WO2012046792A1 - Ｇｐｒ１１９作動薬 - Google Patents

Ｇｐｒ１１９作動薬 Download PDF

Info

Publication number
WO2012046792A1
WO2012046792A1 PCT/JP2011/073048 JP2011073048W WO2012046792A1 WO 2012046792 A1 WO2012046792 A1 WO 2012046792A1 JP 2011073048 W JP2011073048 W JP 2011073048W WO 2012046792 A1 WO2012046792 A1 WO 2012046792A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
pyridine
methyl
dihydro
Prior art date
Application number
PCT/JP2011/073048
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
遠藤剛
高橋理恵
國上敏浩
Original Assignee
日本ケミファ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日本ケミファ株式会社 filed Critical 日本ケミファ株式会社
Publication of WO2012046792A1 publication Critical patent/WO2012046792A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a GPR119 agonist.
  • Diabetes a lifestyle-related disease
  • Treatment methods for diabetes can be divided into diet therapy, exercise therapy, and drug therapy (insulin injection, oral diabetes drug).
  • Oral diabetes drugs include ⁇ -glucosidase inhibitors (acarbose, voglibose), insulin resistance improvers (pioglitazone hydrochloride), biguanide preparations (metformin hydrochloride), sulfonylurea preparations (glibenclamide, glimepiride), accelerated rapid insulin secretion An agent (mitiglinide calcium hydrate) is commercially available.
  • GPR119 is a G protein-coupled receptor (GPCR) having N-Oleoylanolamide as an endogenous ligand, and has been reported as a receptor that enhances insulin secretion from pancreatic ⁇ cells.
  • GPCR G protein-coupled receptor
  • Non-patent document 1 Non-patent document 2
  • GPR119 agonists were found to increase plasma concentration of Glucagon like peptide-1 (GLP-1), one of the incretins in vivo.
  • Non-patent Document 3 may contribute indirectly to the increase in insulin secretion. Furthermore, the action which suppresses a body weight gain in the high fat diet load rat is reported (nonpatent literature 1), and the possibility of being concerned in energy metabolism is also suggested. From these facts, GPR119 agonists are expected not only as a therapeutic drug for diabetes but also for adaptation to lifestyle-related diseases such as obesity and metabolic syndrome. As a GPR119 agonist, Patent Document 1 describes the following compound (A) and the like,
  • Patent Document 2 describes the following compound (B) and the like.
  • the compound (A) and the compound of the present invention represented by the following general formula (I) or (II) are those in which the former has a piperidine ring in the formula, whereas the latter has 3,6-dihydro-2H— There is a difference in having a pyridine ring.
  • the compound (B) has the same 3,6-dihydro-2H-pyridine ring structure as the compound of the present invention represented by the following general formula (I) or (II), but 3,6-dihydro-2H—
  • the 3-position of the pyridine ring is unsubstituted, whereas the compound of the present invention is characterized in that the 3-position is an alkyl group.
  • the compounds of the present invention represented by the following general formula (I) or (II) are included in the range of the compounds represented by the general formula (I) described in Patent Document 2, but 3,6-dihydro-2H There is no description of specific compounds in which the pyridine ring is substituted with an alkyl group or the like.
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a therapeutic agent for diabetes containing these as active ingredients.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, C 1-8 alkoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms, phenyloxy group, alkoxycarbonyl group (alkoxy has 1 to 8 carbon atoms), carboxyl group, carbamoyl group, acyl group (alkyl carbon number is 1-8), alkylaminocarbonyl group (alkyl has 1 to 8 carbon atoms), dialkylaminocarbonyl group (alkyl has 2 to 12 carbon atoms), cycloalkylaminocarbonyl group (cycloalkyl has 3 to 8 membered rings)
  • An alkoxycarbonylmethylcarbonyl group (the alkoxy has 1 to 8 carbon atoms), an alkylsulfonylmethyl
  • R 9 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, or 1 to 3 Represents a C 1-8 alkoxy group substituted with one halogen atom
  • R 1 represents C (O) OR 10 , C (O) R 11 , SO 2 R 12 , C (O) NR 13 R 14 , CH 2 C (O) N (R 15 ) (R 16 ), Or a halogen atom, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms and a C 1 1 substituted
  • a 5- or 6-membered heteroaryl group which may have a substituent selected from 8 alkoxy groups (the heteroaryl ring has a carbon atom and a nitrogen atom as ring-constituting atoms, and also has an oxygen atom And is bonded to the nitrogen atom of the 3,6-dihydro-2H-pyridine ring via the carbon atoms constituting the ring)
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl group, C 3-8 cycloalkyl group, phenyl group or phenyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group
  • R 4 and R 5 may be the same or different, and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a
  • the present invention also relates to a compound represented by the following general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 0 is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, or a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • the present invention also relates to a therapeutic agent for diabetes containing the compound represented by the above general formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Furthermore, this invention relates to the GPR119 agonist which contains the compound represented by the said general formula (I) or (II), or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
  • Ar is a halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxy group, C 1-8 alkyl group, C 1-8 alkoxy group, C 1-8 alkyl group substituted by 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 C 1-8 alkoxy group, phenyloxy group, alkoxycarbonyl group (the alkoxy has 1 to 8 carbon atoms), carboxyl group, carbamoyl group, acyl group (the alkyl has 1 to 8 carbon atoms) substituted with a halogen atom of , Alkylaminocarbonyl group (alkyl has 1 to 8 carbon atoms), dialkylaminocarbonyl group (alkyl has 2 to 12 carbon atoms), cycloalkylaminocarbonyl group (cycloalkyl is 3 to 8 membered ring), alkoxycarbonylmethyl A carbonyl group
  • Ar is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a C 1-8 alkyl group, an alkoxycarbonyl group (alkoxy has 1 to 8 carbon atoms), a carboxyl group, an alkylaminocarbonyl group (alkyl has 1 to 8 carbon atoms), Cycloalkylaminocarbonyl group (cycloalkyl is a 3- to 8-membered ring), amino group, C 1-8 alkylsulfonyl group, cycloalkylsulfonyl group (cycloalkyl is a 3- to 8-membered ring), sulfamoyl group, and substituent
  • the compound represented by the said general formula (I) which is the phenyl group which may be substituted by the substituent selected from the heteroaryl group of the 5-membered ring which may be, or its pharmaceutically acceptable salt.
  • R 10 is a C 1-8 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a 3-C 1-8 alkyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl group, a 5-C 1-8 alkyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl group, or 5 -An ethylpyrimidin-2-yl group represented by the above general formula (I), the compounds described in (1) to (4) above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 is a methyl group, a compound described in the above (1) to (8), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 0 is a halogen atom, nitro group, cyano group, C 1-8 alkyl group, alkoxycarbonyl group (alkoxy has 1 to 8 carbon atoms), carboxyl group, alkylaminocarbonyl group (alkyl has 1 to 8 carbon atoms)
  • a cycloalkylaminocarbonyl group (cycloalkyl is a 3-8 membered ring), an amino group, a C 1-8 alkylsulfonyl group, a cycloalkylsulfonyl group (cycloalkyl is a 3-8 membered ring), a sulfamoyl group, and a substituent.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a phenyl group optionally substituted with a substituent selected from 5-membered heteroaryl groups which may optionally be substituted .
  • R 0 is a C 3-5 alkyl group.
  • R 02 is a methyl group, the compound described in the above (12) or (13), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 04 and R 05 are a hydrogen atom or a halogen atom, a compound described in the above (12) to (14), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and the like.
  • examples of the C 1-8 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, Examples include propyl group, i-propyl group, butyl group, t-butyl group, pentyl group, neopentyl group, hexyl group and the like.
  • Examples of the 3- to 6-membered cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • Examples of the C 1-8 alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
  • Examples of the C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms include a chloromethyl group, a fluoromethyl group, and a fluoromethyl group.
  • a C 1-8 alkoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms includes a fluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group.
  • examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group
  • examples of the acyl group (alkyl has 1 to 8 carbon atoms) include an acetyl group.
  • examples of the alkylaminocarbonyl group include a methylaminocarbonyl group and an ethylaminocarbonyl group.
  • the dialkylaminocarbonyl group (the alkyl has 2 to 12 carbon atoms) includes Examples thereof include a dimethylaminocarbonyl group and a diethylaminocarbonyl group.
  • Examples of the cycloalkylaminocarbonyl group include a cyclopropylaminocarbonyl group and the like, and an alkoxycarbonylmethylcarbonyl group (an alkoxy carbon). The number is 1-8) Is such methoxycarbonylmethyl group or ethoxycarbonylmethyl group and the like.
  • examples of the alkylsulfonylmethyl group include a methanesulfonylmethyl group and an ethanesulfonylmethyl group.
  • a C 1-8 alkylamino group includes a methylamino group and an ethylamino group.
  • Examples of the C 2-12 dialkylamino group include a dimethylamino group and a diethylamino group.
  • Examples of the C 1-8 alkylsulfonylamino group include a methanesulfonylamino group and an ethanesulfonylamino group.
  • Examples of the acylamino group (the alkyl has 1 to 8 carbon atoms) include an acetylamino group.
  • As the C 1-8 alkylsulfinyl group and the like methylsulfinyl group or ethylsulfinyl group.
  • Examples of the C 1-8 alkylsulfonyl group such as methanesulfonyl group or ethanesulfonyl group, and cycloalkyl sulfonyl group
  • Examples of (cycloalkyl is a 3- to 8-membered ring) include a cyclopropylsulfonyl group and a cyclohexylsulfonyl group.
  • Examples of a C 1-8 alkylaminosulfonyl group include a methylaminosulfonyl group and an ethylaminosulfonyl group.
  • Examples of the C 2-12 dialkylaminosulfonyl group include a dimethylaminosulfonyl group and a diethylaminosulfonyl group.
  • Examples of the C 1-8 alkyl group substituted with a phenyl group include a benzyl group.
  • Examples of the C 2-8 alkenyl group include a vinyl group and a propenyl group.
  • Examples of the 5- or 6-membered heteroaryl group which may be substituted with the Ar substituent in the general formula (I) include a pyridyl group.
  • a substituent which is a substituent that the aryl group of Ar of the above general formula (I) or the 5- or 6-membered heteroaryl group and the phenyl group or pyridyl group of Ar 0 of the general formula (II) may have;
  • 1,2,4-triazole-1- which may be substituted with a C 1-8 alkyl such as a methyl group or an ethyl group
  • the heteroaryl ring may have a carbon atom and a nitrogen atom as ring-constituting atoms, and may further have an oxygen atom.
  • the nitrogen atom of the 3,6-dihydro-2H-pyridine ring is bonded via a carbon atom constituting the ring), for example, a pyrimidyl group or an oxadiazolyl group.
