MXPA06009019A - Compuestos de tetrazol y su uso como antagonistas del receptor de glutamato metabotropico. - Google Patents

Compuestos de tetrazol y su uso como antagonistas del receptor de glutamato metabotropico.

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Abdelmalik Slassi
David Wensbo
Louise Edwards
Methvin Isaac
Tao Xin
Karin Staaf
Donald Mcleod
Anne O'brien
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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos de la formula I (ver formula (I)), en donde P, Q, X1, X2, X3, X4, R1, R2, m y p, tienen los valores definidos en la formula I, o sus sales, solvatos y sales solvatadas, procesos para su preparacion y nuevos intermediarios usados en su preparacion, composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos y el uso terapeutico de los mismos.

Description

COMPUESTOS DE TETRAZQL Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLUTAMATO METABOTROPICQ Campo de la Invención La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y al uso de tales compuestos en una terapia. La presente invención se refiere además a procesos para preparar tales compuestos y a nuevos intermediarios usados en la preparación de los mismos. Antecedentes de la Invención El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) de mamíferos. El glutamato ejerce su efecto sobre las neuronas del sistema nervioso central por unión y consiguiente activación de receptores de la superficie celular. Estos receptores se han dividido en dos grandes clases, los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos, sobre la base de características estructurales de las proteínas receptoras, por medio de las cuales los receptores transducen señales hacia la célula, y de perfiles farmacológicos. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) son receptores acoplados a la proteína G que activan numerosos sistemas de mensajeros secundarios intracelulares después de la unión del glutamato. La activación de los mGluR en neuronas intactas de mamífero genera una o más de las siguientes respuestas: activación de la fosfolipasa C; incrementos en la hidrólisis de fosfoinositol (Pl); liberación de calcio intracelular; activación de la fosfolipasa D; activación o inhibición de la adenilo ciclasa; incrementos o disminuciones en la formación de adenosina monofosfato cíclico (AMPc); activación de la guanililo ciclasa; incrementos en la formación de guanosina monofosfato cíclico (GMPc); activación de la fosfolipasa A2; incrementos en la liberación de ácido araquidónico; e incrementos o disminuciones en la actividad de los canales iónicos activados por voltaje y ligandos. Schoepp et al. , Trends Pharmacol. Sci. 14: 13 (1 993), Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994), Pin eí al. , Neuropharmacology 34: 1 (1995), Bordi y Ugolini, Prog. Neurobiol. 59: 55 (1999). Se han identificado ocho subtipos distintos de mGluR, denominados mGluRI a mGluRd, mediante clonación molecular. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al. , Neuropharmacology 34: 1 (1 995), Knopfel eí al. , J. Med. Chem. 38: 1417 (1995). Se produce una diversidad adicional de los receptores por la expresión de formas con procesamiento alternativo de determinados subtipos del mGluR. Pin eí al. , PNAS 89: 10331 (1992), Minakami eí al. , BBRC 199: 1 1 36 (1994), Joly eí al. , J. Neurosci. 15: 3970 (1995). Los subtipos metabotrópicos del receptor de glutamato se pueden subdividir en tres grupos, Grupo I, Grupo I I y Grupo l l l , sobre la base de la homología de secuencia de aminoácidos, en los sistemas de mensajeros secundarios utilizados por los receptores, y en sus características farmacológicas. Los mGluR del Grupo I comprenden mGluRI , mGluRd y las variantes de procesamiento alternativo. La unión de agonistas a estos receptores da como resultado la activación de la fosfolipasa C y la subsiguiente movilización del calcio intracelular. Trastornos neurológicos, psiquiátricos y del dolor. Los intentos por dilucidar las funciones fisiológicas de los mGluR del Grupo I sugieren que la activación de estos receptores provocan excitación neuronal. Varios estudios han demostrado que los agonistas de los mGluR del Grupo I pueden provocar una excitación postsináptica después de su acción sobre neuronas del hipocampo, corteza cerebral, cerebelo y tálamo, así como otras regiones del CNS. La evidencia indica que esta excitación se debe a una activación directa de los mGluR postsinápticos, pero también se ha sugerido una activación de los mGluR presinápticos, que da como resultado una mayor liberación del neurotransmisor. Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15: 92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24: 439 (1994), Pin eí al. , Neuropharmacology 34: 1 (1995), Watkins eí al. , Trends Pharmacol. Sci. 15: 33 (1994). Los receptores de glutamato metabotrópicos han sido relacionados con numerosos procesos normales en el CNS de mamífero. Se ha mostrado que la activación de los mGluR es necesaria durante la inducción de la potenciación a largo plazo del hipocampo y de la depresión a largo plazo del cerebelo. Bashir eí al., Nature 363: 347 (1993), Bortolotto eí al., Nature 368: 740 (1994), Aiba eí al. , Cell 79: 365 (1994), Aiba eí al. , Cell 79: 377 (1994). También se ha demostrado algún compromiso durante la activación del mGluR en la nocicepción y la analgesia. Meller eí al. , Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi y Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999). Además se ha sugerido que la activación del mGluR cumple una función moduladora en muchos otros procesos normales, incluyendo la transmisión sináptica, el desarrollo de las neuronas, la muerte neuronal apoptótica, la plasticidad sináptica, el aprendizaje espacial, la memoria olfatoria, el control central de la actividad cardíaca, el despertar, el control motor y el control del reflejo vestíbulo-ocular. Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin eí al. , Neuropharmacology 34: \ , Knopfel et al. , J. Med. Chem. 38: 1417 (1995).
Además, se ha sugerido que particularmente los receptores de glutamato metabotrópicos del Grupo I cumplen funciones en diversos procesos fisiopatológicos agudos y crónicos, y en trastornos que afectan el CNS. Estos incluyen accidente cerebrovascular, trauma cefálico, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, epilepsia, trastornos neurodegenerativos como por ejemplo mal de Alzheimer, trastornos psiquiátricos y dolor. Schoepp eí al. , Trends Pharmacol. Sci. 74: 13 (1993), Cunningham eí al. , Life Sci.54: 1 35 (1 994), Hollman eí al. , Ann. Rev. Neurosci. 77:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34: \ (1 995), Knopfel eí al. , J. Med. Chem. 38: 1417 (1 995), Spooren et al. , Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001 ), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98: 1 (2002). Se considera que una gran parte de la patología en estas afecciones se debe a una excitación excesiva inducida por glutamato de las neuronas del CNS. Dado que los mGluR del Grupo I parecen incrementar la excitación neuronal mediada por glutamato por medio de mecanismos postsinápticos y una mayor liberación presináptica de glutamato, su activación probablemente contribuya en la patología. Por consiguiente, los antagonistas selectivos de los receptores mGluR del Grupo I se podrían utilizar con fines terapéuticos en afecciones caracterizadas por una excitación excesiva inducida por glutamato de las neuronas del CNS, específicamente como agentes neuroprotectores, analgésicos o anticonvulsivantes. Avances recientes en la dilucidación de las funciones neurofisiológicas de los receptores de glutamato metabotrópicos en general y del Grupo I en particular, han establecido a estos receptores como blancos prometedores de drogas en las terapias de trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos, y trastornos agudos y crónicos de dolor. Trastornos gastrointestinales El esfínter esofágico inferior (LES) es proclive a relajarse de forma intermitente. Como consecuencia de ello, los fluidos estomacales pueden ingresar en el esófago dado que la barrera mecánica no funciona en esos momentos, a esta condición se la denomina "reflujo". El trastorno de reflujo gastro-esfágico (GERD) es la enfermedad del tracto gastrointestinal superior más común. Los tratamientos farmacológicos procuran reducir la secreción gástrica acida o a neutralizar el ácido en el esófago. Se considera que el mecanismo principal subyacente del reflujo depende de un esfínter esofágico inferior hipotónico. Sin embargo, p. et. Holloway & Dent (1990) Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535, han demostrado que los episodios de reflujo se producen los períodos de relajación del esfínter esofágico inferior (TLESR), es decir, la relajación que no se produce por tragar. También se ha demostrado que la secreción gástrica acida suele ser normal en paciente con GERD.
Se supone que los compuestos novedosos de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles para inhibir la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior (TLERS) y, por consiguiente, para tratar el trastorno de reflujo gastroesofágico (GERD). La expresión relajación transitoria del esfínter esofágico inferior ("TLESR") se define en el presente de acuerdo con with Mittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610. La expresión "reflujo" se define en el presente como el fluido proveniente del estómago que puede pasar al esófago debido a que, en esos momentos, se pierde temporariamente la barrera mecánica. La expresión trastorno de reflujo gastroesofágico ("GERD") se define en el presente de acuerdo con van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliére's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774. Debido a su significado fisiológico y fisiopatológico, persiste la necesidad de nuevos agonistas y antagonistas potentes de los mGluR con una gran selectividad por los subtipos de los mGluR, en particular los subtipos del receptor que pertenecen al Grupo I. Resumen de la Invención En un aspecto de la invención se provee un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde 3 y X se seleccionan entre N y C, de modo que cuando X3 es N , X es C y cuando X3 es C, X es N; P se selecciona entre arilo y heteroarilo R1 se une a P a través de un átomo de carbono en el anillo P y se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, halo, nitro, C1 -6alquilhalo, OC1 -6alquilhalo, C1 -6alquilo, OC^alquilo, C2-6alquenilo, OC2-6alquen¡lo, C2-6aIquinilo, OC2-6alquinilo, C0.6alqu¡IC3-6cicloalqu¡Io, OC0-6alquilC3- 6cicIoalquilo, Co-ealquilarilo, OCo-6alquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CNR5)OR5, C1 -6alquilOR5, OC2-6alqu¡IOR5, C1 -6alquiI(CO)R5, OC1 -6aIquil(CO)R5, Co-6alquiICO2R5, OC?-6alquilCO2R5, Co-ealquilciano, OC2-6aIquilciano, Co-6alquilNR5R6, OC2-6alquilNR5R6, C1 -6alquiI(CO)NR5R6, OC1 -6aIquil(CO)NR5R6 > C0-6alquilNR5(CO)R6, OC2-6alquilNR5(CO)R6, C0- 6alquiiN R5(CO)NR5R6, C0-6aIquiISR5, OC2-6alquilSR5, Co-6alquil(SO)R5, OC2-6alquii(SO)R5, Co-6alquiISO2R5, OC2-6alquilSO2R5, C0- 6aIquil(SO2)N R5R6, OC2-6alquil(SO2)NR5R6,Co-6alqu¡INR5(SO2)R6, OC2- 6alquilNR5(SO2)R6, Co-6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquiINR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0-6alquilNR5(CO)OR6, OC2- 6alquilN R5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N, O y S; X1 se selecciona entre el grupo formado por C2-3alquilo, C2.3alquenilo, NR3, O, S, CR3R4, SO, SO2 X2 se selecciona entre el grupo formado por un enlace, CR3R4, O, S, NR3, SO, SO2 R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre un grupo formado por hidrógeno, hidroxi, C -6alilo, Co-ealquilciano, oxo, =NR5, =NOR5, C1 -4alquilhalo, halo, C1.4alquilC3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilo, O(CO)C1 -4alquilo, (CO)C1 -4alquilo, C1.4alquil(SO)C0- aIquilo, d, 4aIquil(SO2)C0-4alquilo, (SO)C0. alquilo, (SO2)C0- alquilo, OC1 -4alquilo, C1 -4alqu¡IOR5 y C0-4alquilNR5R6; Q es un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, que está opcionalmente fusionado a un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; R2 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, Co-ealquilciano, =NR5, =O, =NOR5, C1 -4alquilhalo, halo, C1 -6alquilo, C3- 6cicloalquilo, C0-6alquilarilo, Co_6alquilheteroarilo, C0-6alquilcicloalquilo, Co-ealquilheterocicloalquilo, OC1 -4alquilo, OCo-ealquilarilo, 0(CO)C-í. 4alquilo, (CO)OC1 -4alquilo, C0-4alquil(S)C0-4alquilo, C1 -4alquil(SO)C0- aIquilo, C1 -4alquil(SO2)C0-4alquilo, (SO)C0- alquilo, (SO2)C0-4alquilo, C?. alquilOR5, C0- alquilNR5R6 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente entre C, N, O y S, y tal anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N y O y en donde tal anillo y tal anillo fusionado pueden sustituirse con uno o más A; y cualquier C1 -6alquilo, arilo, o heteroarilo definido bajo R1 , R2 y R3 puede sustituirse con uno o más A ; y A se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, oxo, Co-6alquilciano, C0-4alquiIC3-6cicloalquilo, C?-6alquilo, - OC1 -6alquilo, C?-6alquilhaIo, OC1 -6alquilhaIo, C2-6alquenilo, C0-3alquiIarilo, C0-6alquilOR5, OC2-6alquilOR5, C1 -6alquilSR5, OC2.6alquilSR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2-6alquilciano, OC1 -6alquilCO2R5, O(CO)OR5, Od. 6alquil(CO)R5, C1 -6alquil(CO)R5, NR5OR6, C0-6NR5R6, OC2-6alquilNR5R6, C0-6alquil(CO)NR5R6, OC1 -6alquil(CO)NR5R6, OC2-6alquilNR5(CO)R6, C0- 6alquilNR5(CO)R6, C0.6alquilNR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0- 6aIquil(SO2)NR5R6, OC2-6aIquil(SO2)NR5R6, C0-6aIquiINR5(SO2)R6, OC2- 6alquilNR5(SO2)R6, SO3R5, C1 -6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)R5, C0-6aIquil(SO2)R5, C0-6alquil(SO)R5, OC2-6alquiI(SO)R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N, O y S; R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre, H, C1 -6alquilo, C3-7cicloaIquilo y arilo y sus sales e hidratos m se selecciona entre 0, 1 , 2, 3 o 4 p se selecciona entre 0, 1 , 2, 3 o 4 o una sal o hidrato del mismo. con la salvedad de que el compuesto no sea: 1 -[hidroxil-(2-fenil-2H-tetrazol-5il)-metil]piperidina; 1 -(2-fenil-2H-tetrazol-5ilmetil)-piridina; 1 -(2-fenil-2H-tetrazol-5ilmetil)-piperidina; 1 -(2-benzotiazolil)-4-[[5-(5-metil-2-furanil)-2H-tetrazol-2-¡l]acetil-piperazina; 1 -(4-acetilfenil)-4-[[5-(5-metil-2-furanil)-2H-tetrazol-2-il]acetil]- piperazina, o 5-(5-metil-2-furanil)-N-(2-fenil-2H-benzotriazol-5-il)-2H-tetrazol-2-acetamida. En un aspecto adicional de la invención se proveen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz en términos terapéuticos del compuesto de la fórmula I y un diluyente aceptable para uso farmacéutico, excipientes y/o un vehículo inerte. En aún otro aspecto adicional de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula I para usar en el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, y para usar en el tratamiento de trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales y trastornos de dolor. En un aspecto adicional de la invención se provee el compuesto de la fórmula I para usar en terapia, especialmente para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluRd, y para el tratamiento de trastornos neurológicos, trastornos psiquiátricos, trastornos gastrointestinales y trastornos de dolor. En otro aspecto de la invención se provee un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I , y los intermediarios usados en su preparación. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad y de trastornos relacionados con la obesidad, así como el tratamiento de trastornos de la alimentación inhibiendo la ingesta excesiva de alimentos y la obesidad resultante y las complicaciones asociadas con la misma. Estos y otros aspectos de la presente invención se describen en mayor detalle a continuación. Descripción detallada de la Invención El objeto de la presente invención es proveer compuestos que presentan actividad en los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs), especialmente en los receptores mGluR 5 . A continuación figuran las definiciones de diversos términos usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones para describir la presente invención. Para mayor claridad debe entenderse que cuando en esta memoria descriptiva un grupo es calificado con la expresión 'definido precedentemente', 'según se ha definido 'antes definido' tal grupo abarca la definición que se presenta en primer término y la más amplia así como todas y cada una de las demás definiciones para tal grupo. Para mayor claridad debe entenderse que en esta memoria descriptiva 'C1 -6' significa un grupo carbono que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En forma similar 'C1 -3' significa un grupo carbono que tiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono Cuando el subíndice es el número entero 0 (cero) el grupo al cual se refiere el subíndice indica que el grupo está ausente. En esta memoria descriptiva salvo que se indique de otro modo el término "heteroátomo" se refiere a un átomo que no es carbono ni hidrógeno. Ejemplos de heteroátomos incluyen sin carácter taxativo nitrógeno, oxígeno, y azufre En esta memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y pueden ser, sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo o i-hexilo, t-hexilo. El término C -3alquilo tiene entre 1 y 3 átomos de carbono y puede ser metilo, etilo, n-propilo o i-propilo. En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal y ramificada. El término "C2-6aIquenilo" se refiere a un grupo alquenilo con entre 2 y 6 átomos de carbono y una o dos enlaces dobles, y puede ser, sin limitarse a vinilo, alilo, propenilo, i-propenilo, butenilo, ¡-butenilo, crotilo, pentenilo, i-pentenilo y hexenilo. En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada. El término C2-6alquinilo con entre 2 y 6 átomos de carbono y uno o dos enlaces triples, y puede ser, sin limitarse a etinilo, propargilo, butinilo, i-butinilo, pentinilo, i-pentinilo y hexinilo. En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado cíclico saturado, opcionalmente sustituido. El término "C3-7cicloalquilo" puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo.
En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado cíclico saturado, opcionalmente sustituido en donde uno o más de los átomos de carbono se reemplazan con heteroátomo. El término "heterocicloalquilo" incluye sin limitarse a pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano. En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "alcoxi" incluye grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada. d-3alcoxi puede ser, sin limitarse a metoxi, etoxi, n-propoxi o i-propoxi. En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "halo" y "halógeno"puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo. En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "alquilhalo" significa un grupo alquilo según se ha definido, que es sustituido con halo según se ha definido. El término "C1 -6alquilhalo" puede incluir, sin limitarse a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo o bromopropilo. El término "OC1 -6alquilhalo" puede incluir, sin limitarse a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi o difluoroetoxi. En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un anillo aromático insaturado. Ejemplos y valores adecuados del término "arilo" son fenilo, naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, indilo y indenilo. En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático insaturado monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que contiene al menos un heteroátomo seleccionado en forma independiente entre N, O o S. Ejemplos de "heteroarilo" pueden ser, pero sin limitarse a, tiofeno, tienilo, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y tiadiazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetrah id rotriazolopirimid inilo, benzofurilo, indolilo, isoindolilo, piridonilo, piridazinilo, pirimidinilo, imidazopiridllo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, piridilo, imidazopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo y purinilo. En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "alquilarilo", "alquilheteroarilo", "alquilcicloalquilo" y "alquilheterocicloalquilo" se refiere a un sustituyente que está unido a través del grupo alquilo a un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos seleccionados en forma independiente entre C, N, O o S", incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos así como anillos carbocíclicos y heterocíclicos, que pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados. Ejemplos de tales anillos pueden ser, pero sin limitarse a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, triazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranoilo, tiomorfolinílo, fenilo, ciciohexilo, ciclopentilo y ciciohexenilo. En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y tal anillo está opcionalmente fusionado a un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S" se refiere a un anillo heterocíclico o heteroaromático que puede ser un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático Ejemplos de tales anillos incluyen, sin limitarse a, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinílo, tiomorfolinilo furanilo, tiofenilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, azetidinilo, oxitanilo, azepanilo, oxazepanilo, oxepanilo, diazepanilo, tiazepanilo, y azepina y sus versiones parcial o totalmente insaturadas por ejemplo tetrahidropiranoilo, dihidropirazolilo y similares. Este anillo puede ser opcionalmente fusionado a un segundo anillo de5, 6 ó 7 miembros que puede ser heterocíclico o heteroaromático y que puede ser un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático. El segundo anillo o anillo fusionado se puede seleccionan en forma independiente entre ejemplos tales como morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tiomorfolinilo furanilo, tiofenilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, azetidinilo, oxitanilo, azepanilo, oxazepanilo, oxepanilo, diazepanilo, tiazepanilo, y azepina y sus variaciones insaturadas, tal como tetrahidropiranoilo, dihidropirazolilo y similares. Ejemplos de sistemas de anillos fusionados que se pueden formar incluyen sin limitarse a isoquinolina, quinolina, quinazolina, quinoxalina, indol, indazol, indolina, benzoimidazol, benzooxazolilo, benzofurilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, imidazopiridazinilo, oxalopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, purinilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetrah id rotriazolopirimid inilo, dihidrotriazolotiazina, tetrahidrotriazolopirazina, tetrah id rotetraaza-azuleno, dihidropirolotriazol. El término "fusionado" como se lo ha utilizado precedentemente se refiere a anillos que comparten dos átomos en común. En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "enlace o ligadura" puede ser un enlace o ligadura saturada o insaturada. En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "=NR5" y "=NOR5" incluyen grupos imino y oximo que tienen un sustituyente R5 sustituyente y pueden ser, o ser parte de , grupos que incluyen, sin limitarse a iminoalquilo, iminohidroxi, iminoalcoxi, amidina, hidroxiamidina y alcoxiamidina. Cuando el subíndice es el número entero 0 (cero) el grupo al cual se refiere el subíndice, indica que el grupo está ausente, es decir que hay un enlace directo entre los grupos. En esta memoria descriptiva, salvo que se indique de otro modo, el término "puente" significa un fragmento molecular, que contiene uno o más átomos, o un enlace, que conecta dos átomos remotos en un anillo, formando de este modo sistemas ya sea bi o tricíclicos.
En una modalidad de la invención se proveen compuestos de la fórmula I Fórmula I en donde X3 y X4 se seleccionan entre N y C, de modo que cuando X3 es N, X4 es C y cuando X3 es C, X4 es N; P se selecciona entre arilo y heteroarilo R1 se une a P a través de un átomo de carbono en el anillo P y se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, halo, nitro, d-6alquilhalo, OC?-6alquilhaIo, C1 -6alquilo, OC1 -6alquilo, C2-6alquenilo, Od-ealquenilo, C2-6alquinilo, Od-ealquinilo, C0-6aIqu¡IC3-6cicloalquilo, OC0-6alquiIC3. 6cicloalquilo, Co-6alquilarilo, OCo-6alquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CNR5)OR5, C1 -6alquiIOR5, OC2-6alqu¡IOR5, d_6alquil(CO)R5, OC1 -6alquil(CO)R5, C0-6alquilCO2R5, OC1 -6aIquilCO2R5, Co-6alquilciano, OC2-6alquilciano, C0-6aIquilNR5R6, OC2-6alquilNR5R6, C1 -6alquiI(CO)NR5R6, OC1 -6a]quil(CO)NR5R6, C0-6alquilNR5(CO)R6, OC2-6alquilNR5(CO)R6, C0. 6alquiINR5(CO)NR5R6, Co-6alquilSR5, OC2-6alquilSR5, C0-6alquil(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5, C0-6alquilSO2R5, OC2-6alquilSO2R5, C0- 6alquil(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)NR5R6, Co-6alquilNR5(SO2)R6, OC2- 6alquilNR5(SO2)R6, C0-6alqu¡INR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquiINR5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, N R50R6, Co-6alquilNR5(CO)OR6, OC2_ 6alquilNR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N, O y S; X1 se selecciona entre el grupo formado por C1 -3alquilo, C2- 3alquenilo, NR3, O, S, CR3R4, SO, SO2 X2 se selecciona entre el grupo formado por un enlace, CR3R4, O, S, NR3, SO, SO2 R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre un grupo formado por hidrógeno, hidroxi, C1-6ali!o, C0-6alquilciano, oxo, =NR5, =NOR5, C1 -4alquilhalo, halo, C1-4aIquilo, C3-7cicloalquiIo O(CO)d. 4alquilo, (CO)C1-4alquilo, C1 -4alquil(SO)C0-4aIquiIo, d-4alq uil(SO2)Co- alquiIo, (SO)C0-4aIq uilo, (SO2)C0-4alquilo, OC1 - alquiIo, C1 -4alquilOR5 y C0-4alqu¡INR5R6; Q es un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y tal anillo está opcionalmente fusionado a un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; R2 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, C0-6alquilciano, =NR5, =0, =NOR5, C1-4alquilhalo, halo, C -6alquilo, C3- 6cicloalquilo, Co-ealquilarilo, Co-ealquilheteroarilo, Co-ealquilcicloalquilo, Co-ealquilheterocicloalquilo, OC1-4alquilo, OC0-6alquilarilo, O(CO)C-|. 4alquilo, (CO)OC1 -4alquilo, C0- alquil(S)C0- alquilo, C1 -4alquil(SO)C0- 4alquilo, C1.4alquil(SO2)C0-4alquilo, (SO)C0-4alquilo, (SO2)Co- alquilo, d-4alquilOR5, C0- alquilN R5R6 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente entre C, N, O y S, y tal anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N y O y en donde tal anillo y tal anillo fusionado pueden sustituirse con uno o más A; y cualquier C1 -6alquilo, arilo, o heteroarilo definido bajo R1 , R2 y R3 puede sustituirse con uno o más A ; y A se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, halo, nitro, oxo, C0-6alquilciano, C0-4alquilC3-6cicloalquilo, C1 -6alquilo, - OC1-6alquiIo, C1 -6alquilhalo, OC1 -6alquilhalo, C2-6alquenilo, C0- 3alquilarilo, C0-6alquilOR5, OC2.6alquilOR5, C1-6alquilSR5, OC2-6alquilSR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2-6alquilciano, OC1 -6alquiICO2R5, O(CO)OR5, OO,_ 6aIquil(CO)R5, C1 -6alquil(CO)R5, NR5OR6, Co-6NR5R6, OC2-6alquilNR5R6, Co-6alquil(CO)NR5R6, OC1 -6alquil(CO)NR5R6, OC2-6alqu¡INR5(CO)R6, C0- 6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquiINR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0- 6alquiI(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)NR5R6, Co-6alquilNR5(SO2)R6, OC2- 6alqui)NR5(SO2)R6, SO3R5, C1 -6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6aIquil(SO2)R5, C0-6alquil(SO2)R5, C0-6alqu¡l(SO)R5, OC2-6alquii(SO)R5 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N, O y S; R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre, H, d. 6alquilo, C3-7cicloalquilo y arilo y sus sales e hidratos m se selecciona entre 0, 1 , 2, 3 o 4 p se selecciona entre 0, 1 , 2, 3 o 4 o una sal o hidrato del mismo. con la salvedad de que el compuesto no sea: 1 -[h id roxil-(2-fen i l-2H-tetrazol-5il)-metil] piperidina; 1 -(2-fenil-2H-tetrazol-5ilmetil)-piridina; y 1 -(2-fenil-2H-tetrazol-5ilmetil)-piperidina. Esta invención se relaciona con compuestos de tetrazol definidos en la fórmula 1 . Los compuestos de la fórmula 1 incluyen aquellos donde P es un arilo o heteroarilo grupo. En particular entre las modalidades de la invención se incluyen aquéllas en donde P es fenilo o piridilo. P puede sustituirse con 0-4 sustituyentes R1. Preferentemente hay uno o dos sustituyentes R1 sobre P. En particular si hay un sustituyente R es preferible que el sustituyente esté en la posición meta del anillo P respecto del punto de unión de P a X3, y si hay dos sustituyentes, en las posiciones 2 y 5 del anillo P. Entre las modalidades de la invención se incluyen aquéllas donde R1 es se define como en la fórmula 1 . En modalidades específicas R1 se selecciona entre halo, C1 -6alquilo, -OC1-6aIquilo y Co-ealquilciano. más particularmente R1 se selecciona entre Cl, F, ciano y metilo. La Fórmula 1 describe compuestos con un anillo de 5 miembros que contiene 4 átomos de nitrógeno y un carbono (tetrazol). En donde el carbono puede ser ya sea en la posición X3 o la posición X4.
Modalidades específicas de la invención incluyen compuestos donde el carbono está en la posición X4. La Fórmula 1 describe las variables X1 y X2, que forman un ligante entre el anillo tetrazol de 5 miembros y el anillo Q. En modalidades de la invención X1 es CR3R4. En modalidades preferidas R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre H y C1-6alquilo, y más particularmente entre H o metilo. En una modalidad de la invención X2 es un enlace. En otra modalidad de la invención X2 se selecciona entre CR3R4, O, S y NR3. Cuando X2 es CR3R4 ° NR3, R3 y R4 son según se describe precedentemente. Q se define como un anillo con 4, 5, 6 ó 7 miembros, en donde uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado entre N, O y S. Además el anillo puede fusionarse a un segundo anillo con 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos para formar un grupo bicíclico fusionado. En una modalidad de la invención Q es un anillo de 5 ó 6 miembros y no está fusionado a un segundo anillo. En una modalidad más específica Q es un anillo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros. Aún más particularmente Q es un anillo de 6 miembros y más particularmente un anillo piperazina. En otra modalidad de la invención Q es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros. En una modalidad más específica, Q es un anillo heteroaromático de 5 miembros, aún más particularmente Q es un anillo triazol. En aún otra modalidad de la invención Q es un anillo de 5, 6 o 7 miembros y está fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros. En una modalidad específica Q es un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros y está fusionado a un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros. En una modalidad preferida Q es un anillo heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros fusionado a un anillo triazol. En modalidades específicas de la invención el sistema de anillo bicíclico fusionado que se forma se selecciona entre tetrahidrotriazolopiridilo, tetrah id rotriazolopirimid inilo, dihidrotriazolotiazina, tetra hidrotriazolopirazina, tetrah id rotetraaza-azuleno, dihidropirolotriazol. En una modalidad adicional de la invención cuando Q es a fusionado a un segundo anillo según se describe precedentemente, X2 es un enlace y X1 es CR3R4. En aún otra modalidad cuando Q es un triazol que no está fusionado X1 es CR3R4 y X2 es CR3R4, O, S y NR3, y cuando Q es piperazina, X1 es CR3R4 y X2 y es un enlace. En otro aspecto de la invención el anillo Q (ya sea o ambos el anillo de 4, 5, 6, o 7 miembros y el anillo fusionado de 5, 6, o 7miembros) puede ser sustituido adicionalmente con entre 0 y 4 sustituyentes R2. En una modalidad R2 se selecciona entre C1 -6alquilo, d_ 6alquilhalo, C3-7cilcoalquilo, Co-6alquilarilo, Co-ealquilheteroarilo, (CO)Od-4alquilo. En una modalidad específica cuando Q es piperazina R2 es (CO)OC-?- alquilo. En otra modalidad particular cuando Q es triazol R2 es C1 -6alquilo, C3.7cicloalquilo, Co-6alquilarilo, C0-6alquilheteroar¡lo. En una modalidad adicional puede haber dos sustituyentes R2 en donde uno se selecciona entre Co_6alquilarilo, C0-6alquilheteroarilo y la segunda se selecciona entre C1 -6alquilo, C3-7cilcoalquilo. más particularmente un sustituyente se puede seleccionar entre fenilo y piridilo y la segunda se puede seleccionar entre metilo o ciclopropilo. En aún otra modalidad específica, cuando Q tiene un segundo anillo fusionado, el segundo anillo se sustituye con R2 seleccionado entre C0-6alquilarilo, Co-ßalquilheteroarilo. más específicamente el anillo fusionado es triazol el anillo triazol se sustituye con fenilo o piridilo. En otra modalidad de la invención cuando R2 es un anillo de 5 ó 6 miembros, R2 puede sustituirse con uno o más sustituyentes A.
