TW200533664A - Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists - Google Patents

Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists Download PDF

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Alexander Minidis
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David Wensbo
Donald Mcleod
Louise Edwards
Brien Anne O'
Abdelmalik Slassi
Tao Xin
Methvin Isaac
Tomislav Stefanac
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Description

200533664 九、發明說明： L發明戶斤屬之技術領域3 發明領域 本發明係關於一種新穎類型的化合物，關於含有該等 5 化合物的藥學組成物，及關於該等化合物在療法中的用 途。本發明進一步關於該等化合物的製備方法，及關於用 於其等製備作用中的新穎中間產物。
L· τΙ^τ U 發明背景 10 麩胺酸是哺乳類動物中樞神經系統(CNS)中之主要的 興奮性神經傳導物質。麩胺酸藉由與中樞神經元結合而在 其上產生效應’及措此活化細胞表面受器。基於受器蛋白 貝的結構特性、該等受器將訊息傳入細胞内之方式及其藥 理本廓型，而將s玄專受杰分為二大類型：離子型與代謝型 15 麵胺酸受器。 代謝型麩胺酸受器（mGluR)是g蛋白質偶合型受器，其 在與麵胺酸結合之後，活化多軸細胞内二級信息n 在完整的哺乳類動物神經元中之代謝型麩胺酸受
器(mGluR 的活化作用’引㉝下列-或多種反應：活化填脂酶c ;增加 碟酸次黃。票呤核魏(P D的水解作用；釋出細胞内的約；活 化磷脂酶D;活化或抑制腺普酸環化酶;增加或減少_ 一磷酸（cAMP)的形成作用· Θ 舌化鳥苷酸環化酶；增加環鳥 苷一磷酸(cGMP)的形成作用· 人11用，活化磷脂酶A2 ;增加花生四 烯酸的釋出作用；及增力口成 9力或減少電壓及配位基閘控型離子 20 200533664 通道的活性。Schoepp等人於Trends Pharmacol· Sci·第14期 弟 13 頁（1993年）乙文；Schoepp於Neurochem.Int·第 24期第 439 頁（1994年）乙文；Pin等人於Neuropharmacology 第 34期 第 1 頁（1995年）乙文；Bordi 與Ugolini於Prog.Neurobiol·第 5 59期第55頁（1999年）乙文。 藉由分子選殖作用，已辨識出8種獨特的代謝型麩胺 酸受态亞型，分別稱作mGluRl至mGluR8。Nakanishi於 Neuron第13期第1〇31頁（1994年）乙文；Pin等人於 仏11]：〇卩1^1*]1^〇1〇§7第34期第1頁（1995年）乙文；1〇1(^£61等人 10於又Med· Chem.第38期第⑷7頁（I"5年）乙文。其他的受 器多樣性，係經由特定代謝型麩胺酸受器亞型的另類剪接 形式之表現作用而發生。Pin等人於PNAS第89期第10331頁 (1992年）乙文；Minakami等人於BBRC第199期第1136頁 (1994年）乙文，j〇iy等人於j Neurosci.第15期第3970頁 15 (1995年）乙文。 基於胺基酸序列同源性、受器所用的二級信息系統及 其等的藥理學特性，可將代謝型麩胺酸受器亞型次分為三 組·第I組、第II組與第III組代謝型楚胺酸受器。第〗組代謝 型麵胺酸受器包括mGluRl、mGluR5及其等的另類剪接型 20又異體。同效劑與該等受器的結合作用，造成碟脂酶c的活 化作用，及後續造成細胞内的鈣之流通作用。 神經系、统、精神及疼痛病旅 在試圖闡明第I組代謝型麩胺酸受器（mGhiR)所扮演的 生理角色之研究工作顯示，該等受器的活化作用引發神經 200533664 元興奮狀態。各種研究已顯示，第I組mGluR同效劑在施用 至海馬迴、大腦皮質、小腦與視丘以及中枢神經系統的其 他區域中之神經元之際，可產生後突觸興奮作用。證據顯 示，該興奮作用係歸因於後突觸mGluR的直接活化作用， 5 但亦曾認為發生前突觸mGluR的活化作用，而增加神經傳 導物質之釋出。Baskys於Trends Pharmacol· Sci.第15期第 92頁（1992年）乙文；Schoepp於Neurochem. Int.第 24期第 439 頁（1994年）乙文；Pin等人於Neuropharmacology第34期第1 頁（1995年）乙文；Watkins等人於Trends Pharmacol· Sci.第 10 15期第33頁（1994年）乙文。 W顯示代謝型楚胺酸受器涉及哺乳類動物中樞神經系 統中之多種正常作用。曾顯示需要代謝型糙胺酸受器的活 化作用’以引發海馬迴長期的電位增強作用及小腦長期的 電位抑制作用。Bashir等人於Nature第363期第347(1993年） 15乙文；Bort〇l〇tto等人於Nature第368期第740頁（1994年)乙 文，Aiba寺人於Cell弟79期第365頁（1994年）乙文；Aiba等 人於Cell第79期第377頁（1994年）乙文。亦已顯示代謝型麩 胺酸受器的活化作用，在感受傷害與缺乏痛覺方面扮演一 角色。Meller等人於Neuroreport第4期第879頁（1993年）乙 20文；6〇仙與1^〇此丨於价以11以认第871期第223頁（1999年年) 乙文。此外，認為代謝型麵胺酸受器的活化作用在其他多 種的正常作用中扮演一調控角色，包括突觸傳遞作用、神 經元成長作用、神經元的細胞凋亡性死亡、突觸的可塑性、 空間學習作用、嗅覺記憶、心臟搏動的中樞控制、甦醒、 200533664 運動控制及鈾庭動眼反射之控制。Nakanishi於Neuron第13 期弟 1031 頁（1994年）乙文；pin等人於Neuropharmacology 第 34期第1頁（1995年）乙文；Knopfel等人於J· Med. Chem.第 38期第1417頁（1995年）乙文。 5 再者，認為在影響中樞神經系統的多種急性與慢性病 理生理作用與病症中，第〗組代謝型麩胺酸受器扮演一角 色。其等包括中風、頭部創傷、缺氧性與缺血性損傷、低 血糖、癲癇、神經變性病症諸如阿茲海默氏(Alzheimer)症、 精神病症及疼痛。Schoepp等人於Trends Pharmacol· Sci.第 10 14期弟 13 頁（1993年）乙文；Cunningham等人於Life Sci·第 54期第135頁（1994年）乙文；Hollman等人於Αηη· Rev. Neurosci·第17期第31頁（1994年）乙文；Pin等人於 Neuropharmacology 第 34期第 1 頁（1995年）乙文；Knopfel等人 於J· Med. Chem·第 38期第 1417 頁（1995年）乙文；Spooren等 15 人於Trends Pharmac〇l· Sci·第 22期第 331 頁（2〇〇1 年）乙文；
Gasparini等人於Curr. 〇pin· Pharmacol.第 2期第 43 頁（2002 年）乙文；Neugebauer於pail^98期第Κ2〇〇2年）乙文。該 等病況中之大部分的病變，被認為歸因於過多麩胺酸所引 發之中樞神經系統神經元的興奮作用。因為第1組代謝型麩 20胺酸受器似乎經由後突觸機轉而增加麩胺酸所調節的神經 元興奮作用，及增強前突觸麩胺酸釋出作用；其等的活化 作用可能促成該等病變。因而，在因為過多麩胺酸所引發 的中樞神經系統神經元興奮作用而造成之所有病況中，第工 組代謝型麩胺酸受器的選擇性拮抗劑可能具有治療效益， 200533664 特別是作為神經保護劑、止痛劑或抗驚厥劑。 在闡明整體及特別是第1組代謝型麩胺酸受 器所扮演 的神經生理角色之最新進展方面，已確認在急性與慢性神 經系統與精神病症及慢性與急性疼痛病症的治療中，該等 5受為係具有前途的藥物標的。 胃腸病症 下食道括約肌(LES)具有間歇性鬆弛的傾向。結果，因 為在該等時點暫時喪失機械性障壁之故，來自胃中的流體 可通過而進人食道，觀象此後稱作“逆流”。 1〇 @食道逆流病症(GERD)是最常見的上胃腸道疾病。目 前的藥物療法著重於減少胃酸的釋出，或著重於中和食道 中的鮍。造成逆流”的主要機轉，被認為取決於的低張性 下食逼括約肌。然而，如出丨丨⑽町與以价於以价沉血址
Clm.N. Amer·第19期第517-535頁（1990年）乙文顯示，大部 15分的逆流事件發生在下食道括約肌的暫時性鬆弛(TLESR) 期間，亦即鬆弛作用並非由呑嚥動作所引發。亦已顯示罹 患胃食這逆流病症(GERD)的病患，其胃酸分泌通常正常。 假定本發明的新穎化合物適用於抑制下食道括約肌的 暫時性鬆弛作用（TLESR)，因而適用於治療胃食道逆流病症 20 (GERD)。 “下食道括約肌的暫時性鬆弛作用（TLESR)，，一詞，在此 係如 Mittal，R· K·，Holloway，R· H·，Penagini，R，Blackshaw， L· A·，Dent，J·於 Gastroenterology 第 i〇9 期第 601-610 頁 (1995年）之“下食道括約肌的暫時性鬆弛作用，，乙文所界定。 200533664 “逆流”一詞，在此界定為因為在該等時點暫時喪失機 械性障壁之故，來自胃中的流體可通過而進入食道。 月食道逆流病症（GERD)” 一詞，在此係如 Heerwarden，Μ· A·，Smout A· J. Ρ· Μ·於Bailli&e，s Clin· 5 Gastroenterol·第14期第759-774頁（2〇〇〇年）之“逆流病症之 診斷”乙文所界定。 因為其等在生理與病理生理方面之顯著性，故需要對 於代謝型麩胺酸受器（mGluR)亞型及特別是第1組受器亞型 展現高選擇性之新穎的強效性mGluR同效劑與拮抗劑。 1〇 【日月】 發明概要 就一方面而言，本發明提供如化學式I的一化合物：
其中 15 χ3與χ4係選自氮與碳，藉此當X3為氮時，X4為碳；及 當X3為碳時，X4為氮； Ρ係選自芳基與雜芳基； R1係經由Ρ環上的一個碳原子而與ρ連接，及選自下列 群中：羥基、iS代基、硝基、（:16烷基函代基、〇Ci6烷基 20由代基、C!_6烷基、（Χ：!·6烷基、（：2·6烯基、〇c2 6烯基、c2 6 快基、OC2·6炔基、CG_6烧基c3.6環烷基、〇cG.6烧基c3_6環烷 基、C〇_6烷基芳基、OQ·6院基芳基、CH〇、（c〇)R5、〇(c〇)R5、 10 200533664 0(C0)0R5、0(CNR5)0R5、Cw烷基OR5、OC2-6烷基OR5、 C】_6烷基(CO)R5、OCk烷基(CO)R5、CG_6烷基C02R5、OCw 烷基C02R5、CG_6烷基氰基、〇C2.6烷基氰基、CG_6烷基 NR5R6 ' OC2_6烷基NR5R6、Ci_6烷基(CO)NR5R6、oc]_6烷基 5 (CO)NR5R6、C〇-6烷基NR5(CO)R6、OC2_6烷基NR5(CO)R6、 c0_6烷基NR5(CO)NR5R6、C〇.6烷基SR5、OC2_6烧基SR5、C〇_6 烷基(SO)R5、OC2_6烷基(SO)R5、C〇.6烷基S02R5、OC2-6烷基 S02R5、c〇_6烷基(S02)NR5R6、〇C2_6烧基(S02)NR5R6，C〇-6烷 基 nr5(so2)r6、oc2.6 烷基 nr5(so2)r6、c〇.6 烷基 10 nr5(so2)nr5r6、OC2.6烧基NR5(S02)NR5R6、（CO)NR5R6、 0(C0)NR5R6、NR5OR6、c〇_6烷基NR5(CO)OR6、OC2.6烷基 NR5(CO)OR6、S03R5及一個含有獨立選自下歹,J群中的一或 多個原子：碳、氮、氧與硫之5或6員環； X1係選自下列群中：C2_3烷基、c2_3烯基、NR3、氧、 15 硫、CR3R4、so、so2; X2係選自下列群中：一鍵結、CR3R4、氧、硫、NR3、 so、so2; R3與R4係獨立地選自下列群中：氫、羥基、Cw烷基、 C〇_6烧基氰基、氧代基、=NR5、=NOR5、Ci_4烧基鹵代基、 20鹵代基、Cm烷基C3_7環烷基、c3_7環烷基、CKCCOCm烷基、 (CO)Cm烷基、CN4烷基(SO)C(M烷基、Cm烷基(so2)c〇_4烷 基、（SO)C(M烧基、（S02)C(M烷基、OCm烧基、C】_4烷基OR5 及 C()_4烷基NR5R6 ; Q環係一個含有選自氮、氧與硫的一或多個雜原子之 200533664 4、5、6或7員環，其可選擇性地與一個含有選自氮、氧與 硫的一或多個雜原子之5、6或7員環稠合； R2係選自下列群中：羥基、C〇_6烷基氰基、=NR5、=氧、 =NOR5、Cm烧基!I代基、_代基、Ci 6烧基、C3 6環烧基、 5 Cg_6烷基芳基、C〇_6烷基雜芳基、C()_6烷基環烷基、烷基 雜環烷基、OCm烷基、〇cG_6烷基芳基、0(C0)Cl 4烷基、 (CO)OCN4烷基、CG_4烷基（s)C(M烷基、Cw烷基（SO)C(M烷 基、Cm烷基(S〇2)C(M烧基、（S〇)C〇_4烧基、（S〇2)C(M烷基、 Cm烷基OR5、CG_4烷基NR5R6及一個含有獨立選自碳、氮、 10氧與硫的一或多個原子之5或6員環，該環可選擇性地與一 個含有獨立選自下列群中的一或多個原子：碳、氮與氧之5 或6員環稠合，及其中該環與該稠合環可被一或多個a取 代；及 R]、R2、R3中所界定之任一Ck烷基、芳基或雜芳基， 15 可被一或多個A取代；及 A係選自下列群中：氫、羥基、鹵代基、硝基、氧代基、 0)·6烷基氰基、Qm烷基C3-6環烷基、Cw烷基、-OC^烷基、 烷基_代基、OCw烷基i代基、C2_6烯基、C〇_3烷基芳 基、CG_6烷基OR5、OC2_6烷基OR5、Cw烷基SR5、OC2.6烷基 20 SR5、（CO)R5、0(C0)R5、OC2_6烷基氰基、0(：ι·6烷基C02R5、 0(C0)0R5、OC】.6烷基(CO)R5、（^.6烷基(CO)R5、NR5OR6、 C〇-6NR5R6、OC2_6烷基NR5R6、C〇.6烷基(CO)NR5R6、OCw 烷基（CO)NR5R6、OC2_6 烷基 NR5(CO)R6、CG.6 烷基 NR5(CO)R6、C〇_6烷基NR5(CO)NR5R6、0(C0)NR5R6、C〇-6 12 200533664 烷基（so2)nr5r6、OC2_6 烷基（so2)nr5r6、CG_6 烷基 NR5(S02)R6、OC2_6 烷基 NR5(S02)R6、S03R5、C卜6 烷基 nr5(so2)nr5r6、OC2_6烷基(so2)r5、c〇_6烷基(so2)r5、c〇_6 烷基(SO)R5、OC2_6烷基(SO)R5及一個含有獨立選自下列群 5 中的一或多個原子：碳、氮、氧與硫之5或6員環； R5與R6係獨立地選自氫、Cw烷基、C3_7環烷基及芳基； 及其鹽類與水合物； m係選自0、1、2、3或4 ; p係選自0、1、2、3或4 ;及 10 或其一鹽類或水合物。 前提在於該化合物並非： 1-[羥基-(2-苯基-2H-四唑-5-基)-甲基]哌啶； 1-(2-苯基-2H-四唑-5-基甲基)-吡啶； 1-(2·苯基四唑-5·基曱基)-哌啶； 15 1-(2-苯并噻唑基)-4-[[5-(5-甲基-2-呋喃基)-2H-四唑-2- 基]乙醯基]-哌畊； 1 - (4-乙驢基本基)-4-[[5-(5 -曱基-2-σ夫喃基）-2H-四〇坐- 2· 基]乙醯基]-哌畊；或 5-(5-甲基-2-呋喃基）-N-(2-苯基-2H-苯并三唑-5-20 基）-2H-四ϋ坐-2-乙酸胺。 就另一方面而言，本發明提供藥學組成物，其包含一 治療有效量之具化學式I的化合物，及一種藥學上可接受的 稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑。 就另一方面而言，本發明提供包含具化學式I的化合物 13 200533664 之藥學組成物’以用於治療mGluR5受器所調節的病症，及 用於治療神經系統病症、精神病症、胃腸病症及疼痛病症。 就另一方面而言，本發明提供用於療法中之具化學 的化合物，特別是用於治療mGhlR5受器所調節的病症，及 5用於治療神經系統病症、精神病症、胃腸病症及疼痛病症。 就另方面而言，本發明提供用於製備具化學式j的化 合物之方法，及用於該等製備作用中之中間產物。 就另一方面而言，本發明係關於如化學式I的一化合物 在製造用於治療或預防肥胖症與肥胖症相關病況的一藥物 10之用述U及藉由抑制過量的食物攝取而用於治療飲食失 調症及所產生的肥胖症與相藝發症。 ’ 在後述"卩知中’更詳細地說明本發明的該等與其他方 面0 15較佳實施例之詳細說明 的目，係提供對於代謝型麩胺酸受器（mGhiR) 及特別是mGlUR5辱哭H a 又口口展現一活性之化合物0 為用於°兒明本發明之說明部份與申請專利範圍所 用的各種辭彙之定義。
之各者與所有者。 為避免疑惑， 應瞭解在本說明部份中，當一基係藉由 如前”或“界定如上，，所說明時，該基涵蓋 廣的定義，以及涵蓋該基的其他定義中 應瞭解在本說明部份中，“ Ci6，，係指一個 14 200533664 具有1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基。類似地，“c ι 3，，係 指一個具有1、2或3個碳原子的碳基。 在下標為〇(零）的情況下，係指該下標所指之基不存在。 在本說明部份中，“雜原子”一詞係指並非碳或氯之一 5原子，除非另外說明之。雜原子的實例包括但不限於氮、 氧與硫。 在本說明部份中，“烷基”一詞包括直鏈與支鏈燒基， 及可為但不限於甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正_ 丁美、 異-丁基、仲-丁基、特-丁基、正-戊基、異-戊基、特·戊基、 10 新戊基、正-己基或異·己基、特·己基，除非另外說明之。3 炫基”一詞具有1至3個碳原子，及可為曱基、乙基、正-丙 基或異-丙基。 在本說明部份中，“烯基”一詞包括直鏈與支鏈烤基， 除非另外說明之。“C2_6稀基”一詞係指具有2至6個碳原子及 15 1或2個雙鍵的烯基，及可為但不限於乙稀基、烤丙基、丙 烯基、異-丙烯基、丁烯基、異-丁烯基、丁烯基、戊烯 基、異-戊烯基及己烯基。 在本說明部份中，“炔基”一詞包括直鏈與支鏈炔基， 除非另外說明之。“Cw炔基”一詞係指具有2至6個碳原子及 20 1或2個三鍵的炔基，及可為但不限於乙炔基、块内美 快基、異丁快基、戊快基、異·•戊炔基及己炔基。 在本說明部份中，“環烷基”一詞係指一個選擇性地被 取代的飽和環狀烴環系統。“Cp環烷基，，一詞可為環丙美 環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 & 15 200533664 在本"兄明部份中，除非另外說明之，否則‘‘雜環烷基,, °司係心一個選擇性地被取代的飽和環狀烴環系統，其中 一或多個碳原子被雜原子所置換。“雜魏基，，-詞包括> 不限於比咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌畊、嗎啉、 5硫代嗎啉、四氫吡喃、四氫噻喃。 在本說明部份中，“烷氧基，，一詞包括直鏈或支鏈烷氧 基，除非另外說明之。“Cw烷氧基，，一詞可為但不限於曱= 基、乙氧基、正-丙氧基或異-丙氧基。 在本說明部份中，“鹵代基，，與“鹵素，，等詞可為氟代 10基、氣代基、溴代基或碘代基，除非另外說明之。 在本說明部份中，“烷基鹵代基，，係指被上述的自代美 所取代之如上所界定的一烷基，除非另外說明 “ 基鹵代基一詞可包括但不限於氟曱基、二氟甲基、二" ^ ~'氟甲 基、氣乙基、二氟乙基或溴丙基。“〇Ci_6烷基_代基，，一 ▲司 15可包括但不限於氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、二 乙氧基或二氟乙氧基。 氯4 20 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“芳基，，一< 係指一個選擇性地被取代的單環或雙環狀烴環系統，其八 有至少一個不飽和芳香族環。“芳基，，一詞的適宜實例為： 基、萘基、1，2,3,4-四氫萘基、氮雜茚基及茚基。 本 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“雜芳美,， 詞係指含有至少一個獨立選自氮、氧或硫的雜 '、原子之一個 選擇性地被取代的單環或雙環狀不飽和芳香族環系統“ 芳基”的實例可為但不限於喧吩、嗟吩基、。比吩I 乂 疋I、噻唑基、 16 200533664 ϋ夫喃基、吼略基、三吐基、味唾基、4二哇基、4 α坐基、 異σ坐基、。比α坐基、啼峻琳基、$唾^林酮基、嗟。坐σ林酮 基、四唑基與噻二唑基、苯并咪唑基、笨并哼唑基、四氫 二嗤并°比σ定基、四氫三嗤并ϋ密°定基、苯并咬喃基、叫卜朵基、 5異°引D朵基、π比咬酮基、噠讲基、嘴σ定基、π米哇并σ比ϋ定基、 °号°坐并^：^定基、σ塞吐并ϋ比咬基、ρ米哇并璉。井基、巧吐并噠 畊基、噻唑并噠α井基及嘌呤基。 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“烧基芳基”、 垸基雜芳基”、“烧基環烧基”及“烧基雜環烧基，，等詞，係指 10經由烷基而與一個芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基連接 之一取代基。 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“含有獨立選 自碳、氮、氧與硫的原子之5或6員環”一詞，包括芳香族與 雜芳香族環以及碳環與雜碳環，其可為飽和、部份飽和或 5不飽和。該等環的實例可為但不限於呋喃基、異噚唑基、 異噻唑基、噚唑基、吡畊基、吡唑基、噠啡基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、咪唑基、咪唑烷基、 味唾琳基、三德、嗎似、㈣基、Κ基、麵嗣基、 。比唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氯呲喃基、 2〇硫代嗎啉基、苯基、環己基、環戊基及環己烯。 土 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“含有選自 氣、氧與硫的一或多個雜原子之4、5、6或7員環，該環可 選擇性地與-個含有選自氮、氧與硫的一或多個雜原子 义之 5、6或7員環稠合”-詞，係指可為_個飽和、部份不飽和 17 200533664 10 15 20 1環或雜芳香族環，或為一芳香族環。該等環的實例包 括但不限於料基、硫代嗎储、料基、_基、略唆 銅基"比唾垸基"比㈣基 '鱗燒基、料琳基、硫 嗎琳基料基、笨絲、錢基"㈣基、料基、吼喃 基、十坐基、料基、㈣基、三錄、时基、氮環丁 j基、氧雜環丁院基、全氫化氮雜革基、氧雜全氯化氮 雜=基、氧_歧基、三全氫化氮雜革基、。塞全氯化氮 雜萆基及氮雜革基，及其部份或完全不飽和形式例如四氣 吡喃基、二氫吡唑基等。該環可選擇性地與第二個5、6或〜 員環稠合，第二環可為—鋪和、部份不鮮_環或雜 芳香族，或為-芳香族。該第二環或稠合環可獨立地選自 諸如嗎啉基、硫代嗎啉基、哌哺基、哌啶基、哌啶酮基、 吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、硫代嗎啉基 咬喃基、苯硫基、吼啶基、吡啡基、噠啡基、吡喃基、。号 唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、氮環丁二烯基、 氧雜環丁烷基、全氫化氮雜箪基、氧雜全氫化氮雜萆基、 氧雜環庚炫基、一全氫化氮雜萆基、。塞全氫化氮雜萆基及 氮雜革基，及其不飽和形式例如四氫吡喃基、二氫吡唑基 等。可形成的稠合環系統的實例，包括但不限於異啥琳基、 喹啉基、喹唑啉基、喹噚啉基、吲哚基、吲唑基、二氫吲 哚基、苯并咪唑基、苯并哼唑基、苯并呋喃基、咪唑并0比 17定基、吟α坐并吼。疋基、°泰ϋ坐并吼σ定基、σ米哇并σ達喷基、崎 唑并噠啫基、噻唑并噠啡基、嘌呤基、四氫三唑并呲啶基、 四氫三唑并嘧啶基、二氫三唑并噻啡、四氫三唑并吡畊、 18 200533664 四氫四氮雜-甘菊環烴、二氫σ比ϋ各并三°坐。 如上述所用之“稠合”一詞，係指共享二個共用原子之 環。 在本說明部份中，“鍵結”一詞可為一個飽和或不飽和 5 鍵結，除非另外說明之。 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“=NR5”與 “=NOR5”等詞包括具有一個R5取代基之亞胺基與肟基，及 可為包括但不限於亞胺基烷基、亞胺基羥基、亞胺基烷氧 基、脒、羥基脒及烷氧基脒之基或其部份。 10 在用於一基的下標為整數〇(零）之情況下，係指該基不 存在，亦即基之間具有一直接鍵結。 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“橋接”係指 含有一或多個原子的一分子部份或一鍵結，其連接一環中 的二個遠距原子，藉此形成雙環或三環系統。 15 本發明的一實施例係提供具化學式I的化合物：
P係選自芳基與雜芳基； R1係經由P環上的一個碳原子而與P連接，及選自下列 19 200533664 群中：經基、鹵代基、石肖基、Ci-6烧基鹵代基、OCk烧基 鹵代基、Cw烷基、OCw烷基、C2-6烯基、OC2_6烯基、c2_6 炔基、OC2_6炔基、CG_6烷基C3_6環烷基、OCG_6烷基c3_6環烷 基、C〇_6烷基芳基、OC〇_6烷基芳基、CHO、（CO)R5、0(C0)R5、 5 0(C0)0R5、0(CNR5)0R5、Ck烧基OR5、OC2_6烧基OR5、 Cw烷基(CO)R5、OCw烷基(CO)R5、CG.6烷基C02R5、OCw 烷基C02R5、CG.6烷基氰基、OC2_6烷基氰基、CG_6烷基 NR5R6、OC2_6烷基NR5R6、Cw烷基(CO)NR5R6、OCw烷基 (CO)NR5R6、CG.6烷基NR5(CO)R6、OC2.6烷基NR5(CO)R6、 10 C〇.6烷基NR5(CO)NR5R6、C〇.6烷基SR5、OC2_6烷基SR5、C〇_6 烷基(SO)R5、OC2_6烷基(SO)R5、CG_6烷基S02R5、OC2_6烷基 so2r5、c〇_6烷基(so2)nr5r6、oc2_6烧基(S02)NR5R6，C〇.6烷 基 nr5(so2)r6、〇c2.6 烷基 nr5(so2)r6、CG_6 烷基 nr5(so2)nr5r6、〇c2_6烧基nr5(so2)nr5r6、（CO)NR5R6、 15 0(C0)NR5R6、NR5〇R6、C〇_6烷基NR5(CO)OR6、OC2.6烷基 NR5(CO)OR6、so3r5及一個含有獨立選自下列群中的一或 多個原子：碳、氮、氧與硫之5或6員環； X1係選自下列群中：c〗_3烷基、C2_3烯基、NR3、氧、 硫、CR3R4、so、so2; 20 χ2係選自下列群中：一鍵結、CR3R4、氧、硫、NR3、 SO、S〇2 ·， R3與R4係獨立地選自下列群中：氫、羥基、C16烷基、 (：0_6烷基氰基、氧代基、=NR5、=N〇R5、ci 4烷基鹵代基、 ii代基、Cw烷基、c3 7環烷基0(C0)Ci 4烷基、（c〇)Ci 4 20 200533664 烧基、Cw烷基（s〇)CG_4烷基、Cw烷基（S〇2)C()_4烷基、 (SO)C〇.4烷基、（s〇2)cG_4烷基、oCw烷基、Cw烷基OR5及 C〇_4烷基NR5R6 ; Q環係一個含有選自氮、氧與硫的一或多個雜原子之 5 4、5、6或7員環，該環可選擇性地與一個含有選自氮、氧 與硫的一或多個雜原子之5、6或7員環稠合； R2係選自下列群中：氫、羥基、C0-6烷基氰基、=NR5、 =氧、’OR5、Cm院基!|代基、_代基、Cl 6烧基、C3-6環 烷基、C〇-6烷基芳基、C〇_6烷基雜芳基、C〇_6烷基環烷基、 10 c〇-6烷基雜環烷基、OCm烷基、〇c〇_6烷基芳基、cKCCOCm 烧基、（CCOOCw烷基、C(M烷基（S)C(M烷基、Cm烷基 (S〇)CG_4烷基、Cl-4 烷基（s〇2)C() 4烷基、（s〇)C(M烷基、 (S02)C(M烷基、Cm烷基OR5、C(M烷基NR5R6及一個含有獨 立選自碳、氮、氧與硫的一或多個原子之5或6員環，該環 15 可選擇性地與一個含有獨立選自下列群中的一或多個原 子：碳、氮與氧之5或6員環稠合，及其中該環與該稠合環 可被一或多個A取代；及 R1、R2、R3中所界定之任一Cw烷基、芳基或雜芳基， 可被一或多個A取代；及 2〇 A係選自下列群中··氫、羥基、鹵代基、硝基、氧代基、 C〇-6烧基氣基、C〇-4烧基C3-6環烧基、Ci_6烧基、-OCk烧基、 烷基i代基、ocw烷基i代基、c2_6烯基、cG_3烷基芳 基、CG.6烷基OR5、〇C2_6烷基OR5、Cu烷基SR5、OC2_6烷基 SR5、（CO)R5、0(C0)R5、OC2_6：l：完基氰基、OCw烷基C02R5、 21 200533664 0(C0)0R5、OC!_6烷基(CO)R5、Cw烷基(CO)R5、NR5OR6、 C〇_6NR5R6、〇C2_6烷基NR5R6、CG.6烷基(CO)NR5R6、OCk 烷基（co)nr5r6、oc2_6 烷基 nr5(co)r6、c〇.6 烷基 nr5(co)r6、c“烷基nr5(co)nr5r6、0(C0)NR5R6、C〇-6 5 烷基（so2)nr5r6、OC2_6 烷基（S02)NR5R6、CG_6 烷基 nr5(so2)r6、oc2_6 烧基 nr5(so2)r6、so3r5、CN6 烷基 NR5(S〇2)NR5r6、OC2.6垸基(S〇2)R5、CG_6烧基(so2)r5、c〇_6 烷基(SO)R5、〇C2_6烷基(SO)R5及一個含有獨立選自下列群 中的一或多個原子：碳、氮、氧與硫之5或6員環； 0 R5與R6係獨立地選自氫、Cw烷基、（：3.7環烷基及芳基； 及其鹽類與水合物； m係選自0、1、2、3或4 ; p係選自0、1、2、3或4 ;及 或其一鹽類或水合物。 15 20 月1J攸牡令、物並非： W經基-(2-苯基册四唾基甲基]旅啶； 1，(2·苯基，2H-四哇基甲基）』比咬；及 1-(2-苯基-2H-四唾士基甲基)_派啶。 本么月係關於如化學式j所界定之四峻化合物。具化學 式I的化口物包括其中p為—芳基或雜芳基者。本發明的特 疋貝例包括其中P為笨基或対基者。p可被㈣個取 雜1所取代。p較佳具有-或二個取代基R1。更詳細地，若 具有一個取代基尺1，該取 石 取代基相對於P於X3的連接點而古， 較佳位於P環的間位；若且士 ° 右具有二個取代基，則較佳位於p環 22 200533664 的2-位置及5-位置。本發明的實施例包括其中R1如化學式I 所界定者。在特定的實施例中，R1係選自il代基、Cw烷基、 -OCw烷基及CG_6烷基氰基。更詳細地，R1係選自氯、氟、 氰基及曱基。 5 化學式I所述的化合物具有一個含有4個氮原子與一個 碳原子的5員環（四唑）。其中碳係位於X3位置或X4位置。本 發明的特定實施例包括其中碳位於X4位置之化合物。 化學式I述及變項X1與X2,其形成5員的四唑環與Q環之 間的一連接子。在本發明的實施例中，X1為CR3R4。在較佳 10 的實施例中，R3與R4係獨立地選自氫與Cu烷基，及更詳細 地選自氫或曱基。在本發明的一實施例中，X2為一鍵結。 在本發明的另一實施例中，X2係選自CR3R4、氧、硫與NR3。 當X2為CR3R4或NR3時，R3與R4係如上述。 Q係界定為具有4、5、6或7員之一環，其中一或多個環 15 員係選自氮、氧與硫的雜原子。再者，該環可與一個含有 一或多個雜原子之具有5或6員的第二環稠合，而形成一個 稠合雙環基。 在本發明的一實施例中，Q為一個5或6員環，及並未與 一個第二環稠合。在更特定的實施例中，Q為一個5或6員的 20 雜環烷基環。甚至更詳細地，Q為一個6員環，及更詳細地 Q為一個哌畊環。 在本發明的另一實施例中，Q為一個5或6員的雜芳香族 環。在一個更特定的實施例中，Q為一個5員的雜芳香族環， 甚至更詳細地，Q為一個三唑環。 23 200533664 在本發明的另一實施例中，Q為一個5、6或7員環，及 與一個5或6員環稠合。在一個特定的實施例中，Q為一個5、 6或7員的雜環，及與一個5或6員的雜芳基環稠合。在一個 較佳的實施例中，Q為一個5、6或7員的雜環，及與一個三 5 唑環稠合。在本發明的特定實施例中，所形成的稠合雙環 系統係選自四氫三嗤并°比σ定基、四氫三嗤并嘴σ定基、二氫 三。坐并ϋ塞π井、四氫三嗤并ϋ比讲、四氫四氮雜-甘菊環烴、二 氫°比略并三°坐。 在本發明的另一實施例中，Q如上述地與一個第二環稠 10 合，X2為一鍵結及X1為CR3R4。 在本發明的另一實施例中，當Q為非稠合的三唑時， X1為CR3R4，及X2為CR3R4、氧、硫與NR3 ;當Q為哌讲時， X1為CR3R4，及X2為一鍵結。 在本發明的另一方面，Q環(該4、5、6或7員環與稠合 15 的5、6或7員環中之任一者或二者）可進一步被0至4個取代 基R2所取代。 在一實施例中，R2係選自Q_6烷基、Cw烷基鹵代基、 〇3_7環烷基、C〇_6烷基芳基、CG_6烷基雜芳基、（CCOOCw烷 基。 20 在一個特定的實施例中，Q為哌畊，而R2為（CCOOCw 烧基。在另一特定的實施例中，Q為三唾，而“為匕^烧基、 〇3_7環烷基、CG_6烷基芳基、CG_6烷基雜芳基。在另一實施例 中，可能具有二個取代基R2，其中一者係選自C〇_6烷基芳 基、C〇_6烷基雜芳基，而第二者係選自Cw烷基、C3_7環烷基。 24 200533664 更詳細地，一取代基可選自苯基與。比啶基，而第二者可選 自甲基或環丙基。 在另一特定的實施例中，當Q具有稠合的第二環時，該 第二環被選自CG_6烷基芳基、CG_6烷基雜芳基的R2所取代。 5 更詳細地，當稠合環為三唑時，該三唑環被苯基或吡啶所 取代。 在本發明的另一實施例中，當R2為一個5或6員環時， R2可被一或多個取代基A所取代。再者，R1、R2、R3中所界 定之任一(^.6烷基、芳基或雜芳基，可進一步被一或多個A 10 基取代。在本發明的一特定實施例中，A係選自鹵代基、 (^_6烷基、-OC^烷基及CG_6烷基氰基。 本發明亦關於下列化合物： 乙基4-{[2_(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]曱基}哌畊-1-羧酸 m ； 15 4-[2-(5-氯-2苯基苯基)-2Η·四唑-5-基甲基]-哌畊-1-羧 酸乙基酯；