  • pharmaceutically acceptable salts include salts with inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, or fumarate. And salts with organic acids such as mesylate.
  • the compound represented by the general formula (I) or (II) includes a racemate and an optically active substance.
  • the compound represented by the above general formula (I) or (II) includes these hydrates and solvates.
  • A is O
  • B is exemplified (CH 2) n manufacturing method but can be produced in a similar manner for other similar compounds.
  • Halo represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine
  • L represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a leaving group such as a methanesulfonyloxy group or p-toluenesulfonyloxy group.
  • Ar, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, Y and n are the same as above.
  • the starting material (a) can be synthesized by a known method (such as M.V.Cheliah et.al., J. Med. Chem., 2007, 50, 5147, WO2006014213, etc.) and a method analogous thereto. it can.
  • the starting material (b) can be synthesized by a known method (DJ Wustrow et.al., Synthesis, 1991, 993, etc.) and a method analogous thereto. 2)
  • First step The conversion of the starting material (a) and the starting material (b) into the compound of the general formula (c) by the condensation reaction does not participate in the reaction of toluene, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide, etc.
  • Step 2 Conversion of the compound of the general formula (c) into the compound of the general formula (d) is performed in the presence or absence of a base such as pyridine or triethylamine in a solvent such as toluene or dichloromethane.
  • a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, or sodium carbonate
  • a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, dichloromethane complex, etc.
  • the reaction temperature is 20 ° C. to 110 ° C. 3
  • Step 2 Conversion of the compound of the general formula (c) into the compound of the general formula (d) is performed in the presence or absence of a base such as pyridine or triethylamine in a solvent such as toluene or dichloromethane.
  • Step 3 Conversion of the compound of the general formula (d) to the compound of the general formula (f) is carried out by using sodium hydride, potassium carbonate, etc. in a solvent not involved in the reaction such as N, N-dimethylformamide and acetone.
  • the reaction can be carried out by reacting the compound represented by the general formula (e) in the presence of a base. In this case, the reaction temperature is 0 ° C. to 80 ° C.
  • the conversion of the compound of the general formula (c) into the compound of the general formula (f) can also be performed by the following method B.
  • Step 1 Conversion of the compound of the general formula (c) into the compound of the general formula (f) is carried out by using a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, toluene, etc., in a solvent not involved in the reaction, such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, etc.
  • the reaction can be carried out by reacting an azodicarboxylic acid ester with a compound represented by the general formula (e) in the presence of triphenylphosphine or the like. In this case, the reaction temperature is 0 ° C. to 80 ° C.
  • the compound represented by general formula (f) can be manufactured also by the following C method.
  • First step The conversion of the starting material (a) into the compound of the general formula (g) is performed by the method described in the second step and the third step of the method A or the method described in the first step of the method B. It can be performed in the same way.
  • Second Step The conversion of the compound of the general formula (g) into the compound of the general formula (f) can be performed in the same manner as described in the first step of the method A.
  • this invention compound represented by the said general formula (I) or (II) can also be manufactured with reference to said manufacturing method, a postscript Example, and said patent document 1, 2 grade
  • the GPR119 agonist action was examined by measuring the effect of increasing the intracellular cAMP level of the test compound in cells into which human GPR119 was introduced.
  • the metabolic stability of the test compound in the human liver microsome reaction solution was examined. (Example 78 described later) From Tables 2 to 4, it was found that the compounds of the present invention have excellent GPR119 agonist activity and hepatic microsomal metabolic stability.
  • the compound of the present invention described in Example 1 is a comparative compound described in Reference Example 1 having no alkyl group at the 3-position of the 3,6-dihydro-2H-pyridine ring and 3-methyl
  • the comparative compound described in Reference Example 2 which is a piperidine derivative, it was revealed that it has excellent GPR119 agonist activity and liver microsomal metabolic stability.
  • the compound of the above general formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is expected as a therapeutic agent for diabetes because it has excellent GPR119 agonist activity and liver microsomal metabolic stability. Furthermore, it is also expected to be applied to lifestyle-related diseases such as obesity and metabolic syndrome.
  • the compound of the above general formula (I) or (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used in combination with a known therapeutic agent for diabetes.
  • the compound of the above general formula (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered to humans by an appropriate administration method such as oral administration or parenteral administration. It can also be used in combination with other therapeutic agents for diabetes.
  • it can be produced into a dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by conventional methods in the technical field of formulation.
  • a dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by conventional methods in the technical field of formulation.
  • usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments and the like are used.
  • lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose and the like are used, as the disintegrant, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca) and the like, as the lubricant, magnesium stearate,
  • binders include talc and the like, hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like.
  • Solvents, stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives and the like are used for the preparation of injections.
  • IR (KBr, cm ⁇ 1 ): 2976, 2929, 1693, 1595, 1558, 1496, 1456, 1415, 1394, 1367, 1296, 1248, 1173, 1147, 1092, 1041, 1018, 962, 874, 839, 771 546, 528, 486.
  • diethyl azodicarboxylate (2.2 mol / L toluene solution, 0.4 mL, 0. 878 mmol) was added dropwise. After stirring at room temperature for 16 hours, ethyl acetate was added for dilution. After washing with a 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution, it was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to give the title compound (201 mg, yield 77%) as white crystals.
  • IR (KBr, cm ⁇ 1 ): 3005, 2974, 2927, 2871, 1691, 1570, 1479, 1450, 1421, 1365, 1308, 1242, 1161, 1130, 1101, 1041, 970, 874, 854, 814, 777 733, 627, 532, 496.
  • IR (KBr, cm ⁇ 1 ): 2974, 2929, 1691, 1560, 1452, 1419, 1390, 1365, 1315, 1296, 1242, 1174, 1130, 1041, 958, 908, 877, 818, 779, 625, 532 505.
  • IR (KBr, cm ⁇ 1 ): 2976, 2927, 1685, 1653, 1614, 1595, 1577, 1502, 1448, 1429, 1381, 1363, 1248, 1174, 1136, 1059, 1030, 985, 957, 879, 845 , 820, 766, 739, 712, 631, 521.
  • Example 20 4- [2- (4-Carboxyphenoxymethyl) pyridin-5-yl] -3-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate t-butyl Obtained in Example 20 4- [2- (4-Methoxycarbonylphenoxymethyl) pyridin-5-yl] -3-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylate t-butyl (134 mg, 0.306 mmol) in ethanol (3 mL), 1 M aqueous sodium hydroxide solution (0.61 mL, 0.611 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • IR (KBr, cm ⁇ 1 ): 3149, 3122, 3089, 2966, 2927, 2868, 1685, 1593, 1560, 1520, 1448, 1419, 1363, 1300, 1240, 1182, 1136, 1049, 1030, 984, 876 835, 785, 538.
  • methanesulfonyl chloride (21 ⁇ L, 0.271 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Then, saturated ammonium chloride aqueous solution was added and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound (129 mg) as an orange oil.
  • Example 29 (2) 4- [3-chloro-2- (methanesulfonyloxymethyl) pyridin-5-yl] -3-methyl-3,6-dihydro- obtained in Example 29 (2) was obtained.
  • An anhydrous N, N-dimethylformamide solution (0.5 mL) of t-butyl 2H-pyridine-1-carboxylate (37 mg, 0.088 mmol) was added dropwise over 5 minutes. After stirring overnight at room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • methanesulfonyl chloride 50 ⁇ L, 0.646 mmol was added dropwise, and the mixture was stirred overnight at room temperature. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude title compound (59 mg) as light brown crystals.
  • IR (KBr, cm ⁇ 1 ): 3006, 2976, 2927, 2391, 2085, 1982, 1697, 1649, 1610, 1560, 1508, 1466, 1412, 1367, 1319, 1248, 1173, 1140, 1084, 1039, 989 , 876,827,775,521,492.
  • IR (KBr, cm ⁇ 1 ): 3003, 2979, 2924, 2873, 1697, 1651, 1595, 1558, 1498, 1427, 1387, 1296, 1246, 1180, 1142, 1109, 1041, 1041, 966, 918, 891 , 825, 773, 648, 619, 544, 488.
  • Pharmacological experiment 1 (1) Construction of human GPR119 constant expression cell
  • the human GPR119 gene (NM_178471) was purchased from ATCC (ATCC No. 10807349), and PCR amplification was performed so that a BamHI site was formed on the 5 ′ side and an ApaI site was formed on the 3 ′ side.
  • PCR conditions are as follows. Single-stranded DNA in which double-stranded DNA was heat-denatured at 98 ° C. for 10 seconds per cycle and a primer was denatured at 55 ° C.
  • the amount of intracellular cAMP was measured using a commercially available kit (HitHunter TM cAMP XS + Assay (GE Healthcare # 90007503)) and a measuring machine (FLUOstar Optima: BMG LABTECH).
  • the test compound was dissolved in 100% DMSO, was added at a final concentration of 1%.
  • test compound was added to initiate the reaction. After incubating at 37 ° C. for 10 minutes, the remaining test compound was measured by the HPLC-UV method, and the remaining rate was calculated with 0 minute as a reference (residual rate 100%). (Test results)
  • Table 1 shows the GPR119 agonist activity and liver microsomal metabolic stability test results of the comparative compounds described in Reference Examples 1 and 2 and the compound of the present invention described in Example 1.
  • the compound of the present invention described in Example 1 is a comparative compound or a 3-methylpiperidine derivative described in Reference Example 1 that does not have an alkyl group at the 3-position of the 3,6-dihydro-2H-pyridine ring. As compared with a comparative compound described in Reference Example 2, it was revealed that the compound has excellent GPR119 agonist activity and liver microsomal metabolic stability.
  • Tables 2 to 4 show the results of GPR119 agonist activity and liver microsome metabolic stability test of the compounds of the present invention described in the Examples.
  • N. T.A. Not tested cAMP Assay EC 50 ++: ⁇ 100 nM, +: 100 nM to 1000 nM, ⁇ :> 1000 nM Residual rate after 10 minutes of liver microsome metabolic stability A: 50% or more, B: less than 50%
  • Tables 2 to 4 show that the compounds of the present invention have excellent GPR119 agonist activity and hepatic microsomal metabolic stability.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