Además, cualquier C1 -6alquilo, arilo o heteroarilo definido bajo R1 , R2 y R3 puede sustituirse adicionalmente con uno o más grupos A. En una modalidad específica de la invención A se selecciona entre halo, C -6alquilo, -OC1 -6alquilo y Co-ealquilciano. La invención también se relaciona con los siguientes compuestos; 4-{[2-(3-cIorofenil)-2H-tetrazol-5-i I] metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo etiléster de ácido 4-[2-(5-CIoro-2-fIuoro-fenil)-2H-tetrazoI-5-ilmetil]-piperazin-1 -carboxílico etiléster de ácido 4-(2-m-Tolil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-piperazin-1 -carboxílico etiléster de ácido 4-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-piperazin-1 -carboxílico etiléster de ácido 4-[2-(3-Ciano-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetilJ-piperazin-1 -carboxílico etiléster de ácido 4-[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-piperazin-1 -carboxílico 4-[5-({[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]metil}tio)-4-cicIopropil-4H-1 , 2, 4-triazol-3-il] piridina 4-[5-({1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}tio)-4-ciclopropil-4H- 1 ,2,4-triazol-3-il]piridina 4-{1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}piperazin-1 -carboxilato de etilo 4-{5-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetiIsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina 4-{5-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetiIsulfanil]-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina 4-(5-{1 -[2-(5-Cloro-2-fluoro-feniI)-2H-tetrazol-5-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina 4-(5-{1 -[2-(5-Cloro-2-fluoro-feniI)-2H-tetrazol-5-M]-etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina etiléster de ácido 4-{1 -[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-piperazin-1 -carboxílico 4-[4-Ciclopropil-5-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-ilmetilsuIfanil)-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina 4-{4-Ciclopropil-5-[1 -(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il)-etilsulfanil]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina 4-{4-Metil-5-[1 -(2-m-toIil-2H-tetrazol-5-il)-etilsulfanil]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-pir¡dina 3-[5-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-tetrazol-2-iI]-benzonitrilo 3-{5-[1 -(4-C¡cIopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡lsulfan¡l)-etil]-tetrazoI-2-il}-benzonitrilo 3-{5-[1 -(4-Metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]- tetrazol-2-il}-benzonitrilo4-{4-Ciclopropil-5-[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina 4-(4-Ciclopropil-5-{1 -[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etilsulfanil}-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina 4-(5-{1 -[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il)-pirid¡na Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-amina Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-[1 -(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-amina [2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina {1 -[2-(3-CIoro-fenil)-2H-tetrazoI-5-il]-etil}-met¡I-(4-metil-5-pirid¡n-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI)-amina [2-(2-FIuoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-metil-(4-metil-5-piridin-4-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina {1 -[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazoI-5-il]-etil}-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina [2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazoI-5-ilmetil]-metil-(4-metiI-5-piridin-4-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina {1 -[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-metil-(4-metil-5-pipdin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-amina Met¡l-(4-metil-5-pihdin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-[1 -(2-m-tolil-2H- tetrazol-5-il)-etil]-amina [2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina {1 -[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-am¡na [2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-metil-(4-metiI-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina {1 -[2-(2-Fluoro-5-metil-fenii)-2H-tetrazoI-5-il]-etil}-metil-(4-metil-5-piridin-4-iI-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il)-amina 8-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1 , 2, 4]triazolo[4, 3-a] pirimidina 8-{1 -[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etiI}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrah id ro-[1 , 2, 4]triazolo[4, 3-a] pirimidina 3-Piridin-4-il-8-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-ilmetii)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno 3-Piridin-4-il-8-[1 -(2-m-tolil-2H-tetrazoI-5-il)-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno 8-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-3-piridin-4-¡l-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno 8-{1 -[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-3-pirid¡n-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno 8-[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno 8-{1 -[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-3-piridin-4-iI-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno 8-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-3-pir¡din-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno 8-{1 -[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno 4-(5-{[2-(3-clorofen¡l)-2H-tetrazol-5-il]metoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina 4-(5-{1 -[2-(3-clorofenii)-2H-tetrazol-5-il]etoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-iI)piridina 4-[4-Metil-5-(2-m-toiiI-2H-tetrazol-5-iImetoxi)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina 4-{4-Metil-5-[1 -(2-m-tolil-2H-tetrazoI-5-il)-etoxi]-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il}-piridina 4-{5-[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazoI-5-ilmetoxi]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina 4-(5-{1 -[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4-metil- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina 4-{5-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetoxi]-4-cicIopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina 4-(5-{1 -[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina 4-[4-Ciclopropil-5-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina 4-{4-Ciclopropil-5-[1 -(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il)-etoxi]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina 4-{4-Ciclopropil-5-[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetoxi]- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina 4-(4-Ciclopropil-5-{1 -[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina 4-{5-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetoxi]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina 4-(5-{1 -[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4-metiI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina 4-{4-Ciclopropil-5-[2-(3-yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetoxi]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina 4-(4-Ciclopropil-5-{1 -[2-(3-yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4H- [1 ,2,4]triazoI-3-il)-piridina 3-[5-(4-Metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-iloximetil)-tetrazol-2-il]-benzonitrilo . 3-{5-[1 -(4-Metil-5-piridin-4-iI-4H-[1 J2,4]triazol-3-iloxi)-etil]-tetrazoi-2-il}-benzonitriIo 3-[5-(4-CiclopropiI-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-iloximetil)-tetrazoI-2-il]-benzonitrilo 3-{5-[1 -(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iloxi)-etil]-tetrazol-2-il}-benzonitrilo 3-(5-{[Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amino]-metil}-tetrazol-2-il)-benzonitrilo 3-(5-{1 -[Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amino]-etil}-tetrazol-2-il)-benzonitr¡lo 3-[5-(3-Piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8-ilmetil)-tetrazol-2-il]-benzonitrilo 3-{5-[1 -(3-Piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazoIo[4,3-a]pirimidin-8-il)-etil]-tetrazol-2-il}-benzonitrílo 3-[5-(3-Piridin-4-il-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 ,2,3a, 8-tetraaza-azulen-8-ilmetil)-tetrazol-2-il]-benzonitrilo 3-{5-[1 -(3-Piridin-4-il-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 , 2,3a, 8-tetraaza-azulen-8-il)-etil]-tetrazol-2-il}-benzonitrilo (R) & (S)-4-(5-{1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazoI-5-il]etoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)pir¡dina bromhidrato de 2-(3-cloro-fenil)-5-[(trifenil.-?5-fosfanil)-metil]-2H-tetrazol 4-(5-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazoI-5-iI]-vinil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il)-piridina 4-(5-{2-[2-(3-cIoro-fenil)-2H-tetrazol-5-iI]-vinil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina 1 -[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-2-(4-ciclopropiI-5-piridin-4-il- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etanol 2-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-1 -(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etanol 4-(5-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-vinil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazoI-3-il)-piridina 3-[4-Metil-5-({[2-(3-metilfenil)-2H-tetrazol-5-il]metil}tio)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il] benzonitrilo, 5-({[5-(3,5-Difluorofenil)-4-etil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]tio}metiI)-2-(3-metilfenil)-2H-tetrazol, 3-[4-Metil-5-({1 -[2-(3-metilfenil)-2H-tetrazol-5-iI]etil)tio)-4H-1 ,2,4- triazol-3-il] benzonitrilo, 5-(1 -{[5-(3,5-Difluorofenil)-4-etil-4H-1 ,2,4-triazoI-3-il]tio}etil)-2-(3-metilfenil)-2H-tetrazol, 6-(4-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}piperazin-1 -il)nicotinonitrilo, 3-(4-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}piperazin-1 -il)pirazina-2-carbonitriIo, 2-(4-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etiI}piperazin-1 -iI)nicotinonitriIo, 1 -{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazoI-5-il]etil}-4-(3-nitropiridin-2-il)piperazina, 8-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etii}-3-(3,5-difIuorofenil)-d.e^.d-tetrahidrotl ^^ltriazolo^.S-ajpirimidina, 8-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazoI-5-il]etil}-3-(4-metoxifenil)-5, 6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 3-(2-Cloro-6-metoxipiridin-4-il)-8-{1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-iI]etiI}-5,6,7,8-Tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡r¡midina, 8-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}-3-(2-metoxipiridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazoIo[4,3-a]pirimidina, 8-{[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]metil}-3-(2-metoxipíridin-4-iI)- 5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 3-(5-{[3-(2-Metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro[1 ,2,4]triazoIo[4,3-a]pirimidina-8(5H)-il]metil}-2H-tetrazol-2-il)benzonitrilo, 3-(2-Metoxipiridin-4-il)-8-{1 -[2-(3-yodofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 3-(5-{1 -[3-(2-Metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro[1 ,2,4]tpazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il]etil}-2H-tetrazol-2-il)benzonitrilo, 3-(5-{[3-(2-Metoxipiridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a][1 ,3]diazepin-9-il]metil}-2H-tetrazol-2-il)benzonitrilo, 3-(5-{[3-(2,6-Dimetoxipirimidin-4-il)-6,7-dih¡dro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimid i n-8(5H)-i I] met¡l}-2H-tetrazol-2-i I) benzonitrilo, (R) 3-(5-{1 -[3-(2-Metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il]etil}-2H-tetrazol-2-il)benzonitrilo, (S) 3-(5-{1 -[3-(2-Metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il]etil}-2H-tetrazol-2-il)benzonitrilo, (R) 4-{1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-iI]etil}piperazin-1 -carboxilato de etilo , (S) 4-{1 -[2-(3-clorofeniI)-2H-tetrazoI-5-il]etil}piperazin-1 -carboxilato de etilo, (R) 4-{1 -[2-(5-cloro-2-fluorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etiI}piperazin- 1 -carboxilato de etilo, (S) 4-{1 -[2-(5-cloro-2-fluorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}piperazin-1 -carboxilato de etilo, (R) 6-(4-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}piperazin-1 -il)nicotinonitrilo, (S) 6-(4-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}piperazin-1 -il)nicotinonitrilo, (R) 3-(4-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}piperazin-1 -il)pirazina-2-carbonitrilo, (S) 3-(4-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}piperazin-1- iI)pirazina-2-carbonitrilo, 4-(5-{(S)-1 -[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 2-(3-Cloro-fenil)-5-{(R)-1 -[5-(3,5-difluoro-feniI)-4-metil-4H-[1 ,2>4]triazoI-3-iloxi]-etil}-2H-tetrazol, 3-(5-{(R)-1 -[2-(3-CIoro-fenil)-2H-tetrazol-5-iI]-etoxi}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(5-{2-[5-(3-CIorofeniI)-2H-tetrazol-2-il]propil}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-(5-{(R)-1 -[2-(3-CIoro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4-metil-4H- [1 ,2,4]triazoI-3-¡l)-piridina, 2-(3-clorofeniI)-5-[1 -metil-2-fenilviniI]-2H-tetrazol, y 2-({1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}tio)-imidazo[4,5-bjpiridina; Las modalidades de la invención incluyen formas de sal de compuestos de la fórmula 1. Las sales para usar en composiciones farmacéuticas serán sales aceptables para uso farmacéutico, pero otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula l. Una sal aceptable para uso farmacéutico de los compuestos de la invención es, por ejemplo, una sal de adición acida, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico. Además, una sal aceptable para uso farmacéutico de los compuestos de la invención es una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalino terreo una sal con una base orgánica. Otras sales y métodos aceptables para uso farmacéutico para preparar estas sales puede encontrarse en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing Co.) 1 990. Algunos compuestos de la fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros geométricos isoméricos (E- y Z- isómeros), y debe entenderse que la invención abarca todos los isómeros ópticos, ópticos, diastereómeros y geométricos. La invención también se relaciona con cualquier y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I . La invención también se relaciona con todas y cada una de las formas de solvatos e hidratos de compuestos de la fórmula 1 . Composición farmacéutica De acuerdo con un aspecto de la presente invención se provee una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad eficaz para uso terapéutico de un compuesto de la fórmula I , o sales, solvatos o sales solvatadas del mismo, en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes aceptables para uso farmacéutico. La composición puede ser una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como tabletas, pildoras, jarabes, polvos, granulos o cápsulas, para inyecciones parenterales (que incluyen intravenosas, subcutáneas, intramusculares, intravasculares o de infusión), como una solución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica como un ungüento, parche o crema o para una administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores pueden prepararse de manera convencional utilizando uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos inertes aceptables en términos farmacéuticos. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluido el hombre, comprenden aproximadamente entre 0,01 y 250 mg/kg de peso corporal para una administración peroral y aproximadamente entre 0,001 y 250 mg/kg de peso corporal para una administración parenteral. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía en un amplio rango y dependerá de diversos factores, como por ejemplo, la indicación particular, la gravedad de la enfermedad a tratar, la vía de administración, la edad, el peso y el sexo del paciente y el compuesto específico que se empleará, y será determinada por el médico. Uso médico Se ha encontrado que los compuestos acordes con la presente invención, o las sales, solvatos o sales solvatadas del mismo, presentan un mayor grado de potencia y selectividad para los subtipos individuales de los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR). Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean de utilidad para el tratamiento de las condiciones asociadas con la activación excitatoria del mGluRd y para la inhibición de daños neuronales causadas por una activación excitatoria de un mGluRd. Los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibidor sobre el mGluRd en mamíferos, incluido el hombre. EL receptor mGluR del Grupo I, que incluyen el mGluRd, presenta una gran expresión en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la invención sean adecuados para el tratamiento de los trastornos mediados por el receptor mGluRd, como por ejemplo trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos, los trastornos gastrointestinales y los trastornos agudos y crónicos del dolor. La invención se relaciona con compuestos de la fórmula I , según se ha definido, para su uso en terapia. La invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, según se ha definido, para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por el mGiuRd. La invención se relaciona con compuestos de la fórmula I , según se ha definido, para su uso en el o tratamiento de mal de Alzheimer demencia senil, demencia inducida por SIDA, mal de Parkinson, esclerosis lateral amilotrópica, Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastornos oftalmológicos como por ejemplo retinopatías, retinopatías diabéticas, glaucoma, trastornos auditivos neuropáticos, como por ejemplo, tinnitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia postherpética y neuralgia trigeminal, tolerancia, dependencia, Fragilidad del cromosoma X, autismo, retardo mental, esquizofrenia y Síndrome de Down. La invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, según se ha definido, para su uso en el tratamiento del dolor relacionado con migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático como por ejemplo neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, dolores lumbares, dolor pos-operatorio y dolor asociado con condiciones diversas que incluyen la angina, cólicos renales o biliares, menstruación, migraña y gota. La invención se relaciona con compuestos de la fórmula I según se ha definido, para su uso en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares, traumatismo de cráneo, lesiones anóxicas e isquémicas, hipoglucemia, enfermedades cardiovasculares y epilepsia. La presente invención también se relaciona con el uso de un compuesto de la fórmula I , según se ha definido, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor de mGluR del Grupo I y cualquiera de los trastornos mencionados. Una modalidad de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Otra modalidad de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la elaboración de un medicamento para inhibir la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior, para el tratamiento del GERD, para la prevención del reflujo, para el tratamiento de la regurgitación, del asma, la laringitis, las enfermedades del pulmón y para la gestión ante la imposibilidad de lograrlo. Otro aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos de la función gastrointestinal, como por ejemplo, la dispepsia. Otro aspecto más de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de síndrome de intestino irritable (I BS), como el I BS con constipación, I BS con diarrea o I BS con movimiento intestinal alternativo. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la obesidad y de trastornos relacionados con la obesidad, así como el tratamiento de trastornos de la alimentación inhibiendo la ingesta excesiva de alimentos y la obesidad resultante y las complicaciones asociadas con la misma. La invención también provee un método de tratamiento de trastornos mediados por el mGluR5 y cualquiera de los trastornos mencionados, en un paciente afectado, o a en riesgo de contraer dicha condición, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I, según se ha definido. La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o preventivo de un trastorno particular varía necesariamente según el huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad en tratamiento. En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" incluye tratamiento así como prevención, salvo que se indique expresamente lo contrario. Los términos "terapéutico" y "para uso terapéutico" se deben interpretar en forma acorde.
El término "trastorno", salvo que se indique lo contrario, significa cualquier condición y enfermedad asociados con la actividad del receptor de glutamato metabotrópico.
Uso No-Médico Además de su uso en la medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I, sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos, también son útiles como medios farmacológicos en el desarrollo y estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo durante la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad relacionada con mGluR en animales de laboratorio como por ejemplo gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Métodos de preparación Otro aspecto de la presente invención suministra procesos para preparar compuestos de la fórmula I o sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos. Los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención se describen en este documento. A partir de la siguiente descripción de tales procesos, se debe entender que, cuando corresponda, se agregarán, y posteriormente se retirarán, grupos protectores adecuados a los diversos reactivos e intermediarios de una manera fácilmente comprensible por el especialista en el arte de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para utilizar tales grupos protectores, así como los ejemplos de grupos protectores adecuados, se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-lnterscience, Nueva York, 1 999. Se entiende además que una transformación de un grupo o sustituyente en otro grupo o sustituyente por manipulación química se puede realizar en cualquier producto intermedio o final de la síntesis hacia el producto final y que el tipo posible de transformación está limitado por la incompatibilidad de otras funciones realizadas por la molécula en esa etapa en las condiciones o reactivos empleados en la transformación. Tales incompatibilidades inherentes y la manera de evitarlas mediante las transformaciones adecuadas y el orden correcto de los pasos de la síntesis resultará evidente y fácil de comprender al experto en el arte de la síntesis orgánica. A continuación, se presentan ejemplos de transformaciones, cabe destacar que las transformaciones descritas no se limitan únicamente a los grupos genéricos o sustituyentes para los cuales se brindan los ejemplos de transformaciones. Las referencias y descripciones de otras transformaciones adecuadas se pueden consultar en "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989). Las referencias y descripciones de otra reacciones adecuadas se describen en los libros de texto de química orgánica, como por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed . McGraw Hill (1992) or, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Las técnicas de purificación de productos intermedios y finales incluyen, por ejemplo, cromatografía de fase reversa y directa en columna o placa giratoria, recristalización, destilación o extracción líquido/líquido, o sólido/líquido conocida por los expertos en el arte. Las definiciones de sustituyentes y grupos son las que se proporcionan en la fórmula I a menos que se indique lo contrario. Los términos "temperatura ambiente" y "temperatura del ambiente" significan, a menos que se indique lo contrario, una temperatura entre 16 y 25° C. El término "reflujo" significa, a menos que se indique lo contrario, en relación con un solvente empleado a una temperatura equivalente o superior al punto de ebullición del mencionado solvente. Métodos de preparación de los compuestos de la fórmula I Las vías sintéticas no limitantes que se suministran a continuación resultan útiles para la preparación de los compuestos de la fórmula I. Otros materiales de partida empleados en la preparación de los compuestos de la fórmula I se pueden obtener en el mercado o bien, se pueden preparar mediante los métodos descritos en la literatura. Los compuestos de la fórmula V se preparan por condensación entre los aldehidos de la fórmula I I , por ejemplo, cinanmaldehído o ácido glioxálico, con arilsulfonilhidrazinas iii, como por ejemplo, 4-toluensulfonilhidrazina, en un solvente adecuado, por ejemplo, metanol, etanol, DMF o dialquiléteres a una temperatura ente 0 y 100° C, de forma alternativa sin solvente con irradiación de microondas. Del mismo modo, las arilhidrazonas de la fórmula VI se pueden obtener a partir de la reacción de la arilhidrazina iv, con los aldehidos de la fórmula I I . [J. Med. Chem.1980, 23, 631 -634; Monatshefte fuer Chemie 2001 , 403-406; J . Med. Chem. 2000, 43, 9d3 - 970; J. Med Chem. 1 978, 21 , 12d4-60] xxv Esquema 1 Las sales de diazonio de fórmula viii están disponibles a partir de una amina sustituida con arilo o heteroarilo de fórmula vii usando métodos bien conocidos, mediante diazotización con una fuente de nitrito, tal como nitrito de sodio o nitrito de isoamilo, en presencia de una fuente de ácido apropiada, tal como ácido clorhídrico o ácido tetrafluorobórico, en un solvente tal como agua, a una temperatura de entre -1 0 y 0°C. En el caso en que se emplee un contraión menos soluble X", tal como tetrafluoroborato, podrá recolectarse la sal de diazonio formada de este modo por precipitación, y podrá usársela en reacciones subsiguientes bajo condiciones no acuosas. Las sales de diazonio solubles formadas usando otras fuentes de ácido pueden hacerse precipitar agregando un reactivo apropiado, tal como ácido tetrafluorobórico o tetrafluoroborato de sodio [Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004, 43, 897-900]. Los tetrazoles de fórmula ix, donde G es un grupo capturador de electrones, tal como un grupo olefina, carbonilo o arilo, pueden prepararse mediante la cicloadición 1 ,3-dipolar de una sal de diazonio en una aril sulfonil hidrazona, a lo que sigue la eliminación del ácido arilsulfínico para generar el anillo de tetrazol, en solventes próticos, tales como agua y alcohol, o mezclas de éstos, en solventes básicos apróticos, tales como piridina, o en mezclas de estos solventes con solventes próticos usados para generar la sal de diazonio [J. Med. Chem. 2000, 43, 9d3 - 970].
Esquema 2 También pueden prepararse tetrazoles de fórmula ix a partir de la reacción de una arilhidrazona de fórmula vi con una aril azída de fórmula xi, en un solvente apropiado, tal como etanol o piridina [J. Med Chem. 1978, 21 , 1264-60]. Las aril azidas de fórmula xi pueden formarse usando azida de sodio con una sal de aril diazonio de fórmula x, que, a su vez, puede prepararse como se describió previamente a partir de una aril amina, por ejemplo, anilina o 2,4,6-tribromoanilina. Puede considerarse la aril azida como un reactivo de transferencia de nitrógeno, ya que la cicloadición en la hidrazona es seguida por la eliminación para regenerar el precursor de aril amina en la sal de diazonio x.
VI Esquema 3 Típicamente G es un grupo que puede emplearse como precursor de la porción X1-X2-Q(R2)P en los compuestos de fórmula I, tal como una olefina, un carboxílico ácido o un derivado ácido. Cuando G es un compuesto aril olefínico de fórmula xii derivado, por ejemplo, de un cinamaldehído donde R3 es H , puede cortarse el grupo olefina para obtener un aldehido de fórmula xiii, directamente en un proceso en un recipiente, usando un reactivo tal como ozona, o a través del diol, usando un reactivo de dihidroxilación, tal como tetróxido de osmio, a lo que sigue un corte subsiguiente usando un reactivo tal como acetato de plomo (IV). Cuando se emplee un cinamaldehído sustituido para producir compuestos de fórmula xii, tal como a-metilcinamaldehído, donde R3 es metilo, se obtendrá una cetona del corte de la olefina [J .Med. Chem. 2000, 43: 9d3-970; Adv. Synth. Catal. 2002, 344; 421 -433; "Oxidations in Organic Chemistry", M. Hudlicky, ACS Monograph 1 86, (1 990)]. Los aldehidos de fórmula xiii, donde R3 es H , pueden reducirse para obtener los alcoholes primarios de fórmula xv, donde R3 y R4 son H, usando agentes reductores bien conocidos, tales como borohidruro de sodio o litio, en un solvente tal como metanol, THF o DMF, a temperaturas de entre 0-80°C. Los alcoholes secundarios donde R4 no es H también pueden formarse a partir de los aldehidos de fórmula xiii, empleando reacciones de adición de un reactivo órgano metálico, por ejemplo, el reactivo de Grignard R4MgX, en un solvente tal como THF, a temperaturas de entre -78°C y 80°C, típicamente entre 0°C y temperatura ambiente. De forma similar, pueden emplearse cetonas de fórmula xiii, donde R3 no es H , para formar alcoholes secundarios o terciarios de fórmula xv, mediante la reducción o la adición de un reactivo órgano metálico. Los alcoholes primarios de fórmula xv, donde R3 y R4 son H, también están disponibles a partir de los compuestos de fórmula xiv, mediante la reducción del derivado de ácido o éster, usando agentes reductores tales como borohidruro de litio, en un solvente apropiado, tal como THF o DMF, a temperaturas en el rango de entre 20 y 80°C. Las cetonas de fórmula xiii se obtienen a través del tratamiento de esteres de ácido carboxílico con el nucleófilo de carbono apropiado, tal como el reactivo de Grignard R3MgX de acuerdo con protocolos convencionales [J. Med Chem. 1978, 21 : 1264-60; J. Med. Chem. 1993, 36: 2676-2688; Can. J. Chem. 1 995, 73: 885-896]. xiv XV XIV XV Esquema 4 Pueden obtenerse productos como enantiómeros puros o enriquecidos, como se ilustra en el en esquema 4a, (R es Me o Et), mediante la resolución cinética de alcoholes secundarios racémicos o escalénicos, usando una acetilación catalizada por enzimas, por ejemplo, con lipasa de Candida antárctica unida a polímero (Novozyme 435®) u otras esterasas, por ejemplo, Candida rugosa o Pseudomonas fluorescens, en solventes orgánicos tales como tolueno, éter de ter-butil metilo, ter-butanol o DCM, a temperaturas de entre 0 y 90°C, usando reactivos de acetilación, tales como acetato de vinilo, otros acetatos de alquilo sustituidos, acetato de pentafluorofenilo o acetatos de nitro o halofenilo, lo que permite obtener el (R)-acetato enriquecido y el (S)-alcohol enriquecido. El (R)-acetato puede hidrolizarse para dar el alcohol correspondiente, por ejemplo, empleando hidróxido de litio en mezclas de THF y agua, o empleando cualquiera de los métodos que se describen más adelante, para producir el alcohol opuesto como enantiómero enriquecido o puro. enaptiómero (S) enaptiómero ( ) Esquema 4a Los alcoholes de fórmula xv pueden convertirse en los compuestos de fórmula xvi, donde LG es un grupo saliente, empleando métodos convencionales. Los compuestos de fórmula xvi, donde LG es un haluro, se forman usando reactivos tales como trifenilfosfina, en combinación con una fuente de haluro, tal como yodo, N-bromosuccinimida o N-clorosuccinimida, o como alternativa empleando un tratamiento con tribromofosfina o cloruro de tionilo. La porción de alcohol en los compuestos de fórmula xv también puede transformarse en grupos salientes LG, tales como mesilatos o tosilatos, empleando el haluro de sulfonilo o el sulfonilo anhídrido apropiado, en presencia una base no nucleofílica junto con el alcohol, para obtener los sulfonatos correspondientes. Los cloruros o sulfonatos pueden convertirse en los bromuros o ioduros correspondientes empleando un tratamiento con sales de bromuro, por ejemplo LiBr, o sales de ioduro, tales como Lil . xv XVI Esquema 5 Los intermediarios de amina de fórmula xvii pueden formarse usando los compuestos de fórmula xvi, donde LG representa un grupo saliente, desplazando tal grupo saliente con una amina primaria NH2R3, o una fuente de amoníaco cuando R3 es H, o pueden formarse usando los compuestos de carbonilo de fórmula xiii correspondientes por aminación reductiva, utilizando una amina NH2R3 en presencia de un agente reductor leve apropiado, tal como NaBH3CN o NaBH(OAc)3, en un solvente apropiado, tal como THF, metanol o 1 ,2-dicIoroetano.