4-(2-間-曱苯基-2Η-四唑-5-基甲基)-哌畊-1-羧酸乙基 4-[2-(3-碘-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌讲-1-羧酸乙基 4-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌畊-1-羧酸乙 基酯； 4-[2-(2苯基5-曱基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-哌畊-1- 羧酸乙基酯； 25 200533664 4-[5-({〇(3-氣苯基)-2H-四唑-5-基]曱基}硫代基)-4-環 丙基-4H-1，2,4-三唑-3-基]°比啶； 4-[5-({1-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5_基]乙基}硫代基)-4-環丙基-4H-1，2,4-三唑-3-基]吼啶； 5 乙基4-{1-[2-(3-氣苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌讲-1-羧 酸酯； 4-{5-[2-(5-氯-2苯基苯基)-2H-四°坐-5-基曱基硫醇自由 基]-4-曱基-4H-[1，2,4]三唑_3_基卜吡啶； 4-{5-[2-(5-氯-2苯基苯基)-2H-四唾-5-基曱基硫醇自由 10 基]-4-環丙基-4H-[1，2,4]三唑-3-基卜吡啶； 4-(5·{1-[2-(5-氯-2苯基苯基)-2H-四唾-5-基]-乙基硫醇 自由基}_4_甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 4-(5-{1-[2-(5-氣-2苯基苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基碗醇 自由基卜4-環丙基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 15 4-{ 1-[2-(5-氯-2苯基苯基）-2H-四唑-5-基]-乙基μ呢 啡-1-羧酸乙基酯； 4-[4-環丙基-5-(2-間-甲苯基-2Η-ΙΖ3 °坐-5-基曱基石泉醇自 由基)-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-吡啶； 4-{4-環丙基-5-[l-(2-間-曱苯基-2H-四唑-5-基)-乙基石穿 20 醇自由基]-4H-[1，2,4]三唑-3-基}-吡啶； 4-{4-甲基-5-[l-(2-間-甲苯基-2H-四哇-5-基)-乙基石泉醇 自由基]-4Η·[1，2,4]三唑-3_基}•吡啶； 3-[5-(4-環丙基-5-吼啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基碎l醇 自由基曱基)-四唑-2-基]-苯曱腈； 26 200533664 3-{5-[l-(4-環丙基-5·吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫 醇自由基)-乙基]-四唑-2-基卜苯甲腈； 3- {5-[1-(4-曱基-5-。比啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫醇 自由基)-乙基]-四唑-2-基卜苯甲腈； 5 4-{4-環丙基-5-[2-(2苯基5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲 基硫醇自由基]-4H-[1，2,4]三唑-3-基}-吡啶； 4- (4-環丙基-5-{1-[2-(2苯基5-甲基-苯基）-2H-四唑_5_ 基l·乙基硫醇自由基}-411-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 4-(5-{1_[2-(2苯基5·甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基硫 10 醇自由基卜4·甲基-4H_[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 曱基-(4-甲基-5-吼啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-(2-間-甲本基-211-四°坐-5-基甲基)-胺， 曱基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3_基HH2-間-曱笨基5-基)-乙基]-胺， 15 [2-(3-氣-苯基)-2Η-四唑-5-基曱基]-甲基-(4-甲基-5-口比 啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-胺； {1-[2-(3-氯-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲基 -5-吡啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3·基)-胺； [2-(2苯基5-甲基-苯基)-2Η-四唑-5-基甲基]-曱基-(4-甲 20 基-5-吡啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-胺； {1-[2-(2苯基5-曱基-苯基)-2Η_四唑-5-基]-乙基}-甲基 -(4-曱基-5-口比啶-4-基-4Η·[1，2,4]三唑-3-基)-胺； [2-(3-碘-苯基)-2Η-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-曱基-5-吼 啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-胺； 27 200533664 {1-[2·(3-碘-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-曱基-(4-甲基 -5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-胺； 甲基-(4-曱基-5-。比啶，4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-(2-間-甲苯基-2H-四唑-5-基曱基)-胺； 5 甲基-(4-曱基-5-口比啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-[1-(2- 間-甲苯基-2H-四唑-5-基)-乙基]-胺； [2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5·口比 啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-胺； {1-[2-(3 -氯-苯基)-2H-四0坐-5-基]-乙基}-曱基-(4-甲基 10 -5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-胺； [2-(2苯基5-曱基-苯基)-2H-四唑-5-基曱基]-甲基-(4-甲 基-5-^比 ϋ定-4-基-4H-[ 1，2,4]二 °坐-3-基)-胺， {1 - [2-(2苯基5 -曱基-苯基)-2H-四0坐-5-基]-乙基}-甲基 -(4-曱基-5-吼啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑_3_基)-胺； 15 8-[2-(3 - -苯基）_2H-四 口坐-5-基甲基]·3-ϋ比 ^定-4-基 -5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-&]嘧啶； 8-{1-[2-(3-碘-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙基}-3-η比啶-4-基 -5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶； 3-吼啶-4-基-8·(2-間-甲苯基-2H-四唑-5-基曱 20 基)-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環烴； 3-吼啶-4-基-8-[l-(2-間-曱苯基-2H-四唑-5-基）-乙 基]-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環烴； 8-[2-(3-氯-苯基）-2H-四唑-5-基甲基]-3-。比啶-4-基 -5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環烴； 28 200533664 8-{l-[2-(3-氣-苯基)-211-四唾-5-基]-乙基}-3-°比。定-4-基 -5,6,7,8-四氮-411-1，2,33,8-四氣雜-甘荆環經； 8-[2-(2苯基5-曱基-苯基）-2Η-四唑-5-基甲基]-3_咐^定 -4-基-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環烴； 5 8-{1-[2-(2苯基5-甲基-苯基）-2H-四唑-5-基]-乙基}-3- 吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環烴； 8-[2-(3-蛾-苯基）-2H-四ϋ坐-5-基甲基]-3- 〇比咬-4-基 -5,6,7,8-四氳-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環烴； 8-{1-[2-(3-埃-苯基)-2H-ra。坐-5-基]-乙基}-3」比σ定_4·基 10 -5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環烴； 4-(5-{[2-(3-氣苯基）-2H-四唑-5-基]曱氧基}_4_甲基 -4H-1，2,4-三唑-3-基户比啶； 4-(5-{ 1-[2-(3 -氯苯基）-2H_四嗤-5-基]乙氧基甲基 -4H-1，2,4-三唑-3-基）σ 比啶； 15 4·[4-甲基-5-(2-間-甲苯基-2Η-四唾-5-基甲氧 基)-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-吼啶； 4-{4-曱基-5-[l-(2-間-曱苯基-2H-四嗤-5-基）·乙氧 基]-4H-[1，2,4]三唑-3-基}-吡啶； 4-{5-[2-(2苯基5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基]-4-20 甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基卜吡啶； 4-(5-{1 -[2-(2苯基5-曱基-苯基）-2H-四唑-5-基]-乙氧 基}-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吼啶； 4-{5-[2-(3-氯-苯基）-2H-四唑-5-基甲氧基]-4-環丙基 29 200533664 4-(5-{l-[2-(3-氣-苯基)-2Η·四唑-5-基]-乙氧基}_4·環丙 基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-吼啶； 4-[4-環丙基-5-(2-間-曱苯基-2Η·四唑-5-基甲氧 基)-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]比啶； 5 4-{4-環丙基-5-[l-(2-間-曱笨基-2H-四唑-5-基）-乙氧 基]-4H-[1，2,4]三唑-3-基卜吼啶； 4-{4-環丙基-5-[2-(2苯基5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲 氧基]-4H-[1，2,4]三唑-3-基}_吼啶； 4-(4-環丙基-5-{1-[2-(2苯基5-曱基-苯基）-2H-四唑冰 10 基]-乙氧基}-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)』比啶； 4-{5-[2-(3-埃-苯基）-2H-四〇坐-5-基甲氧基]-4-甲基 -4H-[1，2,4]三唑-3-基}-吡啶； 4-(5-{1-[2-(3-碘-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙氧基}_4_曱基 -4Η·[1，2,4]三唑-3-基)-咄啶； 15 4_{4_環丙基-5-|>(3-碘-苯基）-2Η-四唑-5·基甲氧 基]-4Η-[1，2,4]三唑-3_基卜吡啶； 4-(4-¾丙基- 5-{1-[2-(3-埃苯基）_2Η-四嗤-5-基]-乙氧 基卜4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 3-[5-(4-曱基-5-σΗ：σ定-4-基-4Η-[1，2,4]三唾-3-基氧甲基)_ 20 四唑-2-基]-苯甲腈； 3-{5-[1-(4-曱基-5-0比。定-4-基-4Η-[1，2,4]三唾-3-基氧）_ 乙基]-四唑-2-基卜苯曱腈； 3-[5-(4-5哀丙基-5-°比。定-4-基-41~1-[1，2,4]三唾-3-基氧甲 基)-四唑-2-基]-苯曱腈； 30 200533664 3-{5-[1-(4·環丙基 _5_ 吡啶 _4-基·4^^2,4]三唑 _3_ 基 氧)-乙基]-四唑_2-基}-苯甲腈； 3-(5-{[甲基-(4-甲基-5-吡啶 三唑-3- 基)-胺；基]-甲基卜四。坐-2-基)-苯甲猜； 5 3-(5-{1_[甲基-(4-曱基-5^比啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3- 基)-胺；基]-乙基}-四嗤-2·基)-苯曱腈； 3-[5-(3-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶-8-基甲基)-四唑-2-基]-苯甲腈； 3-{5-[1-(3-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[4,3-a] 10 嘴咬-8-基)-乙基]-四。坐-2-基}-苯甲腈； 3-[5-(3-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊 環煙-8-基甲基)-四σ坐-2-基]-苯曱猜； 3- {5-[1-(3-0比。定-4-基-4,5,6,7-四氫 _l，2,3a，8_ 四氮雜-甘 菊環烴-8-基)-乙基]-四唑-2-基卜苯曱腈； 15 (R)&(S)-4-(5_{l-[2-(3-氣苯基）-2H-四唑-5-基]乙氧 基}-4-甲基-4Η·1，2,4-三唑-3-基）。比啶； 2-(3-氯-苯基)-5-[(三苯基Γλ5-磷烷基)·甲基]-2Η-四唑氫 溴酸鹽； 4- (5-{2-[2-(3-氯-苯基)·2Η-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基 20 -4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶； 4-(5-{2-[2-(3-氣-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基 -4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶； 1-[2-(3-氣-苯基)·2Η-四唑-5-基]-2-(4-環丙基-5-。比啶_4_ 基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-乙醇； 31 200533664 2- [2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-1-(4-環丙基_5_吼啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-乙醇 4- (5·{2-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基 -4H-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶； 5 3-[4·曱基-5-({[2-(3-曱基苯基)-2H-四唑-5-基]曱基}硫 代基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基]苯甲腈； 5- ({[5-(3,5-二氟苯基)-4-乙基-4Η·1，2,4-三唑-3-基]硫代 基}曱基)-2-(3-甲基苯基)-2Η-四唑； 3- [4-曱基-5-({Η2-(3-甲基苯基)_2Η-四唑-5-基]乙基） 10 硫代基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基]苯甲腈； 5-(Η[5-(3,5-二氟苯基)-4-乙基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫 代基}乙基)-2-(3-曱基苯基)-2Η-四唑； 6_(4-{1·|>(3-氣苯基）-2Η-四唑-5-基]乙基}哌畊-1-基） 於鹼腈； 15 Μ4]Η2-(3_氯苯基)_2Η_四唑基]乙基}哌畊-:^基） 哌畊-2-腈； 2-(4-{1-[2-(3-氯苯基)-2Η-四峻-5-基]乙基辰啡基） 於驗腈； 1-{1-[2-(3-氯苯基）-2Η·四唑-5-基]乙基}-4-(3·硝基口比 20 17定-2-基)派。丼； 8-{1-[2-(3-氣苯基)-2Η-四唑-5-基]乙基卜3-(3,5·二氟苯 基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧。定； 8-{1-[2_(3·氣笨基）_2H-四哇基]乙基卜3_(4_甲氧基 本基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三。坐并[4,3-ap密口定； 32 200533664 3-(2-氣-6-甲氧基吼啶-4-基)-8-{l-[2-(3-氯苯基)-21^四 口坐-5-基]乙基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[4,3-ap密唆； 8-{1-[2-(3-氯苯基）-2H-四唑基]乙基卜3-(2-甲氧基 口比咬-4-基)_5,6,7,8_ 四氫[1，2,4]三哇并[4,3-a] 口密口定； 5 8_{1>(3-氯苯基）-2H-四唑-5-基]甲基}-3-(2-甲氧基吼 口定-4-基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[4,34]。密。定； 3-(5-{ [3-(2-甲氧基u比咬-4-基）-6,7-二氫[1，2,4]三嗤并 [4,3-a]口密唆-8(5H)-基]甲基}-2H-四嗤-2-基）苯甲腈； 3-(2-曱氧基吼啶-4-基)-8-{1-[2-(3-碘苯基)-2H-四唑βίο 基]乙基卜5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,34]嘧啶； 3-(5-{卜[3-(2-甲氧基口比啶-4·基)-6,7-二氫[1，2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶-8(5Η)-基]乙基}-211-四唑-2-基）苯曱腈； 3-(5-{[3-(2-曱氧基口比啶-4-基）-5,6,7,8-四氫-9//-[1，2,4] 三唑并[4,3-α][1，3]二氮雜萆-9·基]甲基四唑-2-基）苯 15 曱腈； 3-(5·{[3-(2,6-二曱氧基嘧啶-4-基)-6,7-二氫[1，2,4]三唑 并[4,3·α]嘧啶-8(5//)-基]曱基四唑-2-基）苯甲腈； (R)3-(5-{1-[3-(2-甲氧基吼啶-4-基）-6,7-二氫[1，2,4]三 唑并[4,3-a]嘧啶·8(5Η>基]乙基}-2H-四唑-2-基）苯甲腈； 2〇 (S)3-(5-{1-[3-(2-曱氧基吼啶-4-基）-6,7-二氫[1，2,4]三 唑并[4,3-a]嘧啶-8(5H)-基]乙基}-2H-四唑-2-基）苯甲腈； (R) 乙基4-{ 1-[2-(3-氣苯基）-2H-四唑_5_基]乙基}哌 啡-1-羧酸酯； (S) 乙基4-{ 1-[2-(3-氯苯基）-2H-四唑-5-基]乙基}哌 33 200533664 畊-1-羧酸酯； (R) 乙基4-{1-[2-(5-氯-2-氟苯基）-2H，唑-5-基]乙基} 哌畊-1-羧酸酯； (S) 乙基4-{1-[2-(5-氯-2-氟苯基）-2H-四。坐-5·基]乙基} 5 哌畊-1-羧酸酯； (R) 6-(4-{l-[2-(3-氯笨基）-2H-四唑-5-基]乙基}哌，丼+ 基)於驗猜， (S) 6-(4-{ H2-(3-氯苯基）-2H-四唑-5-基]乙基}哌啡小 基)菸鹼腈； 10 (R)3-(4-{ 1-[2-(3 -氯苯基）-2H-四唾-5-基]乙基}派 π井-1一 基)派σ井-2-猜； (S)3-(4-{ 1-[2-(3 -氯苯基）_2Η-四吐-5-基]乙基}旅 ρ井-ΐ_ 基瓜讲-2-猜， 4-(5-{(S)-l-[2-(3-氯-苯基）·2Η-四。坐-5-基]-乙氧基}-4- 15 曱基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 2- (3-氣-苯基）-5-{(R)-l-[5-(3,5-二氧-苯基）_4-甲基 -4Η·[1，2,4]三唑-3-基氧]-乙基}-2H-四唑； 3- (5-{(R)_l-[2-(3_氣-苯基）-2H-四唾-5-基]-乙氧基}-4_ 曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 20 4-(5-{2-[5-(3-氯苯基）-2//-四。坐-2-基]丙基}-4-曱基 -4fM，2,4-三唑-3-基）口比啶； 4- (5-{(7?)-1-[2-(3-氯-苯基）-2^1-四唾-5-基]-乙氧基}-4-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 2-(3-氯苯基)-5-[1-甲基-2-苯基乙稀基]-2H-四嗤；及 34 200533664 2-({ 1 - [2-(3 -氣笨基)-2H-四°坐-5-基]乙基}硫代基)-味ϋ坐 并[4,5-b]吼啶。 本發明的實施例包括具化學式I的化合物之鹽類形 式。用於藥學組成物中的鹽類，將為藥學上可接受的鹽類， 5 但其他鹽類可能適用於製造具化學式I的化合物。 本發明化合物之藥學上可接受的適宜鹽類，例如為一 種無機或有機酸之酸加成鹽類。此外，本發明化合物之藥 學上可接受的適宜鹽類，可為一種鹼金屬鹽類、一種鹼土 金屬鹽類或為與一種有機鹼所形成的鹽類。 10 其他藥學上可接受的鹽類及用於製備該等鹽類之方 法，例如可見於“雷明頓之製藥科學’’乙書第18版(Mack出版 公司於1990年出版）。 具化學式I的一些化合物可能具有手徵性中心及/或幾 何異構中心(E-與Z-異構物），及應瞭解本發明涵蓋所有的該 15 等光學異構物、非對映立體異構物及幾何異構物。 本發明亦關於具化學式I的化合物之任一與所有的互 變異構形式。 本發明進一步亦關於具化學式I的化合物之任一與所 有的溶劑化物與水合物形式。 20 藥學組成物 就一方面而言，本發明提供一藥學組成物，其包含一 治療有效量之具化學式I的化合物或其鹽類、溶劑化物或溶 劑化鹽類以作為活性成份，及組合使用一或多種藥學上可 接受的稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑。 35 200533664 該組成物可為適於口服投藥之一形式，例如一錠劑、 丸劑、稠聚、粉末、顆粒或膠囊；可為適於非經腸注射（包 括靜脈内、皮下、肌内、血管内或灌注作用）之一形式，如 無菌的浴液、懸浮液或乳化液；可為適於局部投藥之一形 式，如油嘗、貼片或乳霜；或為適於直腸投藥之一形式， 如栓劑。 一般而言，可依一習知方式，使用一或多種習知的賦 形劑、藥學上可接受的稀釋劑及/或惰性載劑，而製備上述 組成物。 在治療一哺乳類動物包括人類方面，具化學式I的化合 物之適宜的每日劑量，就口服投藥而言約為0.01至250毫克 /公斤體重’就非經腸投藥而言約為〇〇〇1至25〇毫克/公斤體 重° 活I·生成知之典型的每日劑量，具有大幅度的差異，及 將依多種因子諸如相_兆；所治療赫的嚴重性；投藥 途徑；該病患的年齡、體重與性別；及所用狀化合物而 定，及可由醫師判定之。 I學用途 20 已毛現如本餐明的化合物或其鹽類、溶劑化物或溶劑 化凰颂對於個別的代謝型麩胺酸受器㈣luR)亞型，展現 高度的效力與選擇性。二 U而’預期本發明的化合物適用於 治療與mGluR5的興奮性 /化作用相關聯之病況，及適用於 抑制由mGluR5的興奮性、、 田注活化作用所造成的神經元損傷。該 等化合物可在哺乳_翻4 負動物包括人類中，用於產生對於 36 200533664 mGluR5之一抑制性效應。 包括mGluR5在内之代謝型麩胺酸受器的第I組受器， 在中樞與周邊神經系統以及其他組織中高度表現。因此， 預期本發明的化合物非常適用於治療mGhiR5所調節的病 5 症’諸如急性與慢性神經系統與精神病症、胃腸病症及慢 性與急性疼痛病症。 ❿ 本發明係關於用於療法中之具有如前述所界定的化學 式I之化合物。 本發明係關於具有如前述所界定的化學式I之化合 10物，以用於治療mGluR5所調節的病症。 本發明係關於具有如前述所界定的化學式I之化合 物以用於治療阿茲海默氏(Alzheimer)症型老年癡呆；愛 、：丙（DS)所引發的癡呆症丨帕金森氏(ρ^^ηδ〇η)症；肌萎 、、]脊腿側素硬化，予廷頓氏㈣ntin_)舞蹈症；偏頭 15 ^癲t精神分裂症；憂鬱症；焦慮症；急性焦慮症； 由病症^如視網膜病、糖尿病性視網膜病、青光眼；聽 後神經痛與三又神、.：療引舍的神經病變;_ 候群.^ 4，心性；依賴性；X染色體易脆症 2〇症。 月遲、或，精神分裂症與唐氏(Down) 物，前述所界定的化學式I之化合 、。°療與下列各者相關之疼痛：偏頭痛·H 〜痛，神經m疼痛財 Ρ 、 ％人 炎與類風祕“ ； _純_病變，·關節 痛，手術後疼痛；及與各種病況 37 200533664 包括絞痛、腎或膽绞 一 痛。 、月經、偏頭痛與痛風相關聯之疼 本發明係關於具右 5 10 15 20 物，以用於治療中風、/前述所界定的化學式I之化合 低血糖、心血管疾病與=創傷、缺氧性與缺血性損傷、 本發明係關於具右、， 物，在製造用於治療代〜述所界疋的化學式I之化合 之病症及上述任-病型麵胺酸受器的第1組受器所調節 病症的1物之用途。 本發明的一實施例 療胃腸病症之騎。 如化學式1的—化合物，在治 本發明的另—實施例係關 製造用於抑制下食料％ 予'⑼彳b合物，在 道逆流病症(G卿）、用^的暫時性鬆弛、用於治療胃食 用於治療氣喘、用於治療=逆流、用於治療回吐作用、 管理生長遲緩現象的、用於治療肺部疾病及用於 果物之用途。 本發明的另一部份佐 1、胃於如化學式1的一化合物，在製 造用於治療或預防官能^ 如 月腸病症諸如官能性消化不良 (FD)的一藥物之用途。太 ,,★明的另一方面係關於如化學式I 的一化合物，在製造用於 (IBS)諸如便秘為主型邮、=或預防激㈣腸道症候群 — 腹馮為主型1BS或交替式腸蠕動 為主型IBS的一藥物之用途。 就另-方面而言’本發明係、關於如化學幻的一化合 ，，在製u於治療或預防肥胖症與肥胖症相 關病況的i 樂物之用述’以及精由抑制過量的食物攝取而用於治療飲 38 200533664 食失調症及所產生的肥胖症與相關併發症。 本發明亦提供在罹患mGluR5所調節的病症及上述任 一病症或具有罹患風險之一病患中，用於治療該病況之方 法其包括對於該病患投予一有效量之具有如上所界定的 5化學式I之一化合物。 一特定病症的治療性或預防性療法所需之劑量，將必 須依所治療的個體、投藥途徑及所治療疾病的嚴重性而異。 % 在本說明部份的内文中，“療法，，與“治療，，等詞包括預 防作用或預防療法，除非另外說明之。“治療性，，與“治療上，， 等詞’應依此方式加以闡釋。 在本說明部份中，除非另外說明之，否則“拮抗劑，，與 抑制劑’’等詞，應指一化合物藉由任一方式而將導致配位 基產生一反應之轉導途徑部份或完全阻斷。 “病症”一詞係指與代謝型麩胺酸受器活性相關聯之任 —病況與疾病，除非另外說明之。 除了在治療醫學的用途之外，具化學式I的化合物、其 鹽類、溶劑化物或溶劑化物鹽類，亦適於作為藥理學工具， 而用於評估mGhiR相關活性之抑制劑對於實驗室動物諸如 2〇貓、狗、兔、猴、大鼠與小鼠的效應之試管内與活體内試 驗系統的開發與標準化工作中，及作為新穎治療劑的調查 研究之一部份。
就另一方面而言，本發明提供用於製備具化學式j的化 39 200533664 合物或其鹽類、溶劑化物或溶劑化物鹽類之方法。在此說 明用於製備本發明的化合物之方法。 在該等方法的下列說明中，應瞭解在適宜的情況下， 將以嫻熟有機合成技藝者即可明瞭的一方式，在不同的反 5應物與中間產物上添加適宜的保護基，之後再將其移除。 使用該等保護基之習知程序以及適宜的保護基實例，=如 述於T· W. Green、P· G· M· Wuts之“有機合成作用中之保護 基(Protective Groups in 〇rganic Synthesis)”乙書（美國紐約 之Wiley-Interscience公司於1999年出版）。亦應瞭解可在朝 1〇向最終產物的合成途徑中之任一中間產物或最終產物上， 藉由化學操控而進行將一基或取代基轉變為另一基或取代 基之轉化作用，其中轉化作用的可能類型，僅受限於該分 子在該階段所具有的其他官能度與轉化作用所用的條件或 試劑之固有的不相容性。嫻熟有機合成技藝者即可明瞭該 15專固有的不相谷性，及如何藉由一適宜順序進行適當的轉 化作用與合成步驟而加以克服之方式。轉化作用的實例如 下所示，及應瞭解所述的轉化作用並不受限於該轉化作用 所例示之一般的基或取代基。其他適宜的轉化作用之參考 資料與說明，係示於R.C. Larock之“詳盡的有機轉化作用一 2〇 B月匕基製備作用指南（Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations)” 乙書（VHC Publishers，inc·公司於 i989年出 版）。其他適宜的反應之參考資料與說明，係述於有機化學 教科書，例如March之“進階有機化學（Advanced 〇rganic 40 200533664
Chemistry)乙書第四版(McGraw Hill公司於1992年出版）， 或 Smith之有機合成作用（Qrganic Synthesis)，，乙書（MCGraw Hill，公司於1994年出版）。用於純化中間產物與最終產物之 技術，例如包括在管柱或旋轉盤上的直接或逆相色層分 5析、再結晶作用、蒸餾作用及液體·液體式或固體-液體式萃 取作用，其等為嫻熟技藝者即可明瞭者。取代基與基團係 如化學式I所定義，除非另外說明之。“室溫，，與“環境溫度，， 等詞應指介於16與25°C之間之一溫度，除非另外說明之。 “迴流’’一詞係參照所用的一溶劑，及應指位於或高於 10所指定溶劑的沸點之一溫度，除非另外說明之。 异也學式U立也合物之絮借方法 下列所示之非限制性合成途徑，係適用於進一步製備 中間產物與具化學式I的化合物。具化學式I的化合物之製備 作用中所用的其他的起始物質，係以商品取得，或可經由 15 文獻中所述的方法製備之。 了在）丨於0 C與100 c之間的一溫度，在一適宜溶劑例 如甲醇、乙醇、N，队二曱基甲醯胺或二烷基醚中，或任擇 地在微波輻射作用下而毋需溶劑，經由具化學式ii的醛類例 如肉桂醛或乙二醛酸與具化學式m的芳基磺醯基肼類諸如 20 ‘甲苯磺醯基肼之縮合作用，而製備具化學式V的化合物。 類似地，可自芳基肼iv與具化學式u的醛類之反應，形成具 化學式VI的芳基腙。[J Med Chem.第23期第631-634頁 (1980年）乙文；Monatshefte fuer Chemie第 403-406 頁（2001 年）乙文；J· Med· Chem·第43期第953-970頁（2000年）乙文； 200533664
Med· Chem·第 21 期第 ^54-60 頁（1978年）乙文]。
Ar Η2Ν、ΝΑ=〇 Η 〇
G βγ0 Η iii H2N、N^0
丫 H V 士口 G = C〇〇H,
H G、 iv
H