ＧＰＲ１１９作動薬である次の一般式（ＩＩ）、（式中、Ａｒ０はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－８アルキル基等から選択される置換基で置換されていても良いフェニル基他を表し、Ｒ０はＣ１－８アルキル基を表し、Ｒ０２はＣ１－８アルキル基を表し、そして、Ｒ０４及びＲ０５は水素原子、ハロゲン原子他を表す。）で表される化合物又はその塩を糖尿病治療剤として使用する。

Description

ＧＰＲ１１９作動薬
　本発明はＧＰＲ１１９作動薬に関する。
　生活習慣病の一つである糖尿病は、世界中でその患者数は増加傾向にある。糖尿病の治療方法としては、食事療法、運動療法そして薬物療法（インスリン注射剤、経口糖尿病薬）に分けられる。経口糖尿病薬としては、α－グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース、ボグリボース）、インスリン抵抗性改善剤（塩酸ピオグリタゾン）、ビグアナイド系製剤（塩酸メトホルミン）、スルフォニル尿素系製剤（グリベンクラミド、グリメピリド）、速効型インスリン分泌促進剤（ミチグリニドカルシウム水和物）等が市販されている。
　さらに最近では、インスリンの分泌を増強させる消化管ホルモンであるインクレチン（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）製剤（エクセナチド）やＤＰＰ　ＩＶ阻害剤（シタグリプチン）が開発、販売されており、またＳＧＬＴ阻害剤に関する開発も進められている。
ところで、ＧＰＲ１１９はＮ－Ｏｌｅｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅを内因性ｌｉｇａｎｄとするＧ蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、膵β細胞からインスリンの分泌を亢進する受容体として報告されている。（非特許文献１，非特許文献２）　そしてＧＰＲ１１９作動薬はｉｎ　ｖｉｖｏでの作用においてインクレチンの一つであるＧｌｕｃａｇｏｎ　ｌｉｋｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ－１（ＧＬＰ－１）の血漿中濃度を上げることが認められており（非特許文献３）、間接的にもインスリンの分泌亢進に寄与している可能性がある。さらに、高脂肪食負荷ラットにおいて体重増加を抑制する作用が報告されており（非特許文献１）、エネルギー代謝に関与している可能性も示唆されている。これらのことから、ＧＰＲ１１９作動薬は、糖尿病治療薬としての可能性のみならず、肥満、メタボリックシンドロームといった生活習慣病への適応も期待されている。
　ＧＰＲ１１９作動薬としては、特許文献１には、次の化合物（Ａ）等が記載され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　また特許文献２には、次の化合物（Ｂ）等が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　上記化合物（Ａ）と後記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される本発明化合物とは、前者が、式中にピペリジン環を有するのに対し、後者は３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン環を有することの相違がある。
　一方、上記化合物（Ｂ）は後記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される本発明化合物と同じ３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン環構造を有するが、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン環の３位は無置換であるのに対し、本発明化合物は、３位がアルキル基であることを特徴とする。なお、後記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される本発明化合物は、特許文献２記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の範囲に含まれるが、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン環がアルキル基等で置換された具体的な化合物の記載はない。
ＷＯ２０１０／００８７３９ ＷＯ２０１０／０１３８４９
Ｏｖｅｒｔｏｎ　ＨＡ他，Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂ．，２００６，３，１６７－１７５． Ｃｈｕ　ＺＬ他，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００７，１４８，２６０１－２６０９. Ｃｈｕ　ＺＬ他，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００８，１４９，２０３８－２０４７.
　本発明の目的は下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、並びにこれらを有効成分として含有する糖尿病治療剤を提供することにある。
　即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ａｒはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１～８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２～１２）、シクロアルキルアミノカルボニル基（シクロアルキルは３～８員環）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１～８）、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１～８）、Ｃ１－８アルキルスルフィニル基、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基（シクロアルキルは３～８員環）、スルファモイル基、Ｃ１－８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基及び５又は６員環のヘテロアリール基から選択される置換基で置換されていても良いアリール基又は置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基を表し、
Ａは（ＣＨ２）ｍ、Ｏ、ＮＲ６又は結合手を表し、
ここで、ｍは１～３の整数を表し、Ｒ６は水素原子又はＣ１－８アルキル基を表し、
Ｂは（Ｃ（Ｒ７）Ｈ）ｎ、Ｏ又はＮＲ８を表し、
ここで、ｎは１～３の整数を表し、Ｒ７及びＲ８は水素原子又はＣ１－８アルキル基を表す。
但し、ＡがＯ、ＮＲ６又は結合手のとき、ＢはＯ又はＮＲ８ではない。
Ｘ，Ｙの何れか一つはＮで、他方はＣＲ９であるか、又はＸ及びＹが共にＮであり、
ここで、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表し、
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＲ１０，Ｃ（Ｏ）Ｒ１１，ＳＯ２Ｒ１２，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４，ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）を表すか、又はハロゲン原子、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基及び１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子も有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介して３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン環の窒素原子と結合している）を表し、
　ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６はＣ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル基で置換されたＣ１－８アルキル基を表し、
　Ｒ２はＣ１－８アルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子又はＣ１－８アルキル基を表し、
そして、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていても良く水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表す。）
　また、本発明は、次の一般式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ａｒ０はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１～８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２～１２）、シクロアルキルアミノカルボニル基（シクロアルキルは３～８員環）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１～８）、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１～８）、Ｃ１－８アルキルスルフィニル基、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基（シクロアルキルは３～８員環）、スルファモイル基、Ｃ１－８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基及び置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基から選択される置換基が１～３個置換されていても良いフェニル基又はピリジル基を表し、
　Ｒ０はＣ１－８アルキル基を表し、
　Ｒ０２はＣ１－８アルキル基を表し、
そして、Ｒ０４及びＲ０５は同一又は異なっていても良く水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表す。）
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤に関する。
　さらにまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＧＰＲ１１９作動薬に関する。
　次に本発明を詳細に説明する。
　上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
Ａｒがハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１～８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２～１２）、シクロアルキルアミノカルボニル基（シクロアルキルは３～８員環）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１～８）、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１～８）、Ｃ１－８アルキルスルフィニル基、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基（シクロアルキルは３～８員環）、スルファモイル基、Ｃ１－８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基及び置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基から選択される置換基を１～３個有していても良いフェニル基又はピリジル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（２）
　Ａｒがハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－８アルキル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、カルボキシル基、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）、シクロアルキルアミノカルボニル基（シクロアルキルは３～８員環）、アミノ基、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基（シクロアルキルは３～８員環）、スルファモイル基及び置換基を有していても良い５員環のヘテロアリール基から選択される置換基で置換されていても良いフェニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（３）　
ＡがＯで、ＢがＣＨ２である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）若しくは（２）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（４）　
ＸがＮで、ＹがＣＨである上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）～（３）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（５）
Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ１０である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）～（４）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（６）
Ｒ１０がＣ１－８アルキル基である上記（５）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（７）
Ｒ１０がＣ３－５アルキル基である上記（５）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（８）
Ｒ１が３－Ｃ１－８アルキル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基、５－Ｃ１－８アルキル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基又は５－エチルピリミジン－２－イル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）～（４）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（９）
Ｒ２がメチル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）～（８）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１０）
Ｒ３が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）～（９）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１１）
Ｒ４及びＲ５が水素原子又はハロゲン原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）～（１０）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
　上記一般式（ＩＩ）で表される化合物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１２）
　Ａｒ０がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－８アルキル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、カルボキシル基、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）、シクロアルキルアミノカルボニル基（シクロアルキルは３～８員環）、アミノ基、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基（シクロアルキルは３～８員環）、スルファモイル基及び置換基を有していても良い５員環のヘテロアリール基から選択される置換基で置換されていても良いフェニル基である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１３）
Ｒ０がＣ３－５アルキル基である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（１２）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１４）
Ｒ０２がメチル基である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（１２）若しくは（１３）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（１５）
Ｒ０４及びＲ０５が水素原子又はハロゲン原子である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又は上記（１２）～（１４）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
更に、本発明化合物としては、以下の化合物が好ましい。
　
　４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（実施例１）、
　４－［２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（実施例５）、
　４－［２－（２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（実施例１７）、
４－［２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（実施例４８）、
　４－［３－フルオロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（実施例５９）、
　４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（実施例６２）
及び
　４－［２－[（６－メタンスルホニル－２－メチルピリジン－３－イル）オキシメチル]ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（実施例６４）。
　上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等が挙げられ、Ｃ１－８アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ－プロピル基、ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基若しくはヘキシル基等が挙げられる。
　また３～６員環のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
また、Ｃ１－８アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基若しくはプロポキシ基等が挙げられ、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、２－フルオロエチル基若しくはトリフルオロメチル基等が挙げられ、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基としては、フルオロメトキシ基若しくはトリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
また、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）としては、メトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基等が挙げられ、アシル基（アルキルの炭素数は１～８）としては、アセチル基等が挙げられ、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）としては、メチルアミノカルボニル基若しくはエチルアミノカルボニル基等が挙げられ、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２～１２）としては、ジメチルアミノカルボニル基若しくはジエチルアミノカルボニル基等が挙げられ、シクロアルキルアミノカルボニル基（シクロアルキルは３～８員環）としては、シクロプロピルアミノカルボニル基等が挙げられ、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）としては、メトキシカルボニルメチルカルボニル基若しくはエトキシカルボニルメチルカルボニル基等が挙げられる。
また、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１～８）としては、メタンスルホニルメチル基若しくはエタンスルホニルメチル基等が挙げられ、Ｃ１－８アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基若しくはエチルアミノ基等が挙げられ、Ｃ２－１２ジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基若しくはジエチルアミノ基等が挙げられ、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ基としては、メタンスルホニルアミノ基若しくはエタンスルホニルアミノ基等が挙げられ、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１～８）としては、アセチルアミノ基等が挙げられる。
また、Ｃ１－８アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基若しくはエチルスルフィニル基等が挙げられ、Ｃ１－８アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基若しくはエタンスルホニル基等が挙げられ、シクロアルキルスルホニル基（シクロアルキルは３～８員環）としては、シクロプロピルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基等が挙げられ、Ｃ１－８アルキルアミノスルホニル基としては、メチルアミノスルホニル基若しくはエチルアミノスルホニル基等が挙げられ、Ｃ２－１２ジアルキルアミノスルホニル基としては、ジメチルアミノスルホニル基若しくはジエチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
　また、フェニル基で置換されたＣ１－８アルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
　またＣ２－８アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基等が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）のＡｒの置換基で置換されていても良い５又は６員環のヘテロアリール基としては、ピリジル基等が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）のＡｒのアリール基又は５又は６員環のヘテロアリール基及び一般式（ＩＩ）のＡｒ０のフェニル基又はピリジル基が有していても良い置換基である置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基としては、メチル基、エチル基等のＣ１－８アルキル等で置換されていても良い１，２，４－トリアゾ－ル－１－イル基、テトラゾ－ル－１－イル基、又は１，３，４－オキサジアゾール－２－イル基等が挙げられる。

　また、上記一般式（Ｉ）でのＲ１の５又は６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子も有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介して３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン環の窒素原子と結合している）としては、ピリミジル基又はオキサジアゾリル基等が挙げられる。
　上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物において、薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸との塩、又はフマル酸塩、メシル酸塩等の有機酸との塩が挙げられる。
　本発明には、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物には、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。
　本発明には、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。
　次に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩の製造方法を示す。

　以下に、ＡがＯ、Ｂが（ＣＨ２）ｎの製造方法を例示するが、他の類似化合物についても同様の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
＜Ａ法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｈａｌｏは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表し、Ｌは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同じ。）
１）出発原料（ａ）は、公知の方法（Ｍ．Ｖ．Ｃｈｅｌｌｉａｈ　ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０，５１４７，ＷＯ２００６１１４２１３など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。また、出発原料（ｂ）は、公知の方法（Ｄ．Ｊ．Ｗｕｓｔｒｏｗ　ｅｔ．ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，９９３など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。

２）第１工程
出発原料（ａ）と出発原料（ｂ）の縮合反応による一般式（ｃ）の化合物への変換は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン錯体等の触媒を用いて行うことができる。この場合、反応温度は２０℃～１１０℃である。

３）第２工程
一般式（ｃ）の化合物の一般式（ｄ）の化合物への変換は、トルエン、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下、あるいは非存在下、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、塩化チオニル等を反応させることにより行うことができる。

４）第３工程
一般式（ｄ）の化合物の一般式（ｆ）の化合物への変換は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトン等の反応に関与しない溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、一般式（ｅ）で表される化合物を反応させることにより行うことができる。この場合、反応温度は０℃～８０℃である。

また、一般式（ｃ）の化合物の一般式（ｆ）の化合物への変換は、下記のＢ法によっても行うことができる。
＜Ｂ法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同じ。）

１）第１工程
一般式（ｃ）の化合物の一般式（ｆ）の化合物への変換は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸エステルと、トリフェニルホスフィン等の存在下、一般式（ｅ）で表される化合物を反応させることにより行うことができる。この場合、反応温度は０℃～８０℃である。

また、一般式（ｆ）で表される化合物は、下記のＣ法によっても製造することができる。
＜Ｃ法＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ａｒ、Ｈａｌｏ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同じ。）
１）第１工程
出発原料（ａ）の一般式（ｇ）の化合物への変換は、前記Ａ法の第２工程及び第３工程で述べた方法もしくは前記Ｂ法の第１工程で述べた方法と同様にして行うことができる。