XIII Esquema 6 Los compuestos de fórmula xxiii, que contienen el anillo de dihidro[1 ,2,4]triazol-3-tiona, pueden prepararse mediante la N-acilación inicial de una 4-alquiltiosemicarbazida de fórmula xix, usando cualquier agente acilante apropiado de fórmula xviii, en un solvente apropiado, por ejemplo piridina DMF, DCM, THF o acetonitrilo, a una temperatura de entre -20 y 100°C. Puede emplearse un agente acilante formado previamente, tal como un haluro ácido, o puede activarse un ácido in situ, utilizando un tratamiento con reactivos activadores apropiados, tales como DCC, D IC, EDCl o HBTU, con o sin la presencia de co- reactivos, tales como HOBt o DMAP. La formación del intermediario acíclico xxii es seguida por el cierre del anillo alcalino, ya sea en forma espontánea, bajo las condiciones de la acilación, o empleando un calentamiento entre 50 y 150°C en piridina o en solventes acuosos, en presencia de una base, tal como NaOH, NaHCO3 o Na2CO3, con o sin co-solventes, tales como dioxano, THF, MeOH, EtOH o DMF. El intermediario acíclico de fórmula xxii también puede formarse empleando el tratamiento de una acil hidrazida de fórmula xx con un isotiocianato de fórmula xxi apropiado en un solvente apropiado, por ejemplo, 2-propanoI, DCM, THF o semejantes, a temperaturas en el rango de entre -20 y 120°C. xx Esquema 7 Los compuestos de fórmula xxiii pueden convertirse en los compuestos de fórmula xxv mediante la alquilación inicial del átomo de azufre para formar los intermediarios de fórmula xxiv, usando haluros de alquilo primarios, tales como Mel y Etl (alquilo es Me y Et, respectivamente) en MeOH, EtOH, THF, acetona o semejantes, entre-30 y 100°C, a lo que sigue la oxidación de los intermediarios xxiv usando, por ejemplo KMnO en mezclas de agua y ácido acético, o MCPBA en DCM, entre -20 y 120°C, o usando cualquier otro oxidante apropiado. xxiii xxiv xxv Esquema 8 Los compuestos de 3-amino[1 ,2,4]triazol de fórmula xxix, donde los grupos Rx' y Rx son equivalentes a R2 y R3 en los compuestos de fórmula I, donde Q es un anillo de triazol monocíclico o donde ambos se combinan para formar un anillo para dar los compuestos de fórmula I, donde el grupo Q es un sistema bicíclico que contiene un anillo de triazol fusionado, pueden obtenerse tratando las isotioureas de fórmula xxvi con una acil hidrazida de fórmula xxvii o por pasos, empleando un tratamiento con una hidrazina seguida por un agente acilante de fórmula xviii. Los intermediarios de fórmula xxviii pueden formar un anillo de triazol al calentarlos entre dO y 200°C en un solvente apropiado, tal como piridina o DMF. Debido a la posibilidad de ciclar ambos grupos NHRX en los compuestos de fórmula xxviii, esta reacción funciona mejor cuando se usan tioureas simétricas, para evitar que ocurra una mezcla de isómeros cuando ambos grupos Rx no sean idénticos. Cuando se usan tioureas asimétricas, pueden separarse los isómeros por purificación cromatográfica.
Esquema 9 La reacción de las isotioureas de fórmula xxvi, donde la porción de S-alquilo (por ejemplo, S-Me o S-Et) actúa como un grupo saliente al realizar el tratamiento con el nucleófilo de hidrazina o acil hidrazida, puede efectuarse en solventes tales como piridina, metanol, etanol, 2-propanol, THF o semejantes, a temperaturas de entre -20 y 180°C. En el proceso en dos pasos, puede efectuarse la acilación en un solvente apropiado, tal como THF, piridina o DMF, entre -20 y 1 00°C. Como se describió previamente, el grupo saliente LG en el agente acilante xviii podrá incluir cloro o cualquier otro grupo saliente apropiado, tal como aquél generado mediante el tratamiento in situ del ácido correspondiente con reactivos activadores apropiados. Las isotioureas de fórmula xxvi pueden obtenerse mediante la S-alquilación de las tioureas correspondientes con un haluro de alquilo, por ejemplo, Mel o Etl , en un solvente apropiado, tal como acetona, EtOH, THF, DCM o semejantes, a temperaturas de entre -1 00 y 1 00°C. Los triazoles sustituidos con carbono de fórmula xxxiii pueden prepararse de forma similar, empleando una amida de fórmula xxx. El grupo amida puede activarse usando un reactivo tal como POCI3 o Me3OBF4 para generar compuestos de fórmula xxxi, tales como cloroimidatos (LG = Cl) o metoxiimidatos (LG = OMe). De forma similar a las isotioureas de fórmula xxvi anteriores, los compuestos de fórmula xxxi pueden reaccionar con una acil hidrazida o una hidrazina seguida por un agente acilante para generar el intermediario xxxii, que puede cerrarse para dar el triazol en forma espontánea o con calentamiento. Los [1 ,2,4]triazoles fusionaods, donde los grupos Rx y Rx' forman juntos un anillo de 5-7 miembros, pueden obtenerse empleando una lactama cíclica apropiada en lugar de una amida acíclica. Estos imídatos de lactama están disponibles a partir de las lactamas correspondientes, a través de un tratamiento con Me3OBF o dimetilsulfato [Org. Prep. Proced. Int; 24, 1992, pp. 147-168 o Tetrahedron Lett. 42, 2001 , pp. xxx xxxi xxxii xxxiii Esquema 10 Los compuestos de fórmula xxiii pueden convertirse en los compuestos de fórmula xxxiv mediante la reducción de la porción de tiona, usando un agente reductor apropiado, tal como níquel Raney, en un solvente apropiado, tal como etanol, a una temperatura de entre dO y 100°C, típicamente a 6d°C. Los compuestos de fórmula xxxv están disponibles a partir de los compuestos de fórmula xxxiv al emplear un tratamiento con un aldehido, por ejemplo, formaldehído, en un solvente apropiado, tal como agua, a una temperatura de entre temperatura ambiente y 1 00°C, típicamente a 37°C cuando se usa formalina acuosa como fuente de formaldehído. Los alcoholes de fórmula resultantes pueden oxidarse para proporcionar los aldehidos o las cetonas de fórmula xxxvi, usando procedimientos de oxidación bien conocidos por aquellos entrenados en la técnica, tales como el empleo de MnO2 como oxidante, o mediante una oxidación de Swern. Como alternativa, los compuestos de fórmula xxxvii, que contienen un grupo saliente, tal como un haluro, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula xxxv, como se describió previamente para los alcoholes de fórmula xv.
*" XXÜi XXXiV XXXV xxxvii Esquema 1 1 Los ejemplos de compuestos de fórmula I, donde Q está compuesto por un grupo monocíclico, incluyen bis aminas, tales como piperazina e homopiperazina, que están conectadas con X1 o X2 por un átomo de N en el anillo Q. Las bis aminas, tales como las piperazinas N-mono-sustituidas o las piperazinas que contienen la porción R2, pueden estar disponibles comercialmente o pueden prepararse usando métodos conocidos por aquellos entrenados en la técnica. Estos compuestos que no están disponibles comercialmente pueden prepararse a partir de aminoácidos, a través de intermediarios tales como dicetopiperazinas, que pueden reducirse en aminas, tales como piperazinas. En determinadas reacciones conocidas por aquellos entrenados en la técnica, no es necesaria la protección de la bis amina de Q, y puede usarse el compuesto de amino libre directamente, por ejemplo, en el desplazamiento del grupo saliente en los compuesíos de fórmula xvi. En esíos casos, o en los casos en que se elimina el grupo proíector, puede usarse la amina libre para introducir el sustituyente R2 en los compuestos de fórmula xxxviii, ya que estas aminas pueden emplearse como nucleófilos en reacciones con muchos tipos de electrófilos, tales como haluros de alquilo, cloruros ácidos o anhídridos, cloroformatos, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos y semejantes. Los compuestos de fórmula xxxviii también pueden obtenerse a partir de los compuestos de carbonilo de fórmula xiii, usando condiciones de aminación reductiva como se describió previamente, para formar los compuestos de fórmula xvii.
XIII Esquema 12 Cuando Q es una diamina cíclica, tal como piperazina, y R3 es arilo o heteroarilo en la fórmula I, los reactivos nucleofílicos requeridos (W = H o un grupo protector) pueden prepararse mediante el acoplamiento de un haluro de arilo con el nucleófilo de diamina cíclica, como se indica en el Esquema 12a. Cuando el grupo arilo contiene un grupo activador, tal como la presencia de un N adyacente, tal como en una 2-piridina (X = N , otros = CR), una 2-pirimidina (X = X5 = N o X = X3 = N) o una 2-pirazina (X = X4 = N), se facilita la reacción, y puede ocurrir bajo calentamiento, sin catalizadores adicionales. En presencia de grupos activadores capturadores de electrones adicionales, tales como orto o para NO2 o CN, la reacción puede ocurrir a una temperatura menor. Aromáticamente puede efectuarse el desplazamiento nucleofílico con menos haluros de fenilo reactivos agregando un catalizador/sistema de ligando apropiado (Urgaonkar, S. ; Xu, J.-H.; Verkade, J.G. J. Org. Chem. 2003, 68, 841 6; Urgaonkar, S.; Nagarajan, N.; Verkade, J.G. Org. Lett. 2003, d, 81 d).
Esquema 12a El anillo Q puede construirse a partir de los compuestos de fórmula xvii que contienen una porción de amina primaria, empleando cualquier método compatible. Uno de estos métodos, donde el anillo Q es una bis amina monocíclica, tal como piperazina, comprende la construcción del anillo mediante el desplazamiento de dos grupos salientes de un compuesto, tal como aquél indicado en la fórmula xxxix [Bioorg. Med . Chem. Lett. 2002, 12: 791 -794; Bioorg . Med. Chem. Lett. 2002, 12: 3196-31 98; Synthesis 1 990, 10, 926-930; J. Org. Chem. 1990, 55, 1684-1687].
Esquema 13 Los compuestos de fórmula xvii, que contienen una amina secundaria, son idealmente apropiados para construir 3-amino-[1 ,2,4]triazoles, sustituidos en forma asimétrica en el sustituyente 3-amino y el 4-N del anillo de triazol. Las aminas de fórmula xvii pueden convertirse en una amplia variedad de tioureas de fórmula xxxxi, empleando una reacción con un isotiocianato apropiado, en un solvente apropiado, tal como metanol, etanol y semejantes, a una temperatura de entre temperatura ambiente y 1 00°C, típicameníe a 60°C. Las íioureas de fórmula xxxxi pueden convertirse en los compuestos de fórmula xxxxii mediante una conversión en una isotiourea, a lo que sigue una reacción con una acil hidrazina y una ciclización para dar amino íriazol como se describió previamente para xxix. En este caso, como el grupo (R1)m-P-CR3R4 necesario en la fórmula I ya se halla en la amina y la amina es secundaria, la ciclización del triazol tiene solamente una opción para reaccionar a través de la porción N HR2, lo resulta en la formación de los compuestos de fórmula xxxxii y no el triazol isomérico.
Esquema 14 Los compuesfos de fórmula xxxxii (donde X2, como se indica en la fórmula I , es NR3) también pueden prepararse desplazando el grupo saliente de los compuestos de fórmula xvi, usando un 3-amino[1 ,2,4]íriazol de fórmula xxix apropiado, incluyendo aquellos triazoles monocíclicos, donde los grupos Rx se convierten en R3 y R2, y aquellos triazoles fusionados donde ambos grupos Rx forman juntos un anillo, con una base fuerte, tal como hidruro de sodio, en un solveníe tal como DMF, a temperaíuras de entre temperatura ambiente y 100°C, típicamente a 60-80°C. xxxxii xxix Esquema 15 De forma similar, los compuestos de fórmula xxxxiii (donde X2, como se ilustra en la fórmula I, es S) también pueden prepararse desplazando el grupo saliente en los compuestos de fórmula xvi, usando un nucleófilo apropiado, tal como las dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tionas, que reaccionan a través de su forma de [1 ,2,4]triazol-3-tiol tautomérico en presencia de una base, íal como carbonato de potasio o trietilamina, en un solvente apropiado, tal como acetonitrilo o DMF, a temperaturas de entre temperatura ambiente y 1 00°C, típicamente a temperatura ambiente. xvi xxxxiii xxiii Esquema 16 Los compuestos de las fórmulas xxxxv y xxxxvi (donde X2, como se ilusíra en la fórmula I , es CR3R4) íambién pueden prepararse desplazando el grupo salieníe en los compuestos de fórmula xvi, o agregando la porción de carbonilo en los compuestos de fórmula xiii con un nucleófilo de carbono apropiado, íal como aquél contenido en un compuesto de fórmula xxxxiv, M-CR3R4-Q-(R2)P, donde M es una especie que contiene metal, tal como Li o MgBr. Este carbanión puede generarse por desprotonación, cuando Q puede estabilizar tal carbanión, íal como cuando Q es un heterociclo aromático, tal como triazol, usando una base más fuerte, tal como n-butil-litio o ter-buíil-liíio, o a partir de la inserción de un metal en un enlace carbono-halógeno, íal como lo que ocurre cuando se crea un reacíivo de Grignard a paríir de un compuesto de fórmula xvi (LG = Br). Pueden generarse carbaniones y puede usárselos en solventes etéreos, tales como THF y dietil éíer, solos o como mezclas con alcanos, íales como peníano o hexano, a íemperaíuras que varían entre -78°C y 80°C, y típicamente se inician a -78°C y gradualmente se dejan entibiar a temperatura ambiente después de agregar el compuesto de fórmula xvi. La reacción de un carbanión con mesilato bencílico o con un grupo haluro saliente pueden facilitarse por la adición de una sal de cobre, con el fin de generar un órgano cuprato, mientras que un reactivo de Grignard favorece la 1 ,2-adición en un carbonilo, aún cuando hay otras opciones posibles. De forma similar, los alcoholes de fórmula xxxxix pueden prepararse agregando un reactivo de Grignard de fórmula xxxxvii, disponible a partir de los compuestos de fórmula xvi (LG = Br), a un compuesto de carbonilo de fórmula xxxxvüi, que, por ejemplo, es equivalente a los compuestos de fórmula xxxvi cuando Q es un triazol.
XVI XXXXV -x2 ©-<* XXXXIV xiii xxxxvi xxxxvii xxxxix Esquema 17 Los compuestos de fórmula I, donde X1 es un C2-alquenilo y X2 es un, pueden prepararse a partir de reactivos de Witíig, generados medianfe el tratamienfo de compuestos de fórmula xvi (LG=Br) con un reactivo de fósforo, tal como PPh3, en un solvente tal como tolueno, a una temperatura de entre 50 y 100°C, típicameníe a 80°C, a lo que sigue el íratamiento de la sal de bromuro de fosfonio resultante con un compuesto de carbonilo de fórmula xxxxviii, por ejemplo, cuando Q es triazol, un compuesto de fórmula xxxvi, en presencia de una base tal como DBU, en un solvente íal como DMF, a una temperatura de entre 50 y 1 00°C, típicameníe a 80°C. De forma similar a las reacciones anteriores entre el reactivo de Grignard y el aldehido para producir xxxxvi y xxxxix, pueden invertirse los asociados, lo que resulta, en este caso, en el mismo compuesto I, debido a la simeíría de la reacción formadora de enlaces. xvi I (50) Esquema 18 Los compuesfos olefínicos de fórmula I pueden reducirse empleando hidrógeno, en presencia de un cafalizador meíálico, íal como paladio en carbón, en un solvenle apropiado, íal como aceíaío de etilo o etanol. Como alfernaiiva, pueden reducirse esíos compuesíos olefínicos agregando un reactivo apropiado, tal como dialquilborano R2BH o trialquilsililano R3SiH , a la olefina, a lo que sigue el coríe reducíivo de los enlaces recién formados. Esíos iníermediarios íambién pueden emplearse en oirás reacciones, fales como la oxidación, para generar alcoholes de fórmula xxxxvi o xxxxix. li Esquema 19 Los compuesíos análogos de fórmula lii y liii íambién esíán disponibles a íravés de la reducción de la porción de alcohol en los compuesíos de fórmula xxxxvi y xxxxix, usando un ageníe reducíor apropiado, por ejemplo, un írialquil o íriaril-silano, en presencia de un ácido, tal como ácido trifluoroacéfico, ya sea puro o en un solveníe apropiado, íal como dicloromeíano o benceno, a una íemperalura de entre temperaíura ambiente y 80°C, preferiblemente a 40°C. xxxxvi XXXXIX Esquema 20 Los compuestos de fórmula liv (donde X2 es O, como se ilusíra en la fórmula I , y R3 = Me o Eí, y R4 = H) pueden prepararse mediante la formación de enlaces, a través del reemplazo nucleofílico de un grupo saliente, íal como alq-SO2, a paríir de compuesíos de fórmula xxv, donde Q es friazol, por un alcohol o un nucleófilo de alcóxido, bajo condiciones básicas. La base usada puede incluir bases hídricas fuertes, por ejemplo, NaH, o bases más suaves, íales como Cs2CO3, a íemperaíuras de enfre 0 y 80°C, en solveníes polar apróíicos, tales como DMF o acetoniírilo, mienfras q ue, para el compuesío xv como enaníiómero puro o enriquecido (R4 = H), la base preferida es Cs2CO3, que permiíe obfener direcíameníe los producios liv como enaníiómeros puros. Oíros grupos salieníes apropiados pueden incluir halógenos, íales como cloro o bromo. xxv Esquema 21 Los compuesfos de fórmula Iviii, donde el anillo de íeírazol esíá inveríido en comparación con los compuesfos descriptos previamente, y X1 y X2 son ambos CR3R4, pueden prepararse medianíe reacciones nucleofílicas de un aril feírazol susliíuido apropiadameníe de fórmula v con un reacíivo elecfrofílico apropiado de fórmula Ivi. Cuando exisíe uno de eslos iníermediarios disponible, puede empleárselo direcíameníe en la reacción con el aril íelrazol de fórmula Iv, lo que permife producir directamenfe los compuesíos de fórmula Ivii [J. Med. Chem. 1967, 10, 400-402, Pharm. Chem . J. (íraducción al inglés) 1993, 27, 204-209]. Cuando no exisíe uno de estos intermediarios disponible, pueden usarse oíros reacíivos elecírofílicos, donde G es un grupo que puede converíirse más íarde en la porción Q-(R2)P, lo que permiíe obíener los iniermediarios de fórmula vi. [J. Med. Chem. 1 995, 38: 4786-4792; J. Med. Chem. 1992, 36: 1 1 91 -1 200; J. Med. Chem. 1992; 3d: 1200-1209] Por ejemplo, un aril íetrazol de fórmula v puede agregarse en el seníido de 1 ,4- o de Michael a un compuesto olefínico, conjugado con un grupo capturador de electrones G, por ejemplo, nitrilo, aldehido, ésíer y semejaníes, para obíener un compuesío de fórmula Ivii, donde algunos de los sustituyeníes R3 y R4 pueden ser H debido a los requerimieníos de valencia de la olefina o la reacíividad de dicha olefina eleclrofílica. Se indican varios ejemplos no limifantes de electrófilos en el esquema a coníinuación, donde se detalla un verdadero grupo saliente LG, íal como un mesilaío o un haluro. En esíos casos, G íambién puede ser un grupo-CH2OPG (o un equivalenfe de ésíe). Como allernafiva, puede emplearse un grupo salieníe iníerno X, íal como un epóxido o una aziridina acíivada, donde el grupo X se reíiene en el compueslo de fórmula Ivii. Cuando Q coníiene un anillo de triazol, pueden emplearse los métodos descripíos para los ejemplos precedenfes.
Ivii e.g. eiectrófilo = , Aquellos entrenados en la técnica deben comprender que, cuando hay grupos funcionales incompatibles presentes, estos grupos pueden protegerse en forma apropiada para permiíir que proceda la reacción. También debe comprenderse que pueden convertirse los productos de fórmula I en otros productos de fórmula I cuando hay grupos funcionales apropiados présenles. Se detallan varios ejemplos no limitantes en la presente documentación. Cuando X2 es S, puede oxidarse el sulfuro de fórmula I para dar el sulfóxido y la sulfona. Cuando hay un haluro presente, tal como un ioduro o un bromuro, pueden usarse catalizadores de metales de transición, tales como teírakis írifenilfosfina de paladio (0), para efecíuar la transformación de estos grupos de ioduro de arilo y bromuro de arilo, en grupos tales como ciano, alquenilo y arilo o heteroarilo, en presencia de agentes de unión apropiados. Cuando hay un alcohol o una amina primaria o secundaria apropiada presente en la fórmula I , estos grupos pueden ser alquilados o acilados. La invención también se relaciona con los siguientes compuestos, que se pueden usar como iníermediarios en la preparación del compuesío de la fórmula I; Cinnamaldehído tosilo hidrazona 2-(3-Cloro-fenil)-d-estiril-2H-tetrazol 2-(d-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-estiril-2H-feírazol 5-Estiril-2-m-tolil-2H-íetrazol 2-(3-Yodo-fenil)-d-estiril-2H-tetrazol 3-(d-Estip'I-tetrazol-2-il)-benzonitrilo 2-(2-Fluoro-d-metil-fenil)-d-estiril-2H-íeírazol 1 -[2-(3-cloro-fenil)-2H-íetrazol-d-il]-2-fenil-etan-1 ,2-diol 1 -[2-(d-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-fefrazol-d-il]-2-fenil-eían-1 ,2-diol 1 -Fenil-2-(2-m-íoliI-2H-tetrazol-5-il)-etan-1 ,2-diol 1 -[2-(3-Yodo-fenil)-2H-íeírazol-5-il]-2-fenil-eían-1 ,2-diol 3-[5-(1 ,2-Dihidroxi-2-fenil-eíil)-íefrazol-2-il]-benzoniírilo 1 -[2-(2-Fluoro-d-melil-fenil)-2H-tetrazol-d-il]-2-fenil-efan-1 ,2-diol 2-(3-Cloro-feniI)-2H-íeírazol-d-carbaldehído 2-(d-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-íeírazol-d-carbaldehído 2-m-ToIil-2H-íeírazol-d-carbaldehído 2-(3-Yodo-fenil)-2H-íeírazol-d-carbaldehído 3-(d-Formil-lelrazol-2-iI)-benzonilrilo 2-(2-Fluoro-d-meíil-fenil)-2H-íeírazol-d-carbaldehído [2-(3-C!oro-feniI)-2H-ieirazol-d-il]-melanol [2-(d-CIoro-2-fiuoro-fenil)-2H-tetrazol-d-il]-metanol (2-m-Tolil-2H-íeírazol-d-il)-meíanol [2-(3-Yodo-fenil)-2H-íeírazol-d-il]-meíanol 3-(d-Hidroximeíil-íeírazol-2-il)-benzonifrilo [2-(2-Fluoro-d-metil-fenil)-2H-teírazol-d-il]-metanol 1 -[2-(3-cloro-fenil)-2H-teírazol-d-il-eíanol 1 -[2-(d-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-íeírazol-d-il]-etanol 1 -(2-m-Tolil-2H-teírazol-d-il)-elanol 1 -[2-(3-Yodo-fenil)-2H-íefrazol-d-il]-eíanol 3-[5-(1 -Hidroxi-eíil)-tetrazol-2-il]-benzoniírilo 1 -[2-(2-Fluoro-5-metiI-fenil)-2H-teírazol-d-il]-eíanol d-Bromometil-2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol 1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazoI-d-M]-elilésler de ácido meíansulfónico 2-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-2H-íeírazol-d-ilmefilésfer de ácido meíansulfónico 1 -[2-(d-cloro-2-fluoro-fenil)-2H-íeírazol-d-il]-eíilésíer de ácido meíansulfónico 2-m-folil-2H-feírazol-d-ilmeíilésíer de ácido meíansulfónico 1 -(2-m-tolil-2H-teírazol-d-il)-eíilésíer de ácido meíansulfónico 2-(3-ciano-fenil)-2H-íeírazoI-d-ilmetiléster de ácido meíansulfónico 1 -[2-(3-ciano-fenil)-2H-íeírazol-d-il]-eíilésíer de ácido meíansulfónico 2-(2-fluoro-5-meíil-fenil)-2H-tetrazol-d-iImetiIéster de ácido meíansulfónico 1 -[2-(2-fluoro-d-meíil-fenil)-2H-íeírazol-5-il]-eíilésíer de ácido meíansulfónico 2-(3-yodo-fenil)-2H-íeírazol-5-ilmeíilésíer de ácido metansulfónico 1 -[2-(3-yodo-fenil)-2H-teírazol-5-il]-eíilésfer de ácido meíansulfónico 4-Meíil-d-piridin-4-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona 4-Eíil-d-piridin-4-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]íriazol-3-íiona 4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]friazol-3-íiona 4-(4-Meíil-5-meíilsulfanil-4H-[1 ,2,4]lriazol-3-il)-piridina 4-(4-Ciclopropil-d-metilsulfanil-4H-[1 ,2,4]ípazol-3-il)-piridina 4-(d-Metansulfonil-4-metil-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il)-piridina 4-(4-Ciclopropil-d-metansulfonil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina Metil-(4-meíil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-amina 3-Piridin-4-il-d,6,7,8-íeírahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina 2-(metilfio)-4,d,6,7-fetrahidro-1 H-1 ,3-diazepina 1 , 3-d iazepan-2-onahídrazonayod hidrato 3-piridin-4-il-6,7,8,9-teírahidro-dH-[1 ,2,4]íriazolo[4,3-a][1 ,3]diazepina 4-(4-Eíil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina (4-Etil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-metanol 4-Etil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído A coníinuación se ilusíra la invención a parfir de los siguieníes ejemplos no limiíaíivos. Métodos generales Todos los maíeriales de paríida se obíienen en el comercio o han sido descriíos en la liíeraíura correspondieníe. Los especíros 1H y 13C NMR se regisíraron en un Brucker 400 o Varian 400 a 400 MHz y 1 00 MHz, respeclivamente. Los espectros de masa se registraron mediante técnicas de electrospray (LC-MS; LC: Waíers 2790, columna XTerra MS C8 2.6 µm 2.1 X30 mm, gradienfe amoríiguador H2O+0, 1 %TFA:CH3CN+0.04%TFA, MS: micromasa ZMD) Ejemplo 1 a) Cinnamaldehído tosilhidrazona Se agregó cinnamaldehído (8.80g, 66.d9mmol) a p-loluensulfonamida (12.44g , 66.79mmol) en eíanol (70ml). La reacción se volvió sólida de inmediaío y se agregó nuevameníe eíanol (20ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una hora y luego se filtró. El sólido se lavó con metanol y se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del tííulo como un sólido blanco (17. dg, 87%). 1 H NMR (CDCI3) d. (ppm): 8.23 (s, 1 H), 7.88 (d, 2H), 7.60 (d, 1 H), 7.34 (m, 6H), 6.83 (m, 2H), 2.43 (s, 3H). b) -Metil-cinnamaldehído tosilhidrazona El compuesío del íííulo (32.2g, 61 %, sólido blanco) se preparó agregando a-meíilcinnamaldehído (1 dg, 102.6mmol) a p- íoluensulfonamida (1 9.2g, 102.9mmol) en eíanol (100ml), seguido por la eliminación del solveníe al vacío para ayudar a la precipiíación, y la recolección del sólido por filtración, y el sólido obtenido se secó bajo presión reducida. 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 7.90 (s, 2H), 7.87 (s, 1 H), 7.dd (s, 1 H), 7.34 (m, 7H), 6.65 (s, 1 H), 2.45 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). Ejemplo 2 a) 2-(3-Cloro-fenil)-5-estiril-2H-tetrazol Se agregó una solución acuosa (5ml) de nitrifo de sodio (640.9mg, 7.839mmoI) a una solución de 3-cloroanilina en agua (7ml), ácido clorhídrico concenírado (3ml) y eíanol (7ml) por medio de una ampolla de goíeo. La reacción se dejó en agiíación a 0°C duraníe diez minuíos. Esía solución se volcó sobre una ampolla de gofeo y se agregó hielo. Esío se agregó por goíeo a una solución de cinnamaldehído tosilhidrazona (2.3g, 7.682mmol) en piridina (20ml). Esto se dejó en agitación durante la noche. Se realizó un írafamiento posterior acuoso extrayendo con dicloromefano fres veces. Las capas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfaío de sodio, filíraron y conceníraron. El producío crudo se purificó por cromaíografía de columna (20% EíOAc/hexanos) para producir el compuesío del fííulo como un sólido púrpura claro (433.6mg , 19%). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.21 (m, 1 H), 8.09 (d de í, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 7.24 (d, 1 H).
Los Ejemplos 2b a 2g se prepararon como se describe para el Ejemplo 2a. b) 2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-estiril-2H-tetrazol El compuesfo del fítulo (200 mg, 16%, sólido pardo oscuro) se obtuvo agregando la sal de diazonio preparada a partir de d-cloro-2-fluoro-anilina (0.46 ml, 4.07 mmol) con nitrito de sodio acuoso (286 mg , 4.1 mmol en 3 ml agua) y ácido clorhídrico (d.d ml, 17.8 mmol) en etanol (4 ml) a una solución de cinnamaldehído íosilhidrazona (1 .202 g, 4.0 mmol) en piridina (30 ml). El producfo crudo se purificó parcialmeníe por cromafografía de columna (d% EíOAc/hexanos) y se uíilizó en el paso siguienle sin purificación adicional. c) 5-Estiril-2-m-tolil-2H-tetrazol El compuesto del tífulo (320 mg, 30%, sólido amarillo oscuro) se obtuvo agregando la sal de diazonio que se preparó a partir de m-tolilamina (0.44 ml, 4.1 mmol) con nitrito de sodio acuoso (286 mg, 4.1 mmol en 3 ml agua), ácido clorhídrico (d.d ml, 17.8 mmol) en etanol (4 ml), a una solución de cinnamaldehído tosilhidrazona (1 .207 g, 4.1 mmol) en piridina (30 ml). El producto crudo se purificó por cromaíografía de columna (3-6% EíOAc/hexanos). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.00 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.88(d, 1 H), 7.63 (m, 2H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.33 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 2.dd (s, 3H). d) 2-(3-Yodo-fenil)-5-estiril-2H-tetrazol El compueslo del título se obtiene agregando la sal de diazonio que se preparó a partir de 3-yodo-fenilamina (1 mmol) con nitrito de sodio acuoso (1 mmol en 0.76 ml agua), ácido clorhídrico (4.3 mmol en 1 .3 ml agua) en etanol (1 ml), a una solución de cinnamaldehído tosilhidrazona (1 mmol) en piridina (7.5 ml). e) 3-(5-Estiril-tetrazol-2-M)-benzo nitrilo El compuesto del título se obtiene agregando la sal de diazonio que se preparó a partir de 3-aminobenzonitrilo (1 mmol) con nitriío de sodio acuoso (1 mmol en 0.75 ml agua), ácido clorhídrico (4.3 mmol en 1 .3 ml agua) en eíanol (1 ml), a una solución de cinnamaldehído losilhidrazona (1 mmol) en piridina (7.5 ml). f) 2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-5-estiril-2H-tetrazol El compuesto del título se obtiene agregando la sal de diazonio que se preparó a partir de 2-fluoro-d-meíil-fenilamina (1 mmol) con niíriío de sodio acuoso (1 mmol en 0.76 ml agua), ácido clorhídrico (4.3 mmol en 1 .3 ml agua) en efanol (1 ml), a una solución de cinnamaldehído íosilhidrazona (1 mmol) en piridina (7.5 ml). g) 2-(3-clorofenil)-5-[1-metil-2-fenilvinil]-2H-tetrazol El compuesto del título (3.82 g, 37%, orange solid) se obtuvo agregando la sal de diazonio que se preparó a partir de 3-cloro-anilina (4.15 ml, 39.2 mmol) con niíriío de sodio acuoso (2.7 g, 39.2 mmol en 25 ml agua), ácido clorhídrico (45 ml, 1 80 mmol) en efanol (35 ml) a una solución de cinnamaldehído fosilhidrazona (10.77 g, 34.26 mmol) en piridina (60 ml). El producío crudo se purificó parcialmente por cromatografía de columna (1 d% EtOAc/hexanos) y se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.22 (m, 1 H), 8.1 1 (dt, 1 H), 7.94 (br s, 1 H), 7.60 (m, 6H), 7.31 (m, 1 H), 2.60 (s, 3H).
