reação apropriado, como hidreto de diisobutil alumínio, hidreto de litio alumínio ou um complexo de sulfeto de metil borano para dar aldeidos de Fórmula (5). Ver Larock, R., Comprehensive Organic Transformations, 2a ed. Wiley-VCH: New York, 1999, pp. 1269-1271.
Esquema 2 [061] As alquinil-cetonas de Fórmula (9) podem ser sintetizadas a partir dos aldeidos de Fórmula (5) (ver Esquema 1) ou dos derivados de N-metil-N-metoxiamida de Fórmula (10), [062] Etapa h ilustra a adição de um ânion alquinila a um aldeído de Fórmula (5) ou uma N-metil-N-metoxiamida de Fórmula (9). O ânion alquinila é gerado por meio de tratamento do alquino apropriado com uma base adequada, como metíl lítio, n-butil lítío, ter-butil lítio, diiso-propilamína de lítio, preferivelmente brometo de metil- ou etil-magnésio, Quando os aldeídos de Fórmula (5) são usados, o intermediário de hidróxí, Fórmula (8), pode ser oxidado dando a cetona de Fórmula (9). Reações do tipo referido são bem conhecidas na técnica. Ver Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2a ed., Wiley-VCH: New York, 1999, pp. 1234-1246; Alternativa mente, quando os derivados de N-metil-N-metoxiamida de Fórmula (10) são usados, obtém-se diretamente compostos de Fórmula (9).
Esquema 3 [063] Estananos de Fórmula (13) podem ser preparados a partir da reação de uma azída apropriada, Fórmula (1), com um estaníl-acetíleno apropriado de Fórmula (12). Os reagentes são combinados em um solvente adequado, como benze no, clorofórmio, THF, preferivelmente tolueno, e aquecidos até a reação completar-se. O composto de Fórmula (13) é isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas na técnica e descritas acima.
[064] Os estanil-acetilenos de Fórmula (12) são facilmente disponíveis a partir de fontes comerciais ou podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (11) ou (14). Um composto de Fórmula (11) pode ser dissolvido em um solvente apropriado, como THF, seguido da adição de óxido de bis(tributil)estanho e de um agente dessililador apropriado, como TBAF (fluoreto de tetrabutil amônio), ou trimetilsila-noato de potássio. Alternativamente, o composto de Fórmula (12) é preparado dissolvendo-se um alquino em um solvente apropriado, referida como éter ou THF, a -15 até -ΙΟΌ. Adiciona-se a esta mistura nBLi, seguido de cloreto de tributil-estanho. O composto de Fórmula (12) pode ser usado diretamente ou isolado e purificado por meio de técnicas descritas acima.
[065] A formação de vários estanil-acetilenos de Fórmula (12) foram descritos em outros lugares. Por exemplo, ver WO 00/51614; WO 00/01702; WO 98/46228; Lambert et ai, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 (2001) 6: 964-974; Yamamoto et ai, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1991) 12: 3253-7; Zhou et ai, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(1991)11: 2827-30; Warner et ai, J. Org. Chem. (1994), 59(19): 5822-23; e Jacobi et ai, Journal of the American Chemical Society (2000), 122(18): 4295-4303.
[066] Os silil-acetilenos de Fórmula (11) são facilmente obteníveis de fontes comerciais. Alternativamente, a pessoa versada reconhecerá que compostos de Fórmula (11) podem ser preparados rea-gindo-se um composto de halogeneto de alquila apropriado com trime-tilsilil-acetileno dando a silil-alina. A reação prossegue na presença de iodeto de cobre e de um catalisador de paládio, como dicloro-bis(trifenil-fosfino)paládio (II). Outros catalisadores vantajosos incluem Pd(Ph3P)4, Pd2dba3«CHCI3, ou Pd(OAc)2.
Esquema 4 [067] Para preparar o composto de Fórmula (17), em que L pode ser um halogeneto, trímetilsilila (TMS) ou sulfonato de trifluorometano (triflato), de preferência um brometo, um heteroarila de Fórmula (18) é tratado com uma base adequada, como amida de diisopropil lítio LDA (fithium diisopropy! amide) ou tetrametilpiperidina de lítio, LiTMP (//-thium tetramethytpiperidine), em um solvente adequado, como éter, ou de preferência THF, e depois reagido com um aldeído comercial mente obtenível, etapa n, dando o heteroarila substituído de Fórmula (17), em que X é -CH(OH)-. Compostos de Fórmula (17) podem ser isolados e purificados por meio de técnicas descritas acima, [068] Alternativamente, para compostos de Fórmula (17) em que A2 e A4 são ambos nitrogênio, a 5-bromopirimÍdína de Fórmula (18) e um aldeído comercial mente obtenível são dissolvidos em um solvente adequado, como éter, e aquecidos ao refluxo. Adiciona-se uma base apropriada, como LDA dando o composto de Fórmula (17), que pode ser isolado e purificado por meio de técnicas descritas acima. Ver a referência: Kress, T. J., J, Org. Chem., 1979, 44(13), 2081-2082. Alguém versado na técnica poderia considerar o uso de um composto dissulfeto substituído apropriado, da forma R6-X-X-R6, em lugar de um aldeído, de forma a também dar compostos de Fórmula (17), em que X é um enxofre.
[069] Compostos de Fórmula (17) em que X é -CH(OH)- podem ser oxidados por meio de técnicas bem conhecidas no estado da técnica dando uma cetona de Fórmula (17), em que X é -C(O)-. Por exemplo, o álcool pode ser dissolvido em um solvente adequado, como tolueno ou CH2CI2, seguido da adição de Mn02. A cetona pode se isolada e purificada por meio de técnicas que são bem conhecidas na técnica. De uma maneira geral reconhece-se que é possível utilizar outras condições oxidantes dando o composto de Fórmula (17), em que X é - C(O)-. Por exemplo, é possível obter oxidação por meio do uso de periodinano de Dess-Martin. Outras condições de oxidação são bem conhecidas na técnica. Ver Larock, R. C., Comprehensive Orga-nic Transformations, 2a ed., Wiley-VCH: New York, 1999, pp. 1234-1246.
[070] Como mostrado na etapa m, cetonas de Fórmula (17) em que A1 e A2 são ambos nitrogênio pode ser preparadas alternativamente reagindo-se a diidropiridazinona de Fórmula (15) com o aldeído apropriado de Fórmula (19) na presença de uma base adequada, como NaOH, ou KOH, em um solvente adequado, como MeOH ou EtOH. A combinação preferida é KOH em EtOH. O composto de Fórmula (16), em que X é: metileno, é isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas no estado da técnica e descritas acima. O metileno pode sser ainda mais oxidado dando um composto de Fórmula (16) em que X é - C(O)- por meio de tratamento com uma solução de ácido acético e dicromato de sódio e aquecimento. A hidróxi piridazina de Fórmula (16) é então combinada com um agente bromatador, como oxibrometo de fósforo dando um composto de Fórmula (17), que é isolado e purificado como descrito acima. Ver referências Kandile, N., Ac-ta Chimica Hungarica, 1990, p. 829; Ismail, M., Indian J. Chem. 1998, p. 1007; Ismail, M. Synthetic. Communications, 1995, p. 3609.
Esquema 5 [071] No Esquema 5, Via 1, compostos de Fórmula (I) em que cada um de A1, A2, A3, e A4 é CRS podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (23), em que X é -C(O)-. A pessoa versada na matéria perceberá que condições para a preparação de referidos grupos arila são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, um composto de Fórmula (23) em que X é -C(O)- pode ser reagido em clorobenzeno com piro na dando compostos de Fórmula (24), em que A1, A2, A3, e A4 são, cada um, -CH-. O produto de Fórmula (1) é purificado vantajosamente por meio de técnicas bem conhecidas pela pessoa versada na matéria, como cro mato grafia em gel de sílica. Compostos de Fórmula (22) podem ser preparados de um aldeído de Fórmula (5), que é descrito no Esquema 1. O aldeído é reagido com um éster, como dimetil éster do ácido (1-diazo-2-oxo-propil)-fosfônico, dando um alquino de Fórmula (23). A reação é realizada em um solvente apropriado, como MeOH ou EtOH. A pessoa versada na matéria perceberá que um composto de Fórmula (23) em que X é -CH(OH)- pode ser preparado de alquinos de Fórmula (22) utilizando-se uma reação semelhante àquela descrita no Esquema 2 acima. Além disso, um composto de Fórmula (23), em que X é -CH(OH)-, pode ser oxidado dando um composto de Fórmula (23) em que X é -C(O)-, por meio de técnicas bem conhecidas na técnica e como descritas acima no Esquema 4.
[072] No Esquema 5, Via 2, etapa p, adiciona-se um catalisador de paládio, como Pd(PPh3)4, Pd2dba3«CHCI3, Pd(OAc)2, ou dicloro-bis(trifenilfosfino) paládio a uma ablução desgaseificada do halogeneto ou triflato de Fórmula (17) e o estanano de Fórmula (13). O catalisador de paládio preferido para a reação da etapa p é Pd2dba3*CHCI3. A reação é realizada em um solvente adequado, como benzeno, tolueno, ou, de preferência, DMF, em um vaso selado sob N2. O produto de Fórmula (24) pode ser isolado e purificado como descrito acima.
[073] Compostos cetona de Fórmula (1) podem ser reduzidos dando compostos em que X é -CH(OH)- por meio de tratamento com hidreto de lítio alumínio. O produto pode ser isolado e purificado por meio de técnicas descritas acima. Transformações semelhantes já foram descritas e são conhecidas na técnica.
[074] Alternativamente, o composto de Fórmula (I) pode ser preparado por meio do intermediário de Fórmula (21), como mostrado na Via 3. O brometo de Fórmula (17) é dissolvido em um solvente apropriado, como benzeno ou tolueno, e adiciona-se um alquino ou al-quinil-estanano. A reação prossegue na presença de um catalisador de paládio, como Pd(PPh3)2CI2, Pd2dba3«CHCI3, ou tetraquis(trifenil-fosfino)paládio, sozinho ou em combinação com Cul. O produto, um alquino de Fórmula (21), é ainda mais combinado com uma azida apropriada de Fórmula (1), cuja formação é descrita no Esquema 1, em um solvente adequado, como tolueno, e aquecida dando um composto de Fórmula (I). Compostos de Fórmula (I) podem ser isolados e purificados por meio de técnicas conhecidas no estado da técnica e descritas acima.
Esquema 6 [075] Compostos de Fórmula (1) em que R4 é um radical de Fórmula <ID) são preparados como mostrado no Esquema 6, Via 1. Em cada um dos compostos de Fórmula (9), (25), (26), e (27), X é uma ligação. Compostos de Fórmula (25) podem ser preparados a partir de alquinos de Fórmula (9) (descrito no Esquema 2). Um artesão versado perceberá que a ciclização de um alquino de Fórmula (9) com um oxido de nitrilo, gerado combinando-se um nitroalcano apropriadamente substituído na presença de um í soei a nato e uma base, como trietilami-na, ou combinando-se uma cloro-oxima opcionalmente substituída na presença de trietilamina, dando compostos de Fórmula (25) em que Q3 e Q4 são N e O, respectiva mente. Para exemplos de referidas cicliza-ções ver Joule, J. A.: Mills. K., Heterocyclic Chemistry, 4a ed. Blackwell Science, Inc.: Malden, MA, 2000, pp. 442-448; Hussein, Ahmed Q.; El-abadelah, Mustafa M.; Sabri, Waii S. Heterocycles from nitrile oxides I; J. HeterocycL Chem. (1983), 20(2), 301-4. A pessoa versada na matéria perceberá que compostos de Fórmula (25), em que Pg é um grupo protetor, como THP ou trimetilsüano, podem ser desprotegidos como mostrado na etapa u. O álcool protegido é dissolvido em um solvente adequado, como MeOH ou EtOH, e tratado com um ácido, como p-TsOH*H20 (ácido para-tolueno sulfônico) ou CSA (ácido canforssulfô- nico). Alternativamente, o álcool pode ser liberado por meio de tratamento com uma mistura de THF, água, e ácido acético. O produto é isolado e purificado como descrito previamente, ou pode ser usado sem purificação. No caso de compostos de Fórmula (25) ou (26) em que R5 é um halogeneto, como um cloreto, é possível realizar uma substituição com um nucleófilo apropriado, como, embora sem limitação aos listados a seguir, aminas primárias, aminas secundárias, al-coóis ou tióis de forma a abranger adicionalmente compostos de Fórmula (25) ou (26). Ver March, J., Advanced Organic Chemistry, Copyright 1935, John Wiley e Sons, Inc., pp. 255-446.
[076] Como mostrado na etapa v, é possível oxidar álcool contendo compostos de Fórmula (26) dando compostos de Fórmula (27) por meio de técnicas que são bem conhecidas pela pessoa versada na matéria, como descrito no Esquema 1, etapa c. Por exemplo, o álcool pode ser oxidado por meio de reação com uma combinação de DMSO, cloreto de oxalila, e trietilamina em CH2CI2. Estas e outras condições oxidantes são descritas em Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2a., Wiley-VCH: New York, 1999, pp. 1234-1246. Um artesão versado também poderia utilizar um grupo acetal, em lugar do grupo hidróxi de Fórmula (26), para produzir aldeídos de Fórmula (27) por meio de tratamento do composto contendo acetal em condições ácidas aquosas.
[077] Compostos de Fórmula (1) em que ambos, Q1 e Q2, são nitrogênio podem ser preparados a partir de aldeídos de Fórmula (27), em que Rx é uma ligação, por meio de condições bem conhecidas na técnica. Especificamente, adiciona-se hidrazina a um aldeído de Fórmula (27) em um solvente adequado, como ácido acético. Outros solventes adequados incluem MeOH e EtOH. O produto de Fórmula (I) pode ser isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas na técnica, como cromatografia por vaporização instantânea.
[078] A pessoa versada na matéria perceberá que quando Q1 é nitrogênio e Q2 é CR8, o composto de Fórmula (I) pode ser preparado a partir do aldeído correspondente de Fórmula (27) (em que Rx é um metileno) por meio de tratamento com uma fonte apropriada de amô-nia, como acetato de amônio ou amônia, em um solvente apropriado, como ácido acético metanol ou etanoL O produto pode ser isolado e purificado por melo de técnicas que são bem conhecidas no estado da técnica, [079] Compostos de Fórmula (1) em que R4 é um radical bicíclico de Fórmula (IF) podem ser preparados como mostrado na Via 2. Em cada um dos compostos de Fórmula (9), (29), e (30), X é uma ligação, O aldeído ceto de Fórmula (30) pode ser preparado de compostos de Fórmula (29) por meio de várias condições de reação bem conhecidas pela pessoa versada na técnica, Quando Rx é 2,2-dimetóxi-etila ou 2,2-dietóxi-etila, o acetal é dissolvido em uma mistura de aceto-na/água, e adiciona-se um ácido adequado, como p-TsOH, CSA, ou HCI, Alternativamente, como a pessoa versada perceberá, a reação pode ser realizada em um vaso de pressão em uma mistura de ácido acético e água, O produto de Fórmula (30) é isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas na técnica, e como descritas acima.
[080] Rx também pode ser um álcool protegido por um grupo protetor vantajoso, como THP ou trimetilsilano. No caso de referidos compostos de Fórmula (29), o álcool protegido é desprotegido e ainda mais substancial mente oxidado por meio das etapas uev, discutido acima na Via 1. Também é possível sintetizar compostos de Fórmula (29) por meio de uma reação que envolve compostos de Fórmula (9) e azidas de Fórmula (1) por meio das condições de reação previamente descritas no Esquema 3, etapa k.
[081] O aldeído de Fórmula (30) pode ser transformado em um composto de Fórmula (I) em que R4 é um radical de Fórmula (IF), como mostrado na etapa y. Adiciona-se uma fonte apropriada de amônia, como acetato de amônio ou amônia, a uma solução do aldeído de Fórmula (30) em um solvente apropriado, como ácido acético. Outros solventes apropriados são bem conhecidos na técnica e incluem MeOH anidro, EtOH, ou THF. O composto de Fórmula (I) pode ser isolado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas no estado da técnica.
Esquema 7 [082] O Esquema 7 demonstra que compostos de Fórmula (I), como ilustrado pelos compostos de Fórmula (31)-(34), podem ser ainda mais transformados para abranger a invenção. A pessoa versada na técnica perceberá que compostos bicíclicos de Fórmula (32) podem sofrer uma divagem de ligação N-0 dando compostos de Fórmula (31) em que R4 é um radical de Fórmula (IA) e em que A3 é -CH- e A4 é -CR8-, em que R8 é NH2. Uma reação do tipo referido é ilustrada no Esquema 7, etapa z. Especificamente, o isoxazol bicíclico é dissolvido em um solvente adequado, como acetonitrila. Adiciona-se à reação hexacarbonila de molibdênio e água. A pessoa versada na técnica perceberá que a solução pode ser aquecida para que reação prossiga. O produto de Fórmula (32) é purificado por meio de técnicas bem conhecidas na técnica, como cromatografia em gel de sílica ou recristali-zação. Reações do tipo referido já foram descritas na técnica. Ver Nitta et a!., J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1982) 877. Alternativamente, a divagem de ligação N-0 pode ser realizada utilizando-se H2/Pt-C em um vaso de pressão selado.
[083] Como mostrado na etapa aa, o composto substituído por amino de Fórmula (32) pode ser submetido a desanimação dando um composto em que A3 e A4 são ambos -CH-. A amina é dissolvida em um solvente adequado, como THF, e adiciona-se um composto de ni-trito, como nitrito de isoamila ou nitrito de ter-butila à solução. O produto de reação é concentrado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas no estado da técnica.
[084] Alternativamente, a amina de Fórmula (32) pode ser ainda mais substituída, como mostrado na etapa bb. A amina é dissolvida em piridina e adiciona-se um agente acilador, como anidrido acético ou cloreto de acetila. Outros solventes vantajosos incluem CH2CI2, THF, e éter. É possível isolar e purificar um produto de reação por meio de técnicas bem conhecidas pela pessoa versada na técnica, incluindo cromatografia em gel de sílica. A reação é bem conhecida na técnica, como descrito em Greene et ai, Protective Groups in Organic Synthe-sis, New York: John Wiley e Sons {1951) 251-253.
Esquema 8 [085] No esquema 8, aldeídos de Fórmula (5) {descritos no Esquema 1) podem ser tratados com cloridreto de hidroxilamina e um sal de carboxilato, como acetato de sódio em um solvente conveniente, como metanol, para proporcionar compostos de Fórmula {36). Reações do tipo referido são bem conhecidas na técnica. Ver Bousquet, E. W.: Orq Svn 1943. II, 313.
[086] Compostos de Fórmula (36) podem ser tratados com um agente clorador, como N-dorosuccinimida em um solvente adequado, como dimetilformamida para proporcionar cloretos de hidroxiimidoíla de Fórmula (37). Esta reação também é bem conhecida na técnica, ver Torssell, K. B, G. Nitriles Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis; VCH: Weinheim, 1998. Compostos de Fórmula (37) são úteis na preparação de Compostos de Fórmula (I) em que R4 é um radical de Fórmula (IB), como discutido abaixo no Esquema 10.
Esquema 10 [087] No esquema 10, compostos de Fórmula (I) podem ser tratados com um composto de nitroalquila ou nitroalquila substituído, e um isocianato, como 1,4-fenil-diisocianato, na presença de uma base adequada, como trietilamina. A reação é realizada vantajosamente em um solvente adequado, como tolueno ou benzeno para se obter compostos de Fórmula (I) em que -G1-G2-G3- é -O-N-CR8- ou -CR8-N-0-. No caso de compostos de Fórmula (I), em que R5 é um halogeneto, como cloreto, reconhece-se que também é possível realizar um deslocamento nucleofílico como descrito no Esquema 6, para abranger ainda mais a invenção relativamente aos radicais representados por R5.
[088] Quando compostos de Fórmula (I) contêm um grupo protetor de hidróxi, o grupo protetor pode ser clivado por meio de tratamento subseqüente do produto de reação com um ácido apropriado, como ácido para-tolueno sulfônico, CSA, ou HCI, em um solvente, como metanol, etanol, ou THF. Os produtos podem ser purificados por meio de técnicas conhecidas pela pessoa versada na técnica, como cromato-grafia de coluna.
[089] Nitroalcanos e nitroalcanos substituídos são bem conhecidos na técnica. Compostos do tipo referido são comercialmente obteníveis ou podem ser facilmente preparados por meio de reação de ni-trometano com um composto carbonila ou, alternativamente, por meio de deslocamento de um halogeneto utilizando-se nitrito de prata ou nitrito de sódio. Ver Simoni, D. et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38 (15) 2749-2752; Simoni,D., et al., Tetrahedron Lett., 2000,41 (10), 1607-1610; Dauben, H. J. Jr„ Org Synth., 1963, IV, 221.
[090] Compostos em que -G1-G2-G3- é -CH-N-NH- podem ser preparados tratando-se compostos de Fórmula (23) com um agente de diazometano, como trimetilsilildiazometano em um solvente adequado, como tolueno. A reação é realizada vantajosamente em um vaso de pressão selado para permitir aquecimento. O produto de pirazol pode ser concentrado e purificado por meio de técnicas bem conhecidas no estado da técnica.
[091] Uma mistura de formas tautoméricas de um composto de Fórmula (I) em que -G1-G2-G3- é -N-N-NH- e -NH -N-N- são preparados combinando-se compostos de Fórmula (23) com trimetilsililazida em um solvente adequado, como tolueno. A reação é realizada vantajosamente em um vaso de reação de pressurizado hermético para permitir aquecimento. A mistura pode ser purificada por meio de técnicas de purificação conhecidas pela pessoa versada na técnica, como cromatografia de coluna.
[092] Alternativamente, compostos de Fórmula I, em que -G1-G2-G3- é N-O-CR8- podem ser preparados tratando-se compostos de Fórmula (37) com alquinos de Fórmula (38), etapa ee. A reação é realizada vantajosamente na presença de uma base, como trietilamina em um solvente adequado, como acetato de etila ou éter. Ver Hussein, A., et ai, J. Heterocycl. Chem. (1983), 20(2),301-4.
[093] Compostos de Fórmula (38) podem ser preparados em condições reconhecidas pela pessoa versada na técnica, como a adição de um ânion alquinila apropriado a um derivado de N-metil-N-metoxiamida ou ao aldeído apropriado, seguido de uma oxidação do álcool intermediário. Ver, por exemplo, os procedimentos indicados em Suzuki, K. et al. J. Org. Chem., 1987, 52, 2929. Condições para esta reação foram descritas previamente.
[094] Compostos de Fórmula (I) em que X é C(O)- podem ser reduzidos dando compostos em que X é uma porção -CH(OH)- ou uma porção metileno. Esta redução pode ser realizada por meio de reação da cetona com uma fonte de hidreto, como hidreto de lítio alumínio, em um solvente adequado, como THF, dando o álcool. O álcool pode ser ainda mais reduzido por meio de tratamento com trietilsilano e um ácido, como ácido acético ou ácido trifluoroacético. Utiliza-se um solvente apropriado, como cloreto de metileno. Os produtos destas reações podem ser isolados e purificados utilizando-se técnicas bem conhecidas no estado da técnica. Para outros métodos de reação, ver Larock., R. C.. Comprehensíve Organic Transformations, 2a ed., Wíley-VCH: New York, 1999, pp. 44-46).
Esquema 11 [095] Compostos de Fórmula (I) em que -G1-G2-G3- é -N-CR8-5-podem ser preparados a partir de um composto de Fórmula 10, que é descrito no Esquema 2.
[096] Especifica mente, um composto de Fórmula (10) pode ser tratado com um enolato preparado de uma cetona, como 1-(2-cloro-feníl)etanona e uma base, como diisopropilamida de litio em um solvente adequado, como tetraídrofurano para proporcionar um composto de Fórmula (40). Um composto de Fórmula (40) pode ser tratado com um agente halogenador, como bromo, em um solvente adequado, como uma mistura de cloreto de metileno e água para proporcionar um composto de Fórmula (41). Um composto de Fórmula (I) pode ser preparado por meio de tratamento de um composto de Fórmula (41) com um agente condensador apropriado, como tioamida ou tiouréia na presença de um agente desidratador, como peneiras moleculares. Solventes vantajosos incluem etanol, acetona, MeOH, ΟΗ2ΟΙ2, THF, ou éter.
[097] Um composto de Fórmula (I) em que R8 é -NH2 pode ser desaminado, como descrito acima (Ver Esquema 7). Além disso, o ligando -X- de Fórmula (I) pode sofrer redução como descrito previamente.