H VI 弟1流程圖 可使用热知的方法，在介於_l〇°C與〇。〇之間的一溫 5度，在一/谷劑诸如水中，在一適宜的酸來源諸如氫氯酸或 四氟爛酸存在下，經由使用一種亞硝酸鹽來源諸如亞硝酸 納或亞硝酸異戊_之重氮化作用，自一種經適宜取代之具 化學式V11的芳基或雜芳基胺，製得具化學式viii的重氮鹽。 在使料純較低的平衡料X·諸如四氣職鹽之情況 10下’可藉由沈殿作用收集依此方式所形成的重氮鹽，及在 非含水的條件下，用於後續反應中。以其他的酸來 成之可溶性重氮鹽，可藉由添加一適宜試劑諸如四氟键 或四氣顯納，而使其沈殿。[Angew.chem.IntEd^ 第43期第897__頁⑽4年）乙文]。 .Ed.、. U遠如㈣巾，或在該等溶劑與料 子溶劑之混合物中，蕻由〗ς , 生重虱鹽的質 M a， 性環加成作㈣重 成至方基㈣基腙之上，接著藉由去除芳基亞:加 四唾環，進而萝借i由 、·夂而產生 UG為—種吸電子基諸如_煙、幾基 42 200533664 或芳基之具化學式viii的四唑。[J. Med. Chem·第43期第 953-97〇頁（2000年）乙文]。 (R1)
vii
Ar
V 弟2流程圖 亦可在一適宜溶劑諸如乙醇或吡啶中，自一種具化學 式vi的芳基腙與一種具化學式“的芳基疊氮化物之反應，製 備具化學式ix的四唑。[j Med chem第21期第1254 6〇頁 (1978年）乙文]。具化學式“的芳基疊氮化物可藉由使用疊 鼠化鈉與一種具化學式x的芳基重氮鹽而形成，芳基重氮鹽 10
則如上述自一種芳基胺例如苯胺或2,4,6-三溴笨胺製備 之可將芳基受氮化物視作一種氮轉移試劑，因為在腙上 的環加成作狀後，接著進行去除作用 ，而產生重氮鹽X的 芳基胺先質。
15 弟3流程圖 立、典型地，G為可作為具化學式⑽化合物之以2_咖) 、、先貝之基諸如烯族烴或羧酸或酸衍生物。當（ 二二生自其中R為氫的肉桂酸之_種具的芳 土 H化合㈣’ _麵基可被切開，而在一種單錦 43 200533664 式方法中直接製得一種具化學式xiii的醛；其係使用一試劑 諸如臭氧，或經由使用二羥基化試劑諸如四氧化餓之二 醇，接著使用一試劑諸如乙酸鉛（IV)，而進行後續切開作 用。當在製造具化學式xii的化合物之反應中使用一種被取 5 代的肉桂醛時，諸如其中R3為曱基之α-曱基肉桂醛，將自 烯族烴的切開作用中，產生一酮。[J. Med· Chem.第43期第 953-970 頁（2000年）乙文；Adv· Synth· Catal·第 344 期第 421433頁（2002年）乙文；Μ· Hudlicky所著“有機化學中之氧 化作用（Oxidations in Organic Chemistry)，，乙書第 186 頁 10 (ACS Monograph公司於 1990年出版)]。 在介於〇°C與80°C之間的一溫度，在一溶劑諸如甲醇、 四氫呋喃或N，N-二曱基甲醯胺中，使用熟知的還原劑諸如 硼氫化鈉或硼氫化鋰，而將其中R3為氫之具化學式xiH的醛 類，還原成為其中R3與R4為氫之具化學式^的一級醇。亦 15可在介於_78 c與80c之間的一溫度，及典型地在〇它至室 溫中進行’在一溶劑諸如四氫吱嗔中，經由一有機金屬試 劑例如格里納德(Gdgnard)試劑R4MgX的加成反應，而自具 化學式xiii祕類’形成其巾以非氫之二級醇。類似地， 可使用其中R3並非氫之具化學式细的酮類，藉由一有機金 2〇屬試劑的還原作用或加成作用，以形成具化學式χν的二級 或三級醇。亦可在介於贼至啊範圍的一溫度’在一適 宜溶劑諸如四氫料或Ν，Ν·:甲基曱醯胺中，藉由使用還 原劑諸如棚氫化納或硼氫化敛，進行酸或酿衍生物的還原 作用，而自具化學式xiv的化合物製得其中汉3離4為氯之具 44 200533664 化學式XV的一級醇。可依據標準方法藉由以適宜的碳親核 劑諸如格里納德(Grignard)試劑R3MgX處理羧酸酯，而製得 具化學式xiii的酮類。[J. Med. Chem·第21期第1254-60頁 (1978年）乙文；J· Med· Chem·第 36期第 2676-2688 頁（1993年) 5 乙文；Can· J· Chem·第 73 期第 885-895 頁（1995 年）乙文]。
第4流程圖 如第4a流程圖所示(R7為曱基或乙基；X3與χ4係如化學 式I所界定），在0至90°C之溫度，在有機溶劑諸如甲苯、特_ 10 丁基曱基醚、特-丁醇或二氣甲烷中，使用醯化劑諸如乙酸 乙醯酯、其他被取代的乙酸烷基酯、乙酸五氟苯基酯或硝 基或IS代苯基乙酸酯，例如以聚合物結合型南極念珠菌 (6^(^.(^^4;^以/(^)脂肪酶(>^〇〃〇2}^1116 435@)或其他|旨酶（例 如鐵紅念珠菌（Ca祕而⑶即叫或螢光假單胞菌 15 ⑽⑽似如⑽卿㈣)進行酵素催化性乙醯化作用，而 藉由外/肖旋或非等量對映異構性(scalemic)二級醇的動力解 析作用，製得對映異構上純的或富化的產物，其產生富化 型(及)_乙酸酯與富化型〇醇。例如，可藉由位於四氫呋喃 與水的一混合物中的氫氧化鋰，或藉由後述的其他任一種 45 200533664 方法，將(π)-乙酸酯水解成對應的醇，而得對映異構上純的 或富化的反向醇。 (R oh (R)m
R7
R7 0
(R\ + i
HO H
N=N
N二 N R/ N=N (s)-對映異構物 (R)〖
Η 〇Η .Ά Ν二 Ν ΧΟΗ ,
厂4 R (R)-對映異構物 第4a流程圖 5 可藉由標準方法，將具化學式xv的醇類轉化為具化學 式xvi的化合物，其中LG為一離去基。藉由使用試劑諸如三 苯基膦及組合使用一鹵化物來源諸如碘、N-溴代琥珀醯亞 胺或N-氣代琥珀醯亞胺，或任擇地藉由三溴膦或亞硫醯氯 處理之，而形成其中LG為一鹵化物之具化學式xvi的化合 10 物。可將具化學式xv之化合物中的醇部份，轉化為離去基 LG諸如曱磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，其係在一種非親核性鹼存 在下，藉由使用適宜的續驢基鹵化物或石黃醯基酐，而製得 對應的磺酸鹽類。可藉由溴化鹽諸如溴化鋰或碘化鹽諸如 碘化鋰之處理，而將氯化物或磺酸鹽類轉化為對應的溴化 15 物或填化物。
第5流程圖 46 200533664 可使用一種一級胺NH2R3或當R3為氫時之氨來源，藉由 该離去基的置換作用，而自其中LG代表一離去基之具化學 式XV1的化合物，形成具化學式xvii的胺中間產物；或可在 一種適宜溶劑諸如四氫呋喃、甲醇或1,2-二氣乙烷中，在一 種適宜的溫和還原劑諸如NaBH3CN或BaBH(OAc)3存在 下使用具化學式xiii之對應的幾基化合物，經由使用一種 胺NH2R3之還原性胺化作用而形成之。
xiii 弟6流程圖 10
15 可在-20至l〇〇C之-温度，在-適宜的溶劑諸如耶_ 二甲基甲醯胺、二氣甲烧、四氫D夫喃或乙腈中，使用任一 具化學式xviii之適㈣醯化劑，藉由具化學式xix的4名基 胺基硫脲之初始N-醯化作用，製得含有u，2,4]三唑_3_硫酮 環之具化學式xxiii的化合物。可❹—種縣形成的醯化 劑諸如-Μ基i ;或-韻可在共試劑諸如腦以 DMAP存在或不存在T，藉由標準活化劑諸如dcc、mc、 EDCI或HBTU之處理而在原地活化。在㈣μ產物— 的形成個之後，立即在醯化侧叫件下，或藉由在％ 幻贼加熱，在共溶劑諸如二桃、^喃、甲醇、乙 47 200533664 醇或Ν，Ν·二甲基甲醯胺存在或不存在下，在一鹼諸如氫氧 化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉存在下，在吡啶或在含水溶劑中， 進行鹼性閉環作用。亦可在介於-20至120°C範圍的一溫 度，在一適宜溶劑例如2-丙醇、二氣曱烷、四氫呋喃之類 5 中，藉由以具化學式xxi之一適宜的異硫氰酸酯處理具化學 式XX的一驢基si耕，而形成具化學式xxii的無環中間產物。
第7流程圖 可在-30至100°C，在曱醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮之 10 類中，以一級烷基il化物諸如碘代曱烷與碘代乙烷(烷基分 別為曱基與乙基），藉由硫原子的初始烷基化作用形成具化 學式xxiv的中間產物；接著在-20至120°C，例如使用位於水 與乙酸的混合物中之高錳酸鉀，或使用位於二氯甲烷中的 MCBPA，或藉由其他任一的適宜氧化劑，進行中間產物xxiv 15 的氧化作用，而將具化學式xxiii的化合物轉化為具化學式 XXV的化合物。 48 200533664
ίΐ
第8流程圖 可藉由以一種具化學式xxvii的醯基醯肼，或以一逐步 方式依序以肼與一種具化學式xviii的醯化劑，處理具化學 5 式xxvi的異硫脲，而製得具化學式xxix的3-胺基[1，2,4]三唑 化合物，其中在Q為一單環狀三唑環的情況下，Rx’與Rx係 相當於具化學式I的化合物中之R2與R3 ;或在Q為一個含有 一稠合三唑環之雙環系統的情況下，Rx’與Rx可一起建構形 成具化學式I的化合物之一環。具化學式xxviii的中間產物， 10 可在一適宜溶劑諸如吼σ定或Ν,Ν-二曱基甲酸胺中，藉由在 50至200°C加熱，而形成一個三嗤環。鑑於具化學式xxviii 的化合物中之二個NHRX基的環化可能性，當使用對稱性硫 脲時，該反應之進行狀況最佳，藉此可避免當Rx基並非一 致時所產生之異構物混合物。當使用非對稱性硫脲時，可 15 藉由色層分析純化作用，分離異構物。
°=< 第9流程圖 可在介於-20至180°C之一溫度，在溶劑諸如吡啶、曱 49 200533664 醇' 乙醇、2-丙醇、四氫呋喃之類中，進行具化學式xxvi 的異硫脲之反應，其中當以肼或醯基醯肼親核劑處理之 際，S-烷基部份(例如S-甲基或S-乙基)係作用為一離去基。 在具有二個步驟的方法中，可在-20至100°C，在適宜的溶 5 劑諸如四氫呋喃、吡啶或N，N-二甲基甲醯胺中，進行該醯 化作用。如上述，醯化劑xviii中的離去基LG可包括氯代基， 或例如藉由標準活化劑進行對應的酸之原地處理作用所產 生之其他任一的適宜離去基。在介於-100至loot：之一溫 度，在一適宜溶劑諸如丙K、乙醇、四氫。夫喃、二氯甲燒 ίο 之類中，以一烷基ii例如碘代甲烷或碘代乙烷，進行對應 的硫脲之S-烧基化作用，而製得具化學式xxvi的異硫脲。 可使用一種具化學式XXX的醯胺，以一類似方式，製備 經碳取代之具化學式xxxiii的三唑。可使用一試劑諸如p〇cl3 或Me3〇BF4 ’將酿胺基活化’而產生具化學式χχχι的化合 15物，諸如氯亞胺化物(LG為氯）或曱氧基亞胺化物(LG為曱氧 基）。與上述具化學式xxvi的異硫脲類似，具化學式xxxi的化 合物可與一種醯基醯肼反應，或依序與肼及一種醯化劑反 應，而產生具化學式xxxii的中間產物，其可立即或藉由加 熱而閉合开》成二嗤。可藉由使用一種適宜的環狀内酸胺以取 2〇代一種無環式醯胺，而製得其中Rx，與Rx—起形成一個5至7 員環的稠合型[1，2,4]三唑。可藉由以Me3〇BF4或硫酸二甲基 酯處理，而自其等對應的内醯胺，製得該等内醯胺亞胺化 物。[Org· Prep. Proced· Int·第 24期第 147-158 頁（1992年）乙 文；或TetrahedronLe«•第芯期第173-1776頁^㈧丨年）乙文]。 50 200533664
Rx Rx， RZ^Y^H 〇 XXX
LG xxxi
Rx R3
N 〇 xxxii
Rx， NH ~NH
R· 第10流程圖 在介於50至100°c之間之一溫度，及典型地在65°c進 行，在一適宜溶劑諸如乙醇中，使用一適宜的還原劑諸如 5 蘭尼氏(Raney)鎳，藉由硫酮部份的還原作用，而將具化學 式xxiii的化合物轉化為具化學式xxxiv的化合物。在介於室 溫至100°C之間之一溫度，在一適宜溶劑諸如水中，藉由一 酸例如曱酸之處理，自具化學式xxxiv的化合物製得具化學 式xxv的化合物；當使用甲酸水溶液作為甲酸來源時，典型 10 地在37°C進行。可使用嫻熟技藝者所熟知的氧化程序，諸 如使用二氧化锰作為氧化劑，或藉由史沃恩（Swern)氧化作 用，將所製得之具化學式xxxv的醇氧化，而得具化學式 xxxvi的駿或_。任擇地，可如上述具化學式xv的醇所述 者，自具化學式xxxv的化合物，製備具化學式xxxvii的化合 15 物，其具有諸如一鹵化物之離去基。
第11流程圖 51 200533664 5 10 15 其中Q由一個單環基包括諸如哌畊與古 組成之具化學式〗的化合物實例，藉由〇環:二二的雙胺所 而與X,或X2連接。雙胺諸如-單取代型”或 的哌畊，能以商品取得，或使用嫻熟技藝者所知、:= 備之。無法以商品取得的化合物，可經由中間產物諸如: S同基《 ’而自胺純製得；二酮基料可顧成胺類諸 如哌畊。在嫻熟技藝者所知的特定反應中，並不需要保護q 的雙胺，及可直接使用游離胺基化合物，例如在具化學式 xvi之化合物的離去基置換作用中。在該等情況下，或在移 除保護基的情況下，可使用游離胺，以在具化學式xXXVHi 的化合物導入R2取代基，因為在具有眾多類型的親電子劑 諸如烷基_、醯基氯或酐、氣曱酸酯、胺基甲醯氣、磺醯 氣、異氰酸酯、異硫代氰酸酯等之反應中，該等胺可作為 親核劑。可使用上述用於形成具化學式xvii的化合物之還原 性胺化作用，自具化學式xiii的羰基化合物，製得具化學式 xxxviii的化合物。 R3 (R1)r
LG xvi
N二 N xxxviii R3 (R1)饮
、0 二 N xiii 第12流程圖 當化學式I中的Q為一種環狀二胺諸如哌啫及r3為芳基 20 或雜芳基時，如第12a流程圖所示，可藉由以環狀二胺親核 52 200533664 劑進行-種芳《的偶合作用，而製備所需的親核試劑(w 為錢保護基）。當芳基含有一活化基時，諸如存在2-t定 (X為亂而其他者為叫、2·賴X與X5為氮或X與X3為氮) 或井(XI4X為氮）中之—鄰接的氮，則可促進該反應， 5其毋需附加的催化劑即可在加熱作用下進行。在存在附加 的活化型吸電子基團諸如鄰或對N〇2或CN之情況下，該反 應可在車乂低狐度進仃。可藉由添加一適宜的催化劑配位 土系、先1¾兀成以/舌性較低的苯基齒所進行之芳香族親核 性置換作用（Urga〇nkar，s.; Xu，J,H ; Verkade，J 〇rg 1〇 Chem•第 68 期第 8416 頁 _3 年）乙文；u—，s.;
Nagarajan，Ν·; Verkade，J.g.於 〇rg. Lett·第 5 期第 815 頁（2003 年）乙文）。
R 第12a流程圖 15 可經由任一相容的方法，自含有一個一級胺部份之具 化學式xvii的化合物，建構Q環。在Q環為單環狀雙胺的情 況下，該等方法中之一者涉及自諸如化學式xxxix*示的一 化合物，藉由二個離去基的置換作用，而建構該環(Bio〇rg. 乂0(1.〇^111.1^«.第12期第791-794頁（2〇〇2年）乙文；61〇〇化· 20 Med. Chem. Lett·第 12 期第 3195-3198 頁（2002 年）乙文； Synthesis第 10期第 925-930頁（1990年）乙文；j· 〇rg· Chem. 53 200533664 第55期第1684-1687頁（1990年）乙文）。
第13流程圖 含有一個二級胺部份之具化學式xvii的化合物，理想地 5 適用於建構在3-胺基取代基與三唑環上的4-氮上以非對稱 方式取代之3-胺基-[1，2,4]三唑。在介於室溫與10(TC之間之 一溫度，及典型地在60°C進行，在一適宜溶劑諸如曱醇、 乙醇之類中，藉由與一種適宜的異硫代氰酸酯之反應，而 將具化學式xvii的胺類轉化為多種具化學式xxxxi的硫脲。 10 可藉由轉化為異硫脲，接著藉由與一醯基肼之反應，及如 上述xxix所述者環化成為胺基三峻，而將具化學式xxxxi的 硫脲轉化為具化學式xxxxii的化合物。在該情況下，因為已 在胺中含有來自化學式I的（R^m-P-Cf^R4基，及該胺為二級 胺，三唑環化作用僅有經由NR2反應形成具化學式xxxxii的 15 化合物之選擇，而非形成異構性三。坐。 (R1)m
xvii
第14流程圖 亦可在介於室溫與100°C之間之一溫度，及典型地在60 至80°C進行，在一溶劑諸如N，N-二曱基甲醯胺中，使用一 54 200533664 種具化學式xxix的適宜3-胺基-[1，2,4]三唑，包括其中Rx基成 為R3與R2之該等單環三唑，及包括其中二個Rx基一起形成 一環之該等稠合三嗤，藉由來自具化學式xvi的化合物之離 去基的置換作用，製備具化學式xxxxii的化合物（其中如化 5 學式I所示的X2為NR3)。
第15流程圖 10
類似地，亦可在介於室溫與100°C之間之一溫度，及典 型地在室溫進行，在一適宜溶劑諸如乙腈或N，N-二甲基甲 醯胺中，在一驗諸如碳酸钟或三乙基胺存在下，使用一種 適宜的親核劑諸如二羥基-[1，2,4]三唑-3-硫酮，其經由其等 的互變異構性[1，2,4]三唑-3-硫醇形式而反應，藉由具化學 式xvi的化合物中之離去基置換作用，製備具化學式xxxxiii 的化合物（其中如化學式I所示的X2為硫）。
xxiii 15 第16流程圖 亦可藉由具化學式xvi的化合物中之離去基置換作 用，或者使用一種適宜的碳親核劑諸如具化學式xxxxiv的 化合物M-CR3R4-Q-(R2)P中所包含者，其中Μ為一種含金屬 55 200533664 物種諸如糾，藉由加叙具化學式xiii的化合 物中之躲部份，而製備具化學細4xxxxvi的化合物 (其中如化學式1所示的χ2為嫩V當Q可以安定負礙離子 時，諸如當Q為-芳香族雜環諸如三峻時，可使用一種較強 的驗諸士正丁基經或特_丁基鐘，藉由去質子化作用產生該 負碳離子；或藉由在—個素鍵中插人-金屬之插入作 用，諸如自具化學式xvi的—化合物帥_)產生一格里納 10 德(Grignard)試劑時所發生者。在自_78至8(^的溫度，典裂 地自-78°C開始及在添加具化學式χνί的化合物之後逐漸地 回溫至室溫，在醚類溶劑諸如四氫呋喃與二乙基醚本身或 與鍵烧諸如戊烧或己；)：完的混合物中，可產生負碳離子及加 以使用。可藉由添加一種銅鹽，以促進負碳離子與甲石黃酸 卞基s旨或ii化物離去基之反應，而產生一種有機銅酸鹽， 而格里納德（Grignard)試劑則優先進行加成至一羰基之丨，2_ 15 加成作用，即使可能存在其他的選擇性。可藉由在具化學 式xxxxviii的羰基化合物，其係相當於Q為三唑時之具化學 式xxxvi的化合物，添加可自具化學式xvi的化合物(Lg為溴） 製得之具化學式xxxxvii的格里納德(Grignard)試劑，而製備 具化學式xxxxix之類似的醇。 56 200533664
xiii
(R2)p xxxxv
xxxxvi
(R2)p xxxxix 第17流程圖 其中X1為一個Cr稀基及X2為一鍵結之具化學式〗的化 合物，可自維蒂希(Wittig)試劑製備，其係在介於50至1〇〇。(： 5之間之一溫度，典型地在8〇°C，在一溶劑諸如甲苯中，藉由 以一磷試劑諸如PPhs處理具化學式xvi的化合物(L(}為溴）； 接著在介於50至loot：之間之一溫度，典型地在8(rc，在一 溶劑諸如N，N-二甲基曱醯胺中，以一種具化學式狀乂狀出的 羰基化合物例如Q為三唑之具化學式xxxvi的一化合物，處理 10 所製得的溴化鐫鹽。類似於格里納德(Grignard)試劑與酸產 生xxxxvi與χχχχίχ之上述反應，可將搭配夥伴反向，而在該 情況下因為鍵形成作用的對稱性，而產生相同的化合物I。
第18流程圖 57 200533664 可在一適宜溶劑諸如乙酸乙酯或乙醇中，在一金屬催 化劑諸如碳上鈀存在下，藉由使用氫而將具化學式I的烯烴 化合物還原。任擇地，可藉由在稀烴中添加一適宜試劑， 諸如二烷基硼烷R2BH或三烷基甲矽烷R3SiH，接著進行新 5 近形成的鍵之還原性切開作用，而還原該烯烴化合物。該 等中間產物亦可用於其他反應中，諸如用以產生具化學式 xxxxvi或xxxxix的醇之氧化作用。
第19流程圖 10 亦可在介於室溫至80°C之間之一溫度，較佳在40°C， 在純的三氟乙酸或位於一適宜溶劑諸如二氣曱烷或苯中的 三氟乙酸存在下，使用以一種適宜的還原劑諸如三烧基或 三芳基石夕烧，而藉由具化學式xxxxvi與xxxxix之化合物的醇 部份之還原作用，製得具化學式Iii與Iiii的類似化合物。
第20流程圖
可在鹼性條件下，藉由一醇或醇鹽親核劑，經由其中Q 58 15 200533664 為三唑之具化學式xxv的一 D物之—離去基諸如dk-S〇2 的親核性置換作用，藉由鍵 逐开^成作用而製備具化學式Iiv的 化合物（其中如化學式:^斤
的X為虱及汉3為甲基或乙基及 R為氫）。在自0至8(Tc之π * , L Λ ’在極性非質子溶劑諸如N，N- 二I基曱《或乙腈巾，所用的驗可包括強的氫化物驗例 如虱化鈉’或較溫和的鹼例如碳酸鉋；就對映異構上富化
或純的化合物XV(R4為氫）而言，該驗較佳為碳酸鉋，以直 接製得對映異構上純的產物Iiv。其他適宜的離去基可包括 鹵素，諸如氯代基或溴代基。
liv 第21流程圖 可藉由-種經適宜取代之具化學式_芳基四。坐與一 種具化學式Μ的適宜親電子試劑之親核性反應，製備具化 學式Mii的化合物’其中該四顿相較於先前所述的所有化 15合物而言為反向，及χΐ與x^cr3r4。#可取得該中間產物 時，其可直接用於與具化學式Iv的芳基四唑之反應中，而 直接產生具化學式Ivii的化合物。[j Med chem第1〇期第 400-402 頁（1967 年）乙文；pharm· chem· J·(英文譯名）第 27 期第204-209頁（1993年）乙文]。當無法取得該中間產物時， 20可使用其中〇可稍後轉化為Q-(R2)p部份之其他親電子試 劑，而產生具化學式Ivi的中間產物。[j.Med.chem•第邛期 弟 4786-4792 頁（1995 年）乙文；j Med.Chem·第 35 期第 59 200533664 1191-1200 頁（1992 年）乙文；J.Med.Chem·第 35 期第 1200- 1209頁（1992年）乙文]。例如，可在與一個吸電子性g基例如 腈、酸、酯等共輛之一稀烴化合物上，以1，4-或邁克爾 (Michael)定向加成一種具化學式Iv的芳基四唾，而得具化 5 學式Ivii的化合物’其中因為細fe的價數需求或該親電子性 烯烴的反應性之故，R3與R4取代基中的一部份為氫。數種 非限制性的親電子劑實例，係列於下列的流程圖中，其中 包含一個真實的離去基LG諸如曱確酸醋或_化物。在兮等 情況下，G可為一個-CH2〇PG基（或其等效物）。任擇地，可 10 使用一個内部離去基X諸如一環氧化物或活化型 乳潍J展丙 烧，其中X基係留置於具化學式Ivii的化合物中。卷Q人有 一個三嗤環時，可使用前述實例所述之方法。
第22流程圖 嫻熟技藝者應瞭解當存在不相容的官能基時 地保護該等基’以容許反應之進行。麵 、且 的官能基時’亦可將具化學細產物轉化為其:二= I的產物。在此列出數種非限制性實例。當¥為碚萨:: 60 200533664 具化學式i的亞硫酸鹽氧化為亞颯與颯。當存在芳基鹵化物 諸如碘化物或溴化物時，可在適宜的偶合劑存在下，藉由 過渡金屬催化劑諸如四（三苯基膦）鈀(〇)，可達成將該等芳 基碘化物與溴化物轉化為諸如氰基、烯基及芳基或雜芳基 5 的基團之轉化作用。當在化學式I中存在一種適宜的醇或二 級或一級胺時，可將該等基烷基化或醯基化。 本發明進一步關於下列化合物，其等可在具化學式I的 化合物之製備作用中作為中間產物。 肉桂醛甲苯磺醯基腙； 10 2_(3_氯-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑； 2 - (5-氣-2 -氣-苯基)-5-苯乙細基-2H-四11 坐， 5-苯乙細基-2-間-甲笨基-2Η-Θσ坐， 2- (3-碘-苯基)-5-苯乙烯基-2Η-四唑； 3- (5-苯乙烯基-四唑-2-基)-苯曱腈； 15 2-(2-氟-5-曱基-苯基)-5-苯乙烯基-2H-四唑； 1 -[2-(3-氯-苯基）-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二 醇； 1-[2·(5 -氣-2-氣-笨基)-2H-四°坐-5-基]-2-苯基-乙烧-1，2_ 二醇； 20 1-苯基-2-(2-間-曱苯基-2H-四唑-5-基)-乙烷-1，2-二醇； 1-[2-(3-碘-苯基）-2H-四唑-5-基]-2-苯基-乙烷-1，2-二 醇； 3-[5-(1，2-二經基-2-苯基-乙基)-四〇坐-2-基]•苯甲猜， 1-[2-(2-氣-5-曱基-本基）-2H-四ϋ坐-5-基]-2 -苯基-乙少完 61 200533664 -1，2-二醇； 2-(3-氣-苯基)-2H-四唑-5-曱醛； 2-(5-氣-2-氟-苯基)-2H-四唑-5-甲醛； 2- 間-曱苯基-2H-四唑-5-甲醛； 5 2-(3-碘-苯基)-2H-四唑-5-曱醛； 3- (5-甲酿基-四σ坐-2-基)-苯甲猜， 2- (2-氟-5-曱基-苯基)-2Η-四唑-5-甲醛； [2·(3-氯-苯基)-2Η-四唑-5-基]-甲醇； [2-(5-氣-2-氣-苯基)-211-四〇坐-5-基]-曱 if·， 10 (2-間-甲苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇； [2-(3-碘-苯基)-2H_四唑-5-基]-曱醇； 3- (5-¾基甲基-四嗤-2-基)-苯甲猜， [2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-曱醇； 1-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇； 15 1-[2-(5-氣-2-氣-本基）-2H-四°坐-5-基]-乙酵， 1-(2-間·甲苯基-2H-四唑-5-基：l·乙醇； 1-[2-(3-碘-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇； 3-[5-(1-經基-乙基)-四0坐-2-基]本甲猜， 1-[2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇； 20 5-溴曱基-2-(3-氯-苯基)-2H-四唑； 曱石黃酸1-[2-(3 -氣-苯基)-2H-四唾-5-基]-乙基酷， 曱磺酸2-(5-氣-2-氟-苯基)-2H-四唑-5-基甲基酯； 甲磺酸1-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基酯； 甲磺酸2-間-甲苯基-2H-四唑-5-基曱基酯； 62 200533664 甲石黃酸1-(2-間-曱苯基-21~1-四。坐-5-基)-乙基醋； 甲石黃酸2-(3-氰基-苯基)-2H-四嗤-5-基曱基S旨； 甲磺酸1-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基酯； 曱磺酸2-(2-氟-5-曱基-苯基pH-四唑-5-基甲基酯； 5 曱磺酸1-[2-(2-氟-5-甲基-苯基）-2H-四唑-5_基]-乙基 酯； 甲石黃酸2-(3-埃-苯基)-2H-四嗤-5-基甲基西旨； 甲磺酸1-[2-(3-碘-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基酯； 4-曱基-5-吡啶-4-基-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-硫酮； 10 4-乙基-5·吡啶-4-基-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-硫酮； 4-環丙基·5-吼啶-4-基-2,4-二氫-[1,2,4]三唑-3-硫酮； 4-(4-曱基-5-曱基硫醇自由基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡 口定； 4-(4-環丙基-5-甲基硫醇自由基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)_ 15 吼唆·， 4-(5-甲磺醯基-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑·3-基)-吡啶； 4-(4-環丙基-5-甲磺醯基-4Η-[1，2,4]三唑·3·基)-吡啶； 甲基-(4-甲基-5-σ比。定-4-基-4Η-[1，2,4]三。坐-3-基)-胺； 3-吡唆-4-基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧咬； 20 2-(甲基硫代基)-4,5,6,7-四氫二氮雜革； 1，3-二全氫化氮雜萆-2-酮腙氫碘酸鹽； 3- 吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-5//-[1，2,4]三唑并[七^^口 3] 二氮雜箪； ’ 4- (4-乙基·4Η·[1，2,4]三唾-3-基比口定； 63 200533664 (4-乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑冬基)-甲醇； 4-乙基-5-吼咬-4-基-4H-[1，2,4]三。坐-3-曱 _。 現在藉由下列非限制性實例，說明本發明。 通用方法 5 所有的起始物質均以商品取得，或先前述於文獻中。 在刀別於400 MHz與100 MHz運作之布魯克(Bruker) 400或 維利安(Varian) 400光譜儀上，記錄4與13C NMR光譜。使 用黾贺霧（LC-MS，LC ·華特斯（Waters) 2790，2·5微米及 2·1χ30毫米的XTerra MS C8管柱，緩衝液梯度：水+〇1〇/〇 10 TFA :乙腈+0.04% TFA ; MS ··微質量ZMD)離子化技術， 3己錄質量光譜。 第1例 圭醛曱茉碏醯基脸 在位於乙醇（70毫升）中的對-甲笨磺醯胺（12·44克， 15 66·79毫莫耳）中，添加肉桂醛(8.80克，66.59毫莫耳）。該反 應立即’欠成固怨，及再度添加乙醇(2〇毫升）。讓反應在室溫 中攪拌1小時，然後加以過濾。以曱醇清洗固體物，在減壓 下乾燥，而得白色固體形式的標題化合物（17·5克，87%)。 NMR (CDC13) δ (ppm): 8.23 (s5 1H)? 7.88 (d? 2H)9 7.60 (d? 20 1H)，7.34 (m，6H)，6.83 (m，2H)，2.43 (s，3H)。 曱苯碏醯篡脖 在位於乙醇（100毫升）中的對-甲苯磺醯胺（19·2克， 102.9毫莫耳）中，添加…甲基肉桂醛（15克，ι〇2·6毫莫耳）， 接著在真空中除去溶劑以協助沈殿作用，及藉由過遽作用 64 200533664 收集固體物，所得的固體物於減壓下乾燥，而製得襟題化 合物(32·2克，61%，白色固體）。NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.90 (s，2H)，7·87 (s，1H)，7·55 (s5 1H)，7.34 (m，7H)，6 •uMs， 1H)，2·45 (s，3H)，2.08 (S，3H)。 5 第2例 a) 2_(3_氯-笨基)-5-笨乙婦某〇坐 在3-氣苯胺於水(7毫升）、濃鹽酸(3毫升)及乙醇(7毫升) 中的一溶液中，經由滴液漏斗添加亞硝酸鈉（540.9毫克， 7.839毫莫耳）的水溶液(5毫升）。讓該反應於〇°C攪拌1〇分 10 鐘。將溶液倒入滴液漏斗中，及添加冰。將其逐滴添加至 肉桂終甲苯石黃酿基月示(2.3克，7.682毫莫耳)於π比n定(2q毫升) 中的一溶液中。將其攪拌過夜。以二氯甲烷萃取三次，而 進行水層之處理。以鹽水清洗混合後的層，以硫酸鈉乾燥， 加以過濾及濃縮。藉由管柱色層分析（20%乙酸乙酯/己烷) 15純化該粗製產物，而得淡紫色固體形式的標題化合物(433 6 * 克，19%)。】H NMR (CDC13) δ (ppm): 8.21 (m，1H)，8.09 (d of t，1H)，7.89 (d，1H)，7.61 (m，2H)，7.49 (m，5H)，7.24 (d， 1H) 〇 如第2a例所述，製備第2b至2g例。 2〇 D 2-(5-氣-2-氟-苯基）-5-策乙嫌基-2H-四4 藉由在肉桂醛甲苯磺醯基腙（1.202克，4.0毫莫耳)於口比 啶(30毫升）中的一溶液中，添加以位於乙醇(4毫升）中之含 水的亞硝酸鈉(286毫克，4·1毫莫耳於3毫升的水中）、鹽酸 (5.5毫升，17.8毫莫耳）而自5-氯-2-氟苯胺(0·46毫升，4〇7 65 200533664 毫莫耳)所製備的重氮鹽，製備標題化合物(200毫克，16%， 淡褐色固體）。藉由管柱色層分析（5%乙酸乙酯/己烷)部份純 化該粗製產物，未經進一步純化，即用於下一步驟。 c) 5-笨乙烯基-2-間-曱笨基-2H-四唑 5 藉由在肉桂醛曱苯磺醯基腙（1.202克，4.0毫莫耳)於吼 啶（30毫升）中的一溶液中，添加以位於乙醇(4毫升）中之含 水的亞确酸納(286毫克，4.1毫莫耳於3毫升的水中）、鹽酸 (5.5毫升，17.8毫莫耳）而自間-甲苯基胺(0.44毫升，4.1毫莫 耳）所製備的重氮鹽，製備標題化合物（320毫克，30%，深 10 褐色固體）。藉由管柱色層分析（3 - 6 %乙酸乙酯/己烷)純化該 粗製產物。1H NMR (CDC13) δ (ppm): 8.00 (s，1H)，7.98 (d， 1H)，7.88(d，1H)，7·63 (m，2H)，7.38-7.47 (m，4H)，7·33 (d， 1H)，7.26 (d，1H)，2.55 (s，3H)。 d) 2-(3-碘-笨基）-5-笨乙烯基-2H-四唑 15 藉由在肉桂醛甲苯磺醯基腙（1毫莫耳)於吼啶(7.5毫升) 中的一溶液中，添加以位於乙醇（1毫升）中之含水的亞硝酸 鈉（1毫莫耳於0.75毫升的水中）、鹽酸(4.3毫莫耳於1.3毫升 的水中）而自3-碘-苯基胺（1毫莫耳)所製備的重氮鹽，製得標 題化合物。 20 e) 3-(5-笨乙烯基-四唑-2-基笨曱腈 藉由在肉桂醛曱苯磺醯基腙（1毫莫耳)於吼啶(7.5毫升) 中的一溶液中，添加以位於乙醇（1毫升）中之含水的亞硝酸 鈉（1毫莫耳於0.75毫升的水中）、鹽酸(4.3毫莫耳於1.3毫升 的水中）而自3-胺基苯甲腈（1毫莫耳)所製備的重氮鹽，製得 66 200533664 標題化合物。 