Ejemplo 3 a) 1-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-iI]-2-fenil-etano-1 ,2-diol 2-(3-Cloro-fenil)-5-estiril-2H-íeírazol (127. Omg, 0.446mmol) se pesó en un vial y se agregó ácido cítrico (171 .35mg, 0.892mmol) seguido por una mezcla 1 : 1 de f-butanol y agua (3ml). Se agregó óxido de potasio y osmio (VI) hidratado (0.3mg) seguido por 4-metilmorfolina N-óxido (in l .dml de agua) y la reacción se dejó en agitación durante la noche. La reacción se filtró y se lavó con agua y ácido clorhídrico 1 M para producir el compuesto del título como un sólido beige (9d.4mg, 68%). 1 H NMR (MeOD) d (ppm): 8.086 (s, 1 H); 8.012 (d de t, 1 H); 7.584 (m, 2H); 7.252 (m, 5H); 6.148 (s, 2H). Los Ejemplos 3b a 3f se prepararon como se describe para el Ejemplo 3a. b) 1-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-2-fenil-etano-1 ,2-diol El compuesto del tííulo (que se uíilizó crudo, y el rendimienío se deíerminó después del paso siguienfe) se obíuvo a partir de 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-5-esíiril-2H-leírazol (637 mg, 2.1 mmol) usando ácido cífrico (796 mg, 4.1 mmol), óxido de pofasio y osmio hidraíado (punía de espáíula), 4-meíilmorfolina N-óxido (276 mg, 2.3 mmol) en mezcla 1 :1 de í-buíanol y agua (20 ml). El producío crudo de la extracción no fue purificado ulteriormente. c) 1-Fenil-2-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il)-etano-1 ,2-diol El compuesto del tííulo (2.26g g, que se uíilizó crudo, y el rendimienío se deíerminó después del paso siguieníe) se obíuvo a partir de d-eslipl-2-m-íolil-2H-íeírazol (1.44 g, d.d mmol) usando ácido cíírico (2.1 g, 10.9 mmol), óxido de poíasio y osmio hidratado (punta de espátula), 4-meíilmorfolina N-óxido (710 mg, 6, 1 mmol) en mezcla 1 : 1 de í-buíanol y agua (62 ml). El producío crudo de la exíracción no fue purificado ulíeriormeníe. d) 1-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-M]-2-fenil-etano-1 ,2-diol El compuesto del tííulo se obtuvo a partir de 2-(3-yodo-fenil)-d-esíiriI-2H-íeírazol (1 mmol) usando ácido cíírico (2 mmol), óxido de poíasio y osmio hidratado (punta de espátula), 4-metilmorfolina N-óxido (1.1 mmol) en mezcla 1 : 1 de f-bulanol y agua (10 ml). El producío crudo de la exíracción no fue purificado ulferiormeníe. e) 3-[5-(1 ,2-Dihidroxi-2-fenil-etil)-tetrazol-2-il]-benzonitrilo El compuesto del tííulo se obíuvo a parfir de 3-(d-estiril-teírazol- 2-il)-benzoniírilo (1 mmol) usando ácido cíírico (2 mmol), óxido de poíasio y osmio hidraíado (punía de espáíula), 4-meíilmorfolina N-óxido (1 , 1 mmol) en mezcla 1 : 1 de f-butanol y agua (10 ml). El producto crudo de la exíracción no fue purificado ulleriormeníe. f) 1-[2-(2-Fluoro-5-metil-feniI)-2H-tetrazol-5-il]-2-fenil-etano-1 ,2-diol El compuesfo del título se obtuvo a partir de 2-(2-fluoro-d-melil-fenil)-d-estiril-2H-íetrazol (1 mmol) usando ácido cítrico (2 mmol), óxido de potasio y osmio hidratado (punta de espátula), 4-metilmorfolina N-óxido (1.1 mmol) en mezcla 1 : 1 de f-butanol y agua (10 ml). El producto crudo de la exfracción no fue purificado ulíeriormeníe.
Ejemplo 4 a) 2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-carbaldehído Se pesó 1-[2-(3-cloro-fenil)-2H-íetrazol-d-il]-2-fenil-etano- 1 ,2-dioI (dO.Omg, 0.158mmol) en un vial y se agregó íolueno (3ml). Se agregaron carbonaío de poíasio (47.0mg, 0.340mmol) y aceíaío de plomo (IV) (70.0mg, 0.1 d8mmol) con agiíación. La reacción se dejó en agiíación duranfe 2.5 horas. La reacción se filfró y se agregó acelaío de etilo al filtrado y se realizó un íralamienío posíerior acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfaío de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (40% EíOAc/Hexanos) para producir el producío puro como un sólido blanco (22.3mg, 68%). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 10.34 (s, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 8.14 (m, 1 H); 7.575 (d, 2H). Los Ejemplos 4b a 4f se prepararon como se describe para el Ejemplo 4a. b) 2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-5-carbaldehído El compuesto del título (286 mg, 60% en 2 pasos) se obtuvo a partir de 1 -[2-(5-cloro-2-f luoro-f enil )-2H-teírazol-5-il]-2-f en ¡l-etano-1 ,2— diol (crudo de 2.1 mmol de la reacción precedente) usando carbonaío de poíasio (1 .0 g, 7 mmol) y aceíaío de plomo (IV) (980 mg, 2.2 mmol) en íolueno (14 ml). El producío crudo se purificó por cromaíografía de columna (10-20% EíOAc/hexanos). c) 2-m-Tolil-2H-tetrazol-5-carbaldehído El compuesto del tífulo (870 mg, 84% en 2 pasos) se obíuvo a paríir de 1 -fenil-2-(2-m-toIil-2H-teírazol-5-il)-eíano-1 ,2-diol (crudo de 6.5 mmol de la reacción precedente) usando carbonato de potasio (2.02 g, 14.6 mmol) y acetaío de plomo (IV) (2.52 g, 5.7 mmol) en lolueno (35 ml) y diclorometano (20 ml). El producío crudo se purificó por cromafografía de columna (10% EíOAc/hexanos). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 10.34 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.50 (í, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 2.50 (s, 3H). d) 2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-carbaldehído El compuesto del título se obtuvo a paríir de 1 -[2-(3-yodo-fenil)- 2H-tetrazol-d-il]-2-fenil-eíano-1 ,2-diol (1 mmol) usando carbonato de potasio (~3 mmol) y aceíaío de plomo (IV) (1 .06 mmol) en folueno (7 ml). e) 3-(5-Formil-tetrazol-2-il)-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 3-[5-(1 ,2-dihidroxi-2-fenil-eíil)-íeírazol-2-il]-benzoniírilo (1 mmol) usando carbonato de potasio (~3 mmol) y aceíaío de plomo (IV) (1 .0d mmol) en íolueno (7 ml). f) 2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-carbaldehído El compueslo del título se obtuvo a partir de 1 -[2-(2-fIuoro-d-metil-fen¡I)-2H-tetrazol-5-il]-2-fenil-etano-1 ,2-diol (1 mmol) usando carbonato de potasio (-3 mmol) y acetato de plomo (IV) (1 .06 mmol) en tolueno (7 ml). Ejemplo 5 a) [2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-metanol Se disolvió 2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-carbaldehído (70.8 mg, 0.339 mmol) en TH F (dml) y se agregó borohidruro de lilio (25.9 mg, 1 .1 87 mmol). La reacción se dejó en reflujo bajo argón duraníe íres horas y luego se dejó en agiíación durante la noche a temperaíura ambieníe. La reacción se fraguó con ácido clorhídrico 1 M y se realizó un íraíamienío posíerior acuoso exírayendo con aceíaío de eíilo fres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfaío de sodio, filíraron y conceníraron para producir el compuesfo del título como un sólido blanco (75.8 mg, 106%). 1H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.1 90 (s, 1 H), 8.070 (m, 1 H), 7.507 (m, 2H), 5.082 (s, 2H). Los Ejemplos 5b a 5f se prepararon como se describe para el Ejemplo 5a. b) [2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-metanol El compuesto del tífulo (59.8 mg, 76%) se obíuvo a paríir de 2-(5-cloro-2-fIuoro-fenil)-2H-íeírazol-5-carbaIdehído (78.9 mg, 0.3d mmol) usando borohidruro de litio (1 .0 ml, 2 mmol) en THF (d ml). El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (26-30% EtOAc/hexanos). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 7.92 (dd, 1 H), 7.62 (ddd, 1 H), 7.33 (í, 1 H), 5.1 1 (d, 2H), 2.41 (í, 1 H). c) (2-m-Tolil-2H-tetrazol-5-il)-metanol El compuesto del tííulo (221 mg, 96%, sólido beige) se obfuvo a partir de 2-m-tolil-2H-fefrazol-5-carbaldehído (229 mg, 1 .22 mmol) usando borohidruro de Iiíio (3.5 ml, 7 mmol) en THF (1 0 ml). El producío crudo se purificó por cromaíografía de columna (20-30% EfOAc/hexanos). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 7.97 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.46 (f, 1 H), 7.33 (d , 1 H), 5.08 (d, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (t, 1 H). d) [2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-metano! El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-(3-yodo-fenil)-2H- leírazol-5-carbaIdehído (1 mmol) usando borohidruro de liíio (3 - 6 mmol) en THF (8 -1 0 ml). e) 3-(5-Hidroximetil-tetrazol-2-iI)-benzonitrilo El compuesto del tííulo se obíuvo a paríir de 3-(5-formil-íefrazol-2-¡l)-benzoniírilo (1 mmol) usando borohidruro de liíio (3 - 6 mmol) en TH F (8 - 1 0 mi). f) [2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazoI-5-il]-metanol El compuesto del tííulo se obtuvo a partir de 2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-íeírazoI-5-carbaldehído (1 mmol) usando borohidruro de liíio (3 - 6 mmol) en THF (8 - 10 ml). Ejemplo 6 a) 1-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il-etanol Se disolvió 2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-carbaldehído (75,6mg, 0.362mmol) en THF (2ml) bajo argón y el recipieníe se sumergió en hielo. Se agregó bromuro de meíilmagnesio (solución 1 M/buíiléíer 0.51 ml, 0.507mmol) por goíeo mieníras la reacción se enfrió en hielo. Después de quince minuíos a 0°C, el baño de hielo se eliminó y la reacción se dejó en agilación a íemperaíura ambieníe duranfe dos horas. Se agregó ácido clorhídrico 1 M para fraguar la reacción y se realizó un íraíamienío posíerior acuoso exírayendo con acefaío de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfaío de sodio, filíraron y conceníraron. El producío crudo se purificó por cromaíografía de columna (3% MeOH/CH2CI2) para producir el compuesto del tííulo como un aceiíe transparente (62.4mg, 77%). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.1 8 (s, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.50 (m, 2H), 5.32 (m, 1 H), 2.69 (d, 1 H), 1 .76 (d, 3H). Los Ejemplos 6b a 6f se prepararon como se describe para el Ejemplo 6a. b) 1-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etanol El compuesto del título (143.7 mg, 77%, -90% de pureza esíimada como se írasladó a los siguieníes pasos) se obíuvo a parfir de 2-(5-cIoro-2-fIuoro-fenil)-2H-íeírazol-5-carbaldehído (174 mg, 0.77 mmol) usando bromuro de meíilmagnesio (2.0 ml, 2 mmol) en THF (5 ml). El producfo crudo se purificó por cromaíografía de columna (25-30% EíOAc/hexanos). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 7.90 (dd, 1 H), 7.51 (ddd, 1 H), 7.33 (í, 1 H), 5.34 (q , 1 H), 1 .87 (f, 1 H), 1 .77 (d, 3H). c) 1-(2-m-Tolil-2H-tetrazol-5-il)-etanol El compuesto del tííulo (221 mg, 96%, sólido beige) se obíuvo a paríir de 2-m-iolil-2H-íelrazol-5-carbaldehído (229 mg, 1 .22 mmol) usando bromuro de meíilmagnesio (3.5 ml, 7 mmol) en TH F (10 ml). El producío crudo se purificó por cromaíografía de columna (20-30% EíOAc/hexanos). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 7.94 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.43 (í, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 5.31 (m, 1 H), 2.48 (s, 3H), 1 .77 (d, 3H). d) 1-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etanol El compuesto del tííulo se obíuvo a paríir de 2-(3-yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-carbaldehído (1 mmol) usando bromuro de metilmagnesio (1 .4 mmol) en THF (5 ml). e) 3-[5-(1 -Hidroxi-etil)-tetrazol-2-il]-benzonitrilo El compuesto del tííulo se obfuvo a paríir de 3-(5-formil-íeírazol-2-il)-benzoniírilo (1 mmol) usando bromuro de meíilmagnesio (1 mmol) en THF (5 ml). f) 1 -[2-(2-Fluoro-5-metil-feniI)-2H-tetrazol-5-il]-etanol El compuesfo del íííulo se obíuvo a paríir de 2-(2-fIuoro-5-metil-fenil)-2H-íefrazol-5-carbaldehído (1 mmol) usando bromuro de meíilmagnesio (1 .4 mmol) en THF (5 ml). Ejemplo 7 a) 5-Bromometil-2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol Se agregó diclorometano (5ml) a 2-(3-cloro-fenil)-2H-íeírazol~d-il]-metanol (49.5mg , 0.235mmol) seguido por trifenilfosfina (92.6mg, 0.353mmol). La reacción se sumergió en un baño a -40°C y se agregó NBS (62.8mg, 0.353mmol) en diclorometano (2ml). La reacción se dejó en agitación bajo argón duraníe dos horas. Se agregó bicarbonafo de sodio saíurado y el baño frío se eliminó. Se realizó un tratamienío posíerior acuoso exírayendo el producío con diclorometano tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, filíraron y conceníraron. El producío crudo se purificó por cromaíografía de columna (2%MeOH/CH2CI2) para producir el compuesío del íííulo como un sólido blanco (46.9 mg, 71 %). H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.179 (s , 1 H),..8.050 (m, 1 H), 7.51 8 (m, 2H), 4,730 (s, 2H). b) 5-(1-Bromo-etil)-2-(3-cloro-fen¡I)-2H-tetrazol El compuesío del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para 5-bromometil-2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol (ejemplo 7a) usando 1-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-d-il-etanol como material de partida.
Ejemplo 8 a) 1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etiléster de ácido metansulfónico Se disolvió 1 -[2-(3-cloro-fenil)-2H-íeírazol-d-il-eíanol (55.3mg, 0.246mmol) en dicloromeíano bajo argón y se agregó írieíilamina (41 .1 µl, 0.295mmol) seguido por cloruro de meíil sulfonilo (22.8 µl, 0.295mmol). La reacción se dejó en agiíación a íemperaíura ambieníe duraníe la noche. Se agregó bicarbonaío de sodio (sai.) y se realizó un íratamienío posterior acuoso extrayendo con acetaío de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y conceníraron. El producío crudo se purificó medianíe un tubo SPE (d% MeOH/CH2CI2) para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (27.7mg, 37%). 1 H NMR (CDCI3) d(ppm): 8.18 (s, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 7.533 (m, 2H), 6.15 (q, 1 H), 3.157 (s, 3H), 1 .99 (d, 3H). Los Ejemplos 8b a 8k se prepararon como se describe para el Ejemplo 8a. b) 2-(5-cloro-2-fIuoro-fenil)-2H-tetrazoI-5-ilmetiléster de ácido metansulfónico El compuesto del tííulo se obfuvo a partir de [2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2H-íeírazol-5-il]-meíanol (39 mg, 0.17 mmol) usando cloruro de sulfonilmetano (0.02 ml, 0.26 mmol) y trieíilamina (0.05 ml, 0.36 mmol) en dicloromeíano (5 ml). El producfo crudo de la reacción se dividió en dos muesíras y se llevó a la reacción siguiente sin purificación adicional. c) 1 -[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etiléster de ácido metansulfónico El compuesto del fííulo se obíuvo a partir de 1 -[2-(5-cloro-2-fluoro-feniI)-2H-íetrazoI-5-il]-etanol (1 03 mg , 65% puro, 0.28 mmol) usando cloruro de sulfonilmeíano (0.05 mi, 0.65 mmol) y írieíilamina (0.15 ml, 1 .1 mmol) en diclorometano (5 ml). El producto crudo de la reacción se dividió en tres muestras y se llevó a la reacción siguiente sin purificación adicional. d) 2-m-tolil-2H-tetrazol-5-ilmetiléster de ácido metansulfónico El compuesto del tííulo se obíuvo a partir de (2-m-toíil-2H-leírazol-5-il)-meíanol (1 mmol) usando cloruro de sulfonilmeíano (1 .6 mmol) y írieíilamina (2 mmol) en dicloromeíano (15 ml). e) 1-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-N)-etiléster de ácido metansulfónico El compuesto del título se obíuvo a partir de 1 -(2-m-toliI-2H-íetrazol-5-il)-etanol (1 mmol) usando cloruro de sulfonilmeíano (1 .6 mmol) y írieíilamina (2 mmol) en dicloromeíano (1 5 ml). f) 2-(3-ciano-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetiléster de ácido metansulfónico El compuesto del título se obtuvo a partir de 3-(d-hidroximetil-teírazol-2-il)-benzoniírilo (1 mmol) usando cloruro de sulfonilmeíano (1 .6 mmol) y trietilamina (2 mmol) en diclorometano (5 mi). g) 1 -[2-(3-ciano-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etiléster de ácido metansulfónico El compuesto del tííulo se obíuvo a partir de 3— [5— (1 — hidroxi— etil)— teírazol-2-il]-benzoniírilo (1 mmol) usando cloruro de sulfonilmeíano (1 .5 mmol) y írieíilamina (2 mmol) en dicloromeíano (15 ml). h) 2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetiIéster de ácido metansulfónico El compuesto del tííulo se obfuvo a paríir de [2-(2-fluoro-5-mefil-fenil)-2H-fefrazol-d-il]-mefanol (1 mmol) usando cloruro de sulfonilmeíano (1 .5 mmol) y trietilamina (2 mmol) en dicloromeíano (5 ml). i) 1-[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etiléster de ácido metansulfónico El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -[2-(2-fluoro-d-metil-fenil)-2H-teírazol-d-N]-etanol (1 mmol) usando cloruro de sulfonilmetano (1 .5 mmol) y írieíilamina (2 mmol) en dicloromeíano (5 ml). j) 2-(3-yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetiléster de ácido metansulfónico El compuesto del tííulo se obíuvo a parfir de [2-(3-yodo-fenil)-2H-íeírazol-5-il]-meíanol (1 mmol) usando cloruro de sulfonilmefano (1 .5 mmol) y íriefilamina (2 mmol) en dicloromeíano (15 ml). k) 1-[2-(3-yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etiIéster de ácido metansulfónico El compuesfo del fífulo se obtuvo a parfir de 1-[2-(3-yodo-fenil)-2H-íeírazol-5-il]-eíanol (1 mmol) usando cloruro de sulfonilmefano (1 .5 mmol) y írieíilamina (2 mmol) en dicloromeíano (15 ml). Ejemplo 9 a) 4-Metil-5-p¡r¡din~4-iI-2,4-dihidro-[1 ,2J4]triazol-3-tiona Se mezclaron cloruro de isonicoíinoilo clorhidraío (27.5 g, 154.5 mmol) y 4-metil-3- íiosemicarbazida (16,4 g, 156.9 mmol) en piridina (200 ml) y se agiíó bajo argón a íemperaíura ambieníe duranfe la noche. Después de evaporación a sequedad, se agregó hidróxido de sodio acuoso (250 ml, 2M, 500 mmol) y la solución resulíante se calentó a 60°C durante 16 h. Después de enfriar a temperaíura ambieníe, la solución se neulralizó con ácido clorhídrico 6N. El precipiíado formado se recogió por filtración para dar el compuesto del tííulo (sólido amarillo pálido, 16.4 g, 55%). 1 H NMR (DMSO-d6), d (ppm): 8.78 (dd, 2H), 7.75 (dd, 2H), 3.59 (s, 3H). Ejemplo 10 Se realizó de manera análoga a lo anterior: a) 4-Etil-5-piridin-4-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona El compuesto del título (sólido amarillo pálido, 16.7 g, 58%) se preparó a partir de cloruro de isonicotinoilo clorhidraío (25.1 g, 140.8 mmol) y 4-eliI-3-fiosemicarbazida (16.87 g , 141 .5 mmol) en piridina (1 85 ml) con hidróxido de sodio (220 ml, 2M, 440 mmol) agregado al intermediario formado para producir la ciclización. 1 H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 8.80 (dd, 2H), 7.72 (dd, 2H), 4.1 1 (q , 2H), 3.59 (t, 3H). Ejemplo 1 1 4-C¡clopropil-5-piridin-4-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona Una solución de isonicotinoilo hidrazida (2.62 g , 1 9.1 mmol) y ciclopropilo isoíiocianafo de (1 .55 ml, 16.7 mmol) en metanol (15 ml) se calentó a 60°C duraníe 1 h. La mezcla se enfrió a femperaíura ambiente y el solvente se eliminó. Se agregó hidróxido de sodio acuoso (9 ml, 2M, 1 8 mmol) y la solución resulíaníe se caleníó a 60°C duraníe 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se neuíralizó con ácido clorhídrico 3N. El precipiíado formado se recogió por filtración para dar el compuesto del título (sólido amarillo pálido, 3.58 g, 98%). 1 H NMR (DMSO-d6) d (ppm): 8.76 (dd , 2H), 7.80 (dd, 2H), 1 .00 (m, 2H), 0.61 (m, 2H) (nota una señal de ciclopropil-N bloqueó la señal del solvente en 3.32ppm). Ejemplo 12 4-(4-Metil-5-metilsulfanil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina A una solución de 4— etil— 5— piridin— 4— il— 2,4— dihidro— [1 ,2,4]triazol-3-liona (1 000 mg, 5,20 mmol) en hidróxido de sodio 1 M (10 ml), se agregó una solución de yodomeíano (0.52 ml, 8.32 mmol) en elanol (3 ml). Se agiíó a temperatura ambiente durante la noche. Se extrajo en 200 mi diclorometano y se lavó con salmuera (50 ml). Se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del tííulo (1 .00 g, 94% de rendimienío). 1 H-NMR (CDCI3) d (ppm): 8.81 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.82 (s, 3H). Ejemplo 13 4-(4-Ciclopropil-5-metilsulfanil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina Una solución de yodometano (0.457 ml, 7.33 mmol) en etanol (3 ml) se agregó a una solución de 4-ciclopropiI-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-tiol (1 g , 4.58 mmol) en hidróxido de sodio 1 M (1 0 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se extrajo con dicloromeíano y luego la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfaío de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del tííulo (729.1 mg , 69%, sólido beige). 1 H NMR (CDCI3) d. (ppm): 8.77 (d, 2H), 7.75 (m , 2H), 3.23 (m, 1 H), 2.82 (s, 3H), 1 .17 (m, 2H), 0.80 (m, 2H). Ejemplo 14 a) 4-(5-MetansuIfonil-4-meti!-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina A una solución de 4-(4-Metil-d-metilsulfanil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)— piridina (1000 mg, 4.85 mmol) en ácido acéíico, se agregó una solución de KMnO (1 .15 g, 7.28 mmol) en H20 (50 ml) por goíeo. Se agiíó a femperalura ambienle duraníe 3 horas. Se agregó sulfito ácido de sodio hasta que desapareció el color púrpura. Se extrajo en cloroformo (3 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 ml). Se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto del tííulo (1 .01 g, 87% de rendimienío). 1 H-NMR (CDCI3) d (ppm): 8.89 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.64 (s, 3H). b) 3-(5-Metansulfonil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina El compuesto del título se preparó de manera análoga a la secuencia descrita en los ejemplos 9, 12, y 14 usando cloruro de nicotinoilo clorhidrato como material de partida. 1 H N MR (CDCI3) d (ppm): 3.59 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 7.52 (m, 1 H) 8.02 (dt, 1 H) 8.83 (dd, 1 H) 8.91 (m, 1 H). c) 3-(3,5-Difluoro-fenil)-5-metansulfonil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol El compuesto del tííulo se preparó de manera análoga a la secuencia descrita en ejemplo 9, 12, y 14 usando cloruro de 3,5- difluoro-benzoilo como material de partida. 1 H NMR (DMSO-D6) d (ppm): 3.60 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 7.56 (s, 3 H). Ejemplo 15 4-(4-Ciclopropil-5-metansulfonil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI)-piridina Una solución de permanganato de potasio (525 mg, 3.3 mmol) en agua (22.0 ml) se agregó a una solución de 4-(4-ciclopropil-5-metiIsulfanil-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-piridina (514 mg, 2.2 mmol) en ácido acélico (1 1 ml) por goíeo a femperaíura ambiente. Después de agitar duraníe 3 horas, se agregó sulfiío ácido de sodio hasía que desapareció el color púrpura. La mezcla de reacción se exírajo con cloroformo y luego la capa orgánica se lavó con bicarbonaío de sodio saíurado, se secó sobre sulfaío de sodio anhidro, se filíró y se conceníró para dar el compuesto del tífulo (546.7 mg, 94%, sólido blanco). 1H NMR (CDCI3) d. (ppm): 8.86 (d, 2H), 7.77 (d , 2H), 3.64 (m, 1 H), 3.63 (s, 3H), 1 .25 (m, 2H), 1 .01 (m, 2H). Ejemplo 16 a) Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina Una mezcla de 1000 mg (4.35 mmol) de N-amino-N',N"-dimetil-guanidina yodhidrato (Henry; Smith; J. Amer. Chem. Soc. ; 73; 1 951 ; 1 858) y 774 mg (4.35 mmol) de cloruro de isonicotinoilo clorhidrato en 3ml de piridina se caleníó con microondas duranle 5 min a 160°C. Se agregó K2CO3(saí) y la mezcla se extrajo 4 veces con CHCI3. La fase orgánica se secó y se concentró. La recristalización a partir de eíanol, agua y EíOAc dio 216 mg (26%) de a sólido blanco-amarillenío. 1 H NMR (DMSO), d (ppm): 2.85 (d, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 6.25 (d, 1 H) 7.65 (m, 2 H) 8.67 (m, 2 H). b) [5-(3,5-Difluoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-metil-amina El compuesto del tííulo se preparó según el procedimienfo utilizado para metil-(4-meíil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]íriazoI-3-il)-amina (ejemplo 16a) a paríir de cloruro de 3,5-difluoro-benzoilo. 1 H NMR (DMSO-D6) d (ppm): 2.83 (d, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 6.20 (d, 1 H) 7.35 (m, 3 H), c) Metil-(4-metil-5-piridin-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina El compuesto del tííulo se preparó de acuerdo con el procedimienío para metil-(4-metil-5-piridin-4-iI-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-amina (ejemplo 16a) a paríir de cloruro de nicoíinoilo clorhidraío. Ejemplo 17 a) 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirim¡dina Una solución de 750 mg (3.1 mmol) (1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin- 2-iI)-hidrazina yodhidraío (ref. Krezel, Izabella; Pharmazie; EN; 49; 1 ; 1994; 27-31 ) y 562 mg (3.1 mmol) de cloruro de isonicoíinoilo clorhidraío en 3 mi de piridina se caleníó a 120 °C duraníe la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con K2CO3 (sat) y se extrajo con 3x10 ml de cloroformo. Los extracíos orgánicos combinados se secaron y concenfraron. La cromafografía insíaníánea (CH2CI2/MeOH 10: 1 ) produjo 83 mg (18%) de un sólido blanco. 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 1 .91 (m, 2 H) 3.24 (m, 2 H) 4.1 3 (m, 2 H) 7.67 (m, 2 H) 8.65 (m, 2 H). b) 3-Piridin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina El compuesto del tííulo se preparó de acuerdo con el procedimiento uíilizado para 3-piridin-4-il-5,6,7,8-íeírahidro-[1 ,2,4]íriazolo[4,3-a]pirimidina (ejemplo 17a) a paríir de cloruro de nicoíinoilo clorhidrato. c) 3-(3,5-Difluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina El compuesto del íífulo se preparó de acuerdo con el procedimiento utilizado para 3-piridin-4-il-5,6,7,8-telrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina (ejemplo 17a) a partir de cloruro de 3,5-difluoro-benzoilo. Ejemplo 18 2-(metiltio)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-1 ,3-diazepina Se agregó Yoduro de metilo (0.56 ml, 1 .15 mmol) a una solución de 1 ,3-diazepane-2-tiona (1 .00 g, 7.68 mmol) en aceíona (8 mi). La mezcla de reacción se someíió a reflujo duraníe 15 min. Se agregó EtOH a la solución caliente para disolver los sólidos. Después de enfriar a temperatura ambieníe se agregó hex. y el precipiíado se recogió por filtración, se lavó con hex. y se secó para dar 1 .79 g (86%) del compuesto del título crudo que se usó direcíamente en el paso siguiente. Ejemplo 19 1 ,3-diazepan-2-ona hidrazona yodhidrato Se agregó hidrato de hidrazina (0.44 ml, 7.23 mmol) a una solución de 2-(metiltio)-4,5,6,7-tefrahidro-1 -/-1 ,3-diazepina yodhidraío (1 .79 d, 6.58 mmol) en EtOH (12 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h y se enfrió a temperafura ambienle. Se agregó Eí2O y el producto se recogió por filíración, se lavó con Ef2O y se secó bajo vacío para dar 1 .46 g (1 00%) del compuesío del íífulo crudo que se usó direcíameníe en el paso siguienfe. Ejemplo 20 a) 3-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,3]diazepina Una mezcla de 1 ,3-diazepan-2-ona hidrazona yodhidrato(1 .00 g, 3.9 mmol) y ¡socloruro de nicotinoilo clorhidraío (695 mg, 3.9 mmol) se calenfó un reacfor de microondas a 160 °C duraníe 10 min. La mezcla de reacción se volcó sobre solución safurada de NaaCO3. , y se exírajo con DCM. La fase orgánica se secó y se conceníró. La cromaíografía insfaníánea (DCM/MeOH 20: 1 ) dio 1 .74 g del compuesto del tííulo crudo que se usó direcíamente en el paso siguiente. 1 H NMR: 1 .89 (s, 4 H) 3.15 (m, 2 H) 3.86 (m, 2 H) 7.44 (d, 2 H) 8.66 (d, 2 H). b) 3-Piridin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno El compuesto del título se obtuvo a partir de cloruro de nicoíinoilo clorhidrato de acuerdo con el procedimiento descrito para 3— piridin— 4— il— 6,7,8,9-tetrahidro-5r7-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,3]diazepina (ejemplo 20a). c) 3-(3,5-Dif luoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno El compuesto del tííulo se obíuvo a partir de cloruro de 3,5-difluoro-benzoilo de acuerdo con el procedimiento descrito para 3-piridin-4-il-6,7,8,9-teírahidro-5H-[1 ,2,4]íriazolo[4,3-a][1 ,3]diazepina (ejemplo 20a).