Esquema 12 [098] Compostos de Fórmula (I) em que -G4-G5-G6- é -N-N-N-podem ser preparados tratando-se compostos de Fórmula (43) com pent a cloreto de fósforo em um solvente adequado, como cloreto de metíleno. Após a remoção completa do solvente, o resíduo resultante é tratado com um agente de azida, sendo que o resíduo resultante é tratado com um agente de azida, como azida de sódio em um solvente apropriado, como dimetilformamida. Transformações do tipo ilustrado no Esquema 12 são bem conhecidas no estado da técnica. Por exemplo, ver Butler, R. N. Advances in Heterocyclic Chemistry; Katrítzky, A. R.; Boulton A, J., Eds,; Academíc: New York, 1977; vol, 21, p. 378, Thomas,. E.; Synthesis, 1993, 767 e referências alí contidas, [099] Compostos de Fórmula (I) em que -G4-G5-G6- é -N-N-CR8-temperatura podem ser preparados a partir de um composto de Fórmula (43). Mais especifica mente, compostos de Fórmula (43) são tratados com pentacloreto de fósforo seguido da hidrazida apropriada em um solvente adequado, como dicloraetano ou tolueno. Ried, W., Pe-ters, B.; Liebigs Ann, Chem., 1969, p. 124, É possível utilizar oxicloreto de fósforo em lugar de pentacloreto de fósforo (ver Amer, A. et ai. J. Heterocyclic Chem., 1994, p. 549).
[0100] Alternai iva mente, compostos de Fórmula (I) em que -G4-G5- G6- é N-N-CR8- podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (45) que, por sua vez, podem ser preparados a partir de compostos de Fórmula (43). Mais específica mente, compostos de Fórmula (43) podem ser tratados com um agente tiolador, como reagente de Lawesson [2,4-bi s (4- metox i fe η i I)-1,3-ditia-2,4-difosfoetano-2,4- dissulfeto] em um solvente adequado, como tolueno para proporcionar compostos de Fórmula (45). Tanaka, H., Nakao, T,; J. Heterocvclic Chem., 1997, 34, p. 921. A pessoa versada na técnica perceberá que reage nte de Lawesson pode ser substituído por outros agentes ti ol adores, como pentassulfeto de fósforo (Schwartz, G.; Org. Synth,, 1955, III, p. 322), [0101] Compostos de Fórmula (45) podem ser tratados com hidra-zina e um agente acilador, como um halogeneto de acíla, anidrido, ou um ortoéster em um solvente adequado, como piridina. Tratamento subseqüente com um ácido, como ácido para-tolueno sulfônico, proporciona compostos de Fórmula (I), Nagaoka, H., Mase, T.; Heterocyc-les, 1990, 31 p. 1241 eSantus, M.; Liebigs Ann. Chem., 1988, p. 179. Esquema 13 [0102] Esq uema 13 il ustra tra nsformações adicionais do substituí n- te R8 em 1,2,4-triazóis em que R8 é um alquila substituído. A pessoa versada na técnica perceberá que é possível realizar transformações semelhantes para qualquer substituinte R8 em radicais de Fórmula (IA), (IB), ou (IC).
[0103] Compostos de Fórmula (47), que são abrangidos na Fórmula (I), podem ser preparados mediante a desproteção do álcool primário protegido de Fórmula (46). É possível utilizar um grupo protetor, como TIPS. Referidas proteções e desproteções de álcool são facilmente realizadas por meio de métodos bem conhecidos na técnica. (Protecting Grupos in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)).
[0104] Compostos de Fórmula (48), que são abrangidos na Fórmula (I), podem ser preparados por meio da oxidação dos compostos de álcool apropriados Fórmula (47). Condições de oxidação podem incluir o uso de complexo piridina - trióxido de enxofre com a adição de uma base, como trietilamina. A reação é realizada em um solvente apropriado, como dimetilsulfóxido. Outras condições de oxidação podem ser encontradas em uma referência principal, como Larock, R. C., Com-prehensive Organic Transformations, 2a ed., Wiley-VCH: New York, 1999, pp. 1234-1246.
[0105] Compostos de Fórmula (50), que são abrangidos na Fórmula (1), também podem ser preparados por meio da aminação redutiva de aldeídos de Fórmula (48) com uma amina apropriada. Agentes re-dutores apropriados podem incluir são [sic] triacetil-boroidreto de sódio, sódio, cianoboroidreto e boroidreto de sódio. Solventes apropriados podem incluir metanol, 1,2-dicloroetano ou etanol. Reações de aminação redutiva são bem consideradas no estado da técnica. Uma referência principal é Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2a ed., Wiley-VCH: New York, 1999, pp. 835-846. O produto da reação pode ser isolado e purificado utilizando-se técnicas bem co- nhecidas no estado da técnica.
[0106] Compostos de Fórmula (50) podem ser preparados mediante um deslocamento de halogênio pela amina. O deslocamento de ha-logênio pode ser realizado reagí ndo-se o derivado de dorometileno e uma amina apropriada. O produto da reação pode ser isolado e purificado utilizando-se técnicas bem conhecidas no estado da técnica. Estas técnicas incluem extração, evaporação, cromatografia, e recristali-zação.
[0107] Na Via 2, compostos de Fórmula (52), que são abrangidos na Fórmula (I), podem ser sintetizados por meio da redução do éster apropriado ao álcool. O éster é dissolvido em tetraidrofurano ou outro solvente apropriado, como etanol ou metanol e adiciona-se um agente de redução, como boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, ou hidreto de lítio alumínio. O produto da reação podem ser isolado e purificado utili-zando-se técnicas bem conhecidas no estado da técnica. Outras condições de redução podem ser encontradas em uma referência principal, como La rock, R. C., Comprehensive Organíc Transformai! o ns, 2a ed„ Wiley-VCH: New York, 1999.
Esquema 14 [0108] Alguém versado na técnica também poderá perceber que a formação dos compostos de Fórmula (I) em que -G1-G2-G3- é -N-CR8-NH-. Um exemplo representativo desta formação é mostrado no Esquema 13. Etapa pp, ilustra a condensação dos aideídos de Fórmula (5) com um intermediário de metileno-(tolueno-4-sulfonilmetil)-amina de Fórmula (53) na presença de cianeto de sódio em um solvente adequado, como N,N-dimetilformamida ou etanol. O intermediário de 4-(tolueno-4-sulfoniI)-4,5-díídro-oxazol correspondente, Fórmula (54), pode ser transformado nos compostos de imidazol de Fórmula (I), por meio de aquecimento com uma mistura de uma solução de álcool de amônía em um solvente com alto ponto de ebulição, como xilenos, clo-robenzeno ou tolueno. A transformação ao imidazol é bem conhecida e considerada no estado da técnica. Ver Buchi G. Heterocycles, 1994, p. 139; Van Leusen, A. M. Tetrahedron Lett. 1972, p. 2369. O intermediário de metíleno-(tolueno-4-sulfonilmetil)-amina apropriado de Fórmula (53) pode ser sintetizado por meio de uma reação de alquilação do isocianeto de tosilmetlla com o halogeneto de alquila apropriado e base, como hidreto de potássio ou hidreto de sódio.
Esquema 15 [0109] Compostos de Fórmula (56), que são abrangidos na Fórmula (I), em que R8 é hidróxi metila ou hidróxi etila, podem ser preparados por meio de desproteção do álcool protegido, foram descritos previamente. Referidas desproteções são facilmente realizadas por meio de métodos bem conhecidos no estado da técnica. (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-lnterscience)).
[0110] A pessoa versada na técnica perceberá que o grupo hidro-xila resultante de R8 pode ser oxidado dando compostos de Fórmula (57), que são abrangidos na Fórmula (I), em que Rx é uma ligação ou um grupo metileno, e em que R8 é um alila substituído por oxo. O álcool pode ser oxidado por meio de diferentes reagentes de oxidação, como em condições de oxidação de periodinano de Dess-Martin ou utilizando-se combinação de DMSO e trietilamina com cloreto de oxali-la. Referidas oxidações são facilmente realizadas por meio de métodos bem conhecidos no estado da técnica. (Larock, R. C., Compre-hensive Organic Transformations, 2a ed., Wiley-VCH. New York., 1999, pp. 1234-1246). O produto da reação pode ser isolado e purificado utilizando-se técnicas bem conhecidas na técnica.
[0111] Compostos de Fórmula (57) em que R8 é um grupo alquila substituído por oxo também podem ser preparados por meio de desproteção do acetal apropriado. Referidas desproteções são facilmente realizadas por meio de métodos bem conhecidos na técnica. (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-lnterscience)). Por exemplo, um composto em que R8 é dimetóxi-acetal é reagido em condições ácidas aquosas dando um composto de Fórmula (57) em que R8 é um aldeído ou um acetaldeído.
[0112] Compostos de Fórmula (I) podem ser sintetizados reagindo-se o composto-contendo-aldeído apropriado de Fórmula (57) com acetato de amônio ou hidrazina em condições ácidas, como [com] ácido acético. Quando Rx é um grupo metileno, acetato de amônio é o rea- gente, proporciona-se compostos de Fórmula (I) em que Q5 é -CR8- e Q6 é nitrogênio são obtidos, ou com hidrazina como o reagente, quando Rx é uma ligação, proporciona-se compostos de Fórmula (I) em que Q5 e Q6 são nitrogênio.
Esquema 16 [0113] A Via 1 do Esquema 16 ilustra a formação de compostos de Fórmula (63), que são abrangidos na Fórmula (I), por meio da reação de uma diamina da Fórmula (60) e ésteres da Fórmula (3), Compreen-de-se que esta reação pode ocorrer quando Rx é, ou uma ligação ou metileno, dando compostos de Fórmula (I) em que R4 é um radical de Fórmula (IG) ou (IH), respectivamente. A reação pode ser realizada na presença de um solvente apropriado, como tolueno ou benzeno. Uma solução da diamina em tolueno é tratada com trimetilalumínio e, então, adiciona-se o éster apropriado como uma solução no solvente apropriado, como tolueno ou benzeno, A reação é aquecida até que a reação esteja completa. O produto da reação pode ser isolado e purificado utilizando-se técnicas bem conhecidas na técnica. Estas técnicas incluem extração, evaporação, cromatografia, e recristalízação. Os compostos de Fórmula (60) podem ser preparados por meio de reações de aminação redutiva, geralmente combinando-se um aldeído-amino-N-protegido com uma amina apropriada, ou alternativamente, alguém versado na técnica podería combinar uma diamina mono-protegida com uma aldeído apropriado, e um agente de redução apropriado, como triacetoxiboroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio ou boroi-dreto de sódio. Solventes apropriados podem incluir metanol, 1,2-dicloroetano ou etanol. Uma referência principal que pode ser cônsul- tada para condições de reação é La rock, R. C., Comprehensive Orga-nic Transformations, 2a ed., Wiley-VCH: New York, 1999, pp. 835-846. Isto pode ser seguido de d es proteção dos grupos protetores.
[0114] Alternativa mente, a Via 2 mostra compostos de Fórmula (63), que são abrangidos na Fórmula (I), podem ser preparadas por meio da alquilação de compostos de Fórmula (62). Alquilações do tipo referida são bem conhecidas na literatura. Um solvente apropriado para referidas reações é dimetilformamida. Uma base não-nucleofílica vantajosa pode incluir carbonato de potássio. Adiciona-se iodeto de sódio numa quantidade catalítica.
[0115] Compostos de Fórmula (62) são preparados de forma vantajosa por meio da reação dos ésteres de Fórmula (3) e diaminas comercialmente obteníveis na presença de trimetilalumínio. Produtos podem ser purificados por meio de técnicas previamente descritas.
[0116] Via 3 ilustra a formação de compostos de Fórmula (63) por meio da reação de uma amíno-amida apropriada de Fórmula (64) na presença de penta cio reto de fósforo em um solvente adequado, como clorofórmio em refluxo, etapa xx. Compostos de Fórmula (63) podem ser purificadas por meio de técnicas descritas prevíamente. Alguém com prática na técnica podería reconhecer que compostos de Fórmula (64) podem ser preparados por meio de transformação de compostos de Fórmula (43) do Esquema 12.
[0117] A pessoa versada perceberá que imidazolinas de Fórmula (63) (em que R é uma ligação) podem ser ainda mais aromatizadas dando compostos de Fórmula (63) em que R4 é um radical de Fórmula (JC) e -G4-GS-G6- é N-CR8-CR8-, que são abrangidos na Fórmula (I). As condições de desidrogenação incluem dissolver a imidazolina em um solvente, como xilenos e adicionar um catalisador de paládio, como um paládio a 10 % em carbono. A reação de desidrogenação é deixada aquecer até a reação completar-se. Uma referência para as condições de desidrogenação é Amemiya, Y.; Miller, D.D.; Hsu, F.L.; Synth. Comm. 1990, vol. 20 (16) 2483-2489. O produto da reação pode ser isolado e purificado utilizando-se técnicas bem conhecidas no estado da técnica. Estas técnicas incluem extração, evaporação, cro-matografia, e recristalização.
Preparação Geral A
[0118] Combinar o halogeneto comercial mente obtenível apropriado (1 eq.) e azida de sódio (3 eq.) em DMSO/água {10:1, ca. 10 mL/g NaM3). Agitar durante 2-12 horas á temperatura ambiente, depois adicionar água e extrair com éter. Lavar a camada orgânica com água (2x) e salmoura. Secar (Na2S04), filtrar e concentrar à secura dando o composto desejado. Pode ser usado se mais purificação.
[0119] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral A. é possível preparar e isolar os compostos a seguir: Preparação 20 (2-bromo-piridin-3-il)-(2-clorofenil)-metanol [0120] Adicionar LDA (400 ml, 0,8 mol) a 2-bromopiridÍna (105 g, 0,667 mol) em THF (3,2 I) a -7813 e agitar. Após 2 horas, adicionar 2-clorobenzaldeído (103 g, 0,733 mol) em THF (300 ml) e permitir que a mistura de reação se eleve gradualmente até a temperatura ambiente. Tratar a mistura de reação com HCI 1 M (1,7 I) e extrair com éter de dietila. Combinar as camadas orgânicas e lavar com água e salmoura. Secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob pressão reduzida. Purificação por meio de cromatografia por vaporização instantânea, eluindo-se com hexano:acetato de etila (de 10:1 a 1:1) obtém-se o composto titular: RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ 8,28 (dd, 1 H, J = 1,83, 4,73), 7,67 (dd, 1H, J = 1,83, 7,63), 7,48-7,19 (m, 5H), 6,41 (s, 1H), 3,10 (bs, 1H); MS (IS) m/z 298,0 (M+1), 300,0 (M+1); Análise para C12H9BrCINO: calculado: C, 48,27; H, 3,04; N, 4,69; encontrado: C, 49,06; H, 3,18; N, 4,64, Rf = 0,29 (heptano: acetato de etila, 2:1).
[0121] Por meio de um método análogo ao da Preparação 20, utili-zando-se os materiais de partida apropriados é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 29 [0122] (3-bromo-piridin-4-ilH2-cloro-fenil)-metanol [0123] Adicionar n-BuLi (48,2 ml_, 77,1 mmol, 1,6N em hexano) a uma solução de diisopropilamina a -70C° (10,8 ml_, 77,1 mmol) em THF (130 mL) em um frasco secado com chama. Após 30 minutos adicionar 3-bromo-piridina (2,48 mL, 25,7 mmol) por gotejamento e agitar a mistura a -70Ό. Após 4 horas, adicionar 2 -cloro-benzaldeído (2,95 ml_, 26,2 mmol) por gotejamento, agitar a -70°C. Após 1 hora, aquecer reação à temperatura ambiente, extinguir a reação com adição, por gotejamento, de 60 mL de solução de NH4CI saturada. Extrair com Et20 (3X), lavar com salmoura, secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica elu-indo-se com 0-40 % de EtOAc/hexano dando o composto titular: MS(IS) 299 (M+1); TLC (50 % EtOAc/hexanos) Rf = 0,23.
Preparação 30 (5-bromo-pirimidin-4-il)-(2-cloro-fenil)-metanol [0124] Adicionar lentamente diisopropilamida de lítio recentemente preparada (0,5M em éter) a uma solução de refluxo de 5-bromopirimidina (4,03 g, 25,3 mmol) e 2-cloro-benzaldeído, (3,55 g, 25,2 mmol) em éter (100 mL). Após a adição estar completa, agitar em refluxo durante mais 2 horas, depois extinguir com HCI 2N (50 mL). Lavar a camada orgânica com água (4 x 50 mL), secar, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por meio de cromatografia por vaporização instantânea utilizando-se um gradiente linear de 100 % de he-xanos a 50 % de EtOAc/hexanos dando o composto titular: MS (IS) 295,9 (M+1); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9,19 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H, J = 1,4, 8,4), 7,23 (dt, 1H, J = 1,9, 7,9), 7,15 (dt, 1H, J = 1,4, 7,7), 6,92 (dd, 1H, J = 1,5, 7,9), 6,34 (d, ΊΗ, J = 6,4), 4,75,(d, 1H, J = 6,7).
Preparação 31 ter-butil éster do ácido {2-[(2-cloro-fenil)-hidróxi-metil]-fenil}-carbâmico [0125] Adicionar TMEDA (8,3 mL, 55,0 mmol) a uma solução de ter-butil éster do ácido fenil-carbâmico (4,83 g, 25,0 mmol) em THF (50 mL) a -40Ό em um frasco secado com chama. Após 5 m in., adicionar s-BuLi (43 mL, 55,0 mmol, 1,3 M em cicloexano) por gotejamento ao longo de 10 min. Permitir que a solução aqueça à temperatura ambiente. Após 30 min., adicionar solução aquosa saturada de NH4CI {aprox. 15 ml_) e agitar durante 30 min. Concentrar, repartir entre 20 % de i-PrOH/CHCh e solução aquosa saturada de NaHCOs e separar. Lavar camada orgânica com salmoura, secar sobre MgS04, e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica eluíndo-se com 0-20 % de acetato de eti-la/hexanos dando o composto titular: TLC (10 % de acetato de eti-la/hexanos) Rf = 0,20.
Preparação 32 (2-bromopiridi η-3-il )-(2-clorofeni I )-metanona [0126] Adicionar 85 % de óxido de manganês(V) (500 g, 5,75 mol) a uma calda de (2-bromopiridina)-(2-clorofenil)-metanol (392 g, 1,131 mol) em tolueno (2,5 I), aquecer ao refluxo e agitar. Após uma hora resfriar à temperatura ambiente e filtrar através de Celite®. Concentrar a solução sob pressão reduzida. Purificar por meio de recristalização de MTBE: heptano (2:1) dando composto titular 312,4g (80 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ 8,50 (dd, 1H, J = 1,83, 4,73), 7,78 (dd, 1H, J = 1,83, 7,63), 7,60 (dd, 1H, J = 1,53, 7,63), 7,53-7,34 (m, 4H); MS (IS) m/z 296,0, (M+1), 298,0 (M+1); p.f. = 76,3^; Análise para C12H7BrCINO: calculado: C, 48,60; H, 2,38; N, 4,72; encontrado: C, 48,71; H, 2,48; N, 4,61; Rf = 0,40 (hexano:acetato de etila, 2:1).
[0127] Por meio de um método similar ao da Preparação 32, é possível preparar e isolar os compostos a seguir por meio de cristalização ou cromatografia. preparação 44 (2-amino-fenil )-(2-cloro-feni I)-meta no na [0128] Dissolver ter-butil éster do ácido [2-{2-cloro-benzoil)-fenil]- carbâmico (850 m g, 2,6 mmol) numa solução de HCI saturado em AcOH (10 mL, ~3N em HCI), agitar à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrar, adicionar CHCI3 e concentrar (3x) para remover o AcOH remanescente. Dissolver o resíduo em 20 % de i-PrOH/CHCI3, lavar com solução saturada de NaHC03 (2x) e salmoura. Secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrar dando o composto titular (495 mg, 83 %): MS(IS) 232 (M+1).
Preparação 45 (2-cloro-fenil)-(2-iodo-fenil)-metanona [0129] Adicionar HCI concentrado (0,5 mL) a uma solução de (2-amino-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona (495 mg, 2,14 mmol) em AcOH glacial (1,1 mL). Resfriar solução a 100; adicionar uma solução de nitrito de sódio (156 mg, 2,26 mmol) em água (1 mL) por gotejamento ao longo de 30 min. Após mais 30 min., adicionar água (40, 2 mL) e EtOAc (40, 4 mL). Adicionar uma solução de Kl (425 mg, 2,56 mmol) e l2 (319 mg, 1,25 mmol) em água (2 mL) por gotejamento ao longo de 25 min. Agitar a 5-150 durante 2,5 horas em N2. Extrair com EtOAc (x3), lavar com solução aquosa 1N de Na2S203 (x3), solução aquosa saturada de NaHC03 (x3) e salmoura. Secar as camadas orgânicas combinadas sobre Na2S04 e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica elu-indo-se com 0-10 % de EtOAc/hexanos dando o composto titular (498 mg, 68 %): MS(IS) 343 (M+1); TLC (10 % de EtOAc/hexanos) Rf = 0,39.
Preparação 46 4,5-diidro-2H-piridazin-3-ona [0130] Diluir semialdeído succínico (15 % em peso/H20, 1 eq.) em uma mistura de ácido acético/H20 (1,5/1), adicionar hidrazina (2,5 eq.) por meio de seringa. Fixar um condensador de refluxo e ajustar em banho de 120°C, agitar. Após 2 horas, neutralizar com NaHC03 aquo- so saturado, extrair com EtOAc, secar sobre MgS04, filtrar e remover solvente sob vácuo dando o composto titular: RMN 1H (CDCI3): δ 8,56 (br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 2,53 (m, 4H).
Preparação Geral B.
[0131] Combinar a diidropiridazinona apropriada (1 eq.) em uma solução de 5 % de KOH/EtOH e o benzaldeído apropriado. Fixar um condensador de refluxo e aquecer a 60Ό, com agitaç ão. Após 1 hora, adicionar HCI aquoso concentrado em pH 3, extrair com EtOAc, secar sobre MgS04, filtrar e remover solvente sob vácuo. Purificar por meio de cromatografia sobre gel de sílica dando o composto titular.
[0132] Por meio de um método análogo ao da Preparação Geral B, é possível preparar e isolar os compostos a seguir: Preparação Geral C
[0133] Em um vaso selado, combinar a benzil-piridazina apropriada (1 eq.) em uma solução de ácido acético e dicromato de sódio {2 eq ). Aquecer a 125°C, com agitação. Após 24 horas, concentrar, neutralizar com NaHC03 aquoso saturado, extrair com EtOAc, secar sobre MgS04, filtrar e concentrar. Purificar por meio de cromatografia sobre gel de sílica dando o composto titular.
[0134] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral C, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral D
[0135] Combinar a hidróxi-piridazina apropriada (1 eq.) e oxibrometo de fósforo, puro, aquecer a 100Ό, e agitar. Após 1 hora, despejar a mistura quente sobre gelo, adicionar NaOH 5N em pH 10, extrair com EtOAc. Secar sobre MgS04, filtrar e concentrar. Purificar por meio de cromatografia sobre gel de sílica dando o composto titular.
[0136] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral D, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 53 4-Etinil-piridina [0137] Adicionar K2C03 (3,32 g, 24,0 mmol) a uma solução de 4-trimetilsilaniletinil-piridina (3,51 g, 20,0 mmol) em MeOH (40 ml_). Após 10 min., adicionar solução aquosa saturada de NH4CI (aprox. 10 mL) e agitar. Após 10 min., adicionar MgS04, filtrar e concentrar à temperatura ambiente. Purificar por meio de destilação em Kugelrohr (50-55Ό) dando o composto titular (1,31 g, 64 %): MS(IS) 104 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 3,29 (s, 1H); 7,34 (d, 2 0 2H, J = 5,9 Hz); 8,59 (d, 2H, J = 5,9 Hz).
Preparação 54 5-Trimetilsilaniletinil-pirimidina [0138] Dissolver 5-bromopirimidina (50,0 g, 314,4 mmol) em trieti-lamina (400 mL), adicionar iodeto de cobre(l) (1,20 g, 6,2 mmol) e agitar a mistura sob nitrogênio. Após 15 minutos; adicionar trimetilsilila acetileno (53,3 mL, 377,3 mmol), seguido de diclorobis(trifenilfosfino) paládio(ll) (8,82 g, 12,5 mmol) e agitar à temperatura ambiente. Após 3 horas, filtrar a solução através de Celite®, enxaguando com éter.
[0139] Concentrar o filtrado sob pressão reduzida. Purificação por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica eluindo primeiro com hexanos (100 %), depois com hexanos:acetato de etila (3:1) dá o composto titular: RMN 1H (CDCI3) δ 9,10 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 0,27 (s, 9H).
Preparação 55 4-Trimetilsilaniletinil-piridina [0140] Aquecer uma mistura de cloridreto de 4-bromopiridina (1,0 eq.), etinil-trimetilsilano (2,0 eq.), PdCI2(PPh3)2 (0,1 eq.), Cul (0,2 eq.) e diisopropil etila amina (10 eq.) em DMF a 70V dura nte 18 horas. Diluir com cloreto de metileno, e lavar com água. Secar sobre MgS04, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica dando o composto titular MS (IS) 176,0 (M+1); TLC (20 % de éter em hexanos): Rf = 0,1.
[0141] Por meio de um método semelhante ao da Preparação 55, utilizando-se 2-iodopirazina, é possível preparar e isolar o composto a seguir.