f) 2-(2 -氟-5 -甲基-笨基)-5-装己婦基-211-四唾 藉由在肉桂私曱本石黃驢基踪（1毫莫耳)於。比咬(7 5毫升) 中的一溶液中，添加以位於乙醇（1毫升）中之含水的亞硝酸 5鈉（1毫莫耳於0.乃毫升的水中）、鹽酸(4.3毫莫耳於13真 * 毛* J ] 的水中）而自2-氟-5-曱基-苯基胺（1毫莫耳）所製備的重气 鹽，製得標題化合物。 g) 2-(3-氣笨基V5-『l-曱基-2-笨基己j：希基1-2Η-四4 藉由在肉桂醛甲苯磺醯基腙（1〇·77克，34.25毫莫耳)於 10吡啶(50毫升）中的一溶液中，添加以位於乙醇(35毫升）中之 含水的亞硝酸鈉(2.7克，39·2毫莫耳於25毫升的水中）、鹽酸 (45毫升，180毫莫耳）而自3-氯苯胺(4.15毫升，39.2毫莫耳） 所製備的重氮鹽，製備標題化合物(3·82克，37%，橘色固 體）。藉由管柱色層分析（15%乙酸乙酯/己烷)部份純化該粗 15 製產物。1H NMR (CDC13) δ (ppm): 8.22 (m，1Η)，8.11 (dt5 1H)，7.94 (br s，1H), 7·50 (m，6H)，7.31 (m，1H), 2.50 (s 3H) 〇 J3例 氯-苯基基i_2_茉基-乙烷2-二蟀 20 將2-(3ϋ基)-5-笨乙烯基-2H-四唾（127.0毫克，0.446 *莫耳)稱重置入一管形瓶中，及依序添加檸檬酸（171.35毫 克，0.892¾莫耳)及特-丁醇與水的丨：丨混合物(3毫升）。依 序添加氧化餓酸鉀水合物（0·3毫克）及4_甲基嗎啉冰氧化物 (位於1.5毫升的水中），及攪拌該反應過夜。將反應過濾， 67 200533664 以水與1M鹽酸清洗，而得米黃色固體形式的標題化合物 (95.4宅克，68%)。H NMR (MeOD) δ (ppm): 8.086 (s，ifj)· 8.012 (d of t，1H); 7.584 (m，2H); 7.252 (m，5H); 5.148 (s 2H)。 5 如第3&例所述，製備第3b至。 b) 蕙基)·2Η-四二坐-5·基m基上校」 使用位於特-丁醇與水的i ··丨混合物(2〇毫升）中之檸檬 酸(796宅克，4·1毫莫耳）、氧化餓酸鉀水合物（小勺）、冬甲 基嗎啉Ν-氧化物(275毫克，2·3毫莫耳），自2_(5_氣_2_氟_笨 10基)_5-苯乙烯基-2Η-四唑(637毫克，2·1毫莫耳），製得標題 化合物（以粗製物使用，產率在下一步驟後測定）。自萃取作 用製得的粗製產物，並未進行進一步的純化作用。 苯基货唑-5-基y乙烷 使用位於特-丁醇與水的丨：丨混合物（52毫升）中之檸檬 15酸(2_1克，10·9毫莫耳）、氧化餓酸钟水合物（小勺）、心甲基 嗎：N-氧化物(710毫克，61毫莫耳），自5_笨乙稀基H 曱本基-2H-四唾（1·44克，5·5毫莫耳），製得標題化合物(2 % 克’以粗製物使用，產率在下一步驟後測定）。自萃取作用 氣知的粗製產物，並未進行進-步的純化作用。 2〇 基[2-笨基乙二醇 特·丁醇與水的1:1混合物㈣升）㈣樣 -(毛莫耳)、氧化餓酸鉀水合物(小勺)、4_甲基嗎啉义氧 莫耳），自2_(3專笨基)_5_苯乙稀基领_四峻 毛吴耳）’製得標題化合物。自萃取作用製得的粗製產物， 68 200533664 並未進行進一步的純化作用。 笨基乙基）-四唑-2-某 使用位於特'•丁醇與水的1 ·· 1混合物（10毫升）中之檸檬 酸(2¾莫耳）、氧化鐵酸鉀水合物 …0.1毫莫耳)，自M5-苯乙稀基-四網;;= 莫耳）’製得標題化合物。自萃取作用製得的粗製產物，並 未進行進一步的純化作用。 苯基)-2H二四唑-5-某 1-2-鼓1 2_ 二醇 兀 - 10 使用位於特-丁醇與水的1 : 1混合物（10毫升）中之擰檬 酸(2毫莫耳）、氧化餓酸卸水合物（小勺）、4_甲基嗎倾氧 化物（1.1毫莫耳），自2_(2_氟Ι甲基·苯基苯乙婦基孤 四峻（1宅莫耳），製得標題化合物。自萃取作用製得的粗製 產物，並未進行進一步的純化作用。 15 第4例 a) 2-(3-亂-本基）_2H_四唾-5-甲盤 將1-[2-(3_氯-苯基pH-四唑_5_基苯基二 醇(5〇·〇毫克，（U58毫莫耳)稱重置入一管形瓶中，及添加甲 苯(3¾升）。在攪拌下，添加碳酸鉀(47 〇毫克，〇·34〇毫莫耳） 2〇與乙酸鉛(IV)(70·0毫克，0·158毫莫耳）。攪拌該反應2·5小 時。將反應過濾，及在濾液中添加乙酸乙酯，及進行水層 之處理。以鹽永清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，加以過濾與 濃縮。藉由管柱色層分析(40%乙酸乙酯/己烷）純化該粗製 產物，而得白色固體形式的純產物（22.3毫克，68%)。〗Η 69 200533664 NMR (CDC13) δ (ppm)： 10.34 (s? 1H); 8.27 (s? 1H)； 8.14 (m? 1H); 7.575 (d，2H)。 如第4a例所述，製備第4b至4f例。 b) 2-(5-亂-2-乱-笨基）-2H-四ρ坐-5-甲酸 5 使用位於甲苯（14毫升）中的碳酸鉀（1.0克，7毫莫耳）與 乙酸鉛（IV)(980毫克，2.2毫莫耳），自丨-仏仏氯士氟-笨 基)-2Η-四嗤-5-基]-2-苯基-乙院-ΐ，2-二醇（來自上述反應之 2.1毫莫耳粗製物），製得標題化合物(286毫克，二個步驟的 產率為60%)。藉由管柱色層分析（ι〇_2〇%乙酸乙己烧)純 10 化該粗製產物。 c) 2-間-曱笨基-2Η-四嗤-5-甲齡 使用位於甲苯(35毫升）與二氯甲烷(2〇毫升）中的碳酸 奸(2.02克，14.6宅莫耳）與乙酸錯(ιν)(2·52克，5.7毫莫耳）， 自1-苯基間-曱苯基-2Η-四唑基)_乙烷]，2_二醇（來 15自上述反應之5·5毫莫耳粗製物），製得標題化合物（870毫 克，二個步驟的產率為84%)。藉由管柱色層分析（1〇%乙酸 乙酯/己烷）純化該粗製產物。1H NMR (CDC13) δ (ppm): 10.34 (s，1H)，8·06 (s，1H)，8.03 (d，1H)，7.50 (t，1H)，7·40 (d， 1H)，2.50 (s，3H) 〇 20 d) 2-(3-礎-笨基)-211-四〇坐-5-甲蹲 使用位於甲苯(7¾升）中的碳酸鉀（約3毫莫耳）與乙酸 錯（IV)(1.05 愛莫耳），自 1-[2-(3，_ 苯基)-2H-四唑_5·基]-2_ 苯基-乙烷-1，2-二醇（1毫莫耳），製得標題化合物。 e) 3-(5-曱酸基·四唾_2_基V苯^ 70 200533664 使用位於甲苯(7毫升）中的碳酸鉀（約3毫莫耳）與乙酸 MIV)(1.05¾ 莫耳），自 -2-基]-笨曱腈（1毫莫耳），製得標題化合物。 江 笨某 V2H-四唑 5 使用位於曱苯(7毫升）中的碳酸鉀（約3毫莫耳）與乙酸 _ν)(1·〇5毫莫耳），自叩私氟士甲基_苯基).四嗤冬 基]-2-苯基一乙烧-u•二醇（1毫莫耳），製得標題化合物。 第5例 公『2-(3Ά_-苯基)_2队四〇坐_5·基~μ甲吟 1〇 將2<31苯基)_2Η—四唾甲駿(70.8毫克，0.339毫莫 耳）溶f四氫吱喃（5毫升）中，及添加哪氫化鋰(25.9毫克， 187毫莫耳）。在氬氣下，該反應進行迴流3小時，然後讓 在至·中攪拌過仪。該反應以⑽鹽酸驟冷，及以乙酸乙 酷萃取三次而進行水層之處理。以鹽水清洗混合後的有機 15層，以硫酸納乾燥，加以過遽及濃縮，而得白色固體形式 • 的標題化合物(75·8毫克，106%)。士聰叩卿）δ (ppm): 8.190 (s，1H)，8.070 (m，1H)，7 5〇7 (m，2H)，5 〇82 (s，邱。 如第％例所述，製備第5b至5f例。 klljc_(5-乳-2-氣-笔羞j_2H-四。企人|1_甲醇 20 使用位於四氫°夫喃(5毫升）中的獨氫化鐘(1.0毫升，2毫 莫耳）自2 (5·氯_2_敦_苯基)_识_四σ坐_5_甲駿(78·9毫克， 〇·35毫莫耳），製得標題化合物⑼』毫克，75%)。藉由管挺 色層分析(25-30%乙酸乙酿/己垸)純化該粗製產物。1η购尺 (CDC13) δ (ppm): 7.92 (dd? 1H)5 7.52 (ddd? 1H)? 7.33 (t? 1H)5 71 200533664 5.11 (d，2H)，2.41 (t，1H)。 c) (2-間-甲笨基-2H-四唑·5-基)-甲醇 使用位於四氫呋喃（10毫升）中的硼氫化鋰(3.5毫升，7 毫莫耳），自2-間-甲苯基-2H-四唑-5-甲醛(229毫克，1.22毫 5 莫耳），製得標題化合物(221毫克，96%，米黃色固體）。藉 由管柱色層分析（20-30%乙酸乙酯/己烷）純化該粗製產物。 NMR (CDC13) δ (ppm): 7.97 (s? 1H)? 7.94 (d? 1H)? 7.46 (t5 1H)，7.33 (d，1H)，5.08 (d，2H)，2.50 (s，3H)，2.40 (t，1H)。 d) f2_(3·碘-笨基）-2H-四唑-5-基1-曱醇 10 使用位於四氫呋喃（8至10毫升）中的硼氫化鋰（3至6毫 莫耳），自2-(3-碘-苯基)-2H-四唑-5-甲醛（1毫莫耳），製得標 題化合物。 e) 3-(5-經基曱基-四口坐_2-基)_笨曱猜 使用位於四氫呋喃（8至10毫升）中的硼氫化鋰（3至6毫 15 莫耳），自3-(5-曱醯基-四唑-2-基)-苯曱腈（1毫莫耳），製得 標題化合物。 f) 『2-(2·氟-5-曱基-笨基四唑-5-基1·曱醇 使用位於四氫呋喃（8至10毫升）中的硼氫化鋰（3至6毫 莫耳），自2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-曱醛（1毫莫耳）， 20 製得標題化合物。 第6例 a) Μ2-Π-氣-茉基）-2H-四唑-5-基1-乙醇 在氬氣下，將2-(3-氯-苯基）-2H-四唑-5-曱醛（75.6毫 克，0.362毫莫耳）溶於四氫呋喃（2毫升）中，及將燒瓶浸入 72 200533664 冰中。逐滴添加溴化甲基鎮（l]y[溶液/丁基醚〇·5ΐ毫升，〇 5〇7 笔莫耳）’同時將該反應置於冰中冷卻。在〇。匸達15分鐘之 後，將冰浴移開，讓該反應在室溫中攪拌2小時。添加ιμ 鹽酸，以將該反應驟冷，及以乙酸乙酯萃取三次而進行水 5層之處理。以鹽水清洗混合後的有機層，以硫酸鈉乾燥， 加以過濾及濃縮。藉由管柱色層分析(3%甲醇/二氣甲烷)純 化該粗製產物，而得澄清油形式的標題化合物(62·4毫克， 77%) 〇 NMR (CDCI3) δ (ppm): 8.18 (s5 1H)? 8.06 (m5 1H)5 7·50 (m，2H)，5.32 (m，1H)，2.69 (d，1H)，1·76 (d，3H)。 10 如第6a例所述，製備第6b至6f例。 氮-2-氟-笨基V2H·四唑-5-某1-Λ醇 使用位於四氫呋喃（5毫升）中的溴化曱基鎂（2·〇毫升，2 宅莫耳）’自2-(5-氯-2-氣-苯基)-2Η-四嗤-5-曱酸（174毫克， 〇·77毫莫耳），製得標題化合物（143 7毫克，77%，預估進行 15下一步驟時之純度約為9〇%)。藉由管柱色層分析(25-30%乙 酸乙酯/己烷)純化該粗製產物。1H NMR (CDC13) δ (ppm): 7·9〇 (dd，1H)，7·51 (ddd，1Η)，7·33 (t，1H)，5.34 (q，1H)，1·87 (、1H)，1·77 (d，3H)。 gillie間-甲茉某-2H-四唑-5-某V乙醇 20 使用位於四氫吱喃（10毫升）中的漠化甲基鎮（3·5毫 升’ 7毫莫耳），自2-間-甲笨基-2Η-四唑-5-基曱醛(229毫克， 1·22亳莫耳），製得標題化合物(221毫克，％%，米黃色固 體）。藉由管柱色層分析（20-30%乙酸乙酯/己烷)純化該粗製 產物。】H NMR (CDC13) δ (ppm): 7_94 (s，1Η)，7.92 (d5 1Η)， 73 200533664 7.43 (t，1H)，7.31 (d，1H)，5.31 (m，1H)，2.48 (s，3H)，1.77 (d 3H)。 d) 石典-笨基)-211-四〇坐_5-基1-醇 使用位於四氫呋喃（5毫升）中的溴化曱基鎮（1·4毫莫 5 耳），自2-(3-蛾-苯基)-2Η·四唑-5-甲酸（1毫莫耳），製得標題 化合物。 e) 3·『5·(1-經基-乙基)-四13坐-2-基1-笨甲腈 使用位於四氫呋喃（5毫升）中的溴化甲基鎮（1·4毫莫 耳），自3-(5-甲醯基-四峻-2-基)-苯曱腈（1毫莫耳），製得梗 10 題化合物。 f) l-「2-(2-氣-5-曱基-笨基）-2H-四唑-5-某 使用位於四氫呋喃（5毫升）中的溴化曱基鎂（1·4毫莫 耳），自2-(2-氣-5-曱基-苯基)-2Η-四嗤-5-甲駿（1毫莫耳），努 得標題化合物。 15 第7例 a) 5-溴甲基-2-(3-氮-茉基V2H-四唑 在[2-(3-氯-苯基)·2Η-四σ坐-5-基]-甲醇(49.5毫克，0.235 宅莫耳）中，添加二氯曱：)：完(5毫升），接著添加三苯基膦(96.2 宅克’ 0.353宅莫耳）。將反應浸入_4〇°C浴中，及添加位於 20加二氣曱烷(2毫升）中的NBS (62.8毫克，0.353毫莫耳）。該 μ在氩氣中授拌2小時。添加飽和的碳酸氫納，將冷浴移 ^ ^一氯曱垸萃取該產物三次，而進行水層之處理。以 |水α洗混合後的有機層 ，以硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃 、9由&柱色層分析（2%甲醇/二氣甲烷）純化該粗製產 74 200533664 物，而得白色固體形式的標題化合物(45·9毫克，71%)。1h NMR (CDC13) δ (ppm): 8·179 (s，1H)，8 〇5〇 (m，lH)，7 5i8 (m，2H)，4.730 (s，2H)。 75 200533664 製得標題化合物。將粗製的萃取產物分成二份試樣，未經 進一步純化，即用於下一反應。 c) 甲碏醢1-「2-(5-氯-2-氟-笨基）-2H-四唑-5_基1-乙基酯 使用位於二氣甲烷（5毫升）中的甲磺醯氯（0.05毫升， 5 0.65亳莫耳）與三乙基胺(0.15毫升，1.1毫莫耳），自1·[2-(5- 氯-2-氟-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙醇（103毫克，65%純度，0·28 毫莫耳），製得標題化合物。將粗製的萃取產物分成三份試 樣，未經進一梦純化，即用於下一反應。 d) 曱石黃酸2 -間-曱笨基-2Η-四°坐-5-基曱基酉旨 10 使用位於二氯甲烷（15毫升）中的甲磺醯氣（1.5毫莫耳） 與三乙基胺(2毫莫耳），自（2-間-曱苯基-2H-四唑-5-基)-甲醇 (1毫莫耳），製得標題化合物。 e) 甲碏酸M2·間-曱笨基_2H-四唑-5-基乙基酯 使用位於二氣甲烷（15毫升）中的甲磺醯氯（1.5毫莫耳） 15 與三乙基胺(2毫莫耳），自1-(2-間-曱苯基-2H-四唑-5-基)-乙 醇（1毫莫耳），製得標題化合物。 f) 曱石黃酸2-(3 - SL基-笨基)-2H-四p坐-5-基曱基酉旨 使用位於二氣甲烷(5毫升）中的曱磺醯氯（1·5毫莫耳)與 三乙基胺(2毫莫耳），自3-(5-羥基甲基-四唑-2-基)-苯甲腈（1 20 毫莫耳），製得標題化合物。 g) 甲石备醢M2-0-氰基-笨基四唑-5-基1-乙基酯 使用位於二氯曱烷（15毫升）中的甲磺醯氣（1.5毫莫耳） 與三乙基胺(2毫莫耳），自3-[5-(1-羥基-乙基)-四唑-2-基]-苯 曱腈（1毫莫耳），製得標題化合物。 76 200533664 h)甲續酸四唑_5_基里差農 使用位於二氯甲烷(5毫升）中的甲磺醯氯（1.5毫莫耳)與 三乙基胺（2毫莫耳），自[2-(孓氟-5-甲基-苯基）-2H-四唑巧_ 基]-甲醇（1毫莫耳），製得標題化合物。 5 〇^醵1-丨基）·2Η_ 四唑-5-某^^^ 使用位於二氣曱烷(5毫升）中的甲磺醯氣（1.5毫莫耳)與 二乙基胺(2¾莫耳），自1-[2_(2_氟_5_甲基-苯基)_2Η•四唑 基]-乙醇（1毫莫耳），製得標題化合物。 〇甲石只酸迭人基曱基酯 10 使用位於二氯甲烷（15毫升）中的甲磺醯氯（1.5毫莫耳） 與三乙基胺(2毫莫耳），自[2-(3-碘-苯基)-2Η-四唑-5-基]_甲 醇（1毫莫耳），製得標題化合物。 唾-5-基]-乙某酯 使用位於二氣曱烷（15毫升）中的甲磺醯氯（1.5毫莫耳) 15與一乙基胺(2耄莫耳），自1-[2-(3-碘-苯基)-2Η-四唑-5-基]_ 乙醇（1毫莫耳），製得標題化合物。 第9例 氫-Π.2.41 三唑-3-絲西同 異菸鹼醯氯鹽酸鹽(27.5克，154.5毫莫耳）與4-曱基 20胺基硫脲（16.4克，155·9毫莫耳)於吼咬(2〇〇毫升）中混合， 及於氬氣下，於室溫中檀拌過夜。在蒸發至乾之後，添加 氮氧化納水溶液(250毫升，2Μ，5〇〇毫莫耳），所得的溶液 於6〇°C加熱16小時。在冷卻至室溫之後 ，以6N鹽酸中和該 /合液。藉由過濾作用收集所形成的沈澱物，而得標題化合 77 200533664 物（淡黃色固體，16.4克，55%)。4 NMR (DMSO-d6), δ (ppm): 8.78 (dd，2Η)5 7.75 (dd，2Η)，3·59 (s，3Η)。 第10例 以類似於上述之一方式製得： 5 a) 4·乙某-5-n比啶_4_基-2.4-二氫-「1，2,41三唑-3-硫酮 標題化合物（淡黃色固體，16.4克，55%)係自位於吡咬 (185毫升）中之異菸鹼醯氯鹽酸鹽(25.1克，140.8毫莫耳）與 4_乙基-3-胺基硫脲（16.87克，141.5毫莫耳)加以製備，及在 所形成的中間產物中添加氫氧化鈉（220毫升，2M，440毫莫 10 耳），以達成環化作用。1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.80 (dd，2H)，7·72 (dd，2H)，4·11 (q，2H)，3.59 (t5 3H)。 第11例 4-環丙基-5-。比啶-4-某-2,4-二氫-「1么41三唑-3-硫酮 異於鹼酿基醯肼(2.62克，19.1毫莫耳)與異硫代氰酸環 15丙基酯（1.55毫升，16.7毫莫耳）於甲醇（15毫升）中的一溶 液’於60°C加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，及除去溶劑。 添加氫氧化鈉水溶液(9毫升，2M，18毫莫耳），所得的溶液 於60C加熱20小時。在冷卻至室溫之後，以3N鹽酸中和該 溶液。藉由過濾作用收集所形成的沈澱物，而得標題化合 20 物（淡黃色固體，3.58克，98%)。巾 NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.76 (dd，2H)，7.80 (dd，2H)，1.00 (m，2H)，0·61 (m，2H)。（察 知一個％丙基-氮訊號封阻了位於3·32 ppm之溶劑訊號。） 第12例 4.-.(1甲基自由某_4H_「1241三唑·3·|ν吡嘧 78 200533664 朴甲基t岭4_基·2,4·二氫似W _3_硫酮 (1000宅克’ 5.20宅莫耳)於…氫氧化鈉（1〇毫升）中的—溶液 中，添加械甲烧(〇·52毫升，8.32毫莫耳）於乙醇(3毫：) 中的一浴液。在室溫中攪拌過夜。萃取進入2〇〇毫升的二氣 甲烧中，及以鹽水(50毫升）清洗。以無水硫酸鈉乾燥，加以 過濾及於真空中濃縮，而得標題化合物（1〇〇克，舛^產 率）。]H-NMR (CDC13) δ (ppm): 8.81 (d，2H)，7·62 (d，2H)， 3.68 (s，3H), 2.82 (s，3H)。 ’ ’
第13例 10 4-(4-環丙基I甲基石三基)_吡唆 在室溫中，在4-環丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-硫醇（1克，4.58毫莫耳)κ1Μ氫氧化鈉（1〇毫升）中的一溶液 中，添加碘代曱烷(0.457毫升，7·33毫莫耳)於乙醇(3毫升) 中的一溶液。在攪拌過夜之後，以一氣曱烷萃取該反應混 15合物，然後以鹽水清洗有機層，以無水硫酸鈉乾燥，加以 過滤及濃縮’而得標題化合物(729.1毫克，69%，米黃色固 體）。4 NMR (CDC13) δ (ppm): 8·77 (d，2Η)，7.75 (m，2Η)， 3.23 (m，1H)，2.82 (s，3H)，1.17 (m，2H)，0.80 (m，2H)。 第14例 20 §) 4-(·5二^磺醯基dJL基比啶 在曱基曱基硫醇自由基-4Η·[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶（1000毫克，4.85毫莫耳)於乙酸中的一溶液中，逐滴添 加高錳酸鉀（1.15克，7.28毫莫耳）於水（5〇亳升）中的一溶 液。在室溫中攪拌3小時。添加亞硫酸氫鈉，直至釋出紫色 79 200533664 為止。萃取進入氣仿（3x100毫升）中。以飽和的碳酸氫鈉（5〇 毫升）清洗有機層。以無水硫酸鈉乾燥，加以過濾及於真空 中濃縮’而得標題化合物（1·01克，87%產率）。 (CDC13) δ (ppm): 8.89 (d，2H)，7.64 (d，2H)，4.05 (s，3H)， 5 3.64 (s，3H)。 80 200533664 3·64 (m，1H), 3·63 (s5 3H)，1.25 (m，2H)，1.01 (m，2H)。 第16例 a) 甲某-(4-甲基-5-吼啶-4-基2,41三唑-3-基V胺 1000毫克(4.35毫莫耳）N-胺基-N’，N”-二甲基胍氫碘酸 5 鹽（Henry 與 Smith於 J. Amer. Chem· Soc.第 73 期第 1858 頁 (1951年）乙文）與774毫克(4.35毫莫耳）異菸鹼醯氯鹽酸鹽於 3毫升吼咬中的一混合物，以微波於160°C加熱5分鐘。添加 碳酸鉀(飽和），以三氯甲烷萃取該混合物4次。將有機層乾 燥與濃縮。自乙醇、水與乙酸乙酯中再結晶，而得216毫克 10 (26%)的黃白色固體物。1H NMR (DMSO)，d (ppm): 2.85 (d， 3H) 3.45 (s，3H) 6.25 (d，1H) 7·65 (m，2H) 8.67 (m，2H)。 b) 『5-(3,5-二乱-笨基)-4-曱基-4H-「1，2,41三0坐-3-某甲基胺 依據甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唾基；)_ 胺（第16a例）之程序，自3,5-二氟-笨甲醯氯製備標題化合 15 物。1 H NMR (DMS0-D6) δ (ppm): 2.83 (d，3H) 3.41 (s，3H) 6.20 (d，1H) 7.35 (m，3H)。 甲基-5-吡啶-3-某-4Η-「1·2·41:胺 依據甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑 胺（第16a例）之程序，自菸鹼醯氣鹽酸鹽製備標題化合物。 2〇 弟17例 、 密啶 w毫克αι毫莫耳）（1，4,5,6•四氫+紅朴耕鹽酸 鹽（芩照 Krezel，Izabella於Pharmazie ΕΝ第 49⑴期第 π)工頁 (1994年）乙文)細毫克⑴毫莫耳)祕驗料鹽酸鹽糾 81 200533664 4；升°比°疋中的一混合物，於12〇它加熱過夜。將反應混合物 冷卻’以碳酸鉀(飽和）稀釋，及以3><1〇毫升的氣仿萃取。將 混合後的有機層乾燥與濃縮。進行閃蒸色層分析（1〇 : 二氯甲烷/甲醇），而得83毫克（18%)的白色固體物。iHnmr 5 (CDC13) δ (ppm): 1.91 (m，2H) 3 24 (m，2H) 4.13 (m，2H) 7.67 (m，2H) 8.65 (m，2H)。 ^1.3·:’ p定8_:^氫_「丨上41三唑并『4,3-al嘧啶 依據3-n比啶基-5,6,7,8_四氫-[丨，2,4]三唑并[4,3_y嘧 疋（弟17a例）之程序’自終驗酿氯鹽酸鹽製備標題化合物。 10 Q 3-(3,5·七龜c苯基四 II -「1.2.41 三唑并『4,3-al嘧口色 依據3-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶（第17a例）之程序，自3,5_二氟-苯甲醯氯製備標題化合物。 第18例 U 甲基硫代基 15 在丨，3·二全氫化氮雜萆1硫酮（1.00克，7·68毫莫耳)於 丙酮（8毫升）中的一溶液中，添加碘代甲烷(〇55毫升，U5 *莫耳）。該反應混合物進行迴流15分鐘。在熱的溶液中添 加乙醇，以將固體物溶解。在冷卻至室溫之後，添加己烧， 藉由過濾、作用收集沈殿物，以己烧清洗，及乾燥而得179 克(86%)的粗製標題化合物，其直接用於下一步驟。 第19例 L^ - 一禽.氧ϋ氣雜卓-2- i同膝 酸鹽 在2-(甲基硫代基)-4,5,6,7_四氫3·
3 - 氣雜卓氯蛾 中的一溶液中， 82 200533664 、亡肼k 口物(0.44¾升’ 7.23毫莫耳）。該反應混合物進行 l j蚪，及冷卻至室溫。添加二乙基醚，及藉由過濾作 收木產物，以一乙基醚清洗，及於真空中乾燥，而得1.46 克(100%)的粗製標題化合物，其直接用於下一步驟。 5 第20例 三唑其旧‘⑶二 氮雜蕈 1，3 —王氫化氮亦隹萆酉同腙氫碘酸鹽（1〇〇克，3·9毫莫 耳）與異菸鹼醯氣鹽酸鹽（695毫克，3.9毫莫耳）的一混合 1〇物，在微波反應器、中’於160。〇加熱1〇分鐘。將反應混合物 倒入飽和的碳酸鈉溶液中，及以二氯甲烷萃取之。將有機 層乾燥與濃縮。進行閃蒸色層分析(2〇 : i的二氯甲烷/甲 醇），而得1.74克的粗製標題化合物，其直接用於下一步驟。 ΉΝΜΚ： 1.89 (s, 4Η) 3.15 (m, 2H) 3.86 (m, 2H) 7.44 (d, 2H) 15 8.66 (d，2H)。 啶士基甘翁環烴 依據3-吼咬-4-基-6,7,8,9_四氯视[12,4]三唾并[4 3_a] [1,3]二氮雜革（第2Ga例）之程序，自舰i氯歸鹽製得標 題化合物。 20 二氟-笔羞氮雜-甘菊 環烴 依據3-吼咬-4-基-6,7,8,9_四氯_5卯，2,4]三唾并Μ。] [U]二氮雜箪（第20a例)之程序，自3,5_二氟·苯甲酿氣製得 標題化合物。 83 200533664 第21例 4-(4-乙基二4ϋ-『1，2川^^^^比啶 在位於乙醇(50毫升）中的蘭尼氏(Raney)鎳（約4〇克，以 每次25¾升的乙醇清洗三次）中，緩慢地添加4_乙基吡啶 5 -4-基-2,4-二氫-[1，2,4]三唾j硫酮(4 2克，2〇.4毫莫耳）。所 知的混合物於65 C攪拌約28小時。將溶液混合物小心地過 濾，及於真空中濃縮，而得標題化合物(2·88克，81·3%)， 其直接用於下一步驟。1H NMR (CDC13) δ (ppm): 8·81 (d， 2Η)，8·33 (s，1Η)，7·62 (d，2Η)，8.18 (q，2Η)，1.51 (t，3Η)。 10 第22例 (1:乙基_5-p比咬-4-基-4Η-Π·2.4"!三唾-3-某v甲醇 4-(4-乙基-4H-[1，2,4]三唑基比咬(2·55 克，14·6 毫莫 耳）於37%甲醛（約12毫升）中的一溶液，於37t攪拌16小 時。進行閃蒸色層分析(位於二氣甲烷中的1〇%曱醇氨”而 15得標題產物（2·55克，85%，未經進一步純化除去剩餘的多 聚曱醛即加以使用）。δ (ppm): 8 81⑷2印 7·72 (d，2H)，5·74 (t，1H)，4·73 (d，2H)，4.26 (q，2H)，ΐ·27 (t， 3H)。 ’ _弟23例 20 比啶-心某-4Η-Π上41三吨-3-甲醛 在含有（4-乙基-5-°比咬-4-基-4H-[1，2,4]三唾-3-基)_曱醇 (56·7毫克，0.279毫莫耳)與二氧化錳(36屯3毫克，4·19毫莫 耳)之一管形瓶中，添加二氣甲烷(4毫升）。將管形瓶密封， 及攪拌該反應2小時。將反應過濾通過矽藻土，及濃縮而得 84 200533664 標題化合物。H NMR (CDC13) δ (ppm): 10.21 (s，8.88 (d，2H)，7.63 (d，2H)，4.45 (q5 2H)，1.48 (t，3H)。 b) 4_甲基-5』比口定-3·基-4Η-「1·2,41三4 -3 -甲酸 依據4-(4-乙基_4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶（第21例）、（4_ 5乙基-5-°比啶_4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-甲醇（第22例）及4- 乙基-5-吡啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-甲醛（第23a例）所述程 序之類似方式，藉由使用4-甲基-5-吡啶-3-基-2,4-二氫 -[1，2,4]三唑-3-硫酮作為起始物質，製備標題化合物。 c) 5-(3,5-二乱-笨某V4-甲某-4H-「1上41三口坐-3-曱酸： 10 依據4-(4-乙基-4H-U，2,4]三峻-3-基比。定（第21例）、（4 乙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-曱醇（第22例）及4· 乙基-5-吼啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-甲醛（第23a例）所述浐 序之類似方式，藉由使用5-(3,5_二氟-苯基)-4-曱基-2夂- & 5 _—氧 一[1，2,4]三唑-3-硫酮作為起始物質，製備標題化合物。 15 J24 盤 也,乙基基V2H_四唑_5·基·|甲其㈣〇也丄^^ 在氛氣下，將2-(3-氯-苯基）_2Η-四嗤-5-甲駿（22 3 ▲ 克，0.107毫莫耳）溶於Li二氯乙烷中，及依序添加乙基^
哌讲羧酸酯（16.4微升，〇·112毫莫耳)與三乙醯氧基硼氧化鈉 (31.8毫克，0.150毫莫耳）。將反應攪拌過夜。添加乙酸乙酽 及以碳酸氫鈉(飽和）、鹽水清洗該溶液，以硫酸鈉乾燥，力 以過濾及濃縮。藉由使用45。/。乙酸乙酯/己烷至1〇0〇/。乙萨 酯之管柱色層分析，純化該粗製產物，而得白色固體步弋 的標題化合物（17.4毫克，46°/。）。 85 200533664 8.190 (s? 1H); 8.070 (m5 1H); 7.469 (m? 2H); 4.139 (q5 2H); 3.983 (S? 2H); 3.541 (m? 4H); 2.604 (m5 4H); 1.263 (t5 3H) 〇 如第24a例所述，製備第24b至24f例。 b) 氣-2-氟-笨基>2^^-四。坐-5_基甲基1-口底p莽-1-瀚酿 5 乙基酯 使用位於1，2-二氯乙烷（1.3毫升）中的乙基-1-哌啡羧酸 酯（〇·〇3微升，0.2毫莫耳）與三乙醯氧基硼氫化鈉（50毫克， 0.24毫莫耳），自2-(5-氯-2-氟-苯基)-2H-四唑-5-曱醛(21.8毫 克，〇·1毫莫耳），製得標題化合物(28毫克，79%，黃色油）。 10 藉由管柱色層分析（35-40%乙酸乙酯/己烷）純化該粗製產 物。1HNMR(CDC13) δ (ppm): 7.93 (dd，1Η)，7.51 (ddd，1Η)， 7.34 (t，1H)，4.14 (q，2H)，4.02 (s，2H)，3.55 (m，4H)，2.61 (m5 4H)，1.27 (t，3H)。 £14-(2-間-甲茉基-2H-四唑-5-基甲基)-哌。井-1-羧酸乙其酷 ^ 使用位於—氣乙燒(2.5¾升）中的乙基-1-旅p井叛酸 酯（〇·〇4微升，0.27毫莫耳)與三乙醯氧基硼氫化鈉（75毫克， 〇.35耄莫耳），自2-間_曱笨基_211-四峻-5-曱搭(36.1毫克， 0.19毫莫耳），製得標題化合物(36毫克，57%，黃色油）。藉 由管柱色層分析(20-35%乙酸乙酯/己烧)純化該粗製產物。 20 NMR (CDC13) δ (ppm): 7.97 (s, 1Η)，7.94 (d，1Η)，7.45 (t， 1H)，7·32 (d，1H)，4.14 (q5 2H)，4.00 (s，2H)，3.55 (m，4H)， 2.61 (m，4H)，2.49 (s，3H)，1.27 (t，3H)。 碘-苯基V2H-izg^5_基甲基进乙基_ 使用位於1，2-二氯乙垸（1〇至丨5毫升）中的乙基·丨_哌。井 86 200533664 羧酸酯（1.1至2毫莫耳）與三乙醯氧基硼氫化鈉（1.5至2毫莫 耳），自2-(3-碘-苯基)-2H-四唑-5-曱醛（1毫莫耳），製得標題 化合物。 e) 4-f2-(3-氰基-笨基)-2H-四唑-5-基曱基1-哌啡-1-羧酸乙基酯 5 使用位於1，2-二氯乙烷（10至15毫升）中的乙基-1-哌讲 羧酸酯（1.1至2毫莫耳）與三乙醯氧基硼氫化鈉（1.5至2毫莫 耳），自3-(5-曱醯基-四唑-2-基)-苯甲腈（1毫莫耳），製得標 題化合物。 f) 4-「2-(2-氟-5-曱基-笨基四唑-5-基甲基1-哌讲-1-羧酸 10 乙基酯 使用位於1，2-二氯乙烷（10至15毫升）中的乙基-1-哌讲 羧酸酯（1.1至2毫莫耳）與三乙醯氧基硼氫化鈉（1.5至2毫莫 耳），自2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-曱醛（1毫莫耳），製 得標題化合物。 15 第25例 a) 4-「5-(Π2-(3-氮苯基四唑-5-基1曱基}硫代基)-4-環丙 基-4H_1,2,4-三唑_3-基> 比啶 將5-溴曱基-2-(3-氯苯基)-2H-四唑（18.7毫克，0.068毫 莫耳)稱重置入一管形瓶中，及添加碳酸鉀（10.4毫克，0.075 20 毫莫耳）、4-環丙基-5-。比啶-4-基·2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-硫 酮（14.8毫克，0.068毫莫耳)及乙腈(3毫升）。將管形瓶密封， 及該反應於室溫中攪拌過夜。讓反應混合物通過SPE管（位 於二氯曱烷中的10°/。甲醇），而得白色固體形式的標題化合 物（18.3毫克，66%)。hNMRSCppm): 8.78(d，2H)，8.16(s， 87 200533664 1Η)，8·04 (m，1Η)，7.76 (d，2H)，7.49 (m，2H)，4·97 (s，2H)， 3.29 (m，1H)，1.19 (m，2H)，0.84 (m，2H)。 可如第25a例所述，製備第25b至25y例。 b) 4_『5_((1-Γ2·η-氣笨基V2H-四吨_5_某1乙基}硫代毛上生^ 5 丙基-4Η-1 ·2.4-三吐-3-基"|。比。宗 使用位於乙腈(3毫升）中的碳酸鉀（13.3毫克，〇·〇96毫莫 耳）與4-環丙基。比啶-4-基-2,4-二氫-[丨，2,4]三唑_3_硫酉同
