JP5084269B2 - テトラゾール化合物及び代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents

テトラゾール化合物及び代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、新規クラスの化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、及び前記化合物の治療における使用に関する。本発明はさらに、前記化合物の製造法及びその製造に使用される新規中間体にも関する。
発明の背景
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は、中枢神経細胞（ニューロン）に対するその効果を、細胞表面受容体に結合し、それによって該受容体を活性化することによって発揮する。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体がシグナルを変換して細胞内に伝達する手段、及び薬理学的プロフィールに基づいて、二つのクラス、すなわちイオンチャンネル共役型及び代謝共役型グルタミン酸受容体に大別される。
代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタミン酸の結合後、様々な細胞内第二メッセンジャー系を活性化するＧタンパク質結合受容体である。無傷の哺乳動物ニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は下記応答の一つ以上を発現させる。すなわち、ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化又は阻害；サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）形成の増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；並びに電位依存性及びリガンド依存性イオンチャンネルの活性の増大又は低下といった応答である。Ｓｃｈｏｅｐｐら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４：１３（１９９３）、Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２４：４３９（１９９４）、Ｐｉｎら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５）、Ｂｏｒｄｉ及びＵｇｏｌｉｎｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，５９：５５（１９９９）。
ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８と命名された８種類の異なるｍＧｌｕＲサブタイプが分子クローニングによって確認されている。Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ １３：１０３１（１９９４）、Ｐｉｎら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５）、Ｋｎｏｐｆｅｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）。ある種のｍＧｌｕＲサブタイプの選択的スプライシング形の発現によってさらに受容体の多様性が生じる。Ｐｉｎら，ＰＮＡＳ ８９：１０３３１（１９９２）、Ｍｉｎａｋａｍｉら，ＢＢＲＣ １９９：１１３６（１９９４）、Ｊｏｌｙら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３９７０（１９９５）。
代謝共役型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列相同性、受容体が利用する第二メッセンジャー系、及びそれらの薬理学的特徴に基づいて、グループＩ、グループII、及びグループIII ｍＧｌｕＲの３群に小別される。グループＩのｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５及びそれらの選択的スプライシング変異体を含む。アゴニストがこれらの受容体に結合すると、ホスホリパーゼＣの活性化と、その後の細胞内カルシウムの動員がもたらされる。
神経、精神及び疼痛障害
グループＩのｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明しようとする試みから、これらの受容体の活性化によってニューロンの興奮が誘発されることが示唆されている。様々な研究によれば、グループＩのｍＧｌｕＲアゴニストは、海馬、大脳皮質、小脳、及び視床、並びにその他のＣＮＳ領域のニューロンに適用すると、シナプス後興奮を惹起できることが示されている。この興奮は、シナプス後ｍＧｌｕＲの直接活性化によるものであるとの証拠が示されているが、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起こることも示唆されており、その結果として神経伝達物質の放出が増加する。Ｂａｓｋｙｓ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１５：９２（１９９２）、Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２４：４３９（１９９４）、Ｐｉｎら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５）、Ｗａｔｋｉｎｓら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１５：３３（１９９４）。
代謝共役型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のＣＮＳのいくつかの正常プロセスに関与している。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬の長期増強及び小脳の長期抑圧の誘導に必要とされることが示されている。Ｂａｓｈｉｒら，Ｎａｔｕｒｅ ３６３：３４７（１９９３）、Ｂｏｒｔｏｌｏｔｔｏら，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：７４０（１９９４）、Ａｉｂａら，Ｃｅｌｌ ７９：３６５（１９９４）、Ａｉｂａら，Ｃｅｌｌ ７９：３７７（１９９４）。痛覚及び無痛におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も示されている。Ｍｅｌｌｅｒら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ４：８７９（１９９３）、Ｂｏｒｄｉ及びＵｇｏｌｉｎｉ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８７１：２２３（１９９９）。さらに、ｍＧｌｕＲの活性化は、シナプス伝達、神経発達、神経細胞のアポトーシス死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の中央制御、覚醒、運動制御及び前庭眼反射の制御を含む様々なその他の正常プロセスにおいて調節的役割を果たしていることも示唆されている。Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ １３：１０３１（１９９４）、Ｐｉｎら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１、Ｋｎｏｐｆｅｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）。
さらに、グループＩの代謝共役型グルタミン酸受容体は、ＣＮＳを冒す様々な急性及び慢性の病態生理プロセス及び障害にも役割を果たしていることが示唆されている。例えば、脳卒中、頭部外傷、無酸素性及び虚血性傷害、低血糖、てんかん、アルツハイマー病のような神経変性障害、精神障害及び疼痛などである。Ｓｃｈｏｅｐｐら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４：１３（１９９３）、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５４：１３５（１９９４）、Ｈｏｌｌｍａｎら，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１（１９９４）、Ｐｉｎら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５）、Ｋｎｏｐｆｅｌら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）、Ｓｐｏｏｒｅｎら，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２：３３１（２００１）、Ｇａｓｐａｒｉｎｉら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：４３（２００２）、Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ Ｐａｉｎ ９８：１（２００２）。これらの状態の病理の多くは、グルタミン酸が誘導したＣＮＳニューロンの過剰興奮によると考えられている。グループＩのｍＧｌｕＲは、シナプス後機序及びシナプス前グルタミン酸放出の増加によってグルタミン酸媒介性のニューロン興奮を増大させるとみられるので、それらの活性化がおそらく病理に寄与していると思われる。従って、グループＩのｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、グルタミン酸誘導性ＣＮＳニューロンの過剰興奮が根底にあるすべての状態に、特に神経保護薬、鎮痛薬又は抗痙攣薬として治療上有益であろう。
一般的には代謝共役型グルタミン酸受容体、特にグループＩの神経生理学的役割の解明における最近の進歩によって、これらの受容体は、急性及び慢性の神経及び精神障害並びに慢性及び急性の疼痛障害の治療における有望な薬物標的であることが確立されている。
胃腸障害
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は間欠的に弛緩する傾向がある。その結果、そのようなときには機械的障壁が一時的に失われるので、胃からの液体が食道に入ることができる。以後“逆流”と呼ぶ事象である。
胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）は最もよく見られる上部消化管疾患である。現在の薬物療法は、胃酸分泌の抑制又は食道内の酸の中和を目指したものである。逆流の背後にある主な機序は低緊張性の下部食道括約筋に依存すると考えられている。しかしながら、例えば、Ｈｏｌｌｏｗａｙ ＆ Ｄｅｎｔ（１９９０） Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍｅｒ．１９，ｐｐ．５１７−５３５は、ほとんどの逆流エピソードは一過性の下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、すなわち嚥下によって誘発されるのでない弛緩時に起きることを示している。また、ＧＥＲＤ患者の胃酸分泌は通常正常であることも示されている。
本発明による新規化合物は、一過性の下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の阻害に有用であり、従って胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療に有用であると考えられる。
“ＴＬＥＳＲ”、一過性下部食道括約筋弛緩の用語は、本明細書では、Ｍｉｔｔａｌ，Ｒ．Ｋ．，Ｈｏｌｌｏｗａｙ，Ｒ．Ｈ．，Ｐｅｎａｇｉｎｉ，Ｒ．，Ｂｌａｃｋｓｈａｗ，Ｌ．Ａ．，Ｄｅｎｔ，Ｊ．，１９９５；Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｌｏｗｅｒ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０９，ｐｐ．６０１−６１０に従って定義される。
“逆流”という用語は、本明細書では、機械的障壁がそのようなときに一時的に失われるため食道に移行できる胃からの液体と定義される。
“ＧＥＲＤ”、胃食道逆流症という用語は、本明細書では、Ｈｅｅｒｗａｒｄｅｎ，Ｍ．Ａ．，Ｓｍｏｕｔ Ａ．Ｊ．Ｐ．Ｍ．，２０００；Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂａｉｌｌｉｅｒｅ’ｓ Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１４，ｐｐ．７５９−７７４に従って定義される。
それらの生理学的及び病態生理学的重要性のために、ｍＧｌｕＲサブタイプ、特にグループＩ受容体サブタイプに対して高い選択性を発揮する新規で強力なｍＧｌｕＲアゴニスト及びアンタゴニストが求められている。
発明の要旨
本発明の一側面において、式Ｉ：
Figure 0005084269
［式中、
Ｘ３及びＸ４は、Ｎ及びＣから、Ｘ３がＮの場合Ｘ４はＣであり、Ｘ３がＣの場合Ｘ４はＮであるように選ばれ；
Ｐは、アリール及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ１は、環Ｐ上の炭素原子を介してＰに結合しており、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮＲ５）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれる１個以上の原子を含有する５−又は６−員環からなる群から選ばれ；
Ｘ１は、Ｃ２−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、ＣＲ３Ｒ４、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から選ばれ；
Ｘ２は、結合、ＣＲ３Ｒ４、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から選ばれ；
Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキルＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５及びＣ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選ばれ；
Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する４−、５−、６−、又は７−員環で、所望により、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する５−、６−、又は７−員環に縮合していてもよく；
Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキルシアノ、＝ＮＲ５、＝Ｏ、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ０−６アルキルシクロアルキル、Ｃ０−６アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ０−６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、（ＣＯ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（Ｓ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、Ｃ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個以上の原子を含有する５−又は６−員環（この環は、所望により、Ｃ、Ｎ及びＯからなる群から独立して選ばれる１個以上の原子を含有する５−又は６−員環と縮合していてもよく、前記環及び前記縮合環は１個以上のＡで置換されていてもよい）からなる群から選ばれ；そして
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の下で定義されたいずれかのＣ１−６アルキル、アリール、又はヘテロアリールは１個以上のＡで置換されていてもよく；そして
Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルシアノ、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれる１個以上の原子を含有する５−又は６−員環からなる群から選ばれ；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びアリール並びにそれらの塩及び水和物から独立して選ばれ；
ｍは０、１、２、３又は４から選ばれ；
ｐは０、１、２、３又は４から選ばれる］の化合物又はその塩もしくは水和物を提供する。ただし、該化合物は、
１−［ヒドロキシ−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メチル］ピペリジン；
１−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ピリジン；
１−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ピペリジン；
１−（２−ベンゾチアゾリル）−４−［［５−（５−メチル−２−フラニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセチル−ピペラジン、
１−（４−アセチルフェニル）−４−［［５−（５−メチル−２−フラニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセチル］−ピペラジン、又は
５−（５−メチル−２−フラニル）−Ｎ−（２−フェニル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−アセトアミドでない。
本発明の更なる側面において、治療上有効量の式Ｉの化合物及び製薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤及び／又は不活性担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明のなお更なる側面において、ｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の治療に使用するため、並びに神経障害、精神障害、胃腸障害及び疼痛障害の治療に使用するための、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明のなお更なる側面において、治療、特にｍＧｌｕＲ５受容体媒介疾患の治療に使用するため、並びに神経障害、精神障害、胃腸障害及び疼痛障害の治療に使用するための、式Ｉの化合物を提供する。
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物の製造法、及びその製造に使用される中間体を提供する。
本発明の更なる側面は、肥満及び肥満関連状態の治療又は予防、並びに過食の阻害による摂食障害及びその結果の肥満及びそれに随伴する合併症の治療のための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用である。
本発明のこれら及びその他の側面について、以下にさらに詳細に説明する。
発明の詳細な説明
本発明の目的は、代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、特にｍＧｌｕＲ５受容体において活性を示す化合物を提供することである。
本発明を説明するために本明細書及び特許請求の範囲で使用されている様々な用語の定義を以下に示す。
誤解を避けるために、本明細書において、ある基が、‘以上に定義の’‘上で定義された’又は‘上記定義の’というフレーズによって修飾されている場合、前記基は最初に出現した最も広い定義、及び該基に関する各々及びその他全ての定義を包含するということは理解されるべきである。
誤解を避けるために、本明細書において、‘Ｃ１−６’は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する炭素基を意味することは理解されるべきである。同様に‘Ｃ１−３’は、１、２、又は３個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
下付文字が整数０（ゼロ）の場合、該下付文字が参照する基は基が存在しないことを示す。
本明細書においては別途記載のない限り“ヘテロ原子”という用語は、炭素又は水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子の例は、窒素、酸素、及び硫黄であるが、これらに限定されない。
本明細書においては別途記載のない限り“アルキル”という用語は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又はｉ−ヘキシル、ｔ−ヘキシルでありうるが、これらに限定されない。Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルでありうる。
本明細書においては別途記載のない限り“アルケニル”という用語は、直鎖及び分枝鎖アルケニル基の両方を含む。“Ｃ２−６アルケニル”という用語は、２〜６個の炭素原子と１又は２個の二重結合を有するアルケニル基を意味し、ビニル、アリル、プロペニル、ｉ−プロペニル、ブテニル、ｉ−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ｉ−ペンテニル及びヘキセニルでありうるが、これらに限定されない。
本明細書においては別途記載のない限り“アルキニル”という用語は、直鎖及び分枝鎖アルキニル基の両方を含む。“Ｃ２−６アルキニル”という用語は、２〜６個の炭素原子と１又は２個の三重結合を有し、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ｉ−ブチニル、ペンチニル、ｉ−ペンチニル及びヘキシニルでありうるが、これらに限定されない。
本明細書においては別途記載のない限り“シクロアルキル”という用語は、所望により置換された飽和環状炭化水素環系を意味する。“Ｃ３−７シクロアルキル”という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルでありうる。
本明細書においては別途記載のない限り“ヘテロシクロアルキル”という用語は、所望により置換された飽和環状炭化水素環系で、１個以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されているものを意味する。“ヘテロシクロアルキル”という用語は、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどであるが、これらに限定されない。
本明細書においては別途記載のない限り“アルコキシ”という用語は、直鎖又は分枝アルコキシ基の両方を含む。Ｃ１−３アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシでありうるが、これらに限定されない。
本明細書においては別途記載のない限り“ハロ”及び“ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードでありうる。
本明細書においては別途記載のない限り“アルキルハロ”という用語は、前述のハロで置換されている上記定義のアルキル基を意味する。
“Ｃ１−６アルキルハロ”という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル又はブロモプロピルなどでありうるが、これらに限定されない。
“ＯＣ１−６アルキルハロ”という用語は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ又はジフルオロエトキシなどでありうるが、これらに限定されない。
本明細書においては別途記載のない限り“アリール”という用語は、少なくとも１個の不飽和芳香環を含有する、所望により置換された単環式又は二環式炭化水素環系を意味する。“アリール”という用語の例及び適切な値は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インジル及びインデニルである。
本明細書においては別途記載のない限り“ヘテロアリール”という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、所望により置換された単環式又は二環式不飽和芳香環系を意味する。“ヘテロアリール”の例は、チオフェン、チエニル、ピリジル、チアゾリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾロニル、オキサゾロニル、チアゾロニル、テトラゾリル及びチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ピリドニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアオゾロピリジル、ピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル及びプリニルでありうるが、これらに限定されない。
本明細書においては別途記載のない限り“アルキルアリール”、“アルキルヘテロアリール”、“アルキルシクロアルキル”及び“アルキルヘテロシクロアルキル”という用語は、アルキル基を介してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基に結合している置換基を意味する。
本明細書においては別途記載のない限り“Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる原子を含有する５−又は６−員環”という用語は、飽和、部分飽和又は不飽和でありうる芳香族及びヘテロ芳香族環並びにカルボサイクリック及びヘテロサイクリック環を含む。そのような環の例は、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、トリアゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロヘキセニルでありうるが、これらに限定されない。
本明細書においては別途記載のない限り“Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する４−、５−、６−又は７−員環（該環は、所望により、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する５−、６−、又は７−員環に縮合していてもよい）”という用語は、飽和、部分不飽和であってよいヘテロサイクリック又はヘテロ芳香族環、又は芳香環を意味する。そのような環の例は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、チオモルホリニルフラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼチジニル、オキシタニル、アゼパニル、オキサゼパニル、オキセパニル、ジアゼパニル、チアゼパニル、及びアゼピン並びにそれらの部分又は完全不飽和形、例えばテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリルなどを含むが、これらに限定されない。この環は、所望により第二の５−、６−又は７−員環に縮合していてもよく、第二の環はヘテロサイクリック又はヘテロ芳香族であってよく、そして飽和、部分不飽和、又は芳香族であってよい。該第二の環又は縮合環は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、チオモルホリニルフラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼチジニル、オキシタニル、アゼパニル、オキサゼパニル、オキセパニル、ジアゼパニル、チアゼパニル、及びアゼピン並びにそれらの不飽和形、例えばテトラヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリルなどの例から独立して選ばれうる。形成されうる縮合環系の例は、イソキノリン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドール、インダゾール、インドリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、オキサロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、プリニル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ジヒドロトリアゾロチアジン、テトラヒドロトリアゾロピラジン、テトラヒドロテトラアザ−アズレン、ジヒドロピロロトリアゾールなどであるが、これらに限定されない。
上で使用した“縮合”という用語は、２個の共通原子を共有している環を意味する。
本明細書においては別途記載のない限り“結合”という用語は、飽和結合でも不飽和結合でもよい。
本明細書においては別途記載のない限り“＝ＮＲ５”及び“＝ＮＯＲ５”という用語は、Ｒ５置換基を持つイミノ−及びオキシモ基を含み、イミノアルキル、イミノヒドロキシ、イミノアルコキシ、アミジン、ヒドロキシアミジン及びアルコキシアミジン（これらに限定されない）を含む基、又はその一部であってよい。
下付文字が整数０（ゼロ）の場合、該下付文字が参照する基は基が存在しないことを示す。すなわち、基間は直接結合であることを示す。
本明細書においては別途記載のない限り“架橋”という用語は、環内にある２個の遠隔原子を接続する分子フラグメント（１個以上の原子を含有する）又は結合を意味し、それによって二環系又は三環系のいずれかが形成される。
本発明の一態様において、式Ｉ：
Figure 0005084269
［式中、
Ｘ３及びＸ４は、Ｎ及びＣから、Ｘ３がＮの場合Ｘ４はＣであり、Ｘ３がＣの場合Ｘ４はＮであるように選ばれ；
Ｐは、アリール及びヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ１は、環Ｐ上の炭素原子を介してＰに結合しており、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＯＣ２−６アルキニル、Ｃ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、ＯＣ０−６アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、ＯＣ０−６アルキルアリール、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、Ｏ（ＣＮＲ５）ＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＣＯ２Ｒ５、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキルシアノ、ＯＣ２−６アルキルシアノ、Ｃ０−６アルキルＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、Ｃ０−６アルキルＳＯ２Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＯＲ６、ＳＯ３Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれる１個以上の原子を含有する５−又は６−員環からなる群から選ばれ；
Ｘ１は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、ＣＲ３Ｒ４、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から選ばれ；
Ｘ２は、結合、ＣＲ３Ｒ４、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から選ばれ；
Ｒ３及びＲ４は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルシアノ、オキソ、＝ＮＲ５、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５及びＣ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選ばれ；