Preparação 57 2-T ributilestanileti ni l-pi ridi na [0142] Dissolver 2-etinilpiridina (7,14 g, 69,23 mmol) em THF (350 mL) e resfriar a solução a -10Ό (gelo/metanol) sob nitrogênio. Adicionar n-butil litio (1,6 M em hexanos, 47,6 mL, 76,16 mmol) por goteja-mento e agitar a mistura. Após 15 minutos, adicionar cloreto de tributil-estanho (20,7 mL, 76,2 mL) por gotejamento. Aquecer a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Extinguir a reação com água, diluir com éter, e lavar com cloreto de amônio saturado, depois salmoura. Secar sobre sulfato de sódio, filtrar e concentrar. Não é necessário mais purificação, dando o composto titular: RMN 1H (CDCI3) δ 8,50-8,54 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 1,59-1,64 (m, 6H), 1,32-1,42 (m, 6H), 1,05-1,10 (m, 6H), 0,88-0,94 (m, 9H), Preparação 58 Tributil-ciclopropiletinil-estanano [0143] A uma solução de n-butil litio (2,5 M em hexanos, 159 mL, 0,398 mol) em THF (800 mL) a -10T) sob nitrogênio, adicionar 5-cloropentino (20 g, 0,195 mol) por gotejamento, manter a temperatura abaixo de 10*C. Após o completamento da adição, dei xar a reação aquecer à temperatura ambiente e agitar durante 6 horas, depois adicionar cloreto de tributil-estanho (70 g, 0,215 mol) e agitar de um dia para o outro. Despejar a mistura de reação em hexanos (500 mL), Ia- var com bicarbonato de sódio saturado (300 mL) e salmoura (300 ml_), secar com sulfato de sódio, filtrar, e concentrar dando o composto titular (70 g, 100 %) que pode ser usado sem mais purificação: espectro de massa (m/e): 357 (M + H+); RMN 1H (CDCI3) δ 1,70-1,49 (m, 6H), 1,49-1,24 (m, 7H), 1,10-0,65 (m, 19H).
Preparação 59 4-[3-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-tributilestanil-3H-[1,2,3]triazol-4-il)- morfolina [0144] Adicionar 1-azidometil-3,5-bis-trifluorometil-benzeno (1,21 g, 4,5 mmol) a uma solução de 4-tributilestaniletinil-morfolina em tolu-eno (5 mL) (1,20 g, 3,0 mmol). Ver Berger, D., et al., Helv. Chim. Acta (1996) 79(1): 179-91. Enxaguar com N2, selar em um vaso de reação, e aquecer a 100Ό de um dia para o outro. Concentra r, dissolver resíduo em CHCI3, secar sobre MgS04, concentrar. Purificar por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica eluindo-se com 0-30 % de EtOAc/hexanos dando o composto titular (710 mg, 66 %); MS(IS) 669 (M+1); TLC: Rf = 0,53 (25 % de EtOAc/hexanos). Preparação 60 4-[3-(3,5-bis(trifluoromethil)benzil)-5-tributilestanil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]- piridina [0145] Adicionar trimetilsilanoato de potássio (0,651 g, 4,56 mmol, 90 % de pureza) de uma só vez a uma solução de 4-[(trimetilsilanil)etinil]piridina (40,0 g, 228 mmol, Ziessel, R., etal. J. Org. Chem. 1996, 61, 6535) e óxido de bis(tributil estanho) (95,2 g, 160 mmol) em THF (400 mL) enquanto se mantinha a temperatura entre 25 - 30Ό com um banho de água. Após aproximadamente 1 hora concentrar a solução por meio de evaporação rotativa (50Ό), dando um óleo contendo 78-85 % de 4-[(tributilestanil)etinil]piridina, 15-22 % de 4-etinilpiridina e excesso de óxido de bis(tributil estanho). Adicionar 1-azidometil-3,5-bis(trifluorometil)benzeno (73,7 g, 274 mmol) ao óleo e aquecer a 110Ό removendo por destilação quaisquer voláteis requeridos para se obter a temperatura desejada. Aquecer a solução até a reação completar por meio de análise e RMN 1H (aproximadamente 22 h). Após resfriar a 50*0, diluir a mistura de reação com heptano (600 ml_) e agitar à temperatura ambiente. Filtrar a mistura para se remover os sólidos. Purificar a mistura mediante despejamento da solução de heptína numa coluna de gel de sílica (810 g de gel de sílica em um funil de vidro frito de 2 I) e eluir seqüencialmente com heptano (5,2 I), 1:10 de EtOAc:heptano (5,1 I), e 1:3 de EtOAc:heptano (12,6 I). Combinar as frações contendo produto e concentrar por meio de evaporação rotativa obtendo-se 124 g (82 % de rendimento) do composto titular; p.f. 61,9-63,1^: Análise para C 2eH36F6N4Sn: Calculado: C, 50,86; H, 5,49; N, 8,47, encontrado: C, 51,08, H, 5,61; N, 8,50, [0146] Utilizando-se o método semelhante ao da Preparação 60, com os materiais de partida apropriados é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral E
[0147] Aquecer uma mistura do etinilestanano apropriado (1,0 eq.) e a azida de benzila apropriada (1,0 eq.) em tolueno até a reação completar-se. Concentrar para remover o solvente em vácuo. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica dando o produto desejado.
[0148] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral Eé possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 69 Metil éster do ácido 3-oxo-3-pi ri midin-5-iI-propiônico [0149] Adicionar uma solução a 25 % em peso de metóxido de sódio em metanol (4,5 mL, 19,8 mmol) a tolueno (40 mL) e aquecer a 85Ό sob ISI2. Dissolver etil éster do ácido pi ri midi no-5-carboxíl ico (2,0 g, 13,2 mmol) em acetato de metila (2,1 mL) e adicionar por goteja-mento à solução de tolueno. Aquecer a mistura de reação durante 1 hora e adicionar uma suspensão de metóxido de sódio (715 mg, 13,2 mmol) em acetato de metila (15 mL) por gotejamento. Aquecer a mistura de reação a 8513 de um dia para o outro, resfr iar à temperatura ambiente, e despejar em uma solução de glacial ácido acético (12 mL) e água (150 mL), Após agitar durante 1 hora à temperatura ambiente, extrair com acetato de etila (3 x 100 mL), lavar a fase orgânica com salmoura (200 mL), secar sobre sulfato de sódio, filtrar, e concentrar sob pressão reduzida dando o composto titular como uma mistura de tautômeros: RMN 1H (CDCI3) enol forma δ 12,43 (s, 1H), 9,26 (s, 113), 9,10 (s, 2H), 5,76 (s, 1H), 3,86 (s, 3H); ceto forma S 9,42 (s, 1H), 9,30 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,74 (s, 2H).
Preparação 70 Metil éster do ácido 3-oxo-3-pirazin-2-il-propiônico [0150] Dissolver NaOMe (1,5 eq.) em tolueno e aquecer a 90Ό. Adicionar uma solução de metil éster de 2-pirazina (1,0 eq.) e acetato de metila (2,0 eq.) em tolueno por gotejamento e aquecer a 90Ό. Após 20 horas, concentrar em vácuo à temperatura ambiente. Dissolver o excesso de acetato de metila e refluxar duranet 20 horas. Resfri-ar à temperatura ambiente. Adicionar água. Extrair com EtOAc, secar (Na2S04), filtrar e concentrar em vácuo dando o composto titular: TLC Rf = 0,58 (1:1 EtOAc/hexanos) Preparação 71 Etil éster do ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico [0151] Tratar uma solução de isonicotinoilacetato de etila (2,52 g, 13,0 mmol) e azida de 3,5-bis-trifluorobenzila (3,54 g, 13,1 mmol) em DMSO (20 mL) com K2C03 moído (5,72 g, 41,4 mmol). Aquecer a mistura a 400 e agitar durante 18 horas, depois dilui r com H20 e tratar com HCI 1N até a mistura atingir pH = 7. Extrair a mistura com EtOAc (2 X 50 mL). Combinar fases orgânicas e lavar com H20 (2 X 50 mL) e salmoura (50 mL), depois secar, filtrar, e concentrar a camada orgânica. Triturar material bruto com hexanos, depois recristalizar sólido de 40 % de EtOAc/hexanos para dar o composto titular (2,80 g, 48 %). MS (EI+) 445,2 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 8,74 (dd, 2H, J = 1,5, 4,4), 7,80 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,13 (dd, 2H, J = 2,0, 4,4), 5,56 (s, 2H), 4,27 (q, 2H, J = 7,3), 1,28 (t, 3H, J = 7,3). Analítica (Ci9H14F6N402): calculado C, 51,36; 3,18; N, 12,61. Encontrado: C, 51,35; H, 3,21; N, 12,52.
[0152] Por meio de um método semelhante ao da Preparação 71 é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 78 Etil éster do ácido 1-(3,5-bis-trífluorometil-benzíl)-5-hidróxi-1H- [1.2.3] triazol-4-carboxíl i co [0153] Combinar uma solução de etóxido de sódio (5,5 mL, 21 % em peso em etanol) e malonato de dietila (2,50 mL, 16,5 mmol) em etanol (26 mL) com uma solução de 1-azidometil-3,5-bis-trifluorometil-benzeno (4,40 g, 16,3 mmol) em etanol (6 mL) e aquecer a 80*0. Após 7 horas, resfriar à temperatura ambiente. Concentrar mistura em vácuo e dissolver o óleo viscoso em H20 (20 mL). Adicionar HCI aquoso 1 N até a solução atingir pH 2-3. Coletar o precipitado branco por meio de filtração e secar sob pressão reduzida dando o composto titular; MS (IS) 384,0 (M+H), MS (ES-) 382,1 (M-E); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 2Η), 5,41 (s, 2H), 4,15 (q, 2H, J = 7,3), 1,22 (t, 3H, J = 7,3).
Preparação 79 Etil éster do ácido 1-(3,5-bis-trifIuorometil-benzil)-5-cloro-1H- [1.2.3] tri a zo I -4-ca rbox íl i co [0154] Combinar PCI5 (5,73 g, 27,5 mmol) com uma solução de etil éster do ácido 1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-hidróxi-1 H- [1.2.3] triazol-4-carboxílíco (5,30 g, 13,8 mmol) em tolueno (150 mL) e aquecer a 50Ό, Após 2 horas, resfriar à temperatura ambiente, concentrar solução e dissolver material bruto em éter (100 mL). Lavar a solução orgânica com NaHC03 saturado (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL), secar, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto que passa pelo bypass através de um plugue curto de gel de sílica eluindo-se com um gradiente linear de 50 % a 80 % de EtOAc/hexanos, depois recristalizar de 1:1 de éter de dietila:éter de petróleo (150 mL), MS (IS) 402,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) Ô 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 4,43 (q, 2H, J = 7,0), 1,40 (t, 3H, J = 7,0).
Preparação Geral F
[0155] Adicionar uma solução de LiOH*H20 (10 eq.) em água a uma solução do éster apropriado (1 eq.) em dioxano. Agitar sob N2 de um dia para o outro. Acidificar a um pH de 1-2 com solução de HCI 5N e remover o precipitado por meio de filtração. Secar o material em vácuo dando o produto desejado.
[0156] Por melo de um método semelhante ao da Preparação Geral F, utilizando-se os materiais de partida apropriados é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral G
[0157] Adicionar Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina {1,3 eq.), EDGI (1,3 eq.), e DMAP (0,6-1,3 eq,) a uma solução do ácido carboxílico apropriado (1 eq.) em CH2CI2 (0,3 M), Agitar a solução à temperatura ambiente durante 5-24 horas, depois diluir com CH2CI2, e lavar com água, NaHCO.3 saturado, e salmoura. Secar, filtrar, e concentrar a solução orgânica e purificar o material bruto por meio de cromatografia por va-porização instantânea ou recristalização.
[0158] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral G, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 96 [1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il)- metanol [0159] Dissolver metil éster do ácido 1 -{3,5-bis-trifluorometil-benzil )-5-pi ridi Π-3-Η-1 H-[l ,2,3]triazol-4-carboxíl ico em MeOH. Adicionar NaBH4 (2,64 g, 3 eq.) e aquecer sob refluxo de um dia para o outro (70*0). Resfríar à temperatura ambiente e despejar lentamente em um funil de separação contendo um volume igual de água. Extrair com CH2CI2. Concentrar e recristalizar de EtOAc/Hexanos dando 7,0 g (75 %) do composto titular, MS (IS) 403,2 (M+1); RMN 1H: (400 MHz, CD3OD) S: 8,65 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H) 8,53-8,52 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,56-7,53 (m, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,59 (s, 2H).
Preparação 97 1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-cloro-1 H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído [0160] Adicionar uma solução de LiBH4 (65 mL, 2M em THF) a uma solução de etil éster do ácido 1-(3,5-bistrifluorometil-benzil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (15,0 g, 37,3 mmol) em THF (150 mL) a OO. Após a adição estar completa, agitar a solução à temperatura ambiente durante 6 horas, depois resfriar novamente a 0Ό. Ex-tinguir cuidadosamente com a adição lenta de HCI 5N (50 mL). Agitar à temperatura ambiente durante 30 min., depois neutralizar com NaOH 5N. Diluir a mistura com água (100 mL) e extrair com EtOAc (2 X 50 mL). Combinar as fases orgânicas e lavar com água (100 mL), e salmoura (100 mL) depois secar, filtrar, e concentrar dando o álcool que foi usado na reação seguinte sem mais purificação.
[0161] Adicionar periodinano de Dess-Martin (19,0 g, 44,8 mmol) a uma solução que se encontra a 0Ό do álcool acima em CH2CI2 (100 mL). Agitar a solução a 0Ό durante 15 min., depois à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionar mais periodinano de Dess-Martin (1,7 g, 4,0 mmol) e agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. Despejar a solução em NaOH 5N frio (70 mL) e extrair com éter (3 X 150 mL). Combinar as fases orgânicas e lavar com NaOH 1N (100 mL), água (100 mL), e salmoura (100 mL), depois secar, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por meio de cromatografia por vapo-rização instantânea dando o composto titular. MS (IS) 358,1(M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 10,13 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 5,67 (s, 2H).
[0162] Utilizando o método semelhante ao da Preparação 97, utilizando o éster apropriado, é possível preparar e isolar o composto a seguir.
Preparação 99 1 -['1 -(315-b i s-tri fl u orom eti I - be nzi I)-5-cl oro-1 Η- [1,2,3]tri azo 1-4-i I ] -3-{2-cloro-fenil )-prop-2-i n-1 -ol [0163] Dissolver 1-cloro-2-etiníl-benzeno (22,1 g, 162 mmol) em THF (300 mL) e adicionar lenta mente brometo de metil magnésio {50 mL, 3,0 M em éter), Agitar a solução à temperatura ambiente durante 40 min., depois adicionar uma solução de 1 -(3,5-bis-trifluorometiI-benzil)-5-cloro-1 H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (29,6 g, 82,8 mmol) em THF (160 mL). Agitar a solução resultante à temperatura ambiente durante 2 h. depois despejar em água gelada (500 mL) e HCL 1N (150 mL) e extrair com EtOAc (3 X 200 mL). Combinar as fases orgânicas e lavar com NaHCOa saturado (200 mL) e salmoura (200 mL) depois secar, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por meio de tritura-ção com 30 % de éter/hexanos dando o composto titular. MS (IS) 494,0 (M+1), MS (ES-) 492,0 (M-1); RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,87 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,47 (dd, 1H, J = 1,9, 7,3), 7,37 (dd, 1H, J 1,4, 7,9), 7,25 (dt, 1H, J = 2,0, 7,3), 7,19 (dt,1H, J = 1,5, 7,3), 5,92 (d, 1H, J = 6,7), 5,62 (s, 2H), 2,79 (d, 1H, J = 6,4).
[0164] Utilizando um método semelhante ao da Preparação 99, utilizando o aldeído apropriado, é possível preparar e isolar o composto a seguir.
Preparação 101 1 -[ 1 -(3,5-b i s-tri fl u orom etl t i I - be nzi I)- 5-cl oro-1H- [1,2,3 )tri azol-4-i l ]- 3- (2-cloro-fenil )-propi nona [0165] Dissolver 1 -[1 -(3,5-b i s-tri flu orom etil-be nzi I )-5-cloro-1H- [1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-cloro-fenil)-prop-2-in-1-ol (33,5 g, 67,8 mmol) em CH2CI2 (360 mL) e tratar com MnC>2 {50,0 g, 556 mmol). Agitar a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro depois filtrar através de um leito de Celite® e concentrar o filtrado. Purificar o material bruto por meio de trituração com 30 % de éfer/hexanos MS (IS). 492,1 (M+1). RMN Ή (400 MHz, CDCI3) δ 7,89 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,47 (dd, 1H, J 1,5, 7,8), 7,46 (dd, 1H, J = 1,4, 7,8), 7,40 (dt,1H, J = 1,5, 7,4), 7,29 (dt, 1H, J =1,5, 7,4), 5,68 (s, 2H).
Preparação 102 1 ~[1 -(3,5-bi s-tri fi uorom eti l-benzí I )-5-feni 1-1 H-[1,2,3]triazoI-4-íl]-3-{2-cloro-fenil )-propí nona [0166] Resfriar uma solução de 1 -cIoro-2-etiniIbenzeno 4,0 ml, 32,8 mmol) em THF anidro (25 mL) sob nitrogênio a Otl Adicionar por meio de seringa brometo de etiImagnésio, 3,0 M em éter (9,7 mL, 29,3 mmol) com agitação. Após 30 minutos, remover do banho de gelo e adicionar por meio de seringa uma solução de metóxi-N-metil-amida do ácido 1 -(3,5-bi s-trifl uorometi l-benzi l)-5-fenil-1 H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico (10,73 g, 23,4 mmol) em THF (35 mL). Após 2 horas, extin-guir com NH4CI aquoso saturado e extrair com acetato de etíla, secar sobre MgS04, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar por meio de cromatografia (gel de sílica, gradiente de hexanos/acetato de etila) dando o composto titular: MS (IS) 534,0 (M+1), RMN 1H (CDCI3): δ 7,82 (s, 1H), 7,56-7,12 (m, 11H), 5,59 (s, 2H).
[0167] Utilizando-se o método semelhante ao da Preparação 102, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 107 [1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi I )-5-fenil-1 H-[ 1,2,3 )trí azo I -4-i I ]-[5-(2-cl o ro- fe n i I )-3-< 2,2-d i metóxi-et ί I )-isoxazol-4-il]-metanona [0168] Combinar 1 -[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1 H- [l,2,3]triazol-4-il]-3-(2-cloro-feni1)-propinona (600 mg, 1,126 mmol) e 40 ml_ de benzeno, adicionar 1,1 dimetóxi-3-nitropropano (253,2 mg, 0,225 mL, 1,689 mmol), 1,4-fenileno diisocianato e 30 gotas de trieti-lamina (--0,25 mL). Aquecer a mistura em refluxo. Após 8 horas, adicionar mais 500 mg de 1,4-fenileno diisocianato e 200 mg de 1,1 dime-tóxi-3-nitropropano seguido de 20 gotas de trietil amina, Continuar aquecendo durante mais 20 h. e, depois, resfriar à temperatura ambiente. Diluir a mistura com 1 mL de água, agitar durante 10 min. e despejar a mistura através de um leito de Celite® (1 cm) e extrair 3 vezes com CH2CI2 (100 mL cada vez) e uma vez com EtOAc (50 mL). Secar os orgânicos combinados com MgS04p filtrar, e concentrar. Purificação por meio de cromatografia (gel de sílica, gradiente de hexanos/acetato de etila) proporciona 50 mg do composto titular. MS (aspci): m/z = 633,9 (M+1 (-Me))p 635,1 (M-1); RMN 1H (250 MHz, CDCI3) 6 7,72 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 6,2, 2,7 Hz, 1H), 7,48-7,10 (m, 10 H), 5,37 (s, 2H), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,41 (s, 6H), 3,70 (q, J = 6,25 Hz, 2H), 3,21 (s, 6H), 3,1-3,2 (m, 2H).
[0169] Por meio de um método análogo ao da Preparação 107, utilizando-se os materiais de partida apropriados é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral H
[0170] Dissolver alquino apropriado (1 eq.) em folueno (0,1 M) e tratar a solução com o nitroalcóxi-tetraidropirano apropriado (5 eq.), 1,4-diisocianato-benzeno (5 eq.), e trietilamina (5 eq.). Aquecer a solução a 110*C de um dia para o outro, adicionar água e filtrar através de um leito de Celite®. Lavar o sólido com EtOAc e lavar o filtrado com salmoura. Secar, filtrar, e concentrar a solução orgânica e usar o material sem mais purificação. Dissolver o material acima em MeOH (0,1 M) e tratar com AcOH ou p-TsOH*H20 (2 eq.). Agitar a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrar a solução e re-dissolver o material bruto em EtOAc. Lavar a solução orgânica com NaHC03 saturado, depois secar, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por meio de cromatografia por vaporização instantânea o que dá o composto titular.
[0171] Por meio de um método semelhante ao da Preparação H, é possível preparar e ísolar os compostos a seguir.
Preparação Geral J
[0172] Dissolver o 5-clorotriazol apropriado (1 eq,) na amina, {20- 120 eq.) e agitar a 80-110Ό. A amina pode encontra r-se em solução em um solvente adequado, como MeOH ou THF. Após 2-20 horas, diluir a solução com EtOAc (25 ml_) e lavar com HGI 1N {20 mL), água (20 mL), e NaHCOj saturado (20 mL). Secar, filtrar, e concentrar a fase orgânica, depois purificar o material bruto por meio de cromatogra-fia por vaporizaçâo i nsta ntâ nea.
[0173] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral J, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral K
[0174] Dissolver o álcool protegido apropriado {1 eq.) em THF, água e HOAc e aquecer a 60TD, Agitar de 5-24 horas, concentrar em vácuo, extrair com EtOAc, lavar com água, NaHC03 aquoso saturado, salmoura, secar (Na2S04), filtrar e concentrar em vácuo. Purificar por meio de cromatografia dando o composto titular.
[0175] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral K, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 134 [1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi 1)-5-(1,1 -dioxo-1 À6-tiomorfolin-4-il)-1 H- [ 1,2,3]tr i a zo I -4 -í I ]-[5- (2-c I o ro-fe η i I )-3 -(2 -h i d róx i -eti I }-i soxazo I -4 -i I ] -metanona [0176] Combinar [1 -(3,5-bi s-trifluorometil-benzil )-5-{tiomorfolin-4-il)-1 H-[1,2,3]triazol-4-i I ]-[5-(2-c I o ro-fe n i I )-3-hídroxi metí l-i soxazo I-4-il]- metanona (0,17 g, 0,26 mmol) em diciorometano (3,0 mL), adicionar ácido 3-cloroperoxibenzóico (0,12 g, 0,50 mmol) e agitar à temperatura ambiente. Após 2 horas, diluir com EtOAc, lavar com NaOH 1N, água e salmoura, secar, filtrar, e concentrar. Purificar por meio de cromato-grafia por vaporização instantânea utilizando-se um gradiente linear de 50 % a 80 % de EtOAc em hexano dando o composto titular. MS (IS) 678,0 (M+H), RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3) δ 8,09{s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,89 (m, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,14 (m, 2H).
Preparação Geral L
[0177] Adicionar periodinano Dess-Martin (1,5 eq.) a uma solução do álcool apropriado (1 eq.) em diciorometano (0,05 M - 0,5 M). Agitar a 0C durante 30 min., depois à temperatura, ambiente durante 1-5 horas. Diluir com étere lavar com O.NaOH 1N frio, água, e salmoura. Secar, filtrar, e concentrar a fase orgânica e purificar o material bruto por meio de cromatografia por vaporização instantânea dando o composto titular.
[0178] Alternativa mente, sob N2, carregar um frasco secado em estufa com cloreto de oxalila (2M em CH2CI2, 1,2 eq.) e resfriar em uma calda de gelo seco/acetona. Adicionar DMSO {3 eq.) lentamente por meio de seringa e agitar durante 15 minutos. Adicionar o álcool de interesse (1 eq.) em CH2CI2 anidro (0,4 M) lenta mente por meio de seringa e agitar durante 1 hora. Adicionar TEA (5 eq.) lentamente por meio de seringa e agitar 2 horas enquanto 0 banho é deixado expirar. Extinguir H20, extrair com éter, secar sobre MgS04, filtrar e concentrar sob vácuo dando 0 composto titular.
[0179] Utilizando-se métodos semelhantes ao da Preparação Geral L, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral M
[0180] Em um vaso de pressão, diluir o acetal de interesse (1 eq.), com ácido acético/H20 (2:1, 0,1 M). Selar e aquecer a 125Ό durante 48 horas. Concentrar, neutralizar com NaHC03 aquoso saturado, extrair com acetato de etila, secar sobre MgS04, filtrar e concentrar sob vácuo, [0181] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral M, utilizando-se os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral N
[0182] Adicionar d iclorobis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,16 g, 0,2 mmol) a uma mistura desgaseificada de (2-bromo-piridi η-3-il )-(2-cloro-fenil)-metanona (1 eq.), o acetileno de interesse (1,1 eq.), Gul (0,11 g, 0,6 mmol), e trietilamina. Aquecer a mistura em refluxo em N2 durante 1-2 horas. Concentrar, dissolve o resíduo em 20 % de i-PrOH/CHCI3, lavar com solução aquosa saturada de NaHC03 e retro-extrair (2X). Lavar com salmoura, secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporízação instantânea dando o composto titular.