２）第２工程
一般式（ｇ）の化合物の一般式（ｆ）の化合物への変換は、前記Ａ法の第１工程で述べた方法と同様にして行うことができる。

なお、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される本発明化合物は上記の製造方法、後記実施例、並びに前記の特許文献１、２等を参考にして製造することもできる。
　次に薬理試験について述べる。
ヒトＧＰＲ１１９を導入した細胞における被検化合物の細胞内ｃＡＭＰ量の上昇作用を測定することにより、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用を検討した。またヒト肝ミクロソーム反応液における被験化合物の代謝安定性について検討した。（後記実施例７８）
表２～４から本発明化合物は、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト活性及び肝ミクロソーム代謝安定性を有することが判明した。
　就中、表１から明らかなように実施例１記載の本発明化合物は、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン環の３位にアルキル基を有しない参考例１記載の比較化合物や３－メチルピペリジン誘導体である参考例２記載の比較化合物に比べ、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト活性及び肝ミクロソーム代謝安定性を有することが明らかになった。
　従って、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト作用、並びに肝ミクロソーム代謝安定性を有することから、糖尿病治療薬として期待され、さらに肥満、メタボリックシンドロームといった生活習慣病への適応も期待されている。
　上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、公知の糖尿病治療薬との併用で用いることもできる。
　上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の糖尿病治療剤と併用することも可能である。
　製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
　これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
　投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を１日約０．０１ｍｇ～１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ～２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。

　次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
窒素雰囲気下、５－ブロモ－２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン（５３ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５０ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（６．３ｍｇ，７．７４μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１０１ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２１時間加熱攪拌後、室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝５：１）により精製し、表題化合物（２５ｍｇ，収率３５％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．８－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），５．９－６．０（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル臭化水素酸塩
実施例１で得た４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１００ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）－酢酸エチル（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、氷冷下に４８％臭化水素酸（４９．７μＬ，０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、エタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（１．５ｍＬ）、ジエチルエーテル（４ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して表題化合物（１５８ｍｇ，収率６１％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９（Ｍ（遊離塩基）＋１）
ｍ．ｐ．：１３６－１４３℃
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．１（２Ｈ，ｍ），４．２－４．７（１Ｈ，ｍ），５．８３（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：２９７６，２９２９，１６９３，１５９５，１５５８，１４９６，１４５６，１４１５，１３９４，１３６７，１２９６，１２４８，１１７３，１１４７，１０９２，１０４１，１０１８，９６２，８７４，８３９，７７１，５４６，５２８，４８６．
４－［２－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）５－ブロモ－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン
窒素雰囲気下、２－フルオロ－４－ニトロフェノール（１２５ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）、５－ブロモピリジン－２－メタノール（１５０ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２３０ｍｇ，０．８７８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，０．４ｍＬ，０．８７８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、酢酸エチルを加えて希釈した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製し、表題化合物（２０１ｍｇ，収率７７％）を白色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：５．３１（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０－８．１（２Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（２）４－［２－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た５－ブロモ－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン（２００ｍｇ，０．６１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（１６０ｍｇ，収率５９％）を黄色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｓ），５．９－６．０（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０－８．１（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
亜鉛末（４３０ｍｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液に懸濁し、室温で５分間撹拌後、ろ取した。得られた亜鉛末及び塩化カルシウム（２０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混液に懸濁し、９０℃に加熱した。実施例３で得た４－［２－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（８０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液を滴下し、９０℃で１時間加熱撹拌後、室温まで放冷し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮後、酢酸エチルを加えて希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物（２５ｍｇ，収率３４％）を褐色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．８－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．９－６．０（１Ｈ，ｍ），６．３－６．４（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例４で得た４－［２－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２５ｍｇ，６０．５μｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１８ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸エチル（５５μＬ，０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で２時間撹拌後、室温まで放冷し、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１→０：１００）により精製し、表題化合物（１０ｍｇ，収率３５％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５２（９Ｈ，ｓ），２．８－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），５．８－６．０（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３－７．５（１Ｈ，ｍ），７．５－７．６（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
４－［２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル塩酸塩
実施例５で得た４－［２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－酢酸エチル溶液（５３μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して表題化合物（５３ｍｇ，収率５０％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ（遊離塩基）＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．９－３．１（１Ｈ，ｍ），３．１－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．３－４．５（１Ｈ，ｍ），５．５８（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｓ）．
４－［２－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例３（１）で得た５－ブロモ－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン（６０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（６０ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（５９ｍｇ，収率７５％）を黄色結晶として得た

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），４．９－５．０（１Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｓ），５．９－６．０（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０－８．１（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例７で得た４－［２－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（５９ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の手法で表題化合物（５５ｍｇ，収率１００％）を褐色アモルファスとして得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．３（６Ｈ，ｍ），２．８－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３－３．５（３Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），４．９－５．０（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．９－６．０（１Ｈ，ｍ），６．３－６．４（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例８で得た４－［２－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（５５ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（２１ｍｇ，収率３３％）を黄色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），５．９－６．１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３－７．５（１Ｈ，ｍ），７．５－７．６（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３，３－ジメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
３，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン（５１ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ，０．００７８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７２ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に懸濁し、８０℃で５．５時間撹拌した。室温まで放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、表題化合物（３７ｍｇ，収率５４％）を淡黄色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０５（６Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３－３．４（２Ｈ，ｍ），４．０－４．１（２Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），５．４－５．６（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５－７．６（１Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
４－［２－（２－メタンスルホニルピリジン－５－イルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）５－ブロモ－２－（２－メタンスルホニルピリジン－５－イルオキシメチル）ピリジン
５－ヒドロキシ－２－メタンスルホニルピリジン（１３０ｍｇ，０．７５１ｍｍｏｌ）及び５－ブロモピリジン－２－メタノール（１４１ｍｇ，０．７５１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３（１）と同様の手法で表題化合物（２０４ｍｇ，収率７９％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．１９（３Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（２）４－［２－（２－メタンスルホニルピリジン－５－イルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た５－ブロモ－２－（２－メタンスルホニルピリジン－５－イルオキシメチル）ピリジン（６０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（６８ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（３５ｍｇ，収率４４％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．４－７．５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：３００５，２９７４，２９２７，２８７１，１６９１，１５７０，１４７９，１４５０，１４２１，１３６５，１３０８，１２４２，１１６１，１１３０，１１０１，１０４１，９７０，８７４，８５４，８１４，７７７，７３３，６２７，５３２，４９６．
４－［２－（２－メタンスルホニルピリジン－５－イルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例１１（１）で得た５－ブロモ－２－（２－メタンスルホニルピリジン－５－イルオキシメチル）ピリジン（６０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（６５ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（３２ｍｇ，収率４１％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．４（６Ｈ，ｍ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．３－３．５（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），５．９－６．０（１Ｈ，ｍ），７．４－７．５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：２９７８，２９２４，１６８５，１５７４，１４５４，１４２９，１３８７，１３１１，１２３６，１１６３，１１２８，１１０１，１０２４，９５５，９１６，８３５，７７５，７３３，６２５，５４０，４９４，４１８．
４－［２－（２－メタンスルホニルピリミジン－５－イルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）５－ブロモ－２－（２－メチルチオピリミジン－５－イルオキシメチル）ピリジン
５－ヒドロキシ－２－メチルチオピリミジン（１４５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）及び５－ブロモピリジン－２－メタノール（１９２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３（１）と同様の手法で表題化合物（２５５ｍｇ，収率８０％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．５５（３Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．３３（２Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（２）５－ブロモ－２－（２－メタンスルホニルピリミジン－５－イルオキシメチル）ピリジン
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１．００ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、上記で得た５－ブロモ－２－（２－メチルチオピリミジン－５－イルオキシメチル）ピリジン（２５５ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した。室温で２時間撹拌し、飽和炭酸カリウム水溶液で中和後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、表題化合物（１４３ｍｇ，収率５１％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．３１（３Ｈ，ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６３（２Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（３）４－［２－（２－メタンスルホニルピリミジン－５－イルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た５－ブロモ－２－（２－メタンスルホニルピリミジン－５－イルオキシメチル）ピリジン（４０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４１ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（３４ｍｇ，収率６３％）を微褐色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－３．０（１Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．７－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．６４（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：２９７４，２９２９，１６９１，１５６０，１４５２，１４１９，１３９０，１３６５，１３１５，１２９６，１２４２，１１７４，１１３０，１０４１，９５８，９０８，８７７，８１８，７７９，６２５，５３２，５０５．
４－［２－（５－メタンスルホニルピリジン－２－イルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）５－ブロモ－２－（５－メタンスルホニルピリジン－２－イルオキシメチル）ピリジン
２－ブロモ－５－メタンスルホニルピリジン（２８０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）及び５－ブロモピリジン－２－メタノール（２２３ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、－１５℃に冷却した。カリウムｔ－ブトキシド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１．７８ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、およびクロロホルム：メタノール＝１００：１）により精製し、表題化合物（１３８ｍｇ，収率３４％）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．０８（３Ｈ，ｓ），５．５５（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（２）４－［２－（５－メタンスルホニルピリジン－２－イルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た５－ブロモ－２－（５－メタンスルホニルピリジン－２－イルオキシメチル）ピリジン（６８ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（６４ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（１３ｍｇ，収率１４％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．８－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．５９（２Ｈ，ｓ），５．９－６．０（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－（５－メタンスルホニルピリジン－２－イルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例１４（１）で得た５－ブロモ－２－（５－メタンスルホニルピリジン－２－イルオキシメチル）ピリジン（７０ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（６３ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（８ｍｇ，収率９％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．３（６Ｈ，ｍ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．５９（２Ｈ，ｓ），５．９－６．０（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－（４－シアノフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）４－［（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ］ベンゾニトリル
４－ヒドロキシベンゾニトリル（１９０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）及び５－ブロモピリジン－２－メタノール（１４１ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３（１）と同様の手法で表題化合物（１６１ｍｇ，収率３５％）を白色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：５．２０（２Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（２）４－［２－（４－シアノフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た４－［（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ］ベンゾニトリル（１６０ｍｇ，０．５５３ｍｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１９７ｍｇ，０．６０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（５６ｍｇ，収率２３％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－３．０（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－（２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）５－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン
２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノール（１２０ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）及び５－ブロモピリジン－２－メタノール（１０８ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３（１）と同様の手法で表題化合物（２０５ｍｇ，収率９４％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．０６（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．４－７．６（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（２）４－［２－（２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た５－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン（６０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５７ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（１６ｍｇ，収率２０％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），５．４２（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．４－７．６（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－（２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例１７（１）で得た５－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン（６０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（５４ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（４２ｍｇ，収率５５％）を淡黄色油状物として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．４（６Ｈ，ｍ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．３－３．５（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．４１（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．４－７．６（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
３－メチル－４－［２－［４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）４－［２－［４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例１６で得た４－［２－（４－シアノフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４８ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶解し、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．１ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（５０ｍｇ，収率９７％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５３（９Ｈ，ｓ），２．８－３．０（１Ｈ，ｍ），３．１－３．５（１Ｈ，ｍ），３．７－３．９（２Ｈ，ｍ），４．１－４．４（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｓ），５．６９（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．４５（１Ｈ，ｓ）．