(19.0毫克，0.087毫莫耳），在室溫中自曱磺酸氯-笨 基)·2Η-四唑-5-基]-乙基酯（26·4毫克，〇·〇87毫莫耳）製備過 10夜’而得標題化合物(25.2毫克，68%，白色固體）。藉由使 用一個二氧化矽SPE管（位於二氯曱烷中的2%甲醇）之色層 分析，純化該反應混合物。iHNMR(CDCl3) δ (ppm>: 8 78 W 2H)，8·16 (s，1H)，8·04 (m，1H)，7 75 (d，2H)，7 49 (m, 2h) 5.67 (q，1H)，3.24 (m，1H)，2.08 (d，3H)，1.16 (m，2H)，〇·82 15 (m，2H)。
20 ；*升）中的碳酸鉀（13.8毫克，0.100毫莫 耳)與1-乙氧基It基派畊(13·3微升，㈣9ι毫莫耳），在崎 自甲續叫2·(3·氣-笨基)_削仏基]_乙基邱7·7毫 克，刚*莫耳）製備過夜，而得標題化合物（12.3毫克， 37°/〇 ’黃色油）。藉由使用一一 们一虱化矽SPE管（10%甲醇/二 氯甲烷)之色層分析，接著藉由接 稭由使用一個二氧化矽SPE管（50/〇 甲醇/二氯甲烷）之第二色；八蚯 曰刀析’純化該反應混合物。1Η 88 200533664 NMR (CDCl3) δ (p_): 8.17 (s，1H)，8.07 (dt，1H)，7.50 (m， 2H)，4·29 (q，1H)，4·10 (q，2H)，3.52 (m，4H)，2.56 (m，4H)， 1.64 (d, 3H)，1.24 (t，3H)。 沿一4:{5-「2-(5-4^A^)-2h-四唑-_5·基甲某石奋哼白A装] 5 土甲基 使用位於乙腈（丨.5毫升）中的碳酸鉀(38毫克，〇·27毫莫 耳）/、4甲基5比咬冰基-2,4-二氫-[1，2,4]三口坐一3-硫酮(2〇毫 克，〇.1〇毫莫耳），在室溫中自曱磺酸2_(5_氣_21苯基 四唾-5-基曱基酉旨（約26毫克，〇〇85毫莫耳）製備過夜，而得 1〇標題化合物(32.1毫克，94%，白色固體）。藉由使用一個二 乳化石夕SPE管（位於二氯甲烧中的2-3%甲醇)之色層分析，純 化該反應混合物。1HNMR (CDC13) δ (ppm): 8·80 (br.s，2H)， 7.87 (dd，1H)，7.62 (d，2H)，7.49 (m，1H)，7.31 (t，1H)，4.84 (s，2H)，3.71 (s，3H)。 15 苯基）-2H-四唑-5-基甲某硫醢自由 基III:環丙基二1ί^，2,41三唑-3-某卜咕哈 使用位於乙腈（1.5毫升）中的碳酸鉀(38毫克，〇·27毫莫 耳)與4-環丙基-5』比,定·4备2，‘二m4]三哇i硫酮(22 笔克，0.10毫莫耳），在室溫中自甲磺酸2_(孓氯_2_氟_笨 20基)-2H-四唑-5-基甲基酯（約26毫克，0.085毫莫耳）製備過 仪，而得標題化合物（30·7毫克，84%，白色薄膜狀固體）。 藉由使用一個二氧化矽SPE管（位於二氣甲烷中的2-3〇/〇甲醇) 之色層分析’純化該反應混合物。iH NMR (CDC13) δ (ppm): 8.76 (br.s，2H)，7.88 (dd，1H)，7.75 (d，2H)，7.49 (m，1H)， 89 200533664 7.32 (dd，1H)，4.96 (s，2H)，3.30 (七重峰，1H)，1.18 (m，2H)， O.83 (m，2H)。 立.乳-2-氣-茉某吨_5_基乙某石 ^1ιυΑ^Η-Π,2,41 三 比咬 5 使用位於乙腈（1.5毫升）中的碳酸鉀(38毫克，0.27毫莫 耳）與4-曱基-5-吼。定-4-基-2,4-二氫-[ι，2,4]三峻-3-硫酮(22毫 克，〇·ιι毫莫耳），在室溫中自甲磺酸1_[2-(5-氯-2-氟_苯 基)-2H-四唑-5-基]-乙基酯（約29.5毫克，0.09毫莫耳）製備過 夜’而得標題化合物（12·3毫克，32%，白色泡沫體）。藉由 10使用一個二氧化矽SPE管（位於二氯曱烷中的2_3%甲醇）之 色層分析，純化該反應混合物。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.80 (br.s，2Η)，7.85 (dd，1Η)，7·62 (d，2Η)，7·50 (m5 1Η)， 7.31 (t，1H)，5.30 (q，1H)，3·66 (s，3H)，2.05 (d，3H)。 fi) 4_(5-{ 1-丨2-(5-氯-2-貌-笨基V2H_四。坐-5-基1-乙基疏醇白 15 由基1-4-環丙基-4Η-Π,2,41三。坐-3-基V。比哈 使用位於乙腈（1.5毫升）中的碳酸鉀(38毫克，〇·27毫莫 耳）與4_環丙基吡啶·4_基_2,4—二氫-以，2〆]三唑-3-硫酮(23 毫克’ 〇.1〇毫莫耳），在室溫中自甲磺酸 基)-2H-四唑-5-基]-乙基酯（約29.5毫克，0.09毫莫耳）製備過 20夜，而得標題化合物(34.1毫克，84%，白色泡沫體）。藉由 使用一個二氧化矽SPE管（位於二氯甲烷中的2-2.5%曱醇） 之色層分析，純化該反應混合物。1HNMR (CDC1J δ (ppm): 8.78 (d5 2H)，7·90 (dd，1H)，7·75 (d，2H)，7.49 (m，1H)，7.32 (t，1H)，5.67 (q，1H)，3.26 (七重峰，1H)，2.07 (d，3H)，1·17 90 200533664 (m，2H)，0.81 (m5 2H)。 3ΐΙ_·4-{Η2·(5-氣-2_氟-苯基）_2Η·四哇-；5-某1-乙篡卜+呼卜 羧酸乙臬西旨 使用位於乙腈（1.5毫升）中的碳酸鉀(38毫克，0.27毫莫 5 耳）與丨-乙氧基羰基哌畊(20微升，0.14毫莫耳），在肋^自甲 磺酸1-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基酯（約29 5毫 克，〇·〇9毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物（25·2毫克， 72%，黃色油，純度約90%)。藉由使用一個二氧化石夕spE 管（位於己烷中的25-35%乙酸乙酯）之色層分析，純化該產 10 物。1H NMR (CDC13) δ (ppm): 7.91 (dd，1H)，7·51 (ddd，1H), 7.33 (t，1H)，4.32 (q，1H)，4.11 (q，2H)，3.52 (m，4H)，2·61 (m，2H)，2·51 (m，2H)，1.65 (d，3H)，1.24 (t，3H)。 lLi-「4-環丙基-5_(2-間-曱笨基-2H-四唑-5-某甲莘自由 基）-411-『1.2,41三吨-3-基1-吼〇定 15 使用位於乙腈（15毫升）中的碳酸鉀(3毫莫耳）與4_環丙 基-5-吼啶-4-基-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-硫酮（1毫莫耳），在 室溫中自甲磺酸2-間-甲苯基-2H-四唑-5-基甲基酯（1毫莫耳) 製備過夜，而得標題化合物(29%，灰白色固體）。iH NMr (CDC13) δ (ppm): 8.77 (d，2H)，7.93 (s，1H)，7.91 (d，1H)， 20 7·75 (d，2H)，7·42 (t，1H)，7.31 (d，1H)5 4.96 (s，2H)，3.28 (m， 1H)，2.46 (s，3H)，1.18 (m，2H)，0.84 (m，2H)。 間-甲茉基-2H-四唑 三唑-3-某丨-吡啶 使用位於乙腈（15毫升）中的碳酸鉀(3毫莫耳）與環丙 91 200533664 基-5-吼啶-4-基-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-硫酮（1毫莫耳），在 室溫中自甲磺酸1-(2-間-甲苯基四唑基)_乙基醋〇毫 莫耳）製備過夜，而得標題化合物（31%，灰白色固體）。ιΗ NMR於CDCI3: 8.76 (d, 2H)，7.93 (s，1H)，7.91 (d，1H), 7 74 5 (d，2H)，7.43 (t，1H)，7.30 (d，1H)，5.65 (q，1H)，3.22 (m，1H) 2.46 (s，3H)，2.08 (d，3H)，1.16 (m，2H)，0.79 (m，2H)。 k) 4-{甲基-5-[l-(2-間-曱笨基-2H·四唑-5-某V乙某 基1-4H41么41三唑-3-基V咄啶 使用位於乙腈（15毫升）中的碳酸鉀（3毫莫耳）與4-環丙 10 基-5-吼咬-4-基-2,4-二氮-[1，2,4]三°坐-3-硫酉同（1毫莫耳），在 室溫中自甲磺酸1-(2-間-曱苯基-2H-四唑-5-基)-乙基酯（1毫 莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 D 環丙基-5-吡啶-4-某-4H41，2,41 三唑 虫基1基)-四唑-2-基1-茉曱腈 15 使用位於乙腈（15毫升）中的碳酸鉀(3毫莫耳）與‘環丙 基-5-u比咬-4-基-2,4-二氫-[152,4]三嗤-3-硫酮（1毫莫耳），在 室溫中自甲磺酸2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基酿（1毫 莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 m) 3-{5-「1-(4-環丙某-5-吼咬 20 基V匕基1-四唑-2-基}_茉甲腈 使用位於乙腈（15毫升）中的碳酸鉀(3毫莫耳）與4•環丙 基-5·-比啶-4-基-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3_硫酮（1毫莫耳），在 室溫中自甲磺酸1-[2-(3-氰基-苯基)-2H-四唑-5-基]•乙基酉旨 (1¾莫等）製備過夜，而得標題化合物。 92 200533664 -4Η-Π，2,41三唾-3-某絲_自 3-{5-f 1 -(4-甲某-5-吼某 _由基V乙基1-四砷·2_其 5
10 使用位於乙腈（15毫升）中的碳酸鉀(3毫莫耳）與4_環丙 基-5-吡啶-4·基-2,4-二氫三唑^―硫酮丨丨毫莫耳），在 室溫中自甲磺酸W2-(3-氰基_苯基)_2H_四唑-5_基卜乙基酯 (1¾莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 2) 4 {4 ί承丙基:5-『2-(2·龜^5-甲某-苯某）-2H-四口坐-5-甚甲芊 座醇自由基ΜΗ-Π，2,41三咄_3_某}』比口定 使用位於乙腈（15毫升）中的碳酸鉀(3毫莫耳）與‘環丙 基-5-吡啶-4-基-2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-硫酮（1毫莫耳），在 室溫中自甲磺酸2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2Η-四唑-5-基甲基酯 (1¾莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 ^ίΐι^-基-5-{1-『2-(^-5-甲基·茉基 L基硫醇自由基丨_4Η-「1,2·41三p坐-3-基)-pri：p定 使用位於乙腈（15毫升）中的碳酸鉀(3毫莫耳）與環丙 基-5-吡啶-4-基-2,4-二氫-[1，2,4]三唑_3_硫酮（1毫莫耳），在 至溫中自甲磺酸1-[2-(2-氟-5-曱基-苯基)-2H-四唾-5-基]-乙 基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 兑）4-(5-{Ί - f2-(2-氟-5 -曱基-策某V2H-四哇-5-某1-乙甚碎醇 2〇 _^由基}-4_甲基_4H-『1，2,41二哇-3-基)-^比0定 使用位於乙腈（15毫升）中的碳酸鉀(3毫莫耳）與‘環丙 基-5-°比咬-4-基-2,4-二氫-[1，2,4]三°坐-3-硫酮（1毫莫耳），在 室溫中自曱石黃酸1-[2-(2-氟-5-曱基-苯基)-2H-四唾-5-基]-乙 基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 93 200533664 以一類似方式，製備下列化合物： ^甲甲篡苯基）-2H-四唑_5-基1曱基}硫代 基)-4Η-「1，2·41三哇-3-基1笨甲暗 製得7·1毫克，23°/。，澄清的油；1HNMR CDC13 : 7.93 (m， 5 4H)，7.82 (d of t，1H)，7.67 (t，1H)，7·44 (t，1H)，7.28 (d5 1H)， 4.82 (s，2H)，3.64 (s，3H)，2.47 (s，3H)。 幻...心（丨「5-(3,5-二氟笨基）-4-乙基-4化1义4-三唑-3-基1硫代 基}曱基V2-H-甲其笨基V2H_四崦 製得23.7毫克，77%，澄清的油；1HNMRCDC13: 7.89 10 (m，2H)，7·43 (t，1H)，7.33 (d，1H)，7.17 (d of d，2H)，6.99 (t of t，1H)，4·87 (s，2H)，4.03 (q，2H)，2.47 (s，3H)，1.33 (t， 3H)。 iLliliJ基-5-({l-「2-(3-甲基茉某V2H·四唑-5-基1乙基}硫 代基)-4Η_1,2·4-三崦-3-基1茉曱暗 15 製得39.1毫克，81%，澄清的油；1HNMR CDC13 : 7.89 (m，4H)，7.79 (d of t，1H)，7.66 (t，1H)，7.41 (t，1H)，7.33 (d， 1H)，5.24 (q，1H)，3.55 (s，3H)，2.46 (s，3H)，2.04 (d，3H)。 MIM1z!L5_(3,5-二氟苯基)_‘乙某-4FM24-三吔-3-基1硫代 基}乙基V2-G-甲某笨基）-2Η·四唑 20 製得34.6毫克，66%，黏性白色固體；〗hNMR CDC13: 7.89 (m，2H)，7.42 (t，1H)，7.32 (d，1H)，7.14 (m，2H)，6.97 (t 〇f t，1H)，5.36 (q，1H)，3.95 (q，2H)，2.46 (s，3H)，2.05 (d5 3H)，1.27 (t，3H)。 y), 6-(4-{1·『2-(3-氣笨基。垒-5-某仏暮丨娘。井-1-基）於 94 200533664 驗腈 製得36.9毫克，71%，黃色固體；1HNMR CDC13: 8.38 (m，1H); 8.16 (m，1H); 8.06 (m，1H); 7.60 (d，1H); 7.57 (d， !H); 7.50 (m? 1H); 6.56 (m5 1H); 4.34 (q? 1H); 3.71 (m? 4H); 5 2.69 (m，4H); 1.69 (d，3H)。 氢苯基）-2H-四唑-5-基1乙篇^}哌啫-1-基V比 ϋιϋ 製得 15·4毫克，47%，黃色油；1HNMRCDC13: 8·23 (m， !H); 8.18 (m? 1H); 8.07 (m? 1H); 7.99 (m5 1H); 7.50 (m5 2H); 10 4.34 (q，1H); 3.87 (m，4H); 2.75 (m，4H); 1.68 (d5 3H)。 ^11114"{1-『2-〔3-氮茉基）-21^四唑-5-基1乙基}哌啫-1_基）菸 製得22毫克，42%，澄清的油；1HNMR CDC13 : 8.33 (m， !Η); 8.19 (m5 1H); 8.08 (m? 1H); 7.75 (m? 1H); 7.51 (m? 2H); 15 6·73 (m? 1H); 4.33 (q5 1H); 3.77 (m? 4H); 2.75 (m? 4H); 1.68 (d，3H) 〇 氯苯基)-_2H-四唑-5-某1乙某硝基吡啶 基）略口丼 製得 30.3 毫克，55%，黃色油；1HNMR CDC13 : 8.29 (m， 20 1H); 8.18 (m，1H); 8.08 (m，2H); 7.50 (m，2H); 6.73 (m，1H); 4·33 (q，1H); 3.47 (m，4H); 2.71 (m，4H); 1.67 (d，3H)。 氯笨基):2H'四唑-5·基i乙某}硫代基咪唑乾 製得53毫克，49%，黃色固體；〗HNMRCDC13 :8.33 (m， 95 200533664 1H)，8.10 (br.s·，1H)，8.00 (m, 2H)，7.48 (m5 2H)，7.25 (m， 1H)，5.45 (q，1H)，2.05 (d，3H)。 第26例 曱基-5-吡啶-4-某-4Η-Γ 1,2,41 三唑-3-某 5 1苯基-2H-四唾-5-基曱基V胺 使用位於N，N-«一曱基甲酿胺（5宅升）中的氮化納（2毫莫 耳）與甲基爷甲基比啶I基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 (1.8毫莫耳），在6〇°C自甲磺酸2-間-甲苯基-2H-四唑-5-基甲 基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物（53%，黃色油）。 10 iHNMR CDC13 : 8.78 (d，2H)，7.93 (s5 1H)，7·92 (d，1H)， 7·66 (d of d，2H)，7·44 (t5 1H)，7.33 (d，1H)，4_75 (s，2H)， 3.76 (s，3H)，3.09 (s，3H)，2.48 (s，3H)。 可如第26a例所述，製備第26b至26an例。 垃一甲基-(4-甲基-5-吼啶-4-基·4Η-『1,2·41三華、-「1^2-間 15 J笨基-2Η-四啥-5-基）乙基1-胺 使用位於Ν，Ν-二曱基曱酿胺(5毫升）中的氫化納（2毫莫 耳）與甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 (1.8毫莫耳），在6(TC自甲磺酸1-(2_間-甲苯基沁四唑-5_ 基)-乙基酯（1¾莫耳）製備過夜，而得標題化合物(5〇%，黃 20 色油）。】HNMR CDC13 : 8.77 (d，2H)，7.94 (s，1H)，7·92 (d， 1H)? 7.67 (d of d? 2H)? 7.44 (t5 1H)? 7.32 (d5 1H)? 5.08 (q? 1H)，3.76 (s，3H)，2.96 (s，3H)，2.48 (s，3H)，1.85 (d，3H)。 氯-苯基)-2H-四唑-5-某甲基μ甲甚彳4_甲基_5_吡啶 基-4Η-Π么41三唑-3-基V胺 96 200533664 使用位於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與曱基-(4-曱基-5-。比啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 (1.8毫莫耳），在60°C自甲磺酸1-[2-(3-氯-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 5 d) {1-「2_(3-亂-笨基)-2H_四口坐-5-基1-乙基}-曱基-(4-甲基-5_ 吼啶-4-基-4H-「1，2,41三唑-3-基胺 使用位於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與曱基-(4-甲基-5-吼啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 (1.8毫莫耳），在60°C自甲磺酸1-[2-(3'氯-苯基)-2H-四唑-5-10 基]-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 e) 「2-(2-氟-5-甲基-笨基V2H-四唑-5-基甲基1-曱基-(4-曱基 -5-吡啶-4-基-4Η-Π,2,41三唑-3-基）-胺 使用位於Ν，Ν-二曱基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與甲基-(4-甲基-5」比啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 15 (1.8毫莫耳），在60°C自曱磺酸2-(2-氟-5-曱基-苯基)-2Η-四 唑-5-基曱基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 f) U-f2-(2-氟-5-甲基-笨基V2H-四唑-5-基1-乙基}-曱基-(4-甲基-5-吼啶-4-基-4H-「1,2,41三唑-3-基V胺 使用位於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 20 耳）與曱基-(4-曱基-5-。比啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 (1.8毫莫耳），在60°C自曱磺酸1-[2-(2·氟-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 g) 碘-笨基）-2H-四唑-5-基曱基1-甲基-(4-曱基-5-。比啶 -4-基-4Η-Π么41三唑-3-基胺 97 200533664 使用位於N，N-二曱基曱醯胺(5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與曱基-(4-曱基-5-吼啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）_胺 (1·8毫莫耳），在60°C自甲磺酸2-(3_碘-笨基)_2私四唑-5_基 曱基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 5 ill U-『2-(3-碘-茉某V2H-四唑-5-11-λ某μ甲其〆4_甲 座啶基-4Η-Π·2.41三唑-3-基V胺 使用位於Ν，Ν-二曱基曱醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與曱基-(4-甲基-5-口比啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑冬基）-胺 (1.8¾莫耳），在60°C自曱磺酸1-[2-(3-蛾-笨基)_2Η-四唾-5-10基]-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 11曱基-(4-甲甚'吡啶-4-基-4Η-『1·2·411唑-3_1W2-問一甲 I基-2H-四唾-5-某甲基V胺 使用位於N，N-二曱基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與3-°比。定-4_基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三哇并[4,3-a]°密口定 15 (1.8毫莫耳），在室溫中自曱磺酸2-間-曱苯基-2H-四唑-5-基 甲基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物（74%，黃色 油）。iHNMR CDC13 : 8·72 (s br，2H)，7.92 (s，1H)，7.90 (d， 1H)，7.63 (d，2H)，7·42 (t，1H)，7.30 (d，1H)，5.19 (s，2H)， 4.16 (t，2H)，3.62 (t，2H)，2.47 (s，3H)，2.25 (m，2H)。 20 il里甲基·5-吡嘧-4-基-4H-「1,2,41 三唑-3-其問一 苯基-2H-四咄-5-某）乙篡1-胺 使用位於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與3-。比啶-4-基-5,6,7,8-四氫_[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶 (1.8毫莫耳），在室溫中自甲磺酸1-(2-間-甲苯基-2H-四唑-5- 98 200533664 基)-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物（89%，黃 褐色固體）。]HNMR CDC13 ·· 8.71 (二重峰之二重峰，2H), 7.92 (m，2H)，7.62 (二重峰之二重峰，2H)，7.42 (t，1H)，7.29 (d，1H)，6.18 (q，1H)，4·13 (m5 2H)，3.48 (m，2H)，2.46 (s， 5 3H)，2.18 (m，2H)，1.84 (d，3H)。 氯-苯基）-2H-四唑-5-基甲某1-曱某彳4_甲基-5_咣文 二4-基-4H-「1，2,41 三。坐-3-基 V 胺 使用位於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中的氫化納（2毫莫 耳）與3-咄啶-4-基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶 10 (1.8毫莫耳），在室溫中自甲磺酸丨-卩兴弘氯―苯基)-2H•四唑 -5-基]-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 11 {1-「2彳3-事-笨基)-2H-四唑-5-某1-乙某μ甲基-(4-曱基 览啶-4-某-4Η-「1141三唑-3-篡VH» 使用位於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 15耳）與3-。比啶-4-基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶 (1·8毫莫耳），在室温中自甲磺酸1-[2-(3·氯-苯基)-2H-四唑 -5-基]-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 NMR CDC13 : 8.72 (d? 2H)5 8.15 (s? 1H)? 8.03 (m? 1H)? 7.62 (d，2H)，7.5 (t，2H)，6.16 (q，1H)，4.12 (m，2H)，3·5 (m，2H)， 20 2·2 (m，2H)，1.84 (d，3H)。 nil「2-(2-氟-5 -曱基-笨基V2H-四。坐-5-基甲某1-甲基甲甚 某-4Η-『1·2·41 三唑-3-1V 脸 使用位於Ν，Ν-二甲基曱醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與3-η比。定冰基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唾并[4,3-a]。密口定 99 200533664 (1·8毫莫耳），在室溫中自甲磺酸2_(孓氟甲基-苯基)_2h_ 四唑-5-基甲基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 A) {1-『2-1^氟_5-曱基-苯基)·2Η_四唑_5_其卜乙某}_甲篡_广4_ 基-4Η-Π ·2·41 三岫-I芊 v γ 5 使用位於Ν，Ν_二甲基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與1咣啶_4_基_5,6,7,8-四氫_[1，2,4]三唑并[4,3_a]嘧啶 (1_8毫莫耳），在室溫中自甲磺酸1-[2_(孓氟_5_甲基-苯 基)-2H-四唑-5-基]-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化 合物。 10 蛾苯基WH-四唑冬某甲莘1_3_吡嘧_4_其 一-5,6,7,8-四氡-fl，2,41三唾 # f4.3-a"l·密口宗 使用位於N，N-二曱基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉(2毫莫 耳）與3-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶 (1.8毫莫耳），在室溫中自甲磺酸孓(3_碘·苯基)_2H_四唑-5_ 15基甲基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 £} 碘-苯基）_2H_四唑_5_某ι_乙甚卜夂吡啶_4_某 二5,6,7,8·四氧-「1，2 41 三唾并 l~4 3_alP密口定 使用位於N，N-二甲基甲酿胺（5毫升）中的氫化納(2毫莫 耳）與3-吡啶冰基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶 20 (1.8毫莫耳），在室溫中自甲磺酸1-[2-(3-碘-苯基)-2H-四唑 5基]-乙基g旨（1宅莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 呲咬二七基_8二(2_間-甲苯基_2h_四哞_5_篡甲m，678_ gLAciiiiL2,3a，8-四氮雜-甘萄琿怊 使用位於N，N-二曱基曱醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 100 200533664 耳）與3-吡啶_4_基'6,7,8_四氫_4乩四氮雜_甘菊環 烴（1·8*莫耳），在室溫中自曱磺酸2-間-甲苯基-2H-四唑-5-基甲基S旨（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 -2Η-四唑 _5_ 某、乙 5 四氮笔^菊環烴 使用位於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與3』比。定_4|5,6,7义四氯-4ΙΜ，2»四氮雜_甘菊環 ^(丨·8毛莫耳）’在室溫中自曱石黃酸1-(2-間-甲苯基-2H-四唑 -5-基)-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 本基V2H-四呻/二^曱基1-3-吡啶-4_基 2,3a.8-四氮雜-甘^ 環、煙 使用位於N，N-二甲基曱酿胺(5毫升）中的氮化納(2毫莫 耳），、3 t匕定-4-基-5,6,7,8-四氫-4!1-1，2»四氮雜-甘菊環 烴（1.8笔莫耳），在室溫中自曱磺酸氯苯基)_2H_四唑 5基]-乙基醋（4莫耳）製備過夜，而得標題化合物(39·6毫 克，53。/。，橘色固體）。！HNMR CDCl3 : 8 76 ⑷ 2h)，8 i7 (s， 1H)，8.05 (d，1H)，7.51 (d，4H)，5.08 (br5 2H)，4.07 (br，2H)， 3.4 (br，2H)，1·96 (br，2H)。 乙基丨_3_吼啶-4-篡 20 四氮 使用位於N，N-一曱基甲酸胺(5毫升）中的氯化納^毫莫 耳換34咬冰基-5,6,7細氫-他四氮雜_甘菊環 烴(1.8毫莫耳），在室溫中自甲石黃酸吵(3'氯苯基四哇 •5·基)-甲基s旨（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 101 200533664 U) 8·『2_(2·氤甲某-苯基）-2H-四唑·5-篡甲其上心0比0定I基 -5,6,7,8-四氤-4只-1，2,3&，8-四氮雜-甘菊璟悔 使用位於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與3-°比。定-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環 5烴（1.8毫莫耳），在室溫中自甲磺酸2-(2-氟-5-甲基·苯 基)-2H-四唑_5_基曱基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合 物。 公>{1_『2-(2_顧-5-甲其-苯基）-2H-四唑-5-某1-乙某μ3_吡嘧 二4-基·5,6·7·8-四氫-4H-l,2,3a,8-四氮雜-甘萄洋、啤 10 使用位於N，N-二曱基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與3-°比咬-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環 烴（1.8毫莫耳），在室溫中自甲磺酸1-[2-(2_氟-5-甲基_苯 基)-2H-四唑-5-基]-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化 合物。 