[0183] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral N, utilizando-se os materiais de partida apropriados é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparation 158 (2-cloro-fenil )-(2-prop-1 -i níl-pi ridi η-3-i I )-metanona [0184] Dissolver (2-bromo-pírídin-3-il)-{2-cloro-fenil)-inetafona (18,0, g, 60,8 mmol) em tolueno (600 ml_) e purgar a solução com nitrogênio. Após 10 minutos, adicionar tributil(1 -propinil)estanho (22,2 mL, 72,9 mmol) seguido de tetraquis(trifenilfosfino)paládio (2,10 g, 1,82 mmol) e aquecer a mistura à temperatura de refluxo. Após 2 horas, resfriar a mistura à temperatura ambiente e concentrar. Purificação por meio de cromatografia por vaporizaçâo instantânea sobre gel de sílica eluindo-se com hexanos:acetato de etila {de 5:1 a 2:1) dá o composto titular: p.f. = 45-49'C; espectro de massa (m/e): 256 (M + H+); RMN 1H (CDCI3 δ 8,67-8,68 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 7,32-7,55 (m, 5H), 1,74 (s, 3H); HPLC 98,4 %; TLC (Sílica, 2:1 Hexanos:Acetato de etila) R, 0,20, [0185] Por meio de um método semelhante ao da Preparação 158, é possível preparar o composto a seguir de maneira análoga.
Preparação Geral O
[0186] Combinar ter-butil-dimetil-prop-2-inilóxi-silano (3,0 eq.) em THF e resfriar a 0Ό. Adicionar brometo de etilmagnésio (3,0 eq.) e agitar a mistura a 0*C. Após 0,5 hora, adicionar uma solução do aldeí-do apropriado (1,0 eq.) como uma solução em THF na mistura acima de maneira por gotejamento e agitar a mistura a 0*0 e à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Despejar a mistura em solução aquosa saturada de cloreto de amônio, extrair com éter, secar a camada orgânica combinada com MgS04, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização Instantânea sobre gel de sílica dando o composto titular, [0187] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral O, utilizando-se os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral P
[0188] Combinar o álcool apropriado (1,0 eq.) em diclorometano, adicionar peneiras moleculares de 4 Â (pó) e agitar a mistura. Após 10 min. adicionar N-óxido de N-metila morfolina (2,0 eq.) na mistura acima e agitar. Após 10 min. adicionar TPAP (0,1 eq.) á mistura e agitar à temperatura ambiente. Após 20 min, filtrar a mistura através de um leito de gel de sílica e concentrar o filtrado em vácuo. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica dando o composto titular.
[0189] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral P, utilizando-se os materiais de partida apropriados» é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral Q
[0190] Combinar cloreto de ácido de 2-clorofenilidroximimoíla (2,0 eq., ver: Hussein, A G, et aí, J, Heterocycl, Chem. 1983, 20(2), 301-304,) e isoxazol apropriado (1,0 eq.) em EtOAc (3,0 mL), adicionar trie-tilamina (2,5 eq.) e agitar a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas, e 50^3 durante 18 horas. Tratar a mistura de reação com solução saturada de bícarbonato de sódio» extrair com éter» secar as camadas orgânicas com MgS04, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica dando o composto titular, [0191] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral Q, utilizando-se os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral R
[0192] Combinar o álcool protegido apropriado (1,0 eq.) em metanol, adicionar ácido toluenossulfônico (1,3 eq.) e deixar a mistura agitando à temperatura ambiente. Após 18 horas, concentrar isto em vácuo, diluir o resíduo em éter, lavar a solução orgânica resultante com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secar, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar o resíduo por meio de cromatografla por vaporização instantânea sobre gel de sílica dando o composto titular.
[0193] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral R, utilizando-se os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 168 [1-(3,5-bis trifl uorometi l-benzi l)-5-morfolin-4-il]-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-[3- (2-cloro-fenil )-5-hid roxi meti l-i soxazol-4-il]metanona [0194] Combinar [ 1 - (3,5- b i s-tr ifl u orom eti I -b e nzi I )-5-cl o ro-1H - [1,2,3]tri a zo I -4-i I ]- [3- (2-c I o ro-fe η i I }-5-h i d roxi m eti I -i soxazo I-4 -i I ] - metanona (1,0 eq.) e morfolina (3,0 eq.) e aquecer a 50*0. Após 18 horas, diluir a mistura com d i cloro meta no e lavar com água, secar a camada orgânica com MgS04, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporízação instantânea sobre gel de sílica dando o composto titular. MS (IS) 616,0 (M+1); TLC (50 % de EtOAc em hexanos): Rf = 0,1.
Preparação Geral S
[0195] Combinar o álcool apropriado (1,0 eq.) em diclorometano, adicionar periodinano de Doss-Martin (2,0 eq.) e deixar a mistura agitando à temperatura ambiente. Após 1 hora, concentrar em vácuo e diluir o resíduo com éter e lavar com solução aquosa saturada de bí-carbonato de sódio, secar a camada orgânica com MgS04 anidro, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar por meio de cromatografia sobre gel de sílica dando o composto titular, [0196] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral S, utilizando-se os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos a seguir Preparação 171 [0197] Etil éster do ácido 5-cloro-1 -(3,5-dicloro-benzil)-1 H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico [0198] Combinar etil éster do ácido 1 -(3,5-dicloro-benzil)-5-hidróxi-IH-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (1 eq.) com PCIg (2 eq.) em tolueno e aquecer a 40-50C até a reação completar-se. Concen trar a mistura, tratar com NaHC03 aquoso e extrair com Et20. Secar os extratos combinados sobre Na2S04, concentrar, e purificar por meio de croma-tografia em sílica gel, MS (IS) 334,0, 336,0 (M+1).
Preparação 172 2-cloro-4-fl uoro-benzi lami na [0199] Adicionar trifenilfosfino (129,9 g, 495 mmol) a uma solução de 1-azidometii-2-cioro-4=fluoro-benzeno (61,2 g, 330 mmol) em THF (500 mL) e água (30 mL). Agitar à temperatura ambiente até não haver mais evolução de N2. Adicionar 100 mL de MeOH e agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrar; acidificar a pH 1 com solução de HCI 1N; lavar com CH2CI2 (3 vezes). Basificar camada aquosa com solução de NaOH 5N, extrair com CH2CI2 {3 vezes), secar sobre MgS04. Concentrar dando o composto titular {38,5 g, 13 %} como um líquido transparente. MS (IS) 160 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3: 3,90 (s, 2H); 6,96 (t, 1H, J = 6,4 Hz); 7,11 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,36 (t, 1H, J = 6,4 Hz).
Preparação 173 ter-butil ésterdo ácido [2-(2-cloro-4-fluoro-benzilamino)-etil]-carbâmico [0200] A uma solução de 2-cloro-4-fluoro-benzaldeído (742m g, 4,68 mmol) em MeOH (16 ml_) adicionar ter-butil éster do ácido N-(2-aminoetil)carbâmico (500 mg, 3,12 mmol) e agitar à temperatura ambiente durante 4 horas. Resfriar a reação a 0“Ό e adi cionar lentamente NaBH4 (1,42 g, 37,4 mmol). Deixar a reação aquecer lentamente à temperatura ambiente e agitar durante 12 horas. Extinguir a reação com NaOH 1N (80 mL) e extrair com CH2CI2 (40 ml_). Secar a camada orgânica sobre Na2S04 e concentrar dando o composto titular. Rendimento quantitativo. MS (IS) 303,1 (M+1).
[0201] Por meio de um método semelhante ao da Preparação 173 é possível preparar e isolar os compostos a seguir utilizando-se os materiais de partida apropriados.
Preparação Geral T
[0202] Dissolver ter-butil éster do ácido N-(2-aminoetil )carbâmico (1,2 eq.) em MeOH e adicionar um aldeído ou cetona apropriado (1 eq.), NaCNBH3 (2,0 eq.), e HOAc (catalítico). Agitar 72 h à temperatura ambiente. Extinguir com água e dissolver em 20 % de iPrOH/CHCI3. Lavar com NaHC03 aquoso saturado e salmoura. Secar (Na2S04), filtrar e concentrar em vácuo. Purificar por meio de cromatografia dando o composto titular.
[0203] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral T é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral U
[0204] Combinar o ácido apropriado {1 eq,), a amina apropriada (1,5 eq.), EDCI (1,1 eq.), HO At ou HOBt (1,1 eq.); TEA (1,1 eq.) e DMAP (cat.) em DMF ou CH2CI2 e agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente. Concentrar à secura e dissolver em 20 % de ihrOH/CHCb- Lavar com NaHCOa aquoso saturado e salmoura. Secar (Na2S04), filtrar e concentrar à secura. Purificar por meio de cristalização ou cromatografia dando o composto titular.
[0205] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral U, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral V
[0206] Combinar o cloro-triazol apropriado (1 eq.) e a amina apropriada (excesso) e aquecer a 100Ό em um tubo selado, sob N2i de um dia para o outro. Concentrar, dissolver o resíduo em 20 % de i-PrOH/CHCIa, lavar com solução saturada de NaHC03 e salmoura. Secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04, filtrar, e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporízação instantânea ou por gel de sílica, gradiente de hexanos:EtOAc de 6:1 a 2:1, dando o composto titular.
[0207] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral V, é possível preparar e isolar os compostos listados abaixo.
[0208] Preparação 232 [1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi I )-5-morfoIin-4-iI-1 H-[1,2,3]triazol-4-iI]-morfolin-4-il-metanona [0209] Dissolver ter-butil éster do ácido 1 -{3,5-bis-trifl uorometil-benzil)-5-cloro-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico em morfolina (20 eq.). Agitar a 7013 de um dia para o outro, depois aumentar a temperatura a 8010 e continuar agitando durante mais 60 horas, Resfriar à temperatura ambiente, despejar em funil de separação com EtOAc e HC11N.
Separar camadas e lavar a camada orgânica com HCI 1N e depois com salmoura. Secar sobre MgS04, filtrar, e concentrar. Purificar via cromatografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 1:1 a 1:5 de hexanos:EtOAc dando o produto desejado. MS(IS) 494,2 (M+1), Rf = 0,16 (1:1 de Hexanos:EtOAc) Preparação Geral W
[0210] Dissolver a amina protegida com N-Boc de escol (1 eq.) em HClHOAc e agitar à temperatura ambiente até a reação completar-se. Concentrar à secura para se obter o composto titular.
[0211] Por meio de um método análogo ao da Preparação Geral W é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 237 N1-(2 -cl ο ro-4-f I uo ro- be nzi I )-eta no-1,2 -d i a rn i na [0212] A uma solução de ter-butíl éster do ácido [2-(2-cloro-4-fluoro-benzilamino)-etíl]-carbâmico (500 mg, 1,65 mmol) e anisol (538 μΙ, 4,95 mmol) em CH2CI2 (8,25 mL), adicionar TFA (1,39 ml, 18 mmol) e agitar á temperatura ambiente durante 12 horas. Despejar a solução em funil de separação e adicionar HCI 1N até a solução tor-nar-se ácida. Extrair com CH2CI2 (20 mL x 2). À porção aquosa adicionar NaOH 5N até a solução tornar-se básica, e extrair com ΟΗ2ΟΙ2 (20 mL x 2). Secar sobre Na2S04 e concentrar, o que dá o composto titular (196 mg, 59 %), MS (IS) 203,1.
[0213] Por meio de um método semelhante ao da Preparação 237 é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 245 1 -(3,5-bis-trifi uorometí i-benzil )-4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il )-5-fenil-1H- [1,2,3]triazol [0214] A uma solução de MeaAI (1,36 mL, solução 2M em tolueno) a 0*C sob N 2, adicionar etilenodiamina (185 pl, 0,36 mmol) e agitar durante vários minutos enquanto se aquece à temperatura ambiente. Adicionar metil éster do ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1 H-[1 t2t3]triazol-4-carboxílico (750 mg, 1,69 mmol) dissolvido em tolueno a esta solução. Colocar em refluxo a reação durante 3,5 horas a HOTL Resfriar à temperatura ambiente e agitar dur ante 12 horas. Ex-tinguir a reação com MeOH (2 mL), adicionar H20 (2 mL) e extrair com CH2CI2 (4 mL x 2). Secar sobre NaaSO* e concentrar dando composto titular (30 mg, 4 %). MS (IS) 440,1 (M+1).
Preparação 246 Metil éster do ácido (4-metóxi-benzi Ióxi)-acético [0215] Adicionar hidreto de sódio (5,20 g, 130,0 mmol) a uma solução agitada de ácido bromoacético (7,23 g, 52,0 mmol) em THF (150 mL). Agitar a reação à temperatura ambiente até cessar a evolução de H2. Adicionar uma solução de álcool de p-metoxibenzila (6,5 Ira, 52,5 mmol)) em THF (150 mL) à reação por gotejamento ao longo de 10 minutos a 0*€, Permitir que a reação aqueça à tempe ratura ambiente.
Após 30 minutos, adicionar brometo de tetrabutilamônio (0,97 g, 3,0 mmol) e aquecer em refluxo durante 4 horas. Resfriar a reação a 0Ό, extinguir com EtOH (15 ml_, absoluto) e concentrar para se obter sólidos brancos. Repartir entre Et20 e solução saturada de NaHC03 e separar. Extrair da camada orgânica com solução saturada de bicarbona-to de sódio (2 vezes) e acidificar camadas aquosas combinadas com solução a 10 % de H2S04. Extrair da camada aquosa com Et20 (3 vezes), secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04, filtrar, e concentrar dando 10,66 g de óleo amarelo. Adicionar MeOH (200 ml_) e ácido p-tolueno-sulfônico (50 mg, 0,26 mmol) ao resíduo e bater a 60*0 durante 4 horas. Permitir resfriar à temperatu ra ambiente sob N2 de um dia para o outro. Concentrar, e depois purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica, eluindo com 0-25 % de EtOAc/hexanos dando o composto titular (8,05 g, 74 %) como óleo transparente. TLC: Rf = 0,29 (25 % de EtOAc/hexanos). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 3,76 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 4,57 (s, 2H); 6,88 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,29 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
Preparação 247 Hidrazida de ácido (4-metóxi-benzilóxi)-acético [0216] Adicionar hidrato de hidrazina (2,1 mL, 42,1 mmol) e piridi-na (0,3 mL, 3,8 mmol) a uma solução de metil éster do ácido (4-metóxi-benzilóxi)-acético (8,05 g; 38,3 mmol) em etanol (100 mL, absoluto). Aquecer a reação ao refluxo sob N2 de um dia para o outro. Concentrar; adicionar tolueno e concentrar (2 vezes). Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica eluindo com 0-40 % de ACN/CH2CI2 dando o composto titular (6,42 g, 80 %) como óleo transparente. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 3,73 (s, 3H); 3,84 (s, 2H); 4,24 (bs, 2H) 4,42 (s, 2H); 6,89 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 7,27 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 9,00 (bs, 1H), MS(IS) 209 (M?).
Preparação 248 Hidrazida de ácido triisopropilsilanilóxi acético [0217] Adicionar 4,1 g de imidazol (3 eq.) a uma solução de 1,8 g glicolato de metila (HOCH2C02Me; 1 eq.) em 30 ml_ de DMF. Em seguida, adicionar 6,4 mL (1,5 eq.) de cloreto de triisopropilsilila e agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente. Despejar em 30 mL de NaHC03 saturado e extrair com Et20 (2 x 35 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadas com HCI 1N, água, e salmoura (25 mL cada um). Remover o solvente dando o glicolato de metila protegido com silila, que então é dissolvido em 20 mL de THF. A esta solução, adicionar 1,6 mL de NH2NH2 (2,5 eq.). Aquecer a reação em refluxo de um dia para o outro. Resfriar à temperatura ambiente, depois despejar em NaHC03 saturado (30 mL) e extrair com Et20 (3 x 20 mL). Remover o solvente o que dá a hidrazida bruta, que foi purificada por meio de re-cristalização de EtOAc/hexanos dando 2,85 g (58 % de rendimento) do produto desejado. MS (IS) 247,1 (M+1); Rf = 0,11 (2:1 de hexanos : EtOAc).
Preparação Geral X
[0218] Dissolver 1 eq. da amida de partida apropriada em 1,2-dicloroetano (0,05 - 0,21 M). Adicionar PCI5 (1 eq.) e agitar à temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, adicionar de 1,8 a 3 eq. da hidrazida desejada. Agitar a 70Ό de um dia para o outro. Despejar em NaHC03 aquoso e extrair com CH2CI2. Lavar a camada orgânica com HCI 1N e depois com salmoura. Secar com Na2S04 e concentrar. Purificar via cromatografia radial utilizando um gradiente de 1:1 a 1:5 de hexanos: EtOAc.
[0219] Por meio de um método semelhante ao do Procedimento Geral X, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral Y
[0220] Dissolver a amida apropriada em tolueno (0.04M - 0,1 M). Adicionar 0,8 eq. de reagente de Lawesson. Aquecer a reação a 110*C durante 12-24 horas ou até a reação completar -se, como indicado por TLC. Re sfri ar à temperatura ambiente, despejar em 20 mL de água e extrair com Et20, Lavar camadas orgânicas combinadas com salmoura, secar com Na2S04 e purificar via cromatografia radial utilizando 4:1 de hexanos:EtOAc o que dá o composto titular.
[0221] Por meio de um método análogo ao da Preparação Geral Y é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 256 1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi I )-5-feni 1-1 H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído [0222] Adicionar boroidreto de sódio (1,70 g, 0,045 mol) a uma solução de etíl éster do ácido 1-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (5,0 g, 0,011 mol), em EtOH (70 ml). Aquecer em refluxo e agitar durante 2 horas, Resfriar à temperatura ambiente. Adicionar a mistura de reação a HCI 0,5 N (200 mL) e cloreto de metileno (200 mL), Separar camadas e extrair camada aquosa com cloreto de metileno (50 mL). Combinar camadas orgânicas, secar (sulfato de magnésio), filtrar e concentrar dando [1 -(3,5-bis-trifl uorometil-b e nzi I )-5-fen i I -1 H-[1,2,3)triazol-4-il]-metanol. Dissolver [1-(3,5-bis- trifluorometil-benzil )-5-feni I -1 H-[1,2,3]tri azo I-4-il]-metanol (3,90 g, 0,0097 mol) em DMSQ (30 mL) e adicionar N,N-diispropiletilamina (6,77 mL, 0,039 mol). Adicionar a esta solução complexo de pi ri di na trióxido de enxofre (3,09 g, 0,019 mol) em DMSO {30 mL). Agitar durante 2 horas. Adicionar à mistura de reação a acetato de etila (150 mL) e HCI 0,5 N (200 mL), e separar camadas. Extrair camada aquosa com acetato de etila (50 mL). Combinar camadas orgânicas e lavar com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL) e HCI 1,0 N (100 mL). Secar camadas orgânicas (sulfato de magnésio), filtrar e concentrar o que dá o composto titular: RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 9,91 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,55-7,49 (m, 5H), 5,86 (s, 2H); Espectro de massa (m/e): 400 (M+ + 1).
Preparação 257 1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-morfolin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído [0223] Dissolver [1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-morfolin-4-il-1 H- [1,2,3]triazol-4-il]-morfolin-4-il-metanona em THF. Resfriar a -78Ό, adicionar lentamente 28,3 mL (4 eq.) de hidreto de diisobutil alumínio 1M em tolueno, e agitar durante 2,5 horas. Mover para um banho de gelo a 0Ό e deixar reagir lentamente enquanto se a gitava de um dia para o outro. Extinguir lentamente com a adição de ~5 mL de HCI 1N enquanto ainda a 0*0, depois aquecer à temperatura ambiente. Despejar em 50 mL de NaOH 1N. Extrair com EtOAc, depois lavar a camada orgânica com HCI 1N. Concentrar a camada orgânica dando o aldeído desejado, que pode ser usado sem mais purificação. MS (IS) 409,2 (M+1). Rf = 0,61 (1:1 de Hexanos:EtOAc) Preparação Geral Z
[0224] Adicionar 2 eq. de cloridreto de hidroxilamina a uma mistura do aldeído apropriado em MeOH. Em seguida, adicionar 2 eq. de Na-OAc e agitar à temperatura ambiente até o aldeído consumir-se, conforme indicado por TLC. Despejar a reação em NaHC03 e extrair com EtOAc, secar sobre MgS04, filtrar, e concentrar. Recristalizar por meio de dissolução em uma quantidade mínima de EtOAc quente, adicionar duas vezes tanto hexano e resfriar a -40Ό dando a oxima desejada.
[0225] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral Z é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 262 1 -(3,, 5~b i s-trí fl uorometi l-benzi I )-5-piridin-3-iI-1 H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído oxima [0226] Adicionar 3 eq. de complexo de piridina trióxido de enxofre (Aldrich) a uma solução de [ 1 - (3,5- b is-trifluorometil-benziI)-5-píridiη-3-ίI-1 H-[1,2t3]triazol-4-il]-metanol em DMSO, depois adicionar 10 eq. de TEA. Agitar durante 6 horas, despejar em 15 mL de HCI 1N e extrair com EtOAc (2 x 20 mL). Remover o solvente e dissolver o aldeído bruto em MeOH. Adicionar 1,5 eq. de cio ri d reto de hídroxílamina e agitar durante 6 horas. Despejar em 50 mL de água e extrair com EtOAc. Purificar via cromatografia radial a 1:1 de hexanos: EtOAc dando o composto titular. MS (IS) 416,1 (M+1), Rf = 0,16 (1:1 de hexanos:EtOAc). Preparação Geral AA
[0227] Adicionar NCS (1 eq.) em duas porções a uma solução da oxima apropriada em DMF. Aquecer ligeiramente com soprador de calor para iniciar a reação. Agitar de um dia para o outro, adicionar mais NCS eq. e agitar durante 5 horas. Diluir com CH2CI2 depois lavar com água e salmoura. Re cristalizar de EtOAc/hexanos para dar a clorooxi-ma desejada.
[0228] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral AA é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 265 1 -(3,5-bis-tri fluorometíI-benzíI)-4-etiniI-5-feníl-1H-[1,2,3]tríazol [0229] Adicionar a hídreto de sódio (188 mg de uma solução a 60 % em óleo mineral, 113 mg, 4,70 mmol) em 14 mL de benzeno e 2,5 ml_ de tetraidrofurano, o dímetil éster do ácido (2-oxo-propil fosfônico (743 mg, 618 pl, 4,48 mmol) como uma solução em 5 mL de benzeno a 0*0 por gotejamento. A mistura permanece branca e produz algum gás. Após 1 h a Ο'Ό, adicionar azida de tosila (940 mg, 4,70 mmol) como uma solução em 2,5 mL de benzeno e remover o banho. Após 2,3 horas, despejar a mistura através de um leito de Celite® com tetraidrofurano, benzeno e éter. Concentrar e aplicar numa placa de cromatotron de 4 mm e eluír com 100 mL de Hexanos, e depois 200 mL de uma proporção de 20:80 de EtOAc/Hexamos, 30:70 de EtO-Ac/Hexanos, 50:50 de Hexanos/EtOAc, 85:15 de EtOAc/Hexanos e 250 mL de EtOAc para proporcionar 794 mg de dimetil éster do ácido (1 - d i a ζο-2-ο xo-p ro pi I )-fo sfô n i co como um sólido amarelo, Este material pode ser usado diretamente. Massa Exata 192,03: espectro de massa (aspci): m/z = 165,0 (M+1 N2).
[0230] Ao dimetil éster do ácido (1 -diazo-2-oxo-propil )-fosfônico (794, 4,20 mmol) em 70 mL de metanol, adicionar 1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil )-5-feni I-1 H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (1,44 g, 3,60 mmol) como uma solução em 5 mL de metanol. Adicionar a esta mistura (995 mg, 7,20 mmol) de carbonato de potássio e misturar a solução durante 18 horas. Diluir com éter, NaHC03 saturado e extrair com éter 3 vezes, lavar os orgânicos novamente com NaHC03 saturado, e secar os orgânicos combinados com MgS04. Filtrar e concentrar. Purificar por meio de cromatografia (gel de silica, gradiente de hexa-nos/EtOAc) para proporcionar 764 mg do composto titular. Massa exata: 395,09 espectro (aspci): m/z = 396,1 (M+1), 394,0 (M-1); RMN 1H (250 MHz, CDCIs) δ 7,73 (s, 1H), 7,55-7,40 (m, 3H), 7,42-7,30 (m, 3H), 5,52 (s, 2H), 3,21 (s, H).
[0231] Por meio de um método análogo ao da Preparação 265 é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
[0232] Preparação Geral BB
[0233] Dissolver o alquino apropriado (9,76 mmol} em THF (50 mL) e resfriar a -7813. Adicionar uma solução de Me MgBr (3 eq., 3,0M em éter) e agitar a -78*0 durante 1,5 horas, depois adicionar 2-clorobenzaldeído (3 eq.). Agitar a solução a -78*C durante 1 hora, depois à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluir a solução com éter (100 mL) e lavar com HCI 1N (30 mL), NaHC03 saturado (50 mL), e salmoura (50 mL). Secar, filtrar, e concentrar a fase orgânica, depois purificar o material bruto por meio de cromatografía por vaporização instantânea (gel de sflica, gradiente de hexanos/EtOAc) o que dá o composto titular.