Ejemplo 21 4-(4-Etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina Se agregó lentamente 4— Etil— 5— piridin— 4— il— 2,4— d?hidro— [1 ,2,4]triazol-3-fiona (4.2 g, 20.4 mmol) a níquel de Raney (~40g, se lavó fres veces con porciones de 26 ml de eíanol) en eíanol (50 ml). La mezcla resulíante se agiíó a 65°C duraníe aproximadameníe 28 horas. La solución mezcla se filíró con cuidado y se conceníró al vacío para producir el compuesío del íítulo (2.88 g, 81 .3%). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.81 (d, 2H), 8.33 (s, 1 H), 7.62 (d, 2H), 8.18 (q, 2H), 1 .51 (t, 3H). Ejemplo 22 (4-Etil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-metanol Una solución de 4-(4-etil-4H-[1 ,2,4]íriazoI-3-il)-piridina (2.55 g, 14.6 mmol) en 37% formaldehído (-12 ml) se agifó a 37°C duraníe 16 horas. La cromalografía insíaníánea (10% amoníaco mefanólico en diclorometano) dio el compuesto del íííulo (2.55 g, 85%, que se uíilizó sin purificación adicional para eliminar el paraformaldehído remanenfe). 1 H N MR (CDCI3) d (ppm): 8.81 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 5.74 (t, 1 H), 4.73 (d, 2H), 4.26 (q, 2H), 1 .27 (t, 3H). Ejemplo 23 a) 4-Etil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído Se agregó diclorometano (4 ml) a un vial que contenía (4— etil— 5— piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-metanol (56.7 mg, 0.279 mmol) y se agregó dióxido de manganeso (364.3 mg , 4.19 mmol). El vial se selló y la reacción se dejó en agiíación duranfe dos horas. La reacción se filíró a íravés de celiíe y se conceníró para producir el compuesfo del íííulo. 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 1 0.21 (s, 1 H), 8.88 (d, 2H), 7.63 (d , 2H), 4.45 (q, 2H), 1 .48 (t, 3H). b) 4-Metil-5-piridin-3-il-4H-[1 ,2)4]triazol-3-carbaIdehído El compuesto del título se preparó de manera análoga a la secuencia descrita para 4-(4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina (ejemplo 21 ), (4-etil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-metanol (ejemplo 22), y 4-etil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído (ejemplo 23a) uíilizando 4— metil— 5— piridin— 3— il— 2,4— dihidro— [1 ,2,4]triazol-3-íiona como maíerial de paríida. c) 5-(3,5-Difluoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído El compuesto del tííulo se preparó de manera análoga a la secuencia descrita para 4-(4-etil-4H-[1 ,2,4]íriazoI-3-il)-piridina (ejemplo 21 ), (4— etil— 5— piridin— 4— il— 4H— [1 ,2,4]triazol-3-il)-meíanol (ejemplo 22), y 4-etil-5-p¡ridin-4-il-4H-[1 ,2,4Jtriazol-3-carbaldehído (ejemplo 23a) uíilizando 5-(3,5-Difluoro-feniI)-4-meíiI-2,4-dihidro-[1 ,2,4]íriazol-3-íiona como maíerial de paríida. Ejemplo 24 a) Etilo 4-{[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazoI-5-il]metil}piperazin-1-carboxilato Se disolvió 2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazoI-5-carbaldehído (22,3mg, 0.107mmol) en 1 ,2-dicloroetano bajo argón y se agregó etil— 1 — piperazina carboxilato (1 6.4uL, 0.1 12mmol) seguido por friacetoxiborohidruro de sodio (31 .8mg, 0.150mmol). La reacción se dejó en agitación duraníe la noche. Se agregó aceíafo de eíilo y la solución se lavó con bicarbonaío de sodio (sai.), salmuera, se secó sobre sulfaío de sodio, se filíró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromaíografía de columna usando 45% EtOAc/Hexanos y 1 00% EtOAc para producir el compuesto del título como un sólido blanco (17.4mg, 46%). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.1 90 (s, 1 H); 8.070 (m, 1 H); 7.469 (m, 2H); 4.139 (q, 2H); 3.983 (s, 2H); 3.541 (m, 4H); 2.604 (m, 4H); 1 .263 (t, 3H). Los Ejemplos 24b a 24f se prepararon como se describe para el Ejemplo 24a. b) etiléster de ácido 4-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del tífulo (28 mg, 79%, aceiíe amarillo) se obíuvo a paríir de 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2H-íefrazol-5-carbaldehído (21 .8 mg, 0.1 mmol) usando eíil-1 -piperazina carboxilaío (0.03 µL, 0.2 mmol) y íriaceíoxi borhidruro de sodio (50 mg, 0.24 mmol) en 1 ,2-dicloroefano (1 .3 ml). El producío crudo se purificó por cromatografía de columna (35-40% EtOAc/hexanos). 1 H NMR (CDCI3)d (ppm): 7.93 (dd, 1 H), 7.51 (ddd, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 4.14 (q , 2H), 4.02 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 1 .27 (í, 3H). c) etiléster de ácido 4-(2-m-Tolil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-piperazin- 1-carboxílico El compuesto del tííulo (36 mg, 57%, aceiíe color amarillo) se obíuvo a paríir de 2-m-iolil-2H-feirazol-5-carbaldehído (36.1 mg, 0.1 9 mmol) usando eíil-1 -piperazina carboxilaío (0.04 µl 0.27 mmol) y triacetoxi borhidruro de sodio (75 mg, 0.35 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (2.5 ml). El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (20-35% EtOAc/hexanos). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 7.97 (s, 1 H), 7.94 (d , 1 H), 7.45 (í, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 4.14 (q , 2H), 4.00 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1 .27 (t, 3H). d) etiléster de ácido 4-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazoI-5-ilmetil]-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del tífulo se obíuvo a parfir de 2-(3-yodo-fenil)-2H-teírazol-5-carbaldehído (1 mmol) usando eíil-1 -piperazina carboxilato (1 ,1-2 mmol) y triacetoxi borhidruro de sodio (1 .5-2 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (1 0 - 1 5 ml). e) etiléster de ácido 4-[2-(3-Ciano-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del tííulo se obíuvo a paríir de 3-(5-formil-teírazol-2-il)-benzonitrilo (1 mmol) usando eíil-1-piperazina carboxilaío (1 , 1 -2 mmol) y íriaceíoxi borhidruro de sodio (1 .5-2 mmol) en 1 ,2-dicloroeíano (10 - 15 ml). f) etiléster de ácido 4-[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-i I metil]-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del tífulo se obíuvo a paríir de a parfir de 2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-carbaldehído (1 mmol) usando etil— 1 -piperazina carboxilato (1 , 1 -2 mmol) y íriaceíoxi borhidruro de sodio (1 .5-2 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (1 0 - 15 ml). Ejemplo 25 a) 4-[5-({[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]metil}tio)-4-ciclopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il] piridina Se pesó 5-Bromomeíil-2-(3-cloro-fenil)-2H-íeírazol (1 8.7mg , 0.068mmol) en un vial y se agregaron carbonaío de polasio (10.4mg, 0.075mmol) 4-ciclopropil-5-piridin-4-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-fiona (14.8mg, 0.068mmol) y acefoniírilo (3ml) . El vial se selló y la reacción se dejó en agitación a temperafura ambieníe duraníe la noche. La mezcla de reacción se pasó por un íubo SPE (10% meíanol en dicloromefano) para producir el compuesfo del título como un sólido blanco (18.3mg, 66%). 1H NMR d (ppm): 8.78 (d, 2H), 8.16 (s, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.76 (d, 2H), 7.49 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 3.29 (m, 1 H), 1 .1 9 (m, 2H), 0.84 (m, 2H). Los ejemplos 25b a 25y se pueden preparar como se describe para el ejemplo 25a. b) 4-[5-({1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}tlo)-4-ciclopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina El compuesto del fííulo (25.2 mg, 68%, sólido blanco) se preparó a paríir de 1-[2-(3-clorofenil)-2H-íeírazol-5-il]-etilésíer de ácido metansulfónico (26.4 mg, 0.087 mmol) usando carbonato de potasio (13.3 mg, 0.096 mmol) y 4-ciclopropil-5-piridin-4-¡l-2,4-d¡h¡dro-[1 ,2,4]íriazol-3-íiona (19.0 mg, 0.087 mmol) en acefoniírilo (3 ml) a femperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía usando un tubo SPE de sílice (2% metanol en diclorometano). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.78 (d, 2H), 8.16 (s, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (m, 2H), 5.67 (q, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 2.08 (d, 3H), 1 .16 (m, 2H), 0.82 (m, 2H). c) 4-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-teírazol-5-il]eíil}piperazin-1 -carboxi lato de eíilo El compuesío del íííulo (12.3 mg, 37%, aceiíe color amarillo) se preparó a paríir de ácido meíilsulfónico 1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol- 5— il]— etiléster (27.7 mg , 0.091 mmol) usando carbonato de potasio (13.8 mg, 0.1 00 mmol) y 1 -etoxicarbonilpiperazina (13.3 µL, 0.091 mmol) en acetonifrilo (4 ml) a 80°C duraníe la noche. El producfo se purificó por cromatografía usando un tubo SPE de sílice (10% MeOH/CH2CI2) seguido por una segunda cromatografía usando un tubo SPE de sílice (5% MeOH/CH2CI2). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.17 (s, 1 H), 8.07 (dt, 1 H), 7.50 (m, 2H), 4.29 (q , 1 H), 4.10 (q , 2H), 3.52 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 1 .64 (d, 3H), 1 .24 (t, 3H). d) 4-{5-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina El compuesto del tííulo (32.1 mg, 94%, sólido blanco) se obíuvo a partir de 2-(5-cloro-2-fluoro-feniI)-2H-teírazol-5-ilmeíilésíer de ácido meíansulfónico (~26 mg, 0.085 mmol) usando carbonaío de potasio (38 mg, 0.27 mmol) y 4— metil— 5— piridin— 4— il— 2,4— dihidro— [1 ,2,4]triazol-3-íiona (20 mg, 0.10 mmol) en aceíonitrilo (1 .5 ml) a íemperaíura ambieníe duraníe la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromaíografía usando un tubo SPE de sílice (2 - 3% metanol en diclorometano). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.80 (br.s, 2H), 7.87 (dd, 1 H), 7.62 (d, 2H), 7.49 (m, 1 H), 7.31 (í, 1 H), 4.84 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). e) 4-{5-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetilsuIfanil]-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina El compuesto del tííulo (30.7 mg, 84%, sólido blanco en forma de película) se obíuvo a paríir de 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2H-teírazol- 5-ilmeíiIésfer de ácido meíansulfónico (-26 mg, 0.085 mmol) usando carbonafo de potasio (38 mg, 0.27 mmol) y 4— ciclopropil— 5— piridin— 4— il— 2,4-dihidro-[1 ,2,4]friazol-3-íiona (22 mg , 0.1 0 mmol) en acefoniírilo (1 .5 ml) a íemperaíura ambieníe duraníe la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía usando un tubo SPE de sílice (2 -3% metanol en diclorometano). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.76 (br.s, 2H), 7.88 (dd, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (m, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 4.96 (s, 2H), 3.30 (septet, 1 H), 1 .18 (m, 2H), 0.83 (m, 2H). f) 4-(5-{1 -[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina El compuesto del íííulo (12.3 mg, 32%, espuma blanca) se obíuvo a partir de1 -[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-eíilésíer de ácido meíansulfónico (-29.5 mg, 0.09 mmol) usando carbonato de potasio (38 mg, 0.27 mmol) y 4-meíil-5-piridin-4-il-2,4-dihidro- [1 ,2,4]triazol-3-tiona (22 mg, 0.1 1 mmol) en acetonitrilo (1 .5 mi) a temperaíura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía usando un tubo SPE de sílice (2 - 3% metanol en diclorometano). 1 H N MR (CDCI3) d (ppm): 8.80 (br.s, 2H), 7.85 (dd , 1 H), 7.62 (d, 2H), 7.50 (m, 1 H), 7.31 (í, 1 H), 5.30 (q, 1 H), 3.66 (s, 3H), 2.05 (d, 3H). g) 4-(5-{1 -[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenii)-2H-tetrazol-5-il]-etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina El compuesfo del fííulo (34.1 mg , 84%, espuma blanca) se obfuvo a paríir de 1 -[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2H-íeírazol-5-il]-eíilésíer de ácido meíansulfónico (-29.5 mg, 0.09 mmol) usando carbonaío de poíasio (38 mg, 0.27 mmol) y 4-ciclopropil-5-piridin-4-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona (23 mg , 0.1 0 mmol) en acetonitrilo (1 .5 ml) a temperaíura ambieníe duraníe la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía usando un tubo SPE de sílice (2 - 2.5% metanol en diclorometano). 1 H NMR (CDCI3)d (ppm): 8.78 (d, 2H), 7.90 (dd, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (m, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 5.67 (q, 1 H), 3.26 (sepíeí, 1 H), 2.07 (d , 3H), 1 , 17 (m, 2H), 0.81 (m, 2H). h) etiléster de ácido 4-{1-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-p i perazin-1 -carboxílico El compuesfo del íííulo (25.2 mg, 72%, aceiíe color amarillo, -90% de pureza) se preparó a paríir de 1 -[2-(5-cloro-2-fIuoro-fenil)-2H-íeírazol-5-il]-etiléster de ácido melansulfónico (-29.5 mg, 0.09 mmol) usando carbonaío de poíasio (38 mg, 0.27 mmol) y 1-eloxicarbonilpiperazina (20 µL, 0.14 mmol) en acetonitrilo (1 .5 mí) a 80°C durante la noche. El producto se purificó por cromatografía usando un tubo SPE de sílice (25 - 35% aceíato de etilo en hexano). 1 H NMR (CDCl3) d (ppm): 7.91 (dd, 1 H), 7.51 (ddd, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 4.32 (q, 1 H), 4.1 1 (q, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 1 .65 (d, 3H), 1 .24 (t, 3H). i) 4-[4-CiclopropH~5-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-ilmet¡lsulfanil)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina El compuesto del título (29%, sólido blancuzco) se obtuvo a partir de 2-m-toliI-2H-íeírazol-5-ilmeíilésíer de ácido meíansulfónico(1 mmol) usando carbonaío de poíasio (3 mmol) y 4— ciclopropil— 5— piridin— 4— il— 2,4— dihidro— [1 ,2,4]triazol— 3— tiona (1 mmol) en aceíonitrilo (15 ml) a íemperaíura ambieníe duraníe la noche. 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.77 (d , 2H), 7.93 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.42 (f, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 4.96 (s, 2H), 3.28 (m, 1 H), 2.46 (s, 3H), 1.18 (m, 2H), 0.84 (m, 2H). j) 4-{4-Ciclopropil-5-[1-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il)-etilsulfanil]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina El compuesto del tífulo (31 %, sólido blancuzco) se obtuvo a paríir de 1-(2-m-íolil-2H-íeírazol-5-il)-eíilésfer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando carbonaío de poíasio (3 mmol) y 4-ciclopropil-5-piridin-4-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]íriazol-3-í¡ona (1 mmol) en acetonitrilo (15 ml) a temperaíura ambieníe duraníe la noche. 1 H NMR en CDC13: 8.76 (d, 2H), 7.93 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.74 (d, 2H), 7.43 (í, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 5.65 (q, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.46 (s, 3H), 2.08 (d, 3H), 1 .16 (m, 2H), 0.79 (m, 2H). k) 4-{4-Metil-5-[1-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il)-etilsulfanil]-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina El compuesto del íííulo se obíuvo a paríir de 1-(2-m-íolil-2H-tetrazol-5-il)-etilésíer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando carbonato de potasio (3 mmol) y 4— cicloprop?l— 5— piridin— 4— il— 2,4— dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona (1 mmol) en aceíonifrilo (15 ml) a temperatura ambiente durante la noche. I) 3-[5-(4-CicIopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-tetrazol-2-il]-benzonitrilo El compuesto del tífulo se obfuvo a paríir de 2-(3-ciano-fenil)-2H-feírazol-5-ilmefilésfer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando carbonaío de poíasio (3 mmol) y 4— ciclopropil— 5— piridin— 4— il— 2,4— dihidro-[1 ,2,4]íriazol-3-íiona (1 mmol) en acetoniírilo (15 mi) a femperaíura ambienfe duraníe la noche. m) 3-{5-[1 -(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3- ilsulfanil)-etil]-tetrazol-2-il}-benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo a paríir de 1 -[2-(3-ciano-fenil)~ 2H-íeírazol-5-il]-eíilésíer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando carbonato de potasio (3 mmol) y 4— ciclopropil— 5— piridin— 4— il— 2,4— dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-tiona (1 mmol) en acetonitrilo (15 ml) a temperaíura ambiente durante la noche. n) 3-{5-[1-(4-Metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etiI]-tetrazol-2-il}benzonitrilo El compuesto del tííulo se obfuvo a paríir de 1-[2-(3-ciano-fenil)- 2H-íefrazol-5-il]-efilésíer de ácido mefansulfónico (1 mmol) usando carbonato de potasio (3 mmol) y 4— ciciopropil— 5— piridin— 4— il— 2,4— dihidro-[1 ,2,4]íriazol-3-íiona (1 mmol) en aceíonitrilo (15 ml) a temperaíura ambieníe duraníe la noche. o) 4-{4-Ciclopropil-5-[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol~5-ilmetilsulfaniI]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina El compuesfo del título se obtuvo a partir de 2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-teírazol-5-ilmeíilésíer de ácido metansulfónico (1 mmol) usando carbonato de potasio (3 mmol) y 4-ciclopropil-5-piridin-4-il-2,4-dihidro-[1 ,2,4]tpazol-3-íiona (1 mmol) en acetoniírilo (15 ml) a íemperaíura ambienle duraníe la noche. p) 4-(4-Ciclopropil-5-{1-[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5- il]-etilsulfanil}-4H-[1 ,2,4]triazol-3~il)~piridina El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-[2-(2-fluoro-5- metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-eíiléster de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando carbonaío de poíasio (3 mmol) y 4— ciclopropil— 5— p?ridin— 4— il— 2,4-dihidro-[1 ,2,4]íriazol-3-íiona (1 mmol) en acefonitrilo (15 ml) a temperaíura ambieníe duraníe la noche. q) 4-(5-{1-[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazoI-5-il]-etilsulfanil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-[2-(2-fluoro-5-meíil-fen¡I)-2H-íeírazol-5-il]-eíilésíer de ácido mefansulfónico (1 mmol) usando carbonaío de poíasio (3 mmol) y 4— ciclopropil— 5— piridin— 4— il— 2,4-dihidro-[1 ,2,4]íriazol-3-íiona (1 mmol) en aceíonitrilo (15 mi) a íemperaíura ambieníe duraníe la noche. De manera similar, se prepararon los siguieníes compuesíos : r) 3-[4-metil-5-({[2-(3-metilfenil)-2H-tetrazol-5-il]metil}tio)- 4H-1 , 2, 4-triazol-3-il] benzonitrilo; rendimiento 7.1 mg, 23%, aceite íranspareníe; 1 H NMR CDCI3 : 7.93 (m, 4H), 7.82 (d de í, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.44 (í, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 4.82 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). s) 5-({?5-(3,5-difluorofenil)-4-etil-4H-1 ,2,4-triazol-3- ¡l]tio}metil)-2-(3-metilfenil)-2H-tetrazol; rendimiento 23.7 mg, 77%, aceite transpareníe; 1 H NMR CDCI3: 7.89 (m, 2H), 7.43 (í, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.17 (d de d, 2H), 6.99 (í de t, 1 H), 4.87 (s, 2H), 4.03 (q, 2H), 2,47 (s, 3H), 1 .33 (t, 3H). t) 3-[4-metil-5-({1-[2-(3-metiIfenil)-2H-tetrazol-5-il]etil)tio)-4H- 1,2,4-triazol-3-i I] benzonitr i lo; rendimiento 39.1 mg, 81%, aceite transpareníe; 1H NMR CDCI3: 7.89 (m, 4H), 7.79 (d de t, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.41 (í, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.24 (q, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.04 (d, 3H). u) 5-(1-{[5-(3,5-difluorofenil)-4-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}etil)-2-(3-metilfenil)-2H-tetrazol; rendimiento 34.6 mg, 66%, sólido blanco pegajoso; 1H NMR CDCI3: 7.89 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.97 (t de í, 1H), 5.36 (q, 1H), 3.95 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.05 (d, 3H), 1.27 (t, 3H). v) 6-(4-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}piperazin-1-il)n¡cotinonitrilo; rendimiento 36.9 mg, 71%), sólido amarillo; 1H NMR CDCI3: 8.38 (m, 1H); 8.16 (m, 1H); 8.06 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.50 (m, 1H); 6,56 (m, 1H); 4.34 (q, 1H); 3.71 (m, 4H); 2.69 (m, 4H); 1.69 (d, 3H). w) 3-(4-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}piperazin-1-il)pirazin-2-carbonitplo; rendimiento 15.4 mg, 47%, aceite color amarillo; 1H NMR CDCI3: 8.23 (m, 1H); 8.18 (m, 1H); 8.07 (m, 1H); 7.99 (m, 1H); 7.50 (m, 2H); 4.34 (q, 1H); 3.87 (m, 4H); 2.75 (m, 4H); 1.68 (d, 3H). x) 2-(4-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}piperazin-1-il)nicotinonitrilo; rendimienío 22 mg, 42%, aceiíe franspareníe; 1H NMR CDCI3 : 8.33 (m, 1H); 8.19 (m, 1H); 8.08 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.51 (m, 2H); 6.73 (m, 1H); 4.33 (q, 1H); 3.77 (m, 4H); 2.75 (m, 4H); 1.68 (d, 3H). y) 1-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}-4-(3-nitropiridin-2- il)piperazina; rendimienío 30.3 mg , 55%, aceiíe color amarillo; H NMR CDCI3 : 8.29 (m, 1 H); 8.18 (m, 1 H); 8.08 (m, 2H); 7.50 (m, 2H); 6.73 (m, 1 H); 4.33 (q , 1 H); 3.47 (m, 4H); 2.71 (m, 4H); 1 .67 (d, 3H). z) 2-({1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}tio)-imidazo[4,5-bjpiridina; rendimiento 53 mg , 49%, sólido amarillo; 1 H NMR CDCI3:8.33 (m, 1 H), 8.10 (br.s., 1 H), 8.00 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.25 (m, 1 H), 5.45 (q, 1 H), 2.05 (d, 3H). Ejemplo 26 a) Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-(2-m-toIil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-amina El compuesto del tííulo (53%, aceiíe color amarillo) se obíuvo a paríir de 2-m-íoliI-2H-íefrazol-5-ilmeíilésíer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y meíil-(4-metil-5-piridin- 4-iI-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-iI)-amina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a 60°C duraníe la noche. 1 H N MR CDCI3: 8.78 (d, 2H), 7.93 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.66 (d de d, 2H), 7.44 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). Los ejemplos 26b a 26an se pueden preparar como se describe para el ejemplo 26a. b) etil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-[1-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-am¡na El compuesto del tííulo (50%, aceiíe color amarillo) se obíuvo a paríir de 1 -(2-m-íolil-2H-teírazol-5-il)-efilésíer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y meíil-(4-meíil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-amina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a 60°C durante la noche. 1 H NMR CDCI3: 8.77 (d, 2H), 7.94 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.67 (d de d , 2H), 7.44 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 5.08 (q , 1 H), 3.76 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1 .85 (d, 3H). c) [2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina El compuesto del tííulo se obfuvo a partir de 1 -[2-(3-cIorofenil)- 2H-tetrazol-5-il]-etiléster de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y meíil-(4-mefil-5-piridin-4-il-4H- [1 ,2,4]lriazol-3-il)-amina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a 60°C duraníe la noche. d) {1-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -[2-(3-clorofenil)- 2H-tetrazol-5-il]-eíilésfer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y meíil-(4-mefil-5-piridin-4-il-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-amina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a 60°C durante la noche. e) [2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina El compuesto del tííulo se obíuvo a paríir de 2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tefrazol-5-ilmefilésler 1 -[2-(3-clorofenil)-2H-íetrazol-5-il]-etiléster de ácido metansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-amina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a 60°C durante la noche. f) {1-[2-(2-Fluoro-5-metil-feniI)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-metiI- (4-metil-5-p¡rid¡n-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina El compuesto del tífulo se obtuvo a partir de 1 -[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-leírazol-5-il]-etiléster de ácido metansulfónico (1 mmol) hidruro de sodio (2 mmol) y metil— (4— metil— 5— piridin— 4— ÍI—4H— [1 ,2,4]triazol-3-il)-amina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a 60°C durante la noche. g) [2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina El compuesto del tííulo se obfuvo a paríir de 2-(3-yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetilésíer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y meíil-(4-meíil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a 60°C duraníe la noche. h) {1-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina El compuesto del tífulo se obtuvo a partir de 1-[2-(3-yodo-fenil)-2H-íetrazol-5-il]-elilésfer de ácido mefansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y metil— (4— metil— 5— piridin— 4— ¡I—4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a 60°C duraníe la noche. i) Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-iImetil)-amina El compuesto del tííulo (74%, sólido amarillo) se obíuvo a paríir de 2-m-tolil-2H-fetrazol-5-ilmeíiléster de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a íemperatura ambieníe duraníe la noche. 1 H N MR CDCI3: 8.72 (s br, 2H), 7.92 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.63 (d, 2H), 7.42 (t, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 5.1 9 (s, 2H), 4.1 6 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (m, 2H). j) Metil-(4-metil-5-piridin-4-N-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-[1-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-amina El compuesto del título (89%, sólido amarillo-marrón) se obtuvo a paríir de 1 -(2-m-íolil-2H-tetrazol-5-il)-etiléster de ácido metansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirim¡dina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. 1 H NMR CDCI3:8.71 (d de d, 2H), 7.92 (m, 2H), 7.62 (d de d, 2H), 7.42 (t, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.18 (q , 1 H), 4.13 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1 .84 (d, 3H). k) [2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-elilésfer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-tefrahidro-[1 ,2,4]íriazolo[4,3-a]pirimidina (1.8 mmol) en DMF (5 ml) a íemperaíura ambieníe duranfe la noche. I) {1-[2-(3-Cloro~fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina El compuesto del tífulo (42.1 mg, 63%, sólido amarillo) se obtuvo a partir de 1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-etiléster de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3— Piridin— 4-il-5,6,7,8-teírahidro-[1 ,2,4]triazoIo[4,3-a]pirim¡dina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a temperaíura ambieníe duranfe la noche. 