15 <L1iL2_(3·碘-策某V2H-四唑-5-某曱某咄嘧 二1^6,7,8-四氡-4H-l，2,3a,8-四氮雜-甘菊環怊 使用位於N，N-二甲基曱醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與3^比咬-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環 煙（1.8毫莫耳），在室溫中自曱磺酸2_(3-碘_苯基)_2沁四唾 20 -5-基曱基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 破-茉某V2H-四4 '其％乙某μ3•吡咕_4j zlAU-四氫-4H-：L2,3a，8-四氤雜-甘萄環烴 使用位於N，N-二甲基曱醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與3-吼啶-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環 102 200533664 烴（1·8毫莫耳），在室溫中自甲磺酸l-[2-(3-碘-苯基)-2H-四 唑-5-基]-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 y) {1 _『2_(3_亂_笨基)-2H_四口坐-5-基V乙基}_曱基-(4-曱基_5_ 吼啶-3-基-411-「1,2,41三唑-3-基）-胺 5 使用位於N，N-二曱基曱醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與曱基-(4-甲基-5-。比啶-3-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 (1.8毫莫耳），在室溫中自甲磺酸1-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 ζ) 氯-笨基）-2H-四唑-5-基1-乙基丨-f5-(3,5-二氟-笨 10 基)-4-甲基-4H-fL2,41三唑-3-基1-曱基-胺 使用位於N，N-二曱基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與[5-(3,5-二氟-苯基)-4-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基]-曱基 胺（1.8¾莫耳）’在室溫中自甲石黃酸1-[2-(3-氣苯基)-2H-四 唑-5-基]-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 15 aa) 8_{ 1_「2_(3_亂_表基四°坐-5_基1 _乙基卜3_p比口定_3_基 -5,6,7,8-四氫_Π，2,41 三唑并 f4,3-al嘧啶 使用位於N，N-二曱基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與3 j比啶-3-基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶 (1.8毫莫耳），在室溫中自甲磺酸1-[2-(3·氯苯基)-2H-四唑-5-20 基]-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 ab) 8-{M2-(3-氣-笨基）-2Η·四唑-5-基1-乙基卜3-(3,5-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氫-『1么41三唑并f4,3-al嘧啶 使用位於N，N-二曱基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與3-(3,5-二氟-苯基)-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3_a]嘧 103 200533664 咬G·8毫莫耳），在室溫中自甲磺酸l-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑 -5-基]-乙基酯（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 迎)·笨基V2H-四。坐-5-基甲基1-3- π比。定_3_基 二泛，6,7,8-四i-4H-1.2,3a，8-四氮雜•甘菊璋梅 5 使用位於N，N-二曱基曱醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與3-咄啶-3-基_5,6,7,8_四氫4沁1，2>，8-四氮雜-甘菊環 烴（1.8毫莫耳），在室溫中自5_溴曱基-2-(3-氯_苯基)-2H-四 嗤（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 延基pH·四唑_5_某甲基ms-二氟_至 10 基)-5,6,7,8-四 i,-4H-l，2,3a,8_四氮雜•甘菊琴怊 使用位於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中的氫化鈉（2毫莫 耳）與 3-(3,5-二氟i-苯基）_5,6,7,8-四氫-411-1，2,3&，8-四氮雜、 甘菊環煙（1.8毫莫耳），在室溫中自5-溴甲基_2-(3-氯_笨 基)-2H_四唑（1毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 15 以一類似方式，製備下列化合物： 並18-{1-『2-(3_氯：苯基)-2H-四唑-5-某1-乙某卜二^^ 基)-5,6,7,8-四氤『1-2,41三唑#『4丄叫嘧崆 製得40.4¾克，55%，淡黃色固體；】HNMR CDC13: 8.15 (s，1H)，8.03 (m，1H)，7·5 (m，2H)，7·25 (m，2H)，6.89 (m， 2〇 间，6·16 (q，1H)，4·07 (m，2H)，3.48 (m，2H)，2.2 (m，2H)， 1·83 (d，3H)。 红）8-{l-[~2-(3-氣-苯基）_2HH5 —基i_ 乙某}κ4_ 甲氧^ ^_基）-5,6,7,8-四||『1，2,4"|三唑射4,341嘧哈 製知40.2¾ 克 ’ 56% ’ 黃色油；1HNMR CDC13 : 8.15 104 200533664 1H)，8.04 (m，1H)，7.6 (d，2H)，7.55 (d，2H)，6·98 (d，2H)， 6.16 (q，1H)，3.97 (t，2H)，3.86 (s，3H)，3.46 (m，2H)，2.13 (m，2H)，1.82 (d，3H)。 甲氧基呲啶-4-基)-8_{142-(3-氣_苯基V2H-四 5 ^1^1^基}-5,6,7,8_四氪『1，2,41三4斗『4,3_&1嘧口定 製得47.5毫克，61%，黃色油；1HNMR CDC13 : 8.15 〇, 出)，8·04 (m，1H)，7.5 (m，2H)，7.47 (s，1H)，6·92 (s，1H)， 6]7 (q，1H)，4.09 (m，2H)，3.98 (s，3H)，3.49 (m，2H)，2.18 (m，2H)5 1.85 (d，3H)。 ° 迎氮-苯基）-2H-四。坐·5_基i-乙基甲氣基 忠^±^)-5,6,7,8-四氫「1,2,41三咄并|~4,341嘧口穿 製得 167.3毫克，77%，黃色固體；1HNMRCDC13: 8.25 (d，1H)，8.14 (s，1H)，8·02 (m，1H)，7.48 (m，2H)，7.28 (d， 旧)，6.98 (s，1H)，6.16 (q，1H)，4.1 (m，2H)，3·97 (s，3H)， 15 3·49 (m，2H)，2.19 (m，2H)，1.82 (d，3H)。 纪』氯-苯基)-2H-四唑基1甲基}_3_(2_甲負篡0比嘧 -四乳『1，2,41 二ρ坐并[~4,3-alρ密口定 製得 108·2毫克，59°/〇,橘色固體；1HNMRCDC13 : 8.26 (d，1H)，8.24 (s，1H)，8.15 (m，1H)，7.48 (m，2H)，7.28 (m， 20 !H)? 6.98 (s5 1H)? 5.18 (s? 2H)? 4.13 (t? 2H)9 3.98 (s? 3H)9 3·61 (t，2H)，2.25 (m，2H)。 红U_^5-{『3-(2-甲氧基吡啶-4-基V6,7-二1「1·2,4~|三唑并 嘧啶·8(5Η>基甲基UH-四唑·2_某、苯甲睛 製得115.6毫克，64%，黃色泡沫體；iHNMR CDC13 : 105 200533664 8.42 (m，2H)，8.24 (d，1Η)5 7.7 (m，2H)，7.25 (t，1H)，6.97 (s， 1H)，5·18 (s，2H)，4.12 (m，2H)，3.97 (s，3H)，3.63 (t，2H)， 2.24 (m5 2H)。 生氧基吡啶彳3-碘苯基）-2H-四唑-5-5 基1乙基U，6,7,8-四氫「1，2.4~|三4并r4J-al口密口定 製得220毫克，51%，黃色泡沫體；！HNMR CDC13: 8.42 (br，1H)，8.2 (d，1H)，8.04 (d，1H)，7·77 (d5 1H)，7.27 (m，2H)， 6.95 (s，1H)，6.13 (m，1H)，4·〇6 (t，2H)，3.93 (d，3H)，3·44 (m，2H)，2·15 (br，2H)，1.79 (d，3H)。 10 曱氧基吡啶-4-某V6.7-二 iJl么41三唑并 『4,3-alp&、咬-8(5H)-基1乙基}-2H-四哇-2-基）笨曱赌 製得87.8毫克，58%，灰白色固體；]HNMRCDC13 : 8.44 (s，1H)，8.37 (d，1H)，8·26 (d，1H)，7.77 (m5 2H)，7.29 (m， 1H), 6.98 (s，1H)，6.18 (q，1H)，4.12 (m，2H)，3.98 (s，3H)， 15 3.52 (m，2H)，2.19 (m，2H)，1.85 (d，3H)。 3-(5r{|~3-(2-曱氧基口比口定-4-某）-5,6,7,8-四氫-9//-「1-2.41 ^^1^3-&1『1，3"|-二氮雜蕈-9-某1甲某卜2!1_四咄-2-其、苹 曱腈 產率為32%; hNMR CDC13 : 8.44 (s，1H), 8.40 (d，1H)， 20 8.26 (d，1H)，7.76 (d，1H)，7.68 (t，1H)，7.08 (d，1H)，6·88 (s， 1H)，5.05 (s，2H)，3.97 (s，3H)，3·94 (m，2H)，3.39 (m，2H)， 1·93 (m，2H)。 &11)3-(5-{『3-(2,6-二曱氣基口密咬-4-基）-6,7-二氪[~1.2_41三啥 並JU-al嘧啶-8(5//V基1甲基四唑-2-某）苯甲」^ 106 200533664 產率為 67%; 】HNMR(dmso-d6): 8·50 (br s，1H)，8 36 (d 1H)，8·04 (d，1H)，7.83 (dd，1H)，6.96 (s，lH)，5.06 (s，2h) 4.44 (t，2H)，3.91 (s，3H)，3.88 (s，3H)，3.49 (队 2H)，2·ι〇 (m 2H)。 5 第27例 a) 皇笨基）_2H-四唾-；5-苺 1 中蓋差 - 4Η·1，2,4-三口坐'3-基)口比 口定 在含有[2-(3-氯-苯基)-2Η-四唑基]-f醇(32·9毫克， 0.156毫莫耳）與N，N_二甲基甲醯胺(3毫升）之一管形瓶中， 10 添加氫化鈉（7·5毫克，〇·187毫莫耳）。擾拌該反應45分鐘。 將管形瓶封蓋，及於80°C加熱過夜。在冷卻之後，添加水’ 及以乙酸乙1旨萃取三次而進行水層之處理。以鹽水清洗冰 合後的有機層，以硫酸鈉乾燥，加以過濾及濃縮。藉由管 柱色層分析（位於二氯曱烷中的5〇/。曱醇)純化該粗製產物’ 15 而得白色固體形式的標題化合物(21.6毫克，38%)。 (CDC13) δ (ppm): 8.79 (d，2H)，8.22 (s，1H)，8.09 (m，1H)， 7_64 (m5 2H)，7.54 (m，2H)，5.96 (s，2H)，3.64(s，3H)。 如第27a例所述，製備第27b至27r例。
b) 4-(5-Π-「2彳3-氮笨基V2H-四唑-5-某1Λ〶篡}-土XA 20 -4Η-1，2·4-三 4-3-基> 比啶
自1-[2-(3-氯-苯基）-2Η-四唑-5-基]-乙醇（54.3毫克’ 0.242毫莫耳）、氫化鈉（12.0毫克，〇·29毫莫耳)及4-(5_甲磺 醯基-4-甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶(69.1毫克，〇·29毫莫 耳），製備標題化合物(44·0毫克，48%，澄清的油）。WNMR 107 200533664 (CDC13) δ (ppm): 8.75 (m5 2H)，8.16 (m5 1Η)，8·04 (m，1H)， 7.61 (m5 2H)，7.49 (m，2H)，6·59 (q，1H)，3.63 (s，3H)，2.04 (d，3H)。 c) 4-「4-甲基-5-(2-間-曱笨基-2H-四嗤-5-基甲氣甚UW-5『1，2,41三唑-3-基1-吡啶 自（2-間·曱苯基-2H-四唑-5-基)-曱醇(24·8毫克，0.13毫 莫耳）、氫化鈉（8毫克，0.2毫莫耳)及4-(5-甲磺醯基-4-甲基 -4H-[1，2,4]三唑基)-吼啶Q8毫克，〇」6毫莫耳），製備標 題化合物（23.6毫克，52%，白色固體）。藉由使用一個二氧 10化矽SPE管（位於二氯曱烷中的2·5__5〇/ο甲醇，所欲產物為第 二洗出的產物）之色層分析，純化該產物。iHNMR(CDC13) δ (ppm): 8.78 (m，2H)，7.98 (s，1H)，7.97 (d，1H)，7·64 (d， 2H)，7·46 (t，1H)，7.34 (d，1H)5 5.94 (s，2H)，3.63 (s，3H)， 2.50 (s，3H)。 15 ^1.4-(4_甲基-5_「1-(2-間-甲苯某_2H-四唑基V乙氧其1_ 4只-[~1，2,41三。坐-3-某}-吼口定 自1-(2-間-曱苯基-2H-四唑-5-基)-乙醇(50.3毫克，〇·24 耄莫耳）、氫化鈉（16毫克，〇·4毫莫耳）及4-(5-甲磺醯基_4_ 甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶(70.2毫克，0.30毫莫耳）， 20製備標題化合物(70毫克，79°/〇，灰白色固體）。藉由使用一 個二氧化矽SPE管（位於二氯甲烷中的2·5_4%甲醇）之色層 为析，純化該產物。1H NMR (CDC13) δ (ppm): 8.76 (br.d， 2H)，7·95 (s，1H)，7.94 (d，1H)，7.62 (d，2H)，7.44 (t，1H)， 7·32 (d，1H)，6.61 (q，1H)，3.63 (s，3H)，2.28 (s，3H)，2.04 (d， 108 200533664 3H)。 e) 4-{5-『2-(2-氟-5-甲基-笨基)-2H-四唑-5-基甲氣基1-4-甲基 三唑·3-基丨-吡啶 自[2-(2-氟-5-曱基-苯基）-2Η-四唑-5-基]-曱醇（1毫莫 5 耳）、氫化鈉（1.5毫莫耳）及4-(5-甲磺醯基-4-甲基-4Η-[1，2,4] 三唑-3-基)-吡啶（1.25毫莫耳），製備標題化合物。 f) 4-(5-{1-「2-(2-氟-5-曱基-笨基V2H-四唑-5-基V乙氣基14-曱基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-吡啶 自1-[2-(2-氣-5-曱基-苯基）-2H-四嗤-5-基]-乙蜂（1宅莫 10 耳）、氫化鈉（1·5毫莫耳）及4-(5-甲磺醯基-4-甲基-4H-[1,2,4] 三唑-3-基)-吡啶（1.25毫莫耳），製備標題化合物。 g) 4-{5-「2-(3-氯-笨基）-2H_四唑-5-基甲氣基1-4-環丙基 -411-「1，2,41三唑-3-基}-吡啶 自[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-曱醇（1毫莫耳）、氫化 15 鈉（1.5毫莫耳）及4-(4-環丙基-5-甲磺醯基-4H-[1，2,4]三唑-3- 基)-吼啶（1.25毫莫耳），製備標題化合物。 h) 4_(5_{ 1-「2-(3_亂-笨基)-2H-四口坐-5-基[乙乳基卜4-玉哀丙基 -4H-1，2,4-三唑-3-基）-吡啶 自1-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇（1毫莫耳）、氫 20 化鈉（1.5毫莫耳）及4-(4-環丙基-5-甲磺醯基-4H-[1，2,4]三唑 -3-基)-吡啶（1.25毫莫耳），製備標題化合物。 Π 4-f4-環丙基-5-(2-間-曱笨基-2H-四唑-5-基甲氣基）-4H-「1，2,4"|三。坐-3-基1-°比°定 自（2-間·甲苯基-2H-四唑-5-基)-曱醇（1毫莫耳）、氫化鈉 109 200533664 (1.5毫莫耳）及4-(4-環丙基-5-曱磺醯基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶（1.25毫莫耳），製備標題化合物(4.6毫克，11%，黃 色固體）。巾 NMR (CDC13) δ (ppm): 8.77 (s br，2H)，7.97 (m， 2H)，7.79 (d，2H)，7·47 (t，1H)，7.35 (d，1H)，5.94 (s，2H)， 5 3.21 (m，1H)，2.50 (s，3H)，1.12 (m，2H)，0.86 (m5 2H)。 l)_環丙基-5-「i-(2_間-曱笨基·2Η-四峻-5_基乙氧 基1-4H_「1，2,41三唾-3-基}』比。定 自1-(2-間-甲苯基-2H-四唑-:5-基)-乙醇（1毫莫耳）、氫化 鈉（1.5毫莫耳）及4-(4-環丙基-5-曱磺醯基-4H-[1，2,4]三唑-Βίο 基)_°比咬（1.25毫莫耳），製備標題化合物（7.8毫克，19%，澄 清的油）。4 NMR (CDC13) δ (ppm): 8.73 (d，2Η)，7.93 (m， 2H)，7.78 (d，2H)，7.45 (t，1H)，7.33 (d，1H)，6.62 (q5 1H)， 3.22 (m，1H)，2.49 (s，3H)，2.05 (d，3H)，1.14 (m，2H)，1.00 (m，2H)。 15 kl 4-{4-環丙基-5-f2_(2-氟_5-甲篡-笨基V2H-四唑-5-某甲攀― 基1-4Η-Π ,2,41三唾-3-基}』比口定 自[2-(2-氟-5-曱基-苯基）-2H-四σ坐-5 -基]-曱醇（1毫莫 耳）氮化納（1毫莫耳）及4-(4- J哀丙基-5-曱石黃酿基 _4H-[1，2,4]三唑-3-基)』比啶（I·25毫莫耳），製備標題化合物。 20 11X4-環丙基-5-{ 1-「2-(2-氟-5_甲基_笨基V2H-四吨莘 4氧基14Η-Π·2·41三唑·3-基）-吡啶 自1-[2-(2-就-5-曱基-苯基)-2Η-四嗤-5-基]-乙醇（1毫莫 耳）、氫化鈉（1.5毫莫耳）及4-(4-環丙基-5-甲磺醯基 -4H-[1，2,4]三备3·基)』比啶（1·25毫莫耳），製備標題化合物。 110 200533664 m) 4-{5-『2-(3-碘-笨基V2H-四唑-5-基甲氣基1-4-甲篡-4Η· f 1，2,41三吐-3-某}-ρ比口定 自[2-(3-碘·苯基)-2Η-四唑-5-基]-甲醇（1毫莫耳）、氫化 鈉（1 ·5毫莫耳）及4-(5-甲磺醯基-4-甲基-4Η-[ 1，2,4]三唑-3-5 基)_ϋ比啶（1.25毫莫耳），製備標題化合物。 η) 4-(5-{1-「2_(3-碰-苯基）-211-四唑-5-基1-乙氣某}_4-甲莘 3!^『1，2,41三唑-3-篡>>-吡咜 自1-[2-(3-碘-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙醇（1毫莫耳）、氫 化納（1.5¾莫耳）及4-(5 -曱石黃酿基-4-甲基-4Η-[ 1，2,4]三唾-3-10 基l·吡啶（1.25毫莫耳），製備標題化合物。 公―4-{4·環丙某-5·「2-(3-碘-策基V2H-四唑-5-基甲氧甚1-41^-[1，2,41三°坐-3-基丨-吼难 自[2-(3-碘-苯基)-2Η-四唑-5-基]-甲醇（1毫莫耳）、氫化 鈉（1.5毫莫耳）及4-(4-環丙基-5-甲磺醯基-4Η-[1，2,4]三唑-3-15基)_吼啶（1.25毫莫耳），製備標題化合物。
El 4-(4-環丙某-5-{1-『2-(3-碘-茉基V2H·四唑-5-篡> λ ^ 基卜4Η-Π,2,41三吨-3-基）-吼吩 自1-[2-(3-峨-苯基)-2Η-四唾-5-基]-乙醇（1毫莫耳）、氫 化鈉（1.5毫莫耳）及4-(4-環丙基-5-甲磺醯基·4Η-[1，2,4]三唑 20 基)_α比啶（I·%毫莫耳），製備標題化合物。 al 3-(5_{l-『2-n-|r -笨基V2H-四唑-5-基V乙氣某卜夂曱基 jH-丨1，2,41三吨-3-基比咬 自1-[2-(3-氣-苯基)-2H-四唾-5-基]-乙醇（1毫莫耳）、氫 化鈉（1.5毫莫耳）及3-(5-甲磺醯基-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3- 111 200533664 基)^比啶（1.25毫莫耳），製備標題化合物。 r) 2-(3-氣-茉基二氟·笨基 V4-甲基-4H-『1，2,41 三唑-3-基氧1-乙基丨-2H-四唑 自1-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇（1毫莫耳）、氫 5 化納（1 ·5宅莫耳）及3-(3,5 -二氣-苯基）-5-甲石黃酿基-4-曱基 _4沁[1，2,4]三唑（1.25毫莫耳），製備標題化合物。 第28例 a) 345-(4-曱基-5-吼啶-4-基-4Η-Π，2,41三唑-3-基氣曱基四 唑-2-基V笨甲腈 10 在80 °C，自位於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）中的 4-{5-[2-(3-碘-苯基)-2Η_ 四唑-5-基曱氧基]-4-曱基-4Η-[1，2,4] 三唑-3-基}-吼啶（1毫莫耳）、氰化鋅（1·1毫莫耳）、四（三苯基 膦）鈀（0)(0.05毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。在真空 中除去溶劑，及藉由閃蒸色層分析法純化產物。 15 如第28a例所述，製備第28b至28j例。 b) 3-{5-Γ1-(4-曱基-5-吼啶-4-基-4H-「1，2,41 三唑-3-基氣乙 基四哇_2_基卜本曱猜 在80 °C，自位於Ν，Ν-二曱基甲醯胺（5毫升）中的 4-(5-{1-[2-(3-碘-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4Η-20 [1，2,4]三唑-3-基)-吼啶（1毫莫耳）、氰化鋅（1.1毫莫耳）、四（三 笨基膦)鈀(0)(0.05毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 c) 環丙基-5-。比啶-4-基-4Η-『1么41三唑-3-基氣甲基 四唑-2-基1-笨曱腈 在8(TC，自位於N，N-二甲基曱醯胺（5毫升）中的4-{4-環 200533664 丙基-5-[2-(3-碘-苯基）-2H-四唑-5-基曱氧基]-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基}-吼啶（1毫莫耳）、氰化鋅（1.1毫莫耳）、四 (三苯基膦）鈀(0)(0.05毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 d) 3-{5-Π-(4-環丙基-5-吼啶-4-基-4Η-Π，2,41 三唑-3-基氣 5 乙基1_四口坐_2-基} _苯曱猜 在80°C，自位於Ν，Ν-二甲基曱醯胺（5毫升）中的4-(4-環 丙基-5-{1 - [2-(3-^^ -苯基）-2H-四哇-5-基]-乙乳基}-4-甲基 -4H- [1，2,4]三唑-3-基）-比啶（1毫莫耳）、氰化辞（1.1毫莫 耳）、四（三苯基膦)鈀(0)(0.05毫莫耳）製備過夜，而得標題化 10 合物。 e) 3-(5-{「曱基-(4-甲基-5-吼啶-4-基·4Η_「1,2,41 三唑-3-基 月安基1·曱基卜四°坐_2_基)-苯甲猜 在80°C，自位於Ν，Ν-二曱基曱醯胺（5毫升）中的[2-(3--苯基）-2H-四嗤-5-基甲基]-曱基-(4-甲基-5-ϋ比ϋ定-4-基 15 -4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-胺（1毫莫耳）、氰化鋅（1.1毫莫耳）、四 (三苯基膦）鈀(0)(0.05毫莫耳）製備過夜，而得標題化合物。 f) 3-(5-Π-「甲基彳4-甲基-5-吡啶-4-基-4Η-Π，2,41三唑-3-基）-月安基乙基卜四哇画2_基)-表曱赌 在80 °C，自位於Ν，Ν-二甲基曱醯胺（5毫升）中的 20 {1-[2-(3-碘-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙基卜甲基-(4-甲基-5-口比 啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-胺（1毫莫耳）、氰化鋅（1.1毫莫 耳）、四（三苯基膦）鈀(0)(0.05毫莫耳）製備過夜，而得標題化 合物。 g) 3-「5-(3」比啶-4-基-6J-二氫-5H-「1,2,41三唑并 f4,3-al嘧啶 113 200533664 _8_基曱基四唑基~μ茉甲睛 在80°c，自位於N，N-二甲基曱醯胺(5毫升）中的8_[2_(3_ 碘-苯基）-2H-四唑-5-基甲基]-3- η比啶-4-基_5,6,7,8_四氫 _[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶（1毫莫耳）、氰化鋅（u毫莫耳）、 5四（二苯基膦）鈀（0)(0·05毫莫耳）製備過夜，而得標題化合 物。 瘦0定-8-基)-乙基1-四唾_2-基}-苯甲崎 在80 °C，自位於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中的 10 8-{1-[2-(3-碘-苯基）-2H-四唑-5-基]-乙基卜3_吡啶基 -5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三嗤并[4,34]口密咬（1毫莫耳）、氰化鋅 (1.1毫莫耳）、四（三苯基膦)鈀(0)(0.05毫莫耳）製備過夜，而 得標題化合物。 11士15_(3_吼啶+基_4,5,6,7-四氫-1·2,3&，8-四氮雜一甘菊琿怊 15 i基曱基V四唑-2-基1-茉甲腈 在80 C，自位於N，N-二甲基甲醯胺(5毫升）中的g_[2_(3_ 峨-苯基）-2H-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫 -4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環烴（1毫莫耳）、氰化鋅（11毫莫 耳）、四（三苯基膦)!巴(0)(0.05毫莫耳）製備過夜，而得標題化 20 合物。 lLj_-{5-『l-(3-p比·_金:4-基-4,5,6,7-四 i‘-l，2,3a,8·四氡雜甘荀 環烴某V乙基1-四唑_2_基}-茉甲睛 在80 °C，自位於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）中的 8-{ 1-[2-(3 -碳-苯基）-2H-四哇-5 -基]-乙基}-3 - °比唆-4-基 114 200533664 -5,6,7,8-四氫-4H-l，253a，8-四氮雜-甘菊環烴（1毫莫耳）、氰化 辞（1.1毫莫耳）、四（三苯基膦)鈀(0)(0.05毫莫耳）製備過夜， 而得標題化合物。 第29例 5 al) & a2) (R)&rsV4-(5-n-「2-(3_氯茉基V2H-四唑-5-某 1Λ 氧基曱某-4H-1，2,4-三唑-3-基 > 比啶 藉由使用50%異丙醇與50%乙醇及流速為2.0毫升/分鐘 之一個開羅派克(Chiralpak) AD管柱(4.6x250毫米），進行 4-(5_{1-[2·(3-氯苯基）-；2H-四峻-5-基]乙氧基}_4_甲基 10 -4H-1，2,4-三唑-3-基）吡啶的外消旋混合物之分離作用。第 一對映異構物（15.6毫克）的滯留時間為6.10分鐘，而第二對 映異構物(9.5毫克）的滯留時間為η·97分鐘。 以一類似方式，製備下列化合物： km b2) 甲氳某吡〇^^_6 7_二 15 -氪山―2，引三唆密啶- 8(5HV某1乙某四峻_2_基) 笨甲腈 HPLC條件·開羅派克(Chiralpak) AD管柱(4·6χ25〇毫 米）’ 39C，異丙醇，流速為丨毫升/分鐘；（bl)的滯留時間 為6.93分鐘，而（b2)的滯留時間為1193分鐘；半製備級 2〇 21X250毫米，及流速為2〇毫升/分鐘；製得19.3毫克的bl及 18.5毫克的b2。 乙基丨♦口井-1-輪酸西^ HPLC條件：開羅派克(Chiralpak)-管桂；半製備級 115 200533664 21x250毫米，使用50 : 50的異丙醇/己烷及流速為20毫升/ 分鐘；第一對映異構物的滯留時間為22分鐘，而第二對映 異構物的滯留時間為42.5分鐘；製得16毫克的第一對映異 構物，及14毫克的第二對映異構物。 5 dl) & d2) (R)與（S)乙基4-{M2_(5-氣-2-氟笨基V2H-四唑 -5-基1乙基丨哌畊-1-羧酸酯 1^1^條件：開羅派克（〇1丨以1?31^)八〇管柱(4.6\250毫 米）；乙醇；流速為1毫升/分鐘；第一對映異構物的滯留時 間為6.1分鐘，而第二對映異構物的滯留時間為6.7分鐘；半 10 製備級21x250毫米，使用70 : 30的乙醇/己烷及流速為20毫 升/分鐘；製得5毫克的第一對映異構物及6毫克的第二對映 異構物。 el) & e2) (R)與（S) 6-(4-{1-『2-Π-氮-茉基V2H-四唑-5-基 1 乙 基} 口底口丼-1-基)於驗猜 15 1^1^條件：開羅派克（〇1以1?&1〇八0管柱(4.6\250毫 米）；39°C ;甲醇；流速為2毫升/分鐘；el的滞留時間為14.3 分鐘，而e2的滯留時間為34.8分鐘；半製備級21x250毫米， 及流速為20毫升/分鐘；製得37.8毫克白色固體形式的el， 及37毫克白色固體形式的e2。 20 fl) & f2) 00輿（S) 6-(4-U-「2-〇-氮-笨基）_2H-四唑-5-基乙 基}旅〇丼-1-基)於驗腊 HPLC條件：開羅派克(Chiralpak) AD管柱(4.6x250毫 米）；39°<3;甲醇；流速為2毫升/分鐘；打的滞留時間為10.9 分鐘，而f2的滯留時間為17.4分鐘；半製備級21x250毫米， 116 200533664 及流速為20毫升/分鐘；製得29 2毫克黏性黃色油形式的 fl，及28.7毫克黏性黃色油形式的f2。 第30例 a) 本基）-5-『(士羞基_人5_石淼烧基(ph〇sphanvn)曱基1- 5 2H·四唑氫溴酸鹱 在位於曱苯(5毫升）中的5_溴曱基-2_(3-氯-苯基)_2H_四 唑（93.2¾克，〇.341毫莫耳）中，添加三苯基膦（89.4毫克， 0.341毫莫耳）。在氬氣下，該反應於8〇〇c加熱4·5小時。將 反應冷卻與濃縮，而得白色固體形式的標題化合物（1651 10 毫克，90%)。4 miR CDC13 δ (ppm): 7.96 (m，6Η)，7.80 (m， 4H)，7.70 (m，6H)，7.44 (d5 2H)，7.28 (s，1H)，6.17 (d，2H)。 b) 4-(^{2K_3_氣-苯基^-四唑烯某}_4_乙某 -4H-「1，2,41 三 ρφ -3-基）口比 口索 在含有溶於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2毫升）的2_(3_氯_苯 15基)-5-[(三苯基_λ5_魏基）甲基]冬四嗤氯溪酸鹽⑽·旧 克，0.307毫莫耳）之一管形瓶中，添加4_乙基_5_吼咬冬基 擺[1，2,4]三°坐-3-甲酸(56.4毫克，〇.279毫莫耳）。在添加 DBU(84.9毫克，〇.558毫莫耳）之後，將管形瓶封蓋，在室 溫中擾拌該反應2小時。然後於贼加熱15小時。冷卻之 20後，添加水，及以乙酸乙酯萃取三次而進行水声之虚理。 混合後的有機層以水清洗二次及以鹽水清洗，以硫酸納乾 燥，加以過遽及濃縮。藉由SPE管(5%甲醇/二氯甲烧)純化 該粗製產物’而得白色固體形式的標題化合物。1h (CDCl3) δ (ppm): 8.84 (d，2H)，8 22 (m，lH)，請（d 〇以 117 200533664 1H)，8.04 (d，1H)5 7.67 (d，1H)，7.64 (m，2H)，7.51 (m，2H)， 4.27 (q，2H)，1.51 (t，3H)。 _4-(5-{2-f2-(3 -氮-苯基）-2H-四。坐-5-基1-乙嫌基V4-乙基 -411-『1，2,41三口坐-3_某)-口比口定 藉由烯烴的還原作用，自4-(5-{2-[2-(3-氯_苯基)-2H-四 唑_5_基]-乙烯基}-4-乙基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）°比啶（1毫莫 耳），製得標題化合物。 d) 氯-笨基）-2H-四口坐-5-某1-2-(4-環丙基-5-p 比口定-4- 基-4私「1，2,41三唑-3-^_^醇 藉由添加鎂與4-(5-溴曱基冬環丙基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-°比啶所形成的格里納德（Grignard)試劑，自2-(3-氯-苯 基)·2Η-四唑-5-曱醛（1毫莫耳）製得標題化合物。 £)_2·『2-(3-_氯-苯基)-2Η-四唑-5-基[1彳4-琿丙基-5』比啶-4-基 4Η·『1，2,41三口坐-3-某)-乙醇 藉由添加鎂與5-溴曱基-2-(3-氯-苯基)-2Η-四唑所形成 的格里納德（Grignard)試劑，自4-環丙基·5-吼唆-4-基 -4H-[1，2,4]三唑-3-甲醛（1毫莫耳）製得標題化合物。 _Ώ._4-(5-{2-Γ2-(3-氯-苯基唑_5_某卜&烯基乙基 -4!^-「1，2,41三〇坐-3-基)_〇比口定 使用位於二氯曱烷（毫升）中的三曱基矽烷（毫莫耳）與 二氟乙酸（¾升），自1-[2-(3-氣_笨基）_2H-四唑基卜 環丙基-5斗定-4_基-4Η-[1，2,4]三哇I基乙醇(1毫莫耳）或 2-[2-(3氣-苯基)-2凡四唾-5-基]小(‘環丙基冬。比唆|基 -4Η-[1，2,4]三备3·基)_乙醇⑽莫耳），製得標題化合物。 118 200533664 3-(5-(2_「2-(3•氯-笨基V2H-四冲-5-基1_兩基}-4-甲基 -4H-「1,2,41 三唑-3-基）-吡啶 以2-(3-氯-苯基）-5-[(三苯基-又5-磷烷基）甲基]-2H-四 唑氫溴酸鹽（第30a例）、4-(5-{2·[2-(3-氣-苯基）-2H-四唑-5-5 基]-乙烯基}_4_乙基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）°比啶（第30b例）及 4-(5-{2-[2-(3-氣-苯基）-2H-四σ坐-5-基]-乙$市基}-4-乙基 -4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-吼啶（第30c例）所用程序之類似方 式，藉由自作為鱗鹽的一先質之5-(1-溴-乙基)-2-(3-氣-苯 基）-2H-四唑及與其反應之作為醛的4-曱基-5-吡啶-3-基 10 -4H-[1，2,4]三唑-3-曱醛起始，製得標題化合物。 H(3-氯苯基)-5-{2-「5-(3·5-二氟篡V4-曱基-4H-「1，2川 三唑-3-基1-1-甲基-乙某UH-四口企 以2_(3_氯-笨基)-5-[(三苯基-λ5-填烷基）甲基]-2H-四唑 氫溴酸鹽（第30a例）、4-(5-{2-〇(3-氣-苯基)-2Η-四唑-5-基]-15乙烯基卜4·乙基-4^12,4]三唑-3-基）吼啶（第30b例）及 4-(5-{2-[2-(3-氯-苯基）-2H-四唑-5-基]-乙烯基卜4-乙基 _4Η·[1，2,4]二唑-3-基）-吡啶（第3〇(^例）所用程序之類似方 式，藉由自作為鱗鹽的一先質之5-(1^;臭一乙基)_2_(3_氣·苯 基)-2Η-四唑及與其反應之作為醛的5_(3,5_二氣-苯基)_4_甲 2〇基_.[1，2,4]三冬3-甲醛起始，製得標題化合物。 第31例 J於四氫-三唑-嘧啶之诵用轺序 在醯基氯中，添加吡啶（約0.5毫升/毫莫耳）。然後添加 醯基醯肼，該反應混合物於U(rc加熱過夜。以碳酸钟將溶 119 200533664 液驗化，將產物分溶於乙酸乙酯與水之間，以鹽水清洗有 機層，以無水硫酸納乾燥，加以過濾及濃縮。使用20%曱 醇：乙酸乙酯之溶劑系統，進行SPE或閃蒸色層分析。收集 洗出分液，及加以濃縮。依該方式形成下列的胺基三唑： 5 a) 3-0,5-二氟茉基)-5,6,7,8-四氫「1么41三唑并「4,3-al嘧啶 製得418毫克(42.8%);白色固體；1H NMR CDC13 δ : 7.26 (d，2Η)，6.9 (t，1Η)，4.1 (t，2Η)，3.52 (t，2Η)，2.13 (m， 2H)。 b) 3-(4-甲氣基笨基)-5,6,7,8-四氫「1么41三唑并「4,34嘧啶 10 製得76.4毫克(8.0%);白色固體；1HNMR CDC13 δ : 7.60 (d，2H)，7.00 (d，2Η)5 5·6 (br，1H)，4.01 (t，2H)，3.88 (s， 3H)，3.49 (m，2H)，2.10 (m，2H)。 c) 3-(2-氮-6-甲氣基吡啶_4-基）-5,6,7,8-四氫『1上41三唑并 密咬 15 製得 400 毫克(36.5%);白色固體；1HNMR CDC13 δ : 7·34 (s，1Η)，6.93 (s，1Η)，5.60(br，1Η)，4.112(t，2Η)，3.98(s， 3H)，3.52 (m，2H)，2.15 (m，2H)。 第32例 a) 3-(2-曱氣基吡啶-4-基）-5,6,7,8-四氫「1,2,4~|三唑并「4,3-al 20 嘧。定 將3-(2-氣-6-曱氧基吡啶-4-基）-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三 唑并[4,3-a]嘧啶(200毫克）與碳上鈀（10%，100毫克）混合， 及添加乙醇（3.2毫升）與三乙基胺（0.6毫升）。在氫氣環境 下，該反應混合物於室溫中攪拌過夜，然後過濾通過矽藻 120 200533664 土進仃务色層分析（二氣化石夕，位於二氣甲烧中之1〇%的 甲醇氨），而知產物（白色固體，163毫克，乃％)。1h_nmr (CDCl3)，S (PPm): 8·27 (d，1H)，7.28 (m，1Η)，6·99 (s，1H)， (br’ 1H), 4.14 (t’ 2H)，4a (s，3H)，3 6 (t，2H)，2」⑽， 5 2H)。 雜蕈 以一類似方式，以定量產率合成標題化物。1h-NMR (CDC13)5 δ (ppm): 8.33 (d，1H)，7 18 (d，1H)，7 〇3 (s，1H)， 10 4.06 (t，2H)，3.58 (q，2H)，2.〇2(m，4H)。 第33例 3-「5二(_3-氯-苯基)-2好-四逢^曱基丁醯胺 a) 2-(3_{「特-丁基（二甲烷某]级卜u甲其而iV5_(3_ 氮笨基K27/-四唑 15 在氬氣下及〇C，在位於四氫呋喃（50毫升）中的三苯基 膦(2·6克，10¾莫耳）中，在5分鐘期間添加DEAD(16毫升， 10毫莫耳）。在〇 C攪拌40分鐘之後，依序添加5_(3_氯苯 基)-2私四唑(0.90克，5毫莫耳)及‘{[特-丁基(二曱基）曱矽 烷基]氧}丁-2-醇(Ten.第59期第473、4748頁（2〇〇3年）乙文） 20於四氫呋喃（5毫升）中的一溶液。在〇°C攪拌1〇分鐘，接著在 室溫中攪拌21小時。將混合物濃縮，及藉由閃蒸營杈色屑 分析（二氧化矽，7:1的庚烷/乙酸乙酯)純化，而得u克(9^ 標題化合物。 ％ ilH NMR: -〇·〇1 (s，6H)，〇·87 (s，9H)，1·67 (d，3H) 2 i 121 200533664 (m，1Η)，2·35 (m，1Η)，3·46 (m，1Η)，3·65 (m5 1H)，5.25 (m5 1H)，7.41 (m，2H)，8.04 (m，1H)，8.15 (m，1H)。 b) 345-(3-氮笨基)-2//-四唑-2-基1 丁-1-醇 在2-(3-{[特-丁基（二甲基）曱矽烷基]氧卜1-甲基丙 5 基)-5-(3-氯苯基)-2//-四唑於四氫呋喃（25毫升）中的一溶液 中，添加TBAF。4小時之後，將混合物濃縮，藉由閃蒸管 柱色層分析（二氧化矽，1 : 1的庚烷/乙酸乙酯）純化粗製產 物，而得0.90克（91%)標題化合物。 ]H NMR: 1.72 (d? 3H)? 1.97 (t5 1H)? 2.19 (m5 1H)? 2.35 10 (m? 1H)? 3.50 (m9 1H)5 3.70 (m? 1H)? 5.29 (m? 1H)? 7.43 (m? 2H)，8.04 (m, 1H)，8.14 (s，1H)。 c) 3-f5-(3-氮笨基)-2//-四唑-2-基1 丁酸 在 〇°C，在 3-[5-(3-氯苯基）-2//-四唑-2-基]丁-1-醇（0·9 克，3.6毫莫耳）於丙酮（30毫升）中的一溶液中，添加Cr03 15 (0.46克，4.63毫莫耳）、水(2.5毫升)及濃硫酸(0.46毫升）。該 反應於室溫中攪拌1.5小時。添加2-丙醇，及將混合物濃縮。 在殘餘物中添加添加飽和的氯化鈉（25毫升）與乙酸乙酯（50 毫升），及萃取該混合物。以乙酸乙酯（50毫升）再度萃取水 層，將混合後的有機層乾燥（硫酸鎂），及濃縮而得〇·95克 20 (100%)標題化合物。 !H NMR (MeOH): 1.60 (d? 3H)? 2.94 (dd? 1H)? 3.16 (dd? 1H)，5·34 (m，1H)，7.39 (m，2H)，7.91 (m，1H)，7.97 (m，1H)。 d) 氣笨基)-2//-四唑-2-基1-N-曱基丁醯胺 在氬氣下，在位於二氯甲烷(40毫升)與N，N-二甲基甲醯 122 200533664 —(商）中的3 [5-(3-氣苯基)_2迅四唾_2_基]丁酸中，添加乙 、二醯氯(2毫升，3.9毫莫耳）。該混合物於室溫中授扣小時， 添加甲基胺(位於四氫咬喃中的2Μ溶液，3.6毫升，Μ毫莫 =)’將所得的混合_拌過夜。添加飽和的碳酸氯納⑺ 5笔升）’以三氯甲烧(3χ1〇〇毫升）萃取該混合物。將混合後的 有機層乾燥(硫酸鎂)及濃縮。藉由閃蒸管柱色層分析(二氧 化石夕，1 : 2的庚燒_乙酸乙酿）純化粗製物，而得〇.74克(74%) 標題化合物。 NMR. 1.71 (d5 3H)? 2.78 (d5 3H)? 2.82 (dd5 1H)5 5.53 10 (q，1H)，5.87 (br· s·，1H)，7.42 (m5 2H)，8.01 (m，1H) 8.12 (s， 1H)。 第34例 15 祕驗基醯肼⑽克，73毫莫耳)與異硫代氰酸甲基醋
(5.6克’ 76毫莫耳)於2_丙醇（15〇毫升)混合，及加熱至航 過夜。將反應冷卻至室溫，及蒸發至乾，在殘餘物中添加 添加水⑽毫升)與碳酸氫納〇2 8克，152毫莫耳），該混合 物進打迴流過夜。將反應混合物冷卻至室溫，以濃鹽酸酸 2〇化，及藉由過濾作用收集標題化合物13.1克(93%)。lC_ms (M++1): 193。 MHii甲羞基)-你1丄4-三气：1ι^1ρ比啶 在t甲基-5-吼咬_3_基_2,4_二氫_3H_U,4_三唾各硫嗣 於1M氫氧化鈉(7〇毫升）中的一混合物中，添加位於乙醇⑽ 123 200533664 毫升）中的碘代甲烷(2毫升，32毫莫耳）。在室溫中攪拌1小 時之後，添加二氣甲烷，及將各層分離。以二氣甲烷清洗 水層，將混合後的有機層乾燥及濃縮，而得6.5克(98%)標 題化合物。】H NMR: 2·76 (s，3H) 3.59 (s，3H) 7.43 (m，1H) 5 7·99 (m，1H) 8.71 (m，1H) 8.86 (m，1H)。 基-5-(曱某碏醯基二唑冬基1吡啶 在3-[4·曱基-5-(甲基硫代基)-47/-1，2,4-三唑-3-基]。比啶 (6·0克，29毫莫耳)於水(40毫升）與乙酸（1〇〇毫升）中的一溶 液中’添加高錳酸鉀(5克，32毫莫耳）。在室溫中攪拌1小時 1〇 之後’以4M氫氧化鈉鹼化該反應。添加三氣甲烷，及將混 a物過〉慮通過石夕藻土。將各層分離，以三氯曱烧清洗水層。 將混合後的有機層乾燥及濃縮，而得3.67克(53%)標題化合 物。1H NMR: 3.59 (s，3H) 3.99 (s，3H) 7.52 (m，1H) 8.02 (dt， 1H) 8.83 (dd，1H) 8.91 (m，1H)。 15 曱某-5彳曱某石蔷醯某三唑 基V4-甲某-2.4-二氤-3//-1么4-三唑-3-硫酮 3,5-二氟苯并醯肼(5克，29毫莫耳）與異硫代氰酸甲基 §曰（2·!克，29毫莫耳)於2-丙醇（1〇〇毫升）混合，及加熱至70 C過夜。將反應冷卻至室溫，及將所形成的沈澱物濾出。 在固體物中添加添加水（100毫升)與碳酸氫鈉(4克，48毫莫 耳）’將混合物加熱至70°C達2小時。將反應混合物冷卻至 至溫’以濃鹽酸酸化，及藉由過濾作用收集標題化合物6.4 克(97%)。LC-MS (M++1): 228。 124 200533664 购上 4_三土 硫嗣(5克，22*莫耳)於丙酮(8〇毫升）中的_混合物中，添 加峨代甲烧（1.4毫升，22.4毫莫耳）。添加位於水(20㈣) 5中的氫氧化納(0.9克，22毫莫耳），及該反應於室溫中授約 小時。將所形成的沈澱物渡出，將溶液蒸發除去一半的體 積，將所形成的沈殿物濾出，及與第—次的遽出物混合， 而得4.92克(93%)標題化合物。 ]H NMR: 2.75 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.80 (m, 1H), 7.58 ίο (m，2H)。 在3-(3,5-二氟苯基)-4-甲基-5-(曱基硫代基)，‘ 三唑(4·9克，20.3毫莫耳）於二氯甲燒(6〇毫升）中的一溶液 中，添加m-CPBA(10克，33-50毫莫耳，純度為57_86%)， 15及攪拌該反應過夜。添加2M氫氧化鈉（50毫升），及萃取該 混合物。以乙酸乙酯再度萃取水層（2次），將混合後的有機 層乾燥（硫酸鎂），及蒸發而得5.4克(98❽/〇)標題化合物。ιΗ NMR: 3.48 (S5 3H)? 4.23 (s? 3H)5 6.87 (m? 1H)? 7.59 (m5 2H)〇 第3 6例 2〇 氯-笨基）_2H_-四唑-5-基1乙酸乙酯 在氩氣下，將2.22克(9.93毫莫耳）的外消旋丨#·^氣 苯基）-2H，唑-5-基]乙醇與0.40克N〇V〇zyme 435®溶於曱 苯（12〇毫升）中。在添加109微升（U8毫莫耳）的乙酸乙烯酯 之後在至溫中進行反應過仪’接著添加〇. 12克Novozyme 125 200533664 435®與218微升(2.36毫莫耳）的乙酸乙烯酯，及將溫度升高 至30。(：過夜。再度添加2克Novozyme 435®與150微升（1·63 毫莫耳）的乙酸乙烯酯，7小時之後，起始物質的轉化率約 為41%。為增進產率，將反應過濾通過矽藻土及以二氣曱 5 烷清洗，蒸發至乾，然後溶於曱苯(250毫升）中。在氬氣下， 在添加0.3克Novozyme 435®與200微升(2.17毫莫耳）的乙酸 乙烯酯之後，在室溫中4小時之後的轉化率達到48°/。。過濾 通過石夕藻土及以二氯甲烧清洗，而得粗製物，在依序使用 純的《—氣甲炫*及1 /2的乙酸乙S旨/庚烧之二氧化砍上，加以純 10 化，而得 1.26克(48%)標題化合物。4 NMR: 8.15 (m，1H) 8·03 (m，1H)，7·48 (m，2H), 6·27 (q，1H)，2·14 (s5 3H), 1 77 (d，3H)。 第37例 (1及)-1-「2-(3-氦1某）-21~1-四〇坐-5-巷：2乙醇 15 20 1.25克(4·68毫莫耳）的⑽-H2_(3_氯_苯基)句，唑 -5-基]乙酸乙酯與0.48克（11_4毫莫耳）的氫氧化鋰單水人 物，在3 : 1的四氫呋喃/水(28毫升）中混合，及攪拌如小時 在以鹽酸水溶液酸化之後，在真空中將混合物的體^減 少，接著以鹽水稀釋，及以二氯甲院萃取。在蒸發=及 與曱苯的共蒸發作用之後，接著進行乾燥，而得5.8克 標題化合物。bNMR: 8.15 (m，1H)，8 〇3 (m，1H), 7 :7%) 2H)，6.27 (q, 1H)，2.14 (s，3H)，1.77 (d, 3H)。 加， 第38例_ ("1|5°)-1-「2^£3：_乳丰基^)-211-四哇-5-圣丄乙醇 126 200533664 藉由（li?)-l-[2-(3-氣-苯基）-2H-四唑-5-基]乙酸乙酯的 合成作用所述之反應，分離出標題化合物。在管柱色層分 析法以庚烷/乙酸乙酯洗提期間，進行分離作用，而得L09 克（49%)標題化合物。WNMR: 8.16 (m，1H)，8.04 (m，1H)， 5 7.48 (m，2H)，5·28 (q5 1H)，1.74 (d，3H)，1.54 (s，1H)。 第39例 通用程序·與2-氣-3-石肖基-pbbp定之親核性置換作用 將哌讲(2至5毫莫耳）與2-氯-3-硝基-吼啶（1毫莫耳）溶 於N，N-二甲基甲醯胺或乙腈(2至3毫升）中，及於室溫中攪拌 10 5分鐘。在添加溶劑之後，隨即觀察到輕微的放熱現象。當 TLC分析顯示反應完成時，以二氯曱烷稀釋該混合物，及 以水清洗。將有機層乾燥、過濾及濃縮，然後在位於二氯 甲烷中的10%甲醇中進行色層分析，而得所欲產物。 以該方式合成下列化合物： 15 a) 〇y)-3-曱基-M3-硝基-吼啶-2·基）哌畊 產率為92% ; bNMR (300 MHz，CDC13) δ: 1.11 (d，Ιό」 Hz， 3H); 2.74 (dd， J = 12.8, 10.4 Hz， 1H); 2.99 (m， 4H); 3·72 (m，2H); 6.74 (dd，J = 8.1，4.5 Hz，1H); 8.14 (dd，J = 8.1， 1.8 Hz，1H); 8.34 (dd5 J = 4.5, 1·8 Hz，1H)。 20 b) (370-3-曱基硝基-吼啶-2-基）哌口丼 產率為 100%;NMR (300 MHz，CDC13) δ: 1·11 (d，J = 6.3 Hz，3H); 2·74 (dd，J = 12.8, 10·4 Hz，1H); 2.99 (m，4H); 3.72 (m，2H); 6.74 (dd，J = 8.1，4.5 Hz，1H); 8·14 (dd，J = 8.1， 1.8 Hz，1H); 8.34 (dd，J = 4.5, 1·8 Hz，1H)。 127 200533664 C) .LO-硝比啶-2-某）哌口年 產率為63% ;NMR (300 MHz，CDC13) δ·· 3.00 (m，
4H); 3.45 (m，4H); 6·75 (dd，J = 8.1，4.5 Ηζ，1H); 8.14 (dd，J =8.1，1.8 Hz，1H); 8.34 (dd5 J = 4.5, 1·8 Hz，1H)。 5 第40例 之親核性f換作用 將哌畊（1·5毫莫耳）與2-氯硝基比啶（丨毫莫耳）溶於 乙腈(3毛升）中，及於85c攪拌3〇分鐘。以二氯甲烷稀釋該 混合物，及以水清洗。將有機層分離，以鹽水清洗，以無 1〇水硫酸納錢，及於真空中濃縮。純化該產物（spE色層分 析夕膠，位於乙酸乙醋中的0-1 〇〇/〇甲醇）。 以該方式合成下列化合物： 派畊小某 衣知127.1笔克 ’ 35%，橘色油；ih NMr 3〇〇 mHz， 15 (CDC13) δ· 8.26 (m，1H); 8.GG (m，1H); 4 4G (m，2取 3 〇5 (m，4H);2.77(m，1H);174(m，iH);ii6(d，释 衣知195.3笔克，54%，橘色油；1H NMR (300 MHz， CDCI3) δ： 8.26 (m5 1H)； 8.00 (m? 1H)； 4 4〇 (m? 2H)； 3 〇5 (m? 20 4H); 2.77 (m，1H); L74 (m，1H); i 16 (d，3H)。
MJ1M 合作用 —在個具有螺紋盍的管形瓶中，添加2_氣-於驗猜（i 〇 么莫耳）（s)_2·曱基*_(1·5毫莫耳）、特·丁氧絲（Μ毫莫 128 200533664 耳）及三（二苯亞曱基丙酮）二鈀(0)(0.04毫莫耳）。將2,8,9_三 異丁基-2,5,8,9-四氮雜-1-膦-雙環[3·3·3]十一碳烧(〇 〇8毫莫 耳）溶於曱苯(5毫升）中，及將該溶液添加至其他試劑中。反 應混合物於100°C攪拌過夜。以二氯甲烷稀釋該溶液，及以 5 水清洗。將有機層乾燥，加以過濾與濃縮。然後在位於二 氯甲烷中之10%(甲醇中的2M氨），藉由閃蒸色層分析加以 純化，而得所欲產物。 以該方式合成下列化合物： a) 2-「(3《)·3-甲某哌啫-1-基1菸鹼腈 10 產率為 64% ; NMR 300 MHz，CDC13) δ: 1·〇3 (d J = 6·3 Ηζ，3H); 1·73 (s，寬廣，1H); 2.59 (dd，J = 12.9, ι〇·2 Ηζ， 1H); 2.94 (m，4H); 4.16 (m，2H); 6.64 (dd，J = 7.8, 4·8 Hz， 1H); 7.66 (dd，J = 7.8, 2.1 Hz，1H); 8.23 (dd，J = 4.8, 2.1 Hz 1H)。 15 b) 2-『(37?)-3甲基哌口莽小基l菸鹼腈 產率為46% ; iNMR 300 MHz，CDC13) δ :1.03 0，J = 6.3 Hz，3H); 1.73 (s，寬廣，1H); 2.59 (dd，J = 12.9, 1〇·2 Hz， 1H); 2.94 (m，4H); 4.16 (m，2H); 6.64 (dd，J = 7.8, 4.8 Hz， 1H); 7.66 (dd，J = 7.8, 2.1 Hz，1H); 8.23 (dd，J = 4.8, 2.1 Hz， 20 1H)。 第42例 4-(5-(3-礼^ 基四。坐-2-基 1 丙基-甲莘-4H-「1,2,41 三唑-3_ 基^^ 在Ot：，在L[5-(3-氣-苯基)-2从四唑-2-基]ϋ基丁醯 129 200533664 胺（140毫克，0.5毫莫耳)與2,6-二甲基吡啶(〇12毫升，丨毫莫 耳)於二氯甲烷(5毫升）中的一溶液中，在5分鐘期間逐滴添 加乙一fc氯(於一氣甲垸中的2M溶液，0.28毫升，0.55毫莫 耳）。該混合物於0°C攪拌1小時，及添加異菸鹼酸醯肼（103 5耄克，0·75宅莫耳）。在室溫中攪拌4小時之後，蒸發除去二 氣曱烧。在殘餘物中添加飽和的碳酸氫納水溶液（10毫升）， 該混合物進行迴流16小時。讓反應回溫到室溫，接著以三 氯曱烷(3x20毫升）萃取。將混合後的有機層乾燥（硫酸鎂） 及濃縮，藉由製備級HPLC加以純化，而得標題化合物(3毫 10 克，2%) 〇 4 NMR: 1.91 (d，3H)，3.51 (m，1H)，3.65 (m，4H)，5.74 (q，1H)，7.43 (m，2H)，7.62 (d，2H)，8·01 (dt5 1H)，8.11 (m, 1H)，8.78 (br. s·，2H)。 MS (ESI) m/z 381 (M+l)。 15 第43例 4-(5-{(/0_1-「2-(3-氯-茉基）-211-四唾-5-基1_乙氣某}-4--4Η-|~1，2,41 三唑-3-其 在氩氣下’將(i?)-l-[2-(3-氣-苯基)-2H-四σ坐-5-基]乙醇 (0.31克，1.38毫莫耳）、4-(5-甲磺醯基-4-曱基_4Η-[1，2,4]三 20 唑-3-基)-吼啶(〇·32克，1.34毫莫耳）、碳酸鉋(〇·58克，1.78 毫莫耳)及Ν，Ν-二曱基甲醯胺(4毫升）混合，及於6〇ΐ攪拌過 夜。分溶於水與二氯甲烷之間，以二氣甲烷再度萃取水層， 將有機層混合，在真空中蒸發，接著藉由蒸色層分析 (10/10/1至5/5/1的庚烷/乙酸乙酯/甲醇）及乾燥作用，而得標 130 200533664 題化合物(490毫克，96%)。b-NMR: 8.66 (m，2H)，8·07 (t， 1Η)，7·96 (m，1Η)，7·55 (m，2Η)，7.40 (m，2Η)，6·51 (q，1Η)， 3.57 (s，3H)，1.95 (d，3H)。 以一類似方式，製備下列化合物： 5 b) 4-(5-{(5Ί- -亂-笨基）-2H-四嗤-5-基 1-乙氣基1-4-甲 篡-4H-丨12.41三唑-3-基V吡啶 製得 1.55克，91%; iHNMRCDCh δ: 8.66 (m，2H)，8.07 (t，1H)，7.96 (m，1H)，7.55 (m，2H)5 7·40 (m，2H)，6.51 (q， 1H)，3.57 (s，3H)，1·95 (d，3H)。 10 c) 2-(3-氯-笨基）-5-{〇?Μ_「5-(3,5·二氟茉某V4-甲芊 _λΗ— Γ1,2,41三唑-3-基氣1-乙基}_2H-四唑 製得77毫克，77%; hNMRCDCb δ: 8.16 (m，1H)，8.04 (dt，1H)，7.48 (m，2H)，7.21 (m，2H)，6.92 (m，1H)，6.57 (q， 1H)，3.56 (s，3H)，2.01 (d，3H)。 15 ^U5-{(i?)-1 -『2-(3 -氣-笨基）-2H-四°坐-5-基乙氧某卜4_甲 基-4Η-Π·2,41三唾-3-某Vp比口定 製得72毫克，55%; bNMR CDC13 δ: 8.88 (m，1H)，8.71 (dd，1H)，8·16 (m，1H)，8.03 (m，2H)，7·48 (m，2H)，7.43 (m， 1H)，6.58 (q，1H)，3.57 (s，3H)，2.02 (d，3H)。 20 第44例 1 二^笨基)-211_四。坐·5-基 1-乙醇 在_78。(：，在2-(3-氯-苯基）-5-[1-甲基-2-苯基乙烯 基]-2Η-四唑(2·73克，9·2毫莫耳)於甲醇(75毫升）與二氯甲烷 (75¾升）中的一溶液中，通入臭氧。當顏色變淡及藉由TLc 131 200533664 顯示起始物質已消失時，在溶液中通入氧氣約2至3分鐘。 添加硼氫化鈉（635毫克，16.8毫莫耳）。讓反應回溫至室溫， 授拌30分鐘，及以水(5毫升）與飽和的氯化銨毫升)加以驟 冷。在真空中除去溶劑之後，將產物分溶於二氣曱烷與水 5之間，以硫酸鈉乾燥，在真空中除去溶劑。進行閃蒸色層 分析（位於己烷中的15-35%乙酸乙酯），而得黃色固體形式 的標題化合物（1.795克，87%)。巾 NMR (CDC13) δ (ppm): 8.19 (m，1H)，8.06 (m，1H)，7.50 (m，2H)，5.3 (m，1H)，2.54 (m，1H)，1.78 (d，3H)。 10 藥理學 可使用標準的功能活性分析方法，以分析本發明的化 合物之藥理學性質。麩胺酸受器分析方法之實例，係技藝 中所熟知，及述於例如Aramori等人於Neuron第8期第757頁 (1992年）乙文；Tanabe等人於Neuron第8期第169頁（1992年) 15 乙文，Miller 等人於 J. Neuroscience第 15期第 6103 頁（1995年) 乙文，Balazs 等人於 J· Neurochemistry 第 69 期第 151 頁（1997 年）乙文。该等發表文獻中所述的方法論，在此併入本案以 為參考資料。可藉由在表現mGluR5的細胞中測量細胞内與 [Ca ]i的流通作用之一分析方法，而方便地研究本發明的 20 化合物。 就FLIPR分析而言，將WO97/05252所述之表現 mGluR5d的細胞接種在具有經膠原蛋白塗覆的透明底部及 具有黑色側邊之96槽式平孤上，及在接種24小時後，進行 [Ca2+]i流通作用之分析。 132 200533664 使用個具有〇·800 W與0.4秒CCD鏡頭快門速度之雷 射裝置，進仃F LIP R實驗。以細胞平皿的各槽中所存在的i 6 〇 U升緩衝液’開始&FLIPR實驗。在各次的化合物添加作用 •之後，以1移的間隔採樣螢光訊號50次，接著以5秒的間隔 5採板螢ΑΛ就3次。以採樣期間内之反應的尖峰高度形式， 。己錄各反應。藉由以二重複方式進行之8個點的濃度反應曲 線(CRC)所得的數據，測定心與心。藉由所有反應與該 平皿所觀祭到的最大反應之比例，而製出同效劑。將 對於同效劑挑戰之拮抗劑阻斷作用，就同效劑挑戰在同一 1〇平孤上的14個對照組槽的平均反應進行標準化。 吾等已確認W〇97/05252所述之一種用於的 、及功此刀析方法，其係以填酸肌醇酯（IP3)週轉率為基 礎測里IP3蓄積仙，以作為受器所調節的碟脂酶^週轉 ^之一指標。穩定表現人類mGhiR5d受器之GHEK細胞與 15 [ H]肌醇一起培養過夜，以經HEPES緩衝的鹽水清洗三次， 及與10 mM氣化叙預培養1〇分鐘。添加化合物（同效劑），及 於37C培養30分鐘。藉由將試驗化合物預培養15分鐘，然 後在麩胺酸(80 _)toHPG(3〇 μΜ)存在下培養3〇分鐘而 測定拮抗劑活性。藉由添加高氯酸(5%)，而將反應終止。 20收集試樣及加以中和，及使用重力給料式離子交換管柱， 而分離出磷酸肌醇酯。 用於試驗本發明的化合物之詳細程序，係述於下列的 分析方法中。 •111^器持丨分析方法 133 200533664 就FLIPR分析而言，將WO97/05252所述之表現 mGluR5d的細胞’接種在具有經膠原蛋白塗覆的透明底部 及具有黑色側邊之96槽式平皿上，及在接種24小時後，進 行[Ca2+]i流通作用之分析。在96槽式平姐的細胞培養中， 5添加乙醯氧基甲基酯形式的螢光鈣指示劑fhio-3 (美國奥瑞 岡州猶金(Eugene)的Molecular Probes公司）於0.01%普盧蘭 尼克(pluromc)中的4 μΜ溶液。所有的分析皆於含有丨27 mM 氯化鈉、5 mM氯化鉀、2 mM氯化鎂、〇·7 ηιΜ磷酸鈉、2 mM 氣化鈣、0.422¾克/毫升的碳酸氫鈉、2·4毫克/毫升的 10 HEPES、1.8宅克/毫升的葡萄糖及1毫克/毫升的牛血清蛋白 弟IV級分之緩衝液(pH 7.4)中進行。 使用一個具有〇·8〇〇 w與〇·4秒CCD鏡頭快門速度及激 發與發射波長分別為488 11111與562 nm之雷射裝置，進行 FLIPR貫驗。以細胞平皿的各槽中所存在的“^微升緩衝 15液，開始各1^11^貫驗。自拮抗劑平皿添加40微升，接著自 同效劑平皿添加50微升。在各次的添加作用之後，以丨秒的 間隔採樣螢光訊號5岐，接著以5㈣間_樣螢光訊號3 次。以採樣期間内之反應的尖峰高度形式，記錄各反應。 藉由以二重複方式進行之8個點的濃度反應曲線(crc)所得 20的數據，測定EC50/IC5〇。藉由所有反應與該平亚所觀察到 的隶大反應之比例，而製出同效劑。將對於同效劑挑 戰之拮抗劑阻斷作用，就同效劑挑戰在同一平瓜上的14個 對照組槽的平均反應進行標準化。 在i整的全醇酯週轉奎 134 200533664 將穩定表現人類mGluR5d受器的GHEK細胞置於含有1 pCi/槽[3H]肌醇的培養基中，及以4〇xl〇4細胞/槽之密度接種 至經聚-L-離胺酸塗覆的24槽式平皿中。將細胞培養過夜（16 小時），然後清洗三次’及在增補1單位/毫升的麩胺酸丙酮 5酸胺基移轉酶與2 mM丙酮酸鹽之經HEPES緩衝的鹽水（146 mM氣化鈉、4.2 mM氯化鉀、〇·5 mM氣化鎂、〇.1。/0葡萄糖 及2〇11^1^?£8，？117.4)中，於37。(：培養1小時。細胞以經 HEPES緩衝的鹽水清洗一次，及在含有mM氯化鐘之經 HEPES緩衝的鹽水中預培養1 〇分鐘。添加化合物（同效劑） 10及於37°C培養30分鐘。藉由將試驗化合物預培養15分鐘， 然後在麵胺酸（80 μΜ)或DHPG(30 μΜ)存在下培養30分 鐘’而測定拮抗劑活性。藉由在冰上添加〇.5毫升的高氯酸 (5%)，及於4°C培養至少30分鐘，而將反應終止。將試樣收 集於15毫升的費爾康(Falcon)試管中，及如後述使用督衛克 15 斯(D〇wex)管柱，而分離出磷酸肌醇酯。 篮用重力給料式離子交換管枝之碟酸肌醇酯分析方法 離子交換營fe之事j碑 以蒸鶴水清洗離子交換樹脂（督衛克斯（D〇wex) AG1-X8曱酸鹽形式，200-400篩號，BIORAD)三次，及儲 20存於4°C。在各管柱中添加1.6毫升的樹脂，及以3毫升之pH 值為7.4的2.5 mMHEPES、0.5 mMEDTA清洗。 a)試樣之處理 將試樣收集於15毫升的費爾康（Falcon)試管中，及以 0.375 M HEPES、0.75 Μ氫氧化鉀加以中和。添加4毫升的 135 200533664 HEPES/EDTA(2.5/0.5 mM，pH 7.4)，以將高氣酸鉀沈殿出 來。將上清液添加至製備好的督衛克斯(D〇wex)管柱中。 b)磷酸肌醇酯之分離作用 以8毫升的30 mM甲酸銨，洗提甘油填脂醯肌醇。以8 5 毫升的mM曱酸銨/100 mM曱酸，洗提整體的鱗酸肌醇 酉旨，及將洗出液收集於閃爍管形瓶中。將洗出液與8毫升的 閃爍體混合，及進行計數。 就一方面而a ’本發明係關於用於抑制mGluR 5活化作 用的一種方法，其包括以一有效量之具化學式〗的化合物， 10 處理含有該受器的一細胞。 對於TLESR具有活性的化合物之篩檢 使用二種性別的成年拉布拉多（Labrador)獵犬，其等經 訓練而能承受巴甫洛夫(Pavlov)吊環。進行黏膜至皮膚的食 道造口手術，讓狗完全回復之後，才進行實驗。 15 活動性之測量 簡έ之’在自由供水情況下禁食約17小時之後，經由 食道造口導入多腔式套管/側孔組件（南澳大利亞亞德雷 (Adelaide)的丹特史利夫(Dentsleeve)公司），以測量胃、下 食道括約肌(LES)及食道的壓力。使用一個低流動慣量感壓 2〇 式灌注幫、浦（南澳大利亞亞德雷（Adelaide)的丹特史利夫 (Dentsleeve)公司），在該組件中灌注水。在口的方向通入一 個空氣灌注管，以測量呑嚥作用；在下食道括約肌(LES) 上方3公分之處置入一個銻電極，以監測pH值。在一個1 〇 Hz 的個人電腦上，將所有訊號予以擴增與取得。 136 200533664 當在不具有禁食態的胃/下食道括約肌(LES)第III階段 運動活性之情況下獲得基線測量時，在一前腿靜脈中，以 靜脈内方式（i.v.，0.5毫升/公斤）投予安慰劑（0.9%氣化鈉）或 試驗化合物。在靜脈内投藥10分鐘後，經由該組件的中央 5 腔，將一營養餐（10%蛋白腺，5% D-葡萄糖，5%内脂質， pH 3.0)以100毫升/分鐘灌入胃中，直至最終體積為30毫升/ 公斤為止。在營養餐的灌注作用之後，接著以500毫升/分 鐘的速率進行空氣灌注作用，直至胃内空氣達到10±1 mmHg。在整個實驗期間内，藉由灌注幫浦灌入更多的空氣 10 或自胃中排出空氣，而將壓力維持在該水平。自開始灌注 營養餐至結束氣體注入作用為止之實驗時間為45分鐘。經 確認該程序係觸發下食道括約肌暫時性鬆弛(TLESR)之一 可靠方式。 下食道括約肌暫時性鬆弛(TLESR)，係界定為下食道括 15 約肌壓力（參照胃内壓力）以大於1 mmHg/秒的速率下降。在 鬆弛作用開始前的2秒鐘内，不應先發生咽訊號，否則在該 情況下的鬆弛作用係歸類為吞嚥所引發者。下食道括約肌 (LES)與胃的壓力差異，應小於2 mmHg，及完全鬆弛期間 應長於1秒。 20 縮寫 atm 大氣 aq. 含水的 BOC 特-丁氧基羰基 BSA 牛血清蛋白 ^Bu 正-丁基 137 200533664 CCD 電荷偶合裝置 MCPBA 間-氯過氧基苯曱酸 CRC 濃度反應曲線 DCM 二氣曱烷 5 DEAD 偶氮二羧酸二乙基酯 DHPG 3,5-二羥基苯基甘胺酸 DMAP 4-(N，N-二甲基胺基)吼啶 DMF N，N-二甲基甲醯胺 EA 乙酸乙酯 10 EDC 1 -乙基-3-(3-二曱基胺基丙基)碳化 二亞胺 EDTA 乙烯二胺四乙酸 FLIPR 螢光成像板讀數器 GHEK 含有GLAST的人類胚腎 15 GLAST 麩胺酸/天冬胺酸轉運體 h 小時 HBTU 0-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四曱 基脲陽離子六氟磷酸鹽 HEPES 4-(2-控基乙基）-1 -派啡乙石黃酸（緩 20 衝劑） hep 庚烧 hex 己烧 IPs 三磷酸肌醇酯 LAH 氫化鋁鋰 25 Novozyme 435® 以聚合物為載體之南極念珠菌 (C⑽脂肪酶（丹麥 138 200533664 ο. η. 貝格斯維德（Bagsvaerd)的諾沃酵 素(Novozymes)公司） 過夜 PCC 氣鉻酸吡啶鍇 5 PPTS 對-甲苯磺酸吼啶鏘 prep 製備級 r.t. 室溫 sat. 飽和 TBAF 氟化四丁基銨 10 THF 四氫呋喃 pTsOH 對-甲苯磺酸 結果
在上述分析中所測得的典型IC5G數值為10 μΜ以下。在 本發明的一部份中，IC50低於2 μΜ。在本發明的另一部份 15 中，IC50低於0.2 μΜ。在本發明的另一部份中，IC5〇低於0.05 μΜ 〇
化合物 FLIPR IC5〇 4-[5-({ 1-[2-(5-氯-2-氟苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}硫代 基)冰曱基-4H-1，2,4_三唑各基]吼啶 55 nM 乙基4-{1-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌畊小羧 酸酯 132 nM 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 139

Claims (1)

  1. 200533664 十、申請專利範圍： 1. 一種如化學式丨的化合物··
    (R\ 其中 5 X3與χ4係選自氮與碳，藉此當X3為氮時，X4為碳； 及當X3為碳時，X4為氮； p係選自芳基與雜芳基； 若m=l，則R1係在相對於P於X3的連接點之？環的間 位，經由P環上的一個碳原子而與P連接；，則r1 10 在？環的位置及5-位置，經由碳原子而與P連接； R1係選自下列群中：羥基、鹵代基、硝基、烧 基鹵代基、OCw烷基ii代基、Cm烷基、（χν6烷基、c2 6 _基、oc2_6烯基、c2_6炔基、oc2_6快基、cG_6烧基c3_6 環烷基、OC〇_6烷基C3_6環烷基、（：〇·6烷基芳基、0(^6烷 15 基芳基、CHO、（CO)R5、0(C0)R5、〇(CO)OR5、 0(CNR5)0R5、Cw烷基OR5、〇C2_6烧基OR5、Cw烷基 (CO)R5、OCw烷基(CO)R5、CG_6烷基C02R5、OCw烷基 C02R5、CG-6烷基氰基、OC2_6烧基氰基、CG_6烷基NR5R6、 〇C2.6 烷基 NR5R6、C!.6 烷基（CO)NR5R6、OCi.6 烷基 20 (CO)NR5R6、CG-6 烷基 NR5(CO)R6、OC2_6 烷基 NR5(CO)R6、C〇_6烷基NR5(CO)NR5R6、C〇_6烷基 SR5、oc2_6 140 200533664 烷基SR5、CG_6烷基(SO)R5、OC2_6烷基(SO)R5、CG.6烷基 so2r5、oc2_6烷基 so2r5、CG_6烷基（S02)NR5R6、OC2_6 烷基（so2)nr5r6，c〇_6 烷基 nr5(so2)r6、OC2_6 烷基 nr5(so2)r6、c0_6 烷基 nr5(so2)nr5r6、OC2_6 烷基 5 nr5(so2)nr5r6、（co)nr5r6、o(co)nr5r6、NR5OR6、 c〇_6烷基NR5(CO)OR6、OC2.6烷基nr5(co)or6、so3r5 及一個含有獨立選自下列群中的一或多個原子：碳、 氮、氧與硫之5或6員環； X1係選自下列群中：C2_3烷基、C2_3烯基、NR3、氧、 10 硫、CR3R4、so、so2; X2係選自下列群中：一鍵結、CR3R4、氧、硫、NR3、 so、so2; R3與R4係獨立地選自下列群中：氫、羥基、CK6烷 基、C〇_6烧基氰基、氧代基、=NR5、=N0R5、Cm燒基 15 i代基、i代基、c】_4烷基c3_7環烷基、c3_7環烷基、 OCCCOCm烷基、（CO)Ci_4烷基、Cm烷基(S〇)CG_4烷基、 CN4烷基(S02)CG_4烷基、（SO)CG_4烧基、（S02)c〇_4烷基、 OCw烧基、Cm烧基OR5及(1；()_4烧基NR5R6 ; Q係選自三唑、哌讲及咪唑，或者Q為含有選自氮、 20 氧與硫的一或多個雜原子之其他任一 4、5、6或7員雜環 及與一個三ϋ坐環稠合； R2係選自下列群中：羥基、C〇_6烷基氰基、=nr5、 =0、=NOR5、Cw烷基鹵代基、鹵代基、Cl_6烷基、c 環烧基、C〇_6：)：完基务基、CG_6：J：完基雜芳基、c〇_6烧基環燒 141 200533664 基、C〇_6烷基雜環烷基、OCw烷基、oc〇_6烷基芳基、 CKCCOCw烷基、（CCOOC^烷基、CG_4烷基(S)CG_4烷基、 CN4烷基(SO)CG_4烷基、Cw烷基(S02)C(M烷基、（SO)C0_4 烷基、（S02)CG.4烷基、Cm烷基OR5、C()_4烧基NR5R6及 5 一個含有獨立選自碳、氮、氧與硫的一或多個原子之5 或6員環，該環可選擇性地與一個含有獨立選自下列群 中的一或多個原子：礙、氮與氧之5或6員環稠合，及其 中該環與該稠合環可被一或多個A取代；及 R1、R2、R3中所界定之任一。-6烷基、芳基或雜芳 10 基，可被一或多個A取代；及 A係選自下列群中：氫、羥基、鹵代基、硝基、氧 代基、CG_6烷基氰基、CG_4烷基C3_6環烷基、Cw烷基、 -0Ci_6烧基、Ci_6烧基鹵代基、〇Ci_6烧基鹵代基、C^6 烯基、C〇_3烷基芳基、C〇.6烷基OR5、OC2_6烷基OR5、G “6 15 烷基 SR5、OC2_6烷基 SR5、（CO)R5、0(C0)R5、OC2.6燒 基氰基、OCw 烷基 C02R5、0(CO)OR5、OCK6 烷基 (CO)R5、C】_6烷基(CO)R5、NR5OR6、C〇-6NR5R6、 烷基 NR5R6、CG_6 烷基（CO)NR5R6、OCk 烷基 (CO)NR5R6、〇C2_6 烷基 NR5(CO)R6、CG.6 烷基 20 nr5(co)r6、C〇_6 烷基 NR5(CO)NR5R6、0(C0)NR5R6、 C〇-6烷基(so2)nr5r6、OC2.6烷基(S02)NR5R6、CG_6烷基 nr5(so2)r6、oc2_6烧基nr5(so2)r6、S03R5、Cw垸基 nr5(so2)nr5r6、OC2_6烷基(S02)R5、C0.6烷基(S02)R5、 C〇-6烷基(SO)R5、OC2_6烷基(S〇)R5及一個含有獨立選自 142 200533664 下列群中的一或多個原子：碳、氮、氧與硫之5或6員環； R與R6係獨立地選自氫、C!·6烧基、（：3_7環烧基及芳 基； 及其鹽類與水合物； m係選自1或2 ; P係選自0、1、2、3或4 ;及 或其一鹽類或水合物。 前提在於該化合物並非： M2-苯并噻唑基）|[[5-(5-曱基-2-呋喃基）_2H-四 °坐-2-基]乙酿基]_略。井； 1-(4_乙酿基苯基）_4-[[5_(5-甲基-2-。夫喃基）-211-四 唾-2-基]乙醯基]-哌畊；或 5-(5-甲基-2-呋喃基）-N-(2-笨基-2H-苯并三唑-5- 基）-2Η-四唾-2-乙醯胺。
    2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X3為氮及X4為碳。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中ρ為芳基。 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中ρ為苯基。 5 •如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係選自鹵代 基、Cw烷基、-0C]_6烧基及cG·6烧基氰基。 6·如申請專利範圍第5項之化合物，其中R]係選自氣、氟、 氰基及甲基。 •如申請專利範圍第1項之化合物，其中X^CR3r4。 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其中χ2係選自cr3r4、 氧、硫及NR3。 143 200533664 9·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中 Y承延自三唑盥哌 。井’或者Q為含有選自氮、氧與硫的—或多個雜原^之 其他任一4、5、6或7員雜環及與一個三唑環祠合 W·如申請專利範圍第丨項之化合物，其中Q為三唑〇。 U·如申凊專利範圍第1項之化合物，其中X2為一么士 以如申請專利範圍第i項之化合物，其中卩為^建結。 13·如申請專利範圍第丨項之化合物，其 Q為二哇或。辰讲以 外之一個5、6或7員雜環，及與一個三唑環裯合。 10 15 20 M·如申請專利範圍第1項之化合物，農 : /、τ κ係選自下列群 中· Cw烷基、Cw烷基_代基、c3 7環烷基、c“烷基芳 基、C〇·6烷基雜芳基、〇(c〇)c] 4垸基。 土 15·如申請專利範圍第！項之化合物，1 /、為一個含有獨 立選自碳、氮、氧與硫的一或多個原子之5或6員環，該 環可選擇性地與-個含有獨立選自下列群中的_或多 個原子：碳、氮與氧之5或6員環稠合，及其中該環與該 稠合壞可被一或多個Α取代。 16.如申請專利範圍第！項之化合物，其中A選自下列群中： 鹵代基、-〇Cl_6烷基、c〇_6Nr5r6、Ci 6烷基鹵代基。 17·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 乙基4-{[2-(3-氣苯基）-2H-四唑-5-基]曱基}哌讲-；1_ 羧酸酯； 4·[2-(5'氣-2-氟-苯基）-2H-四唑_5-基甲基卜哌啡_卜 羧酸乙基酯； 144 200533664 4-(2 -間-甲苯基-2H-四。坐-5-基甲基)-派吨-叛酸乙 基醋； 4-[2-(3-破-苯基）-2H-四。坐-5-基曱基]辰π井-1-魏酸 乙基酿； 5 4-[2-(3 -氰基-苯基）-2H-四°坐-5-基甲基]-π辰σ井-1-叛 酸乙基酯； 4-[2-(2-氟-5-甲基-苯基）-2Η-四σ坐-5-基甲基]-派 喷-1-羧酸乙基酯； 4-[5-({[2-(3-氣苯基）·2Η-四唑-5_基]甲基}硫代 10 基)-4-環丙基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]吡啶； 4-[5-({ 1-[2-(3-氣苯基）-2Η-四唑-5-基]乙基}硫代 基)-4-環丙基-4Η-1，2,4-三唑-3-基]吡啶； 乙基4-{ 1-[2-(3-氣苯基）-2Η-四唑-5_基]乙基}哌 畊-1-羧酸酯； 15 4-{5-[2-(5-氯-2-就-苯基)-2Η-四唑-5-基曱基硫醇自 由基]-4-曱基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基}-吡啶； 4-{5-[2-(5-氣-2-氟1-苯基)-211-四〇坐-5-基甲基石泉醇自 由基]-4-環丙基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基}-咄啶； 4-(5·{1-[2-(5-氯-2-氟-苯基）-2Η-四唑-5-基]-乙基< 20 醇自由基}-4-曱基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 4-(5-{1-[2-(5-氯-2-氟苯基)-2Η-四唑-5-基基石穿 醇自由基}冬環丙基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 4-{1-[2-(5-氯-2-氟-苯基）-2Η-四唑-5-基]-乙基 啡-1-羧酸乙基酯； 145 200533664 々-[‘環丙基冬仏間-曱苯基^^^四峻巧-基甲基硫 醇自由基)-41^-[1，2,4]三0坐-3-基]-°比°定， 4-{4-環丙基-5-[l-(2-間-甲苯基-2H-四唑-5-基）-乙 基硫醇自由基]-4H-[1，2,4]三唑-3-基卜吡啶； 4-H-甲基-5-[1-(2-間_甲苯基-2H·四唑-5-基）-乙基 硫醇自由基]-4H-[1，2,4]三唑-3-基}-吡啶； 3-[5-(4-環丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1,2,4]三唑-3-基硫 醇自由基曱基)-四唑-2-基]-苯甲腈； 3-{5-[1-(4·環丙基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫醇自由基)-乙基]-四唑-2-基卜苯甲腈； 3- {5-[1-(4-曱基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 硫醇自由基)-乙基]-四唑-2-基}-苯甲腈； 4- {4-環丙基-5-[2_(2-氟-5-曱基-苯基)-2H-四唑-5-基 甲基硫醇自由基]-4H-[1，2,4]三唑-3-基}-吡啶； 4-(4-環丙基-5-{l_[2-(2-氟-5-甲基-苯基）-2H-四唑 -5-基]-乙基硫醇自由基}-411-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 4-(5-{1-[2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基 硫醇自由基}-4-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 曱基-(4-曱基-5-吡啶-4-基_4H-[l,2,4]三唑-3-基H2-間-曱笨基-2H-四唑-5-基甲基)-胺； 曱基-(4-曱基-5-。比啶-4-基·4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-[1-(2-間-甲苯基-2Η-四唑-5-基)-乙基]-胺； [2-(3 -氣-本基)-2Η-四〇坐-5-基甲基]-甲基- (4-曱基-5_ 吡啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-胺； 146 200533664 {l-[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基}-甲基-(4-甲 基比啶_4_基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-胺； [2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-曱基-5-口比啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-胺； 5 { 1-[2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙基卜甲 基-(4-曱基-5-。比啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-胺； [2-(3-碘-苯基)-2H-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-甲基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-胺； {1 - 苯基)-2H-四σ坐-5-基]••乙基}-甲基-(4-甲 10 基-5-。比啶-4-基·4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-胺； 曱基_(4_甲基-5-。比啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3_基Η2-間-曱苯基-2Η-四唑-5-基曱基)-胺； 甲基-(4-曱基-5-吼啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-[1-(2-間-曱苯基-2Η-四唑-5-基)-乙基]-胺； 15 [2-(3-氯-苯基)-2Η-四唑-5-基曱基]-甲基-(4-曱基-5- 吡啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-胺； {1-[2-(3-氯-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙基卜甲基-(4-甲 基_5_。比啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-胺； [2-(2-氟·5-曱基-苯基)-2Η-四唑-5-基甲基]-甲基-(4-20 甲基-5-口比啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-胺； 〇-[2-(2-氟-5-甲基-苯基）-2Η·四唑-5-基]-乙基}-甲 基-(4-曱基-5-。比啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-胺； 8-[2·(3-碘-苯基）-2Η-四唑-5-基甲基]-3-吡啶-4-基 -5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶； 147 200533664 8-{l-[2-(3-峨-苯基）-2H_四哇-5·基]-乙基} 3 -4-基-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶； 基甲 3-吡啶+基-8-(2-間-曱苯基-2H-四唾 基）-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環煙； 乙 ;-吡啶-4-基-8-[l-(2-間-甲苯基-2H-四唑_5. 基]-5,6,7,8-四氮-411-1，2,3&，8-四氮雜，甘菊環烴· 8-[2-(3-氯-苯基）-2Η-四唑-5-基曱基]、3_览变$ -5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜甘菊環烴； 8_{1-[2·(3_氯-苯基）-2H-四唑-5-基]-乙基卜3、^ 10 15 20 -4-基-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環經· 8-[2-(2-氣-5-曱基-苯基）-21_1-四〇坐-5-基甲義]3 口定-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環你. 8-{1-[2-(2-氣-5-曱基-苯基）-2H-四口坐 f Ί Ί ]-乙 基}-3-17 比咬-4_ 基 _5,6,7,8·四氫 _411-1，2»四氮雜· ” 、甘網 環烴；
    8-[2-(3-蛾-苯基）-211-四口坐-5-基甲基]-3-η比^定·^義 -5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-甘菊環烴； 8-{1-[2-(3-破-苯基）-2H-四唾-5-基]•乙基}_3_11比。定 -4-基-5,6,7,8-四氮-4H-l，2,3a，8-四氣雜-甘菊環烴； 4-(5-{[2-(3-氣苯基)-2H-四σ坐-5-基]曱氧基卜4-甲基 -4Η-1，2,4-三唑-3-基）吼啶； 心(5-{1-|>(3-氯苯基）-2Η-四唑基]乙氧基}_4_甲 基-4Η-1，2,4-三唑_3_基）吼啶； 148 200533664 5 t 4一[4-曱基-5-(2-間-曱苯基-2H-四唑-5-基甲氧 基)-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-吼啶； 4-{4-甲基-5-[l-(2-間-曱苯基-2H-四唑-5-基）-乙氧 基]-4H-[1，2,4]三唑-3-基}-吡啶； 4-{5-[2-(2-氟-5-甲基-苯基）-2H-四唑-5-基曱氧 基]-4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基卜吡啶； 4-(5-{l-[2-(2-^-5 -甲基-苯基)-2H-四 °坐-5-基]-乙氧 ϋ 基}-‘曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 4-{5·[2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基曱氧基]-4-環丙 10 基-4H-[1，2,4]三唑-3-基}-吡啶； 4-(5-{1-[2-(3-氣-苯基）-2H-四唑-5-基]-乙氧基 環丙基-4H-[1，2,4]三唑·3-基)-吡啶； 4-[4-環丙基-5-(2-間-曱苯基-2Η-四唑-5-基曱氧 基)-4Η-[1，2,4]三唑-3-基]-吡啶； 15 • 4-{4_環丙基-5-[l-(2-間-曱苯基-2H-四唑-5-基）-乙 氧基]-4H-[1，2,4]三唑-3-基}』比啶； 4-{4-環丙基-5-[2-(2-氟-5-甲基-苯基)-2H-四唑-5-基 曱氧基]-4Η-[1，2,4]三唑-3-基}·-比啶； 4-(4-環丙基-5-{l_[2-(2-氟-5-甲基-苯基）-2H-四唑 20 -5-基]-乙氧基}-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-吼啶； 4-{5-[2-(3-碘-苯基）-2H-四唑-5-基曱氧基]-4-甲基 -4H-[1，2,4]三唑-3-基}-吡啶； 4-(5-{ 1-[2-(3-碘-笨基）-2H-四唑-5-基]-乙氧基}-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 149 200533664 4-{4-環丙基-5-[2-(3-碘-苯基）-2H-四唑-5-基甲氧 基]·4Η-[1，2,4]三唑-3-基}-吡啶； 4-(4-環丙基-5_{1-[2-(3-碘-苯基）-2Η-四唑-5-基]-乙 3-[5_(4-曱基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基氧曱 基)-四唑-2-基]-苯甲腈； 3-{5-[1-(4-曱基-5-吡啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 氧)-乙基]-四ϋ坐-2-基}-苯曱猜； 3-[5-(4-環丙基-5』比啶·4_基-4Η-[1，2,4]三唑-3·基氧 曱基)-四唑-2_基]-苯甲腈； 3-{5-[1-(4-環丙基-5-吼啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3- 基氧)-乙基]-四唑-2-基}-苯曱腈； 3-(5-{[曱基-(4-曱基-5-呲啶-4-基-4Η-[1，2,4]三唑-3- 基)_胺基]-曱基}-四〇坐-2-基)-笨曱腈； 3-(5-{1-[曱基-(4-曱基-5-吡啶—4-基-4Η-[1，2,4]三唑 -3-基)-胺基l·乙基}-四唾-2-基)-笨曱腈； 3-[5-(3-吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-[1，2,4]三唑并[4,3-a] 口在嚏-8-基甲基)-四唑-2-基]-苯曱腈； 3-{5-[1-(3_。比啶-4-基-6,7_二氫-识七又斗]三唑并 [4,3-a]嘧啶-8_基> 乙基四唑_2·基卜苯甲腈； * HW-11 比啶I基_4,5,6,7,氫-l，2,3a，8-四氮雜-甘 菊環:基曱基)_四备2_基]-苯甲腈； — 1{5-[1-(3K4备4,5,6,7-四氯-1，2,3a，8_ 四氮雜-甘網環烴I基)_乙基]_四唾-2-基卜苯曱腈； 150 200533664 (R)&(S)-4-(5-{l-[2-(3-氣苯基）-2H-四唑-5-基]乙氧 基}-4-甲基-4Η·1，2,4-三唑-3-基）吼啶； 2-(3-氣-苯基）-5-[(二苯基.-λ -石粦烧基)-甲基]-2Η-四 唑氫溴酸鹽； 5 4-(5-{2-[2-(3-氯-苯基）-2Η-四唑-5-基]-乙烯基}-4- 乙基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基）·吡啶； 4-(5-{2-[2-(3·氯-笨基）-2Η-四唑-5-基]-乙烯基}_4_ 乙基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基）-吡啶； 1- [2-(3-氯苯基）-2Η-四唑-5-基]-2-(4-環丙基-5-口比 10 啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基）-乙醇； 2- [2-(3 -氣-苯基）-2H-四口坐-5-基]-1 - (4-壞丙基-5-口比 啶-4-基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-乙醇； 4- (5-{2-[2-(3-氯-苯基）_2H-四唑-5-基]-乙烯基}-4-乙基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-吡啶； 15 3-[4-甲基-5-({[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]甲基} 硫代基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基]苯甲腈； 5- ({[5-(3,5-二氟苯基）-4-乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基] 硫代基}曱基)-2-(3-曱基苯基)-21^-四〇坐， 3- [4_甲基-5_({l-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙 20 基)硫代基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基]苯甲腈； 5- (1-{[5-(3,5-二氟苯基)-4-乙基-4H-1，2,4-三唑-3-基] 硫代基}乙基)-2-(3-甲基苯基)-2H-四唑； 6- (4_{1-[2-(3-氯苯基）-2H-四唑_5_基]乙基}哌畊-1-基)於鹼腈； 151 200533664 3-(4_{1-[2-(3_氣苯基）_2H-四唾基]乙基辰啡]_ 基)哌畊-2-腈； 2- (4_{1-[2-(3-氯苯基)-2Η-四。坐-5-基]乙基吨小 基)於驗猜； 5 氯苯基)-识-四°坐-5_基]乙基}_4·(3_硝基 °比°定-2-基)派。井； 8-{1-[2-(3-氯苯基）-2Η-四哇-5-基]乙基卜3-(3,5-二 氟本基)-5,6,758-四氫[1，2,4]三唾并[4,34]17密咬； 8-{1-[2-(3-氯苯基)-；2Η-四唾I基]乙基}冬(4_曱氧 10 基苯基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶； H2-氣-6-曱氧基吼啶_4_基）-8-{1-[2-(3-氯笨 基）-2H-四嗤-5-基]乙基}-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并 [4,3-a]嘧啶； 8-{1-[2-(3-氯苯基)-2H-四唾-5-基]乙基）-3-(2-甲氧 15 基°比咬-4-基)_5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唾并[4,3-a]。密唆； 8-{[2-(3-氯苯基)-2Η·四哇-5-基]曱基}-3-(2-甲氧基 口比口定-4-基)-5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧咬； H5]l>(2-甲氧基吡啶_4_基)_6,7-二氫[I，2,4]三唑 并[4,3-a]嘧啶-8(5H)-基]甲基}-2H-四唑-2-基）苯甲腈； 10 3-(2-甲氧基°比啶-4-基)-8-{1-[2-(3-峨苯基)-2H-四唑 -5-基]乙基}-5,6,7,8_四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶； 3- (5-{1-[3-(2-甲氧基。比啶-4-基）-6,7-二氫[1，2,4]三 哇并[4,3_a]嘧啶-8(5H)-基]乙基}-2H-四唑-2·基）苯甲 腈； 152 200533664 3-(5-{[3-(2-甲氧基。比啶 _4-基）-5,6,7,8-四氫 -9//-[l，2,4]三唑并[4,3m][1，3]二氮雜罩-9-基]甲基 四唑-2-基）苯曱腈； 3-(5-{[3-(2,6-二曱氧基嘧啶-4-基)-6,7-二氫[1，2,4] 5 三唑并[4,3_α]嘧啶-8(5//)-基]甲基卜27/-四唑-2-基）苯甲 腈； (R)3-(5-{ 1-[3-(2-甲氧基。比啶-4-基)-6,7-二氫[1，2,4] 三唑并[4,3-a]嘧啶-8(5H)-基]乙基}-2H-四唑-2·基）苯曱 腈； 10 (3)3-(5-043-(2-曱氧基吼啶-4-基)_6,7_二氫[1，2,4] 三唑并[4,3-a]嘧啶-8(5H)-基]乙基}-2H-四唑_2_基）苯曱 腈； (R)乙基4-{1-[2-(3-氯苯基）-2H-四唑-5-基]乙基}哌 畊-1-羧酸酯； 15 (S)乙基4-{1-[2·(3-氣苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}哌 啡-1-羧酸酯； (R) 乙基4-{1-[2-(5'氣-2-氟苯基）-2H-四啥-5-基]乙 基}11 辰ϋ丼-叛酸醋； (S) 乙基4-{1-[2-(5-氯-2-氟苯基）-2Η-四唑-5-基]乙 20 基}派讲-1-魏酸醋； (R) 6-(4-{ 1-[2-(3-氣苯基）-2Η-四唑-5-基]乙基}哌 °井-1-基)於驗猜； (S) 6-(4-{l-[2-(3-氯苯基）-2Η-四唑-5-基]乙基}哌 °井-1-基)於驗猜； 153 200533664 (R) 3-(4-{ l-[2-(3 -氯苯基）-2H-四 °坐-5-基]乙基}口底 ϋ井-1-基)旅讲-2-猜； (S) 3-(4-{ 1-[2-(3-氯苯基）-2Η-四。坐-5-基]乙基} 口底 畊-1-基)哌畊-2-腈； 5 4-(5-{(S)-l-[2-(3-氣-苯基）-2Η-四唾—5-基]-乙氧 基}-4-曱基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基p比啶； 2- (3-氯-苯基)-5-{(R)小[5-(3,5-二氟-苯基)-4_ 甲基 •4H-[1，2,4]三唑-3-基氧]-乙基}-2Η·四唑； 3- (5-{(R)-l-[2-(3·氯 _ 苯基）-2Η-四。坐-5-基]-乙氧 10 基}-4-甲基-4Η-[1，2,4]三唾_3-基)-°比咬； 4- (5-{2-[5-(3-氯苯基)-2付-四唑-2-基]丙基卜4_甲基 -4/f-l，2,4-三哇-3-基）°比咬； 4-(5-{(7?)-1-[2-(3-氣-苯基）-2H-四唾 _5_ 基]-乙氧 基}-4-甲基-4H-[1，2,4]三。坐-3-基)-°比。定； ^ 2-(3-氣本基)-5-[1-甲基-2-苯基乙稀基]々Η-四唾； 及 2-({1-|>(3-氣苯基)_2Η·四唑基]乙基}硫代基）_ 咪唑并[4,5-b]吡啶。 18. —種藥學組成物，其包含一治療有效量之如申請專利範 20 圍第1至17項中任一項的化合物作為活性成份，及組合 使用一種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑及/或惰性載 劑。 19·如申清專利範圍第18項之藥學組成物，在治療5 所調節的病症之用途。 154 200533664 20. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物，其係供 治療之用。 21. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物，其係供 治療mGluR5所調節的病症之用。 5 22. —種如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物的用 途，其係供製造用於治療mGluR 5所調節的病症之一藥 物。 23. —種用於治療mGluR 5所調節的病症之方法，其包含對 於需要該項治療的一哺乳類動物包括人類，投予一治療 10 有效量之如申請專利範圍第1至17項中任一項的化合 物。 24. 如申請專利範圍第23項之方法，其係供治療神經系統病 症之用。 25. 如申請專利範圍第23項之方法，其係供治療精神病症之 15 用。 26. 如申請專利範圍第23項之方法，其係供治療慢性與急性 疼痛病症之用。 27. 如申請專利範圍第23項之方法，其係供治療胃腸病症之 用。 20 28. —種用於抑制mGluR 5受器的活化作用之方法，其包括 以一有效量之如申請專利範圍第1至17項之化合物，處 理含有該受器之一細胞。 155 200533664 « ' 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4
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