[0234] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral BB é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral CC
[0235] Sob N2i carregar um frasco secado em estufa com cloreto de oxalila (2M em CH2CI2, 1,2 eq.) e resfriar em uma calda de gelo se-co/acetona. Adicionar DMSO (3 eq.) lenta mente por meio de seringa e agitar durante 45 minutos. Adicionar o álcool de interesse (1 eq.) em CH2CI2 anidro (0,4 M) lenta mente por meio de seringa e agitando durante 1 hora. Adicionar TEA (5 eq.) lenta mente por meio de seringa e agitar durante 90 minutos enquanto isto aquecia à temperatura ambiente. Extinguir com NH4CI aquoso saturado e H20, extrair com éter, lavar orgânicos combinados com salmoura, secar sobre MgS04l filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar por meio de cromatografia por vapo-rização instantânea (gel de sílica, gradiente de EtOAc/Hexano) o que dá o composto titular.
[0236] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Gerai CC, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 273 3-[1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi I )-5-cloro-1 H-[1,2,3]trí azo I -4-ϊ I ] -1 -{2-cloro-feníl )-propi nona [0237] Dl ssol ver 3- [ 1 - (3,5- b i s-tri fl u orom eti I -b enzi I )-5-cl o ro-1H- [1,2,3]triazol-4-il]-1-(2-cloro-fenil)-prop-2-in-1-ol (1 eq.) em CH2CI2 (50 mL) e adicionar periodinano de Dess-Martin (1,3 eq.). Agitar à temperatura ambiente durante 3 h. e diluir com EtOAc (100 mL). Lavar a solução orgânica com NaOH 1N (50 mL) e NaHC03 saturado (50 mL), depois secar, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por meio de cromatografia por vaporízação instantânea dando o composto titular. MS(IS) 491,8 (M+1), RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8 8,11 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 5,65 (s, 2H). Preparação Geral DD
[0238] Dissolver 1,1 eq. de um alquino apropriado em THF. Resfri-ar a 0Ό e adicionar lentamente 1,5 eq. de LDA (1,5 M em cicloexano) e agitar durante 30 min. Adicionar um aldeído apropriado (1 eq.). Agitar 20 min. depois levar à temperatura ambiente e agitar de um dia para o outro. Despejar em HCI 1N e extrair com EtOAc. Secar, filtrar, e concentrar. Depois, redissolver o álcool bruto em tolueno ou CH2CI2 e adicionar 5 eq. de Mn02. Sonicar a mistura de reação durante 5-10 min., depois agitar de um dia para o outro, aquecendo se necessário. Filtrar a mistura de reação através de um leito de Celíte® e gel de síli-ca. Purificar via cromatografia utilizando um gradiente de 10:1 a 6:1 a 3:1 de hexanos:EtOAc o que dá o composto desejado.
[0239] Por meio de um método análogo ao da Preparação Geral DD é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 281 1-(2-cl oro-fen i I )-4-hid róxi-4-metil-pe nt-2-in-1-ο na [0240] Adicionar 1,5 eq. de N.G-dimetilcloridreto de hidroxilamina a uma solução de cloreto de 2-clorobenzoíla em CH2CI2. Resfriar a 0Ό, depois adicionar lentamente 2 eq. de piridina e agitar de um dia para o outro enquanto se aquece lentamente à temperatura ambiente. Despejar em 100 mL de água e extrair com CH2CI2. Secar a camada orgânica com Na2S04l filtrar e concentrar. Redissolver a amida bruta em THF, Em um frasco separado, resfriar uma solução de 1,2 eq. [{1,1-d i m eti I -2 -propi ni I )óxi ]t ri metí I s i J a no em THF a -78°C. Adicionar lentamente 1,2 eq, de LDA (1,5 M em cicloexano), agitar durante 10 min., depois aquecer a Ο'Ο. Agitar a 0*C durante 40 min., depois transferir via cânula para a solução de amida {também a 0G). Deixar a reação agitando de um dia para o outro enquanto se aquece à temperatura ambiente. Despejar em NH4CI saturado e extrair com EtOAc. Purificar via cromatografia radial utilizando um gradiente de 6:1 a 3:1 de hexa-nos:EtOAc dando o álcool de alquinila livre. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,98-7,97, m, 1H; 7,44-7,33, mm, 3H; 1,62, s, 6H, Rf = 0,14 (4:1 de hexanos:EtOAc), Preparação 282 1 -(2-cloro-fenil )-3-(N-metóxi-N-meti l-amíno)-2-propenona [0241] Tratar uma solução de 2-cloro-N-metóxi-N-metil-benzamida (1,0 eq.) em THF com brometo de etinilmagnésio (2,0 eq.) a 0Ό. Agitar a mistura durante 2 horas, depois aquecer à temperatura ambiente. Adicionar lentamente solução aquosa saturada de NH4CI. Extrair com éter. Secar as camadas orgânicas combinadas com MgS04 anidro, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar por meio de cromatografia so- bre gel de sílica o que obtém-se o composto desejado. MS (IS) 226,1 (M+1); TLC (50 % de EtOAc em hexanos): Rf = 0,1.
Preparação 283 (1,1-Dimetil-2-nitro-etóxi)-trimetil-silano [0242] A uma solução de nitrometano (100 g, 1,64 mmol) e aceto-na (5 mL), adicionar uma quantidade catalítica de tetrametilguanidina. Utilizando uma bomba de seringa, adicionar acetona (115 mL, 1,64 mmol) ao longo de um período de 72 horas à solução agitada à temperatura ambiente. Separadamente, combinar clorotrimetilsilano (206 mL, 1,64 mmol) e imidazol (123 g, 1,8 mmol) a 0Ό. Transferir a mistura de nitrometano/acetona para a mistura de silil-imidazol e deixar esta nova solução agitando 18 horas à temperatura ambiente. Depois resfriar a reação a 0Ό, diluir com éter frio (450 mL) e lavar com HC11N frio (200 mL x 2). Lavar a camada orgânica com salmoura (300 mL). Concentrar cuidadosamente o material bruto em vácuo sem aquecimento. Purificar por meio de destilação para proporcionar o composto titular. Rt = 3,85 (GC, temperatura inicial de 100Ό (5 min.), 207min ., Temp. final de 180Ό (5 min).
Preparação Geral EE
[0243] Combinar uma solução do alquino apropriado (1 eq.) e (1,1-dimetil-2-nitro-etóxi)-trimetil-silano (1,5 eq.) em benzeno ou tolueno (0,25M). Adicionar diisocianato de 1,4-fenileno (3 eq.) e agitar à temperatura ambiente durante 10 min. Adicionar uma quantidade catalítica de trietilamina e levar a solução ao refluxo. Após 18 horas, adicionar mais 1,5 eq. do composto nitro, e diisocianato de 1,4-fenileno (2 eq.), e mais trietilamina (catalítica). Repetir a etapa precedente conforme necessário até que o alquino esteja consumido. Enquanto ainda quente, extinguir a reação com H20 e agitar durante 30 min., deixando a reação resfriar. Diluir com CH2CI2, adicionar HCI 1N, e passar a solução através de um cartucho de secagem Varian ChemElute®. Lavar o car- tucho de secagem com CH2CI2 várias vezes, depois concentrar a camada orgânica. Purificar o resíduo por meio de cromatografia (gel de sílica, gradiente de hexanos/EtOAc) para proporcionar o composto desejado.
[0244] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral EE, os compostos a seguir são preparados e isolados.
Preparação Geral FP
[0245] Combinar o alquino de interesse (1 eq.) em benzeno ou to-lueno (0,1 M), com o composto nitro apropriado (1,5 eq.}, diisocianato de 1,4-fenileno (3 eq.) e TEA (10 gotas/mmol A). Conectar um con-densador de refluxo e aquecer em refluxo. Após 20 horas, adicionar mais composto nitro (0,5 eq.), diisocianato de 1,4-fenileno (1 eq.) e TEA, agitar durante 6 horas. Remover do calor, adicionar H20 e agitar durante 20 min. Filtrar através de Celite®, remover H20, secar sobre MgS04, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar por meio de cromato- grafia sobre gel de sílica o que dá o composto titular.
[0246] Por meio de um método semelhante ao da Preparação Geral FF é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação Geral GG
[0247] Dissolver uma cloro-oxima apropriada (1 eq.) e o alquino desejado (2 eq.) em EtOAc (0,5 M). Adicionar trietilamina (1,2 eq.) como uma solução 1 M em EtOAc por gotejamento ao longo de 15 min. Após 18 horas, diluir com EtOAc (10 mL), lavar com HCI 1N (5 mL) e salmoura (5 mL), Secar (MgS04), filtrar, e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia (gel de sílica, gradiente de hexa-nos/EtOAc) o que dá o composto titular, [0248] Por meio de um método análogo ao da Preparação Geral GG é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Preparação 295 1 -[1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi I )-5-ριπόΐη-3-ΐΙ“1 H-[1,2,3]triazol“4“il]-3-(2-clorofenil )-propano-1,3-diona [0249] Adicionar diisopropilamida de lítio (6 mL, 1,0 M em THF) a uma solução de 1-(2-cloro-fenil)-etanona (0,929 g, 6,01 mmol) em THF (10 mL) a -78Ό e agitar durante 30 min. À solução de enolato acima, a -78Ό, adicionar uma solução de metóxi-N-metil-am ida do ácido 1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (1,29 g, 2,81 mmol) em THF (15 mL) via cânula. Aquecer a solução a 70Ό e agitar durante 4 horas, depois adicionar HCI 1N (6 mL) e agitar durante mais 30 min. Concentrar a mistura em vácuo a 1/4 do volume, diluir com EtOAc (60 mL) e lavar com água (30 mL), NaHC03 saturado (30 mL), e salmoura (30 mL). Secar, filtrar, e concentrar a fase orgânica e purificar o material bruto por meio de cromatografia por vaporiza-ção instantânea utilizando-se um gradiente linear de 20 % a 80 % de EtOAc/hexanos dando o composto titular (1,07 g, 69 %) como uma espuma laranja. MS(IS) 553,2 (M+1): MS (ES-) 551,2 (M-1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 15,5 (m, 1H). 7,78 (dd, 1H, J = 1,3, 4,8), 8,54 (d, 1H, J = 2,2), 7,81 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H, J = 2,0, 7,7), 7,57 (dt, 1H, J = 2,0, 7,9), 7,44 (m, 4H), 7,38 (dt, 1H, J = 1,8, 7,5), 7,33 (dt, 1H, J = 1,5, 7,5), 7,19 (s,1H), 5,59 (s, 2H).
Preparação 296 1 -[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-3-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-2-bromo-3-(2-cloro-fenil)-propano-1,3-diona [0250] Adicionar bromo (28 μΙ, 0,54 mmol) a uma mistura de 1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-cloro-fenil)-propano-1,3-diona (256 mg, 0,463 mmol) em uma proporção de 1:1 de CH2Cl2:H20(4 mL). Agitar a mistura à temperatura ambiente durante 30 min., depois diluir com mais CH2CI2 (20 mL) e lavar com NaHC03 (20 mL). Secar, filtrar, e concentrar a camada orgânica o que dá o composto titular (287 mg, 98 %). MS (IS) 553,2 (M+1), MS (ES-) 551,2 (M-1). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 7,80 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,46 (m, 7H), 7,04 (s, 1H), 5,60 (m, 2Η).
Preparação 297 [1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-[5-(2-cloro-fenil)-3-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-metanona [0251] Em um vaso de pressão, combinar 1-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(2-cloro-fenil)-propinona (1 eq.) em tolueno (0,1 M), e 2-azido-metil-[1,3]dioxolano (2 eq.)· Aquecer em um banho a 120Ό durante 48 horas. Depois concentrar e purificar por meio de cromatografia sobre gel de sílica o que dá o composto titular. MS(IS) 663,6 (M+1), RMN 1H (CDCI3): δ 7,85 (br s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,61-7,49 (m, 3H), 7,41-7,10 (m, 7H), 5,46 (s. 2H), 5,32 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,70 (m, 4H).
Preparação 298 2-(2-cloro-benzoil)-piridin-3-il éster do ácido trifluoro-metanosulfônico [0252] Adicionar diisopropiletilamina (0,09 mL, 0,52 mmol) a uma solução, que se encontra a 0°C, de (2-clorofeniI)-(3-hidróxi-piridiη-2-iI)-metanona (102 mg, 0,44 mmol) em CH2CI2 (3 mL). Adicionar anidrido tríflico (0,09 mL, 0,52 mmol) por gotejamento e deixar a reação aquecer lentamente à temperatura ambiente. Diluir com 20 % de i-PrOH/CHCI3, lavar com HCI 0,1 (2x) e solução saturada de NaHC03. Secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica eluindo-se com 0-50 % de Et20/hexanos dando o composto titular (149 mg, 93 %) como um óleo amarelo. MS (IS) 366 (M+1). TLC: Rf = 0,30 (50 % Et20/hexanos).
Preparação 299 (2-cloro-fenil)-(3-hidróxi-piridin-2-il)-metanona [0253] Adicionar ácido trifluoroacético (5 mL) a uma solução de (2-cloro-fenil)-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetóxi)-piridin-2-il]-metanona (195, mg, 0,54 mmol) em CH2CI2 (3 ml_), agitar durante 30 minutos. Concentrar; dissolver em 20 % de i-PrOH/CHCI3, lavar com solução saturada de NaHC03 (x2). Secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica eluindo-se com 0-30 % de Et20/hexanos dando o composto titular (102 mg, 82 %) como sólido branco. MS (IS) 233,9 (M+1). TLC: Rf = 0,20 (25 % Et20/hexanos). Preparação 300 (2-cloro-fenil)-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetóxi)-piridin-2-il]-metanona [0254] Adicionar oxido de manganês (11) (463 mg, 5,33 mmol) a uma solução de (2-cloro-fenil)-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetóxi)-piridin-2-il]-metanol (390 mg, 1,07 mmol) em tolueno (20 ml_), aquecer em re-fluxo de um dia para o outro. Filtrar a mistura através Celite® e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica eluindo-se com 0-20 % de EtO-Ac/hexanos dando o composto titular (195 mg, 49 %) como um óleo rosa. MS (IS) 364 (M+1). TLC: Rf = 0,45 (35 % de EtOAc/hexanos). Preparação 301 (2-cloro-fenil)-[3-(2-trimetilsilanil-etoximetóxi)-piridin-2-il]-metanol [0255] Adicionar t-BuLi por gotejamento a uma solução resfriada (-78Ό) de 4-trimetilsilanil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetóxi)-piridina (1,57 g, 5,3 mmol) em Et20 (15 mL, recentemente destilada sobre Na°). Após 1 hora, adicionar 2-cloro-benzaldeído (0,71 mL, 6,3 mmol) por gotejamento e deixar a reação aquecer lentamente à temperatura ambiente. Após 2 horas, extinguir a reação com cromatografia sobre gel de sílica eluindo-se com 0-25 % de EtOAc/hexanos dando o titular por meio de adição por gotejamento de água (5 mL). Lavar com solução saturada de NaHC03 e salmoura. Secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea, sobre gel de sílica eluindo-se com 0-20 % de EtOAc/hexanos dando o intermediário protegido de silila (1,61 g). Dissolver o resíduo em sol de fluoreto de tetrabutilamônio (20 mL, 1,0 M em THF), e agitar durante 1 hora. Concentrar e dissolver o resíduo em EtOAc. Lavar com HCI 1N (3x), solução saturada de NaHC03, e salmoura. Secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vapori-zação instantânea sobre gel de sílica eluindo-se com 0-25 % de EtOAc/hexanos o que dá o composto titular (394 mg, 20 %) como um óleo transparente. MS (IS) 366 (M+1). TLC: Rf = 0,37 (30 % de Et20/hexanos).
Preparação 302 4-trimetilsilanil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetóxi)-piridina [0256] Adicionar t-BuLi por gotejamento a uma solução que se encontra a -78°C de 3-(2-trimetilsilanil-etoximetóxi)-piridina (1,98 g, 8,8 mmol) em Et20 (25 mL, recentemente destiado sobre Na). Após 1 hora, adicionar clorotrimetilsilano (1,33 mL, 10,5 mmol) por gotejamento e deixar a reação aquecer lentamente à temperatura ambiente. Após 1,5 hora, adicionar água (5 mL) por gotejamento para extinção. Lavar com solução saturada de NaHC03 e salmoura. Secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica eluindo-se com 0-30 % de EtOAc/hexanos dando o composto titular (1,57 g, 60 %) como óleo amarelo. MS (IS) 298 (M+1). TLC: Rf = 0,38 (35 % de EtOAc/hexanos).
Preparação 303 3-(2-trimetilsilanil-etoximetóxi)-piridina [0257] Adicionar ter-butóxido de potássio (2,69 g, 24 mmol) a uma solução a 0°C de 3-hidróxi piridina (1,90 g, 20 mmol) em DMF (30 mL) e THF (30 mL) agitando sob N2. Adicionar cloreto de 2-(trimetilsilil)etóxi-metila (3,72 mL, 21 mmol) por gotejamento e deixar aquecer lentamente à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionar água para extinguir, agitar durante 5 minutos e concentrar.
[0258] Dissolver em 20 % de i-PrOH/CHCI3, lavar com solução saturada de NaHCOs (2 x) e salmoura. Secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04, e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica elu-indo-se com 0-50 % de EtOAc/hexanos dando o composto titular (3,14 g, 70 %) como líquido amarelo. MS (IS) 226 (M+1). TLC: R/ = 0,43 {50 % de EtOAc/hexanos). EXEMPLOS Exemplo 1 {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-metil-1H-[1l2l3]triazol-4-il]-piridin- 3-il}-(2-cloro-feníl )-metanona [0259] Dissolver (2-bromo-piridin-3-il}-{2-cloro-fenil)-metanona (148 mg, 0,50 mmol) e 1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-metil-4-tributilestanil-1 H-[1,2,3]triazol (449 mg, 0,75 mmol) em DMF (5 mL) e desgaseificar, depois adicionar diclorobis{trifenilfosfino) paládio (70 mg, 0,10 mmol). Selar a mistura sob N2 e aquecer a 80Ό durante 24 horas. Concentrar, dissolver em CHCI3, lavar com solução saturada de fluoreto de potássio (2 x), solução saturada de bicarbonato de potássio, salmoura, secar sobre MgS04 e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica eluindo-se com 0-40 % de EtOAc/hexano seguido de recristalização de EtOAc/hexano dando o composto titular (142 mg, 54 %). MS(IS) 525 (M+1); TLC (60 % de EtOAc/hexano) R/ = 0,30, [0260] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 1, utilizando os materiais de partida apropriados e catalisador, é possível preparar os compostos titulares.
Exemplo 48 (2~cl oro-fen i I )-{2- (5- pindí n-4- i I -1 - (3-trifl uo ro meti I -benzi I)-1H -[ 11213]tri azo I -4-i I ]- p t rid i n-3- il}- meta no na [0261] Adicionar 1-azÍdometil-3-trifluorometil-benzeno {152 mg, 0,75 mmol), {2-cloro-fenil )-(2-piridin-4-il-etíníl-pmdin-3-il}-metanona (200 mg, 0,63 mmol), e tolueno (2 ml_) em um tubo selado. Enxaguar com nitrogênio, selar, e aquecer a 150ΐί de um dia para o outro. Concentrar à secura e triturar com éter de dietila dando o composto titular (66 mg, 20 %) como um sólido de cor rosa: MS(IS) 520(M+1); TLC (5 % de MeOH/díclorometano) R/ = 0,48.
[0262] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo48, com os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Exemplo 82 {2-( 1 -(3,5~b i s-tri fl u orom eti I - be nzi I)- 5- p i r i d i n-4- i i -1Η -[ 1,2,3]tr i azol -4-í I ]-piridin-3-il )-(2-cloro-feni I )-metanol [0263] Adicionar LiAIH4 (2,6 mL, 2,6 mmol, 1,0 M em THF) por goteja mento a uma solução agitada de {2-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridi n-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il] p i ri d i n- 3- i l}-( 2 -cl oro-fen i I )-m etan on a (1,28 g, 2,18 mmol) em THF (20 mL, anidra) â temperatura ambiente. Após 15 min., adicionar água (2,6 mL) por goteja mento com agitação rápida para extinguir. Adicionar solução de NaOH 1N (2,6 mL) por goteja mento, seguido da adição por goteja mento de água {7,8 mL). Remover por filtração os sólidos e enxaguar com THF. Concentrar, dissolver em CH2Ch, lavar com solução saturada de NaHC03 (2 x), secar sobre MgS04 e concentrar. Purificar o sólido por meio de cromatogra-fia por vaporização instantânea sobre gel de sílica eluindo-se com 0-15 % de ACN/Et20 dando o composto titular (882 mg, 69 %); MS(IS) 590 (M+1); TLC: R/ = 0,32 (7,5 % EtOH/CHCI3).
Exemplo geral A
[0264] Combinar o ceto-aldeído apropriado (1 eq.) em AcOH, depois adicionar hidrazina (1-3 eq.) e agitar a 25-80*0. Após 1-4 horas, concentrar o solução e dissolver o material bruto em EtOAc e lavar com NaHCOs saturado e salmoura. Secar, filtrar, e concentrar a fase orgânica e purificar o material bruto por meio de cromatografia por vaporização instantânea (gel de sílica) o que dá o composto titular [0265] Utilizando um método análogo ao do Exemplo geral A, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo geral B
[0266] Dissolver o hídroxímetil ísoxazol de interesse (1 eq,) em ΟΗ2θΙ2(0,025 M), depois adicionar periodinano de Dess-Martin (1-2 eq.), e agitar à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Purificar por meio de eluição através de coluna Florisil dando o intermediário de al-deído. Dissolver o material em ácido acético, adicionar hidrazina ani- dra (1,5 eq.), e agitar à temperatura ambiente até completar pelo TLC. Concentrar, neutralizar com NaHC03 aquoso saturado, extrair com EtOAc, secar sobre MgS04, filtrar e concentrar. Purificar por meio de cromatografia sobre gel de sílica o que dá o composto titular.
[0267] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral B, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo geral C
[0268] Dissolver o hidroxietil isoxazol de interesse (1 eq.) e CH2CI2 (0,025 M), depois adicionar periodinano de Dess-Martin (1 eq.), e agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. Purificar por meio de elui-ção através de coluna Florisil dando o intermediário de aldeído. Combinar o acetaldeído em ácido a cético (0,2 M), adicionar acetato de amônio (5 eq.), e agitar 2 horas a ôOO. Concentrar sob vácuo, neutralizar com NaHG03 aquoso saturado, extrair com éter, secar sobre MgS04, filtrar e purificar por meio de cromatografia sobre gel de sílica dando o composto titular.
[0269] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral C, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo 100 4-[1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi I )-5-fenl 1-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-{2- cloro-fenil )-isoxazolo[4,3-c]pi ri d i na [0270] Combinar [4-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1H-[ 1,2,3]tr i a zo I -4 -ca r bo ni I ]- 5- (2- cl o ro-fe η i I )-i soxazo I -3 -i I ] -acetal d e íd o (0,401 g, 0,65 mmol) e ácido acético (4,5 ml), adicionar acetato de amônio (0,25 g, 3,2 mmol) e agitar a 65 "C durante 90 minutos. Concentrar, neutralizar com NaHC03 aquoso saturado, extrair com éter, secar sobre MgS04, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar no croma-totron, utilizando-se EtOAc/Hexano (10 %-85 %) dando o composto titular: Massa exata 599,1, MS (IS) 600,1 (M+1), RMN 1H (CDCI3): δ 8,15 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52-7,38 (m, 8H), 7,17 (m, 2H), 5,54 (s, 2H).
[0271] Utilizando um método semelhante ao do ExemplolOÜ, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo 106 {5-amino-3-[1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi l)-5-feni 1-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il )-(2-cloro-feni I )-metanona [0272] Combinar 4-(1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil )-5-fenil- 1 H[1 t2t3]triazol-4-í i]-(2-cloro-feni IJ-isoxazoloP^-dJpiridazina (79 mg, 0,1314 mmol), acetonitrila (2,5 mL), água (131 μΙ), e hexacarbonila de molibdênio (17,4 mg, 0,066 mmol), e aquecer a 73 “C. Após 4 horas, resfriar à temperatura ambiente, Despejar a mistura através de um leito de Celite® (1 cm) e gel de sílica (2 cm). Concentrar o líquido escuro a 1,5 mL e aplicar numa placa de cromatotron de 2 mm com CH2CI2 e EtOAc e eluir com um gradiente de EtOAc/hexanos para proporcionar 70 mg de um sólido rosa. Massa Exata 602,1: espectro de massa (IS): mfz = 603,0 (M+1), 601,0 (M-1). RMN 1H (250 MHz, CDCI3) δ 8,62 (s, 1Η), 7,75 <s, 1H), 7,45-7,32 (m, 3H), 7,28-7,10 (m, 3H), 7,00-6,50 (m, 3H)t 6,10 (s, 2H), [0273] Utilizando um método similar ao Exemplo 106, com os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares- Exemplo 121 [0274] {2-[1 - (3,5- b is-trifl uo ro metí I -benzí I )-5-fen i I -1 H-[1,2,3]triazol-4- i I]-pi ri d i η-3-ι I}-(2-cl o ro-fe ni I)-meta no na [0275] Dissolver {4-amino-2-[1 - (3,5- b í s-tri fl u orom eti I -ben zi I)- 5-fe ni I -1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-pÍrÍdin-3 i l}-(2-cloro-feni l)-metanona (40,0 mg, 0,067 mmol) em THF (2 mL), adicionar nítrito de isoamila (12,0 mg, 13,8 μΙ, 0,101 mmol) e aquecer a 72 durante 0,5 h, depois resfriar à temperatura ambiente. Despejar a mistura através de um leito de Celí-te® de 1 cm e de gel de sílica 2 cm. Concentrar o líquido transparente a 1,5 mL e aplicar numa placa de cromatotron de 2 mm com CH2Cl2 e EtOAc e eluir com um gradiente de EtOAc/hexano para proporcionar 24 mg do composto titular. Massa Exata 586,1: MS (IS): m/z - 586,9 (M+1); RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 8,53 (bs, 1H), 7,87 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,45-7,00 (m, 9H), 5,37 (s, 2H), [0276] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo121, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo geral D
[0277] Combinar o acetaldeído de interesse (1 eq.) e ácido a cético (0,03 M) com acetato de amônio (10 eq.) e agitar a 60Ό até completar pelo TLC. Concentrar sob vácuo, neutralizar com NaHC03 aquoso saturado, e extrair com EtOAc, Secar sobre MgS04, filtrar e purificar por meio de cromatografia em gel de sílica.
[0278] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral D, com os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo 130 {2-[1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzil )-5-feni 1-1 H-[1,2,3]triazol-4-íl]-fenil}-(2-cl oro-fen i I)- meta no na [0279] Dissolver 3-[1 -(3,5-bis-trífl uorometi l-benzil )-5-fenil -1H- [1,2,3]triazol-4-il]-1-(2-cloro-fenil)-propinona (100,0 mg, 0,188 mmol), clorobenzeno (2 mL) e adicionar pírona {28,2 mg, 24 pl, 0,282 mmol} e aquecer a 130tl Após 22 horas, adicionar mais piro na (20 pl, 0,240 mmol) e aquecer. Após 26 horas, resfriar à temperatura ambiente. E despejar a mistura através de um leito de Celite® (1 cm) e gel de sílica (1 cm). Concentrar o líquido transparente a 1,5 mL e aplicar numa placa de cromatotron de 2 mm e eluir com gradiente de EtOAc/hexanos para proporcionar 32 mg do composto titular: Massa Exata 585,1: espectro de massa (IS): m/z = 586,0 (M+1); RMN Ή (300 MHz, CDCI3) δ 8,91 (bd, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51-7,05 (m, 14H), 6,99 (m, 1 Η), 5,60 (s, 2Η), Exemplo 131 N-[2-[ 1 -(3,5~b i s-tr i fl u or om eti I - be nzi I )-5-fen i I-1 Η- [ 1,2,3]tr i azo I -4 -i I ]- 3- (2-cloro-benzoil)-piridin-4-il]-acetamida [0280] Combinar {4-ami no-2-[1 -(3,5-bis-frifluorometil-benzil )-5-feníl-1 H-[1,2,3] tri azol -4- í I ]- p i ri d i n-3- i l}-( 2 -cio ro-fe η i I )-m etan on a (840 mg, 0,067 mmol) e 2,0 mL de anidrído acético e acetato de sódio (18,2 mg, 0,134 mmol). Selar a mistura de reação em um tubo pirex e aquecer a 80*0. Após 13 horas, resfriar à temperatura ambiente. Despejar a mistura através de um plugue de Celite (1 cm) e gel de sílica (2 cm). Concentrar o líquido transparente a 1,0 mL e aplicar numa placa de croma-totron de 2 mm e eluir com um gradiente de EtOAc/hexano para proporcionar 26 mg do composto titular; Massa Exata 643,1; espectro de massa (IS): m/z = 643,9 (M+1), m/z = 641,8 (M-1); RMN 1H (250 MHz, CDCI3) δ 9,69 (s, 0,6H), 8,39 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,15-7,49 (m, 5H), 7,27 (s, 2H), 6,80-7,05 (m, 5H), 5,26 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), Exemplo 132 {2-[ 1 -(3,5-b i stri fl u orom eti I benzi I )-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]tri azol-4-i I ]-p i ri d i η-3-i I}-(2-cl o rofe πί I )-metanona [0281] Combinar 4-[3-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-tributilestanil-3 H-[ 1,2,3]triazoI-4-i I]-piridi na (489 g, 740 mmol) e tolueno (1 I), adicionar (2-bromopiridin-3-ilH2-clorofenil)-metanona {240 g, 810 mmol) em tolueno (500 mL). Em seguida, adicionar tris(dibenzilideneacetona)dipaládio (16,95 g, 18,5 mmol) e tolueno (300 mL). Adicionar tri-2-furiIfosfino (17,35 g, 74 mmol) em tolueno (200 mL) e aquecer a mistura de reação ao refluxo (113 Ό). Após o término da reação, remover o solvente por meio de evaporação rotativa e purificar o produto bruto por meio de cromatografia por vaporização instantânea (gradiente de diclorometano / acetato de etila). Tratar o material com carvão ativo em acetato de etila, lavar com solução aquosa a 5 % de sal de trissódio do ácido tritiocianúrico, e recristalizar (acetato de eti-la/hexano) dando o composto titular. MS(IS) 588 (M+1). TLC (3 % de MeOH/CH2CI2) R/ = 0,17, RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5,46 (s, 2H); 7,19 (m, 5H); 7,36 (dd, 1H, j = 4,9, 7,8); 7,45 (s, 2H); 7,59 (m, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,93 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8); 8,56 (dd, 1H, J = 1,5 4,9); 8,70 (d, 2H. J = 59) Exemplo 133 4-[1 -(3,5-bistrifl uorometi I benzi I )-5-feni 1-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-{2-clorofenil )-isoxazolo[4,3-c]pi ridi na [0282] Aquecer uma mistura de cloreto de amônio (200 g, 3,74 mol) e [1-(3,5-bistrifluorometilbenzil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-[5-(2-clorofenil)-3-[1,3]dioxolan-2-il metiiisoxazol-4-ii]-metanona (500 g, 0,754 mol) em ácido acético (4,0 I) e água (800 ml_) durante 2 horas. Enquanto resfria à temperatura ambiente, adicionar solução a 5 % de NaOH (4,0 I) por goteja mento. Quando a mistura de reação resfria à temperatura ambiente, filtrar e secar dando o composto titular: RMN 1H (500 MHz, CDCI3)5 8,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,3, 0,83 Hz, 1H), 7,50-7,38 (m, 8H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), TLC eluindo com 95:5 cloreto de metileno:metanol: R / = 0,51.
Exemplo 134 {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-feniMH-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-feni I )-metanona [0283] Agitar a mistura de 4-[1-(3,5“bistrifluorometilbenzil)-5-feníl· 1 H~[1,2,3]triazol-4-i l]-3-(2-clorofeni l)-isoxazolo[4,3-c]piridina (350 g, 0,583 mol) e 5 % de Pt-C (35 g) em acetato de etila (3,5 I) sob uma atmosfera de H2 (~5, psi) durante 20 horas. Filtrar através do hyflo, lavar com acetato de etila (3,5 I) e concentrar a um sólido. Dissolver em acetato de etila (7 L) e adicionar Darco ® (600 g). Agitar durante 2 horas, depois filtrar através do hyflo. Enxaguar a torta de filtração com acetato de etila (3,5 I) e concentrar filtrados dando o composto titular. Massa Exata 601,1: espectro de massa (IS): m/z = 602,0 (M+1); RMN 1H (250 MHz, CDCI3) δ 8,0 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,45-7,29 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 6,48 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,79 (bs, 2H), 5,31 (s, 2H).
[0284] A forma cristalina do composto titular pode ser preparadas como a seguir. Dissolver {4-amino-2-[1-(3,5-bistiifluorometilbenzil)-5-fenil-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-clorofenil)-metanona (42,2 g, 70,1 mmol) em acetato de etila (100 mL). Remover 25 mL de acetato de etila por meio de destilação em um evaporador rotativo. Adicionar hexanos (50 mL) por gotejamento, à temperatura ambiente. Agitar durante 30 minutos, filtrar e secar dando o composto titular como um sólido cristalino, p.f. = 156Ό.
Exemplo geral E
[0285] Dissolver o cloreto de hidroxiimidoíla apropriado (1 eq.) e o alquino apropriado (2 eq.) em EtOAc (0,5 M). Adicionar trietilamina (1,2 eq.) como uma solução 1 M em EtOAc por gotejamento ao longo de 15 min. Após 18 horas, diluir com EtOAc (10 mL), lavar com HCI 1N (5 mL) e salmoura (5 mL). Secar (MgS04), filtrar, e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia (gel de sílica, gradiente de hexa-nos/EtOAc) dando o composto titular.
[0286] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral E, com os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo geral F
[0287] Combinar o cloreto de hidroxiímídoíla apropriado (1 eq.), EtOAc, e o alquíno apropriado (2 eq.). Adicionar lentamente TEA {1,5 eq.) via bomba de seringa ao longo de 2-7 horas e agitar mais 2-12 horas. Extinguir com água. Separar camadas e extrair da camada aquosa com EtOAc. Cromatografar o produto bruto sobre gel de sílica (15-35 % de EtOAc/hexa nos),dando o isoxazol protegido. Dissolver o resíduo em MeOH. Adicionar TsOH (2 eq.), e agitar durante 4 horas. Despejar em 10 mL de NaHCOa aquoso e extrair com EtOAc. Croma-tografia utilizando o mesmo sistema de solvente descrito acima dá o isoxazol desejado.
[0288] Utilizando um método análogo ao do Exemplo geral F, com os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo geral G
[0289] Combinar oxima apropriada e DMF, adicionar 1,5 eq. de N-clorosuccinimida e agitar à temperatura ambiente até a oxima ser con- sumida (monitorar por meio de TLC (5-10 h)). Despejar em água e extrair com Et20. Concentrar dando o cloreto de hidroxiimidoíla bruto. Dissolver este intermediário em EtOAc. Adicionar alquino apropriado, depois adicionar lentamente TEA via bomba de seringa ao longo de 6-7 h. enquanto se agita de um dia para o outro. Despejar em HCI 1N e extrair com EtOAc. Purificar via cromatografia radial dando o isoxazol protegido com silila. Dissolver em THF, resfriar a 0*0, e adicionar 1 eq. de TBAF (optional). Deixar a reação aquecer lentamente à temperatura ambiente de um dia para o outro. Despejar em NaHC03 aquoso saturado e extrair com EtOAc. Purificar via cromatografia radial dando o produto desejado.
[0290] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral G, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo geral H
[0291] Diluir o álcool protegido com THP de interesse (1 eq.) em uma solução de ácido acético/H20=(2/1/1). Fixar um condensador de refluxo, colocarem banho de 60Ό, e agitar durante 24 horas. Purificar por meio de cromatografia sobre gel de sílica dando o composto titular.
[0292] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral H, com os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo 154 4-[1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzil )-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-(1 -hidróxi-1 -metil-etil )-isoxazol-5-i l]-(2-eloro-feni I )-metanona [0293] Combinar [4, [ 1 - (3,5-b i s-trifl u orom eti I-benzi I )-5-pi ri di η-4-i I - 1H-[1,2,3]tri a zo I -4 -i I ]- 3- (1 - meti I -1 -tri m eti Isilanil óxi-eti I )-i soxazol-5-i I ]-(2-cloro-fenil)-metanona (43 mg, 0,06 mmol) e THF (0,60 mL) a 0Ό sob N2 e adicionar lentamente TBAF (0,07mL, 1M em THF). Após 1 h ex-tinguir com H20 (1 mL) e diluir com EtOAc (2 mL), Lavar solução com HCI 1N (3 mL x 3), NaHCCh aquoso saturado (3 mL), Secar e concentrar, depois purificar o material bruto por meio de cromatografía em gel de sílica utilizando um gradiente de EtOAc/hexanos dando composto titular: R/ = 0,32 (2:1 Hex/EtOAc); MS (IS) 636,2 (M+1).
[0294] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo 154 e os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar o composto a seguir.
Exemplo geral J
[0295] Dissolver éter de silila apropriado em metanol e adicionar ácido p-toluenossulfônico (1,5 eq.). Agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois diluir com EtOAc, e lavar com NaOH 1N, e salmoura. Secar (MgS04), filtrar, e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia (gel de sílica, gradiente de hexanos/EtOAc) dando o composto titular.
[0296] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral J, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo geral K
[0297] Adicionar ácido trifluoroacético (Aldrich, 0,5 mL) ao t-butila éter apropriado e agitar à temperatura ambiente. Após 18 horas, diluir com EtOAc (10 ml_) e adicionar NaOH 1N até a solução tornar-se básica (pH 10). Separar as camadas e lavar a camada orgânica com salmoura (5 ml_). Secar (MgS04), filtrar, e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia (gel de sílica, gradiente de hexa-nos/EtOAc) ou por meio de recristalização o que dá o composto titular.
[0298] Utilizando um método análogo ao do Exemplo geral k, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo 160 [5-[1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzil )-5-feni 1-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-(2-cloro-benzoil)-isoxazol-3-il]-acetaldeído [0299] Combinar [5-[1 - (3,5- b i s-trifl u orom eti I -b enzi I )-5-fen i I -1H - [1, 2,3]tr i a zo I -4-i I ]-3- (2,2-d i metóx i -eti I )-i soxazol -4- i I ] -{2-cl oro-fen i I )- metanona (1 eq.) em acetona/H20 (4:1) e ácido p-toluenossulfônico {1 eq.) com agitação. Fixar um condensador de refluxo e agitar de um dia para o outro em um banho de óleo a ôOC. Neutraliza r com NaHCOa aquoso saturado, extrair com acetato de etila, secar sobre MgSQ4, filtrar, e concentrar sob vácuo. RMN 1H (CDCI3): δ 9,84 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56-7,09 (m, 11H), 5,43 (s, 2H), 4,09 (s, 2H).
Exemplo geral L
[0300] Sob N2, carregar um frasco secado em estufa com cloreto de oxalila (2M em CH2CI2, 1,2 eq.) e resfriar em uma calda de gelo se-co/acetona. Adicionar DMSO (3 eq.) lenta mente por meio de seringa e agitar durante 15 minutos. Adicionar o hidroximetil ísoxazol de interesse (1 eq.) em GH2Cb anidro (0,4 M) lenta mente por meio de seringa e agitar durante 1 hora. Adicionar TEA (5 eq.) lentamente por meio de seringa e agitar durante 2 horas e deixar aquecer à temperatura ambiente. Extínguir com H20, extrair com éter, secar sobre MgS04, filtrar e concentrar sob vácuo.
[0301] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral I, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo 163 [5-[ 1 -(3,5-b i s-tri fl uorom etí I - be nzí I)- 5-feni I -1H- [ 1,2,3]tri azol-4-i I ]-3-{2-hídróxi -eti I )-i soxa zol -4-i I ]- (2- cl o ro-fe n i I )-metanona oxíma [0302] A uma solução de [5-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil )-5-fenil-1 H-[1,2,3]tri azo I -4-í I ]-3- (2- h id róx i -eti I )-i soxazol -4- i I ] -{2-cl oro-fen i I )- metanona (1 eq.) in piridina. Adicionar cloridreto de hídroxilamina (10 eq.) e faze refluxo e agitar de um dia para o outro, Extinguir com H20, extrair com acetato de eti Ia, e concentrar. Remover a piridina remanescente por meio de azeotropia com heptano {2 x) em vácuo. Dissolver em CH2CI2, secar sobre MgSC>4, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar por meio de cromatografia radial sobre gel de sílica dando o composto titular. MS (IS) 635,96 (M+1), RMN 1H (CD3CI): δ 9,59 (br s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,49-6,90 (m, 11H), 5,34 (s, 2H), 3,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
Exemplo 164 [1 '-(3,5-bis-trifl uo rometil-benzí I )-5-feni 1-1H, 1 Ή-[4,4’]bi [[1,2,3]tríazolil]-5- i I ] -(2 -cl oro-fen i I)- meta no n a [0303] Combinar 3- [ 1 - (3,5- b i s-trifl u orom eti I -b enzi I )-5-fen i I -1H - [1.2.3] triazol-4-il]-1-(2-cloro-fenii)-propinona (42 mg, 0,079 mmol), 1,0 ml_ de tolueno, e (18,2 mg, 21,0 pl, 0,158 mmol) de trimentilsililazida. A mistura foi aquecida a 120*C durante 19 h em um tubo selado e então foi resfriada à temperatura ambiente. Concentrar a 1,0 mL e aplicar numa placa de cromatotron de 1 mm com CH2Cb e EtOAc e eluir com 100 mL de hexanos, e 200 mL, de cada um, de uma proporção de 20:80 de EtOAc/hexanos, 30:70 de EtOAc/hexanos, 50:50 de hexa-nostEtOAc, 85:15 de EtOAc/hexanos para proporcionar 29,0 mg do composto titular como um líquido transparente, incolor. Massa Exata 576,1: espectro de massa (IS): m/z = 577,0 (M+1), 575,0 (M-1); RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,93 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,52-7,22 (m, 9H), 5,75 (s, 2H).
Exemplo 165 {4-[1-(3,5-bis trifluorometil-benzil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-2H-p í r a zo I -3-ί I}- (2-cl 0 ro-fe ηί I)- meta no na [0304] Combinar 3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1H- [1.2.3] triazol-4-il)-1-(2-cloro-fenil)-propinona (42 mg, 0,079 mmol), 1,0 mL de mistura a 50/50 éter e THE, e (112,0 pl, de uma solução 2,0 M de trimetilsilil diazometano em hexanos, 0,225 mmol) e agitará temperatura ambiente em um tubo selado. Após 49 horas, concentrar a 1,0 mL e aplicar numa placa de cromatotron de 2 mm com CH2CI2 e eluir com um gradiente de EtOAc/hexanos para proporcionar 29,0 mg de um liquido incolor transparente. Massa Exata 575,1: espectro de mas- sa (IS): m/z = 575,9 (M+1), 573,9 (M-1); RMN 1H {300 MHz, CDCI3} δ 8,53 (s, 0,33H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (s, 0,66H), 7,35-6,99 (m, 12H), 5,44 (s, 2H).
Exemplo 166 4~( 5-Benzi 1-1 H-imid azol -4- i I)-1 - (3,5- b i s-trifl uo ro meti l-benzi I )-5-fen i I -1H - [1,2,3]triazol [0305] Combinar 4- [4- be nz i I -4 -(tol u eno-4- su Ifon i I )-4,5-di i d ro- oxazol-5-il]-1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi l)-5-feni 1-1 H-[1,2,3]triazol (0,054 mmol), 1,0 ml_ de xileno, e solução 7N de amônia em metanol (48,0 pl, 0,337 mmol). Aquecer em um tubo pirex selado a 136*C. Após 18 horas, resfriar à temperatura ambiente, e concentrar a mistura a 1,0 ml e aplicar numa placa de cromatotron de 2 mm com CH2CI2 e eluir com um gradiente de EtOAc/hexanos para proporcionar o composto titular. Massa Exata 527,2: espectro de massa (IS): m/z = 529,1 (M+1), 527,1 (M-1); RMN 1H (250 MHz, CDCI3) δ 7,84 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65-7,05 (m, 13H), 5,60 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), Exemplo 167 1 -(3,5-b i s-tri fl u orom eti I - be nzi I )-4- [5- (2-cl oro- be nzi I)-1H -i m i d azol -4-i I ]- 5-fentl-1 H-[1,2,3]triazol [0306] Combinar 1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-4-[4-(2-cIoro-benzíl )-4-( tol ueno-4-sulfoni I )-4,5-d i i d ro-oxazol - 5-ϊ I]-5-fen i I -1H- [1,2,3]triazol (0,100 mmol), 2,5 mL de xileno e solução 2N de metilami-na em metanol (0,2 mL, 0,40 mmol) e aquecer em um tubo pírex selado a 135 *€. Após 19 horas, resfriar à temperatura ambiente. Concentrar a mistura a 1,0 mL e aplicar numa placa de cromatotron de 2 mm com CH2CI2 e EtOAc e eluir com 100 mL de Hexanos, e 200 mL, de cada um, de uma proporção de 20:80 de EtOAc/Hexanos, 30:70 de EtOAc/Hexanos, 50:50 de Hexanos/EtOAc, 85:15 de EtOAc/Hexanos para proporcionar 0 composto titular. Massa Exata 561,1: espectro de massa (IS): m/z = 563,1 (M+1), 561,1 (M-1); RMN 1H (250 MHz, CDCI3) δ 7,74 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48-7,32 (m, 6H), 7,30-7,00 (m, 6H), 5,52 (s, 2H), 4,20 (s, 2H).
Exemplo 168 (5-[ 1-(3,5-b i s-tri fl u orom eti I - be nzi I)-5-feni I -1H- [ 1,2,3]tri azo l-4-í I ] -3-m eti I -isoxazol-4-íl )-(2-cloro-feni I)-meta no na: [0307] Combinar 3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1 H- [1,2,3]triazol-4-il]-1-(2-cloro-fenil)-propinona (150 mg, 0,281 mmol), 12 mL de benzeno, nitroetano (32 mg, 31 μΙ, 0,421 mmol), 1,4-diisocianato-benzeno (135 mg, 0,842 mmol) e, depois, 6 gotas de trieti-la amina (~ 50 μΙ) e aquecer ao refluxo do benzeno. Após 19 horas, resfriar à temperatura ambiente. Diluir a mistura com 0,5 mL de água, agitar durante 10 min. e adicionar uma porção de MgS04. Despejar a mistura através de um leito de Celite® (1 cm), concentrar a 3 mL e purificar por meio de cromatotron (EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto titular: Massa Exata 590,1: espectro de massa (IS): m/z = 591,0 (M+1), 589,0 (M-1); RMN 1H (250 MHz, CDCI3) δ 7,81 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,38 (bs, 2H), 7,22-7,17, (m, 2H), 7,15-7,09 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Exemplo geral M
[0308] Dissolver o alquino apropriado (1 eq.) em tolueno (0,1 M) e tratar a solução com nitroalcóxi-tetraidropirano (4 eq.), 1,4-diisocianato-benzeno (4 eq.), e trietilamina (4 eq.). Aquecer a solução a 110Ό durante 4 horas, depois adicionar água (20 mL) e filtrar através de um leito de Celite®. Enxaguar a torta de filtração com EtOAc, depois lavar o filtrado com salmoura. Secar, filtrar, e concentrar a solução orgânica e usar o material diretamente na reação seguinte. Dissolver o material acima em MeOH (0,1 M) e tratar com p-TsOH»H20 (2 eq.). Agitar a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrar a solução e re-dissolver o material bruto em EtOAc. Lavar a solução orgânica com NaHC03 saturado, depois secar, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por meio de cromatografia por vapo-rização instantânea o que dá o composto titular.
[0309] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral M, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo 171 {4-[1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi I )-5-feni 1-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-3-metil-isoxazol-5-il )-(2-cloro-feni I)-meta no na [0310] Combinar 3-[1 -(3,5-bi s-trifluorometil-bmzil )-5-feni 1-1H- [1,2,3]triazol-4-il]-1-(2-cloro-fenil)-propinona (150 mg, 0,281 mmol), 12 mL de benze no, nitroetano (32 mg, 31 pl, 0,421 mmol), diisocianato de feníla (135, mg, 0,842 mmol) e, depois, 6 gotas de trietilamina (~ 50 μΙ) e aquecer ao refluxo do benzeno. Após 19 h, resfriar à temperatura ambiente, diluir a mistura com 0,5 mL de água, agitar durante 10 min. e adicionar uma porção de MgS04. Despejar a misturar através de um leito de Celite® de 1 cm e concentrar. Purificar por meio de cromato-tron (gradiente de EtOAc/hexanos) dando o composto titular: Massa Exata 590,1: espectro de massa (IS): m/z = 591,0 (M+1), 559,0 (M-1); RMN 1H (250 MHz, CDCI3) δ 7,82 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,49-7,20 (m, 8H), 7,06 (dd, 10,0, 3,0 Hz, 2H), 5,62 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
Exemplo 172 {4-[1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi! )-5-feni 1-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-2H-p i r a zo I -3-i I }-2-cl o ro-fe ni I)-metanol [0311] Dissolver {4-[1 -(3,5-bís-trifluorometil-benzíl )-5-fenil-1H- [1,2,3]triazol-4-il]-2H-pirazol-3-i I )-(2-cloro-feni l)-metanona (80 mg, 0,140 mmol) em THF (4 mL) e MeOH (4 ml_). Adicionar NaBH4 (13,2 mg, 0,35 mmol) e agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionar mais NaBH4 (7,52 mg, 0,17 mmol) e agitar durante 2,5 horas. Extinguir em 10 mL de NH4CI aquoso saturado e 20 mL de CH2CI2. Extrair com GH2CI2 e EtOAc. Combinar orgânicos e secar sobre MgS04 e filtrar através de papel e concentrar. Purificar por meio de cromatotron (gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto titular. Massa Exata 577,1; espectro de massa (IS): m/z = 578,0 (M+1), 576,0 (M-1); RMN 1H (250 MHz, CDCh) δ 7,81-7,70 (m, 2H), 7,55-7,35 (m, 4H), 7,32-7,05 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,45 (abq, J = 18,4, 15,23 Hz, 2H).
[0312] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo172, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo 175 1-(3t5-bis-trifluorometil-benzil)-5'-(2-cloro-benzil)-5-fenil-1H,1’H-[4,4’]bi[1,2,3]trlazol [0313] Dissolver [1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1 H,1'H-[4,4,Íbi[[1J2,3]tnazolíl]-5-il]-(2-cloro-fenil)-metanol (38 mg, 0,066 mmol) e 1,5 mL CH2CI2. Adicionar cuidadosamente trietilsilano (23 mg, 31,4 pl, 0,197 mmol). Resfriar a 0Ό e adicionar ácido trifluoroacético (452 mg. 305 μΙ, 3,96 mmol) e agitar. Após 15 horas despejar em 10 mL de (NaHC03 aquoso saturado) e 20 mL de CH2CI2. Extrair 3 vezes com CH2CI2 e 1 vez com EtOAc, Combinar os orgânicos, secar sobre MgS04 e filtrar e concentrar. Aplicar a mistura numa placa de cromato-tron de 2 mm com CH2CI2 e EtOAc e eluir com 100 mL de Hexanos, e, depois, com 200 mL, de cada um, de uma proporção de 10:90 de EtOAc/Hexanos, 20:80 de EtOAc/Hexanos, 30:70 de EtOAc/Hexanos, 50:50 de Hexanos/EtOAc para proporcionar o composto titular. Massa Exata 562,1: espectro de massa (IS): m/z = 563,1 (M+1), 561,1 (M-1); RMN 1H (250 MHz, CDCI3) δ 7,72 (s, 1H), 7,42-7,28 (m, 5H), 7,24 (m, 1H), 7,16-6,97 (m, 6H), 5,52 (s, 2H), 4,37 (s, 2H).
[0314] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo175, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo geral N
[0315] Dissolver 5-clorotriazol (1 eq.) em amina (20-120 eq.) e agi- tar a 80-11CTC durante 2-20 horas. Diluir a solução com um solvente adequado, como EtOAc ou DMSO, e lavar com HCI 1N, água, e NaHC03 saturado, secar, filtrar, e concentrar a fase orgânica, depois purificar o material bruto por meio de cromatografia por vaporízação instantânea o que dá o composto titular [0316] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral N, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo 183 {5-[ 1 -(3,5-b i s-tri fl uorom eti I - be nzi I)-5-cl oro- 1H-[1,2,3]tri azo l-4-i I ]- 3-hídroximetil-isoxazol-4-!l)-(2-morfolin-4-íl-fenil)-metanona [0317] Dissolver {5-[ 1 - (3,5-b i s-tri fl u orom eti I-benzí I )-5-cl o ro-1H- [1,2,3]triazol-4-il]3-hidroximetil-isoxazo!-4-il}-(2-cloro-fenil)-nnetanona (0,10 g, 018 mmol) em morfolina (1,0 mL) e agitar a 80Ό durante 20 horas. Diluir a solução com EtOAc (25 mL) e lavar com HCI 1N (20 mL), água (20 mL), e NaHC03 saturado (20 mL) depois secar, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por meio de cromatografia por vaporização instantânea o que dá o composto titular: MS (IS) 615,9 (M+1), MS (ES-) 613,9 (M-1): RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,95 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H, J = 1,4, 7,5 ), 6,93 (dt, 1H, J = 1,5, 7,4), 6,83 (dt, 1H, J = 1,0, 7,4), 6,40 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,85 (d, 2H, J = 7,3), 3,80 (t, 1H, J = 7,3), 3,44 (m, 4H), 2,64 (m, 4H).
Exemplo geral O
[0318] Dissolver 1 eq. da amida apropriada em 1,2-dicloroetano (0,05 - 0,21 M). Adicionar PCI5 (1 eq-4 eq.) e agitar à temperatura ambiente* Após 30 min., adicionar a hídrazida desejada (3 equiv. a 8 equiv.) e agitar a 70C de um dia para o outro. Des pejar em NaHCCh aquoso e extrair com CH2CI2. Lavar a camada orgânica com HCI 1N e, depois, com salmoura. Secar com Na2S04 e concentrar. Purificar via cromatografia radial utilizando um gradiente de 1:1 a 1:5 de hexa-nos: EtOAc dando o composto titular.
[0319] Utilizando um método análogo ao do Exemplo geral O, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo geral P
[0320] Combinar a amida de interesse {1 eq.}, tolueno anidro, e PCIg (5 eq.) em um tubo selado e aquecer a 50-60*0 durante 0,5-1,0 hora. Adicionar a hidrazída apropriada (3-6 eq,), TEA {0-6,0 eq.) e aquecer a 55-80*0 de um dia para o outro. Diluir com 20 % de i-PrOH/CHCh, lavar com solução saturada de NaHC03, e salmoura. Secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04, filtrar, e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica dando os compostos titulares.
[0321] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral P, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo geral Q
[0322] Dissolver a tioamida apropriada em THF:i-PrOH {3:1 ou 4:1). Adicionar hídrazína (5 eq.) e agitar à temperatura ambiente até a tioamida consumir-se. Remover o solvente e redissolver em EtOAc. Resfriar a OO, adicionar TEA (5 eq.), depois adicionar lentamente o agente acilador apropriado (2,5 eq.), como AcBr, anidrido trifluroacéti-co, anidrido isobutírico. Adicionar mais agente acilador se necessário para impelir a reação até a conclusão. Despejar em funil de separação contendo água. Extrair com EtOAc. Lavar a camada orgânica com NaHC03 e salmoura. Remover o solvente e dissolver o material bruto em tolueno. Adicionar uma quantidade catalítica de TsOH (0,4 eq.) e aquecer a 115*0 enquanto se monitora a reação por m eio de MS para observar a conversão do intermediário ao produto. Uma vez completa, resfriar à temperatura ambiente, diluir com EtOAc, lavar com NaHC03 saturado, Secar a camada orgânica com Na2S04 anidro, filtrar, e concentrar. Purificar via cromatografia radial utilizando um gradiente de 1:1 a 1:5 de hexa nos:EtOAc dando o composto titular.
[0323] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral Q, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo geral R
[0324] Dissolver o silil éter apropriado em THF e resfriar a 0*C. Adicionar TBAF (1 eq,, solução 1,0 M em THF). Agitar de um dia para o outro enquanto se aquece lenta mente à temperatura ambiente. Despejar em funil de separação contendo NaFIC03 saturado e extrair com Et20. Purificar via cromatografia em gel de sílica utilizando proporção de 1:5 de hexanos:EtOAc o que dá o composto titular.
[0325] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo Geral R, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo 225 [0326] 5-[1 -(3,5-bis-trif)uorometil-benzil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-(2-clorobenzil)-4H-[1,2,4]triazol-3-carbaldeído [0327] Dissolver [5-(1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil )-5-fenil-1H- [1,2,3]triazol-4-il]-4-(2-cloro-benzil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]metanol em DMSO, Adicionar complexo de piridina trióxido de enxofre {4 eq.) e adicionar TEA (10 eq.). Agitar de um dia para o outro à temperatura ambiente. Despejar em água e extrair com CH2CI2. Purificar via croma-tografia em gel de sílica utilizando um gradiente de 4:1 a 1:1 de hexa-nos:EtOAc dando o composto titular. MS (IS) 589,0 (M-1). R/ = 0,43 (1:1 de HexanosiEtOAc) Exemplo geral S
[0328] Resfriar uma mistura do aldeído apropriado em 1,2-dicoloretano a 0TX Adicionar NaBH(OAc)3 (3 eq.), depois adicionar a amina desejada (1,1 eq.) e agitar durante 60 h. enquanto se aquece à temperatura ambiente. Extinguir mediante a adição de NaOH 1N. Extrair com CH2CI2 e passar através de uma coluna de secagem. Purificar, via cromatografia em gel de sílica o que dá o composto titular.
[0329] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral S, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo geral T
[0330] Adicionar a (1,2,4)triazol substituído por clorometila (1 eq.) e a amina apropriada (10-40 eq.) em um tubo selado purgado com N2. Agitar à temperatura ambiente durante 2-24 h., depois concentrar. Dissolver o resíduo em 20 % de i-PrOH/CHCh, lavar com solução saturada de NaHCOg, e salmoura. Secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04l e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromato-grafia por vaporização instantânea o que dá o composto titular.
[0331] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral T, utilizando os materiais de partida apropriados é possível preparar e isolar os compostos a seguir.
Exemplo 230 5-[11 -(3,5-b i s-tri fl u orom eti I - be nzi I)-5-fe η i I~1 Η- [1,2,3]tri azo 1*4 -i I ] -4-{2-cloro-benzil)-4H-[1,2,4]triazol-3-carbaldeído oxima [0332] Adicionar cloridreto de hidroxilamina (7 mg) a uma solução a OTÜ de 5-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fen il-1 H-[1 p213]triazol-4-iI]-4-(2-cloro-benzil )-4H-[1,2,4]triazo1-3-carbaldeído (50 mg) em 1,2-dicloroetano (1 mL). Agitar 60 horas enquanto de deixa a reação aquecer lentamente à temperatura ambiente. Extinguir a reação com adição lenta de NaOH 1N (1 ml). Extrair com CH2CI2 (2x2 mL) e secar. Purificação via cromatografia em gel de sílíca utilizando proporção de 3:1 a 1:1 de gradiente de hexanos:EtOAc dá o composto desejado (13 mg, 35 %). MS (IS) 606,1 (M+1); R/ = 0,52 (1:1 de hexa-nos:EtOAc).
Exemplo 231 2-[5-[ 1 -(3,5-b i s-tri fl u orom eti I - be nzi I )-5-d i meti I a m i no-1H- [ 1,2,3]trí azol -4-il]-4-(2-cloro-benzil )-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etanol [0333] Dissolver etil éster do ácido [5-[1 -(3,5-bis-trifl uorometil-b e nzi I )-5-d i meti I a mi no-1H -[ 1,2,3]t ri azoi -4- i l]-4-(2-cl oro-4 -fl u oro-b enzil)-4H~[1,2,4]tnazol-3-íl]~acético (338 mg) em THF {5 mL). Re sfri ar a 0Ό, adicionar LiBH4 2 M (0,8 mL, solução 2M em THF) e agitar de um dia para o outro enquanto se aquece lentamente à temperatura ambiente. Despejar a reação em NH4CI aquoso (15 mL) e extrair com EtOAc (2 x 15 mL). Purificar via cromatografia radial utilizando um gradiente de 1:1 a 1:5 de hexanos:EtOAc o que dá o composto titular (137 mg, 44 %). MS (IS) 592,0 (M+1); R/ = 0,11 (1:5 de hexanos:EtOAc).
Exemplo 232 2- [5-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1H-[1,213]triazol-4-il]-4(2-cloro-benzil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etanol [0334] Dissolver etil éster do ácido [5-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-4-(2-cloro-benzil)-4H-[1,2,4]triazol- 3- il]-acético (400 mg) em THF {10 mL). Adicionar LAH (47 mg, solução em 10 mL de THF) a 0*0 e aquecer à temperatura ambi ente de um dia para o outro.
[0335] Extinguir mediante adição lenta de água (0,5 mL), NaOH 5N (0,5 mL) e, depois, mais água (3 mL). Filtrar a reação através Celi-te® para remover sais de alumínio e, depois, purificar via cromatografia radial utilizando um gradiente de 1:1 de hexanos:EtOAc a 100 % de EtOAc dando o composto titular (119 mg, 32 %). MS (IS) 592,0 (M+1). R/ = 0,11 (T5 de hexanos:EtOAc).
Exemplo 233 1 -óxido de 4-{3-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-[4-(2-cloro-benzil)-5- meti I -4 H -[ 1,2,4 ] tr i azol -3- i I ]- 3 H- [ 1,2,3]tr i azo I-4- i l}-ti om orfol i n a [0336] Adicionar ácido m-cloro-perbenzóíco (29 mg, 0,13 mmol) a uma solução de 4-{3-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-[4{2-cloro-benzil)- 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-3H-[1,2,3]triazol-4-il}-tiomorfolina (69 mg, 0,11 mmol) em THF (1 rnL) a -78*0. Após 30 minutos, extinguir com NajSzOs 1N a -78Ό, aquecer à temperatura ambiente. Diluir com 20 % de i-PrOH/CHCb, lavar com HCI 1N, solução saturada de NaHC03, e salmoura. Secar as camadas orgânicas combinadas sobre MgS04 e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vapori-zação instantânea sobre gel de síiica eluindo-se com 0-4 % de MeOH/CHCI3 dando o composto titular: MS(IS) 618 (M+1). TLC: R/ = 0,18 (5 % de MeOH/CHCb).
Exemplo geral U
[0337] Dissolver a amida apropriada (1 eq.) em CH2CI2 (0,01-0,02 M). Adicionar PCIs (3 eq ). Agitar durante 35 minutos à temperatura ambiente, depois remover o solvente e redissolver o resíduo resultante em DMF. CUIDADO: É importante assegurar-se que todo o CH2CI2 foi removido neste ponto porque é perigoso misturar CH2CI2 e NaN3. Adicionar esta solução via seringa a uma solução a 0°C de NaN3 (6 eq.) em DMF (concentração total = 0,01 M). Após o término da adição, aquecer a solução è temperatura ambiente e agitar de um dia para o outro. Extinguir a reação com água e extrair com éter (2X15 mL). Purificar via cromatografia (2:1 de hexanos : EtOAc.) dando o composto titular.
[0338] Utilizando um método análogo ao do Exemplo geral U, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo geral V
[0339] Dissolver a amino-amida apropriada (1 eq.) em CHCI3 quente. Adicionar PCI5 (3 eq.) e aquecer de um dia para o outro a 110*0 em um tubo selado. Resfriar à temperatura ambiente e lavar com NaHCOa aquoso saturado e salmoura. Secar (NasSC^), filtrar, e concentrar à secura. Purificar por meio deHPLC de fase reversa.
[0340] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo geral V, utilizando os materiais de partida apropriados, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo 241 1 -(3,5-b i s-tri fl uorom eti l-benzil )-4- [ 1 - (2-cl oro-be nzi I )-4, 5-d ii d ro-1H - imidazol-2-il]-5-feníl-1 H-[1,2,3]tnazoi [0342] A uma solução de 1-(3,5-bis-trifluorometil-benzi 1)-4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-5-fenil-1 H-[1,2,3]triazol (50 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 mL) com K2C03 (32 mg, 0,23 mmol) e uma quantidade catalítica de Nal adicionar 1 -cloro-2-clorometilbenzeno (13 pl, 0,10 mmol, Al- drich). Aquecer a reação em um tubo selado a 5CTC d urante 18 horas. Resfriar à temperatura ambiente, adicionar H2O (2 mL) e extrair com xilenos (2 mL x 3). Secar a camada orgânica sobre MgS04 e concentrar Purificar por meio de cromatografia utilizando um gradiente de 50:1 a 20:1 de CHCIa/MeOH dando o composto titular: MS (IS) 564,2 (M+1) Exemplo 242 1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi I )-4-[1 -(2-cloro-benzil )-1 H-imidazol-2-il]-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol [0343] A uma solução de 1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-4-[1-(2- cl oro-benzi I )-4,5-d i id ro-1H- i m i dazol -2- i I )-5 -fe n i I -1H -[ 1,2,3]tri azol (300 mg, 0,53 mmol) em xilenos (2,66 mL) adicionar 10 % Pd/C (300 mg). Aquecer a 137Ό. Após 72 horas, resfriar a reação, filtrar, e concentrar. Purificar por meio de cromatografia utilizando um gradiente de 50:1 a 10:1 de CHCIa/MeOH dando o composto titular: MS (IS) 562,0 (M+1).
Exemplo 243 1-(3,5-bi s-tri fl uorom eti l-be nzi I )-4 [ 1 - (2-cl oro- 5-fl uo ro- be nzi I )-4,5-díid ro-1 H-imidazol-2-il]-5-feni I-1 H-[1,2,3]triazol [0344] Adicionar a uma solução a ÜO de Me 3AI (0,85 mL, 2M em tolueno) em tolueno (1,25 mL) a CTC sob N 2, N1 -(2-cloro-4-fl uoro-benzil)-etano-1,2-diamina (137 mg, 0,68 mmol) e agitar durante vários minutos enquanto se aquece à temperatura ambiente. Adicionar metii éster do ácido 1-{3»5-bís-trifluorometiI-benzÍI}-5-fenil-1H-[1s2s3]tríazoI-4-carboxílico (150 mg, 0,34 mmol) dissolvido em tolueno (1,3 mL) a esta solução. Aquecer a reação em refluxo durante 3,5 horas. Re sfri ar à temperatura ambiente e extinguir com MeOH {1 mL) e H20 (1 mL), depois extrair com CH2CI2 (4 mL x 2). Secar e concentrar. Purificar por meio de cromatografia utilizando um gradiente de 50:1 a 20:1 de CHCI3/MeOH dando composto titular: R/ = 0,11 (20:1 de CHCIg/MeGH). MS (IS) 582,1 (M+1).
[0345] Utilizando um método semelhante ao do Exemplo243, utilizando a etílenodiamina apropriada, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo geral W
[0346] Adicionar a tioamida ou tiouréia apropriada (1-2 eq.) a uma solução de 1 -[1 - (3,5- b i s-trifl uo ro meti I -benzí I )-5-pi ri d i n -3 -i I -1H- [1,2,3]tria zo I -4-i I]-2-bro mo-3-(2-cl oro-feηi I}-propano- 1,3-diona (178 mg, 0,28 mmol) em etanol anidro (2 mL) ou acetona. Adicionar peneiras moleculares de 4 Â e agitar a solução à temperatura ambiente durante 4 horas. Filtrar a solução através de um leito de Celite® e concentrar o filtrado em vácuo. Purificar o material bruto por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica o que dá o composto titular.
[0347] Utilizando um método análogo ao do Exemplo geral W, é possível preparar e isolar os compostos titulares.
Exemplo 256 {4-[1 -(3,5-bis-trífl uorometi l-benzil )-5-piridin-3-11-1 H-[1,2,3]triazol-4-íl)-ti a zo I -5-i I}- (2-cl o ro-fe n i I)- meta no na [0348] Adicionar nitrito de isoamila (29 pl, 0,21 mmol} a uma solução de {2-ami no-4-[1 -(3,5-bi s-trifluorometil-benzil )-5-piridin-3-il-1H- [1,2,3]tri a zo I -4-i I ]-ti azol -5- i I)- (2- d o ro-fe η i I )-meta no na (63 mg, 0,103 mmol} em THF (1,5 mL). Agitar a solução à temperatura ambiente durante 30 min,, depois aquecer ao refluxo durante mais 30 min, Resfríar a solução à temperatura ambiente e diluir com EtOAc (30 mL). Lavar a solução orgânica com MaHC03 saturado (15 mL) e salmoura (15 mL) depois secar, filtrar, e concentrar Purificar o material bruto por meio de cromatografia por vaporização instantânea, depois triturar com éter (2 X 0,3 mL) e secar, o que dá o composto titular: MS (IS) 594,1 (M+1). MS (ES-) 592,0 (M-1): RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ 9,17 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 5,0), 8,50 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 5,77 (s, 2H).
Exemplo 257 hemiidrato de {4-ami no-2-[1 - (3,5-b i strifl uo ro meti I benzi I )-5-fen i I -1H- [1,2,3]tri a zo I -4-i I ]- p i rid i n-3- i I}- (2- cl orofen i I )-meta no na [0349] Dissolver {4-a m i no-2-[ 1 -{3,5-b i stri fl u orom eti I ben zi I)-5-fe ni I -1 H-[ 1,2,3]tri azo I -4-í I ]- p i rid i n-3- il}- (2-cl orofeni I )-m eta no na (582 g, 0,97 mol) em acetato de etila (1880 mL), heptano (1990 mL) e água (90 ml_) a 70¾. Resfriar à temperatura ambiente e agitar du rante 18,5 horas. Adicionar heptano (3980 mL) por gotejamento ao longo de 4 horas. Filtrar e secar em uma estufa a vácuo a 40°C durante aproximadamente 15 horas o que dá o composto titular. Kf = 1,52 %.
Exemplo 258 (3-[1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi I )-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-2-il )-(2-eloro-feni I )-metanona [0350] Adicionar Pd2(dba)rCHCÍ3 (42 mg, 0,04 mmol) a uma solução desgasetficada de 2- (2-cl o ro- be n zoi I)- pi ri di η-3-Í I o éster do ácido trifluoro-metanosulfônico (149 mg, 0,41 mmol) e 4-[3-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-tríbutUestanil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridina (296 mg, 0,45 mmol) em tolueno (2 mL). Selar a mistura sob N2 e aquecer a 120Ό durante 2 horas. Adicionar Pd(PPh3)4 (94 mg, 0,08 mmol), selar e aquecer a 120Ό durante mais 48 horas. Concentrar, dissolver em ACN, lavar com hexanos (x 3), secar sobre MgS04 e concentrar. Purificar o resíduo por meio de cromatografia por vaporização instantânea sobre gel de sílica eluindo-se com 0-10 % de ACN/Et20 dando o composto titular (26 mg, 11 %) como um sólido de cor bronze. MS (IS) 588(M+1). TLC: R/ = 0,33 (10 % ACN/Et20).
[0351] Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em forma de uma composição farmacêutica, ou seja, combinados com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, sendo que a proporção e a natureza dos mesmos são determinadas pela solubilidade e pelas propriedades químicas do composto selecionado, da via de administração selecionada, e da prática farmacêutica. Os compostos da presente invenção, embora efetivos por si só, podem ser formulados e administrados em forma de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, para fins de estabilidade, conveniência de cristalização, maior solubilidade, e análogos.
[0352] Assim, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo um composto da Fórmula I e um diluente farmaceuticamente aceitável.
[0353] Os compostos de Fórmula I podem ser administrados através de diversas vias. Efetuando-se o tratamento de um paciente acometido dom distúrbios aqui descritos, é possível administrar um composto de Fórmula I em qualquer forma ou modo que torna o composto biodisponível em uma quantidade efetiva, incluindo vias orais e paren-terais. Por exemplo, compostos de Fórmula I podem ser administrados oralmente, por inalação, subcutaneamente, intramuscularmente, intra-venosamente, transdermicamente, intranasalmente, por via retal, ocularmente, topicamente, por via sublingual, bucalmente, e análogos. A administração oral é geralmente preferida para tratamento dos distúr- bios neurológicos e psiquiátricos aqui descritos.
[0354] Alguém com prática na técnica da preparação de formulações pode selecionar com facilidade a forma e o modo de administração apropriados, dependendo das características particulares do composto selecionado, do distúrbio ou da condição a ser tratada, do estágio do distúrbio ou condição, e de outras circunstâncias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).
[0355] As composições farmacêuticas são preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica. O veículo ou excipi-ente pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido que pode servir como um veículo ou meio para o ingrediente ativo. Veículos ou excipientes vantajosos são bem conhecidos na técnica. A composição farmacêutica pode ser adaptada para uso oral, por inalação, parente-ral, ou tópico, e pode ser administrada ao paciente na forma de tabletes, cápsulas, aerossóis, inalantes, supositórios, soluções, suspensões, ou análogos.
[0356] Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou cápsulas ou comprimidos em tabletes. Visando a administração terapêutica oral, os compostos podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de tabletes, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar, e análogos. Estas preparações deveríam conter pelo menos 4 % do composto da presente invenção, o ingrediente ativo, mas podem ser variadas dependendo da forma particular, e podem consistir vantajosamente entre de 4 % a cerca de 70 % do peso da unidade. A quantidade do composto presente nas composições é tal a se obter um dosagem apropriada. Composições e preparações de acordo com a presente invenção podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica.
[0357] Os tabletes, pílulas, cápsulas, pastilhas, e análogos também podem conter um ou mais dos seguintes adjuvantes: ligandos, como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; excipien-tes, como amido ou lactose; agentes desintegrantes, como ácido algí-nico, Primogel, amido de milho e análogos; lubrificantes, como estea-rato de magnésio ou Sterotex; deslizantes, como dióxido de silício co-loidal; e agentes edulcorantes, como sacarose ou sacarina, ou um agente aromatizante, como menta, salicilato de metila ou aroma de laranja, podem ser adicionados. Quando a unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, adicionalmente a materiais do tipo acima, um veículo líquido, como polietileno glicol ou um óleo graxo. Outras formas de unidade de dosagem podem conter diversos outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos. Assim, tabletes ou pílulas pode ser revestidos com açúcar, shellac, ou outros agentes de recobrimento. Um xarope pode conter, adicionalmente aos presentes compostos, sacarose como um agente edulcorante e determinados conservantes, corantes e coloran-tes e aromas. Materiais usados na preparação destas diversas composições deveríam ser farmaceuticamente puros e não-tóxicos nas quantidades usadas.
[0358] Visando a administração terapêutica parenteral, os compostos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas preparações contêm tipicamente pelo menos 0,001 % de um composto da invenção, mas podem variar entre 0,001 e cerca de 90 % do peso da mesma. A quantidade do composto de Fórmula I presente em referidas composições é tal a se obter uma dosagem adequada. As soluções ou suspensões também podem incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis, como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propi-leno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, co- mo álcool de benzila ou metila parabeno; antioxidantes, como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, como ácido etileno diaminotetraacético; tampão, como acetatos, citratos ou fosfatos; e agentes para o ajuste da tonicidade, como cloreto de sódio ou dextro-se. A preparação parenteral pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas confeccionados em vidro ou plástico. Composições e preparações preferidas podem ser determinadas por alguém com prática na técnica.
[0359] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados topicamente e, quando tal ocorre, o veículo pode compreender vantajosamente uma solução, ungüentos, ou base de gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: pe-trolato, lanolina; polietileno glicóis, cera de abelhas, óleo mineral, dilu-entes, como água e álcool, e emulsificantes, e estabilizadores. Formulações tópicas podem conter uma concentração de um composto de Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em de cerca de 0,1 a cerca de 10 % peso/vol (peso por unidade de volume).
[0360] Os compostos de Fórmula I são antagonistas dos receptores NK-1 . Além disso, os compostos de Fórmula I antagonizam seletivamente receptores NK-1 relativamente a outro receptor de taquicini-nas. A atividade antagonista dos antagonistas do receptor NK-1 pode ser determinada com os métodos abaixo.
Ensaio de ligação do receptor NK-1 [0361] A linhagem de células IM-9 é uma linhagem de células humana bem caracterizada e facilmente obtenível. Ver, p. ex., Annals of the New York Academy of Science, 190: 221-234 (1972); Nature (Lon-don), 251:443-444 (1974); Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 71:84-88 (1974). Estas células são cultivadas rotineiramente em RPMI 1640 suplementado com 50 μg/mL de sulfato de gentamicina e 10 % de soro fetal de bezerro.
[0362] As células IM-9 são homogeneizadas a partir de pellets de células para membranas brutas. As membranas são isoladas homogeneizando-se amostras de tecido em 30 ml_ peso/vol com 50 mM de tampão Tris (pH 7,4). Após uma centrifugação inicial a 900 x g, o so-brenadante é transferido para um tubo de centrífuga limpo e as membranas isoladas por meio de centrifugação a 38.000 x g.
[0363] Aproximadamente 25 pg das membranas são incubadas com 0,2 nM de [125l]-substância P (NEN, Boston, MA) em um ensaio de ligação ao receptor. O tampão de ensaio contém 50 mM de Tris, 3 mM de MnCI2, 0,02 % de albumina de soro bovino, 40 pg/mL de bacitraci-na, 2 pg/mL de quimostatina, 4 pg/mL de leupeptina e 40 pg/ml_ de tiorphan (pH 7,4). Estudos de ligação são conduzidos em um volume final de 200 pL contendo várias concentrações dos compostos de teste. A ligação não-específica é determinada incubando-se alguns tubos na presença de 1 μΜ de substância P (Península, Belmont, CA).
[0364] A ligação é terminada 1 hora mais tarde por meio de filtra-ção rápida utilizando-se um coletor de células TOMTEC de 96 poços (TOMTEC, Orange, CT) por meio de filtros GF/A que foram pré-encharcados com 0,3 % de polietilenoimina (Sigma, St Louis) durante 1 hora. Os filtros foram lavados com 5 ml_ de tampão Tris 50 mM gelado (pH 7,4) e colocados em uma estufa de secagem a 60Ό. Os filtros secos são tratados com lâminas de cintilador melt-on MeltiLex A (Wal-lac, Gaithersburg, MD), e a radioatividade retida nos filtros é contada utilizando-se o contador de cintilação Wallac 1205 Betaplate. Os resultados são analisados utilizando-se um gráfico Log-Logit de um programa de trabalho como o Excel™ da Microsoft e são convertidos a valores Ki com a equação de Cheng-Prusoff. Concentrações de proteína são medidas utilizando-se o reagente de ensaio de proteína Coo-massie® (Pierce, Rockford, II), com BSA como padrões (Bradford, 1976).
[0365] Estudos de ligação são conduzidos para avaliar a capacidade dos compostos da presente invenção de inibir ativação do receptor NK-1. Referidos estudos proporcionam dados in vitro referentes à eficácia dos compostos da presente invenção. Demonstrou-se que compostos aqui descritos como EXEMPLOS apresentam afinidades de ligação (valores Ki) de < 100 nM.
[0366] Os resultados dos estudos de ligação do receptor NK-1 demonstram a capacidade dos compostos da presente invenção em atuar como antagonistas dos receptores NK-1. Reconhece-se que os compostos da presente invenção poderíam inibir os efeitos da ativação do receptor NK-1. Assim, espera-se que os compostos da presente invenção possam ser úteis no tratamento de vários distúrbios associados com o excesso de taquicininas, cujo tratamento é descrito aqui, e de outros distúrbios que podem ser tratados por referidos antagonistas, como o poderão considerar aqueles versados na técnica.
[0367] Em uma concretização, a presente invenção proporciona métodos de tratar distúrbios selecionados do grupo que consiste de ansiedade, depressão, psicose, esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, distúrbios neurodegenerativos (incluindo demência senil do tipo Alzheimer, doença de Alzheimer, demência associada com AIDS, e síndrome de Down), doenças desmielinizantes (incluindo esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica), distúrbios neuropatológicos (incluindo neuropatia periférica, neuropatia diabética e induzida por quimioterapia, e neuralgias pós-herpéticas e outras neuralgias), doenças agudas e crônicas obstrutivas das vias aéreas (incluindo síndrome do sofrimento respiratório no adulto, broncopneumonia, broncoespas-mo, bronquite crônica, drivercough, e asma), doenças inflamatórias (incluindo doença intestinal inflamatória, psoríase, fibrosite, osteoartri-te, e artrite reumatóide), distúrbios do sistema musculoesquelético (como osteoporose), alergias (incluindo eczema e rinite), distúrbios de hipersensibilidade (como urticária por hera venenosa), doenças oftál-micas (como conjuntivite, conjuntivite vernal, e análogos), doenças cutâneas (incluindo dermatite de contato), dermatite atópica, urticária, outras dermatites eczematóides, distúrbios de dependência (incluindo alcoolismo), distúrbios somáticos relacionados com estresse, distrofia simpática reflexa (como síndrome do ombro/mão), distúrbios distími-cos, reações imunológicas adversas (como rejeição de tecidos transplantados), distúrbios relacionados com amplificação ou supressão imunológica (como lúpus eritematoso sistêmico), distúrbios gastrointestinais, doenças associadas com o controle neuronal de vísceras (como colite ulcerativa, doença de Crohn e síndrome do intestino irritável); distúrbios da função da bexiga (como incontinência e hiperreflexia do detrusor da bexiga), aterosclerose, fibrose e doenças do colágeno (como escleroderma e fasciolíase eosinofílica), sintomas irritativos de hipertrofia prostática benigna, distúrbios associados com pressão sanguínea (como hipertensão), distúrbios do fluxo sangüíneo causado por vasodilatação ou doenças vasoespásticas (como angina, enxaqueca, e doença de Reinaud), êmese (incluindo náusea induzida por quimioterapia e êmese aguda ou retardada), e dor ou nocicepção (incluindo aquela atribuível a, ou associada com, qualquer uma das condições precedentes), compreendendo: administrar a um paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo. Ou seja, a presente invenção proporciona métodos de tratar distúrbios associados com um excesso de taquicininas, compreendendo: administrar a um paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[0368] A presente invenção considera os diversos distúrbios descritos tratados aqui e outros que podem ser tratados por referidos antagonistas, conforme considerado por aqueles versados na técnica.
[0369] Os distúrbios associados com um excesso de taquicininas são tratados mediante a administração de uma quantidade efetiva de um composto ou composição farmacêutica de Fórmula I. O médico responsável poderá determinar com facilidade uma quantidade efetiva, da mesma forma que alguém com prática na técnica o poderá utilizando técnicas convencionais e observando resultados obtidos em circunstâncias análogas. Na determinação de uma quantidade efetiva, a dose de um composto de Fórmula I, uma quantidade de fatores são considerados pelo médico responsável, incluindo, embora sem limitação aos listados a seguir: o composto de Fórmula I a ser administrado; a espécie do mamífero, seu tamanho, idade, e estado geral de saúde; o distúrbio específico envolvido; o grau de envolvimento ou a gravidade do distúrbio; a resposta do paciente individual; o modo de administração; as características de bio-disponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem selecionado; o uso de outra medicação contaminante; e outras circunstâncias relevantes.
[0370] Espera-se que uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I varie de cerca de 0,001 miligrama por quilograma de peso corporal por dia (mg/kg/dia) até cerca de 100 mg/kg/dia. Quantidades preferidas podem ser determinadas facilmente por alguém versado na técnica.
[0371] Dos distúrbios associados com um excesso de taquicininas que são tratados de acordo com a presente invenção, o tratamento de depressão e de ansiedade são particularmente preferidos.
[0372] Assim, em uma concretização preferida, a presente invenção proporciona um método para tratar um distúrbio depressivo, incluindo distúrbio depressivo importante, compreendendo: administrar a um paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[0373] De acordo com a quarta edição do Diagnostic and Statisti- cal Manual of Mental Disorders (DSM-IVTM)-(1994, American Psychia-tric Association, Washington, D.C.), distúrbios depressivos principais são caracterizados por um ou mais episódios depressivos maiores. Assim, a pessoa versada na técnica reconhecerá que a presente invenção é útil para o tratamento de um único episódio e de episódios recorrentes de um distúrbio depressivo importante.
[0374] Em outra concretização preferida, a presente invenção proporciona um método para tratar ansiedade, incluindo distúrbio da ansiedade generalizada, distúrbio do pânico, e distúrbio obsessivo-compulsivo, compreendendo: administrar a um paciente que disto necessita uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[0375] Atualmente, a quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTM) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona uma ferramenta diagnostica para ansiedade e distúrbios relacionados. Estes distúrbios incluem: distúrbio do pânico com ou sem agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio do pânico, fobia específica, fobia social ou distúrbio de ansiedade social, distúrbios obsessivos-compulsivos, distúrbio pós-traumático, distúrbio do estresse, distúrbio do estresse agudo, distúrbio da ansiedade generalizada, ansiedade, distúrbio devido a uma condição médica geral, distúrbio da ansiedade induzida por substância, e distúrbio da ansiedade não especificado de outra forma. Como usado aqui, o termo "ansiedade" inclui tratamento daqueles distúrbios de ansiedade e de distúrbios relacionados, como descrito em DSM-IV. A pessoa versada na técnica perceberá que há nomenclaturas alternativas, nosologias, e sistemas de classificação para distúrbios neurológicos e psiquiátricos, particularmente ansiedade, e que estes sistemas evoluem com o progresso científico médico. Assim, o termo "ansiedade" deve incluir distúrbios análogos que são descritos em outras fontes diagnosticas.
[0376] Vários modelos pré-clínicos com animais de laboratório foram descritos para uma quantidade dos distúrbios associados com um excesso de taquicininas. É possível utilizar um ensaio in vivo do tipo referido, descrito abaixo, para se determinar se antagonistas do receptor NK-1 são penetrantes do SNC (Sistema Nervoso Central).
Reação de Bater Pata Traseira do Gérbil [0377] O ensaio de bater a pata traseirado gerbil é bem conhecido na técnica. Por exemplo, ver Rupniak et al., Eur. J. Pharmacol. (1997) 326: 201-209.
[0378] Gerbils machos (Mongoleses), pesando entre 20-40 g (Har-lan Labs, Indianapolis, Indiana) são usados para os experimentos. Animais são deixados aclimatarem antes de qualquer teste.
[0379] Um agonista do receptor NK-1, como GR73632 (δ-aminovalerila [Pro9, N-Me-Leu10)-substância P(7-11))-(Peninsula Labs), é dissolvido em solução salina acidificada (1 mL de ácido acéti-co em 1 litro de solução salina a 0,09 %) para preparar uma solução a 1 mg/mL (corrigida relativamente ao teor de peptídeo). A solução estoque é ainda mais diluída a 10 pg/mL em solução salina (0,9 % da solução salina normal), aliquotadas e mantidas congeladas até o uso. A solução estoque é ainda mais diluída a 3 pmol/5 pL em solução salina para injeções i.c.v.
[0380] Compostos testes são formulados em veículo apropriado até uma concentração de 1 mL/100 g de peso corporal. Compostos são dosados por meio de gavagem oral (p. o.) ou subcutaneamente (s.c.) ou intraperitonealmente (i.p.) em tempos predeterminados antes do desafio intracerebroventricular (i.c.v.) do agonista. Para administração i.c.v., composto teste é co-injetado com o agonista.
[0381] Injeção i.c.v. sem as mãos é feita por meio de inserção vertical direta de uma agulha n° 27 acoplada a uma seringa Hamilton de 50 μΙ_, até uma profundidade de 4,5 mm abaixo do bregma. Pode ser necessária anestesia leve com isoflurano antes da injeção, porém isto não é usado rotineiramente.
[0382] Após injeção i.c.v. do agonista, animais são colocados numa caixa de observação de plexiglas, e os eventos de bater a pata traseira são contados durante 5 minutos. A coleta de dados é computadorizada.
[0383] Dados são analisados por meio de ANOVA, seguido do teste de Dunnett utilizando o programa estatístico JMP (plataforma IBM). Dados são expressos como quantidade de eventos/5 minutos.
REIVINDICAÇÕES

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): na qual D é um alcano-diila Ci-C3; R1 é fenila, que é opcionalmente substituído por de um a três substí-tuintes selecionados índependentemente do grupo que consiste de halo» alquila C1-C4, alcóxí C1-C4, ciano, difluorometila, trifluorometila, e trifluorometóxi; R4 é um radical selecionado do grupo que consiste em: nos quais -A1-A2-A3-A4-, juntamente com os átomos a que estão ligados, formam um anel aromático carbocíclico ou heterocíclico em que cada um de A1, A2, A3, e A4 é independentemente -CR8- ou nitrogênio, sendo que pelo menos um de A1, A2, A3, e A4 precisa ser -CR8-; -G1-G2-G3-, juntamente com os átomos a que estão ligados, formam um anel aromático heterocíclico em que cada um de G1, G2, e G3 é independentemente -CR8-, nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, sendo que apenas um de G1, G2, e G3 pode ser oxigênio ou enxofre; -G4-G5-G6, juntamente com os átomos a que estão ligados, formam um anel aromático heterocíclico em que cada um de G4, G5, e G6 é independentemente -CR8-, ou nitrogênio; cada R8 é selecionado independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, halo, alquila C1-C4, alquila C1-C4 substituído, cicloalquila C3-C6, -NR12R13, trifluorometila, e trifluorometóxi; R12 e R13 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C4, ou -C(0)-CH3, ou R12 e R13 juntamente com o nitrogênio a que estão ligados, formam um anel com de 4-7 membros; Q1, Q2, Q5, e Q6 são, cada um, independentemente -CH-, ou nitrogênio; Q3 e Q4 são, cada um, independentemente oxigênio ou nitrogênio, sendo que pelo menos um de Q3 e Q4 precisa ser nitrogênio; R6 é alquila CrC4, cicloalquila C3-C6, fenila, ou piridila, sendo que referido fenila ou piridila é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de halo, ciano, alquila C1-C4, alcóxi CrC4, trifluorometila, trifluorometóxi, morfolino, e -NR14R15; R14 e R15 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C4, ou R14 e R15, juntamente com o nitrogênio a que estão ligados, formam um anel com de 4-7 membros; X é uma ligação, alcano-diila CrC3, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -S(0)p-, ou -C=N-OR9-; p é 0, 1, ou 2; R9 é hidrogênio, alquila CVC4, ou benzila; Y é uma ligação, alcano-diiia C1-C3, ou -C(O)-; n é 0, 1, ou 2; cada R7 é independentemente alquila CrC4; R5 é hidrogênio, halo, trifluorometila, alquila C1-C4, cicloal-quíla C3-C6, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, -NR16R17, píridilóxi, feni-la, fenóxi, feniltio, anilino, sendo que referido grupo fenila, fenóxi, feniltio, ou anilino pode ser opcionalmente substituído no anel fenila por um ou dois substituintes selecionados independente mente do grupo que consiste de halo, alquila CrC4, alcóxi CrC4, e -S(0)q(alquila CrC4), ou um radical selecionado do grupo que consiste de nos quais W é uma ligação, -CH2-, -O-, -NR11-, ou -S(0)q-; q é 0, 1, ou 2; R11 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila C1-C4, acetila, fenila, benzila, e -S(0)2CH3; Z1, Z2, e Z3 são, cada um, independentemente -CH- ou nitrogênio; R16 e R17 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C4, desde que ambos R16 e R17 não possam ser hidrogênio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; com a condição de que 5-( 1 -benzil-1,2,3-triazol-4-il)-1-feniltetrazol ou 1 -feniImetiI-4-(2,4,6,-trí metíIfeniI )-5-ami notriazol esteja excluído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: D é metileno; R1 é fenila, que é opcional mente substituído por um ou dois substituin- tes selecionados independentemente do grupo que consiste de halo, alquila C1-C4, trifluorometila, e trifluorometóxí; R4 é um radical selecionado do grupo que consiste em: nos quais -A1-A2-A3-A4- é selecionado do grupo que consiste de -N-CR8-CR8-CR8-, -C R8- C R 8-C R8-C R8-, -CR8-N-CR8-CR8-, -N-N-CR8-CR8- -CR8-N-CR8-N-, -N-CRs-CRe-N-, e -CR8-CR8-CR8-N-, -G1-G2-G3- é selecionado do grupo que consiste de -N-O-CR8-, -O-N-CR8-, -CR8-N-0-, - N-N-NH-, -NH-N-N-, -CR8-N-NH-, -N-CR8-NH-, e-N-CR8-S-; -G4-G5-G6- é selecionado do grupo que consiste de -N-N-CRe-, -N-CR8-CR8-, e -N-N-N-; cada Re é selecionado independentemente do grupo que consiste de hidrogênio» alquíla CrC4» alquila Ci-C4 substituído» cicloal-quila Gs-Ce» -NR12R13, e trifluorometila; R12 é hidrogênio; R13 é hidrogênio ou -C(0)-CH3; G1 é nitrogênio; Q2 é -GH- ou nitrogênio; G3 é nitrogênio ou oxigênio; G4 é nitrogênio ou oxigênio; Q5 é -CH- ou nitrogênio; Q6 é nitrogênio; R6 é fenila, sendo que referido fenila é opcional mente substituído por um ou dois substitui ntes selecionados independentemente do grupo que consiste de halo, dano, alquíla CrC4, alcóxi C1-C4, trifluorometila, e morfolina; X é uma ligação, alcano-diila C1-C3, -CH(OH)-, -G(O)-, ou -C=N-OR9-; R9é hidrogênio; Y é uma ligação ou alcano-diila GrC3; n é 0 ou 2; cada R7 é independentemente alquila CrC4; R5 é halo, alquila C1-C4, cicloalquila C3-CB, fenila, -NR16R17, ou um radical selecionado do grupo que consiste em: nos quais W é -O-, NR11-, ou -S(0)q-; q é 0, 1, ou 2; R11 é alquila CrC4; Z1, Z2, e Z3 são, cada um, independentemente -CH- ou nitrogênio; R16 é alquila CrC4; R17 é alquila CrC4; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R6 é 2-cloro-fenila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é -C(O)-.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é fenila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é um radical de Fórmula (IK), em que Z2 é nitrogênio.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 é um radical de Fórmula (IA), (IB), ou (IC).
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R4 é um radical de Fórmula (IA).
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste de: {4-amino-2-[1 -(3,5-bis-trifl uorometi l-benzi I )-5-pi rid i η-4-i I-1H- [1.2.3] triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {5-amino-3-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1 H- [1.2.3] triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona, {2-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-3-il-1 H- [ 1,2,3]tr i a 201 -4 -i I ]- p i r íd i n-3- i I)- (2- c I o ro-fe n i I >- meta no na, {2-[1 -(3,5-bi s-trifluorometil-benzil )-5-pi ridi n-4-il-1 H-[ 1,2,3]tr i a zo I -4 -i I)- p i r i d i n-3- i I )~fe η i I -m eta no na, {5-amino-3-[1 -(3,5-bis-trífl uorometíl-benzi! )-5-pí rimidin-5-il-1 H~[112,3]tríazol-4-í I )-piridazi n-4- i I)-(2 -cl oro-fe ni I )-m eta no na, {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil )-5-m orfol i π-4-y ]-1H-[1,2T3]triazol-4-il]-pÍridin-3-ÍJ}-(2-cloro-fenil)-metanona, {2-[1 -(3,5-bís-trifluorometil-benzil)-5-pirazin-2-il-1H- [1.213] triazol-4-il]-pindin-3-il)-(2-cloro-fenil)-metanonal {3-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil )-5-pi ridi η-3-il-1H- [1.2.3] tnazol-4-il]-pindazin-4-il)-(2-cloro-fenil)-metanona, {3-['1 -(3,5-bi s-trifluorometil-benzil )-5-pi rimidi η-5-i 1-1H-[1(2l3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona1 {2-[1 -(3,5-bi s-trifluorometil benzil )-5-pi ridi η-4-il-1H-[1t2t3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-trifIuorometil-fenil)-metanona, {2-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzíl)-5-piridin-4-il-1 H-[1T2T3]triazol-4-il]-pindin-3-ilH2-fluoro-fenil)-metanona] {3-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1H- [1.2.3] triazol-4-il]-pi rtdin-2-i I )-(2-cloro-feni l)-metanona, [3-[1 -(3,5-bts-trifluorometil-benzil )-5-pi ridi η-4-ii-1H- [1.2.3] triazol-4-il]-5-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-isoxazol-4-il]-{2-cloro-fenil)-metanona, [3-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil )-5-pi ridí η-3-il]-1H-[12t3]triazol-4-il]-5-(1-hidróxi-1-metil-etil)-isoxazol-4-il)-{2-cloro-fenil)-metanona, e {2-[1 -(3,5-bis-trífluorometíl-benzil)-5-piridin-4-il-1 H- [1.213] triazol-4-il)-piridin-3-il}-(2-doro-fenil)-metanol.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é {2-[1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridiη-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-doro-fenil)-metanona.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é {5-amino-3-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridazin-4-il}-(2-cloro-fenil)-metanona.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-3-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é {2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1H- [1.2.3] triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanol.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é hemiidrato de {4-amino-2-[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1H-[1,2,3]triazol-4-il]-piridin-3-il}-(2-cloro-fenil)-metanona.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: [1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-[5-(2-cloro-fenil)-3-(tetraidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-4-il]-metanona, [1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-fenil-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-[5-(2-cloro-fenil)-3-(2,2-dimetóxi-etil)-isoxazol-4-il]-metanona, [1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-feny]-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-[5-(2-cloro-fenil)-3-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-isoxazol-4-il]-metanona, [1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-pirazin-2-il-1 H- [1.2.3] triazol-4-il]-[5-(2-cloro-fenil)-3-(tetraidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-4-il)-metanona, ter-butil éster do ácido {2-[[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-(2-cloro-benzil)-amino]-etil}-carbâmico, ter-butil éster do ácido {2-[[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-cloro-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-(2-cloro-benzil)-amino]-etil)-carbâmico, ter-butil éster do ácido (2-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-cloro-1 H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-[1 -(2-cloro-fenil)-etil]-amino}-etil)-carbâmico, ter-butil éster do ácido (2-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-[1 -(2-cloro-fenil)-etil]-amino)-etil)-carbâmico, ter-butil éster do ácido {2-[[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-morfolin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-(2-cloro-benzil)-amino]-etil}-carbâmico, ter-butil éster do ácido (2-{[1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-morfolin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-[1-(2-cloro-fenil)-etil]-amino)-etil)-carbâmico, dicloridreto de (2-amino-etil)-(2-cloro-benzil)-amida do ácido 1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, dicloridreto de (2-amino-etil)-(2-cloro-benzil)-amida do ácido 1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-morfolin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, dicloridreto de (2-amino-etil)-[1-(2-cloro-fenil)-etil]-amida do ácido 1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-morfolin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, e dicloridreto de (2-amino-etil)-[1-(2-cloro-fenil)-etil]-amida do ácido 1 -(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-5-piridin-4-il-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico,
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um veículo, excipiente, ou diluente far-maceuticamente aceitável.
18. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de ansiedade, depressão, síndrome do intestino irritável ou êmese.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para tratamento de ansiedade.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para tratamento de distúrbio generalizado de ansiedade.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para tratamento de êmese.
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