（２）３－メチル－４－［２－［４－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た４－［２－［４－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４９ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、酢酸（６μＬ，０．１１２ｍｍｏｌ），１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１９ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下に、ジイソプロピルエチルアミン（６４μＬ，０．３６９ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２６ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をトルエン（２ｍＬ）に懸濁し、２時間加熱還流した。室温まで放冷後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９７：３）により精製して表題化合物（２３ｍｇ，収率４５％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．７－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
４－［２－（４－メトキシカルボニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）４－［（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ］安息香酸メチル
４－ヒドロキシ安息香酸メチル（２２８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）及び５－ブロモピリジン－２－メタノール（２８２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３（１）と同様の手法で表題化合物（３３６ｍｇ，収率７０％）を白色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（２）４－［２－（４－メトキシカルボニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た４－［（５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ］安息香酸メチル（２２４ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３３７ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（１３９ｍｇ，収率４６％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．７－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
３－メチル－４－［２－［４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）４－［２－（４－ヒドラジノカルボニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例２０で得た４－［２－（４－メトキシカルボニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５１ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（４５μＬ，０．９３０ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で一晩撹拌し、さらにヒドラジン一水和物（１８０μＬ，３．７０ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。室温まで放冷後、減圧下溶媒を留去して表題化合物（５３ｍｇ，収率定量的）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），３．９－４．２（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（２）３－メチル－４－［２－［４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た４－［２－（４－ヒドラジノカルボニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
（５１ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）及びオルト酢酸トリエチル（０．５ｍＬ）を混合し、１００℃で一晩撹拌した。室温まで放冷後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９５：５）により精製して表題化合物（３８ｍｇ，収率７１％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．７－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：２９７６，２９２７，１６８５，１６５３，１６１４，１５９５，１５７７，１５０２，１４４８，１４２９，１３８１，１３６３，１２４８，１１７４，１１３６，１０５９，１０３０，９８５，９５７，８７９，８４５，８２０，７６６，７３９，７１２，６３１，５２１．
４－［２－（４－カルボキシフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例２０で得た４－［２－（４－メトキシカルボニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１３４ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６１ｍＬ，０．６１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。１０％クエン酸水溶液で中和し、析出した結晶をろ取、水洗後、減圧下乾燥して表題化合物（１１４ｍｇ，収率８８％）を白色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．７－４．０（２Ｈ，ｍ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
４－［２－［４－（シクロプロピルカルバモイル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例２２で得た４－［２－（４－カルボキシフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３０ｍｇ，７０．７μｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（５μＬ，７７．７μｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（１２ｍｇ，７７．７μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下に、Ｎ－メチルモルホリン（９μＬ，７７．７μｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１５ｍｇ，７７．７μｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３）により精製して表題化合物（２２ｍｇ，収率６８％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．５－０．７（２Ｈ，ｍ），０．８－０．９（２Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－３．０（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．７－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
３－メチル－４－［２－［４－（１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）５－ブロモ－２－［４－（１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン
４－（１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェノール（１００ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）及び５－ブロモピリジン－２－メタノール（１１７ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３（１）と同様の手法で表題化合物（１５７ｍｇ，収率７６％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：５．２６（２Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（２）３－メチル－４－［２－［４－（１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た５－ブロモ－２－［４－（１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン（７０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１０２ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（４４ｍｇ，収率４７％）を淡黄色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ＋１）
ｍ．ｐ．：１３４－１３８℃
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．７－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６－７．７（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：３１４９，３１２２，３０８９，２９６６，２９２７，２８６８，１６８５，１５９３，１５６０，１５２０，１４４８，１４１９，１３６３，１３００，１２４０，１１８２，１１３６，１０４９，１０３０，９８４，８７６，８３５，７８５，５３８．
３－メチル－４－［２－（４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）５－ブロモ－２－（４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン
４－ニトロフェノール（２７８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）及び５－ブロモピリジン－２－メタノール（３７６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例３（１）と同様の手法で表題化合物（３８０ｍｇ，収率６１％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：５．２５（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（２）３－メチル－４－［２－（４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た５－ブロモ－２－（４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン（３７９ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４３６ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（２０３ｍｇ，収率３９％）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．７－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－（４－アミノフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例２５で得た３－メチル－４－［２－（４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２０２ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の手法で表題化合物（１３７ｍｇ，収率７３％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．７－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
３－メチル－４－［２－［４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例２６で得た４－［２－（４－アミノフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（２９ｍｇ，収率６３％）を微褐色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．７－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
３－メチル－４－［２－［４－（５－メチルテトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例２６で得た４－［２－（４－アミノフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）及びオルト酢酸トリエチル（９６μＬ，０．５７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（７．２ｍｇ，収率１５％）を微褐色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．７－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［３－クロロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノール　カリウム塩
２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノール（１００ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、０．５ｍｏｌ／Ｌエタノール性水酸化カリウム溶液（１．２２ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を灰色結晶として定量的に得た。

（２）４－［３－クロロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
窒素雰囲気下、４－［３－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（８３ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（５１μＬ，０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。続いてメタンスルホニルクロリド（２１μＬ，０．２７１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物の粗体（１２９ｍｇ）を橙色油状物として得た。

（３）４－［３－クロロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
窒素雰囲気下、上記で得た粗体の４－［３－クロロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４７ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノール　カリウム塩（２５ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、表題化合物（４１ｍｇ，収率７３％，２工程）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｓ），５．９－６．１（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．
４－［３－クロロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例２９で得た４－［３－クロロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（０．３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を滴下した。室温にて１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。
　得られた４－［３－クロロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジンの粗体を無水ジクロロメタン（０．３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（４５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソプロピル（１１μＬ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、表題化合物（２６ｍｇ，収率８３％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．４（６Ｈ，ｍ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．３－４．４（１Ｈ，ｍ），５．０－５．１（１Ｈ，ｍ），５．４３（２Ｈ，ｓ），５．９－６．０（１Ｈ，ｍ），７．３－７．４（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｍ）．
４－［３－クロロ－２－［４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（２．６ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却し、４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノール（９ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を５分間かけて滴下した。室温で３０分間撹拌した後、実施例２９（２）で得た、４－［３－クロロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３７ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を５分間かけて滴下した。室温で一晩撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）により精製し、表題化合物（２５ｍｇ，収率８７％）を黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），５．９－６．１（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［３－クロロ－２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノール（１３ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）及び４－［３－クロロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３９ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の手法で表題化合物（８ｍｇ，収率２３％）を微褐色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．４５（２Ｈ，ｓ），５．９－６．１（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［３－クロロ－２－（４－シアノ－３－フルオロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
４－シアノ－３－フルオロフェノール（１２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）及び４－［３－クロロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３７ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９（１）及び実施例２９（３）と同様の手法で表題化合物（３ｍｇ，収率７％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．３３（２Ｈ，ｓ），５．９－６．１（１Ｈ，ｍ），６．８－７．０（２Ｈ，ｍ），７．５－７．６（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［３－クロロ－２－（２－クロロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２－クロロ－４－メタンスルホニルフェノール（２１ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）及び４－［３－クロロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３２ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の手法で表題化合物（９ｍｇ，収率１８％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．４５（２Ｈ，ｓ），５．９－６．１（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［３－クロロ－２－［（４－メタンスルホニルフェニル）チオメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）ジメチルチオカルバミン酸Ｏ－（４－メタンスルホニルフェニル）エステル
窒素雰囲気下、４－メタンスルホニルフェノール（１５０ｍｇ，０．８７１ｍｍｏｌ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１９５ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（１６２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）に溶解し、８０℃で５時間加熱撹拌した。室温まで放冷し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を再結晶（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝５：１：１）により精製し、表題化合物（４９ｍｇ，収率２２％）を白色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．０９（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）．

（２）４－メタンスルホニルチオフェノール
上記で得たジメチルチオカルバミン酸Ｏ－（４－メタンスルホニルフェニル）エステル（４９ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を１８０℃で４８時間加熱撹拌した。室温まで放冷し、メタノール（２ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて１００℃で一晩加熱撹拌した。室温まで放冷し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）を加えて、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物の粗体（３０ｍｇ）を無色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．０４（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．

（３）４－［３－クロロ－２－［（４－メタンスルホニルフェニル）チオメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
窒素雰囲気下、上記で得た４－メタンスルホニルチオフェノール（３０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）、４－［３－クロロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３８ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７８ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）をアセトン（１．６ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→２：３）により精製し、表題化合物（４ｍｇ，収率８％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．２－３．３（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），５．９－６．１（１Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［３－クロロ－２－（２－フルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２－フルオロ－４－メタンスルホニルフェノール（３５ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）及び４－［３－クロロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３７ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９（１）及び実施例２９（３）と同様の手法で表題化合物（３１ｍｇ，収率６９％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．４３（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６－７．７（３Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［３－クロロ－２－（４－スルファモイルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
４－ヒドロキシベンゼンスルホンアミドカリウム塩（３７ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）及び４－［３－クロロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３７ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９（３）と同様の手法で表題化合物（２１ｍｇ，収率４７％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．７－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノール（１１ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）及び４－［３－クロロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９（１）及び実施例２９（３）と同様の手法で表題化合物（８ｍｇ，収率３０％）を淡黄色油状物として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．５３（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．４－７．６（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［３－クロロ－２－（３－フルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
３－フルオロ－４－メタンスルホニルフェノール（１４ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）及び４－［３－クロロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２９ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９（１）及び実施例２９（３）と同様の手法で表題化合物（２０ｍｇ，収率５６％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．８－７．０（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［３－クロロ－２－（２，３－ジフルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２，３－ジフルオロ－４－ニトロフェノール（５３ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）及び４－［３－クロロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１００ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９（１）及び実施例２９（３）と同様の手法で表題化合物（３２ｍｇ，収率２７％）を淡黄色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．０－４．５（１Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０－７．１（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．８－８．０（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－（４－アミノ－２，３－ジフルオロフェノキシメチル）－３－クロロピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例４０で得た４－［３－クロロ－２－（２，３－ジフルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３２ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の手法で表題化合物（１９ｍｇ，収率６２％）を黄色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），５．９９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．４－６．５（１Ｈ，ｍ），６．７－６．８（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
４－［３－クロロ－２－［２，３－ジフルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例４１で得た４－［２－（４－アミノ－２，３－ジフルオロフェノキシメチル）－３－クロロピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１９ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（１２ｍｇ，収率５７％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．４６（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１－７．２（１Ｈ，ｍ），７．５－７．６（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［３－クロロ－２－［２－フルオロ－４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２－フルオロ－４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノール（１８ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）及び４－［３－クロロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の手法で表題化合物（１３ｍｇ，収率２９％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．２－７．３（１Ｈ，ｍ），７．３－７．４（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［３－クロロ－２－（３－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
３－フルオロ－４－ニトロフェノール（３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び４－［３－クロロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（７４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９（１）及び実施例２９（３）と同様の手法で表題化合物（５８ｍｇ，収率６９％）を白色アモルファスとして得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．７－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．０１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．８－７．０（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０－８．２（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシメチル）－３－クロロピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
　実施例４４で得た、４－［３－クロロ－２－（３－フルオロ－４－ニトロフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４と同様の手法で表題化合物（５４ｍｇ，収率１００％）を褐色アモルファスとして得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．６－６．８（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
４－［３－クロロ－２－［３－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例４５で得た、４－［２－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシメチル）－３－クロロピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様の手法で表題化合物（４０ｍｇ，収率６７％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０－７．１（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７－７．９（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－［２－フルオロ－４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）５－ブロモ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン
窒素雰囲気下、５－ブロモピリジン－２－メタノール（８０ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１７７μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。続いてメタンスルホニルクロリド（５０μＬ，０．６４６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物の粗体（５９ｍｇ）を淡褐色結晶として得た。