Ｑは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する４−、５−、６−、又は７−員環で、所望により、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含有する５−、６−、又は７−員環に縮合していてもよく；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ０−６アルキルシアノ、＝ＮＲ５、＝Ｏ、＝ＮＯＲ５、Ｃ１−４アルキルハロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、Ｃ０−６アルキルシクロアルキル、Ｃ０−６アルキルヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ０−６アルキルアリール、Ｏ（ＣＯ）Ｃ１−４アルキル、（ＣＯ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ０−４アルキル（Ｓ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ）Ｃ０−４アルキル、（ＳＯ２）Ｃ０−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯＲ５、Ｃ０−４アルキルＮＲ５Ｒ６並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１個以上の原子を含有する５−又は６−員環（この環は、所望により、Ｃ、Ｎ及びＯからなる群から独立して選ばれる１個以上の原子を含有する５−又は６−員環と縮合していてもよく、前記環及び前記縮合環は１個以上のＡで置換されていてもよい）からなる群から選ばれ；そして
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の下で定義されたいずれかのＣ１−６アルキル、アリール、又はヘテロアリールは１個以上のＡで置換されていてもよく；そして
Ａは、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、Ｃ０−６アルキルシアノ、Ｃ０−４アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキルハロ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ０−３アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルＯＲ５、ＯＣ２−６アルキルＯＲ５、Ｃ１−６アルキルＳＲ５、ＯＣ２−６アルキルＳＲ５、（ＣＯ）Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキルシアノ、ＯＣ１−６アルキルＣＯ２Ｒ５、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ５、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、Ｃ１−６アルキル（ＣＯ）Ｒ５、ＮＲ５ＯＲ６、Ｃ０−６ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ１−６アルキル（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ０−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＯＣ２−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ６、ＳＯ３Ｒ５、Ｃ１−６アルキルＮＲ５（ＳＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ２）Ｒ５、Ｃ０−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５、ＯＣ２−６アルキル（ＳＯ）Ｒ５並びにＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選ばれる１個以上の原子を含有する５−又は６−員環からなる群から選ばれ；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びアリール並びにそれらの塩及び水和物から独立して選ばれ；
ｍは０、１、２、３又は４から選ばれ；
ｐは０、１、２、３又は４から選ばれる］の化合物又はその塩もしくは水和物を提供する。ただし、該化合物は、
１−［ヒドロキシ−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メチル］ピペリジン；
１−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ピリジン；及び
１−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ピペリジン
でない。
本発明は、式Ｉで定義されるテトラゾール化合物に関する。式Ｉの化合物は、Ｐがアリール又はヘテロアリール基であるものを含む。本発明の特別の態様は、Ｐがフェニル又はピリジルであるものを含む。Ｐは０〜４個の置換基Ｒ１で置換されていてもよい。好ましくは、Ｐ上に１又は２個のＲ１置換基があるのがよい。特に、１個の置換基Ｒ１がある場合、該置換基は、ＰのＸ３との結合点に対して環Ｐのメタ位にあり、２個の置換基がある場合、環Ｐの２−及び５−位にあるのが好ましい。本発明の態様は、Ｒ１が式Ｉでの定義の通りであるものを含む。特別の態様において、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル及びＣ０−６アルキルシアノから選ばれる。さらに特に、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、シアノ及びメチルから選ばれる。
式Ｉは、４個の窒素原子と１個の炭素を含有する５−員環（テトラゾール）を有する化合物を表している。その場合、炭素はＸ３位にあってもＸ４位にあってもよい。本発明の特別の態様は、炭素がＸ４位にある化合物を含む。
式Ｉには、５−員のテトラゾール環と環Ｑ間の連結基を形成する変数Ｘ１及びＸ２も記載されている。本発明の態様において、Ｘ１はＣＲ３Ｒ４である。好適な態様において、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ及びＣ１−６アルキルから、さらに特に、Ｈ又はメチルから独立して選ばれる。本発明の一態様において、Ｘ２は結合である。本発明の別の態様において、Ｘ２は、ＣＲ３Ｒ４、Ｏ、Ｓ及びＮＲ３から選ばれる。Ｘ２がＣＲ３Ｒ４又はＮＲ３の場合、Ｒ３及びＲ４は前述の通りである。
Ｑは、４−、５−、６−又は７−員を有し、環員子のうち１個以上はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子である環と定義される。さらに、該環は、１個以上のヘテロ原子を含有する５−又は６−員を有する第二の環と縮合して縮合二環式基を形成してもよい。
本発明の一態様において、Ｑは５−又は６−員環で、第二の環に縮合していない。さらに特別な態様において、Ｑは５−又は６−員のヘテロシクロアルキル環である。なお更に特にＱは６−員環であり、さらに特にピペラジン環である。
本発明の別の態様において、Ｑは５−又は６−員のヘテロ芳香環である。さらに特別な態様において、Ｑは５−員のヘテロ芳香環であり、なおさらに特にＱはトリアゾール環である。
本発明のさらに別の態様において、Ｑは５−、６−又は７−員環で、５−又は６−員環に縮合している。特別な態様において、Ｑは５−、６−、又は７−員のヘテロサイクリック環で、５−又は６−員のヘテロアリール環に縮合している。好適な態様において、Ｑはトリアゾール環に縮合した５−、６−、又は７−員のヘテロサイクリック環である。本発明の特別な態様において、形成された縮合二環式環系は、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリミジニル、ジヒドロトリアゾロチアジン、テトラヒドロトリアゾロピラジン、テトラヒドロテトラアザ−アズレン、ジヒドロピロロトリアゾールから選ばれる。
本発明の更なる態様において、Ｑが前述のように第二の環に縮合している場合、Ｘ２は結合であり、Ｘ１はＣＲ３Ｒ４である。
さらに別の態様において、Ｑが縮合していないトリアゾールの場合、Ｘ１はＣＲ３Ｒ４で、Ｘ２はＣＲ３Ｒ４、Ｏ、Ｓ及びＮＲ３であり、Ｑがピペラジンの場合、Ｘ１はＣＲ３Ｒ４で、Ｘ２は結合である。
本発明の別の側面において、環Ｑ（４、５、６、又は７−員環及び縮合５、６、又は７員環のいずれか又は両方）は、０〜４個の置換基Ｒ２でさらに置換されていてもよい。
一態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリール、（ＣＯ）ＯＣ１−４アルキルから選ばれる。
特別な態様において、Ｑがピペラジンの場合、Ｒ２は（ＣＯ）ＯＣ１−４アルキルである。別の特別な態様において、Ｑがトリアゾールの場合、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリールである。更なる態様において、２個の置換基Ｒ２があってもよく、その場合、１個はＣ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリールから選ばれ、２個目はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルから選ばれる。さらに特に、１個の置換基は、フェニル及びピリジルから選ぶことができ、第二の置換基はメチル又はシクロプロピルから選ぶことができる。
さらに別の特別な態様において、Ｑが縮合した第二の環を有する場合、第二の環は、Ｃ０−６アルキルアリール、Ｃ０−６アルキルヘテロアリールから選ばれるＲ２で置換されている。さらに具体的には、縮合環がトリアゾールの場合、該トリアゾール環はフェニル又はピリジルで置換されている。
本発明の別の態様において、Ｒ２が５−又は６−員環の場合、Ｒ２は１個以上の置換基Ａで置換されていてもよい。さらに、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の下で定義されたいずれかのＣ１−６アルキル、アリール又はヘテロアリールは１個以上の基Ａでさらに置換されていてもよい。本発明の特別な態様において、Ａは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル及びＣ０−６アルキルシアノから選ばれる。
本発明はまた下記の化合物にも関する；
エチル４−｛［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［５−（｛［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝チオ）−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
４−［５−（｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝チオ）−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
エチル４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−（５−｛１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−（５−｛１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−｛１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４−［４−シクロプロピル−５−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
４−｛４−シクロプロピル−５−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−｛４−メチル−５−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
３−［５−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
３−｛５−［１−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル
３−｛５−［１−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル４−｛４−シクロプロピル−５−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−（５−｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミン
メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミン
［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミン
メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミン
［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
８−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
８−｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
３−ピリジン−４−イル−８−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
３−ピリジン−４−イル−８−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
８−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
８−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
８−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
８−｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
８−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
８−｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
４−（５−｛［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
４−（５−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
４−［４−メチル−５−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
４−｛４−メチル−５−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−｛５−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−（５−｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−（５−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−［４−シクロプロピル−５−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
４−｛４−シクロプロピル−５−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−｛４−シクロプロピル−５−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−｛５−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−（５−｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−｛４−シクロプロピル−５−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
３−［５−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシメチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
３−｛５−［１−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−エチル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル
３−［５−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシメチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
３−｛５−［１−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−エチル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル
３−（５−｛［メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
３−（５−｛１−［メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミノ］−エチル｝−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
３−［５−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
３−｛５−［１−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イル）−エチル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル
３−［５−（３−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン−８−イルメチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
３−｛５−［１−（３−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン−８−イル）−エチル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル
（Ｒ）＆（Ｓ）−４−（５−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
２−（３−クロロ−フェニル）−５−［（トリフェニル−λ５−ホスファニル）−メチル］−２Ｈ−テトラゾールヒドロブロミド
４−（５−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−（５−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノール
２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノール
４−（５−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
３−［４−メチル−５−（｛［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル、
５−（｛［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝メチル）−２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール、
３−［４−メチル−５−（｛１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル、
５−（１−｛［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール、
６−（４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
３−（４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
２−（４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
１−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝−４−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン、
８−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−８−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
８−｛［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
３−（５−｛［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−８−｛１−［２−（３−ヨードフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、
３−（５−｛１−［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
３−（５−｛［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン−９−イル］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
３−（５−｛［３−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）３−（５−｛１−［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）３−（５−｛１−［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）エチル４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）エチル４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、
（Ｒ）エチル４−｛１−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）エチル４−｛１−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート、
（Ｒ）６−（４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
（Ｓ）６−（４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
（Ｒ）３−（４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
（Ｓ）３−（４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル、
４−（５−｛（Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
２−（３−クロロ−フェニル）−５−｛（Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ］−エチル｝−２Ｈ−テトラゾール、
３−（５−｛（Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］プロピル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
４−（５−｛（Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
２−（３−クロロフェニル）−５−［１−メチル−２−フェニルビニル］−２Ｈ−テトラゾール、及び
２−（｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝チオ）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。
本発明の態様は、式Ｉの化合物の塩形も含む。医薬組成物に使用するための塩は製薬学的に許容しうる塩であろうが、その他の塩も式Ｉの化合物の製造に有用なこともある。
本発明の化合物の製薬学的に許容しうる適切な塩は、例えば、酸付加塩、例えば無機又は有機酸である。さらに、本発明の化合物の製薬学的に許容しうる適切な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩である。
その他の製薬学的に許容しうる塩及びこれらの塩の製造法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９０）に見つけることができる。
式Ｉの一部の化合物は、キラル中心及び／又は幾何異性体中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有しうるので、本発明は全てのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含することは理解されるべきである。
本発明はまた、式Ｉの化合物のいずれか及び全ての互変異性体形にも関する。
本発明はまた、式Ｉの化合物のいずれか及び全ての溶媒和物及び水和物形にも関する。
医薬組成物
本発明の一側面に従って、活性成分として治療上有効量の式Ｉの化合物、又はその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩を、一つ以上の製薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤及び／又は不活性担体と共に含む医薬組成物を提供する。
該組成物は、例えば錠剤、ピル、シロップ、散剤、顆粒剤又はカプセルとして経口投与用に、無菌溶液、懸濁液又はエマルジョンとして非経口注射用に（静脈内、皮下、筋肉内、血管内注射又は注入を含む）、例えば軟膏、パッチ又はクリームとして局所投与用に、あるいは例えば坐剤として直腸投与用に適切な形態であってよい。
一般に、上記組成物は、一つ以上の従来型賦形剤、製薬学的に許容しうる希釈剤及び／又は不活性担体を用いて従来様式で製造できる。
ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉの化合物の適切な日用量は、経口投与でおよそ０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、非経口投与で０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
活性成分の典型的な日用量は広範囲内で変動し、関係する適応、治療される疾患の重症度、投与経路、患者の年齢、体重及び性別、並びに使用される特定の化合物といった様々な要因に左右されるので、医師によって決定されうる。
医学的使用
本発明による化合物、又はその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩は、代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）の個々のサブタイプに対して高度の効力及び選択性を示すことが分かった。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５の興奮性活性化に伴う状態の治療及びｍＧｌｕＲ５の興奮性活性化に由来する神経損傷の阻害に有用であることが期待される。該化合物は、ヒトを含む哺乳動物においてｍＧｌｕＲ５の阻害効果を生じさせるのに使用できる。
ｍＧｌｕＲ５を含むｍＧｌｕＲのグループＩ受容体は、中枢及び末梢神経系並びにその他の組織に高発現されている。従って、本発明の化合物は、急性及び慢性の神経及び精神障害、胃腸障害、並びに慢性及び急性の疼痛障害などのｍＧｌｕＲ５媒介疾患の治療によく適することが期待される。
本発明は、治療に使用するための上記定義の式Ｉの化合物に関する。
本発明は、ｍＧｌｕＲ５媒介疾患の治療に使用するための上記定義の式Ｉの化合物に関する。
本発明は、アルツハイマー病、老人性痴呆、ＡＩＤＳ性痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、片頭痛、てんかん、精神分裂症、うつ、不安、急性不安、網膜症、糖尿病性網膜症、緑内障といった眼科的疾患、耳鳴りのような聴覚神経因性障害、化学療法性神経障害、ヘルペス後神経痛及び三叉神経痛、耐容性、依存性、脆弱Ｘ染色体、自閉症、精神薄弱、精神分裂症及びダウン症候群の治療に使用するための上記定義の式Ｉの化合物に関する。
本発明は、片頭痛に関連する疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛障害、例えば糖尿病性網膜症、関節炎及びリウマチ様疾患、腰痛、術後痛並びにアンギナ、腎石疝痛又は胆石疝痛、月経、片頭痛及び痛風を含む様々な状態に伴う疼痛の治療に使用するための上記定義の式Ｉの化合物に関する。
本発明は、脳卒中、頭部外傷、無酸素性及び虚血性傷害、低血糖、心臓血管疾患及びてんかんの治療に使用するための上記定義の式Ｉの化合物に関する。
本発明はまた、ｍＧｌｕＲグループＩ受容体媒介疾患及び上に列挙したいずれかの疾患の治療用医薬品の製造における上記定義の式Ｉの化合物の使用にも関する。
本発明の一態様は、胃腸障害の治療における式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、一過性下部食道括約筋弛緩の抑制、ＧＥＲＤの治療、逆流(reflux)の防止、逆流(regurgitation)の治療、喘息の治療、喉頭炎の治療、肺疾患の治療及び発育障害の管理用医薬品の製造のための式Ｉの化合物の使用に関する。
本発明の更なる側面は、機能性消化不良（ＦＤ）のような機能性胃腸障害の治療又は予防用医薬品の製造のための式Ｉの化合物の使用である。本発明のさらに別の側面は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、例えば便秘型ＩＢＳ、下痢型ＩＢＳ又は交互型ＩＢＳの治療又は予防用医薬品の製造のための式Ｉの化合物の使用である。
本発明の更なる側面は、肥満及び肥満関連状態の治療又は予防、並びに過食の抑制による摂食障害とその結果の肥満及びそれに関連する合併症の治療用医薬品の製造のための式Ｉの化合物の使用である。
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５媒介疾患及び上に列挙したいずれかの疾患の、前記状態を患う又はそのリスクのある患者における治療法も提供し、該方法は、該患者に有効量の上記定義の式Ｉの化合物を投与することを含む。
特定の障害の治療的又は予防的処置に必要な用量は、治療される宿主、投与経路及び治療される疾患の重症度に応じて必然的に変動するであろう。
本明細書の文脈において、“治療”及び“処置”という用語は予防を含む。ただし、それに反する具体的指示がある場合はこの限りでない。“治療的”及び“治療的に”という用語はそれに応じて解釈されるべきである。
本明細書では別途記載のない限り、“アンタゴニスト”及び“阻害薬”という用語は、リガンドによる応答の発生に至る変換経路を何らかの手段によって部分的又は完全に遮断する化合物を意味することとする。
“障害”という用語は、別途記載のない限り、代謝共役型グルタミン酸受容体活性に伴う何らかの状態及び疾患を意味する。
非医学的使用