1 H NMR CDCI3: 8.72 (d, 2H), 8.15 (s, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.62 (d, 2H), 7.5 (t, 2H), 6.16 (q , 1 H), 4.12 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1 .84 (d, 3H) m) [2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-metil-(4-metil-5-piridin-4-iI-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-arnina El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-teírazol-5-ilmetiléster 1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-eíilésíer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-teírahidro-[1 ,2,4]íriazolo[4,3-a]pipmidina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a íemperaíura ambienfe duraníe la noche. n) {1-[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-metil-(4-rnetil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina El compuesto del tífulo se obtuvo a paríir de 1-[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etiléster de ácido metansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]íriazolo[4,3-a]pirimidina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. o) 8-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol~5-ilmetil]-3-piridin-4-il- 5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a3pirirnidina El compuesto del título se obtuvo a paríir de 2-(3-yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetilésler de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3~Piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]íriazolo[4,3-a]pirimidina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambieníe duraníe la noche. p) 8-{1-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-3-piridin-4-il- 5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-[2-(3-yodo-fenil)-2H-tetrazoI-5-il]-efilésíer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-teírahidro- [1 ,2,4]íriazolo[4,3-a]pirimidina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a temperaíura ambiente durante la noche. q) 3-Pir¡d¡n-4-p-8-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno El compuesto del título se obtuvo a paríir de 2-m-íolil-2H-tetrazol-5-iImetiIéster de ácido metansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-teírahidro-4H-1 ,2,3a,8-íeíraaza-azuleno (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a íemperaíura ambienfe duraníe la noche. r) 3-P¡ridin-4-il-8-[1 -(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il)-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-(2-m-tolil-2H-íetrazol-5-il)-eíiléster de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-feírahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. s) 8-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-3-piridin-4-iI- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno El compuesto del título (39.6mg, 53%; sólido anaranjado) se obtuvo a partir de 1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazoI-5-il]-etiléster de ácido mefansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-teírahidro-4H-1 ,2,3a,8-íeíraaza-azuIeno (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a femperaíura ambienfe duraníe la noche. 1 H NMR CDCI3: 8.76 (d, 2H), 8.1 7 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.51 (d, 4H), 5.08 (br, 2H), 4.07 (br, 2H), 3,4 (br, 2H), 1 .96 (br, 2H) t) 8-{1-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno El compuesto del tííulo se obíuvo a paríir de 1 -[2-(3-clorofenil)-2H-teírazoI-5-il]-meíilésfer de ácido melansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-íetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. u) 8-[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetiléster 1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazoI-5-il]-etilésíer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-teírahidro-4H-1 ,2,3a,8-íeíraaza-azuleno (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a íemperafura ambiente durante la noche. v) 8-{1-[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno El compuesto del fítulo se obíuvo a parfir de 1 -[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etiléster de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-teírahidro- 4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a temperafura ambiente durante la noche. w) 8-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-3-piridin-4-il- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-(3-yodo-fenil)-2H-íeírazol-5-iImefilésíer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmoi) y 3-Piridin-4-il-5,6,7,8-fetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. x) 8-{1-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-3-piridin-4-il- 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -[2-(3-yodo-fenil)- 2H-íeírazol-5-il]-efilésíer de ácido metansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-Piridin-4-iI-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuIeno (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. y) {1-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-metil-(4-metil-5-piridin-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina El compuesto del tííulo se obfuvo a partir de 1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]-etilésfer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y metil-(4-metil-5-piridin-3-il-4H- [1 ,2,4]íriazol-3-il)-amina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a íemperaíura ambieníe duranfe la noche. z) {1-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-[5-(3,5-difluoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-metil~amina El compuesto del título se obtuvo a partir de 1 -[2-(3-clorofenil)- 2H-tetrazol-5-il]-etiléster de ácido metansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y [5-(3,5-difluoro-fenil)-4-metil-4H- [1 ,2,4]tpazol-3-il]-meíil-amina (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a íemperaíura ambienfe duraníe la noche. aa) 8-{1-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-3-piridin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina El compuesto del tííulo se obíuvo a paríir de 1 -[2-(3-cIorofeniI)- 2H-tetrazol-5-il]-eíilésíer de ácido meíansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-piridin-3-il-5,6,7,8-teírahidro- [1 ,2,4]íriazolo[4,3-a]pirimidina (1.8 mmol) en DMF (5 ml) a íemperaíura ambieníe duraníe la noche. ab) 8-{1 -[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-3-(3,5-difluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina El compuesto del tífulo se obtuvo a partir de 1 -[2-(3-clorofenil)- 2H-tetrazol-5-iI]-eliléster de ácido metansulfónico (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-(3,5-Difluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina (1 .8 mmol) en DMF (5 mi) a temperatura ambiente durante la noche. ac) 8-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-3~piridin-3-il- 5J6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno El compuesto del título se obtuvo a partir de 5-bromometil-2-(3-cIoro-fenil)-2H-tetrazol (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3-piridin-3-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a, 8-tetraaza-azuleno (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a temperaíura ambieníe duraníe la noche. ad) 8-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-3-(3,5-difluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-tetraaza-azuIeno El compuesto del tífulo se obtuvo a partir de 5-bromometil-2-(3- cloro-fenil)-2H-tetrazol (1 mmol) usando hidruro de sodio (2 mmol) y 3- (3,5-Difluoro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,2,3a,8-íetraaza-azuleno (1 .8 mmol) en DMF (5 ml) a íemperaíura ambieníe durante la noche. De manera similar, se prepararon los siguientes compuestos: ae) 8-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}-3-(3,5-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina; rendimiento 40.4 mg, 55%, sólido amarillo claro; 1H NMR CDCI3: 8.15 (s, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.5 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.89 (m, 1 H), 6.16 (q, 1 H), 4.07 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.83 (d, 3H) af) 8-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}-3-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina; rendimiento 40.2 mg, 56%, aceite color amarillo; 1H NMR CDCI3: 8.15 (s, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.6 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.16 (q, 1 H), 3.97 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.82 (d, 3H) ag) 3-(2-cloro-6-metoxipiridin-4-il)-8-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}-5, 6, 7, 8-tetrahidro[1 , 2, 4]triazolo[4, 3-a] pirimidina; rendimiento 47.5 mg, 61 %, aceite color amarillo; 1 H NMR CDCI3: 8.15 (s, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.5 (m, 2H), 7.47 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.17 (q, 1 H), 4.09 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1 .85 (d, 3H) ah) 8-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}-3-(2-metoxipiridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina; rendimiento 167.3mg, 77%, sólido amarillo; 1 H NMR CDCI3: 8.25 (d, 1 H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.16 (q, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.82 (d, 3H). ai)8-{[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]metil}-3-(2-metoxipiridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina; rendimiento 108.2mg, 59%, sólido anaranjado; 1H NMR CDCI3: 8.26 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 2.25 (m, 2H) aj) 3-(5-{[3-(2-metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a] pirim id i n-8(5H)-i I] metil}-2H-tetrazol-2-i I) benzonitrilo; rendimiento 115.6mg, 64%, espuma amarilla; 1H NMR CDCI3: 8.42 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.63 (í, 2H), 2.24 (m, 2H) ak) 3-(2-metoxipirldin-4-il)-8-{1-[2-(3-yodofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina; rendimiento 220 mg, 51%, espuma amarilla; 1H NMR CDCI3: 8.42 (br, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.13 (m, 1H), 4.06 (í, 2H), 3.93 (d, 3H), 3.44 (m, 2H), 2.15 (br, 2H), 1.79 (d, 3H) al) 3-(5-{1-[3-(2-metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidrot1,2,4]triazolo[4,3-a] pirim id i n-8(5H)-il]etil}-2H-tetrazol-2-i I) benzo nitrilo; rendimiento 87.8 mg, 58%, sólido blancuzco; 1H NMR CDCI3: 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.18 (q, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.85 (d, 3H) am) 3-(5-{[3-(2-metoxipiridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-9H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,3]diazepin-9-il]metil}-2H-tetrazol-2-il)benzonitrilo; rendimiento 32%; 1H NMR CDCI3: 8.44 (s, 1H), 8.40 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 5.05 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 1 .93 (m, 2H). an) 3-(5-{[3-(2.6-dimetoxipirimidin-4-iI)-6,7-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il]metil}-2H-tetrazol-2-il)benzonitrilo; rendimiento 67% 1 H NMR (dmso-d6): 8.50 (br s, 1 H), 8.36 (d , 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 5.06 (s, 2H), 4,44 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.10 (m, 2H). Ejemplo 27 a) 4-(5-{[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]metoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina Se agregó hidruro de sodio (7.5 mg, 0.187 mmol) a un vial que contenía [2-(3-cloro-fenil)-2H-teírazol-5-il]-metanol (32.9 mg, 0.156 mmol) y dimeíilformamida (3 ml). La reacción se dejó en agitación durante 45 minutos. El vial luego se tapó y se calentó a 80°C durante la noche. Después- de enfriar, se agregó agua y an se llevó a cabo un tratamiento posterior acuoso exírayendo con aceíaío de eíilo fres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (5% metanol en diclorometano) para producir el compuesto del tííulo como un sólido blanco (21 .6 mg, 38%). 1 H N MR (CDCI3) d (ppm): 8.79 (d , 2H), 8.22 (s, 1 H), 8.09 (m, 1 H), 7.64 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.64(s, 3H). Los ejemplos 27b a 27r se pueden preparar como se describe para el ejemplo 27a. b) 4-(5-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etoxi}-4-metil-4H- 1 , 2, 4— tr?azol— 3— ¡I) piridina El compuesto del título (44.0 mg, 48%, aceite íransparente) se preparó a partir de 1-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il-etanol (54.3 mg, 0.242 mmol), hidruro de sodio (12.0 mg, 0.29 mmol) y 4-(5-metansulfonil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina (69.1 mg, 0.29 mmol). 1H NMR (CDCI3) d(ppm): 8.75 (m, 2H), 8.16 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 6,59 (q, 1 H), 3.63 (s, 3H), 2.04 (d, 3H). c) 4-[4-Metil-5-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]-piridina El compuesto del tííulo (23.6 mg, 52%, sólido blanco) se preparó a paríir de (2-m-folil-2H-íeírazoI-5-il)-meíanol (24.8 mg, 0.13 mmol), hidruro de sodio (8 mg, 0.2 mmol) y 4-(5-metansulfon¡I-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol— 3— il)— piridina (38 mg, 0.16 mmol). El producfo se purificó por cromaíografía usando un íubo SPE de sílice (2.5 - 5% meíanol en dicloromefano, el producío deseado fue el segundo en eluir). 1H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.78 (m, 2H), 7.98 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.64 (d, 2H), 7.46 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 5.94 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). d) 4-{4-Metil-5-[1-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-iI)-etoxi]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina El compuesto del tííulo (70 mg , 79%, sólido blancuzco) se preparó a paríir de 1-(2-m-íolil-2H-teírazol-5-il)-etanol (50.3 mg, 0.24 mmol), hidruro de sodio (16 mg, 0.4 mmol) y 4-(5-metansulfonil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazoI— 3— il)— piridina (70.2 mg, 0.30 mmol). El producto se purificó por cromatografía usando un tubo SPE de sílice (2.5 - 4% metanol en diclorometano). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.76 (br.d, 2H), 7.95 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (t, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 6.61 (q, 1 H), 3.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (d, 3H). e) 4-{5-[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-ilrnetoxi]-4- metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina El compuesto del tífulo se preparó a partir de [2-(2-fluoro-5- mefil-fenil)-2H-íefrazol-5-il]-meíanol (1 mmol), hidruro de sodio (1 .5 mmol) y 4-(5-mefansulfonil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina (1 ,25 mmol). f) 4-(5-{1-[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina El compuesto del título se preparó a partir de 1 -[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etanol (1 mmol), hidruro de sodio (1 .5 mmol) y 4-(5-metansulfonil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol— 3— il)— piridina (1 .25 mmol). g) 4-{5-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetox¡]-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina El compuesto del tííulo se preparó a paríir de [2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-meíanol (1 mmol), hidruro de sodio (1 .5 mmol) y 4-(4-ciclopropiI-5-metansulfonil-4H-[1 ,2,4]triazol— 3— il)— piridina (1 ,25 mmol). h) 4-(5-{1-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina El compuesto del título se preparó a partir de 1 -[2-(3-cloro-fenil)-2H-teírazol-5-il-etanol (1 mmol), hidruro de sodio (1 .5 mmol) y 4-(4-ciclopropil-5-metansulfonil-4H-[1 ,2,4]triazol— 3— il)— piridina (1 .25 mmol). i) 4-[4-CicIopropil-5-(2-m-toIil-2H-tetrazol-5-iImetoxi)-4H- [1 ,2,4]triazoI-3-il]-piridina El compuesto del tííulo (4.6mg, 1 1 %>, sólido amarillo) se preparó a parfir de (2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il)-meíanol (1 mmol), hidruro de sodio (1 .5 mmol) y 4-(4-ciclopropil-5-metansulfonil-4H-[1 ,2,4]íriazol- 3-il)-piridina (1 .25 mmol). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.77 (s br, 2H), 7.97 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.47 (t, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 5.94 (s, 2H), 3.21 (m, 1 H), 2.50 (s, 3H), 1 .12 (m, 2H), 0.86 (m, 2H). j) 4-{4-Ciclopropil-5-[1-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il)-etoxi]-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-pirid¡na El compuesto del título (7.8mg, 19%, aceite transparente) se preparó a partir de 1-(2-m-tolil-2H-tetrazol-5-il)-etanol (1 mmol), hidruro de sodio (1 .5 mmol) y 4-(4-ciclopropil-5-metansulfonil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina (1 .25 mmol). 1H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.73 (d, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.45 (t, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.62 (q , 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.49 (s, 3H), 2.05 (d, 3H), 1 .14 (m, 2H), 1 .00 (m, 2H). k) 4-{4-Ciclopropil-5-[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetoxi]-4H-[1 ,2,4]tpazol-3-il}-piridina El compuesto del tííulo se preparó a paríir de [2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-metanol (1 mmol), hidruro de sodio (1 .5 mmol) y 4-(4-ciclopropil-5-mefansulfonil-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-piridina (1 .25 mmol). I) 4-(4-Ciclopropil-5-{1-[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina El compuesío del íííulo se preparó a paríir de 1 -[2-(2-fluoro-5- metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etanol (1 mmol), hidruro de sodio (1 .5 mmol) y 4-(4-ciclopropil-5-metansulfonil-4H-[1 ,2,4]triazol— 3— il)— piridina (1 .25 mmol). m) 4-{5-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetoxi]-4-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina El compuesto del título se preparó a partir de [2-(3-yodo-fenil)-2H-tefrazol-5-il]-mefanol (1 mmol), hidruro de sodio (1 .5 mmol) y 4-(5-meíansulfoniI-4-mef il— 4H— [1 ,2,4]íriazol-3-il)-piridina (1 .25 mmol). n) 4-(5-{1 -[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina El compuesto del título se preparó a partir de 1 -[2-(3-yodo-fenil)-2H-teírazol-5-il-eíanol (1 mmol), hidruro de sodio (1 .5 mmol) 4-(5-metansulfonil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-pirid'ma (1 .25 mmol). o) 4-{4-Ciclopropil-5-[2-(3-yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetoxi]- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l}-piridina El compuesto del título se preparó a partir de [2-(3-yodo-fenil)~ 2H-tetrazol-5-il]-metanol (1 mmol), hidruro de sodio (1 .5 mmol) y 4-(4-ciclopropil-5-meíansulfonil-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-piridina (1 .25 mmol). p) 4-(4-Ciclopropil-5-{1-[2-(3-yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina El compuesto del tííulo se preparó a paríir de 1 -[2-(3-yodo-fenil)-2H-teírazol-5-iI-etanol (1 mmol), hidruro de sodio (1 .5 mmol) 4-(4-ciclopropil-5-mefansulfonil-4H-[1 ,2,4]triazol— 3— il)— piridina (1 .25 mmol). q) 3-(5-{1-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina El compuesto del tífulo se preparó a partir de 1 -[2-(3-cloro-fenil)-2H-íeírazol-5-il-eíanol (1 mmol), hidruro de sodio (1 .5 mmol), y 3-(5-metansulfonil-4-meíil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI)-piridina (1 .25 mmol). r) 2-(3-Cloro-fenil)-5-{1-[5-(3,5-difluoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iloxi]-etil}-2H-tetrazol El compuesto del título se preparó a partir de 1-[2-(3-cloro-fenil)-2H-teírazol-5-il-eíanol (1 mmol), hidruro de sodio (1 .5 mmol), y 3-(3,5-Difluoro-fenil)-5-meíansulfonil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol (1 .25 mmol). Ejemplo 28 a) 3-[5-(4-Metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iloximetil)-tetrazol-2-il]-benzonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 4-{5-[2-(3-yodo-fenil)-2H-teírazol-5-ilmeíoxi]-4-meíil-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il}-piridina (1 mmol), cianuro de zinc (1 .1 mmol), íeírakis-írifenilfosfina de paladio (0) (0.05 mmol) en DMF (5 ml) a 80°C duraníe la noche. El solveníe se eliminó al vacío, y el producío se purificó por cromatografía instantánea. Los ejemplos 28b a 28j se prepararon como se describe para el ejemplo 28a. b) 3-{5-[1-(4-Metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iloxi)-etil]-tetrazol-2-il}-benzo nitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 4-(5-{1 -[2-(3-yodo-fenil)-2H-teírazol-5-il]-eíoxi}-4-mefil-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)- piridina (1 mmol), cianuro de zinc (1 , 1 mmol), íeírakis-írifenilfosfina de paladio (0) (0.05 mmol) en DMF (5 ml) a 80°C duraníe la noche. c) 3-[5-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iloximetil)- tetrazol-2-il]-benzonitriIo El compuesto del título se preparó a partir de 4-{4-ciclopropil-5- [2-(3-yodo-fen¡l)-2H-íefrazol-5-ilmefoxi]-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il}- piridina (1 mmol), cianuro de zinc (1 .1 mmol), tetrakis-trifenilfosfina de paladio (0) (0.05 mmol) en DMF (5 ml) a 80°C durante la noche. d) 3-{5-[1-(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-ilox¡)-etil]-tetrazol-2-il}-benzonitrilo El compuesto del íííulo se preparó a paríir de 4-(4-ciclopropil-5-{1-[2-(3-yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-iI)-piridina (1 mmol), cianuro de zinc (1 .1 mmol), teírakis-írifenilfosfina de paladio (0) (0.05 mmol) en DMF (5 ml) a 80°C durante la noche. e) 3-(5-{[Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-¡l)-amino]-metiI}-tetrazol-2-il)-benzonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de [2-(3-Yodo-fenil)~ 2H-íeírazol-5-ilmeíil]-melil-(4-meíil-5-piridin-4-iI-4H-[1 ,2,4]friazol-3-¡l)-amina (1 mmol), cianuro de zinc (1 .1 mmol), íetrakis-trifenilfosfina de paladio (0) (0.05 mmol) en DMF (5 ml) a 80°C durante la noche. f) 3-(5-{1-[Metil-(4-metil-5-pirid¡n-4-il-4H-[1 ,2,4]tr¡azol-3-il)-amino]-etil}-tetrazol-2-il)-benzonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de {1 -[2-(3-Yodo-fenil)-2H-íeírazol-5-il]-eíil}-meíil-(4-mefil-5-piridin-4-¡l-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-¡l)-amina (1 mmol), cianuro de zinc (1 .1 mmol), íefrakis- írifenilfosfina de paladio (0) (0.05 mmol) en DMF (5 ml) a 80°C duraníe la noche. g) 3-[5-(3-Piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pirimidin-8-ilmetil)-tetrazol-2-iI]-benzonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 8-[2-(3-yodo-fenil)-2H-teírazol-5-iImeíil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-feírahidro- [1 ,2,4]íriazolo[4,3-a]pirimidina (1 mmol), cianuro de zinc (1.1 mmol), íeírakis-írifenilfosfina de paladio (0) (0.05 mmol) en DMF (5 ml) a 80°C duraníe la noche. h) 3-{5-[1-(3-Piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a] pirim idin-8-il)-etil]-tetrazol-2-il}-benzonitrilo El compuesto del tííulo se preparó a partir de 8-{1 -[2-(3-yodo-fenil)-2H-teírazol-5-il]-eíil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-íeírahidro- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina (1 mmol), cianuro de zinc (1 .1 mmol), tetrakis-trifenilfosfina de paladio (0) (0.05 mmol) en DMF (5 ml) a 80°C durante la noche. i) 3-[5-(3-P¡ridin-4-iI-4,5,6,7-tetrahidro-1 ,2,3a,8-tetraaza-azulen-8-ilmetil)-tetrazol-2-U]-benzo nitrilo El compuesto del fííulo se preparó a paríir de 8-[2-(3-yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetil]-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno (1 mmol), cianuro de zinc (1 .1 mmol), tetrakis-trifenilfosfina de paladio (0) (0.05 mmol) en DMF (5 ml) a 80°C durante la noche. j) 3-{5-[1-(3-Pipdin-4-il-4,5,6,7-tetrahidro-1 ,2,3a, 8-tetraaza-azulen-8-il)-etil]-tetrazol-2-il}-benzonitrilo El compuesío del fífulo se preparó a partir de 8-{1-[2-(3-yodo- fenil)-2H-tetrazol-5-il]-eíil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno (1 mmol), cianuro de zinc (1.1 mmol), tetrakis-trifenilfosfina de paladio (0) (0.05 mmol) en DMF (5 ml) a 80°C durante la noche. Ejemplo 29 a1) & a2) (R) & (S)-4-(5-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5- il]etoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina La mezcla racémica de 4-(5-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-teírazol-5-il]eíoxi}-4-meíil-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piridina se separó con una columna chiralpak AD (4.6x250) usando 50% isopropanol y 50% etanol y una velocidad de flujo de 2.0ml/minuto. El primer enantiómero (15.6 mg) tuvo un tiempo de retención de 6.10 minutos y el segundo enantiómero (9.5 mg) íuvo un fiempo de retención de 1 1.97 minutos. De manera similar, se prepararon los siguientes compuestos : b1) & b2) (R) y (S) 3-(5-{1-[3-(2-metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il]etil}-2H-tetrazol-2-il)benzonitrilo Condiciones de HPLC: Chiralpak AD; 39°C; ¡PrOH; 4.6 X 250 mm; 1 ml/min; temperatura ambiente = 6.93 min (b1 ), 1 1 .93 min (b2); semi-prep 21 X250 mm @ 20ml/min.; rendimiento 19.3 mg b1 y 18.5 mg b2 d) & c2) (R) y (S) etilo 4-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}piperazin-1 -carboxi lato Condiciones de H PLC : Chiralpak AD; semi-prep 21 X250 mm @ 20ml/min con 50:50 ¡PrOH/hexano; temperafura ambieníe = 22 min (E1 ), 42.5 min (E2); 16 mg E1 y 14 mg E2 d1 ) & d2) (R) y (S) etilo 4-{1 ~[2-(5-doro-2-fluorofenil)-2H-tetrazol- 5-il]etil}piperazin-1 -carboxi lato Condiciones de HPLC : Chiralpak AD; EtOH; 4.6 X 250 mm; 1 ml/min; temperatura ambiente = 6.1 min (E1 ), 6.7 min (E2); semi-prep 21 X250 mm @ 20ml/min con 70:30 EtOH/hexano -> 5 mg E1 y 6 mg E2 e1) & e2) (R) y (S) 6-(4-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etiI}piperazin-1-il)nicotinonitrilo Condiciones de HPLC : Chiralpak AD; 39°C; MeOH; 4.6 X 250 mm; 2 ml/min; temperafura ambienfe = 14.3 min (e1 ), 34.8 min (e2); semi-prep 21 X250 mm @ 20ml/min. ; rendimienfo e1 : 37.8 mg sólido blanco; e2: 37mg sólido blanco f1 ) & f2) (R) y (S) 3-(4-{1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etil}piperazin-1 -il)pirazin-2-carbonitrilo Chiralpak AD; 39°C; MeOH; 4.6 X 250 mm; 2 ml/min; íemperatura ambiente = 10.9 min (f1 ), 17.4 min (f2); semi-prep 21 X250 mm @ 20ml/min.; rendimiento f1 : 29.2 mg aceite viscoso color amarillo; f2: 28.7 mg aceite viscoso color amarillo Ejemplo 30 a) bromhidrato de2-(3-cloro-fenil)-5-[(trifenilt D5-fosfanil)-metil]- 2H-tetrazol Se agregó trifenilfosfina (89.4mg, 0.341 mmol) a 5-bromometil-2-(3-cloro-fenil)-2H-íeírazol (93.2mg, 0.341 mmol) en íolueno (5ml). La reacción se calentó a 80°C bajo argón durante 4.5 horas. La reacción se enfrió y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1 65.1 mg, 90%). 1 H NMR CDCI3 d (ppm): 7.96 (m, 6H), 7.80 (m, 4H), 7.70 (m, 6H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (s, 1 H), 6.17 (d, 2H). b) 4-(5-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-vinil}-4-etil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-«l)-piridina Se disolvió 4-Etil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído (56.4mg , 0.279mmol) en dimetilformamida (2ml) y se agregó a un vial que contenía bromhidrato de 2-(3-cloro-fenil)-5-[(trifenilt-?5-fosfan¡l)-meíil]-2H-íeírazol (1 65.1 mg, 0.307mmol) disuelto en dimetilformamida (2ml). Después de agregar DBU (84.9mg, 0.558mmol), el vial se tapó y la reacción se dejó en agitación a temperaíura ambieníe duranfe dos horas. Luego se calentó a 80°C durante 1 .5 horas. Después de enfriar, se agregó agua y se realizó un írafamienío posterior acuoso extrayendo con acetaío de eíilo fres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua dos veces, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó en un tubo SPE (5%MeOH/CH2CI2) para producir el compuesto del íííulo como un sólido blanco. 