（２）５－ブロモ－２－［２－フルオロ－４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン
窒素雰囲気下、２－フルオロ－４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノール（７６ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）及び上記で得た５－ブロモ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン（５９ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を用いて実施例３１と同様の手法で表題化合物（６７ｍｇ，収率４５％，２工程）を白色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：５．２７（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５－７．６（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（３）４－［２－［２－フルオロ－４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
窒素雰囲気下、上記で得た５－ブロモ－２－［２－フルオロ－４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン（３０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２８ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（８ｍｇ，収率２１％）を微褐色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），５．９－６．１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）５－ブロモ－２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン
２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノール（４４ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン（４８ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９（１）及び実施例２９（３）と同様の手法で表題化合物（３２ｍｇ，収率４０％）を淡黄色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．２０（３Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．９－７．０（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６－７．７（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（２）４－［２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
窒素雰囲気下、上記で得た５－ブロモ－２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン（３２ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２７ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（９ｍｇ，収率２１％）を淡黄色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．９－６．１（１Ｈ，ｍ），６．９－７．０（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７－７．６（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル塩酸塩
実施例４８で得た４－［２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１９３ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）を用い、実施例６と同様の手法で表題化合物（１７９ｍｇ，収率８４％）を微淡褐色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ（遊離塩基）＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．１（２Ｈ，ｍ），４．２－４．６（１Ｈ，ｍ），５．８７（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１－７．３（１Ｈ，ｍ），７．７－７．８（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：３００６，２９７６，２９２７，２３９１，２０８５，１９８２，１６９７，１６４９，１６１０，１５６０，１５０８，１４６６，１４１２，１３６７，１３１９，１２４８，１１７３，１１４０，１０８４，１０３９，９８９，８７６，８２７，７７５，５２１，４９２．
４－［２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例４８（１）で得た５－ブロモ－２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン（６０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（５４ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（３１ｍｇ，収率４０％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．４（６Ｈ，ｍ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３－３．５（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．９－７．１（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６－７．８（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：２９７６，２９２９，１６９１，１６２４，１５１０，１４６８，１４２７，１３８９，１３１１，１２６７，１２３４，１１６９，１１３６，１０８８，１０２８，９８７，９６２，９１６，８９７，８５０，８１２，７６４，６５２，６０４，５１９，４９０．
５－エチル－２－［４－［２－［２－フルオロ－４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］ピリミジン
実施例４７で得た４－［２－［２－フルオロ－４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１７５μＬ）を滴下した。室温で３０分攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。
続いて、窒素雰囲気下、得られた４－［２－［２－フルオロ－４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジンの粗体をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（２６ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－５－エチルピリミジン（４．５μＬ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩加熱攪拌した。室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、表題化合物（６ｍｇ，収率３５％）を淡黄色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９－３．０（１Ｈ，ｍ），３．６－３．７（１Ｈ，ｍ），４．１－４．２（１Ｈ，ｍ），４．３－４．４（１Ｈ，ｍ），４．５－４．７（１Ｈ，ｍ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．０－６．１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５－７．６（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．２２（２Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［３－フルオロ－２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
５－ブロモ－３－フルオロ－２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン（２６ｍｇ，７２．２μｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２６ｍｇ，７９．４μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物を（２４ｍｇ，収率７０％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－３．９（１Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．９－６．１（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
４－［３－フルオロ－２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
５－ブロモ－３－フルオロ－２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン（２６ｍｇ，７２．２μｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（２５ｍｇ，７９．４μｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物を（１８ｍｇ，収率５４％）を黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．９－４．０（１Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．９－６．１（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
４－［３－フルオロ－２－［２，６－ジフルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）５－ブロモ－２－［（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－３－フルオロピリジン
（５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（３００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．９１ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２４１ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３２：１→１：１）により精製し、表題化合物（３８６ｍｇ，収率８３％）を淡黄色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．１１（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．

（２）４－［２－［（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－３－フルオロピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た５－ブロモ－２－［（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－３－フルオロピリジン（３４２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３８０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（３６３ｍｇ，収率７８％）を無色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．１２（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．９－６．０（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．

（３）４－（３－フルオロ－２－ヒドロキシメチルピリジン－５－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
窒素雰囲気下、上記で得た４－［２－［（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－３－フルオロピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３６３ｍｇ，０．８３１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８．３ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，１ｍＬ，０．９９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１→２：１）により精製し、表題化合物（２４１ｍｇ，収率９０％）を無色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．９－６．０（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．

（４）４－［３－フルオロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た４－（３－フルオロ－２－ヒドロキシメチルピリジン－５－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２４１ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、同温でメタンスルホニルクロリド（０．０７ｍＬ，０．８９７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を滴下し、室温で２時間撹拌後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し、表題化合物（２９０ｍｇ，収率９７％）を赤紫色油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．０－６．１（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．

（５）４－［３－フルオロ－２－［２，６－ジフルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２，６－ジフルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノール（１８０ｍｇ，０．９０９ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、０．５ｍｏｌ／Ｌエタノール性水酸化カリウム（０．４５ｍＬ，０．９０９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、減圧下、溶媒を留去して２，６－ジフルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノールのカリウム塩を得た。
窒素雰囲気下、得られたカリウム塩（６０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、上記で得た４－［３－フルオロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１０２ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２時間撹拌し、さらに５０℃で３時間撹拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、表題化合物（５０ｍｇ，収率３９％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．９－６．１（１Ｈ，ｍ），７．３－７．４（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ）．
４－［３－フルオロ－２－（２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）５－ブロモ－３－フルオロ－２－（２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン
２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノール（１０１ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－メタノール（１００ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）を用い、実施例３（１）と同様の手法で表題化合物（１５５ｍｇ，収率８１％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．０６（３Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｓ），７．４－７．６（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．

（２）４－［３－フルオロ－２－（２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た５－ブロモ－３－フルオロ－２－（２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン（５０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（６１ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（２７ｍｇ，収率４１％）を無色油状物として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１３Ｈｚ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），５．４６（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．４－７．６（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．
４－［３－フルオロ－２－（２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例５５（１）で得た５－ブロモ－３－フルオロ－２－（２，６－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン（５０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（５９ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（３５ｍｇ，収率５６％）を無色油状物として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．４（６Ｈ，ｍ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．４６（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．４－７．６（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．
４－［２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）－３－フルオロピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例５４（４）で得た、４－［３－フルオロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノール（２６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同様の手法で表題化合物（６．６ｍｇ，収率１１％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．２－３．５（１Ｈ，ｍ），３．８－３．９（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ，９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
４－［３－フルオロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノール（１９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び４－［３－フルオロ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例５４（５）と同様の手法で表題化合物（４５ｍｇ，収率８８％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３－７．５（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ）．
４－［３－フルオロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル

（１）４－［２－［（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－３－フルオロピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例５４（１）で得た５－ブロモ－２－［（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－３－フルオロピリジン（３２３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（３７４ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（１５５ｍｇ，収率３６％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．１２（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．３（６Ｈ，ｍ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．１－４．６（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．

（２）４－（３－フルオロ－２－ヒドロキシメチルピリジン－５－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
上記で得た４－［２－［（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］－３－フルオロピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（１５５ｍｇ，０．３６７ｍｍｏｌ）を用い、実施例５４（３）と同様の手法で表題化合物（１００ｍｇ，収率８８％）を白色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．４（６Ｈ，ｍ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３－３．５（１Ｈ，ｍ），３．８－４．１（３Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．

（３）４－［３－フルオロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
上記で得た４－（３－フルオロ－２－ヒドロキシメチルピリジン－５－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（６５ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノール（３７ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例５４（４）及び実施例５４（５）と同様の手法で表題化合物（４１ｍｇ，収率５１％）を無色油状物として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．３（６Ｈ，ｍ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３－７．５（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．
４－［３－フルオロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル塩酸塩
実施例５９で得た４－［３－フルオロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（８０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例６と同様の手法で表題化合物（３０ｍｇ，収率３５％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ（遊離塩基）＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．４（６Ｈ，ｍ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９－４．０（１Ｈ，ｍ），４．３－４．６（１Ｈ，ｍ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．５６（２Ｈ，ｓ），６．１－６．２（１Ｈ，ｍ），７．４－７．６（３Ｈ，ｍ），７．６－７．７（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
４－［２－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）－３－フルオロピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例５９（２）で得た４－（３－フルオロ－２－ヒドロキシメチルピリジン－５－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（５８ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）及び２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノール（３１ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例５４（４）及び実施例５４（５）と同様の手法で表題化合物（１．５ｍｇ，収率２％）を無色油状物として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．４（６Ｈ，ｍ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．１（２Ｈ，ｍ），４．２－４．６（１Ｈ，ｍ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ，９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ，９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例１で得た４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２６ｍｇ，０．０５６７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３０と同様の手法で表題化合物（１１ｍｇ，収率４４％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．４（６Ｈ，ｍ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル臭化水素酸塩
実施例６２で得た４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（１００ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２と同様の手法で表題化合物（６７ｍｇ，収率５７％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ（遊離塩基）＋１）
ｍ．ｐ．：１５５－１５９℃
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．４（６Ｈ，ｍ），２．８－３．０（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．３－３．５（１Ｈ，ｍ），３．８－４．１（２Ｈ，ｍ），４．２－４．６（１Ｈ，ｍ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．８３（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：３００３，２９７９，２９２４，２８７３，１６９７，１６５１，１５９５，１５５８，１４９８，１４２７，１３８７，１２９６，１２４６，１１８０，１１４２，１１０９，１０４１，１０４１，９６６，９１８，８９１，８２５，７７３，６４８，６１９，５４４，４８８．
４－［２－［（６－メタンスルホニル－２－メチルピリジン－３－イル）オキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）５－ブロモ－２－［（６－メタンスルホニル－２－メチルピリジン－３－イル）オキシメチル］ピリジン
　５－ブロモピリジン－２－メタノール（４７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気、氷浴下、攪拌しながらトリエチルアミン（２１μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（５２μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１時間撹拌後、反応混合物を飽和重層水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。次に、３－ヒドロキシ－６－メタンスルホニル－２－メチルピリジン（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気、氷浴下にて水素化ナトリウム（１２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１５分攪拌後、上記で得た５－ブロモ－２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジンの粗体をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、滴下した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を飽和重層水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製し、表題化合物（６８ｍｇ，収率７６％）を白色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．６２（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８－８．０（２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（２）４－［２－［（６－メタンスルホニル－２－メチルピリジン－３－イル）オキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た、５－ブロモ－２－［（６－メタンスルホニル－２－メチルピリジン－３－イル）オキシメチル］ピリジン（３０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の手法で表題化合物（１２ｍｇ，収率３０％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
４－［２－［（６－メタンスルホニル－２－メチルピリジン－３－イル）オキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル塩酸塩
実施例６４で得た４－［２－［（６－メタンスルホニル－２－メチルピリジン－３－イル）オキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１３２ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例６と同様の手法で表題化合物（１４６ｍｇ，定量的）を淡黄色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ（遊離塩基）＋１）
ｍ．ｐ．：１５２－１５４℃
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．３－３．４（１Ｈ，ｍ），３．８－４．１（２Ｈ，ｍ），４．２－４．６（１Ｈ，ｍ），５．８２（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９－８．１（２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：３０１２，２９７６，２９２５，２８９７，２３６０，２０８７，１９８４，１６９９，１６５１，１５６２，１４４６，１４１０，１３６８，１３１３，１２６７，１２４７，１１６７，１１３４，１１１５，１００７，９６４，８５８，８２７，７７３，５６３，５３４，４９４．
４－［２－［（６－メタンスルホニル－２－メチルピリジン－３－イル）オキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル
実施例６４（１）で得た５－ブロモ－２－［（６－メタンスルホニル－２－メチルピリジン－３－イル）オキシメチル］ピリジン（６０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸イソプロピル（５７ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（４１ｍｇ，収率５３％）を淡黄色油状物として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．４（６Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．７－３．０（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．３－３．５（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），４．９－５．１（１Ｈ，ｍ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
３－メチル－４－［２－［２－メチル－６－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリジン－３－イルオキシメチル］ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
４－［２－（メタンスルホニルオキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（７４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシ－２－メチル－６－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリジン（３７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９（１）及び実施例２９（３）と同様の手法で表題化合物（２２ｍｇ，収率２８％）を褐色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．７－３．０（１Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．７－４．０（２Ｈ，ｍ），４．１－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
３－エチル－４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
５－ブロモ－２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン（３０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）及び３－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（２３ｍｇ，収率５５％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２－１．６（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５－２．６（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．１－３．２（１Ｈ，ｍ），３．７－３．９（１Ｈ，ｍ），４．１－４．２（１Ｈ，ｍ），４．２－４．５（１Ｈ，ｍ），５．２６（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
２－［４－［３－クロロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－５－エチルピリミジン
実施例２９で得た４－［３－クロロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例５１と同様の手法で表題化合物（２．５ｍｇ，収率８％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．９－３．０（１Ｈ，ｍ），３．５－３．７（１Ｈ，ｍ），４．０－４．２（１Ｈ，ｍ），４．３－４．４（１Ｈ，ｍ），４．５－４．７（１Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３－７．５（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
３－クロロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］－５－［１－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ピリジン