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物又は溶媒和塩は、治療用医薬品における使用のほかに、新規治療薬探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスといった実験動物でｍＧｌｕＲ関連活性の阻害薬の効果を評価するためのインビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
製造法
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物、又はその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩の製造法を提供する。本発明における化合物の製造法を以下に説明する。
以下のそのような方法の説明全体にわたって、必要に応じて、有機合成の分野の専門家には容易に理解される様式で、様々な反応物及び中間体に適切な保護基が付加され、その後除去されることは理解されるべきである。そのような保護基を使用するための従来の手順並びに適切な保護基の例は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク（１９９９）に記載されている。また、化学的操作によってある基又は置換基を別の基又は置換基に変換することは、最終生成物に向かう合成経路上で任意の中間体又は最終生成物に対して実施できることも理解されるべきである。その際、可能なタイプの変換は、変換で使用される条件又は試薬が適用される段階で分子が持っているその他の官能基の固有の不適合性によってのみ制限を受ける。そのような固有の不適合性、並びに適当な変換及び合成ステップを適切な順序で実施することによってそれらを回避する方法は、有機合成の当業者には容易に理解されるであろう。変換の例を以下に示すが、記載されている変換は、変換が例示されている一般基又は置換基だけに制限されるのではないことは理解されなければならない。その他の適切な変換に関する文献及び説明は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ − Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（総合有機変換−官能基製造へのガイド）”Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）に示されている。その他の適切な反応に関する文献及び説明は、有機化学のテキスト、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（先端有機化学）”，Ｍａｒｃｈ，第４版，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ（１９９２）又は“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成）”，Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ（１９９４）に記載されている。中間体及び最終生成物の精製技術は、例えば、カラム又は回転プレート上の順相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、及び液−液又は固−液抽出などで、これらは当業者には容易に分かることである。置換基及び基の定義は、別に定義されている場合以外は式Ｉで定義した通りである。“室温”及び“周囲温度”という用語は、特に明記しない限り、１６〜２５℃の範囲の温度を意味する。
“還流”という用語は、別途記載のない限り、使用溶媒に関して、該溶媒の沸点以上の温度を用いることを意味する。
式Ｉの化合物の製造法
以下に示す非制限的合成経路は、中間体及び式Ｉの化合物の製造をさらに進める上で有用である。式Ｉの化合物の製造に使用されるその他の出発材料は市販されているか、又は文献に記載の方法によって製造できる。
式ｖの化合物は、式iiのアルデヒド、例えばシンナムアルデヒド又はグリオキサル酸と、アリールスルホニルヒドラジンiii、例えば４−トルエンスルホニルヒドラジンとの縮合によって製造される。その場合、反応は、メタノール、エタノール、ＤＭＦ又はジアルキルエーテルのような適切な溶媒中、０〜１００℃の温度で行われるか、又は溶媒を使用せずにマイクロ波照射下で行われる。同様に、式viのアリールヒドラゾンも、アリールヒドラジンivと式iiのアルデヒドとの反応から形成できる。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，６３１−６３４；Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ ２００１，４０３−４０６；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，９５３−９７０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７８，２１，１２５４−６０］
Figure 0005084269
式viiiのジアゾニウム塩は、式viiの適切に置換されたアリール又はヘテロアリールアミンから、周知の方法を用い、塩酸又はテトラフルオロホウ酸のような適切な酸源の存在下、水などの溶媒中、−１０〜０℃の温度で、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸イソアミルのような亜硝酸塩源を用いるジアゾ化によって得ることができる。テトラフルオロホウ酸塩のようなあまり可溶性でない対イオンＸ−が使用された場合、そのようにして形成されたジアゾニウム塩は沈殿によって回収され、次の反応に非水条件下で使用できる。他の酸源を用いて形成された可溶性のジアゾニウム塩は、テトラフルオロホウ酸又はテトラフルオロホウ酸ナトリウムのような適切な試薬の添加によって沈殿させることができる［Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２００４，４３，８９７−９００］。
Ｇがオレフィン、カルボニル又はアリール基のような電子求引性基である式ixのテトラゾールは、ジアゾニウム塩のアリールスルホニルヒドラゾンへの１，３−双極シクロ付加と、その後のアリールスルフィン酸の除去によってテトラゾール環を形成することによって製造できる。該反応は、水及びアルコール又はそれらの混合物のようなプロトン性溶媒中、ピリジンのような塩基性非プロトン性溶媒中、又はこれらの溶媒とジアゾニウム塩生成に使用されたプロトン性溶媒との混合物中で実施される。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，９５３−９７０］
Figure 0005084269
式ixのテトラゾールは、エタノール又はピリジンのような適切な溶媒中、式viのアリールヒドラゾンと式xiのアジ化アリールとの反応からも製造できる。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７８，２１，１２５４−６０］。式xiのアジ化アリールは、アジ化ナトリウムと式ｘのアリールジアゾニウム塩を用いて形成でき、式ｘのアリールジアゾニウム塩は、前述のようにアリールアミン、例えばアニリン又は２，４，６−トリブロモアニリンから製造できる。アジ化アリールは、ヒドラゾンへのシクロ付加後除去されてジアゾニウム塩ｘへのアリールアミン前駆体に再生されるので、窒素転移試薬とみなすことができる。
Figure 0005084269
典型的には、Ｇは、式Ｉの化合物中のＸ１−Ｘ２−Ｑ（Ｒ２）ｐ部分への前駆体として使用されうる基で、オレフィン又はカルボン酸又は酸誘導体などである。Ｇが、例えばシンナムアルデヒドから誘導された式xiiのアリールオレイフィン化合物（Ｒ３はＨ）の場合、オレフィン基の切断により式xiiiのアルデヒドが得られる。その際、オゾンのような試薬を用いてワンポットプロセスで直接提供されるか、又は四酸化オスミウムのようなジヒドロキシル化試薬を用いてジオールを経由し、その後酢酸鉛（IV）のような試薬を用いて切断することによって提供される。式xiiの化合物を製造するための反応に置換シンナムアルデヒド、例えばα−メチルシンナムアルデヒドが使用される場合（Ｒ３がメチルの場合）、オレフィンの切断によってケトンが得られることになる。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，９５３−９７０；Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００２，３４４，４２１−４３３；“Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における酸化反応）”，Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６（１９９０）］
Ｒ３がＨである式xiiiのアルデヒドは、水素化ホウ素ナトリウム又はリチウムのような周知の還元剤を用い、メタノール、ＴＨＦ又はＤＭＦのような溶媒中、０〜８０℃の温度で、Ｒ３及びＲ４がＨの式xvの第一級アルコールに還元できる。Ｒ４がＨでない第二級アルコールも、式xiiiのアルデヒドから、ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃〜８０℃の温度で、有機金属試薬、例えばグリニャール試薬Ｒ４ＭｇＸの付加反応によって形成できる。典型的には０℃〜室温で実施される。同様に、Ｒ３がＨでない式xiiiのケトンを用い、還元又は有機金属試薬の付加により式xvの第二又は第三級アルコールを形成することもできる。Ｒ３及びＲ４がＨの式xvの第一級アルコールは、式xivの化合物から、水素化ホウ素リチウムのような還元剤を用い、ＴＨＦ又はＤＭＦのような適切な溶媒中、２０〜８０℃の範囲の温度で、酸又はエステル誘導体の還元によって得ることもできる。式xiiiのケトンは、標準のプロトコルに従って、グリニャール試薬Ｒ３ＭｇＸのような適当な炭素求核試薬でカルボン酸エステルを処理することによって得られる。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７８，２１，１２５４−６０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，２６７６−２６８８；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９５，７３，８８５−８９５］
Figure 0005084269
スキーム４ａに描かれているように、鏡像異性体的に純粋な又は豊富化生成物（Ｒ７はＭｅ又はＥｔ；Ｘ３及びＸ４は式Ｉで定義の通り）は、ラセミ体又は非等量混合鏡像体(scalemic)の第二級アルコールの速度論的分割によって得られる。分割には、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブタノール又はＤＣＭのような有機溶媒中、０〜９０℃の温度で、例えばポリマー結合カンジダ・アンタークティカ・リパーゼ(Candida Antarctica Lipase)（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ ４３５（登録商標））、又はその他のエステラーゼ、例えばカンジダ・ルゴサ(Candida rugosa)又はシュードモナス・フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)による酵素触媒アセチル化を用い、アセチル化試薬として、例えば酢酸ビニル、その他の置換アルキルアセテート、ペンタフルオロフェニルアセテート又はニトロ−もしくはハロフェニルアセテートを用いると、豊富化（Ｒ）−アセテート及び豊富化（Ｓ）−アルコールが得られる。（Ｒ）−アセテートは、ＴＨＦと水の混合物中で例えば水酸化リチウムによって、又は以下に記載のいずれかその他の方法によって対応するアルコールに加水分解でき、反対の鏡像異性体的に豊富化又は純粋なアルコールが得られる。
Figure 0005084269
式xvのアルコールは、標準的方法によって式xvi（式中、ＬＧは脱離基）の化合物に変換できる。ＬＧがハロゲン化物である式xviの化合物は、トリフェニルホスフィンのような試薬を、ヨウ素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド又はＮ−クロロコハク酸イミドのようなハロゲン化物源と組み合わせて使用することにより、あるいはトリブロモホスフィン又は塩化チオニルで処理することにより形成される。式xvの化合物中のアルコール部分は、適当なハロゲン化スルホニル又は無水スルホニルを非求核性塩基の存在下で使用することにより、メシレート又はトシレートのような脱離基ＬＧに変換し、対応するスルホネートを得ることもできる。塩化物又はスルホネートは、対応する臭化物又はヨウ化物に、ＬｉＢｒのような臭化物塩、又はＬｉＩのようなヨウ化物塩で処理することによって変換できる。
Figure 0005084269
式xviiのアミン中間体は、式xviの化合物（ＬＧは脱離基を表す）を用い、前記脱離基を第一級アミンＮＨ２Ｒ３又はアンモニア源（Ｒ３がＨの場合）で置換することによって形成できる。又は対応する式xiiiのカルボニル化合物を用い、適切に穏やかな還元剤、例えばＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下、ＴＨＦ、メタノール又は１，２−ジクロロエタンのような適切な溶媒中でアミンＮＨ２Ｒ３を用いて還元的アミノ化によって形成することもできる。
Figure 0005084269
ジヒドロ［１，２，４］トリアゾール−３−チオン環を含有する式xxiiiの化合物は、式xviiiの任意の適切なアシル化剤を用い、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、又はアセトニトリルなどの適切な溶媒中、−２０〜１００℃の温度で、式xixの４−アルキルチオセミカルバジドの初期Ｎ−アシル化によって製造できる。予め形成された酸ハロゲン化物のようなアシル化剤を用いても、酸をその場でＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣＩ又はＨＢＴＵのような標準活性化試薬で処理することによって活性化してもよい（ＨＯＢｔ又はＤＭＡＰのような共試薬が存在していてもしていなくてもよい）。非環式中間体xxiiの形成後、アルカリ閉環が、アシル化の条件下で自然に、又はピリジン中又は水性溶媒中、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＤＭＦのような共溶媒と共に又は共溶媒なしで、５０〜１５０℃に加熱することによって行われる。式xxiiの非環式中間体は、式xxのアシルヒドラジドを式xxiの適切なイソチオシアネートで、２−プロパノール、ＤＣＭ、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、−２０〜１２０℃の範囲の温度で処理することによって形成することもできる。
Figure 0005084269
式xxiiiの化合物は、ＭｅＩ及びＥｔＩのような第一級ハロゲン化アルキル（アルキルはそれぞれＭｅ及びＥｔ）を用い、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、アセトンなどの中、−３０〜１００℃で、硫黄原子の初期アルキル化によって式xxivの中間体を形成し、その後中間体xxivを、例えば水と酢酸の混合物中ＫＭｎＯ４、又はＤＣＭ中ＭＣＰＢＡを用い、−２０〜１２０℃で、又は任意のその他の適切な酸化剤を用いて酸化することにより、式xxvの化合物に変換できる。
Figure 0005084269
式xxixの３−アミノ［１，２，４］トリアゾール化合物（式中、Ｒｘ’及びＲｘ基は、Ｑが単環式トリアゾール環の場合の式Ｉの化合物におけるＲ２及びＲ３と等しい、又は一緒になって、Ｑ基が縮合トリアゾール環を含有する二環系の場合の式Ｉの化合物をもたらす環を形成してもよい）は、式xxviのイソチオウレアを式xxviiのアシルヒドラジドで処理するか、又は逐次的にヒドラジンで処理し、次いで式xviiiのアシル化剤で処理することによって得ることができる。式xxviiiの中間体は、ピリジン又はＤＭＦのような適切な溶媒中、５０〜２００℃に加熱することによってトリアゾール環を形成できる。式xxviiiの化合物中の二つのＮＨＲｘ基とも環化する可能性があるため、この反応は、Ｒｘ基が同一でない場合に起こりうる異性体混合物を回避するために対称性チオウレアを使用した場合に最もよく機能する。非対称性チオウレアを使用した場合、異性体はクロマトグラフィー精製によって分離できる。
Figure 0005084269
式xxviのイソチオウレアの反応｛ヒドラジン又はアシルヒドラジド求核試薬による処理でＳ−アルキル（例えばＳ−Ｍｅ又はＳ−Ｅｔ）部分が脱離基として働く｝は、ピリジン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＴＨＦなどの溶媒中、−２０〜１８０℃の温度で実施できる。二段階プロセスの場合、アシル化は、ＴＨＦ、ピリジン又はＤＭＦのような適切な溶媒中、−２０〜１００℃で実施できる。前述のように、アシル化剤xviii中の脱離基ＬＧは、クロロ又は対応する酸を標準的活性化試薬でその場処理することによって生成するような任意のその他の適切な脱離基を含みうる。式xxviのイソチオウレアはアセトン、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、−１００〜１００℃の温度で、対応するチオウレアのハロゲン化アルキル、例えばＭｅＩ又はＥｔＩによるＳ−アルキル化によって得ることができる。
式xxxiiiの炭素置換トリアゾールは、式xxxのアミドを使用することによって類似の様式で製造できる。アミド基をＰＯＣｌ３又はＭｅ３ＯＢＦ４のような試薬を用いて活性化し、クロロイミデート（ＬＧ＝Ｃｌ）又はメトキシイミデート（ＬＧ＝ＯＭｅ）のような式xxxiの化合物を生成させる。上記式xxviのイソチオウレアと同様、式xxxiの化合物をアシルヒドラジド又はヒドラジンと反応させ、次いでアシル化剤と反応させると中間体xxxiiが生成するので、これを自然に又は加熱によって閉環してトリアゾールにすればよい。Ｒｘ及びＲｘ’基が一緒になって５〜７員環を形成している縮合［１，２，４］トリアゾールは、非環式アミドの代わりに適切な環状ラクタムを用いることによって得られる。そのようなラクタムイミデートは対応するラクタムをＭｅ３ＯＢＦ４又はジメチルスルフェートで処理することによって得ることができる。［Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ；２４，１９９２，ｐｐ．１４７−１５８又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４２，２００１，ｐｐ．１７３−１７７６］
Figure 0005084269
式xxiiiの化合物は、ラネーニッケルのような適切な還元剤を用い、エタノールのような適切な溶媒中、５０〜１００℃の温度で（典型的には６５℃で実施される）、チオン部分を還元することにより式xxxivの化合物に変換できる。式xxxvの化合物は、式xxxivの化合物から、水のような適切な溶媒中、室温〜１００℃の温度で、アルデヒド、例えばホルムアルデヒドで処理することによって得ることができる。ホルムアルデヒド源として水性ホルマリンを使用する場合、典型的には３７℃で実施される。得られた式xxxvのアルコールは、当業者に周知の酸化法、例えば酸化剤としてＭｎＯ２の使用、又はスワーン酸化を用いて酸化することにより式xxxviのアルデヒド又はケトンにすることができる。あるいは、脱離基が例えばハロゲン化物である式xxxviiの化合物は、式xvのアルコールで前述したようにして式xxxvの化合物から製造できる。
Figure 0005084269
Ｑが単環基で構成される式Ｉの化合物の例は、ピペラジン及びホモピペラジンのようなビスアミンを含み、これらは環Ｑの１個のＮ原子によってＸ１又はＸ２に接続されている。Ｎ−モノ置換ピペラジン又はＲ２部分を含有するピペラジンのようなビスアミンは、市販されているか、又は当業者に公知の方法を用いて製造できる。市販されていない化合物は、アミノ酸からジケトピペラジンのような中間体を経て製造できる。該中間体は還元されてピペラジンのようなアミンになる。当業者に公知のある反応においては、Ｑのビスアミンの保護が不要なので、例えば式xviの化合物の脱離基の置換において遊離アミノ化合物が直接使用できる。そのような場合、又は保護基を除去する場合、遊離アミンはＲ２置換基を式xxxviiiの化合物に導入するのに使用できる。なぜならば、そのようなアミンは、多くの種類の求電子試薬、例えばハロゲン化アルキル、酸塩化物又は無水物、クロロホルメート、カルバモイルクロリド、スルホニルクロリド、イソシアネート、イソチオシアネートなどとの反応において求核試薬として使用できるからである。式xxxviiiの化合物は、式xiiiのカルボニル化合物から、式xviiの化合物の形成で前述したように還元的アミノ化条件を用いて得ることもできる。
Figure 0005084269
式Ｉ中のＱがピペラジンのような環状ジアミンで、Ｒ３がアリール又はヘテロアリールの場合、必要とされる求核試薬（Ｗ＝Ｈ又は保護基）は、スキーム１２ａに示されているように、ハロゲン化アリールへの環状ジアミン求核試薬のカップリングによって製造できる。アリール基が、２−ピリジン（Ｘ＝Ｎ、その他＝ＣＲ）、２−ピリミジン（Ｘ＝Ｘ５＝Ｎ又はＸ＝Ｘ３＝Ｎ）又は２−ピラジン（Ｘ＝Ｘ４＝Ｎ）におけるような隣接Ｎの存在などの活性化基を含有する場合、反応は促進され、加熱下、触媒の添加なしに起こりうる。オルト又はパラＮＯ２又はＣＮのような追加の活性化電子求引性基の存在下では、反応は低温で起こりうる。低反応性のハロゲン化フェニルによる芳香族求核置換は、適切な触媒／リガンド系の添加によって達成できる｛Ｕｒｇａｏｎｋａｒ，Ｓ．；Ｘｕ，Ｊ．−Ｈ．；Ｖｅｒｋａｄｅ，Ｊ．Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，８４１６；Ｕｒｇａｏｎｋａｒ，Ｓ．；Ｎａｇａｒａｊａｎ，Ｎ．；Ｖｅｒｋａｄｅ，Ｊ．Ｇ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，８，８１５｝。
Figure 0005084269
Ｑ環は、第一級アミン部分を含有する式xviiの化合物から、適合する任意の方法で構築できる。Ｑ環がピペラジンのような単環式ビスアミンの場合の一つのそのような方法は、式xxxixに示されているような化合物から２個の脱離基の置換によって環を構築することを含む［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，７９１−７９４；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３１９５−３１９８；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０，１０，９２５−９３０；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５，１６８４−１６８７］。
Figure 0005084269
第二級アミンを含有する式xviiの化合物は、トリアゾール環の３−アミノ置換基及び４−Ｎ上で非対称的に置換されている３−アミノ−［１，２，４］トリアゾールの構築に理想的に適している。式xviiのアミンは、メタノール、エタノールなどの適切な溶媒中、室温〜１００℃の温度で、適切なイソチオシアネートとの反応により、式xxxxiの様々なチオウレアに変換できる（典型的には６０℃で実施される）。式xxxxiのチオウレアは、xxixで前述したように、イソチオウレアへの変換、次いでアシルヒドラジンとの反応及びアミノトリアゾールへの環化によって式xxxxiiの化合物に変換できる。この場合、式Ｉの必要な（Ｒ１）ｍ−Ｐ−ＣＲ３Ｒ４基はアミン中に既に含有されており、該アミンは第二級であるので、トリアゾール環化はＮＨＲ２部分の反応を通じて式xxxxiiの化合物を形成する一つの選択肢しかないので、異性体のトリアゾールはできない。
Figure 0005084269
式xxxxiiの化合物（式Ｉに描かれているＸ２はＮＲ３）は、式xviの化合物から、式xxixの適切な３−アミノ−［１，２，４］トリアゾールを用いて脱離基を置換することによっても製造できる。これは、ＲｘがＲ３及びＲ２になる単環式トリアゾールの場合及び２個のＲｘが一緒になって環を形成する縮合トリアゾールの場合とも含む。反応は、水素化ナトリウムのような強塩基を用い、ＤＭＦのような溶媒中、室温〜１００℃の温度、典型的には６０〜８０℃で実施される。
Figure 0005084269
同様に、式xxxxiiiの化合物（式Ｉに描かれているＸ２はＳ）も、ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオンのような適切な求核試薬を用いて式xviの化合物の脱離基を置換することによって製造できる。前記求核試薬は、炭酸カリウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、アセトニトリル又はＤＭＦのような適切な溶媒中、室温〜１００℃の温度で、それらの互変異性体形の［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを通じて反応する。典型的には室温で実施される。
Figure 0005084269
式xxxxv及びxxxxviの化合物（式Ｉに描かれているＸ２はＣＲ３Ｒ４）も、式xxxxivの化合物に含有されているような適切な炭素求核試薬、Ｍ−ＣＲ３Ｒ４−Ｑ−（Ｒ２）ｐ（式中、ＭはＬｉ又はＭｇＢｒのような金属含有種）を用いて、式xviの化合物の脱離基の置換又は式xiiiの化合物のカルボニル部分への付加によって製造できる。そのようなカルボアニオンは、Ｑが前記カルボアニオンを安定化できる場合、例えばＱがトリアゾールのような芳香族へテロサイクルの場合、ｎ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような強塩基を用いる脱プロトン化によって、又は式xviの化合物（ＬＧ＝Ｂｒ）からグリニャール試薬が創製される場合に起こるような炭素−ハロゲン結合への金属の挿入から生成されうる。カルボアニオンは、ＴＨＦ及びジエチルエーテルのようなエーテル性溶媒中で、単独又はペンタンもしくはヘキサンのようなアルカンとの混合物として、生成及び使用されうる。その場合の温度は、−７８℃〜８０℃の範囲で、典型的には−７８℃で開始し、式xviの化合物の添加後室温に徐々に温まらせる。カルボアニオンとベンジル型メシレート又はハライド脱離基との反応は、銅塩の添加によって促進されて有機銅酸塩が生成されうる。しかしながら、グリニャール試薬は、その他の選択肢が可能な場合でもカルボニルへの１，２−付加を好む。同様に、式xxxxixのアルコールは、式xviの化合物（ＬＧ＝Ｂｒ）から得られる式xxxxviiのグリニャール試薬の、式xxxxviiiのカルボニル化合物（例えばＱがトリアゾールの場合、式xxxviの化合物に等しい）への付加によって製造できる。
Figure 0005084269
Ｘ１がＣ２−アルキルでＸ２が結合である式Ｉの化合物は、式xviの化合物（ＬＧ＝Ｂｒ）をトルエンのような溶媒中、５０〜１００℃の温度、典型的には８０℃でＰＰｈ３のようなリン試薬で処理し、次いで得られたホスホニウムブロミド塩をＤＢＵのような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、５０〜１００℃の温度、典型的には８０℃で、式xxxxviiiのカルボニル化合物（例えばＱがトリアゾールの場合、式xxxviの化合物）で処理して得られるウィッティヒ試薬から製造できる。xxxxvi及びxxxxixを製造するための上記グリニャール及びアルデヒドの反応と同様、パートナーは反転しうるが、この場合は結合形成反応の対称性により同じ化合物Ｉが得られる。
Figure 0005084269
式Ｉのオレフィン性化合物は、パラジウム担持炭素のような金属触媒の存在下、酢酸エチル又はエタノールのような適切な溶媒中、水素を使用することによって還元できる。あるいは、そのようなオレフィン性化合物は、ジアルキルボランＲ２ＢＨ又はトリアルキルシリランＲ３ＳｉＨのような適切な試薬をオレイフィンに加え、次いで新しく形成された結合の還元的切断によって還元することもできる。そのような中間体は、式xxxxvi又はxxxxixのアルコールを生成させるための酸化のようなその他の反応に使用することもできる。
Figure 0005084269
式Iii及びIiiiの類似化合物も、式xxxxvi及びxxxxixの化合物のアルコール部分を、適切な還元剤、例えばトリアルキル−又はトリアリール−シランを用いて、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下（原液でもジクロロメタン又はベンゼンのような適切な溶媒中でもよい）、室温〜８０℃の温度、好ましくは４０℃で還元することによって得られる。
Figure 0005084269
式Iivの化合物（式Ｉに描かれているＸ２はＯであり、Ｒ３＝Ｍｅ又はＥｔ、Ｒ４＝Ｈ）は、Ｑがトリアゾールである式xxvの化合物から、塩基性条件下でアルコール又はアルコキシド求核試薬によってａｌｋ−ＳＯ２のような脱離基を求核置換して結合を形成することによって製造できる。使用される塩基は、強い水素化物塩基、例えばＮａＨ又はそれより弱いＣｓ２ＣＯ３のような塩基などで、ＤＭＦ又はアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中、０〜８０℃の温度で実施される。一方、鏡像異性体的に豊富化又は純粋な化合物xv（Ｒ４＝Ｈ）の場合、鏡像異性体的に純粋な生成物Iivを直接得るのに好適な塩基はＣｓ２ＣＯ３である。その他の適切な脱離基は、クロロ又はブロモのようなハロゲンなどであろう。
Figure 0005084269
テトラゾール環がこれまでに記載した全ての化合物と比べて反転しており、Ｘ１及びＸ２ともＣＲ３Ｒ４である式Iviiiの化合物は、適切に置換された式Ivのアリールテトラゾールと式Iviの適切な求電子試薬との求核反応によって製造できる。そのような中間体が入手できる場合、それを式Ivのアリールテトラゾールとの反応に直接用いれば式Iviiの化合物が直接製造できる。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６７，１０，４００−４０２，Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．Ｊ．（英訳）１９９３，２７，２０４−２０９］。そのような中間体が入手できない場合、式Iviの中間体に導くその他の求電子試薬（式中、Ｇは後にＱ−（Ｒ２）ｐ部分に変換されうる基）を使用すればよい。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４７８６−４７９２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１１９１−１２００；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，１２００−１２０９］ 例えば、式Ivのアリールテトラゾールは、電子求引性Ｇ基、例えばニトリル、アルデヒド、エステルなどに結合したオレフィン性化合物に、１，４−又はミカエル反応的に付加し、式Iviiの化合物を得ることができる。この場合、一部のＲ３及びＲ４置換基は、オレフィンの原子価要件又は前記求電子性オレフィン化合物の反応性のためにＨでありうる。メシレート又はハライドのような真の脱離基ＬＧを含有するいくつかの非制限的な求電子試薬の例を下記スキームに列挙する。そのような場合、Ｇは−ＣＨ２ＯＰＧ基（又はその等価物）であってもよい。あるいは、エポキシド又は活性化アジリジンのような内部脱離基Ｘ（Ｘ基は式Iviiの化合物中に保持される）を使用することもできる。Ｑがトリアゾール環を含有する場合、上記の実施例で説明してきた方法が使用できる。
Figure 0005084269
適合しない官能基が存在する場合、そのような基は反応を進行させるために適切に保護されうることは当業者には理解されるであろう。また、式Ｉの生成物は、適切な官能基が存在する場合、式Ｉの他の生成物に変換できることも理解されるであろう。ここにいくつかの非制限的例を示す。Ｘ２がＳの場合、式Ｉのスルフィドはスルホキシド及びスルホンに酸化することができる。ハロゲン化、例えばヨウ化又は臭化アリールが存在する場合、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィンのような遷移金属触媒は、適切なカップリング剤の存在下で、そのようなヨウ化及び臭化アリールを、シアノ、アルケニル及びアリール又はヘテロアリールのような基に変換することができる。式Ｉに適切なアルコール又は第二級もしくは第一級アミンが存在する場合、そのような基はアルキル化又はアシル化できる。