1 H NMR (CDCI3) d(ppm): 8.84 (d, 2H), 8.22 (m, 1 H), 8.10 (d de í, 1 H), 8.04 (d , 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.64 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 4.27 (q, 2H), 1 .51 (t, 3H). c) 4-(5-{2-[2-(3-cloro-fen¡l)-2H-tetrazol-5-M]-vlnil}-4-etil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-(5-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-vinil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-p¡r¡dina (1 mmol) por reducción de la olefina. d) 1-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5- piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etanol El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-(3-cloro-feniI)- 2H-tetrazol-5-carbaldehído (1 mmol) por adición del reactivo de Grignard formado a partir de magnesio y 4-(5-bromometil-4-ciclopropil- 4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-piridina. e) 2-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-1-(4-ciclopropil-5- piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-etanol El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-ciclopropil-5- piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído (1 mmol) por adición del reactivo de Grignard formado a partir de magnesio y 5-bromometil-2- (3-cloro-fenil)-2H-íeírazol. f) 4-(5-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-vinil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-teírazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iI)-etanol (1 mmol) o 2-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-teírazol-5-il]-1-(4-ciclopropil-5-pirid¡n-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-eíanol (1 mmol) usando trietilsilano (mmol) y ácido trifluoroacético (ml) en diclorometano (ml). g) 3-(5-{2-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-propil}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina El compuesto del tííulo se obíuvo de manera análoga a la secuencia utilizada para bromhidrato de 2-(3-cloro-fenil)-5-[(trifenil-G5-fosfanil)-metil]-2H-tefrazol (ejemplo 30a), 4-(5-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-vinil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina (ejemplo 30b), y 4-(5-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-vinil}-4- etil— H— [1 ,2,4]triazol— 3— ¡I)— piridina (ejemplo 30c), partiendo de 5-(1- bromo-etil)-2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol como precursor de la sal de fosfonio y 4-metil-5-piridin-3-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído como el aldehido con el que reacciona. h) 2-(3-Cloro-fenil)-5-{2-[5-(3,5-d¡fluoro-fenil)-4-met?l-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il]-1-metil-etil}-2H-tetrazol El compuesto del título se obtuvo de manera análoga a la secuencia utilizada para bromhidrato de 2-(3-cloro-fenil)-5-[(tpfenil- ?5-fosfanil)-metil]-2H-íetrazol (ejemplo 30a), 4-(5-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-teírazol-5-il]-vinil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-piridina (ejemplo 30b), y 4-(5-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-íeírazol-5-il]-vinil}-4-etil— 4H— [1 ,2,4]triazol— 3— il)— piridina (ejemplo 30c), partiendo de 5-(1-bromo-etil)-2-(3-cloro-fenil)-2H-íefrazoI como precursor de la sal de fosfonio y 5-(3,5-Difluoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-carbaldehído como el aldehido con el que reacciona. Ejemplo 31 PROCEDIMIENTO GENERAL para la síníesis de Teírahidro-íriazolo-pirimidina : Se agregó piridina (~0.5ml / mmol) a cloruro de ácido. La hidrazida de arilo (1 equivalente) luego se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante la noche. La solución se basificó usando carbonato de potasio y el producto se particionó eníre acefaío de efilo y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se pasó a través de una columna SPE o Flash usando un sisíema de solvenfes 10-20% MeOH.EtOAc . Las fracciones eluídas se recogieron y se concentró. Se formaron los siguientes aminotriazoles de esfa manera: a) 3-(3,5-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3- a]pirimidina; rendimiento 418 mg (42.8%); sólido blanco; 1 H NMR CDCI3d : 7.26 (d, 2H), 6.9 (t, 1 H), 4.1 (t, 2H), 3.52 (í, 2H), 2.1 3 (m, 2H). b) 3-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina; rendimiento 76.4 mg (8.0%); sólido blanco; 1 H NMR CDCI3 d : 7.60 (d , 2H), 7.00 (d, 2H), 5.6 (br, 1 H), 4.01 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.10 (m, 2H). c) 3-(2-cloro-6-metoxipiridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4] triazolo[4,3-a] pirimidina; rendimiento 400 mg (36.5%); sólido blanco; H N MR CDCI3 d : 7.34 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 5.60(br, 1 H), 4.1 12(t, 2H), 3.98(s, 3H), 3.52 (m, 2H), 2.15 (m, 2H). Ejemplo 32 a) 3-(2-metoxipiridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina Se combinaron 3-(2-Cloro-6-metoxi-piridin~4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina (200 mg) y paladio sobre carbono (1 0%, 100 mg) y EtOH (3.2 ml) y trieíilamina (0.6 ml) se agregaron. La mezcla de reacción se agiíó bajo una aímósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche, y luego se filtró a través de celite. La cromatografía (sílice, 10% 1 M NH3 MeOH en DCM) dio el producto (sólido blanco, 163 mg, 75%). 1 H-NMR (CDCI3), d (ppm): 8.27 (d, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6,05 (br, 1 H), 4.14 (t, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 2.1 (m, 2H). b) 3-(2-metoxipiridin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1 ,2,4] triazolo[4,3-a][1 ,3]diazepina El compuesto del tííulo se siníeíizó con rendimienío cuaníiíaíivo de manera similar. 1 H-NMR (CDCI3), d (ppm): 8.33 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 4.06 (t, 2H), 3.58 (q, 2H), 2.02 (m, 4H). Ejemplo 33 3-[5-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-2-il]-?/-metilbutanamida a) 2-(3-{[ferí-butil(dimeíil)silil]oxi}-1-metilpropil)-5-(3-clorofenil)-2H-teírazol A trifenilfosfina (2.6 g, 10 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C bajo argón, se agregó DEAD (1.6 ml, 10 mmol) durante 5 minutos. Después de agitar durante 40 minutos a 0 °C se agregó 5-(3-clorofenil)-2H-tetrazol (0.90g, 5mmol) seguido por una solución de 4-{[ferf-butil(dimetil)silil]oxi}butan-2-ol (1.53g, 7.5 mmol) (Tett. 2003, 59. 4739 - 4748) en THF (5 ml) . Se agitó a 0 °C durante 10 minutos y luego durante 21 h a temperaíura ambieníe. La mezcla se concenfró y se purificó por cromaíografía en columna flash (SiO2, Heptano-EíOAc 7:1 ) para dar 1.8 g (98%) del compuesío del íííulo. 1 H NMR: -0.01 (s, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 1.67 (d, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 3.46 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 8.04 ( , 1 H), 8.15 (m, 1 H) b) 3-[5-(3-clorofenil)-2H-teírazol-2-il]buían-1-ol Se agregó TBAF a una solución de 2-(3-{[ferf-buíil(dimeíil)silil]oxi}-1-metilpropil)-5-(3-clorofenil)-2H-tetrazol en THF (25 ml). La mezcla se concentró después de 4 h y el crudo se purificó por cromatografía en columna flash (SiO2, Heptano-EtOAc 1 :1 ) para dar 0.90 g (91 %) del compuesío del íítulo. 1 H NMR: 1 .72 (d, 3 H), 1 .97 (f, 1 H), 2.1 9 (m, 1 H), 2,35 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 5.29 (m, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 8.04 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H) c) ácido 3-[5-(3-cIorofenil)-2H-tetrazol-2-il]butanoico Una mezcla de CrO3 (0.46 g, 4.63 mmol), H2O (2.5 ml) y H2SO4 concentrado (0.46 ml) se agregó a una solución de 3-[5-(3-clorofenil)-2ry-íeírazol-2-¡I]butan-1 -ol (0.9 g, 3.6 mmpl) en aceíona (30 ml) a 0 °C. La reacción se agiíó a íemperatura ambieníe duraníe 1 .5 h. Se agregó 2-propanol y la mezcla se concentró. Se agregaron NaCl sat. (25 ml) y EtOAc (50 ml) al residuo y la mezcla se extrajo. La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (50 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y se concentró para dar 0.95 g (1 00%) del compuesto del tííulo. 1 H NMR (MeOH): 1 .60 (d, 3 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 5.34 (m, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.91 (m, 1 H), 7.97 (m, 1 H); d) 3-[5-(3-clorofenil)-2W-tetrazol-2-lll-/V-metilbutanamida Se agregó oxalilcloruro (2 ml, 3.9 mmol) durante 5 minutos a ácido 3-[5-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-2-il]butanoico en DCM (40 ml) y DMF (5 gotas) bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se agregó MeNH2 (2M en THF, 3.6 ml, 7.2 mmol) y la mezcla resultaníe se agitó durante la noche Se agregó NaHCO3 saíurado (75 ml) y la mezcla se exírajo con CHCI3 (3 x 1 00 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO ) y se concenlró. El crudo se purificó por cromaíografía en columna flash (SiO2, Hepfano-EfOAc 1 :2) para dar 0.74 g (74%) del compuesto del tífulo. 1 H N MR: 1 .71 (d, 3 H), 2.78 (d, 3 H), 2.82 (dd, 1 H), 5.53 (q , 1 H), 5.87 (br. s. , 1 H), 7.42 (m, 2 H), 8.01 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H); Ejemplo 34 3-[4-metil-5-(metilsulfonil)-4W-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina a) 4-metil-5-piridin-3-il-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-tiona Se mezclaron nicotinohidrazida (10 g , 73 mmol) y isoíiocianato de metilo (5,6 g, 76 mmol) en 2-propanol (150 ml) y se calentó a 70 °C durante la noche. La reacción se enfrió a temperaíura ambieníe y se evaporó a sequedad. Se agregaron H2O (180 ml) y NaHCO3 (12.8 g, 152 mmol) al residuo y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó con HCl concenírado y se recogió el compuesío del fííulo, 13.1 g (93%), por filíración. LC-MS (M++1 ): 1 93 b) 3-[4-metil-5-(metiltio)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina Se agregó Mel (2 ml, 32 mmol) en EtOH (10 ml) a una mezcla de 4-meíil-5-piridin-3-il-2,4-d¡hidro-3H-1 ,2,4-íriazol-3-tiona en NaOH 1 M (70 ml, 70 mmol). Después de 1 h de agiíación a femperaíura ambienfe, se agregó DCM y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron y se conceníró para dar 6,5g (98 %) del compuesío del íííulo. 1 H NMR: 2.76 (s, 3H) 3.59 (s, 3H) 7.43 (m, 1 H) 7.99 (m, 1 H) 8.71 (m, 1 H) 8.86 (m, 1 H) c) 3-[4-meíil-5-(meíilsulfonil)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina Se agregó KMnO4 (5g, 32 mmol) a una solución de 3-[4-metil-5- (metiltio)— 4H—1 ,2,4— triazol— 3-il]piridina (6.0 g, 29 mmol) en H2O (40 ml) y ácido acético (1 00 ml). Después de 1 h agitación a temperatura ambiente la reacción se basificó con NaOH 4M. Se agregó CHCI3 y la mezcla se filtró a través de celite. Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con CHCI3. La fase orgánica combinada se secó y se concentró para dar 3.67 g (53 %) del compuesto del título. 1 H NMR: 3.59 (s, 3H) 3.99 (s, 3H) 7.52 (m, 1 H) 8.02 (dt, 1 H) 8.83 (dd, 1 H) 8.91 (m, 1 H) Ejemplo 35 3-(3,5-difluorofenil)-4-metil-5-(metilsulfon¡l)-4H-1 ,2,4-triazol a) 5-(3,5-difluorofenil)-4-metiI-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-íiona Se mezclaron 3,5-difluorobenzohidrazida (5 g, 29 mol) y isotiocianaío de mefilo (2.1 g, 29 mmol) en 2-propanol (100 ml) y se caleníó a 70°C duraníe la noche. La reacción se enfrió a temperaíura ambieníe y el precipitado formado se eliminó por filtración. Se agregaron H2O (100 ml) y NaHCO3 (4 g, 48 mmol) al sólido y la mezcla se calentó a 70 °C durante 2h. La mezcla de reacción se enfrió a temperafura ambiente, se acidificó con HCl concentrado y se recogió el compuesto del título, 6.4 g (97%), por filtración. LC-MS (M++1 ): 228 b) 3-(3,5-difluorofenil)-4-metil-5-(metiltio)-4H-1 ,2,4-triazol Se agregó Mel (1 .4 ml, 22.4 mmol) a una mezcla de 5-(3,5-difluorofenil)-4-metil-2,4-dihidro-3H-1 ,2,4-triazol-3-tiona (5g, 22 mmol) en acetona (80 ml). Se agregó NaOH (0.9 g , 22 mmol) en H2O (20 ml) y la reacción se agitó durante 3h a temperaíura ambieníe. El precipitado formado se filtró y la solución se evaporó a la mitad de su volumen y el precipitado formado se filtró y se combinó con el primer filtrado para dar 4.92g (93%) del compuesto del título. 1 H N MR: 2.75 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 6.80 (m, 1 H), 7.58 (m, 2 H) c) 3-(3,5-difluorofenil)-4-metil-5-(meíilsulfonil)-4H-1 ,2,4-íriazol Se agregó m-CPBA (10g, 33-50 mmol, 57-86% de pureza) a una solución de 3-(3,5-difluorofenil)-4-meí¡l-5-(meí¡lt¡o)-4r/-1 ,2,4-friazol (4.9g, 20.3 mmol) en DCM (60 ml) y la reacción se agitó durante la noche. Se agregó NaOH 2M (50 ml) y la mezcla se extrajo. La fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2x) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporó para dar 5.4g (98%) del compuesto del tífulo. 1 H NMR: 3.48 (s, 3 H), 4.23 (s, 3 H), 6.87 (m, 1 H), 7.59 (m, 2 H) Ejemplo 36 acetato de (1 fl)-1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etilo Se recogieron 2.22 g (9.93 mmol) de 1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etanol racémico y 0.40 g Novozyme 435® bajo Ar en tolueno (120 ml). Después de agregar 109 µL (1 .18 mmol) de acetato de vinilo la reacción se llevó a cabo a temperalura ambiente durante la noche, y luego se agregó 0.12 g de Novozyme 435® y 218 µL (2.36 mmol) de vinilacetato y se aumentó la temperatura a 30°C durante la noche. La adición de 2 g adicionales de Novozyme 435® y 150 µL (1 .63 mmol) de vinilacetaío dio después de 7 h aproximadamente 41 % de conversión de material de partida. Para aumentar el rendimiento, la reacción se filtró sobre celite lavando con DCM, se evaporó a sequedad, luego se recogió en tolueno (250 ml). Después de agregar 0.3 g de 435® y 200 µL (2.17 mmol) de vinilacetato bajo Ar, se obtuvo un 48% de conversión después de 4 h a temperatura ambiente. Se filtró sobre celite y se lavó con DCM para dar un crudo que se purificó sobre sílice usando DCM puro, seguido por EA/Hep = 1/2, dando 1 ,26 g (48%) del compuesto del tííulo. 1 H N MR: 8.15 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 6.27 (q, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1 .77 (d, 3 H).
Ejemplo 37 (1 /?)-1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etanol Se mezclaron 1 .25 g (4.68 mmol) de (1 R)-1 -[2-(3-clorofeniI)-2H-teírazol-5-il]acetaío de etilo y 0.48 g (1 1 .4 mmol) de hidróxido de litio monohidrato con 3: 1 THF/Agua (28 ml) y se agitó durante 20 h. Después de acidificar con HCl aq. , y de reducir el volumen de la mezcla al vacío, diluir con salmuera y extraer con DCM. 5.8 g (97%) se obtuvo del compuesto del tííulo, después de la evaporación y coevaporación con íolueno, seguidas por secado. 1 H NMR: 8.15 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 6.27 (q, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1 .77 (d, 3 H).
Ejemplo 38 (1 S)-1-[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]etanol El compuesto del tííulo se aisló de la reacción como se describe para la síntesis de acetato de (1 R)-1-[2-(3~clorofenil)-2H-tetrazol-5-il]eíilo . La aislación se llevó a cabo por cromaíografía en columna eluyendo con hepíano/aceíaío de eíilo, dando 1 .09 g (49%) del compuesío del título. 1H NMR: 8.16 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 5.28 (q, 1 H), 1 .74 (d, 3 H), 1 .54 (s, 1 H) Ejemplo 39 PROCEDIMIENTO GENERAL: Desplazamiento nucleofílico con 2- Cloro-3-Nitro-Piridina Se disolvieron piperazina (2-5 mmol) y 2-cloro-3-nitro-piridina (1 mmol) en DMF o acetonitrilo (2-3 ml) y se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Se observó una reacción levemeníe exoíérmica después de la adición del solvente. Cuando el análisis por TLC mostró que la reacción estaba completa, la mezcla se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró, luego se sometió a cromafografía en 10% metanol en diclorometano para producir el producío deseado. De esía manera se siníeíizaron los siguieníes compuesíos: a) (3S)-3-metil-1-(3-nitropiridin-2-i I) piperazina; rendimiento 92%; 1H NMR 300 MHz, CDCI3) d: 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 2.74 (dd, J = 12.8. 10.4 Hz, 1H); 2.99 (m, 4H); 3.72 (m, 2H); 6.74 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H); 8.14 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H); 8.34 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H). b) (3R)-3-metil-1-(3-nitropirid¡n-2-il)piperazina; rendimiento 100%; 1H NMR 300 MHz, CDCI3) d: 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 2.74 (dd, J = 12.8. 10.4 Hz, 1H); 2.99 (m, 4H); 3.72 (m, 2H); 6.74 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H); 8.14 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H); 8.34 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H). c) 1-(3-nitropiridin-2-il)piperazina; rendimiento 63%; 1H NMR 300 MHz, CDCI3) d: 3.00 (m, 4H); 3.45 (m, 4H); 6.75 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H); 8.14 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H); 8.34 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H).
Ejemplo 40 PROCEDIMIENTO GENERAL: Desplazamiento nucleofílico con 2- Cloro-3-Ciano-Pirazina Se disolvieron piperazina (1 .5 mmol) y 2-cloro-3-nitro-piridina (1 mmol) en acefoniírilo (3 ml) y se agiíó durante 30 min a 85°C. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto se purificó (Cromatografía en columna SPE, gel de sílice, 0-10% metanol en acetato de etilo). De esta manera se sintetizaron los siguientes compuestos: a) 3-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]pirazin-2-carbonitrilo; rendimiento 127.1 mg, 35%, aceite anaranjado; H NMR 300 MHz, CDCI3) d: 8.26 (m, 1 H); 8.00 (m, 1 H); 4,40 (m, 2H); 3,05 (m, 4H); 2.77 (m, 1 H); 1 .74 (m, 1 H); 1 .16 (d, 3H). b) 3-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirazin-2-carbonitrílo; rendimiento 195.3 mg, 54%, aceite anaranjado; 1 H NMR 300 MHz, CDCI3) d: 8.26 (m, 1 H); 8.00 (m, 1 H); 4.40 (m, 2H); 3.05 (m, 4H); 2.77 (m, 1 H); 1 .74 (m, 1 H); 1 .16 (d, 3H). Ejemplo 41 PROCEDIMIENTO GENERAL: Acoplamiento a cloruro de heteroarilo catalizado por paladio Se agregaron 2-cloro-nicotinonitrilo (1 .0 mmol), (S)-2-mefilpiperazina (1 .5 mmol), tert-buíóxido de sodio (1.5 mmol) y íris(dibenz¡lidenaceíona)-dipalad¡o(0) (0.04 mmol) a un vial con íapa a rosca. Se disolvió 2.8.9-Triisobutil-2.5.8.9-íetraaza-1-fosfa- biciclo[3,3,3]undecano (0.08 mmol) en folueno (5 ml) y esía solución se agregó a los oíros reacíivos. La mezcla de reacción se agiíó a 1 00 °C durante la noche. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró, luego se purificó por cromatografía instantánea en 1 0% (amoníaco en metanol 2M) en diclorometano para producir el producto deseado. De esía manera se siníetizaron los siguieníes compuestos: a) 2-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]nicotinonitrilo; rendimiento 64%; 1H NMR 300 MHz, CDCl3) d: 1 .03 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1 .73 (s, ancho, 1 H); 2.59 (dd, J = 12.9, 10.2 Hz, 1 H); 2.94 (m, 4H); 4.16 (m, 2H); 6.64 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H); 7.66 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1 H); 8.23 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1 H). b) 2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]nicotinonitrilo; rendimiento 46%; 1 H NMR 300 MHz, CDCI3) d : 1 .03 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1 .73 (s, ancho, 1 H); 2.59 (dd, J = 12.9, 10.2 Hz, 1 H); 2.94 (m, 4H); 4.16 (m, 2H); 6.64 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1 H); 7.66 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1 H); 8.23 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1 H). Ejemplo 42 4-(5-{2-[5-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-2-il]propil}-4-metil-4H~1 ,2,4-triazol-3-il)piridina Se agregó por goteo oxalilcloruro (2M en DCM, 0.28 ml, 0.55 mmol) durante 5 minufos a una solución de 3-[5-(3-cIorofenil)-2H-tetrazol-2-il]-?/-metilbutanamida (140 mg, 0.5 mmol) y 2.6-lutidina (0.12 ml, 1 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agifó a 0 °C durante 1 h y se agregó hidrazida de ácido isonicotínico (1 03 mg, 0.75 mmol). Se evaporó el DCM después de agitar 4 h a temperaíura ambienle. Se agregó NaHCO3 ac. sai. (10 ml) al residuo y la mezcla se sometió a reflujo durante 16 h. La reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y luego se extrajo con CHCI3 (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se concentró y se purificó por HPLC prep para producir el compuesto del título (3 mg, 2%). 1H NMR: 1 .91 (d, 3 H), 3.51 (m, 1 H), 3.65 (m, 4 H), 5.74 (q, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 8.01 (dt, 1 H), 8.1 1 (m, 1 H), 8.78 (br. s. , 2 H) MS (ESI) m/z 381 (M+1 ). Ejemplo 43 4-(5-{(R)-1-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina Se mezclaron y agitaron (1 f?)-1 -[2-(3-clorofenil)-2H-teírazoI-5-il]etanol (0.31 g, 1 .38 mmol), 4-(5-MelansuIfonil-4-metii-4H-[1 ,2,4]triazol— 3— il)— piridina (0.32 g, 1 .34 mmol), carbonato de cesio (0.58 g, 1 .78 mmol) y DMF (4 ml) a 60°C durante la noche bajo argón. Se particionó entre agua y DCM y se extrajo nuevamente la fase acuosa con DCM, combinando las fases orgánicas, para dar después de la evaporación al vacío, seguida por cromatografía instantánea (heptano/etilo acetato/metanol = 1 0/10/1 a 5/5/1 ) y secado el compuesto del título (490 mg, 96%). 1 H-NMR: 8.66 (m, 2 H), 8.07 (t, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 6.51 (q, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 1 .95 (d, 3 H). De manera similar, se prepararon los siguientes compuestos : b) 4-(5-{(S)-1-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-iI]-etoxi}-4- metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina; rendimiento 1 .55 g, 91 %; 1H NMR CDCI3 d: 8.66 (m, 2 H), 8.07 (t, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 6.51 (q , 1 H), 3.57 (s, 3 H), 1 .95 (d, 3 H) c) 2-(3-Cloro-fenil)-5-{(R)-1-[5-(3,5-difluoro-fenil)-4-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-iIoxi]-etil}-2H-tetrazol; rendimiento 77mg, 77%; 1 H NMR CDCI3 d: 8.16 (m, 1 H), 8.04 (dt, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.21 (m, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 6.57 (q , 1 H), 3.56 (s, 3 H), 2.01 (d, 3 H) d) 3-(5-{(R)-1-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina; rendimiento 72 mg , 55%; 1 H NMR CDCl3 d: 8.88 (m, 1 H), 8.71 (dd, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 8.03 (m, 2 H), 7.48 (m, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 6.58 (q , 1 H), 3.57 (s, 3 H), 2.02 (d, 3 H) Ejemplo 44 1-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il-etanol Se burbujeó ozono a través de una solución de 2-(3-clorofenil)-5-[1 -meíil-2-fenilvinil]-2H-lelrazol (2.73g, 9.2mmol) en metanol (75ml) y diclorometano (75ml) a -78 °C. Cuando se aclaró el color y el material de partida hubo desaparecido según TLC, se burbujeó oxígeno a través de la mezcla durante aproximadameníe 2-3 minutos. Se agregó borohidruro de sodio (635mg , 16.8 mmol). La reacción se dejó calentar hasta íemperafura ambiente, se agitó duraníe 30 minuíos y se fraguó con agua (5ml) y cloruro de amonio saturado (5 ml). Después de eliminar el solvente al vacío, el producto se particionó entre diclorometano y agua, se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se eliminó al vacío. La cromatografía instantánea (15-35% acetato de etilo en hexano) dio el compuesto del tííulo como un sólido amarillo (1 .795g, 87%). 1 H NMR (CDCI3) d (ppm): 8.19 (m, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.50 (m, 2H), 5.3 (m, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 1 .78 (d, 3H). Farmacología Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención se pueden analizar utilizando ensayos estándar de actividad funcional. Los ejemplos de ensayos con receptores de glutamato son bien conocidos en el arte y se describe, por ejemplo, en Aramori eí al., Neuron 8 757 (1992), Tanabe eí al. , Neuron 8 169 (1992), Miller eí al., J. Neuroscience 15 6103 (1 995), Balazs, eí al., J. Neurochemistry 69 151 (1 997). La metodología que se describe en estas publicaciones se incorpora en este documento a modo de referencia. Convenientemente, los compuestos de la invención se pueden estudiar por medio de un ensayo que mide la movilización del calcio intracelular, [Ca2+]¡ en células que expresan el mGluRd. Para el análisis con FLIPR, se sembraron células que expresan el mGluRd humano, tal como se describe en la patenfe WO 07/06252, sobre placas de 96 pozos de fondo claro y lados negros recubiertas con colágeno y se analizó la movilización de [Ca2+]¡ 24 horas después de la siembra. Los experimentos con FLIPR se llevaron a cabo utilizando un dispositivo láser de 0.800 W y una velocidad de obturador de cámara CCD de 0.4 segundos. Cada experimento con FLIPR comenzó con 160 µl de solución amortiguadora en cada cavidad de la placa. Después de cada adición del compuesto, se tomaron muestras de las señales de fluorescencia, 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido de 3 muestras con intervalos de 5 segundos. Las respuestas se midieron como la altura pico de la respuesta dentro de un mismo período. Se efectuaron determinaciones de los valores de EC50 e Cl50 a partir de los datos obíenidos de curvas de respuesía-conceníración de 8 punios (CRC) realizadas por duplicado. La CRC agonisía fue generada llevando a escala todas las respuestas con respecto a la respuesta máxima observada para la placa. El bloque antagonista de la prueba agonista se normalizó para la respuesta promedio de la prueba agonista en 14 pozos control de la misma placa. Los autores han validado un ensayo funcional secundario para mGluRdd, tal como se describe en la patente WO 97/06262, basado en el recambio de inositol fosfato (IP3). La acumulación de I P3 se mide como un índice del recambio de fosfolipasa C mediada por el receptor. Se incubaron células GHEK, que expresan de forma estable los receptores mGluR5d humanos, con [3H]mio-inosiíol durante la noche, se lavaron tres veces con solución amortiguadora salina HEPES y se preincubaron durante 10 minutos con LiCI 10 mM. Se agregaron los compuestos (agonistas) y se incubaron durante 30 minutos a 37 °C. La actividad antagonista se determinó por preincubación de los compuestos de prueba durante 15 minutos, luego incubación en presencia de glutamato (80 µM) o DHPG (30 µM) durante 30 minutos. Las reacciones se terminaron con la adición de ácido perclórico (5%). Se recolecíaron muesfras y se neuíralizaron, y se separaron los inosifol fosfatos utilizando columnas de intercambio iónico Gravity-Fed. En el ensayo que se describe más adelante se proporciona un proíocolo deíallado de las pruebas con los compuesíos de la invención. Ensayo de la actividad antagonista receptora del Grupo I Para el análisis con FLIPR, se sembraron células que expresan el mGIuR5 humano, tal como se describe en la pateníe WO 07/05252, sobre placas de 96 pozos de fondo transpareníe y lados negros recubierías con colágeno y se analizó la movilización de [Ca2+]¡ 24 horas después de la siembra. Los culíivos celulares de las placas de 96 pozos se cargaron con una solución de la forma de aceíoximeíilésíer 4 µM del indicador de calcio fluorescente, flúor-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregón) en plurónico 0.01 %. Todos los ensayos se llevaron a cabo en una solución amortiguadora que contiene NaCI 127 mM, KCl 5 mM, MgCI2 2 mM, NaH2PO4 0.7 mM, CaCI2 2 mM, NaHCO3 0.422 mg/ml, HEPES 2,4 mg/ml, glucosa 1 .8 mg/ml y Fracción IV BSA 1 mg/ml (pH 7.4). Los experimentos con FLIPR se efectuaron utilizando un dispositivo láser de 0.800 W y una velocidad de obturador de cámara CCD de 0.4 segundos con longitudes de onda de excitación y emisión de 488 nm y 562 nm, respectivameníe. Cada experimento con FLIPR comenzó con 160 µl de solución amortiguadora en cada cavidad de la placa. Se efectuó una adición de 40 µl de la placa del antagonista y a continuación una adición de 50 µl de la placa del agonista. Después de cada adición se tomaron muestras de las señales de fluorescencia, 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido de 3 muestras con intervalos de 5 segundos. Las respuestas se midieron como la altura pico de la respuesta dentro de un mismo período.