（１）４－［３－クロロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボニトリル
実施例２９で得た４－［３－クロロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（７８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。
得られた４－［３－クロロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジンの粗体をジクロロメタン（０．８ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の水（０．４ｍＬ）溶液を加えた。氷冷下、臭化シアン（２１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）溶液を加えて３０分間撹拌し、さらに室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重層水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物（３８ｍｇ，収率５３％）を無色透明油状物として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８－３．０（１Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．４－３．６（１Ｈ，ｍ），３．９－４．１（２Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４－７．５（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．

（２）３－クロロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］－５－［１－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ピリジン
上記で得た４－［３－クロロ－２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボニトリル（３８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１９（１）及び実施例１９（２）と同様の手法で表題化合物（１５ｍｇ，収率３３％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８－３．０（１Ｈ，ｍ），３．０－３．２（１Ｈ，ｍ），３．５－３．６（１Ｈ，ｍ），３．７－３．９（１Ｈ，ｍ），３．９－４．１（１Ｈ，ｍ），４．２－４．３（１Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４－７．５（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．
５－エチル－２－［４－［（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］ピリミジン
　実施例１で得た４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５１と同様の手法で表題化合物（１２ｍｇ，収率７４％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９－３．１（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．６－３．７（１Ｈ，ｍ），４．０－４．２（１Ｈ，ｍ），４．３－４．４（１Ｈ，ｍ），４．５－４．７（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
５－［１－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン

（１）４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボニトリル
実施例１で得た４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例７０（１）と同様の手法で表題化合物（２１ｍｇ，収率７２％）を白色アモルファスとして得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８－３．０（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．４－３．６（１Ｈ，ｍ），３．９－４．０（２Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．

（２）５－［１－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン
上記で得た、４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボニトリル（２１ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１９（１）及び実施例１９（２）と同様の手法で表題化合物（１０ｍｇ，収率３９％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９－３．０（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．０－３．２（１Ｈ，ｍ），３．５－３．６（１Ｈ，ｍ），３．７－３．８（１Ｈ，ｍ），３．９－４．１（１Ｈ，ｍ），４．１－４．３（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
５－エチル－２－［４－［２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］ピリミジン
　実施例５で得た４－［２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例５１と同様の手法で表題化合物（１０ｍｇ，収率２５％）を淡黄色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９－３．１（１Ｈ，ｍ），３．６－３．７（１Ｈ，ｍ），４．０－４．２（１Ｈ，ｍ），４．３－４．４（１Ｈ，ｍ），４．５－４．７（１Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３－７．５（１Ｈ，ｍ），７．５－７．６（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］－５－［１－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ピリジン

（１）４－［２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボニトリル
実施例５で得た４－［２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例７０（１）と同様の手法で表題化合物（５５ｍｇ，収率８２％）を白色アモルファスとして得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８－３．０（１Ｈ，ｍ），３．２－３．４（１Ｈ，ｍ），３．４－３．６（１Ｈ，ｍ），３．８－４．０（２Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），５．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．５－７．６（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．

（２）２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］－５－［１－（５－イソプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］ピリジン
上記で得た、４－［２－［２－フルオロ－４－（テトラゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボニトリル（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１９（１）及び実施例１９（２）と同様の手法で表題化合物（１５ｍｇ，収率２２％）を白色アモルファスとして得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９－３．０（１Ｈ，ｍ），３．０－３．２（１Ｈ，ｍ），３．５－３．６（１Ｈ，ｍ），３．７－３．８（１Ｈ，ｍ），３．９－４．０（１Ｈ，ｍ），４．１－４．３（１Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５－７．６（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．
４－［６－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリダジン－３－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）３－クロロ－６－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリダジン
２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノール（１２０ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、０．５ｍｏｌ／Ｌエタノール性水酸化カリウム溶液（１．０ｍＬ，０．５１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗体を無水ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、３－ブロモメチル－６－クロロピリダジン（１２０ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（６１ｍｇ，収率３２％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．２１（３Ｈ，ｓ），５．５６（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ，９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，７Ｈｚ，９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．

（２）４－［６－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリダジン－３－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た３－クロロ－６－（２，３－ジフルオロ－４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリダジン（２４ｍｇ，０．０７１７ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３０ｍｇ，０．０９２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（３．４ｍｇ，収率１０％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．１－３．３（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３－３．５（１Ｈ，ｍ），３．７－４．２（２Ｈ，ｍ），４．３－４．７（１Ｈ，ｍ），５．５８（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．０－７．１（１Ｈ，ｍ），７．６－７．７（３Ｈ，ｍ）．
３－メチル－４－［６－［４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリダジン－３－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル

（１）３－クロロ－６－［４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリダジン
４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノール（１２０ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモメチル－６－クロロピリダジン（１５４ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例７５（１）と同様の手法で表題化合物（８８ｍｇ，収率４１％）を得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：５．４７（２Ｈ，ｓ），７．１－７．２（２Ｈ，ｍ），７．５－７．７（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．

（２）３－メチル－４－［６－［４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリダジン－３－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
上記で得た３－クロロ－６－［４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェノキシメチル］ピリダジン（３６ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）及び３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（５３ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の手法で表題化合物（６．８ｍｇ，収率１２％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．１－３．３（１Ｈ，ｍ），３．３－３．６（１Ｈ，ｍ），３．７－４．１（２Ｈ，ｍ），４．３－４．７（１Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．１－７．２（２Ｈ，ｍ），７．５－７．７（４Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．

（参考例１）
４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
窒素雰囲気下、４－メタンスルホニルフェノール（２７ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）、４－［（２－ヒドロキシメチル）ピリジン－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（３０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４１ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解し、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、０．０７ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩撹拌後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：３及びクロロホルム：メタノール＝３００：１）により精製し、表題化合物（６．１ｍｇ，収率１３％）を白色結晶として得た。

ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋１）
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．５－２．６（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．６－３．７（２Ｈ，ｍ），４．０－４．２（２Ｈ，ｍ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．１－６．２（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ－１）：３００３，２９７９，２９２１，２８５４，１６９７，１６５３，１５９３，１４９８，１４５６，１４１０，１３６５，１２９６，１２３８，１１６９，１１４０，１１１１，１０６１，１０３８，９７２，８６０，８３３，８１０，７７３，５５２，５２８．

（参考例２）
４－[２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル]－３－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
実施例１で得た４－［２－（４－メタンスルホニルフェノキシメチル）ピリジン－５－イル］－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２０ｍｇ，４３．６μｍｏｌ）をメタノール（０．２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）の混液に溶解し、５％パラジウム炭素（５０ｗｔ％含水，２ｍｇ）を加え、室温１気圧で１時間４０分間接触水素添加した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物（１６ｍｇ，収率８０％）を白色結晶として得た。

１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１３Ｈｚ），２．０－２．２（２Ｈ，ｍ），２．７－２．９（１Ｈ，ｍ），２．９－３．２（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），４．０－４．５（２Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
薬理実験１
（１）ヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞の構築
ヒトＧＰＲ１１９　遺伝子（ＮＭ＿１７８４７１）はＡＴＣＣから購入し（ＡＴＣＣ　Ｎｏ．１０８０７３４９）、５’側にＢａｍＨＩサイト、３’側にＡｐａＩサイトができるようにＰＣＲ増幅をおこなった（プライマー：ＴＣＣＴＧＧＡＴＣＣａｔｇｇａａｔｃａｔｃｔｔｔｃｔｃａｔｔ、ＴＣＣＴＧＧＧＣＣＣｔｔａｇｃｃａｔｃａａａｃｔｃｔｇａｇｃ）。ＰＣＲ条件は以下のとおりである。ＤＮＡ　ポリメラーゼ（ＫＯＤ－Ｐｌｕｓ－Ｖｅｒ．２；ＴＯＹＯＢＯ＃ＫＯＤ－２１１）を用いて１サイクルあたり９８℃で１０秒間２本鎖ＤＮＡを熱変性し、５５℃で３０秒間プライマーを変性した１本鎖ＤＮＡ　にアニーリングさせ、引き続き６８℃で１分１５秒間ＤＮＡ伸長反応させる。これを３５サイクル繰り返した。ＰＣＲ産物をインサートとしてプラスミドｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｖ６５２０－２０）に組み込み、できたプラスミドをＦｌｐ－ｉｎ　Ｔ－Ｒｅｘ－２９３細胞（ｉｎｖｉｔｏｒｏｇｅｎ＃Ｒ７８０－０７）に導入した。導入法については製品のプロトコール通り行った。