本発明はさらに下記化合物にも関する。これらは式Ｉの化合物の製造における中間体として使用できる。
シンナムアルデヒドトシルヒドラゾン
２−（３−クロロ−フェニル）−５−スチリル−２Ｈ−テトラゾール
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−スチリル−２Ｈ−テトラゾール
５−スチリル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール
２−（３−ヨード−フェニル）−５−スチリル−２Ｈ−テトラゾール
３−（５−スチリル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−スチリル−２Ｈ−テトラゾール
１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−フェニル−エタン−１，２−ジオール
１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−フェニル−エタン−１，２−ジオール
１−フェニル−２−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタン−１，２−ジオール
１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−フェニル−エタン−１，２−ジオール
３−［５−（１，２−ジヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−フェニル−エタン−１，２−ジオール
２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド
２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド
２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド
３−（５−ホルミル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド
［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール
［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール
（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール
［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール
３−（５−ヒドロキシメチル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール
１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−エタノール
１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール
１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノール
１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール
３−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール
５−ブロモメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール
メタンスルホン酸１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル
メタンスルホン酸２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル
メタンスルホン酸１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル
メタンスルホン酸２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル
メタンスルホン酸１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルエステル
メタンスルホン酸２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル
メタンスルホン酸１−［２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル
メタンスルホン酸２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル
メタンスルホン酸１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル
メタンスルホン酸２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル
メタンスルホン酸１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル
４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
４−エチル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
４−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−（４−シクロプロピル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−（４−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
２−（メチルチオ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン
１，３−ジアゼパン−２−オンヒドラゾンヒドロヨージド
３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン
４−（４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
（４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール
４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
次に本発明を以下の非制限的実施例によって説明する。
一般的方法
全ての出発材料は市販されているか。又は文献に以前に記載されている。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ ４００又はＶａｒｉａｎ ４００のいずれかで、それぞれ４００ＭＨｚ及び１００ＭＨｚで記録した。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＬＣ−ＭＳ；ＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ２７９０、カラム ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ８ ２．５μｍ ２．１×３０ｍｍ、バッファグラジエント Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０４％ＴＦＡ、ＭＳ：マイクロマス ＺＭＤ）イオン化技術を利用して記録した。
実施例１
ａ）シンナムアルデヒドトシルヒドラゾン
シンナムアルデヒド（８．８０ｇ、６６．５９ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）中ｐ−トルエンスルホンアミド（１２．４４ｇ、６６．７９ｍｍｏｌ）に加えた。反応は直ちに固体に変わったのでエタノール（２０ｍＬ）を追加した。反応を室温で１時間撹拌し、その後ろ過した。固体をメタノールで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物を白色固体として得た（１７．５ｇ、８７％）。
Figure 0005084269
ｂ）α−メチル−シンナムアルデヒドトシルヒドラゾン
標記化合物（３２．２ｇ、６１％、白色固体）は、α−メチル−シンナムアルデヒド（１５ｇ、１０２．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中ｐ−トルエンスルホンアミド（１９．２ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）に加え、次いで溶媒を真空下で除去して沈殿を補助し、固体をろ過により回収し、得られた固体を減圧下で乾燥させることによって製造した。
Figure 0005084269
実施例２
ａ）２−（３−クロロ−フェニル）−５−スチリル−２Ｈ−テトラゾール
亜硝酸ナトリウム（５４０．９ｍｇ、７．８３９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を、水中３−クロロアニリン（７ｍＬ）、濃塩酸（３ｍＬ）及びエタノール（７ｍＬ）の溶液に滴下漏斗によって加えた。反応を０℃で１０分間撹拌した。この溶液を滴下漏斗に注ぎ、氷を加えた。これをシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン（２．３ｇ、７．６８２ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に滴下添加した。これを一晩撹拌した。ジクロロメタンで３回抽出して水性後処理を実施した。合わせた層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して標記化合物を薄紫色固体として得た（４３３．６ｍｇ、１９％）。
Figure 0005084269
実施例２ｂ〜２ｇは実施例２ａに記載のようにして製造した。
ｂ）２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−スチリル−２Ｈ−テトラゾール
標記化合物（２００ｍｇ、１６％、暗褐色固体）は、エタノール（４ｍＬ）中で５−クロロ−２−フルオロ−アニリン（０．４６ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）から亜硝酸ナトリウム水溶液（２８６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、水３ｍＬ中）、塩酸（５．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いて製造されたジアゾニウム塩をシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン（１．２０２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中溶液に加えることによって得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって部分精製し、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
ｃ）５−スチリル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール
標記化合物（３２０ｍｇ、３０％、暗黄色固体）は、エタノール（４ｍＬ）中でｍ−トリルアミン（０．４４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）から亜硝酸ナトリウム水溶液（２８６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、水３ｍＬ中）、塩酸（５．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いて製造されたジアゾニウム塩をシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン（１．２０７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中溶液に加えることによって得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（３〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。
Figure 0005084269
ｄ）２−（３−ヨード−フェニル）−５−スチリル−２Ｈ−テトラゾール
標記化合物は、エタノール（１ｍＬ）中で３−ヨード−フェニルアミン（１ｍｍｏｌ）から亜硝酸ナトリウム水溶液（１ｍｍｏｌ、水０．７５ｍＬ中）、塩酸（４．３ｍｍｏｌ、水１．３ｍＬ中）を用いて製造されたジアゾニウム塩をシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン（１ｍｍｏｌ）のピリジン（７．５ｍＬ）中溶液に加えることによって得られる。
ｅ）３−（５−スチリル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
標記化合物は、エタノール（１ｍＬ）中で３−アミノベンゾニトリル（１ｍｍｏｌ）から亜硝酸ナトリウム水溶液（１ｍｍｏｌ、水０．７５ｍＬ中）、塩酸（４．３ｍｍｏｌ、水１．３ｍＬ中）を用いて製造されたジアゾニウム塩をシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン（１ｍｍｏｌ）のピリジン（７．５ｍＬ）中溶液に加えることによって得られる。
ｆ）２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−スチリル−２Ｈ−テトラゾール
標記化合物は、エタノール（１ｍＬ）中で２−フルオロ−５−メチル−フェニルアミン（１ｍｍｏｌ）から亜硝酸ナトリウム水溶液（１ｍｍｏｌ、水０．７５ｍＬ中）、塩酸（４．３ｍｍｏｌ、水１．３ｍＬ中）を用いて製造されたジアゾニウム塩をシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン（１ｍｍｏｌ）のピリジン（７．５ｍＬ）中溶液に加えることによって得られる。
ｇ）２−（３−クロロフェニル）−５−［１−メチル−２−フェニルビニル］−２Ｈ−テトラゾール
標記化合物（３．８２ｇ、３７％、オレンジ色固体）は、エタノール（３５ｍＬ）中で３−クロロ−アニリン（４．１５ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）から亜硝酸ナトリウム水溶液（２．７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、水２５ｍＬ中）、塩酸（４５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を用いて製造されたジアゾニウム塩をシンナムアルデヒドトシルヒドラゾン（１０．７７ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）中溶液に加えることによって得られた。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって部分精製し、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
Figure 0005084269
実施例３
ａ）１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−フェニル−エタン−１，２−ジオール
２−（３−クロロ−フェニル）−５−スチリル−２Ｈ−テトラゾール（１２７．０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）をバイアルに秤量し、クエン酸（１７１．３５ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を加え、次いでｔ−ブタノールと水の１：１混合物（３ｍＬ）を加えた。オスミウム酸カリウム酸化物水和物(potassium osmate oxide hydrate)（０．３ｍｇ）を加え、次いで４−メチルモルホリンＮ−オキシド（水１．５ｍＬ中）を加え、反応を一晩撹拌した。反応をろ過し、水及び１Ｍ塩酸で洗浄して標記化合物をベージュ色固体として得た（９５．４ｍｇ、６８％）。
Figure 0005084269
実施例３ｂ〜３ｆは実施例３ａに記載のようにして製造した。
ｂ）１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−フェニル−エタン−１，２−ジオール
標記化合物（粗生成物のまま使用、収率は次のステップ後決定）は、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−スチリル−２Ｈ−テトラゾール（６３７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）から、クエン酸（７９６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム酸化物水和物（少量）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２７５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノールと水の１：１混合物（２０ｍＬ）中で用いて得た。抽出した粗生成物はそれ以上精製しなかった。
ｃ）１−フェニル−２−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタン−１，２−ジオール
標記化合物（２．２６ｇ、粗生成物のまま使用、収率は次のステップ後決定）は、５−スチリル−２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール（１．４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）から、クエン酸（２．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム酸化物水和物（少量）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（７１０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノールと水の１：１混合物（５２ｍＬ）中で用いて得た。抽出した粗生成物はそれ以上精製しなかった。
ｄ）１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−フェニル−エタン−１，２−ジオール
標記化合物は、２−（３−ヨード−フェニル）−５−スチリル−２Ｈ−テトラゾール（１ｍｍｏｌ）から、クエン酸（２ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム酸化物水和物（少量）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．１ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノールと水の１：１混合物（１０ｍＬ）中で用いて得る。抽出した粗生成物はそれ以上精製しない。
ｅ）３−［５−（１，２−ジヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物は、３−（５−スチリル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（１ｍｍｏｌ）から、クエン酸（２ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム酸化物水和物（少量）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．１ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノールと水の１：１混合物（１０ｍＬ）中で用いて得る。抽出した粗生成物はそれ以上精製しない。
ｆ）１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−フェニル−エタン−１，２−ジオール
標記化合物は、２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−５−スチリル−２Ｈ−テトラゾール（１ｍｍｏｌ）から、クエン酸（２ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム酸化物水和物（少量）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．１ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノールと水の１：１混合物（１０ｍＬ）中で用いて得る。抽出した粗生成物はそれ以上精製しない。
実施例４
ａ）２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド
１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−フェニル−エタン−１，２−ジオール（５０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をバイアルに秤量し、トルエン（３ｍｌ）を加えた。炭酸カリウム（４７．０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）及び酢酸鉛（IV）（７０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。反応を２．５時間撹拌した。反応をろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え、水性後処理を実施した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して純生成物を白色固体として得た（２２．３ｍｇ、６８％）。
Figure 0005084269
実施例４ｂ〜４ｆは実施例４ａに記載のようにして製造した。
ｂ）２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド
標記化合物（２８６ｍｇ、２ステップを経て６０％）は、１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−フェニル−エタン−１，２−ジオール（２．１ｍｍｏｌの上記反応から得た粗生成物）から、炭酸カリウム（１．０ｇ、７ｍｍｏｌ）及び酢酸鉛（IV）（９８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１４ｍＬ）中で用いて得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
ｃ）２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド
標記化合物（８７０ｍｇ、２ステップを経て８４％）は、１−フェニル−２−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタン−１，２−ジオール（５．５ｍｍｏｌの上記反応から得た粗生成物）から、炭酸カリウム（２．０２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及び酢酸鉛（IV）（２．５２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）中で用いて得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
Figure 0005084269
ｄ）２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド
標記化合物は、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−フェニル−エタン−１，２−ジオール（１ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（〜３ｍｍｏｌ）及び酢酸鉛（IV）（１．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）中で用いて得る。
ｅ）３−（５−ホルミル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
標記化合物は、３−［５−（１，２−ジヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル（１ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（〜３ｍｍｏｌ）及び酢酸鉛（IV）（１．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）中で用いて得る。
ｆ）２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド
標記化合物は、１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−フェニル−エタン−１，２−ジオール（１ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（〜３ｍｍｏｌ）及び酢酸鉛（IV）（１．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）中で用いて得る。
実施例５
ａ）［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール
２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（７０．８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素リチウム（２５．９ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応をアルゴン下で３時間還流させ、次いで室温で一晩撹拌した。反応を１Ｍ塩酸でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出して水性後処理を実施した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して標記化合物を白色固体として得た（７５．８ｍｇ、１０６％）。
Figure 0005084269
実施例５ｂ〜５ｆは実施例５ａに記載のようにして製造した。
ｂ）［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール
標記化合物（５９．８ｍｇ、７５％）は、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（７８．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素リチウム（１．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で用いて得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（２５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
Figure 0005084269
ｃ）（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール
標記化合物（２２１ｍｇ、９６％、ベージュ色固体）は、２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（２２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素リチウム（３．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で用いて得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
Figure 0005084269
ｄ）［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール
標記化合物は、２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（１ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素リチウム（３〜６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８〜１０ｍＬ）中で用いて得る。
ｅ）３−（５−ヒドロキシメチル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
標記化合物は、３−（５−ホルミル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素リチウム（３〜６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８〜１０ｍＬ）中で用いて得る。
ｆ）［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール
標記化合物は、２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（１ｍｍｏｌ）から、水素化ホウ素リチウム（３〜６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８〜１０ｍＬ）中で用いて得る。
実施例６
ａ）１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−エタノール
２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（７５．６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、フラスコを氷中に浸漬した。反応を氷中で冷却したまま、臭化メチルマグネシウム（１Ｍ溶液／ブチルエーテル０．５１ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で１５分後、氷浴を取り除き、反応を室温で２時間撹拌した。１Ｍ塩酸を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出して水性後処理を実施した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して標記化合物を透明油として得た（６２．４ｍｇ、７７％）。
Figure 0005084269
実施例６ｂ〜６ｆは実施例６ａに記載のようにして製造した。
ｂ）１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール
標記化合物（１４３．７ｍｇ、７７％、〜９０％の純度で次のステップに移行したと推定）は、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（１７４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から、臭化メチルマグネシウム（２．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で用いて得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（２５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
Figure 0005084269
ｃ）１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノール
標記化合物（２２１ｍｇ、９６％、ベージュ色固体）は、２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（２２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から、臭化メチルマグネシウム（３．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で用いて得た。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
Figure 0005084269
ｄ）１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール
標記化合物は、２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（１ｍｍｏｌ）から、臭化メチルマグネシウム（１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で用いて得る。
ｅ）３−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物は、３−（５−ホルミル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（１ｍｍｏｌ）から、臭化メチルマグネシウム（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で用いて得る。
ｆ）１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール
標記化合物は、２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（１ｍｍｏｌ）から、臭化メチルマグネシウム（１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中で用いて得る。
実施例７
ａ）５−ブロモメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール
ジクロロメタン（５ｍＬ）を２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール（４９．５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）に加え、次いでトリフェニルホスフィン（９２．６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を−４０℃の浴に浸漬し、ジクロロメタン（２ｍＬ）中でＮＢＳ（６２．８ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応をアルゴン下で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、冷却浴を取り除いた。生成物をジクロロメタンで３回抽出して水性後処理を実施した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して標記化合物を白色固体として得た（４５．９ｍｇ、７１％）。
Figure 0005084269
ｂ）５−（１−ブロモ−エチル）−２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール
標記化合物は、５−ブロモメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（実施例７ａ）の手順に従い、１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−エタノールを出発材料として用いて製造する。
実施例８
ａ）メタンスルホン酸１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル
１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−エタノール（５５．３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）をアルゴン下でジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（４１．１ｕＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加え、次いでメチルスルホニルクロリド（２２．８ｕＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。
炭酸水素ナトリウム（飽和）を加え、酢酸エチルで３回抽出して水性後処理を実施した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物をＳＰＥ管（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して標記化合物を黄色油として得た（２７．７ｍｇ、３７％）。
Figure 0005084269
実施例８ｂ〜８ｋは実施例８ａに記載のようにして製造した。
ｂ）メタンスルホン酸２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル
標記化合物は、［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、メタンスルホニルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で用いて得た。粗抽出物を２個のサンプルに分け、それ以上精製せずに次の反応に移行させた。
ｃ）メタンスルホン酸１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル
標記化合物は、１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール（１０３ｍｇ、純度６５％、０．２８ｍｍｏｌ）から、メタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で用いて得た。粗抽出物を３個のサンプルに分け、それ以上精製せずに次の反応に移行させた。
ｄ）メタンスルホン酸２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル
標記化合物は、（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール（１ｍｍｏｌ）から、メタンスルホニルクロリド（１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中で用いて得る。
ｅ）メタンスルホン酸１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルエステル
標記化合物は、１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノール（１ｍｍｏｌ）から、メタンスルホニルクロリド（１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中で用いて得た。
ｆ）メタンスルホン酸２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル
標記化合物は、３−（５−ヒドロキシメチル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（１ｍｍｏｌ）から、メタンスルホニルクロリド（１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で用いて得る。
ｇ）メタンスルホン酸１−［２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル
標記化合物は、３−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル（１ｍｍｏｌ）から、メタンスルホニルクロリド（１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中で用いて得る。
ｈ）メタンスルホン酸２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル
標記化合物は、［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール（１ｍｍｏｌ）から、メタンスルホニルクロリド（１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で用いて得る。
ｉ）メタンスルホン酸１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル
標記化合物は、１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール（１ｍｍｏｌ）から、メタンスルホニルクロリド（１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で用いて得る。
ｊ）メタンスルホン酸２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル
標記化合物は、［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール（１ｍｍｏｌ）から、メタンスルホニルクロリド（１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中で用いて得る。
ｋ）メタンスルホン酸１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル
標記化合物は、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール（１ｍｍｏｌ）から、メタンスルホニルクロリド（１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中で用いて得た。
実施例９
ａ）４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
塩化イソニコチノイルヒドロクロリド（２７．５ｇ、１５４．５ｍｍｏｌ）及び４−メチル−３−チオセミカルバジド（１６．４ｇ、１５５．９ｍｍｏｌ）をピリジン（２００ｍｌ）中に混合し、アルゴン下周囲温度で一晩撹拌した。蒸発乾固の後、水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ、２Ｍ、５００ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、溶液を６Ｎ塩酸で中和した。形成された沈殿物をろ過により回収し、標記化合物を得た（淡黄色固体、１６．４ｇ、５５％）。
Figure 0005084269
実施例１０
上記と類似の様式で製造：
ａ）４−エチル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
標記化合物（淡黄色固体、１６．７ｇ、５８％）は、ピリジン（１８５ｍｌ）中で塩化イソニコチノイルヒドロクロリド（２５．１ｇ、１４０．８ｍｍｏｌ）及び４−エチル−３−チオセミカルバジド（１６．８７ｇ、１４１．５ｍｍｏｌ）から、水酸化ナトリウム（２２０ｍＬ、２Ｍ、４４０ｍｍｏｌ）を形成された中間体に加えて環化を実行することによって製造された。
Figure 0005084269
実施例１１
４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン
イソニコチノイルヒドラジド（２．６２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）とシクロプロピルイソチオシアネート（１．５５ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液を６０℃で１時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。水酸化ナトリウム水溶液（９ｍＬ、２Ｍ、１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、溶液を３Ｎ塩酸で中和した。形成された沈殿物をろ過により回収し、標記化合物を得た（淡黄色固体、３．５８ｇ、９８％）。
Figure 0005084269
（１個のシクロプロピル−Ｎシグナルが３．３２ｐｐｍの溶媒のシグナルをブロックしたことに注意）。
実施例１２
４−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１０００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（０．５２ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液を加えた。室温で一晩撹拌した。２００ｍＬのジクロロメタン中に抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して標記化合物を得た（１．００ｇ、収率９４％）。
Figure 0005084269
実施例１３
４−（４−シクロプロピル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
ヨードメタン（０．４５７ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液を、４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）中溶液に室温で加えた。一晩撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、次いで有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して標記化合物を得た（７２９．１ｍｇ、６９％、ベージュ色固体）。
Figure 0005084269
実施例１４
ａ）４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−（４−メチル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１０００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の酢酸中溶液に、ＫＭｎＯ４（１．１５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液を滴加した。室温で３時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウムを紫色が消失するまで加えた。クロロホルム中に抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び真空下で濃縮して標記化合物を得た（１．０１ｇ、収率８７％）。
Figure 0005084269
ｂ）３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
標記化合物は、塩化ニコチノイルヒドロクロリドを出発材料として用い、実施例９、１２、及び１４に記載の手順と同様にして製造した。
Figure 0005084269
ｃ）３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
標記化合物は、３，５−ジフルオロ−ベンゾイルクロリドを出発材料として用い、実施例９、１２、及び１４に記載の手順と同様にして製造した。
Figure 0005084269
実施例１５
４−（４−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
過マンガン酸カリウム（５２５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の水（２２．０ｍＬ）中溶液を４−（４−シクロプロピル−５−メチルスルファニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（５１４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１１ｍＬ）中溶液に室温で１滴ずつ加えた。３時間の撹拌後、亜硫酸水素ナトリウムを紫色が消失するまで加えた。反応混合物をクロロホルムで抽出し、次いで有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮して標記化合物を得た（５４６．７ｍｇ、９４％、白色固体）。
Figure 0005084269
実施例１６
ａ）メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
１０００ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）のＮ−アミノ−Ｎ’，Ｎ”−ジメチル−グアニジンヒドロヨージド（Ｈｅｎｒｙ；Ｓｍｉｔｈ；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；７３；１９５１；１８５８）と７７４ｍｇ（４．３５ｍｍｏｌ）の塩化イソニコチノイルヒドロクロリドの３ｍｌピリジン中混合物をマイクロ波で５分間１６０℃で加熱した。Ｋ２ＣＯ３（飽和）を加え、混合物をＣＨＣｌ３で４回抽出した。有機相を乾燥及び濃縮した。エタノール、水及びＥｔＯＡｃからの再結晶化で２１６ｍｇ（２６％）の黄白色固体を得た。
Figure 0005084269
ｂ）［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メチル−アミン
標記化合物は、メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（実施例１６ａ）の手順に従って、３，５−ジフルオロ−ベンゾイルクロリドから製造した。
Figure 0005084269
ｃ）メチル−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
標記化合物は、メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（実施例１６ａ）の手順に従って、塩化ニコチノイルヒドロクロリドから製造する。
実施例１７
ａ）３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
７５０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）の（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−ヒドラジンヒドロクロリド（参照、Ｋｒｅｚｅｌ，Ｉｚａｂｅｌｌａ；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ；ＥＮ；４９；１；１９９４；２７−３１）と５５２ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）の塩化イソニコチノイルヒドロクロリドの３ｍｌピリジン中溶液を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、Ｋ２ＣＯ３（飽和）で希釈し、３×１０ｍｌのクロロホルムで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により８３ｍｇ（１８％）の白色固体を得た。
Figure 0005084269
ｂ）３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
標記化合物は、３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（実施例１７ａ）の手順に従って、塩化ニコチノイルヒドロクロリドから製造する。
ｃ）３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
標記化合物は、３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（実施例１７ａ）の手順に従って、３，５−ジフルオロベンゾイルクロリドから製造する。
実施例１８
２−（メチルチオ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピン
ヨウ化メチル（０．５５ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を、１，３−ジアゼパン−２−チオン（１．００ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を１５分間還流した。ＥｔＯＨを熱溶液に加えて固体を溶解した。室温への冷却後、ヘキサンを加え、沈殿物をろ過により回収し、ヘキサンで洗浄して乾燥させ、１．７９ｇ（８６％）の粗標記化合物を得た。これを次のステップにそのまま使用した。
実施例１９
１，３−ジアゼパン−２−オンヒドラゾンヒドロヨージド
ヒドラジン水和物（０．４４ｍｌ、７．２３ｍｍｏｌ）を、２−（メチルチオ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１，３−ジアゼピンヒドロヨージド（１．７９ｄ、６．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を５時間還流し、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成物をろ過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、１．４６ｇ（１００％）の粗標記化合物を得た。これを次のステップにそのまま使用した。
実施例２０
ａ）３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン
１，３−ジアゼパン−２−オンヒドラゾンヒドロヨージド（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）と塩化イソニコチノイルヒドロクロリド（６９５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器中で１６０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液（飽和）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１）により１．７４ｇの粗標記化合物を得た。これを次のステップにそのまま使用した。
Figure 0005084269
ｂ）３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
標記化合物は、塩化ニコチノイルヒドロクロリドから、３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン（実施例２０ａ）で記載した手順に従って得る。
ｃ）３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
標記化合物は、３，５−ジフルオロ−ベンゾイルクロリドから、３−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン（実施例２０ａ）で記載した手順に従って得る。
実施例２１
４−（４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−エチル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（４．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中のラネーニッケル（〜４０ｇ、２５ｍＬずつのエタノールで３回洗浄）にゆっくり加えた。得られた混合物を６５℃で約２８時間撹拌した。該溶液混合物を注意深くろ過し、真空下で濃縮して標記化合物を得た（２．８８ｇ、８１．３％）。
Figure 0005084269
実施例２２
（４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール
４−（４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（２．５５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の３７％ホルムアルデヒド（〜１２ｍＬ）中溶液を３７℃で１６時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール性アンモニア）により標記生成物を得た（２．５５ｇ、８５％、残存パラ−ホルムアルデヒドを除去するための更なる精製をせずに使用）。
Figure 0005084269
実施例２３
ａ）４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
ジクロロメタン（４ｍＬ）を、（４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（５６．７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに加え、二酸化マンガン（３６４．３ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、反応を２時間撹拌した。反応をセライトを通してろ過し、濃縮して標記化合物を得た。
Figure 0005084269
ｂ）４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
標記化合物は、４−（４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（実施例２１）、（４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（実施例２２）、及び４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（実施例２３ａ）で記載した手順と同様にして、４−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオンを出発材料として使用することによって製造する。
ｃ）５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド
標記化合物は、４−（４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（実施例２１）、（４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−メタノール（実施例２２）、及び４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（実施例２３ａ）で記載した手順と同様にして、５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオンを出発材料として使用することによって製造する。
実施例２４
ａ）エチル４−｛［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（２２．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で１，２−ジクロロエタンに溶解し、エチル１−ピペラジンカルボキシレート（１６．４ｕＬ，０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１．８ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を炭酸水素ナトリウム（飽和）、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物を４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン及び１００％ＥｔＯＡｃを用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を白色固体として得た（１７．４ｍｇ、４６％）。
Figure 0005084269
実施例２４ｂ〜２４ｆは実施例２４ａに記載のようにして製造した。
ｂ）４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（２８ｍｇ、７９％、黄色油）は、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（２１．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、エチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０３ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１．３ｍＬ）中で用いて得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
Figure 0005084269
ｃ）４−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（３６ｍｇ、５７％、黄色油）は、２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（３６．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、エチル−１−ピペラジンカルボキシレート（０．０４ｕＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２．５ｍＬ）中で用いて得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
Figure 0005084269
ｄ）４−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（１ｍｍｏｌ）から、エチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．１〜２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５〜２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０〜１５ｍＬ）中で用いて得る。
ｅ）４−［２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、３−（５−ホルミル−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル（１ｍｍｏｌ）から、エチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．１〜２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５〜２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０〜１５ｍＬ）中で用いて得る。
ｆ）４−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（１ｍｍｏｌ）から、エチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１．１〜２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５〜２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０〜１５ｍＬ）中で用いて得る。
実施例２５
ａ）４−［５−（｛［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝チオ）−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
５−ブロモメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（１８．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をバイアルに秤量し、炭酸カリウム（１０．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１４．８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＳＰＥ管（ジクロロメタン中１０％メタノール）に通し、標記化合物を白色固体として得た（１８．３ｍｇ、６６％）。
Figure 0005084269
実施例２５ｂ〜２５ｙは実施例２５ａに記載のようにして製造できる。
ｂ）４−［５−（｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝チオ）−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
標記化合物（２５．２ｍｇ、６８％、白色固体）は、メタンスルホン酸１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（２６．４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（１３．３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１９．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）中、室温で一晩用いて製造した。反応混合物はシリカＳＰＥ管（ジクロロメタン中２％メタノール）を用いてクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 0005084269
ｃ）エチル４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
標記化合物（１２．３ｍｇ、３７％、黄色油）は、メチルスルホン酸１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（２７．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（１３．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及び１−エトキシカルボニルピペラジン（１３．３ｕＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）中、８０℃で一晩用いて製造した。生成物はシリカＳＰＥ管（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いてクロマトグラフィーにより、次にシリカＳＰＥ管（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて第二のクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 0005084269
ｄ）４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
標記化合物（３２．１ｍｇ、９４％、白色固体）は、メタンスルホン酸２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル（〜２６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得た。反応混合物はシリカＳＰＥ管（ジクロロメタン中２〜３％メタノール）を用いてクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 0005084269
ｅ）４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
標記化合物（３０．７ｍｇ、８４％、白色薄膜状固体）は、メタンスルホン酸２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル（〜２６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得た。反応混合物はシリカＳＰＥ管（ジクロロメタン中２〜３％メタノール）を用いてクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 0005084269
ｆ）４−（５−｛１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
標記化合物（１２．３ｍｇ、３２％、白色泡沫）は、メタンスルホン酸１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（〜２９．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−メチル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得た。反応混合物はシリカＳＰＥ管（ジクロロメタン中２〜３％メタノール）を用いてクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 0005084269
ｇ）４−（５−｛１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
標記化合物（３４．１ｍｇ、８４％、白色泡沫）は、メタンスルホン酸１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（〜２９．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得た。反応混合物はシリカＳＰＥ管（ジクロロメタン中２〜２．５％メタノール）を用いてクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 0005084269
ｈ）４−｛１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
標記化合物（２５．２ｍｇ、７２％、黄色油、純度〜９０％）は、メタンスルホン酸１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（〜２９．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１−エトキシカルボニルピペラジン（２０ｕＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中、８０℃で一晩用いて得た。生成物はシリカＳＰＥ管（ヘキサン中２５〜３５％酢酸エチル）を用いてクロマトグラフィーにより精製した。
Figure 0005084269
ｉ）４−［４−シクロプロピル−５−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
標記化合物（２９％、オフホワイト色固体）は、メタンスルホン酸２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）及び４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得た。
Figure 0005084269
ｊ）４−｛４−シクロプロピル−５−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
標記化合物（３１％、オフホワイト色固体）は、メタンスルホン酸１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）及び４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得た。
Figure 0005084269
ｋ）４−｛４−メチル−５−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）及び４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｌ）３−［５−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニルメチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物は、メタンスルホン酸２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）及び４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｍ）３−｛５−［１−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）及び４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｎ）３−｛５−［１−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−エチル］−テトラゾール−２−イル｝ベンゾニトリル
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（３−シアノ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）及び４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｏ）４−｛４−シクロプロピル−５−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
標記化合物は、メタンスルホン酸２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）及び４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｐ）４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）及び４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｑ）４−（５−｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、炭酸カリウム（３ｍｍｏｌ）及び４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオン（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
同様にして下記化合物を製造した：
ｒ）３−［４−メチル−５−（｛［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル；収量７．１ｍｇ、２３％、透明油；
Figure 0005084269
ｓ）５−（｛［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝メチル）−２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール；収量２３．７ｍｇ、７７％、透明油；
Figure 0005084269
ｔ）３−［４−メチル−５−（｛１−［２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ベンゾニトリル；収量３９．１ｍｇ、８１％、透明油；
Figure 0005084269
ｕ）５−（１−｛［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ｝エチル）−２−（３−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール；収量３４．６ｍｇ、６６％、粘着性白色固体；
Figure 0005084269
ｖ）６−（４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；収量３６．９ｍｇ、７１％、黄色固体；
Figure 0005084269
ｗ）３−（４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル；収量１５．４ｍｇ、４７％、黄色油；
Figure 0005084269
ｘ）２−（４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル；収量２２ｍｇ、４２％、透明油；
Figure 0005084269
ｙ）１−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝−４−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン；収量３０．３ｍｇ、５５％、黄色油；
Figure 0005084269
ｚ）２−（｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝チオ）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；収量５３ｍｇ、４９％、黄色固体；
Figure 0005084269
実施例２６
ａ）メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミン
標記化合物（５３％、黄色油）は、メタンスルホン酸２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及びメチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、６０℃で一晩用いて得た。
Figure 0005084269
実施例２６ｂ〜２６ａｎは実施例２６ａに記載のようにして製造できる。
ｂ）メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミン
標記化合物（５０％、黄色油）は、メタンスルホン酸１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及びメチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、６０℃で一晩用いて得た。
Figure 0005084269
ｃ）［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及びメチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、６０℃で一晩用いて得る。
ｄ）｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及びメチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、６０℃で一晩用いて得る。
ｅ）［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
標記化合物は、メタンスルホン酸２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及びメチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、６０℃で一晩用いて得る。
ｆ）｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及びメチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、６０℃で一晩用いて得る。
ｇ）［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
標記化合物は、メタンスルホン酸２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及びメチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、６０℃で一晩用いて得る。
ｈ）｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及びメチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、６０℃で一晩用いて得る。
ｉ）メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）−アミン
標記化合物（７４％、黄色固体）は、メタンスルホン酸２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得た。
Figure 0005084269
ｊ）メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−アミン
標記化合物（８９％、黄褐色固体）は、メタンスルホン酸１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得た。
Figure 0005084269
ｋ）［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｌ）｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
標記化合物（４２．１ｍｇ、６３％、黄色固体）は、メタンスルホン酸１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得た。
Figure 0005084269
ｍ）［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
標記化合物は、メタンスルホン酸２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｎ）｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｏ）８−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
標記化合物は、メタンスルホン酸２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｐ）８−｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｑ）３−ピリジン−４−イル−８−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
標記化合物は、メタンスルホン酸２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｒ）３−ピリジン−４−イル−８−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｓ）８−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
標記化合物（３９．６ｍｇ、５３％；オレンジ色固体）は、メタンスルホン酸１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得た。
Figure 0005084269
ｔ）８−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｕ）８−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
標記化合物は、メタンスルホン酸２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｖ）８−｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｗ）８−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
標記化合物は、メタンスルホン酸２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｘ）８−｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｙ）｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及びメチル−（４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ｚ）｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メチルアミン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メチルアミン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ａａ）８−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ａｂ）８−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
標記化合物は、メタンスルホン酸１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルエステル（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ａｃ）８−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
標記化合物は、５−ブロモメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
ａｄ）８−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン
標記化合物は、５−ブロモメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（１ｍｍｏｌ）から、水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）及び３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン（１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、室温で一晩用いて得る。
同様の様式で下記化合物を製造した：
ａｅ）８−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン；収量４０．４ｍｇ、５５％、淡黄色固体；
Figure 0005084269
ａｆ）８−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝−３−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン；収量４０．２ｍｇ、５６％、黄色油；
Figure 0005084269
ａｇ）３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−８−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン；収量４７．５ｍｇ、６１％、黄色油；
Figure 0005084269
ａｈ）８−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン；収量１６７．３ｍｇ、７７％、黄色固体；
Figure 0005084269
ａｉ）８−｛［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン；収量１０８．２ｍｇ、５９％、オレンジ色固体；
Figure 0005084269
ａｊ）３−（５−｛［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル；収量１１５．６ｍｇ、６４％、黄色泡沫；
Figure 0005084269
ａｋ）３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−８−｛１−［２−（３−ヨードフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン；収量２２０ｍｇ、５１％、黄色泡沫；
Figure 0005084269
ａｌ）３−（５−｛１−［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル；収量８７．８ｍｇ、５８％、オフホワイト色固体；
Figure 0005084269
ａｍ）３−（５−｛［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン−９−イル］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル；収率３２％；
Figure 0005084269
ａｎ）３−（５−｛［３−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル；収率６７％
Figure 0005084269
実施例２７
ａ）４−（５−｛［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
水素化ナトリウム（７．５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール（３２．９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（３ｍＬ）入りのバイアルに加えた。反応を４５分間撹拌した。次にバイアルに蓋をして８０℃で一晩加熱した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出して水性後処理を実施した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）で精製して標記化合物を白色固体として得た（２１．６ｍｇ、３８％）。
Figure 0005084269
実施例２７ｂ〜２７ｒは実施例２７ａに記載のようにして製造できる。
ｂ）４−（５−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
標記化合物（４４．０ｍｇ、４８％、透明油）は、１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−エタノール（５４．３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（６９．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から製造した。
Figure 0005084269
ｃ）４−［４−メチル−５−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
標記化合物（２３．６ｍｇ、５２％、白色固体）は、（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール（２４．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から製造した。生成物はシリカＳＰＥ管を用いてクロマトグラフィーで精製した（ジクロロメタン中２．５〜５％メタノール、所望の生成物は第二の生成物溶出分）。
Figure 0005084269
ｄ）４−｛４−メチル−５−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
標記化合物（７０ｍｇ、７９％、オフホワイト色固体）は、１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノール（５０．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（７０．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から製造した。生成物はシリカＳＰＥ管（ジクロロメタン中２．５〜４％メタノール）を用いてクロマトグラフィーで精製した。
Figure 0005084269
ｅ）４−｛５−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
標記化合物は、［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール（１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）及び４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１．２５ｍｍｏｌ）から製造する。
ｆ）４−（５−｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
標記化合物は、１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール（１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）及び４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１．２５ｍｍｏｌ）から製造する。
ｇ）４−｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
標記化合物は、［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール（１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）及び４−（４−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１．２５ｍｍｏｌ）から製造する。
ｈ）４−（５−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
標記化合物は、１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−エタノール（１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）及び４−（４−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１．２５ｍｍｏｌ）から製造する。
ｉ）４−［４−シクロプロピル−５−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン
標記化合物（４．６ｍｇ、１１％、黄色固体）は、（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−メタノール（１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）及び４−（４−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１．２５ｍｍｏｌ）から製造した。
Figure 0005084269
ｊ）４−｛４−シクロプロピル−５−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
標記化合物（７．８ｍｇ、１９％、透明油）は、１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノール（１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）及び４−（４−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１．２５ｍｍｏｌ）から製造した。
Figure 0005084269
ｋ）４−｛４−シクロプロピル−５−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
標記化合物は、［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール（１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）及び４−（４−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１．２５ｍｍｏｌ）から製造する。
ｌ）４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
標記化合物は、１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール（１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）及び４−（４−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１．２５ｍｍｏｌ）から製造する。
ｍ）４−｛５−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
標記化合物は、［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール（１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）及び４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１．２５ｍｍｏｌ）から製造する。
ｎ）４−（５−｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
標記化合物は、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール（１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）及び４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１．２５ｍｍｏｌ）から製造する。
ｏ）４−｛４−シクロプロピル−５−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン
標記化合物は、［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−メタノール（１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）及び４−（４−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１．２５ｍｍｏｌ）から製造する。
ｐ）４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
標記化合物は、１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール（１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）及び４−（４−シクロプロピル−５−メタンスルホニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１．２５ｍｍｏｌ）から製造する。
ｑ）３−（５−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
標記化合物は、１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エタノール（１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）、及び３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１．２５ｍｍｏｌ）から製造する。
ｒ）２−（３−クロロ−フェニル）−５−｛１−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ］−エチル｝−２Ｈ−テトラゾール
標記化合物は、１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−エタノール（１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．５ｍｍｏｌ）、及び３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１．２５ｍｍｏｌ）から製造する。
実施例２８
ａ）３−［５−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシメチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物は、４−｛５−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン（１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン（０．０５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、８０℃、一晩で製造される。溶媒を真空下で除去し、生成物はフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
実施例２８ｂ〜２８ｊは実施例２８ａに記載のようにして製造した。
ｂ）３−｛５−［１−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−エチル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル
標記化合物は、４−（５−｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン（０．０５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、８０℃、一晩で製造される。
ｃ）３−［５−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシメチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物は、４−｛４−シクロプロピル−５−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン（１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン（０．０５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、８０℃、一晩で製造される。
ｄ）３−｛５−［１−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ）−エチル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル
標記化合物は、４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン（０．０５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、８０℃、一晩で製造される。
ｅ）３−（５−｛［メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
標記化合物は、［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン（０．０５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、８０℃、一晩で製造される。
ｆ）３−（５−｛１−［メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミノ］−エチル｝−テトラゾール−２−イル）−ベンゾニトリル
標記化合物は、｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−メチル−（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン（０．０５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、８０℃、一晩で製造される。
ｇ）３−［５−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イルメチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物は、８−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン（０．０５ｍｍｏｌ）から、ＤＭ
Ｆ（５ｍＬ）中、８０℃、一晩で製造される。
ｈ）３−｛５−［１−（３−ピリジン−４−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８−イル）−エチル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル
標記化合物は、８−｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン（０．０５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、８０℃、一晩で製造される。
ｉ）３−［５−（３−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン−８−イルメチル）−テトラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物は、８−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル］−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン（１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン（０．０５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、８０℃、一晩で製造される。
ｊ）３−｛５−［１−（３−ピリジン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン−８−イル）−エチル］−テトラゾール−２−イル｝−ベンゾニトリル
標記化合物は、８−｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−３−ピリジン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，２，３ａ，８−テトラアザ−アズレン（１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス−トリフェニルホスフィン（０．０５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、８０℃、一晩で製造される。
実施例２９
ａ１）＆ａ２）（Ｒ）＆（Ｓ）−４−（５−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
４−（５−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンのラセミ混合物は、キラルパック(chiralpak)ＡＤカラム（４．６×２５０）により、５０％イソプロパノールと５０％エタノールを用い、流速２．０ｍＬ／分で分離した。第一の鏡像異性体（１５．６ｍｇ）のリテンションタイムは６．１０分、第二の鏡像異性体（９．５ｍｇ）のリテンションタイムは１１．９７分であった。
同様にして下記化合物を製造した：
ｂ１）＆ｂ２）（Ｒ）及び（Ｓ）３−（５−｛１−［３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−８（５Ｈ）−イル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ベンゾニトリル
ＨＰＬＣ条件：キラルパックＡＤ；３９℃；ｉＰｒＯＨ；４．６×２５０ｍｍ；１ｍＬ／分；Ｒｔ＝６．９３分（ｂ１）、１１．９３分（ｂ２）；セミ分取 ２１×２５０ｍｍ ＠２０ｍＬ／分；収量 ｂ１：１９．３ｍｇ及びｂ２：１８．５ｍｇ
ｃ１）＆ｃ２）（Ｒ）及び（Ｓ）エチル４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
ＨＰＬＣ条件：キラルパックＡＤ；セミ分取 ２１×２５０ｍｍ ５０：５０のｉＰｒＯＨ／ヘキサンで＠２０ｍＬ／分；Ｒｔ＝２２分（Ｅ１）、４２．５分（Ｅ２）；Ｅ１：１６ｍｇ及びＥ２：１４ｍｇ
ｄ１）＆ｄ２）（Ｒ）及び（Ｓ）エチル４−｛１−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
ＨＰＬＣ条件：キラルパックＡＤ；ＥｔＯＨ；４．６×２５０ｍｍ；１ｍＬ／分；Ｒｔ＝６．１分（Ｅ１）、６．７分（Ｅ２）；セミ分取 ２１×２５０ｍｍ ７０：３０のＥｔＯＨ／ヘキサンで＠２０ｍＬ／分；Ｅ１：＞５ｍｇ及びＥ２：６ｍｇ
ｅ１）＆ｅ２）（Ｒ）及び（Ｓ）６−（４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
ＨＰＬＣ条件：キラルパックＡＤ；３９℃；ＭｅＯＨ；４．６×２５０ｍｍ；２ｍＬ／分；Ｒｔ＝１４．３分（ｅ１）、３４．８分（ｅ２）；セミ分取 ２１×２５０ｍｍ ＠２０ｍＬ／分；収量 ｅ１：３７．８ｍｇ白色固体；ｅ２：３７ｍｇ白色固体
ｆ１）＆ｆ２）（Ｒ）及び（Ｓ）３−（４−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル
キラルパックＡＤ；３９℃；ＭｅＯＨ；４．６×２５０ｍｍ；２ｍＬ／分；Ｒｔ＝１０．９分（ｆ１）、１７．４分（ｆ２）；セミ分取 ２１×２５０ｍｍ ＠２０ｍＬ／分；収量 ｆ１：２９．２ｍｇ粘性黄色油；ｆ２：２８．７ｍｇ粘性黄色油。
実施例３０
ａ）２−（３−クロロ−フェニル）−５−［（トリフェニル−λ５−ホスファニル）−メチル］−２Ｈ−テトラゾールヒドロブロミド
トリフェニルホスフィン（８９．４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中５−ブロモメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（９３．２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）に加えた。反応をアルゴン下８０℃で４．５時間加熱した。反応を冷却し、濃縮して標記化合物を白色固体として得た（１６５．１ｍｇ、９０％）。
Figure 0005084269
ｂ）４−（５−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
４−エチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（５６．４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した２−（３−クロロ−フェニル）−５−［（トリフェニル−λ５−ホスファニル）−メチル］−２Ｈ−テトラゾールヒドロブロミド（１６５．１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）入りのバイアルに加えた。ＤＢＵ（８４．９ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の添加後、バイアルに蓋をし、反応を室温で２時間撹拌した。それを次に８０℃で１．５時間加熱した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出して水性後処理を実施した。合わせた有機層を水で２回、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。粗生成物をＳＰＥ管（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して標記化合物を白色固体として得た。
Figure 0005084269
ｃ）４−（５−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
標記化合物は、４−（５−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（１ｍｍｏｌ）からオレフィンの還元によって得る。
ｄ）１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノール
標記化合物は、２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−カルバルデヒド（１ｍｍｏｌ）から、マグネシウムと４−（５−ブロモメチル−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジンから形成されたグリニャール試薬を添加することによって得る。
ｅ）２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノール
標記化合物は、４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒド（１ｍｍｏｌ）から、マグネシウムと５−ブロモメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾールから形成されたグリニャール試薬を添加することによって得る。
ｆ）４−（５−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
標記化合物は、１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノール（１ｍｍｏｌ）又は２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１−（４−シクロプロピル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノール（１ｍｍｏｌ）から、トリエチルシラン（ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（ｍＬ）をジクロロメタン（ｍＬ）中で用いて得る。
ｇ）３−（５−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−プロピル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
標記化合物は、２−（３−クロロ−フェニル）−５−［（トリフェニル−λ５−ホスファニル）−メチル］−２Ｈ−テトラゾールヒドロブロミド（実施例３０ａ）、４−（５−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（実施例３０ｂ）、及び４−（５−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（実施例３０ｃ）で使用した手順と同様にして、ホスホニウム塩の前駆体として５−（１−ブロモ−エチル）−２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール及びこれと反応させるアルデヒドとして４−メチル−５−ピリジン−３−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒドから出発することによって得る。
ｈ）２−（３−クロロ−フェニル）−５−｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−１−メチル−エチル｝−２Ｈ−テトラゾール
標記化合物は、２−（３−クロロ−フェニル）−５−［（トリフェニル−λ５−ホスファニル）−メチル］−２Ｈ−テトラゾールヒドロブロミド（実施例３０ａ）、４−（５−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（実施例３０ｂ）、及び４−（５−｛２−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビニル｝−４−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（実施例３０ｃ）で使用した手順と同様にして、ホスホニウム塩の前駆体として５−（１−ブロモ−エチル）−２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール及びこれと反応させるアルデヒドとして５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルバルデヒドから出発することによって得る。
実施例３１
テトラヒドロ−トリアゾロ−ピリミジン合成の一般的手順
ピリジン（〜０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を酸塩化物に加えた。次にアリールヒドラジド（１当量）を加え、反応混合物を１３０℃で一晩加熱した。溶液を炭酸カリウムを用いて塩基性化し、生成物を酢酸エチルと水の間で分配させ、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過及び濃縮した。１０〜２０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ溶媒系を用いてＳＰＥ又はフラッシュカラムを運転した。溶出画分を回収し、濃縮した。このようにして下記のアミノトリアゾールが形成された。
ａ）３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン；収量４１８ｍｇ（４２．８％）；白色固体；
Figure 0005084269
ｂ）３−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン；収量７６．４ｍｇ（８．０％）；白色固体；
Figure 0005084269
ｃ）３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン；収量４００ｍｇ（３６．５％）；白色固体；
Figure 0005084269
実施例３２
ａ）３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン
３−（２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ）とパラジウム担持炭素（１０％、１００ｍｇ）を合わせ、ＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下室温で一晩撹拌し、次いでセライトを通してろ過した。クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１０％ １Ｍ ＮＨ３ ＭｅＯＨ）により生成物（白色固体、１６３ｍｇ、７５％）を得た。
Figure 0005084269
ｂ）３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，３］ジアゼピン
標記化合物は、同様にして定量的収率で合成された。
Figure 0005084269
実施例３３
３−［５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］−Ｎ−メチルブタンアミド
ａ）２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中トリフェニルホスフィン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）に０℃、アルゴン下でＤＥＡＤ（１．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。０℃で４０分間撹拌後、５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール（０．９０ｇ、５ｍｍｏｌ）、次いで４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ブタン−２−オール（１．５３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｔ．２００３，５９，４７３９−４７４８）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。０℃で１０分間撹拌後、室温で２１時間撹拌した。該混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ ７：１）で精製し、１．８ｇ（９８％）の標記化合物を得た。
Figure 0005084269
ｂ）３−［５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］ブタン−１−オール
ＴＢＡＦを２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル）−５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾールのＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に加えた。４時間後、混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ １：１）で精製し、０．９０ｇ（９１％）の標記化合物を得た。
Figure 0005084269
ｃ）３−［５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］ブタン酸
ＣｒＯ３（０．４６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（０．４６ｍＬ）の混合物を、３−［５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］ブタン−１−オール（０．９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応を室温で１．５時間撹拌した。２−プロパノールを加え、混合物を濃縮した。残渣に飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、混合物を抽出した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して０．９５ｇ（１００％）の標記化合物を得た。
Figure 0005084269
ｄ）３−［５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］−Ｎ−メチルブタンアミド
オキサリルクロリド（２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＤＭＦ（５滴）中３−［５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］ブタン酸に５分間かけて加えた。該混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、３．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）を加え、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ １：２）で精製し、０．７４ｇ（７４％）の標記化合物を得た。
Figure 0005084269
実施例３４
３−［４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
ａ）４−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
ニコチノヒドラジド（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）及びメチルイソチオシアネート（５．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１５０ｍｌ）中に混合し、７０℃に一晩加熱した。反応を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣にＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１２．８ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化し、標記化合物１３．１ｇ（９３％）をろ過により回収した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：１９３
ｂ）３−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中ＭｅＩ（２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、４−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンの１Ｍ ＮａＯＨ（７０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中混合物に加えた。室温で１時間撹拌後、ＤＣＭを加え、層を分離させた。水性相をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機相を乾燥及び濃縮して６．５ｇ（９８％）の標記化合物を得た。
Figure 0005084269
ｃ）３−［４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン
ＫＭｎＯ４（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を３−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン（６．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）及び酢酸（１００ｍＬ）中溶液に加えた。室温で１時間撹拌後、反応を４Ｍ ＮａＯＨで塩基性化した。ＣＨＣｌ３を加え、混合物をセライトを通してろ過した。層分離したので、水性相をＣＨＣｌ３で洗浄した。合わせた有機相を乾燥及び濃縮して３．６７ｇ（５３％）の標記化合物を得た。
Figure 0005084269
実施例３５
３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ａ）５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
３，５−ジフルオロベンゾヒドラジド（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びメチルイソチオシアネート（２．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１００ｍｌ）中に混合し、７０℃に一晩加熱した。反応を室温に冷却し、形成された沈殿物をろ過して取り出した。該固体にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（４ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化し、標記化合物６．４ｇ（９７％）をろ過により回収した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋＋１）：２２８
ｂ）３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＭｅＩ（１．４ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）中混合物に加えた。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中ＮａＯＨ（０．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過して取り出し、溶液を蒸発させて半分の体積にし、形成された沈殿物をろ過して取り出し、第一のろ液と合わせて４．９２ｇ（９３％）の標記化合物を得た。
Figure 0005084269
ｃ）３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ｍ−ＣＰＢＡ（１０ｇ、３３〜５０ｍｍｏｌ、純度５７〜８６％）を、３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に加え、反応を一晩撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、混合物を抽出した。水相をＥｔＯＡｃで再抽出し（２×）、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）及び蒸発させて５．４ｇ（９８％）の標記化合物を得た。
Figure 0005084269
実施例３６
（１Ｒ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチルアセテート
２．２２ｇ（９．９３ｍｍｏｌ）のラセミ１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノールと０．４０ｇのＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（登録商標）をアルゴン下でトルエン（１２０ｍＬ）中に取る。１０９μＬ（１．１８ｍｍｏｌ）の酢酸ビニルを添加後、反応を室温で一晩実行し、次いで０．１２ｇのＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（登録商標）及び２１８μＬ（２．３６ｍｍｏｌ）の酢酸ビニルを加え、温度を３０℃に上げて一晩置いた。さらに２ｇのＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（登録商標）及び１５０μＬ（１．６３ｍｍｏｌ）の酢酸ビニルを加え、７時間後に出発材料の約４１％の転化が得られた。収率を上げるため、反応をセライト上でろ過し、ＤＣＭで洗浄し、蒸発乾固した後、トルエン（２５０ｍＬ）中に取った。０．３ｇのＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（登録商標）及び２００μＬ（２．１７ｍｍｏｌ）の酢酸ビニルをＡｒ下で加えた後、４時間後に室温で４８％の転化が達成された。セライト上でのろ過及びＤＣＭによる洗浄で得られた粗生成物を、シリカ上、ＤＣＭ原液、次いでＥＡ／Ｈｅｐ＝１／２を用いて精製し、１．２６ｇ（４８％）の標記化合物を得た。
Figure 0005084269
実施例３７
（１Ｒ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノール
１．２５ｇ（４．６８ｍｍｏｌ）の（１Ｒ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチルアセテートと０．４８ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を３：１のＴＨＦ／水（２８ｍＬ）と混合し、２０分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液で酸性化後、混合物の体積を真空下で削減し、次いで食塩水で希釈してＤＣＭで抽出した。蒸発＆トルエンとの共蒸発後、乾燥させて５．８ｇ（９７％）の標記化合物を得た。
Figure 0005084269
実施例３８
（１Ｓ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノール
標記化合物は、（１Ｒ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチルアセテートの合成で記載したように反応から単離した。単離は、カラムクロマトグラフィーでヘプタン／酢酸エチル溶離中に行われ、１．０９ｇ（４９％）の標記化合物が得られた。
Figure 0005084269
実施例３９
一般的手順：２−クロロ−３−ニトロ−ピリジンによる求核置換
ピペラジン（２〜５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ又はアセトニトリル（２〜３ｍＬ）中に溶解し、室温で５分間撹拌した。溶媒の添加直後わずかな発熱が観察された。ＴＬＣ分析で反応の完了が示されたら、混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機層を乾燥させ、ろ過及び濃縮し、ジクロロメタン中１０％メタノールでクロマトグラフィーにかけて所望の生成物を得た。
同様にして下記化合物を合成した：
ａ）（３Ｓ）−３−メチル−１−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン；収率９２％；
Figure 0005084269
ｂ）（３Ｒ）−３−メチル−１−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン；収率１００％；
Figure 0005084269
ｃ）１−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン；収率６３％；
Figure 0005084269
実施例４０
一般的手順：２−クロロ−３−シアノ−ピラジンによる求核置換
ピペラジン（１．５ｍｍｏｌ）と２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解し、８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機層を単離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を精製した（ＳＰＥカラムクロマトグラフィー、シリカゲル、酢酸エチル中０〜１０％メタノール）。
同様にして下記化合物を合成した：
ａ）３−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル；収量１２７．１ｍｇ、３５％、オレンジ色油；
Figure 0005084269
ｂ）３−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピラジン−２−カルボニトリル；収量１９５．３ｍｇ、５４％、オレンジ色油；
Figure 0005084269
実施例４１
一般的手順：パラジウム触媒によるヘテロアリールクロリドへのカップリング
２−クロロ−ニコチノニトリル（１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０４ｍｍｏｌ）をねじ蓋付きバイアルに加えた。２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカン（０．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、この溶液を他方の試薬に加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、水洗した。有機相を乾燥させ、ろ過及び濃縮し、次いでジクロロメタン中１０％（メタノール中２Ｍアンモニア）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
同様にして下記化合物を合成した：
ａ）２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；収率６４％；
Figure 0005084269
ｂ）２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ニコチノニトリル；収率４６％；
Figure 0005084269
実施例４２
４−（５−｛２−［５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］プロピル｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン
オキサリルクロリド（ＤＣＭ中２Ｍ、０．２８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、３−［５−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］−Ｎ−メチルブタンアミド（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン（０．１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に０℃で５分間かけて滴加した。該混合物を０℃で１時間撹拌し、イソニコチン酸ヒドラジド（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、ＤＣＭを蒸発させた。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液を加え、混合物を１６時間還流した。反応を室温に到達させ、次いでＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た（３ｍｇ、２％）。
Figure 0005084269
実施例４３
４−（５−｛（Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン
（１Ｒ）−１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エタノール（０．３１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、４−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン（０．３２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）を混合し、アルゴン下６０℃で一晩撹拌した。水とＤＣＭ間に分配し、水性層をＤＣＭで再抽出し、有機層を合わせ、真空下で蒸発後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル／メタノール＝１０／１０／１〜５／５／１）で精製し、乾燥させて標記化合物を得た（４９０ｍｇ、９６％）。
Figure 0005084269
同様にして下記化合物を製造した：
ｂ）４−（５−｛（Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；収量１．５５ｇ、９１％；
Figure 0005084269
ｃ）２−（３−クロロ−フェニル）−５−｛（Ｒ）−１−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルオキシ］−エチル｝−２Ｈ−テトラゾール；収量７７ｍｇ、７７％；
Figure 0005084269
ｄ）３−（５−｛（Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン；収量７２ｍｇ、５５％；
Figure 0005084269
実施例４４
１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−エタノール
オゾンを、２−（３−クロロフェニル）−５−［１−メチル−２−フェニルビニル］−２Ｈ−テトラゾール（２．７３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）及びジクロロメタン（７５ｍＬ）中溶液に−７８℃で通気した。色が薄くなり、ＴＬＣで出発材料が消失したら、酸素を該混合物に２〜３分間通気した。水素化ホウ素ナトリウム（６３５ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温に温まらせ、３０分間撹拌して水（５ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチングした。溶媒を真空下で除去後、生成物を水とジクロロメタン間に分配し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜３５％酢酸エチル）により標記化合物を黄色固体として得た（１．７９５ｇ、８７％）。
Figure 0005084269
薬理学
本発明の化合物の薬理学的性質は機能活性に関する標準アッセイを用いて分析できる。グルタミン酸受容体アッセイの例は当該技術分野では周知で、例えば、Ａｒａｍｏｒｉら，Ｎｅｕｒｏｎ ８：７５７（１９９２）、Ｔａｎａｂｅら，Ｎｅｕｒｏｎ ８：１６９（１９９２）、Ｍｉｌｌｅｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １５：６１０３（１９９５）、Ｂａｌａｚｓら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９：１５１（１９９７）に記載されている。これらの出版物に記載されている方法論は引用によって本明細書に援用する。便宜上、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現している細胞における細胞内カルシウム、［Ｃａ２＋］ｊの動員を測定するアッセイによって調べられる。
ＦＬＩＰＲ分析の場合、ＷＯ９７／０５２５２に記載のように、ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現している細胞をコラーゲン被覆透明底９６穴プレート（側面黒色）に播種し、播種２４時間後に［Ｃａ２＋］ｊ動員の分析を実施した。
ＦＬＩＰＲ実験は、レーザセッティング０．８００Ｗ及び０．４秒のＣＣＤカメラシャッター速度を用いて実施した。各ＦＬＩＰＲ実験は１６０μｌの緩衝液をセルプレートの各ウェルに入れて開始した。化合物の各添加後、蛍光シグナルを１秒間隔で５０回サンプリングし、その後５秒間隔で３回サンプリングした。応答は、サンプリング時間内の応答のピーク高さとして測定した。ＥＣ５０及びＩＣ５０の決定は、二重に実施した８ポイント濃度反応曲線（ＣＲＣ）から得られたデータを基に行った。アゴニストＣＲＣは、全ての応答をそのプレートで観察された最大応答に拡大することによって作成した。アンタゴニストによるアゴニスト刺激（アゴニストチャレンジ）のブロックは、同じプレートの１４個の対照ウェルにおけるアゴニスト刺激の平均応答に標準化した。
我々は、ＷＯ９７／０５２５２に記載されているようにイノシトールリン酸（ＩＰ３）ターンオーバーに基づいてｍＧｌｕＲ５ｄの二次的機能アッセイを確認した。ＩＰ３の蓄積は受容体が媒介するホスホリパーゼＣのターンオーバーの指標として測定される。ヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定的に発現しているＧＨＥＫ細胞を［３Ｈ］ｍｙｏ−イノシトールと一晩インキュベートし、ヘペス緩衝化生理食塩水中で３回洗浄し、１０ｍＭのＬｉＣｌと１０分間プレインキュベートした。
化合物（アゴニスト）を加え、３７℃で３０分間インキュベートした。アンタゴニスト活性は、試験化合物を１５分間プレインキュベートし、次いでグルタミン酸（８０μＭ）又はＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下で３０分間インキュベートすることによって測定した。反応は過塩素酸（５％）の添加によって終了させた。サンプルを回収及び中和し、イノシトールリン酸を重力式イオン交換カラムを用いて分離した。
本発明の化合物の詳細な試験プロトコルについては下記のアッセイで記述する。
グループＩ受容体アンタゴニスト活性のアッセイ
ＦＬＩＰＲ分析の場合、ＷＯ９７／０５２５２に記載のように、ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現している細胞をコラーゲン被覆透明底９６穴プレート（側面黒色）に播種し、播種２４時間後に［Ｃａ２＋］ｊ動員の分析を実施した。９６穴プレート中の細胞培養物に、０．０１％プルロニック(pluronic)中蛍光カルシウムインジケータｆｌｕｏ−３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、オレゴン州ユージーン）のアセトキシメチルエステル形の４μＭ溶液を加えた。全てのアッセイは、１２７ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．７ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭ ＣａＣｌ２、０．４２２ｍｇ／ｍｌ ＮａＨＣＯ３、２．４ｍｇ／ｍｌ ヘペス、１．８ｍｇ／ｍｌ グルコース及び１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡフラクションIVを含有する緩衝液（ｐＨ７．４）中で実施した。
ＦＬＩＰＲ実験は、レーザセッティング０．８００Ｗ及び０．４秒のＣＣＤカメラシャッター速度を用いて実施した。励起及び発光波長はそれぞれ４８８ｎｍ及び５６２ｎｍであった。各ＦＬＩＰＲ実験は１６０μｌの緩衝液をセルプレートの各ウェルに入れて開始した。アンタゴニストプレートから４０μｌ、次いでアゴニストプレートから５０μＬ添加した。各添加後、蛍光シグナルを１秒間隔で５０回サンプリングし、その後５秒間隔で３回サンプリングした。応答はサンプリング時間内の応答のピーク高さとして測定した。
ＥＣ５０／ＩＣ５０の決定は、二重に実施した８ポイント濃度反応曲線（ＣＲＣ）から得られたデータを基に行った。アゴニストＣＲＣは、全ての応答をそのプレートで観察された最大応答に拡大することによって作成した。アンタゴニストによるアゴニスト刺激（アゴニストチャレンジ）のブロックは、同じプレートの１４個の対照ウェルにおけるアゴニスト刺激の平均応答に標準化した。
無傷全細胞におけるイノシトールリン酸ターンオーバーの測定
ヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定的に発現しているＧＨＥＫを、１μＣｉ／ウェルの［３Ｈ］ｍｙｏ−イノシトール含有培地中４０×１０４細胞／ウェルでポリ−Ｌ−リシン被覆２４穴プレート上に播種した。細胞を一晩（１６時間）インキュベートし、次いで１単位／ｍｌのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ及び２ｍＭピルビン酸を補給したヘペス緩衝化生理食塩水（１４６ｍＭ ＮａＣｌ、４．２ｍＭ ＫＣｌ、０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ グルコース、２０ｍＭ ヘペス、ｐＨ７．４）中での３回の洗浄と、３７℃で１時間のインキュベートをした。細胞をヘペス緩衝化生理食塩水で１回洗浄し、１０ｍＭ ＬｉＣｌ含有ヘペス緩衝化生理食塩水中で１０分間プレインキュベートした。化合物（アゴニスト）を加え、３７℃で３０分間インキュベートした。アンタゴニスト活性は、試験化合物を１５分間プレインキュベートし、次いでグルタミン酸（８０μＭ）又はＤＨＰＧ（３０μＭ）の存在下で３０分間インキュベートすることによって測定した。反応は、氷上で０．５ｍｌの過塩素酸（５％）の添加、及び４℃で少なくとも３０分間のインキュベーションによって終了させた。サンプルを１５ｍｌのＦａｌｃｏｎ管に回収し、イノシトールリン酸を以下に記載のようにＤｏｗｅｘカラムを用いて分離した。
重力式イオン交換カラムを用いるイノシトールリン酸のアッセイ
イオン交換カラムの調製
イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ ＡＧ１−Ｘ８ギ酸形、２００〜４００メッシュ、ＢＩＯＲＡＤ）を蒸留水で３回洗浄し、４℃で保管した。１．６ｍｌの樹脂を各カラムに加え、３ｍｌの２．５ｍＭ ヘペス、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４で洗浄した。
ａ）サンプル処理
サンプルを１５ｍｌのＦａｌｃｏｎ管に回収し、０．３７５Ｍ ヘペス、０．７５Ｍ ＫＯＨで中和した。４ｍｌのヘペス／ＥＤＴＡ（２．５／０．５ｍＭ、ｐＨ７．４）を加えて過塩素酸カリウムを沈殿させた。上清を調製したＤｏｗｅｘカラムに加えた。
ｂ）イノシトールリン酸の分離
８ｍｌの３０ｍＭギ酸アンモニウムでグリセロホスファチジルイノシトールを溶離。
８ｍｌの７００ｍＭギ酸アンモニウム／１００ｍＭのギ酸で全イノシトールリン酸を溶離し、溶出液をシンチレーションバイアルに回収。８ｍｌのシンチラントと混合し溶出液を計数。
本発明の一側面は、ｍＧｌｕＲ５の活性化の阻害法に関し、該方法は、前記受容体を含有する細胞を有効量の式Ｉの化合物で処理することを含む。
ｔｌｅｓｒに対して活性な化合物のスクリーニング
パブロフの条件反射を起こさないように訓練された雌雄の成熟ラブラドールレトリバーを使用する。粘膜−皮膚食道瘻を造設し、イヌを完全に回復させてからすべての実験を実施する。
運動性の測定
手短に言うと、約１７時間の絶食後（給水は自由）、マルチルーメン(multilumen)スリーブ／サイドホールアセンブリ（Ｄｅｎｔｓｌｅｅｖｅ、南オーストラリア州アデレード）を食道瘻を通じて導入し、胃、下部食道括約筋（ＬＥＳ）及び食道の圧力を測定する。低コンプライアンスマノメータ注入ポンプ（Ｄｅｎｔｓｌｅｅｖｅ、南オーストラリア州アデレード）を用いてアセンブリに水を潅流させる。空気潅流チューブを口の方向に向かわせて嚥下を測定し、アンチモン電極でＬＥＳの３ｃｍ上のｐＨをモニタする。全てのシグナルは増幅され、１０Ｈｚでパソコン上に取得される。
絶食をしていない胃／ＬＥＳのフェーズIII運動活性のベースライン測定が得られたら、プラセボ（０．９％ ＮａＣｌ）又は試験化合物を前肢静脈に静脈内投与（ｉ．ｖ．、０．５ｍｌ／ｋｇ）する。静脈内投与の１０分後、栄養食（１０％ペプトン、５％Ｄ−グルコース、５％Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ、ｐＨ３．０）をアセンブリの中央ルーメンを通じて１００ｍｌ／分で最終体積３０ｍｌ／ｋｇになるまで胃に注入する。栄養食の注入後、空気を５００ｍｌ／分の速度で１０±１ｍｍＨｇの胃内圧が得られるまで注入する。圧は実験期間中このレベルに維持される。そのために注入ポンプでさらに空気を注入することも胃から空気を抜くこともある。栄養食の注入開始から通気終了までの実験時間は４５分である。この操作はＴＬＥＳＲを誘発する信頼できる手段として立証されている。
ＴＬＥＳＲは、＞１ｍｍＨｇ／ｓの速度で下部食道括約筋圧が低下すること（胃内圧に対して）と定義される。弛緩は、その開始の＜２ｓ前に咽頭シグナルに先行されてはならない。その場合、弛緩は嚥下誘導性と分類される。ＬＥＳと胃との間の圧力差は２ｍｍＨｇ未満でなくてはならず、完全弛緩の長さは１ｓより長くなくてはならない。
略号
ａｔｍ 大気
Ａｑ 水性
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｎＢｕ ノルマル（直鎖）ブチル
ＣＣＤ 電荷結合素子
ＭＣＰＢＡ メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＣＲＣ 濃度反応曲線
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＨＰＧ ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン
ＤＭＡＰ ４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ＧＨＥＫ ＧＬＡＳＴ−含有ヒト胎児腎臓
ＧＬＡＳＴ グルタミン酸／アスパラギン酸トランスポーター
ｈ． 時間
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝液）
ｈｅｐ ヘプタン
ｈｅｘ ヘキサン
ＩＰ３ イノシトール三リン酸
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５（登録商標） ポリマー支持カンジダ・アンタークティカ・リパーゼ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ、デンマーク・Ｂａｇｓｖａｅｒｄ）
ｏ．ｎ． 一晩
ＰＣＣ ピリジニウムクロロクロメート
ＰＰＴＳ ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ｐｒｅｐ 分取
ｒ．ｔ． 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｐＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸。
結果
前述のアッセイで測定した典型的ＩＣ５０値は１０μＭ以下である。本発明の一側面においてＩＣ５０は２μＭ未満である。本発明の別の側面においてＩＣ５０は０．２μＭ未満である。本発明の更なる側面においてＩＣ５０は０．０５μＭ未満である。
各化合物のＩＣ５０値の例を以下に示す。
Figure 0005084269

Claims (10)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005084269
    ［式中、
    Ｘ３はＮであり；Ｘ４はＣであり；
    Ｐは、フェニルであり；
    ｍ＝１の場合、Ｒ１は、環Ｐ上の炭素原子を介して、ＰのＸ３との結合点に対して環Ｐのメタ位でＰに結合し；ｍ＝２の場合、Ｒ１は、環Ｐ上の炭素原子を介して、環Ｐの２−及び５−位でＰに結合し；
    Ｒ１は、ハロ、およびＣ１−６アルキルからなる群から選ばれ；
    Ｘ１は、ＣＲ３Ｒ４であり；
    Ｘ２は、Ｏ、およびＳからなる群から選ばれ；
    Ｒ３及びＲ４は、水素、およびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選ばれ；
    Ｑは、トリアゾールであり；
    一方のＲ２は、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキル、からなる群から選ばれ；
    一方のＲ２は、フリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、イミダゾリル、およびトリアゾリルから選択され；
    ｍは１又は２であり；
    ｐは２である］の化合物又は医薬として許容なその塩。
  2. Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、及びメチルから選ばれる、請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩。
  3. Ｘ２が、Ｏである、請求項１または２に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩。
  4. 一方のＲ２が、ピリジルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩。
  5. ４−［５−（｛［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝チオ）−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン、
    ４−［５−（｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチル｝チオ）−４−シクロプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン、
    ４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
    ４−｛５−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルスルファニル］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
    ４−（５−｛１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    ４−（５−｛１−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    ４−［４−シクロプロピル−５−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルスルファニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
    ４−｛４−シクロプロピル−５−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
    ４−｛４−メチル−５−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
    ４−｛４−シクロプロピル−５−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルスルファニル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
    ４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    ４−（５−｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルスルファニル｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    ４−（５−｛［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
    ４−（５−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
    ４−［４−メチル−５−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
    ４−｛４−メチル−５−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
    ４−｛５−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
    ４−（５−｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    ４−｛５−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
    ４−（５−｛１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    ４−［４−シクロプロピル−５−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ピリジン、
    ４−｛４−シクロプロピル−５−［１−（２−ｍ−トリル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
    ４−｛４−シクロプロピル−５−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
    ４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    ４−｛５−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
    ４−（５−｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    ４−｛４−シクロプロピル−５−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝−ピリジン、
    ４−（４−シクロプロピル−５−｛１−［２−（３−ヨード−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    （Ｒ）＆（Ｓ）−４−（５−｛１−［２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン、
    ４−（５−｛（Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    ３−（５−｛（Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    ４−（５−｛（Ｒ）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エトキシ｝−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン、
    から選ばれる、請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩。
  6. 治療上有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩を、一つ以上の製薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤及び／又は不活性担体と共に含む医薬組成物。
  7. 神経障害の治療用医薬品の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩の使用。
  8. 精神障害の治療用医薬品の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩の使用。
  9. 慢性及び急性疼痛障害の治療用医薬品の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩の使用。
  10. 胃腸障害の治療用医薬品の製造における請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬として許容なその塩の使用。
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