Se efectuaron determinaciones de los valores de EC50 e Cl50 a partir de los datos obtenidos de curvas de respuesta-concentración de 8 puntos (CRC) realizadas por duplicado. La CRC agonista fue generada llevando a escala todas las respuestas con respecto a la respuesta máxima observada para la placa. El bloque anfagonista de la prueba agonista se normalizó para la respuesta promedio de la prueba agonista en 14 pozos conírol de la misma placa. Medición del recambio de inositol fosfato en células completas intactas Se incubaron células GHEK, que expresan de forma estable los receptores mGluRdd humanos, sobre placas de 24 pozos recubiertas con poli-L-lisina a razón de 40 x 104 células/cavidad en un medio que contiene 1 µCi/cavidad [3H]mio-inosifol. Las células se incubaron duranfe la noche (16 hs), se lavaron tres veces con solución amortiguadora salina HEPES y se incubaron durante 1 hora a 37 °C en solución amortiguadora salina HEPES (NaCI 146 mM, KCl 4.2 mM, MgCI2 0.5 mM, glucosa 0.1 %, HEPES 20 mM, pH 7.4) suplementado con gluíamaío piruvato transaminasa 1 unidad/ml y piruvato 2 mM. Las células se lavaron una vez con solución amortiguadora salina HEPES y se pre-incubaron durante 10 minutos en solución amortiguadora salina HEPES que contiene LiCI 10 mM. Se agregaron los compuestos (agonistas) y se incubaron a 37° C durante 30 minutos. La actividad antagonista se deíerminó por pre-incubación de los compuesíos de prueba duranle 15 minutos, luego por incubación en presencia de glutamato (80 µM) o DHPG (30 µM) durante 30 minutos. La reacción se terminó por adición de 0.5 ml de ácido perclórico (5%) sobre hielo, con incubación a 4 °C durante al menos 30 minutos. Las muestras se recolectaron en tubos Falcon de 15 ml y los inositol fosfatos se separaron utilizando columnas Dowex, como se describe a continuación Ensayo con inositol fosfatos utilizando columnas de intercambio iónico Gravity-Fed Preparación de las columnas de intercambio iónico La resina de intercambio iónico (Dowex AG 1 -X8 forma formiato, 200-400 mesh, BIORAD) se lavó tres veces con agua destilada y se guardó a 4 °C. Se agregaron 1 .6 ml de resina a cada columna y luego se lavó con 3 ml de HEPES 2.5 mM, EDTA 0.5 mM, pH 7.4. a) Tratamienío de las muestras Se recolectaron muestras en íubos Falcon de 15 ml y se neutralizaron con HEPES 0.375 M, KOH 0.75 M. Se agregaron 4 ml de HEPES / EDTA (2.5 / 0.5 mM, pH 7.4) para precipitar el perclorato de potasio. El sobrenadante se agregó a las columnas Dowex ya preparadas. b) Separación del inositol fosfato Se eluyeron los glícerofosfatidilinosiíoles con 8 ml de formiato de amonio 30 mM. Se eluyeron los inositol fosfatos totales con 8 ml de formiato de amonio 700 mM / ácido fórmico 1 00 mM y el eluato se recolectó en viales de centelleo. Se efectuó un recuento del eluaío con 8 ml de líquido centellaníe. Un aspecto de la invención se relaciona con un método para inhibir la activación del mGluRd, que comprende el tralamienío de una celda que contiene tal receptor con una cantidad efectivo del compuesto de la fórmula I . Pruebas de compuestos activos contra el TLESR Se utilizan perros adultos Labrador Retriever de ambos sexos, entrenados para pararse sobre una eslinga de Pavlov. Se practican esofagostomías de mucosa a piel y se permite que los perros se recuperen por completo antes de proceder a los experimentos. Medición de la motilidad En resumen, después de un ayuno de aproximadamente 17 horas con cantidad ilimitada de agua, se introduce un conjunto de tubo multilumen / orificio lateral (Dentsleeve, Adelaide, Australia del Sur) a través de la esofagostomía para medir las presiones gástricas, del esfínter esofágico inferior (LES) y esofágica. El conjunío se perfunde con agua utilizando una bomba de perfusión manométrica de bajo régimen (Denísleeve, Adelaide, Ausíralia del Sur). Se hace afravesar un íubo prefundido con aire en dirección oral para realizar mediciones al fragar y un pH moniíoreado medianíe elecírodo de aníimonio a 3cm por encima del LES. Todas las señales se amplifican y se íransfieren a una compuíadora personal a 10 Hz. Cuando se obíienen una medición de línea de base libre de actividad motriz de fase lll gástrica / LES provocada por el ayuno, se administra de forma intravenosa un placebo (NaCI al 0.9%) o el compuesto de prueba (i.v. 0.5 ml/kg) en una vena de la antepierna. Diez minutos después de la administración intravenosa, se infunde un alimento nutriíivo (10% de pepíona, 5% de D-glucosa, d% Iníralípido, pH 3.0) dentro del estómago a íravés del lumen ceníral a una proporción de 100 ml/min a un volumen final del 30 ml/kg. Luego de la infusión del alimento nutriente, se infunde aire a una velocidad del dOO ml/min hasta obtenerse una presión infragásírica de 10±1 mmHg. La presión se maníiene a este nivel durante todo el experimenío mediante una bomba de infusión para seguir infundiendo aire o para expulsar el aire del estómago. La duración del experimento desde el inicio de la infusión del nuírienfe hasía la finalización de la insuflación de aire es de 46 minuíos. El procedimienfo ha sido validado como un medio confiable de provocar TLESR. Se define como TLESR una reducción en la presión del esfíníer esofágico inferior (con referencia a la presión iníragásírica) a una velocidad de >1 mmHg/s. La relajación no debiera esíar precedida por una señal faríngea de <2s aníes, en cuyo caso, la relajación se puede clasificar como inducida por íragar. La diferencia de presión eníre el LES y el esíómago debiera ser menor que 2 mmHg, y la duración de la relajación completa mayor quel s. Abreviaturas atm atmósfera ac. acuoso BOC tert-butoxicarbonilo BSA Albúmina de suero bovino nBu butilo normal CCD Dispositivo acoplado a cargas MCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico CRC Curva de Respuesta-Concentración DCM diclorometano DEAD dietil azodicarboxilato DHPG 3.d-dih¡droxifenilglicina DMAP 4(?/, ?/-dimetilamino)piridina DMF ?/,?/-dimetilf ormamida EA acetato de etilo EDC 1 -Etil-3-(3-dimetilaminoprop¡l)carbodiirnida EDTA Ácido elilendiaminfeíraacéíico FLIPR Lecfora de placas de imágenes fluoroméfricas GHEK Riñon embrionario humano que coníiene GLAST GLAST íransporíador de asparfafo / gluíamato h hora HBTU hexafluorofosfaío de O-Benzotriazol-1 -il-?/,? ?/', ?/,-teírameíiluronio HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinetansulfónico (solución amorfiguadora) hep heptano hex hexano(s) IP3 inositol trifosfaío LAH hidruro de litio y aluminio Novozyme 43d® Polímero soportado Candida Antartica Lipase (Novozymes, Bagsvaerd, Denmark) o.n. durante la noche PCC clorocromato de piridinio PPTS p-íoluensulfonato de priridinio prep preparativo í.a. temperatura ambiente sai. saturado TBAF fluoruro de íetrabutilamonio THF íetrahidrofurano pTsOH ácido p-toluensulfónico Resultados Los típicos valores de Cl50. medidos en los ensayos que se describieron recién, son de 1 0 µM o menos. En un aspecto de la invención, el valor de la CI50 es menor que 2 µM. En otro aspecto de la invención, el valor de la Cl50 es menor que 0.2 µM. En un aspecío adicional de la invención el valor de la CI50 es menor que O.Od µM. A coníinuación se suminisíran ejemplos de valores de IC50 para compuesíos indivuales: Compuesto FLIPR Cl50 4-[d-({1 -[2-(d-cloro-2-fluorofenil)-2H-tetrazol-d-il]eíil}íio)-4- dd nM metil-4H-1 , 2, 4-triazol-3-yl] piridina Etil 4-{1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]etil}piperazina-1 - 132 nM carboxilato

Claims (1)

  1. REIVI NDICACIONES 1 . Un compuesto de acuerdo a la fórmula I en donde X3 y X4 se seleccionan entre N y C, de modo que cuando X3 es N, X4 es C y cuando X3 es C, X es N; P se selecciona entre arilo y heteroarilo; si m = 1 entonces R1 se une a P a través de un átomo de carbono en el anillo P en una meta-posición del anillo P respecto del punto de unión de P a X3, y si m = 2 entonces R1 se une a P via carbón átomos en el anillo P en las posiciones 2 y d del anillo P; R1 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, halo, nitro, C?_6alqu¡lhalo, OC1 -6alquilhalo, C1 -6alquilo, OC1-6alquilo, C2-6alquenilo, OC2-6alquenilo, C2-6alquinilo, OC2-6alquinilo, C0-6alquilC3-6cicloalquilo, OCo-6alqu¡IC3-6cicloalqu¡lo, C0-6alqu¡larilo, OCo-ealquilarilo, CHO, (CO)R5, O(CO)R5, O(CO)OR5, O(CNR5)OR5, C1 -6alquilOR5, OC2-6alquilOR5, C-,. 6alquil(CO)R5, OC?-6alquil(CO)R5, C0-6alquilCO2R5, OC1 -6alquilCO2R5, C0- 6alquilciano, OC2-6alquilciano, Co-6alqui[NR5R6, OC2.6alquilNR5R6, C 6alquil(CO)NR5R6, OC1-6alquil(CO)NR5R6, Co-6alquilNR5(CO)R6, OC2- 6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, C0-6alquilSR5, OC2- 6alquilSR5, Co-6alquil(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5, Co-6alquilSO2R5, OC2- 6alquilSO2R5, C0-6alquil(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)NR5R6,C0- 6alqu¡INR5(SO2)R6, OC2-6alquiINR5(SO2)R6, C0-6alquilNR5(SO2)N R5R6, OC2-6alquilN R5(SO2)NR5R6, (CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, NR5OR6, C0. 6alquilNR5(CO)OR6, OC2-6alquilNR5(CO)OR6, SO3R5 y un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno o más áfomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N, O y S; X1 se selecciona entre el grupo formado por C2-3alquilo, C2- 3alquenilo, NR3, O, S, CR3R4, SO, SO2 X2 se selecciona entre el grupo formado por un enlace, CR3R4, O, S, NR3, SO, SO2 R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre un grupo formado por hidrógeno, hidroxi, C-?_6alquilo, C0-6alquilciano, oxo, =NR5, = NOR5, C1 -4alquilhaIo, halo, C1 -4alquilC3-7cicloalquiIo, C3-7cicloalquilo , O(CO)C1 -4alquilo, (CO)C1 - alquilo, C1 -4alquil(SO)C0- alquilo, C,. 4alquil(SO2)C0-4alquilo, (SO)C0-4alquilo, (SO2)C0-4alquiIo, OC1 - alquilo, d^alquilOR5 y C0.4alqu¡INR5R6; Q es ya sea seleccionado entre triazol, piperazina, y imidazol, o bien Q es cualquier otro anillo heterocíclico de 4, d, 6 ó 7 miembros que contiene uno o más heteroáíomos seleccionados eníre N, O y S y está fusionado a un anillo triazol; R2 se selecciona entre el grupo formado por hidroxi, C0_ 6aIquilciano, =NR5, =O, =NOR5, C1 -4alquilhalo, halo, C^ealquilo, C3- 6cicloalquilo, C0-6alquilarilo, Co-ealquilheteroarilo, C0-6alquilcicloalquilo, C0-6alqu¡lheferocicloalquilo, OC?- alquilo, OC0-6alquilariIo, 0(00)0^. alquilo, (CO)OC1 - alquilo, C0- alquil(S)C0- alqu¡lo, C1 -4alquil(SO)C0- 4alquilo, C1-4alquil(SO2)Co-4alquilo, (SO)C0- alquilo, (SO2)C0-4alq uilo, C,. 4alquilOR5, C0-4alquilNR5R6 y un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente entre C, N, O y S, y fal anillo opcionalmenfe puede fusionarse con un anillo de d ó 6 miembros que coníiene uno o más áíomos seleccionados en forma independíenle eníre el grupo formado por C, N y O y en donde tal anillo y tal anillo fusionado pueden sustiíuirse con uno o más A; y cualquier C1 -6alquilo, arilo, o heteroarilo definido bajo R1, R2 y R3 puede sustituirse con uno o más A ; y A se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, halo, niíro, oxo, Co-ealquilciano, C0- alquilC3.6Cicloalquilo, C1 -6alquilo, -OC-?-6alquiIo, C1 -6alquilhalo, OC1 -6alquilhalo, C2-6alquenilo, C0- 3alquilarilo, C0-6aIqu¡IOR5, OC2-6alquilOR5, C1 -6alquilSR5, OC2-6alquilSR5, (CO)R5, O(CO)R5, OC2-6alquilciano, Od.6alquilCO2R5, O(CO)OR5, Od. 6alquil(CO)R5, C1 -6alquil(CO)R5, NR5OR6, C0-6NR5R6, OC2-6alquilNR5R6, C0-6alquil(CO)NR5R6, OC1 -6aIquil(CO)NR5R6, OC2-6alquilNR5(CO)R6, C0- 6alquilNR5(CO)R6, C0-6alquilNR5(CO)NR5R6, O(CO)NR5R6, C0. 6alquil(SO2)NR5R6, OC2.6alquil(SO2)NR5R6, Co-6alquilNR5(SO2)R6, OC2. 6alquilN R5(SO2)R6, SO3R5, C1 -6alquilNR5(SO2)NR5R6, OC2-6alquil(SO2)R5, C0.6alquil(SO2)R5, C0-6alquil(SO)R5, OC2-6alquil(SO)R5 y un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N, O y S; R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre, H, d_ 6alquilo, C3-7cicloalquilo y arilo y sus sales e hidratos m se selecciona entre 1 o 2 p se selecciona entre 0, 1 , 2, 3 ó 4 o una sal o hidrato del mismo; con la salvedad de que el compuesto no sea 1 -(2-benzotiazolil)-4-[[d-(d-metil-2-furanil)-2H-teírazol-2-il]aceí¡l-piperazina, 1 -(4-acetilfenil)-4-[[d-(d-meí¡l-2-furan¡l)-2H-íeírazol-2-il]aceíil]-piperazina, o d-(d-metil-2-furanil)-N-(2-fenil-2H-benzotriazol-d-il)-2H-tetrazol-2-acetamida. 2. Un compuesío según la reivindicación 1 en donde X3 es N y X4 es C. 3. Un compueslo según la reivindicación 1 en donde P es arilo. 4. Un compueslo según la reivindicación 3 en donde P es fenilo. d. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde R1 se selecciona entre halo, d_6alquilo, -Od_6alquilo, C0.6alquilciano. 6. Un compuesto según la reivindicación d en donde, R1 se selecciona entre Cl, F, ciano y metilo. 7. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde X1 es CR3R4. 8. Un compuesto según la reivindicación 7 en donde X2 se selecciona entre CR3R4, O, S y NR3. 9. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde Q es ya sea seleccionado eníre íriazol y piperazina, o bien Q es cualquier oíro anillo heíerocíclico de 4, d, 6 ó 7 miembros que contiene uno o más heteroáíomos seleccionados entre N, O y S y está fusionado a un anillo triazol. 1 0. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde Q es triazol. 1 1 . Un compuesto según la reivindicación 1 en donde X2 es un enlace. 12. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde Q es piperazina. 13. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde Q es un anillo heterocíclico de d, 6 ó 7 miembros, distinto de triazol o piperazina, y está fusionado a un anillo triazol. 14. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde R2 se selecciona entre el grupo formado por C1 -6alquilo, C1 -6alquilhalo, C3-7cilcoalquilo, Co-ealquilarilo, Co-6alquilheteroarilo, O(CO)d.4alquilo. 16. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde R2 es un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente entre C, N, O y S, y tal anillo opcionalmente puede fusionarse con un anillo de d ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados en forma independiente entre el grupo formado por C, N y O y en donde tal anillo y íal anillo fusionado pueden susíifuirse con uno o más A. 16. Un compuesío según la reivindicación 1 en donde A se selecciona entre el grupo formado por halo, -OC -6alquilo, C0-6NR5R6, C1 -6alquilhalo. 17. Un compuesto según la reivindicación 1 en donde se selecciona entre: 4-{[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-5-i I] metil}piperazin-1 -carboxilato de etilo, etilésíer de ácido 4-[2-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2H-íefrazol-5-ilmeíil]-piperazin-1 -carboxílico, etiléster de ácido 4-(2-m-Tolil-2H-tefrazol-d-ilmelil)-piperazin-1 - carboxílico, elilésíer de ácido 4-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-teírazol-d-ilmeíil]-piperazin-1 -carboxílico, eíiléster de ácido 4-[2-(3-Ciano-fenil)-2H-tetrazol-d-ilmetil]-piperazin-1 -carboxílico, etiléster de ácido 4-[2-(2-Fluoro-d-metil-fenil)-2H-teírazol-d-ilmeíil]-piperazin-1 -carboxílico, 4-[d-({[2-(3-clorofenil)-2H-teírazol-d-il]meíil}tio)-4-ciclopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il] piridina, 4-[5-({1 -[2-(3-clorofeniI)-2H-íeírazol-d-il]eíil}íio)-4-ciclopropil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]piridina, 4-{1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tefrazol-d-il]eíil}piperazin-1 -carboxilaío de efilo, 4-{d-[2-(5-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tefrazol-d-ilmeíilsulfanil]-4-meíil-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il}-piridina, 4-{d-[2-(d-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-teírazol-d-ilmeíilsulfaniI]-4-ciclopropil- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-(d-{1 -[2-(d-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-d-il]-etilsulfanil}-4-metil- 4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{1 -[2-(d-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-íeírazol-d-il]-eíilsulfanil}-4-ciclopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, etiléster de ácido 4-{1 -[2-(d-Cloro-2-fluoro-fenil)-2H-tetrazol-d-il]-etil}-piperazin-1 -carboxílico, 4-[4-Ciclopropil-d-(2-m-tolil-2H-tetrazol-d-ilmet¡lsulfanil)-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il]-p¡ridina, 4-{4-Ciclopropil-d-[1 -(2-m-tolil-2H-íetrazol-d-il)-etilsulfanil]-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-{4-Metil-d-[1 -(2-m-íolil-2H-íeírazol-d-il)-eíilsulfanil]-4H-[1 ,2,4]triazol-3- il}-piridina, 3-[d-(4-Ciclopropil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmefil)-feírazol-2-il]-benzonifrilo, 3-{5-[1 -(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-ilsulfanil)-eíil]-tetrazol-2-il}-benzoniírilo, 3-{5-[1 -(4-Metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-etil]-íeírazol-2-il}-benzonitrilo4-{4-Ciclopropil-5-[2-(2-fluoro-5-metil-fenil)-2H-fetrazol-d-ilmeíilsuIfanil]-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il}-piridina, 4-(4-Ciclopropil-d-{1 -[2-(2-fluoro-d-metil-fen¡l)-2H-íeírazol-d-il]-etilsulfanil}-4H-[1 ,2,4]friazol-3-il)-piridina, 4-(d-{1 -[2-(2-Fluoro-d-metil-fenil)-2H-íeírazol-d-il]-eíilsulfanil}-4-mefil-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-piridina, Metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-(2-m-íolil-2H-tetrazol-5-ilmeíil)-amina, Metil-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]friazol-3-il)-[1 -(2-m-íolil-2H-teírazol-5-il)-efil]-amina, [2-(3-Cloro-fenil)-2H-teírazol-d-ilmeíil]-meíil-(4-meíil-d-pir¡d¡n-4-il-4H- [1 ,2,4]íriazol-3-il)-amina, {1 -[2-(3-Cloro-fenil)-2H-íeírazol-d-il]-efil}-meíil-(4-meíil-d-piridin-4-il-4H- [1 ,2,4]íriazol-3-il)-amina, [2-(2-Fluoro-d-meíil-fenil)-2H-íeírazol-d-ilmeíil]-metil-(4-meíil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina, {1 -[2-(2-Fluoro-d-meíil-fenil)-2H-tetrazol-d-il]-eíil}-meíil-(4-meíil-d- piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amina, [2-(3-Yodo-fenil)-2H-teírazol-d-ilmeliI]-meíil-(4-meíil-d-piridin-4-il-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-amina, {1 -[2-(3-Yodo-fenil)-2H-teírazol-d-il]-eíil}-metil-(4-metil-d-piridin-4-il-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-amina, Meí¡l-(4-metil-d-p¡ridin-4-il-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-¡l)-(2-m-íolil-2H-íetrazol-d-il-metil)-amina, Metil-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-[1 -(2-m-íolil-2H-tetrazoI-d-il)-etil]-amina, [2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-d-ilmeíil]-meíil-(4-metil-d-piridin-4-il-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-amina, {1 -[2-(3-Cloro-fenil)-2H-íeírazol-d-il]-etil}-metil-(4-meíil-d-piridin-4-il-4H- [1 ,2,4]íriazol-3-il)-amina, [2-(2-Fluoro-d-meíil-fenil)-2H-tetrazol-d-ilmetil]-metil-(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-amina, {1 -[2-(2-Fluoro-5-meíil-fenil)-2H-íeírazol-d-il]-etil}-metil-(4-meíil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-amina, 8-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-teírazol-d-ilmeíil]-3-piridin-4-il-d,6,7,8-íeírahidro-[1 ,2,4]friazolo[4,3-a]pirimidina, 8-{1 -[2-(3-Yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etil}-3-piridin-4-il-5,6,7,8-teírahidro-[1 ,2,4]íriazolo[4,3-a]pirimidina, 3-Pirid¡n-4-il-8-(2-m-íolil-2H-íetrazol-5-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H- 1 ,2,3a,8-feíraaza-azuleno, 3-Piridin-4-il-8-[1 -(2-m-folil-2H-teírazol-5-il)-eíil]-d,6,7,8-tetrahidro-4H- 1 ,2,3a,8-tetraaza-azuleno, 8-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-d-ilmetil]-3-pir¡d¡n-4-il-d,6,7,8-teírahidro- 4H-1 ,2,3a,8-íeíraaza-azuleno, 8-{1 -[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tefrazol-d-il]-eíil}-3-pir¡din-4-il-d, 6,7,8-teírahidro-4H-1 ,2,3a,8-íeíraaza-azuleno, 8-[2-(2-Fluoro-d-metil-fenil)-2H-teírazol-d-ilmeíil]-3-piridin-4-il-d,6,7,8-tefrahidro-4H-1 ,2,3a,8-íeíraaza-azuleno, 8-{1 -[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-d-¡l]-eíil}-3-piridin-4-¡l-d,6,7,8-teírahidro-4H-1 ,2,3a,8-íeíraaza-azuleno, 8-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-teírazol-5-ilmetil]-3-piridin-4-il-d,6,7,8-íefrahidro- 4H-1 ,2,3a,8-teíraaza-azuleno, 8-{1 -[2-(3-Yodo-fenil)-2H-íeírazol-d-il]-etiI}-3-piridin-4-il-d,6,7,8-feírahidro-4H-1 ,2,3a,8-íeíraaza-azuleno, 4-(d-{[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]metoxi}-4-meíil-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il)piridina, 4-(d-{1 -[2-(3-clorofenil)-2H-teírazol-d-il]eíoxi}-4-meíil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-[4-Metil-d-(2-m-tol¡l-2H-tetrazol-d-ilmefoxi)-4H-[1 ,2,4]friazol-3-il]-piridina, 4-{4-Metil-d-[1 -(2-m-tolil-2H-teírazol-d-il)-eíoxi]-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il}-piridina, 4-{d-[2-(2-Fluoro-d-meíil-fenil)-2H-íetrazol-d-ilmetox¡]-4-mefil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-(d-{1 -[2-(2-Fluoro-5-metil-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-eíoxi}-4-meíil-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-piridina, 4-{5-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-ilmetoxi]-4-ciclopropil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-(5-{1 -[2-(3-Cloro-fenil)-2H-teírazol-5-il]-eíoxi}-4-ciclopropil-4H- [1 ,2,4]íriazol-3-il)-piridina, 4-[4-Ciclopropil-5-(2-m-tolil-2H-íefrazol-d-ilmeíoxi)-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il]- piridina, 4-{4-Ciclopropil-d-[1 -(2-m-tolil-2H-íeírazol-d-il)-etoxi]-4H-[1 ,2,4]íriazol-3- il}-piridina, 4-{4-Ciclopropil-d-[2-(2-fluoro-d-meíil-fenil)-2H-teírazol-5-ilmetoxi]-4H- [1 ,2,4]íriazoI-3-il}-piridina, 4-(4-Cicloprop¡l-5-{1 -[2-(2-fluoro-5-metil-fen¡l)-2H-íeírazol-d-il]-etoxi}- 4H-[1 ,2,4]íriazol-3-il)-piridina, 4-{d-[2-(3-Yodo-fenil)-2H-teírazol-d-ilmefoxi]-4-meíil-4H-[1 ,2,4]íriazol-3- il}-piridina, 4-(d-{1 -[2-(3-Yodo-fenil)-2H-íefrazol-5-il]-eíoxi}-4-meíil-4H-[1 ,2,4]íriazol- 3-il)-piridina, 4-{4-Ciclopropil-5-[2-(3-yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-¡lmefoxi]-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il}-piridina, 4-(4-Ciclopropil-5-{1 -[2-(3-yodo-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-etoxi}-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 3-[d-(4-Metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iloximetil)-tetrazol-2-il]- benzonitrilo _ 3-{d-[1 -(4-Metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iloxi)-etil]-tetrazol-2-il}- benzoniírilo, 3-[d-(4-Ciclopropil-d-piridin-4-iI-4H-[1 ,2,4]íriazol-3-iloximeíil)-feírazol-2- il]-benzonitrilo, 3-{5-[1 -(4-Ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-iloxi)-etil]-tetrazol- 2-il}-benzonitrilo, 3-(5-{[Meíil-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]ír¡azol-3-il)-amino]-metil}-teírazol-2-il)-benzonitrilo, 3-(d-{1 -[Metil-(4-metil-d-piridin-4-il-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-amino]-etil}-íeírazol-2-il)-benzonifrilo, 3-[d-(3-Piridin-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pir¡midin-8-iImelil)-íeírazol-2-il]-benzoniírilo, 3-{d-[1 -(3-Piridin-4-il-6,7-dihidro-dH-[1 ,2,4]iriazolo[4,3-a]pirimidin-8-il)-etil]-teírazol-2-il}-benzonitrilo, 3-[d-(3-Piridin-4-il-4,d,6,7-íefrahidro-1 ,2,3a,8-íeíraaza-azulen-8-ilmefil)-tefrazoI-2-il]-benzonitrilo, 3-{5-[1 -(3-Piridin-4-il-4,d,6,7-íeírahidro-1 ,2,3a,8-íeíraaza-azulen-8-il)-efil]-fetrazol-2-il}-benzonitrilo, (R) & (S)-4-(d-{1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]etoxi}-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina, 2-(3-cloro-fenil)-d-[(trifenil.-?5-fosfanil)-metil]-2H-íetrazol bromhidrato, 4-(d-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-d-il]-vinil}-4-etil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 4-(d-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-tetrazol-d-il]-vinil}-4-eíil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 1 -[2-(3-Cloro-fenil)-2H-tetrazol-5-il]-2-(4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-eíanol, 2-[2-(3-Cloro-fenil)-2H-teírazol-5-il]-1 -(4-ciclopropil-d-piridin-4-¡l-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-etanol, 4-(d-{2-[2-(3-cloro-fenil)-2H-teírazol-d-il]-vinil}-4-elil-4H-[1 ,2,4]triazol-3- il)-piridina, 3-[4-Metil-5-({[2-(3-meíilfenil)-2H-tetrazol-5-il]metil}tio)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]benzonitrilo, 5-({[5-(3.5-Difluorofenil)-4-eíil-4H-1 ,2,4-íriazol-3-il]íio}metil)-2-(3-meíilfenil)-2H-leírazol, 3-[4-Meíil-d-({1 -[2-(3-meíilfenil)-2H-íetrazol-5-il]etil)tio)-4H-1 ,2,4-triazol- 3-il]benzonitrilo, d-(1 -{[d-(3.5-Difluorofenil)-4-eíil-4H-1 ,2,4-friazol-3-il]íio}eiil)-2-(3-meíilfenil)-2H-teírazol, 6-(4-{1 -[2-(3-ClorofeniI)-2H-íetrazol-5-il]etil}piperazin-1 -il)nicotinonitrilo, 3-(4-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-teírazol-d-il]etil}piperazin-1 -il)pirazina-2-carbonitrilo, 2-(4-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]etil}piperazin-1 -il)nicotinonitrilo, 1 -{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]eíil}-4-(3-niíropiridin-2-il)piperazina, 8-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]etil}-3-(3.d-difluorofenil)-d,6,7,8-íeírahidro[1 ,2,4]íriazolo[4,3-a]pirimidina, 8-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-ieírazol-d-il]eíil}-3-(4-metoxifenil)-d,6,7,8-tetrahidro[1 , 2, 4]íriazolo[4, 3-a] pirimidina, 3-(2-Cloro-6-meíoxipiridin-4-il)-8-{1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tefrazol-d-¡l]eíil}-d,6,7,8-Tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 8-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]efil}-3-(2-meíoxipiridin-4-il)-d, 6,7,8-íeírahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina, 8-{[2-(3-Clorofenil)-2H-íeírazol-d-il]meíil}-3-(2-meíoxipiridin-4-il)-d,6,7,8-teírahidro[1 ,2,4]íriazolo[4,3-a]pirimidina, 3-(d-{[3-(2-Metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina- 8(dH)-il]metil}-2H-íeírazol-2-il)benzoniírilo, 3-(2-Meíoxipiridin-4-il)-8-{1 -[2-(3-yodofenil)-2H-tetrazol-d-il]etil}-d,6,7,8-íelrahidro[1 ,2,4]íriazolo[4,3-a]pirimidina, 3-(5-{1 -[3-(2-Metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin- 8(dH)-il]etil}-2H-tetrazol-2-il)benzonitrilo, 3-(d-{[3-(2-Metox¡p¡ridin-4-il)-d,6,7,8-tetrahidro-9ry-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,3]diazepin-9-iI]metil}-2H-íeírazol-2-il)benzoniírilo, 3-(5-{[3-(2.6-Dimeíoxip¡rimidin-4-il)-6,7-dih¡dro[1 ,2,4]ír¡azolo[4,3-a]pirimidin-8(dH)-il]meí¡l}-2H-íetrazol-2-¡l)benzoniír¡lo, (R)3-(d-{1 -[3-(2-Meíoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro[1 ,2,4]íriazolo[4,3-a]pirimidin-8(dH)-il]etil}-2H-tetrazol-2-il)benzonitr¡lo, (S)3-(d-{1 -[3-(2-Metoxipiridin-4-il)-6,7-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-8(5H)-il]etil}-2H-tetrazol-2-il)benzonitrilo, (R)4-{1 -[2-(3-clorofenil)-2H-teírazol-5-il]etil}piperazin-1 -carboxilato de etilo, (S)4-{1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]etil}piperazin-1 -carboxilato de etilo, (R)4-{1 -[2-(d-cloro-2-fluorofenil)-2H-tetrazol-d-il]eíil}piperazin-1 -carboxilaío de eíilo, (S)4-{1 -[2-(d-cloro-2-fluorofenil)-2H-íetrazol-d-il]etil}piperazin-1 -carboxilaío de eíilo, (R)6-(4-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]etil}piperazin-1 - il)nicoíinoniírilo, (S)6-(4-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-tetrazoI-d-il]eíil}piperazin-1 -il)nicotinoniírilo, (R) 3-(4-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-teírazol-d-il]eíil}piperazin-1 -il)pirazina-2-carboniírilo, (S) 3-(4-{1 -[2-(3-Clorofenil)-2H-íeírazol-d-il]eíil}piperazin-1 -il)pirazina-2-carboniírilo, 4-(d-{(S)-1 -[2-(3-Cloro-fenil)-2H-íeírazol-d-il]-eíoxi}-4-metil-4H- [1 ,2,4]triazol-3-il)-piridina, 2-(3-Cloro-fenil)-d-{(R)-1 -[d-(3.d-d¡fluoro-fenil)-4-metil-4H-[1 ,2,4]íriazoI- 3-iioxi]-etil}-2H-íeírazol, 3-(5-{(R)-1 -[2-(3-Cloro-fenil)-2H-íeírazol-5-il]-etoxi}-4-meíil-4H- [1 ,2,4]triazoI-3-il)-pir¡dina, 4-(d-{2-[d-(3-Clorofenil)-2H-íeírazol-2-il]propil}-4-meíil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina, 4-(d-{(r?)-1 -[2-(3-Cloro-fenil)-2H-teírazol-d-il]-eíoxi}-4-meíil-4H- [1 ,2,4]íriazol-3-il)-piridina, 2-(3-clorofenil)-d-[1 -metil-2-fenilvinil]-2H-tetrazol, y 2-({1 -[2-(3-clorofenil)-2H-tetrazol-d-il]etil}tio)-imidazo[4,5-b]piridina. 18. Una composición farmacéutica en donde comprende como ingrediente activo una cantidad eficaz en términos terapéuticos del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en asociación con uno o más diluyentes aceptables para uso farmacéuticos, excipientes y/o un vehículo inertes. 1 9. La composición farmacéutica según la reivindicación 18 para usar en el tratamiento de trastornos mediados por mGluR d. 20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 7 para usar en terapia. 21 . El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para usar en el trafamienío de írasíornos mediados por mGluR d. 22. Uso del compuesío de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la fabricación de un medicamenío para el íraíamienío de írastornos mediados por mGluR d. 23. Un méfodo de írafamienío de írastornos mediados por mGluR d, que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el humano que necesita tal fratamienío, una caníidad eficaz en lérminos íerapéuíicos del compuesío de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17. 24. El méíodo según la reivindicación 23 para usar en el íraíamienío de írasíornos neurológicos. 26. El méíodo según la reivindicación 23 para usar en el íraíamienío de írasíornos psiquiáíricos. 26. El método según la reivindicación 23 para usar en el tratamiento de trastornos de dolor crónico y agudo. 27. El método según la reivindicación 23 para usar en el tratamiento de trasíornos gastrointestinales. 28. Un método para inhibir la activación de receptores mGluR 5 que comprende tratar una célula que contiene tal receptor con una caníidad eficaz del compuesío según la reivindicación 1 -17.
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