（２）細胞内ｃＡＭＰ測定方法
上記方法により作成したヒトＧＰＲ１１９定常発現細胞を１０００　ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度になるように９６穴プレートに播種した（培地は、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ　）を含む、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地を用いた）。細胞を播種して２４時間後、ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ｑ１００１９）（最終濃度４０ｎｇ／ｍＬ）を添加し、ｈＧＰＲ１１９の発現を誘導した。２４時間後、培地を捨て、被検化合物を含むａｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒ（０．５ｍＭ　ＩＢＭＸ　ＰＢＳ（－））で３７℃３０分間刺激した。市販のキット（ＨｉｔＨｕｎｔｅｒＴＭ　ｃＡＭＰ　ＸＳ＋　Ａｓｓａｙ（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃９０００７５０３））及び測定機（ＦＬＵＯｓｔａｒ　Ｏｐｔｉｍａ：ＢＭＧ　ＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて細胞内ｃＡＭＰ量を測定した。被検化合物は１００％　ＤＭＳＯに溶解し、終濃度１％で添加した。
薬理実験２
ヒト肝ミクロソーム中での代謝安定性
（試験方法）
本試験において、ヒト肝ミクロソーム反応液における被験化合物の代謝安定性について検討を行った。以下に試験方法を示す。
ポリエチレン製試験管に０．２５　ｍｍｏｌ／Ｌ　ＥＤＴＡ－０．２５　ｍｏｌ／Ｌりん酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）　２００　μＬ、水　１９７．５　μＬ、ヒト肝ミクロソーム溶液（１０　ｍｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬ）　５０　μＬ及びＮＡＤＰＨ生成系混液（β－ＮＡＤＰ：２５　ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｇ－６－Ｐ：２５０　ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｇ－６－Ｐ　ＤＨ：２０　ｕｎｉｔｓ／ｍＬ、ＭｇＣｌ２：１００　ｍｍｏｌ／Ｌ）　５０　μＬを加え、３７℃で１０分間プレインキュベートした後、被験化合物の２００　μｇ／ｍＬ溶液（ＤＭＳＯあるいはアセトニトリル）２．５　μＬを添加して反応を開始した。３７　℃で１０分間インキュベートした後、残存する被験化合物をＨＰＬＣ－ＵＶ法により測定し、０分を基準（残存率１００％）として残存率を算出した。
（試験結果）
　参考例１及び２記載の比較化合物と実施例１記載の本発明化合物とのＧＰＲ１１９アゴニスト活性及び肝ミクロソーム代謝安定性試験の試験結果を表１に示す
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　Ｎ．Ｔ．：試験未実施
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（ＷＯ２０１０／０１３８４９の実施例２４に記載の化合物）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　表１から明らかなように実施例１記載の本発明化合物は、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン環の３位にアルキル基を有しない参考例１記載の比較化合物や３－メチルピペリジン誘導体である参考例２記載の比較化合物に比べ、優れたＧＰＲ１１９アゴニスト活性及び肝ミクロソーム代謝安定性を有することが明らかになった。
　実施例記載の本発明化合物のＧＰＲ１１９アゴニスト活性及び肝ミクロソーム代謝安定性試験の試験結果を表２～４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　　　Ｎ．Ｔ．：試験未実施
　　
　　　ｃＡＭＰ　Ａｓｓａｙ　ＥＣ５０
　　　＋＋：＜１００ｎＭ，＋：１００ｎＭ～１０００ｎＭ，－：＞１０００ｎＭ

　　　肝ミクロソーム代謝安定性試験１０分後残存率
　　　Ａ：５０％以上，Ｂ：５０％未満
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　表２～４から本発明化合物は優れたＧＰＲ１１９アゴニスト活性及び肝ミクロソーム代謝安定性を有することが明らかになった。

Claims (19)

  1. 次の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ａｒはハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１～８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２～１２）、シクロアルキルアミノカルボニル基（シクロアルキルは３～８員環）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１～８）、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１～８）、Ｃ１－８アルキルスルフィニル基、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基（シクロアルキルは３～８員環）、スルファモイル基、Ｃ１－８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基及び置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基から選択される置換基で置換されていても良いアリール基又は５又は６員環のヘテロアリール基を表し、
    Ａは（ＣＨ２）ｍ、Ｏ、ＮＲ６又は結合手を表し、
    ここで、ｍは１～３の整数を表し、Ｒ６は水素原子又はＣ１－８アルキル基を表し、
    Ｂは（Ｃ（Ｒ７）Ｈ）ｎ、Ｏ又はＮＲ８を表し、
    ここで、ｎは１～３の整数を表し、Ｒ７及びＲ８は水素原子又はＣ１－８アルキル基を表す。
    但し、ＡがＯ、ＮＲ６又は結合手のとき、ＢはＯ又はＮＲ８ではない。
    Ｘ，Ｙの何れか一つはＮで、他方はＣＲ９であるか、又はＸ及びＹが共にＮであり、
    ここで、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表し、
    Ｒ１はＣ（Ｏ）ＯＲ１０，Ｃ（Ｏ）Ｒ１１，ＳＯ２Ｒ１２，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４，ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）を表すか、又はハロゲン原子、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基及び１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基から選択される置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基（ヘテロアリール環は、環構成原子として炭素原子及び窒素原子を有し、更に酸素原子も有していても良く、そして環を構成する炭素原子を介して３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン環の窒素原子と結合している）を表し、
    　ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６はＣ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル基で置換されたＣ１－８アルキル基を表し、
    　Ｒ２はＣ１－８アルキル基を表し、
    Ｒ３は水素原子又はＣ１－８アルキル基を表し、
    そして、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なっていても良く水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表す。）
  2. Ａｒがハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１～８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２～１２）、シクロアルキルアミノカルボニル基（シクロアルキルは３～８員環）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１～８）、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１～８）、Ｃ１－８アルキルスルフィニル基、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基（シクロアルキルは３～８員環）、スルファモイル基、Ｃ１－８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基及び置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基から選択される置換基を１～３個有していても良いフェニル基又はピリジル基である請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 　Ａｒがハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－８アルキル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、カルボキシル基、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）、シクロアルキルアミノカルボニル基（シクロアルキルは３～８員環）、アミノ基、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基（シクロアルキルは３～８員環）、スルファモイル基及び置換基を有していても良い５員環のヘテロアリール基から選択される置換基で置換されていても良いフェニル基である請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. ＡがＯで、ＢがＣＨ２である請求項１～３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. ＸがＮで、ＹがＣＨである請求項１～４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＲ１０である請求項１～５記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１０がＣ１－８アルキル基である請求項６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１０がＣ３－５アルキル基である請求項６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が３－Ｃ１－８アルキル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル基、５－Ｃ１－８アルキル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基又は５－エチルピリミジン－２－イル基である請求項１～５記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２がメチル基である請求項１～９記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３が水素原子である請求項１～１０記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４及びＲ５が水素原子又はハロゲン原子である請求項１～１１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 次の一般式（ＩＩ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ａｒ０はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基、フェニルオキシ基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、カルボキシル基、カルバモイル基、アシル基（アルキルの炭素数は１～８）、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）、ジアルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は２～１２）、シクロアルキルアミノカルボニル基（シクロアルキルは３～８員環）、アルコキシカルボニルメチルカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、アルキルスルホニルメチル基（アルキルの炭素数は１～８）、アミノ基、Ｃ１－８アルキルアミノ基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノ基、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基（アルキルの炭素数は１～８）、Ｃ１－８アルキルスルフィニル基、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基（シクロアルキルは３～８員環）、スルファモイル基、Ｃ１－８アルキルアミノスルホニル基、Ｃ２－１２ジアルキルアミノスルホニル基、フェニルスルホニル基及び置換基を有していても良い５又は６員環のヘテロアリール基から選択される置換基が１～３個置換されていても良いフェニル基又はピリジル基を表し、
    　Ｒ０はＣ１－８アルキル基を表し、
    　Ｒ０２はＣ１－８アルキル基を表し、
    そして、Ｒ０４及びＲ０５は同一又は異なっていても良く水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルキル基又は１～３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－８アルコキシ基を表す。）
  14. 　Ａｒ０がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－８アルキル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシの炭素数は１～８）、カルボキシル基、アルキルアミノカルボニル基（アルキルの炭素数は１～８）、シクロアルキルアミノカルボニル基（シクロアルキルは３～８員環）、アミノ基、Ｃ１－８アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基（シクロアルキルは３～８員環）、スルファモイル基及び置換基を有していても良い５員環のヘテロアリール基から選択される置換基で置換されていても良いフェニル基である請求項１３記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ０がＣ３－５アルキル基である請求項１３又は１４記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ０２がメチル基である請求項１３～１５記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ０４及びＲ０５が水素原子又はハロゲン原子である請求項１３～１６記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. 請求項１～１７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＧＰＲ１１９作動薬。
  19. 請求項１～１７記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療薬。
PCT/JP2011/073048 2010-10-08 2011-10-06 Ｇｐｒ１１９作動薬 WO2012046792A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-228575 2010-10-08
JP2010228575A JP2014001144A (ja) 2010-10-08 2010-10-08 Ｇｐｒ１１９作動薬

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012046792A1 true WO2012046792A1 (ja) 2012-04-12

Family

ID=45927786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/073048 WO2012046792A1 (ja) 2010-10-08 2011-10-06 Ｇｐｒ１１９作動薬

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2014001144A (ja)
WO (1) WO2012046792A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014011926A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US11279702B2 (en) 2020-05-19 2022-03-22 Kallyope, Inc. AMPK activators
US11407768B2 (en) 2020-06-26 2022-08-09 Kallyope, Inc. AMPK activators

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096769A1 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel 3,4-disubstituted 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives
WO2010008739A2 (en) * 2008-06-20 2010-01-21 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
WO2010013849A1 (ja) * 2008-08-01 2010-02-04 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
WO2011025006A1 (ja) * 2009-08-31 2011-03-03 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096769A1 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel 3,4-disubstituted 1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives
WO2010008739A2 (en) * 2008-06-20 2010-01-21 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
WO2010013849A1 (ja) * 2008-08-01 2010-02-04 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
WO2011025006A1 (ja) * 2009-08-31 2011-03-03 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014011926A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US11279702B2 (en) 2020-05-19 2022-03-22 Kallyope, Inc. AMPK activators
US11851429B2 (en) 2020-05-19 2023-12-26 Kallyope, Inc. AMPK activators
US11407768B2 (en) 2020-06-26 2022-08-09 Kallyope, Inc. AMPK activators

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014001144A (ja) 2014-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2011093501A1 (ja) Ｇｐｒ１１９作動薬
US11034685B2 (en) Aminopyridine derivatives as TAM family kinase inhibitors
US8536176B2 (en) GPR119 agonist
JP5539734B2 (ja) チオピリミジンベースの化合物およびその使用
WO2011025006A1 (ja) Ｇｐｒ１１９作動薬
US11173145B2 (en) Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase
WO2012117996A1 (ja) Ｇｐｒ１１９作動薬
TW200825062A (en) Biaryl ether urea compounds
WO2007037534A1 (ja) ２－へテロアリール置換インドール誘導体
KR20100014811A (ko) 골수증식성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제
KR20070091023A (ko) 옥시토신 길항제로서의 치환된 트리아졸 유도체
TW201835072A (zh) 新穎cyp11a1抑制劑
JP2008531679A (ja) オキシトシンアンタゴニストとしての１，２，４−トリアゾール誘導体とその使用
TW200526625A (en) Pharmaceutically active compounds
MXPA06014025A (es) Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.
JPWO2009063821A1 (ja) ヘテロアリールオキシキナゾリン誘導体
JP2021521142A (ja) Ｃｒｈｒ２拮抗薬としての縮合環状尿素誘導体
JP2007505888A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
WO2012046792A1 (ja) Ｇｐｒ１１９作動薬
WO2010123018A1 (ja) ジアザスピロアルカン誘導体
JP2017533213A (ja) Ｇｐｒ１１９作用活性を有する化合物、その製造方法およびこれを有効性分として含有する薬剤学的組成物
WO2011078306A1 (ja) Ｇｐｒ１１９作動薬
JP2009504628A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11830724

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11830724

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP