KR20100014811A

KR20100014811A - 골수증식성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제

Info

Publication number: KR20100014811A
Application number: KR1020097017379A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 엘. 플린; 피터 에이. 페틸로; 마이클 디. 카우프만
Original assignee: 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨.
Priority date: 2007-04-20
Filing date: 2008-04-18
Publication date: 2010-02-11
Also published as: EP2146716A1; IL201650A0; EP2146716A4; EP2146718A1; WO2008140895A1; JP2010524974A; CN101878031A; KR20100017184A; WO2008131276A1; US20080269267A1; BRPI0807717A2; EP2146717A4; BRPI0810094A2; CA2684949A1; EP2148677A4; US20080261965A1; US20080269254A1; SG183054A1; CA2684950A1; CN101801383A

Abstract

본 발명의 화합물은 악성 흑색종, 고형 종양, 아교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 경부 암종, 1차 부위의 전이, 골수증식성 질환, 만성 골수 백혈병, 백혈병, 유두 갑상선 암종, 비 소세포 폐암, 중피종, 과호산구증가 증후군, 위장 기질 종양, 결장암, 각종 망막병증, 당뇨병성 망막병증을 포함하는 실명을 초래하는 과증식을 특징으로 하는 안과 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비만세포증, 비만세포성 백혈병, c-Abl 키나제, 이의 종양원성(oncogenic) 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체에 의해 유발된 질환, c-Kit 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체에 의해 유발된 질환, c-Met 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체에 의해 유발된 질환, Raf 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체에 의해 유발된 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는 포유동물 암 및 특히 사람 암의 치료에 유용하다.

키나제 억제제, 골수증식성 질환, 과증식성 질환, Abl 키나제, c-Kit 키나제, c-Met 키나제

Description

골수증식성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제{Kinase inhibitors useful for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2007년 4월 20일자로 출원된 미국 임시출원 제60/913,216호에 대해 우선권을 주장한다. 상기 임시출원은 전체가 본원에 참고로 도입되어 있다.

서열 목록

본 출원은 37 C.F.R. 1.821 (c) 및 (e)에 따르는 서면 및 컴퓨터 판독 가능한 형식으로의 서열 목록을 포함하고, 이의 내용은 전체가 본원에 참고로 도입되어 있다.

본 발명은 각종 질병의 치료에 유용한 신규 키나제 억제제 및 조절인자 화합물(modulator compound)에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 당해 화합물, 키나제/화합물 부가물, 질병의 치료 방법 및 당해 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 당해 화합물은 C-Abl, c-Kit, HER 계열, FGFR, VEGFR, PDGFR, Flt- 3, Raf 키나제 계열 및 이들의 질병 유발 다형체의 키나제 활성의 조절에 유용하다.

단백질 키나제 계열의 다수의 구성원은 각종 증식성 및 골수증식성 질환의 발병과정에 명백히 관여하여 왔으므로 이들 질환의 치료를 위한 중요한 표적을 제시한다. 본 발명과 관련된 증식성 질병 중 일부는 암, 류마티스 관절염, 죽상동맥경화증 및 망막병증을 포함한다. 이들 질병의 발병을 유발하거나 이에 관여하는 것으로 밝혀진 키나제의 중요한 예는 C-Abl 키나제 및 종양원성(oncogenic) 융합 단백질 bcr-Abl 키나제; c-Kit 키나제, FGFR, PDGF 수용체 키나제; VEGF 수용체 키나제; Flt-3 키나제, HER 계열 및 Raf 키나제 계열을 포함한다.

C-Abl 키나제는 세포 시그날 전달에 관여하는 중요한 비-수용체 타이로신 키나제이다. 이러한 편재적으로 발현되는 키나제는 성장 인자, 산화 스트레스, 인테그린 자극 및 이온화 방사를 포함하는 상류 신호전달 인자에 의한 활성화시, 세포 원형질 막, 세포 핵, 및 액틴 세포골격을 포함하는 다른 세포 구획에 위치한다[참조: Van Etten, Trends Cell Biol. (1999) 9; 179]. Abl 키나제의 2개의 정상적인 동형이 존재한다: Abl-1A 및 Abl-1B. c-Abl 키나제의 N-말단 절반은 키나제 도메인 촉매 활성의 자가억제에 중요하다[참조: Pluk et at, Cell (2002) 108: 247]. 이러한 자가억제의 기전 양상의 세부사항은 최근에 기술되었다[참조: Nagar et al, Cell (2003) 112: 859]. Abl-1B의 N-말단 미리스토일 아미노산 잔기는 키나제 도 메인의 C-엽(lobe)내 알파-나선으로부터 형성된 소수성 포켓을 분자내에서 점유하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 분자내 결합은 키나제 도메인상에 SH2 도메인 및 SH3 도메인의 분자내 도킹(docking)을 위한 새로운 결합 영역을 유도함으로써 키나제의 촉매 활성을 왜곡시키고 억제한다. 따라서, 키나제 활성의 복잡한 분자내 네거티브 조절은 c-Abl 키나제의 N-말단 영역에 의해 일어난다. c-Abl의 비정상적인 불량조절 형태는 필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome)로 언급되는, 염색체 전좌 현상으로부터 형성된다[참조: P. C. Nowell et al, Science (1960) 132: 1497; J.D. Rowley, Nature (1973) 243: 290]. 이러한 비정상적인 염색체 전좌는 Abl 키나제 유전자와 BCR(breakpoint cluster region) 유전자 사이에 비정상적인 유전자 융합을 초래함으로써, bcr-Abl로 불리는 비정상적인 단백질을 암호화한다[참조: G. Q. Daley et al, Science (1990) 247: 824; M. L. Gishizky et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90: 3755; S. Li et al, J. Exp. Med. (1999) 189: 1399]. bcr-Abl 융합 단백질은 조절성 미리스토일화 부위를 포함하지 않으며[참조: B. Nagar et al, Cell (2003) 112: 859], 그 결과 만성 골수성 백혈병(CML)을 유발하는 종양단백질(oncoprotein)로서 작용한다. CML은 다능성 조혈 줄기 세포의 악성종양이다. bcr-Abl의 p210 형태는 CML 환자 중 95%에서 발견되며, 급성 림프구성 백혈병 환자의 20%에서 발견되며, e14a2 및 e13a2와 같은 서열로 예시된다. 서열 e1a2로 예시되는 해당 p190 형태가 또한 확인되었다. p185 형태가 또한 기술되어 있으며 급성 림프구성 백혈병 환자 중 10% 이하의 원인인 것으로 관련되어 있다. 해당 기술분야의 숙련가는 "p210 형태", "p190 형태" 및 "p185 형태" 각각이 융합 단백질의 밀접하게 연관된 그룹을 기술하고, 본원에서 사용된 서열 ID는 단지 각각의 형태의 대표이며 이러한 서열로만 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는 것을 이해할 것이다.

C-KIT(Kit, CD117, 줄기 세포 인자 수용체)는 유형-III 수용체로 작용하는 145 kDa 막관통 타이로신 키나제 단백질이다[참조: Pereira et al. J Carcin. (2005), 4:19]. 염색체 4q11-21에 위치한 c-KIT 원종양유전자는 리간드가 줄기 세포 인자(SCF, 강철 인자, kit 리간드, 비만세포 성장 인자 [참조:Morstyn G, et al. Oncology (1994) 51(2):205. Yarden Y, et al. Embo J (1987) 6(11):3341]인 c-KIT 수용체를 암호화한다. 당해 수용체는 타이로신-단백질 키나제 활성을 가지고, 리간드의 결합은 KIT의 자가인산화와 포스파티딜이노시톨 3-키나제(Pi3K)와 같은 기질과의 결합을 야기한다. 단백질 타이로신 키나제에 의한 타이로신 인산화는 특히 세포 신호전달에 중요하며, 증식, 분화, 아폽토시스, 부착 및 이주와 같은 주요 세포 과정에 대한 신호를 전달할 수 있다. KIT의 결함은 멜라닌 세포가 부족한 흰 피부와 모발의 선천성 패치를 특징으로 하는 색소침착의 상염색체 우성 유전자 발달 이상 및 얼룩백색증의 원인이다. c-KIT 유전자의 기능 획득 돌연변이 및 인산화된 KIT의 발현은 위장관 간질종양과 비만세포증에서 발견된다. 추가로, 대부분의 모든 생식세포종/미분화 세포종은 KIT 막 염색(membranous staining)을 나타내고, 수차례의 보고로 일부(10-25%)가 c-KIT 유전자 돌연변이를 갖는다는 것을 명확히 하였다[참조: Sakuma, Y. et al. Cancer Sci (2004) 95:9, 716)]. KIT 결함은 또한 생식세포종(GCT)과 고환생식세포종양(TGCT)를 포함하는 고환 종양과 연관 되어왔다.

c-kit 발현의 역할은 급성 백혈병[참고: Cortes J. et al. Cancer (2003) 97 (11):2760] 및 위장관기질종양[참고: GIST, Fletcher C.D. et al. Hum Pathol (2002) 33(5):459]과 같은 고형 종양 및 혈액 종양에서 연구되어 왔다. 악성 종양에서의 c-kit 발현의 임상 중요성은 구체적으로 타이로신 키나제 수용체를 억제하는 글리벡(Gleevec^®)(스위스 노바티스 파마 아게 바젤의 이마티니브 메실레이트(imatinib mesylate) ST1571)의 연구에 달려있다[참고: Lefevre G. et al. J Biol Chem (2004) 279(30):31769)]. 또한, 임상적으로 관련된 약진은 일반적으로 종래의 화학요법에 내성으로 여겨지는 종양 그룹, GIST에서 당해 화합물의 항-종양 효과의 발견이다[참고: de Silva CM, Reid R: Pathol Oncol Res (2003) 9(1):13-19)]. GIST는 대부분 글리벡에 내성을 가지며, c-KIT 돌연변이를 목표로 하는 분자 타겟된 소수 요법은 정의하기 어렵다.

c-MET은 염색체 7p에 위치한 독특한 수용체 타이로신 키나제(RTK)이고 이의 자연 리간드 간세포 성장 인자를 통해 활성화된다. c-MET는 각종 고형 종양에서 돌연변이되어 발견된다[참고: Ma P.C. et al. Cancer Metastasis (2003) 22:309)]. 타이로신 키나제 도메인에서의 돌연변이는 유전성 유두상 신세포암과 연관되는 반면[참고: Schmidt L et al. Nat, Genet. (1997) 16:68; Schmidt L, et al. Oncogene (1999) 18:2343], 세마 도메인 및 막근접 도메인에서의 돌연변이는 종종 소세포폐암에서 발견된다[참고: SCLC; Ma P.C. et al. Cancer Res (2003) 63:6272]. 많은 활성 돌연변이는 또한 유방암에서 발견된다[참고: Nakopoulou et al. Histopath (2000) 36(4):313]. c-Met 매개 성장과 관련된 종양 유형의 성장은 c-Met 매개 성장이 특정 c-Met 소분자 억제제에 의한 조절에 이상적으로 적합한 표적이라는 것을 제시한다.

TPR-MET 종양 유전자는 c-MET RTK의 변환 변이이고, 화학 발암물질 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘에 의해 변형된 사람 골육종 세포주의 치료 후에 초기에 확인되었다[참조: Park M. et al. Cell (1986) 45:895]. TPR-MET 융합 종양단백질은 염색체 전위의 결과로서, c-MET 유전자의 염색체 1 상류 상의 TPR3 유전자 좌를 세포질 부위에만 암호화되는 염색체 7 상에 위치시킨다. TPR-MET가 실험적 암에서 발견될 수 있다는 연구가 제기되었다(예를 들면, 참조: Yu J. et al. Cancer (2000) 88:1801). TPR로 암호화된 류신-지퍼-모티프(leucine zipper motif)를 통해 M_r 65,000 TPR-MET 종양단백질의 2분자체는 c-MET 키나제의 구조적인 활성을 야기한다[참조: Zhen Z. et al Oncogene (1994) 9:1691]. TPR-MET는 활성화된 야생형(wild-type) c-MET 키나제에 작용하고, 라스(Ras) 경로[참조: Aklilu F. et al. Am J Physiol (1996) 271:E277] 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)/AKT 경로[참조: Ponzetto C. et al. Mol Cell Biol (1993) 13:4600]를 포함하는 중요한 세포 성장 경로를 활성화한다. 역으로, c-MET과 반대로, TPR-MET은 리간드와 독립적이고, c-MET에서 막근접 영역에서 CBL 결합 부위가 부족하고, 주로 세포질성이다. c-MET 면역조직화학적 발현은 비정상 베타-카테닌 발현과 연관된 것처럼 보이고, 유방암 환자에게 우수한 예후인자 및 예측인자를 제공한다.

보고된 소분자 키나제 억제제 중 대부분은 3개의 방법 중 하나로 결합하는 것으로 밝혀졌다. 보고된 억제제의 대부분은 활성 부위의 ATP 결합 도메인과 상호작용하며 점유를 위해 ATP와 경쟁함으로써 효과를 발휘한다. 다른 억제제들은 "DFG-인-입체형태(DFG-in-conformation)" 포켓으로 공지된 단백질의 별개의 소수성 영역에 결합하는 것으로 밝혀졌으며, 여기서 억제제에 의한 이러한 결합 모드는 키나제가 “DFG-아웃(DFG-out)" 입체형태를 채택하도록 하고, 또 다른 억제제들은 ATP 도메인과 "DFG-인-입체형태" 포켓 둘 다에 다시 결합하여, 키나제가 "DFG-아웃" 입체형태를 채택하게 하는 것으로 밝혀졌다. Raf 키나제의 억제제에 대한 구체적인 예는 문헌[참조: Lowinger et al, Current Pharmaceutical Design (2002) 8: 2269; Dumas, J. et al., Current Opinion in Drug Discovery & Development (2004) 7: 600; Dumas, J. et al, WO 2003068223 Al (2003); Dumas, J., et al, WO 9932455 Al (1999), 및 Wan, P.T.C., et al, Cell (2004) 116: 855]에서 찾을 수 있다.

생리학적으로, 키나제는, 키나제 단백질의 특정 활성화 루프 서열이 스위치 조절 포켓으로 언급되는 동일한 단백질상의 특정 포켓내에 결합하는 일반적인 활성화/비활성화 기전에 의해 조절된다. 이러한 결합은, 활성화 루프의 특정 아미노산 잔기가 예를 들면, 인산화, 산화 또는 니트로실화에 의해 변형되는 경우에 발생한다. 스위치 포켓내로의 활성화 루프의 결합은 단백질의 이의 활성 형태로의 구조적 변화를 초래한다[참조: Huse, M. and Kuriyan, J. Cell (109) 275].

발명의 개요

본 발명의 화합물은 악성 종양, 흑색종, 아교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 경부 암종, 1차 부위로의 전이, 골수증식성 질환, 백혈병, 유두 갑상선 암종, 비 소세포 폐암, 중피종, 과호산구증가 증후군, 위장 기질 종양, 결장암, 각종 망막병증을 포함하는 실명을 초래하는 과증식을 특징으로 하는 안과 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 비만세포증, 비만세포성 백혈병, c-Abl 키나제로 인한 질병, 이의 종양원성(oncogenic) 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체, Raf 키나제에 의해 유발된 질환, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체를 포함하나, 이에 한정되지 않는 포유동물 암 및 특히 사람 암의 치료에 유용하다.

단락 1 - 바람직한 양태의 기재

다음 설명은 각종 화합물 및 이의 잔기에 관한 것이다.

사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵타닐 및 사이클로옥타닐로부터 선택되는 모노사이클릭 포화된 탄소 환을 말하고;

아릴은 하나 이상의 카보사이클릭 환의 환 탄소 원자 사이에 공유된 비편재화된 π 전자(방향족성)을 특징으로 하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 말하고; 바람직한 아릴 환은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 및 인다닐로부터 선택되고;

헤테로아릴은 하나 이상의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환의 질소, 산소 또는 황을 포함하는 헤테로원자 또는 환 탄소 사이에 공유된 비편재화된 π 전자(방향족성)을 특징으로 하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 말하며; 헤테로아릴 환은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸로닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤트트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이소옥사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리디미닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리디미닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이소옥사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디하이드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈리미딜, 프탈리미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리디노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤즈옥사피닐 및 벤즈옥사제피닐로부터 선택되나, 이에 한정되지 않으며;

헤테로사이클릴은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자와 탄소를 함유하는 모노사이클릭 환을 말하며, 여기서, 환 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비편재화된 π 전자(방향족성)는 존재하지 않고; 헤테로사이클릭 환은 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐을 포함하나, 이에 한정되지 않으며;

폴리-아릴은 하나 이상의 카보사이클릭 환의 환 탄소 원자 사이에 공유된 비편재화된 π 전자(방향족성)을 특징으로 하는 2개 이상의 모노사이클릭 또는 융합된 아릴 바이사이클릭 환 시스템을 말하며, 여기서, 이에 함유된 환은 임의로 서로 결합되어 있고;

폴리-헤테로아릴은 하나 이상의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환의 질소, 산소 또는 황을 포함하는 헤테로원자 또는 환 탄소 사이에 공유된 비편재화된 π 전자(방향족성)을 특징으로 하는 2개 이상의 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 시스템을 말하며, 여기서, 이에 함유된 환은 임의로 서로 결합되어 있으며, 여기서, 폴리-헤테로아릴 시스템의 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환의 하나 이상은 위에서 광범위하게 정의된 헤테로아릴로부터 선택되며 다른 환은 위에서 광범위하게 정의된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;

폴리-헤테로사이클릴은 탄소 및 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 2개 이상의 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 말하며, 여기서, 환 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비편재화된 π 전자(방향족성)는 존재하지 않고, 여기서, 이에 함유된 환은 임의로 결합되어 있고, 여기서, 폴리-헤테로아릴 시스템의 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환의 하나 이상은 위에서 광범위하게 정의된 헤테로사이클릴로부터 선택되고 다른 환은 위에서 광범위하게 정의된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며;

알킬은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬을 말하고;

할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말하며;

알콕시는 -O-(알킬)을 말하고, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같으며,

알콕시알킬은 -(알킬)-O-(알킬)을 말하고, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같으며,

알콕시카보닐은 -C(O)O-(알킬)을 말하고, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같으며,

카복실C1-C6알킬은 -(C1-C6알킬)CO₂H이고, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같으며,

잔기와 관련하여 '치환된'은, 추가의 치환체가 잔기상의 임의의 허용되는 위치에서 잔기에 부착될 수 있다는 사실을 말한다.

용어 "염"은 유리 산의 알칼리 금속 염 및 유리 염기의 부가 염을 형성하는데 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 염의 특성은 중요하지 않으며, 단, 약제학적으로 허용될 수 있어야 한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산으로부터 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기 산은 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족 및 헤테로사이클릴 함유 카복실산 및 설폰산 중에서 선택될 수 있으며, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 톨루엔설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 알겐산, 3-하이드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산이다. 화학식 I의 유리 산-함유 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 금속성 염 및 유기 염을 포함한다. 더욱 바람직한 금속성 염은 적절한 알칼리 금속(Ia 족) 염, 알칼리 토금속(IIa 족) 염 및 기타 생리학적으로 허용되는 금속을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼슘, 나트륨 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 유기 염은 부분적으로, 트로메타민, 디에틸아민, 테트라-N-메틸암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함하는, 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민 및 4급 암모늄 염으로부터 제조될 수 있다.

용어 "전구약물"은 생체내에서 활성 형태로 전환되는 활성 화합물의 유도체를 말한다. 예를 들어, 활성 약물의 카복실산 형태는 에스테르화되어 전구약물을 생성할 수 있으며, 에스테르는 후속적으로 생체내에서 전환되어 카복실산 형태로 복귀된다[참조: Ettmayer et. al, J. Med. Chem, 2004, 47: 2393 및 Lorenzi et. al, J. Pharm. Exp. Therpeutics (2005) 883].

구조적, 화학적 및 입체화학적 정의는 IUPAC 권고로부터, 더욱 특히 P. Muller, Pure Appl. Chem., 66, 1077-1184 (1994) 및 Basic Terminology of Stereochemistry (IUPAC 권고 1996)에 의해 개요된, G.P. Moss Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222 (1996)에 의해 개요된, 물리 유기 화학 (IUPAC 권고. 1994))에 사용된 용어의 해설로부터 광범위하게 선택되었다.

회전장애이성체는 별개의 화학종으로 분리될 수 있고, 단일 결합에 대해 제한된 회전으로부터 생기는 형상이성체의 하위 부류로서 정의된다.

위치이성체 또는 구조 이성체는 다른 배열의 동일한 원자를 포함하는 이성체로서 정의된다.

에난티오머는 서로의 거울상이고 포갤 수 없는 한 쌍의 분자 물질 중 하나로 정의된다.

부분입체이성체는 에난티오머와는 다른 입체이성체로서 정의된다. 부분입체이성체는 거울상으로 관련되지 않은 입체이성체이다. 부분입체이성체는 물리적 특징의 차이점 및 비키랄 뿐만 아니라 키랄 반응물에 대한 화학적 거동의 일부 차이를 특징으로 한다.

토토머화는 하기 화학식의 이성으로서 정의된다.

상기 화학식에서, 이성체(토토머라고도 함)는 쉽게 상호전환되고, 그룹 X, Y 및 Z와 연관된 원자는 통상적으로 C, H, O 또는 S이며, G는 이성체화동안 전자제거제 또는 핵제거제로 되는 그룹이다. 가장 흔한 경우, 전자제거제는 H⁺이고, 이는 또한 "양성자이동"으로 공지되어 있다.

토토머는 이성체가 분리될 수 있는지의 여부와 독립적으로 토토머화로부터 생긴 이성체로서 정의된다.

1. 본 발명의 제1 측면 - 화합물, 방법, 제조 및 부가물

본 발명은 화학식 Ia의 화합물, 당해 화합물의 입체이성체, 위치이성체 및 토토머를 포함한다:

상기 화학식 Ia에서,

Q1 및 Q2는 N 및 CH로 이루어진 그룹 중에서 각각 개별적으로 및 독립적으로 선택되고, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이고;

Q1 및 Q2를 포함하는 환은 하나 이상의 R20 잔기로 임의로 치환될 수 있으 며;

각각의 D는, 생성된 환이 피라졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되도록, C, CH, C-R20, N-Z3, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 개별적으로 선택되며;

E는 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Q1 및 Q2가 모두 N인 경우, A 환은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, G1, G2 및 G3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Q1 및 Q2 중 하나만 N인 경우, A 환은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, G1, G2, G3 및 G4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

G1은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴-4-일, 이소옥사졸릴-5-일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 헤테로아릴이고;

G2는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸로닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이소옥사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이소옥사졸로피리미디닐, 이소 티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디하이드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈리미딜, 프탈리미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리도피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤즈옥사피닐 및 벤즈옥사제피닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴이고;

G3은 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸로닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 헤테로사이클릴이며;

G4는 페닐, 나프틸, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디닐, 및 피리미디닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

A 환은 하나의 -(X1-A1) 잔기 또는 하나의 A1 잔기로 치환되며, 하나 또는 두개의 R2 잔기로 임의로 치환되며;

A가 페닐이고 E가 페닐이면, Z1은 -O(CH₂)_qR5, -(CH₂)_p-G3, 또는 -(CH₂)_pR5가 될 수 없고;

A1은 페닐, G1, G3 및 G4로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

X1은 A 및 A1 환을 연결하는 직접 결합, -(CH₂)_n(O)_r(CH₂)_n-, -(CH₂)_n(NR3)_r(CH₂)_n-, -(CH₂)_n(S)_r(CH₂)_n-, -(CH₂)_n(C(O))_r(CH₂)_n-, -(CH₂)_n(C(O)NR3)_r(CH₂)_n-, 및 -(CH₂)_n(SO₂NR3)_r(CH₂)_n으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 임의의 알킬렌은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며;

X1이 직접 결합이면, E는 하나 또는 두 개의 R16 잔기로 치환되고;

X1이 직접 결합이 아니면, E는 하나 또는 두 개의 R16 잔기로 임의로 치환되고;

X2는 -O-, -S-(CH₂)_n-, -N(R3)-(CH₂)_n-, -(CH₂)_p-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서 X2의 -(CH₂)_n, -(CH₂)_p-의 탄소 원자는 옥소 또는 하나 이상의 C1-C6알킬 잔기로 추가로 치환될 수 있으며;

A, A1, G1, G2, G3 또는 G4가 하나 이상의 치환가능한 sp2-혼성 탄소 원자를 가지는 경우, 각각의 개별적인 sp2-혼성 탄소 원자는 Z1 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

A, A1, G1, G2 또는 G3이 하나 이상의 치환가능한 sp3-혼성 탄소 원자를 가지는 경우, 각각의 개별적인 sp3-혼성 탄소 원자는 Z2 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;

A, A1, G1, G2 또는 G3이 하나 이상의 치환가능한 질소 원자를 가지는 경우, 각각의 개별적인 질소 원자는 Z4 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;

각각의 Z1은 C1-6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, C3-C8사이클로알킬, 할로겐, 플루오 로C1-C6알킬(여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시(여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), -(CH₂)_nOH, 옥소, C1-C6알콕시C1-C6알킬, (R4)₂N(CH)_n-, (R3)₂N(CH)_n-, (R4)₂N(CH₂)_qN(R4)(CH₂)_n-, (R4)₂N(CH₂)_qO(CH₂)_n-, (R3)₂NC(O)-, (R4)₂NC(O)-, (R4)₂NC(O)C1-C6알킬-, -(R4)NC(O)R8, C1-C6알콕시카보닐-, -카복시C1-C6alkyl, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, (R3)₂NSO₂-, -SOR3, (R4)₂NSO₂-, -N(R4)SO₂R5, -N(R4)SO₂R8, -O(CH₂)_qOC1-C6알킬, -O(CH₂)_qR5, -SO₂R3, -SOR4, -S(O)₂R5, -(CH₂)_nC(O)R5, -C(O)R8, -C(O)R6, -C(=NOH)R6, -C(=NOR3)R6, -(CH₂)_nN(R4)C(O)R8, -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, 페녹시, -(CH₂)_nO(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_pO(CH₂)_n-G4, -N(R3)(CH₂)_qO-알킬, -N(R3)(CH₂)_qN(R4)₂, -N(R3)(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_n-아릴, -(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_n-G4, 니트로, -(CH₂)_nNHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nNHS(O)₂(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nOC(O)R5, -CH(OH)(CH₂)pR5, -CH(OH)CH(OH)R4, -(CH₂)_nR5, -C(=NH)R5, -C(=NH)N(R4)₂, -C(=NOR3)R5, -C(=NOR3)N(R4)₂, 및 -NHC(=NH)R8로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z1이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 이러한 잔기는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 추가로 치환될 수 있으며;

각각의 Z2는 아릴, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 하이드록실, 하이드록시C1-C6알킬-, 시아노, (R3)₂N-, (R4)₂N-, (R4)₂NC1-C6알킬-, (R4)₂NC2-C6알킬N(R4)-(CH₂)_n-, (R4)₂NC2-C6알킬O(CH₂)_n-, (R3)₂NC(O)-, (R4)₂NC(O)-, (R4)₂NC(O)C1-C6알킬-, 카복실, 카복시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카보닐-, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, (R3)₂NSO₂-, (R4)₂NSO₂ _{-, -}SO₂R5, -SO₂R8, -(CH₂)_nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =O, =NOH, =N(OR6), -(CH₂)_nG1, -(CH₂)_nG4, -(CH₂)_nO(CH₂)_nG1, -(CH₂)_nO(CH₂)_nG4, -(CH₂)_nNR3(CH₂)_n-아릴, -(CH₂)_nNR3(CH₂)_nG1, -(CH₂)_nNR3(CH₂)_nG4, -(CH₂)NHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nNHS(O)₂R5, -(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nOC(O)R5, 및 -(CH₂)_nR5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z2가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 이러한 잔기는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 추가로 치환될 수 있으며;

각각의 Z3는 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, C3-C8사이클로알킬, 플루오로C1-C6알킬(여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), 하이드록시C2-C6알킬-, C1-C6알콕시카보닐-, -C(O)R8, R5C(O)(CH₂)_n-, (R4)₂NC(O)-, (R4)₂NC(O)C1-C6알킬-, R8C(O)N(R4)(CH₂)_q-, (R3)₂NSO₂-, (R4)₂NSO₂-, -(CH₂)_nN(R3)₂, 및 -(CH₂)_qN(R4)₂로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되며;

각각의 Z4는 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 하이드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬-, (R4)₂N-C2-C6알킬-, (R4)₂N-C2-C6알킬N(R4)-C2-C6알킬-, (R4)₂N-C2-C6알킬-O-C2-C6알킬-, (R4)₂NC(O)-C1-C6알킬-, 카복시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, -C2-C6알킬N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO₂R8, -COR8, -(CH₂)_nG1, -(CH₂)_nG4, -(CH₂)_q-O(CH₂)_nG1, -(CH₂)_qO(CH₂)_nG4, -(CH₂)_qNR3(CH₂)_nG1, -(CH₂)_qNR3(CH₂)_nG4, -(CH₂)_qNHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_qC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_qC(O)R5, -(CH₂)_qOC(O)R5, -(CH₂)_qR5, -(CH₂)_qNR4(CH₂)_qR5, 및 -(CH₂)_qO(CH₂)_qR5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z4가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 당해 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있으며;

각각의 R2는 H, R17-치환된 아릴, R17-치환된 Gl, R17-치환된 G4, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬, 플루오로C1-C6알킬(여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화된다), 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시(여기서, 알킬 그룹은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화된다), 하이드록실 치환된 C1-C6알킬, 하이드록실 치환된 측쇄 C3-C8알킬-, 시아노 치환된 C1-C6알킬, 시아노 치환된 측쇄 C3-C8알킬-, (R3)₂NC(O)C1-C6알킬-, (R3)₂NC(O)C3-C8 측쇄 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

각각의 R3은 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 및 C3-C8사이클로알킬로 이루어 진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R4는 H, C1-C6알킬, 하이드록시C1-C6알킬-, 디하이드록시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시C1-C6알킬-, 측쇄 C3-C7알킬-, 측쇄 하이드록시C1-C6알킬-, 측쇄 C1-C6알콕시C1-C6알킬-, 측쇄 디하이드록시C1-C6알킬-, -(CH₂)_pN(R7)₂, -(CH₂)_pR5, -(CH₂)_pC(O)N(R7)₂, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nC(O)OR3, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되며;

각각의 R5는

으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고, 여기서, 기호(##)는 R5 잔기를 함유하는 각각의 R4, R7, R8, Z2, Z3 또는 Z4 잔기의 부착점이며;

각각의 R6은 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬-, 페닐, G1, 및 G3으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되며;

각각의 R7은 H, C1-C6알킬, 하이드록시C2-C6알킬-, 디하이드록시C2-C6알킬-, C1-C6알콕시C2-C6알킬-, 측쇄 C3-C7알킬-, 측쇄 하이드록시C2-C6 알킬-, 측쇄 C1-C6알콕시C2-C6알킬-, 측쇄 디하이드록시C2-C6알킬-, -(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nC(O)OR3, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 -(CH₂)_nR17로 이루어진 그룹 중 에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R8은 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬 및 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), R19 치환된 C3-C8사이클로알킬, 페닐, 페닐C1-C6알킬, G1, G1-C1-C6알킬, G4-(CH₂)_n-, OH, C1-C6알콕시, N(R3)₂, N(R4)₂ 및 R5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되며;

각각의 R10은 -CO₂H, -CO₂C1-C6알킬, -C(O)N(R4)₂, OH, C1-C6알콕시, 및 -N(R4)₂로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R16은 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬, 할로겐, 플루오로 C1-C6알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있다), -N(R3)₂, -N(R4)₂, R3 치환된 C2-C3알키닐, 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되며;

각각의 R17은 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬-, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬, 할로겐, 플루오로 C1-C6알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있다), -N(R3)₂, -N(R4)₂, 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되며;

각각의 R19는 H, OH, 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R20은 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬(여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있다), 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시(여기서 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있다), -N(R3)₂, -N(R4)₂, -N(R3)C(O)R3, -C(O)N(R3)₂, 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되며;

C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 하이드록시알킬-, 및 알콕시알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고, 동일한 질소 헤테로 원자에 부착된, 두 개의 R4 잔기는 폐환되어 C3-C7헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있으며;

k는 0 또는 1이고; n은 0 내지 6이며; p는 1 내지 4이고; q는 2 내지 6이며; r은 0 또는 1이고; t는 1 내지 3이며; v는 1 또는 2이고; x는 0 내지 2이며;

단, A1이 G3, 이미다졸릴 또는 피라졸릴이면, X1은 직접 결합이 아니다.

1.1 바람직하게 예시되는 화학식 Ia의 화합물

화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 바람직한 하기 화학식을 가지며,

이는

으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, 기호(**)는 방향족 환에 대한 부착점이다.

1.1.1 바람직한 E1 및 X3 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물

화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 Ib의 구조를 갖는다.

상기 화학식 Ib에서,

A 환은 피라졸의 임의의 가능한 이성체이다.

1.1.2 바람직한 A환, D환 및 R16 잔기를 예시하는 화학식 Ib의 화합물

화학식 Ib의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 Ic의 구조를 갖는다.

1.1.3 바람직한 A환, D환 및 R16 잔기를 예시하는 화학식 Ib의 화합물

화학식 Ib의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 Id의 구조를 갖는다.

1.1.4 바람직한 A환, D환 및 R16 잔기를 예시하는 화학식 Ib의 화합물

화학식 Ib의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 Ie의 구조 를 갖는다.

1.1.5 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물

화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 If의 구조를 갖는다.

상기 화학식 If에서,

A는 페닐, 피리딘 및 피리미딘의 임의의 가능한 이성체로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

1.1.6 바람직한 A환, D환 및 R16 잔기를 예시하는 화학식 If의 화합물

화학식 If의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 Ig의 구조를 갖는다.

1.1.7 바람직한 A환, D환 및 R16 잔기를 예시하는 화학식 If의 화합물

화학식 If의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 Ih의 구조를 갖는다.

1.1.8 바람직한 A환, D환 및 R16 잔기를 예시하는 화학식 If의 화합물

화학식 If의 화합물의 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 화학식 Ii의 구조를 갖는다.

1.1.29 화학식 Ia의 가장 바람직한 화합물

1-(3-3급-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 4-(3-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)벤질 아세테이트, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(4-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 에틸 3-(3-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트, 1-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 3-(3-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4- 일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)벤조산, 1-(3-3급-부틸-1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-3급-부틸-4-페닐피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노-4-메틸페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-메틸-4-페닐피리미딘-5-일)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(3-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-에틸-1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4- 일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-5-페닐-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(1-에틸-5-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-에틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-에틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-(3-시아노페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-(3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1,3-디페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1,3-디페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 및 1-(5-클로로-2-페닐페닐)3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아.

1.2 방법

1.2a 단백질 조절 방법

본 발명은 각종 키나제, 예를 들면, C-Abl 키나제, bcr-Abl 키나제, VEGFR-2 키나제 돌연변이체, c-MET, HER 계열의 키나제, FGFR, Flt-3, c-Kit, PDGFRα, PDGFRβ, 및 Raf 계열의 키나제의 키나제 활성을 조절하는 방법을 포함한다. 이러한 키나제는 야생형 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 또는 이들 중 어느 것의 다형체일 수 있다. 당해 방법은 키나제 종을 본 발명의 화합물 및 특히 단락 1에 제시된 것들과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이러한 키나제 종은 활성화되거나 불활성화될 수 있으며, 당해 종은 인산화, 황산화, 지방산 아실화, 글리코실화, 니트로실화, 시스티닐화(즉, 키나제내 근접한 시스테인 잔기가 서로 반응하여 디설파이드 결합을 형성함) 또는 산화에 의해 조절될 수 있다. 키나제 활성은 포스포 전달 반응의 촉매, 인산화의 억제, 다른 효소에 의한 상기 키나제의 산화 또는 니트로실화, 탈인산화의 향상, 다른 효소에 의한 상기 키나제의 환원 또는 탈니트로실화, 키나제 세포 국재화, 및 키나제 구조의 조절을 통한 신호전달 복합체내로 다른 단백질의 동원에 의해 조절될 수 있다.

1.2b 치료 방법

본 발명의 방법은 또한 암, 과증식성 질환, 대사질환, 신경변성질환 또는 혈관 형성을 특징으로 하는 질병으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 상태를 겪고 있는 개체의 치료를 포함한다. 당해 방법은 상기 개체에게 본 발명의 화합물, 및 특 히 단락 1의 것을 투여함을 포함하며, 상기 질환은 고형 종양, 악성 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 경부 암종, 1차 종양 부위로의 전이, 골수증식성 질환, 만성 골수 백혈병, 백혈병, 유두 갑상선 암종, 비 소세포 폐암, 중피종, 과호산구증가 증후군, 위장 기질 종양, 결장암, 각종 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 노화-관련 황반 변성 및 호산구증가 증후군을 포함하는 실명을 초래하는 과증식을 특징으로 하는 안과 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 비만세포증, 비만세포성 백혈병, c-Abl 키나제에 의한 질병, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체, c-Kit 키나제에 의한 질병, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체, c-Met 키나제에 의한 질병, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체, Raf 키나제에 의한 질병, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 투여 방법은 결정적이지 않으며, 경구, 비경구, 흡입 및 피하 투여로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

1.3 약제학적 제제

본 발명의 화합물, 특히 단락 1의 것들은 하나 이상의 이러한 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합함으로써 약제학적 조성물의 일부를 형성할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 보조제, 부형제, 희석제 및 안정화제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 첨가제를 포함할 수 있다.

2. 본 발명의 화합물의 합성

본 발명의 화합물은 참고로서 병합된 제WO 2006/071940호의 방법 및 교시에 의해서 및 하기 반응식 및 첨부된 실시예에서 예시된 일반적인 합성 방법에 의해 이용가능하다.

반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 우레아는 화학식 2의 아민을 이소시아네이트 (3) 또는 이소시아네이트 대용물 (4) (트리클로로에틸 카바메이트) 또는 (5) (이소프로페닐 카바메이트)와 결합시켜 용이하게 제조할 수 있다. 화합식 1의 화합물의 제조를 위한 바람직한 조건은 화합물 4 또는 5의 용액과 화합물 2를 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸피롤리딘과 같은 3급 염기의 존재하에 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 50 내지 100℃의 온도에서 1시간 내지 2일 범위의 시간 동안 가열함을 포함한다.

반응식 2에 나타낸 바와 같이, 이소시아네이트 (3)는 포스겐, 또는 디포스겐, 트리포스겐 또는 N,N-디카보닐이미다졸과 같은 포스겐 등가물을 사용하여 아민 A-NH₂ (6)로부터 제조할 수 있다. 트리클로로에틸 카바메이트 (4) 및 이소프로페닐 카바메이트 (5)는 아민 A-NH₂ (6)로부터 트리클로로에틸 클로로포르메이트 또는 이소프로페닐 클로로포르메이트를 사용하여 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 표준 조건으로 아실화시켜 용이하게 제조한다. 화합물 4 및 5의 제조를 위한 바람직한 조건은 화합물 6을 피리딘의 존재하에서 적절한 클로로포르메이트와, 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 또는 수성 하이드록사이드 또는 카보네이트의 존재하에 2상(biphasic) 수성/에틸 아세테이트 용매계 중에서 처리함을 포함한다.

또한, 화학식 1의 화합물은 또한 반응식 3에 나타낸 바와 같은 반응계내 일반화된 아실 아지드의 중재[커티우스 재배열(Curtius rearrangement)]에 의해 카복실산 (7)으로부터 제조될 수 있다. 반응식 3에 바람직한 조건은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 1,4-디옥산 또는 디메틸포름아미드과 같은 용매 중에서 산 (7)을 아민 (2) 및 디페닐포스포릴 아지드와 혼합하고, 반응물의 온도를 약 80 내지 120℃로 승온시켜 커티우스 재배열을 수행함을 포함한다.

많은 방법들이 A-잔기의 특성에 따라서, 아민 A-NH₂ (6) 및 산 A-CO₂H (7)의 제조를 위해 존재한다. 많은 이러한 방법은 제WO 2006/071940호에 상세히 기술되어 있으며, 본원에 참조로 인용된다. 바람직한 합성 방법은 비-제한적인 실시예를 위한 다음 반응식에 요약되어 있으며, 여기서, A는 1-치환된-피라졸(R2에 의해 임의로 치환됨) 또는 A이고 A1은 C-C 결합에 의해 연결된다.

반응식 4에 예시된 바와 같이, A1-치환된, 피라졸 아민 (10) (A-NH₂ (6)의 바람직한 측면, 반응식 2)은 하이드라진 (8) 및 베타-케토 니트릴 (9)의 축합에 의해 이용가능하다. 이러한 전환에 바람직한 조건은 에탄올성 HCl 중에서 가열시키는 것이다. 하이드라진 (8)은 이어서 아민 (11)의 디아조화에 이은 환원, 또는 벤조페논 하이드라존과 화학식 A1-X (12) (여기서, X는 할로겐 또는 트리플레이트 잔기이다)의 화합물과의 팔라듐 매개된 커플링에 의해 수득된 하이드라존 (13)의 가수분해로부터 이용가능하다.

A1-치환된 피라졸을 제조하기 위한 다른 바람직한 방법은 A-CO₂H (7) (반응식 3)의 측면인 피라졸 산 (16) (반응식 5)의 일반적인 제조로 예시된다. 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 피라졸 5-카복실릭 에스테르 (14)와 A1-X (12) (여기서, X는 피라졸 (14)과의 직접적인 전이 금속-촉매된 커플링에 적합한 할라이드, 트리플레이트 또는 보론산이다)의 결합으로 A1-치환된 피라졸 에스테르 (15)가 수득된다. 이러한 전환에 바람직한 조건은 보론산 (12) [X=B(OH)₂] 및 에틸 에스테르, 벤질 에스테르 또는 3급-부틸 에스테르 (14)를 디클로로메탄 중에서 구리 아세테이트 및 피리딘과, 파쇄된 분자체의 존재하에서 가열하거나 또는 가열하지 않고 혼합시킴을 포함한다. 이번에는, 에스테르 (15)를 당해 분야의 숙련가에에 익숙한 조건을 사용하여 산 (16)으로 전환시킬 수 있다.

일반 반응식 5의 비제한적 예는 반응식 6에서 찾아 볼 수 있고, 피라졸 에스 테르 (17)는 보론산 (18)을 구리(II) 아세테이트 및 피리딘 존재 하에 결합시켜 N-아릴 피라졸 (19)을 수득한다. 수산화리튬 또는 다른 동등한 방법을 사용한 에스테르 (19)의 비누화로 상기 일반 중간체(7)의 예인 산(20)을 수득한다.

화학식 1의 화합물(여기서, A 및 A1은 C-C 결합에 의해 연결된다)의 제조에 유용한 중간체의 일반 합성은 반응식 7에 제시되어 있다. 당해 경우에, A1-X (12)와 보충 성분 (21) 또는 (22)의 팔라듐 촉매된 반응[예를 들면, 스즈키(Suzuki) 또는 스틸 반응(Stille reaction)]으로 각각 일반 중간체 A-NH₂ (6) 또는 A-CO₂H (7)의 예인 화합물 23 또는 24가 각각 수득된다. 당해 합성 순서에서, 반응물 12 및 21 또는 22상의 X-그룹은 할라이드 또는 트리플레이트 및 보론산 또는 에스테르, 스탄난, 실란, 유기아연 또는 당해 분야의 숙련자에게 이러한 과정에 적합한 기질인 것으로 공지된 다른 유기금속 잔기와 같은 전이 금속 촉매된 가교 커플링 반응이 일어나는 잔기이다. 반응식 7에서 X-그룹은, A1-X (12)가 할라이드 또는 트리플레이트인 경우, A-X (21) 또는 A-X (22)가 스탄난 등 또는 보론산 또는 에스테르와 같은 상보성 유기금속이 될 가교 결합 과정을 위한 상보성 잔기이다. 마찬가지로, A1-X (12)가 유기금속 시약 또는 보론산 또는 에스테르인 경우, A-X는 할라이 드 또는 트리플레이트일 것이다.

반응식 7에서, 당해 분야의 숙련자는, 추가의 전환 단계를 부가하여 NH₂ 및 CO₂H와 상호교환적으로 사용될 수 있는 화합물 21 및 22의 Y-그룹에 대한 추가의 합성 등가물이 존재함을 이해할 것이다. 예를 들어, 화합물 21의 Y 그룹은 N-Boc과 같은 보호된 아미노 그룹, 또는 각각의 산성 가수분해 또는 환원 후 화학식 23의 화합물을 생성하는 니트로와 같은 대용 아미노 그룹일 수 있다. 유사하게, 화합물 22의 Y 그룹은 또한 표준 합성 방법에 의해 화학식 24의 산으로 가수분해될 수 있는 에스테르 또는 니트릴일 수 있음이 인지될 것이다.

반응식 7의 비제한적 예는 상기 일반 중간체 A-NH₂ (7)의 예인 화합물 28의 제조로 예시된다. 따라서, 요오도에스테르(25)를 팔라듐 촉매의 존재하에 페닐보론산(26)과 결합시켜 화합물 27을 수득할 수 있다. 에스테르(27)의 비누화로 상기 일반 중간체 A-CO₂H(7)의 예인 화합물 28를 수득한다.

반응식 1 및 2와 유사하게, 당해 분야의 숙련자는 화학식 1의 화합물이 또한 아민 A-NH₂ (6)와 이소시아네이트(29)의 결합(반응식 9)으로 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이소시아네이트(29)는 표준 합성 방법에 의해 일반 아민(2)으로부터 제조될 수 있다. 적합한 방법은, 예를 들면, 아민(2)과 포스젠, 또는 디포스젠, 트리포스젠과 같은 포스젠 등가물, 또는 N,N-디카르보닐이미다졸과의 반응을 포함한다. 아민(2)을 이소시아네이트(29)로 전환시키기 위한 상기 방법 이외에도, 이소시아네이트(29)는 커티우스 재배열 및 이의 변형에 의해 원위치(in situ)에서 제조될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 이소시아네이트(29)가 분리될 필요 없고, 단순히 원 위치에서 생성될 수 있다는 것을 추가로 인지할 것이다. 따라서, 산(30)은 이소시아네이트(29)의 분리와 함께 또는 분리되지 않고 화학식 1의 화합물로 전환될 수 있다. 산(30)의 화학식 1의 화합물로의 직접 전환의 바람직한 조건은 비양자성 용매, 예를 들면, 디옥산에서 산(30), 아민 A-NH₂(6), 디페닐포스포릴 아지드 및 적합한 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민의 혼합을 포함한다. 당해 혼합물을 80 내지 120℃의 온도로 가열시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다.

추가적으로, 화학식 1의 화합물은 또한 카바메이트(반응식 10)와 같은 안정한 이소시아네이트 등가물을 먼저 제조하여 아민(2)으로부터 제조될 수 있다. 특히 바람직한 카바메이트는, 당해 기술분야의 숙련가에게 친숙한 표준 조건을 사용하여 아민(2)을 트리클로로에틸 클로로포르메이트 또는 이소프로페닐 클로로포르메이트 각각과 아실화 하여 용이하게 제조하는 트리클로로에틸 카바메이트(31)와 이소프로페닐 카바메이트(32)를 포함한다. 카바메이트(31) 또는 (32)와 아민 A-NH₂(6)의 추가 반응으로 화학식 1의 화합물을 수득한다. 당해 기술분야의 숙련가들은 특정 카바메이트가 또한 커티우스 재배열과 알콜성 공-용매에 두어 산(30)으로부터 제조될 수 있다는 것을 추가로 인지할 것이다. 예를 들면, 승온에서 디페닐포스포릴 아지드와 트리클로로에틴올과 산(30)의 처리(반응식 9)로 화학식 31의 카바메이트를 수득한다.

본 발명에 유용한 아민(2)은 당해 기술분야에 일반적으로 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다. 일반 화학식(2)의 아민은 세 개의 환을 함유하고 하기 비제한적인 반응식에 예시한 바와 같이 세 개의 모노사이클릭 하부유닛의 단계적 결합으로 제조될 수 있다. 반응식 11은 E-함유 하부유닛(33)이 중앙 6원-환-함유 하부유닛(34)와 결합하여 바이사이클릭 중간체(35)를 수득하는 한 가지 모드의 어셈블리를 예시한다. 반응식 11의 한 가지 측면에서, 하부유닛(33)의 "M" 잔기는 모노사이클(34)과의 친핵성 방향족 치환반응에 관여하는 X2 결합제 상의 헤테로원자의 수소 원자를 나타낸다. 이러한 반응은 염기(예를 들면, 칼슘 3급-부톡사이드)의 존재에 의해 촉진될 수 있고, 따라서, M은 또한 알콕사이드, 설파이드 또는 아미드 잔기내에서 적합한 대이온(예를 들면, 칼륨, 나트륨, 리튬 또는 세슘)을 나타낼 수 있다. 또한, "M" 그룹은 모노사이클(34)과의 전이-금속-매개된 커플링을 겪을 수 있는 X2 잔기의 탄소 원자 상의 금속성 종(예를 들면, 구리, 붕소, 주석, 지르코늄, 알루미늄, 마그네슘, 리튬, 규소 등)을 나타낼 수 있다.

모노사이클릭 종(33)의 "Y" 그룹은 아민, 또는 공지된 재배열을 통해 아민을 제조하는데 사용될 수 있는 보호 그룹(화학식 36의 "P"), 니트로 그룹, 또는 카복시산 또는 에스테르로 차폐된 아민과 같은 아민 대용물이다. 적합한 보호 그룹 "P"의 예는 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 및 아세트아미드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 중간체(33)의 "Y" 그룹이 아민이 아닌 경우, 반응식 11의 생성물은, 당해 기술분야의 숙련가에게 익숙한 탈보호, 환원 또는 재배열(예를 들면, 커티우스 재배열)에 의해 아민(2)으로 전환될 수 있는 화합물 36 또는 37과 같은 아민 대용물이 될 것이다.

이러한 경우, 모노사이클(34)의 "LG"는 친핵성 치환 반응에서 (추가적 활성화와 함께 또는 활성화 없이) 직접 치환되거나 또는 단편(33)과의 전이-매개 결합에 관여할 수 있는 잔기를 나타낸다. 모노사이클(34) 또는 바이사이클(35)의 W그룹은 5원 헤테로사이클의 부착을 허용하는 잔기를 나타낸다. 하나의 측면에서, "W" 그룹은 먼저-형성된 헤테로사이클릭 반응물(예를 들면, 보론산 또는 에스테르, 또는 헤테로아릴 스탄난)과의 전이-금속-매개된 커플링에 관여하여 아민(2)을 생성할 할로겐 원자를 나타낸다. 다른 측면에서, 모노사이클(34) 및 바이사이클(35)의 "W" 그룹은 고리화 반응에 의해 5원 헤테로사이클로 전환될 수 있는 관능성 그룹을 나타낸다. 이러한 과정의 비제한적 예는 시아노, 포르밀, 카복시, 아세틸, 또는 알키닐 잔기가 5원 헤테로사이클로 전환되는 것을 포함할 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 이러한 고리화가 사실상 반응 순서일 수 있고, 당해 반응이 반응식 11에서의 반응 화살표가 단일 반응 또는 반응 순서를 나타내는 것을 이해할 것이다. 추가적으로, 바이사이클(35)의 "W" 그룹은 피라졸 또는 트리아졸의 친핵성 질소 원자로 치환될 수 있는 이탈 그룹(할로겐 또는 트리플레이트)을 나타낸다.

일반 반응식 11의 몇몇 비제한적인 예는 하기 반응식에서 예시된다. 반응식 12는 일반 아민의 예인 피라졸(42)의 제조를 예시한다. 반응식 12에서, 시판되는 3-플루오로-4-아미노페놀을 칼륨 3급-부톡사이드 및 2,4-디클로로피리딘(39)과 반응시켜 클로로피리딘(40)을 수득한다. 이러한 치환의 바람직한 용매는 80 내지 100℃의 온도에서 디메틸아세트아미드이다. 클로로피리딘(40)과 시판되는 피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(41)를 팔라듐 촉매 존재 하에, 바람직하게는 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 존재 하에 후속 결합시켜 아민(42)을 수득한다.

반응식 13은 아민(48), 또한 일반 아민(2)의 예의 제조를 예시한다. 당해 예에서, 클로로피리딘(43)은 일반 중간체(34)의 대표이고(반응식 11), 여기서 중간 체(34)의 "W" 그룹은 3급-부톡시카보닐 잔기이다. 클로로피리딘(43)과 페놀(38)을 결합시켜 일반 중간체(35)의 예인 에테르(44)를 수득한다(반응식 11). 벤질카바메이트(Cbz) 보호 그룹의 도입으로 화합물 45를 수득한다. 화합물 45의 에스테르를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시켜 일반 중간체(35)(반응식 11)의 예인 알데히드(46)를 수득할 수 있다. 알데히드(46)의 이소옥사졸(47)로의 전환은 토실메틸 이소시아나이드와 칼륨 카보네이트의 처리에 의해 달성된다. 이소옥사졸(47)은 일반 중간체(36)의 예이다(여기서, "Y" 그룹은 -NH-Cbz이다). 이소옥사졸(47)의 수소화로 일반 아민(2)의 예인 아민(48)을 수득한다.

반응식 14는 5원 헤테로사이클을 중앙 6원 환(34)에 먼저 부착하여 아민(2)을 제조하는 또 다른 일반적인 방법을 예시한다. 상기와 같이, 모노사이클(34)의 "LG"는 친핵성 치환 반응에서 직접 치환되거나(추가 활성화와 함께 또는 추가 활성화 없이) 또는 단편(33)과의 전이-매개 결합에 관여할 수 있는 잔기를 나타낸다. 모노사이클(34)의 "W"그룹은 5원 헤테로사이클의 부착을 허용하는 잔기를 나타낸다. 하나의 측면에서, "W" 그룹은 먼저-형성된 헤테로사이클릭 반응물(예를 들면, 보론산 또는 에스테르, 또는 헤테로아릴 스탄난)과의 전이-금속-매개된 커플링으로 참여하여 아민(2)을 생성할 할로겐 원자를 나타낸다. 다른 측면에서, 모노사이클(34)의 "W" 그룹은 고리화 반응에 의해 5원 헤테로사이클로 전환될 수 있는 관능성 그룹을 나타낸다. 모노사이클(34)의 중간체(49)로의 전환 후, "LG" 잔기는 상기 반응식 11에 기재된 바와 같이, E-하부유닛에 연결된 "X2"로 대체되어 트리사이클릭 아민(2)을 수득한다. 당해 기술분야의 숙련가들은 상기 기재된 바와 같이, 아민(2)이 중간체(49)와 단편(33)의 결합으로부터 직접 접근할 수 있거나 또는 일반 중간체(36) 또는 (37)의 매개를 통해 간접적으로 생길 수 있다는 것을 인지할 것이다.

반응식 14의 구체적인 예는 반응식 15에서 아민(55)의 제조로 예시된다. 따라서, 일반 중간체(34)의 예인 시판중인 피리미딘(50)을 시판중인 피라졸 보로네이트(51)와 팔라듐-촉매 커플링하여 일반 중간체(49)의 예인 바이사이클(52)을 수득한다. 바이사이클(52)의 설파이드 잔기(일반 중간체(49)의 "LG" 그룹)와 m-클로로과벤조산과의 산화는 당해 잔기를 친핵성 치환으로 추가로 활성시키고 중간체(53) 를 발생시킨다. 설폰(53)과 페놀(54)을 염기의 존재 하에 처리하여 일반 아민(2)의 예인 트리사이클릭 아민(55)을 수득한다. 후속 변환에 바람직한 염기는 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 극성 비양자성 용매에서 칼륨 3급-부톡사이드와 칼륨 카보네이트를 포함한다.

화학식 2의 일반 아민의 추가 예는 반응식 16에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 반응식 12와 유사하게, 일반 중간체(40)를 트리부틸스탄난(56)과의 반응[참조: Cheng et al., Biorg. Med. Chem Lett., 2006, 2076] 또는 (58)(시판중임, 알드리히(Aldrich))과의 반응으로 팔라듐-매개된 스틸(Stille)-커플링에 의해 옥사졸(57) 또는 (59)로 전환시킬 수 있다. 유사한 방식으로, 시판중인 보론산(60)(제조사: 애니켐(Anichem))을 당해 기술분야의 숙련가에게 익숙한 표준 조건을 사용하여 스즈끼(Suzuki) 반응을 통해 옥사졸(61)로 전환시킬 수 있다. 유사하게, 이소옥사졸(63) 및 (65)를 일반 중간체(40)와 4-이소옥사졸보론산 피나콜 에스테르(62)(시판중임, 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific)) 또는 트리부틸스탄난(64)[참조: Sakamoto, et al. Tetrahedron, 1991, 5111]의 팔라듐-촉매화 반응으로 수득할 수 있다.

반응식 11, 12 및 16의 연장으로서, 이소티아졸 환을 함유하는 일반 화학식 2의 아민을 또한 상기 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 반응식 17은 트리메틸스탄난(66)[참조: Wentland, et al. J. Med. Chem., 1993, 1580]과 일반 중간체(40)의 트리팔라듐-촉매화 스틸 반응으로 이소티아졸(67)을 수득하는 비제한적인 예를 보여준다. 유사한 방식으로, 일반 중간체(40)와 보로네이트 에스테르(68)의 팔라듐-촉매화 스즈끼-가교 커플링[참조: Blackaby, et al., US 7030128]으로 이소티아졸 아민(69)을 생성한다.

반응식 18은 "W" 그룹이 친핵성 방향족 치환을 위한 이탈 그룹인 반응식 11의 비제한적인 예를 예시한다. 따라서, 5원 헤테로사이클이 질소-결합된 피라졸(73) 또는 트리아졸(74 내지 77)인 일반 화학식 2의 일부 아민은 일반 중간체(40)를 피라졸(70) 또는 트리아졸(71 및 72)을 반응시켜 제조할 수 있다. 이러한 변환을 위한 바람직한 조건은 칼륨 카보네이트, 수소화나트륨, 1,8-디아자-바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등과 같은 비친핵성 염기의 존재하에 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸아세트아미드, 또는 디메틸설폭사이드와 같은 극성 비양자성 용매를 사용하는 것을 포함한다. 이러한 전환을 위한 바람직한 온도는 주위 온도에서 약 250℃까지이고 임의로 극초단파 주사 또는 초음파처리의 사용을 포함한다.

반응식 19는 탄소-결합된 1,2,3-트리아졸을 포함하는 화학식 2의 일반 아민의 비제한적인 예인 아민(79)의 제조를 예시한다. 클로로피리딘(40)의 알킨(78)으로의 전환은 트리메틸실릴아세틸렌으로 소노가시라(Sonogashira) 가교 커플링, 이어서 트리메틸실릴 그룹의 수성 가수분해로 달성될 수 있다. 승온에서 알킨(78)과 트리메틸실릴 아지드를 반응시켜 수성 후-처리 후 트리아졸(79)을 수득한다[참조: 예를 들면, Kallander, et. al, J Med Chem., 2005, 5644, 및 본원에서의 참조].

당해 기술분야의 숙련가들은 중간체(40)의 일반 아민(2)으로의 전환을 위한 반응식 16 내지 19에 기재된 특정 방법이 반응식 15의 순서에 의해 중간체(50)의 일반 아민(2)의 추가 예로의 전환에 적용할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 추가 합성 방법은 하기 실시예에서 찾을 수 있다.

일반적인 방법 A: 0℃에서 EtOAc 중 출발 피라졸 아민(1 당량) 용액에 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(1.1 당량) 및 포화 NaHCO₃ (2 내지 3 당량)를 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 당해 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄) 진공 하에 농축시켜 피라졸 아민의 조 TROC 카바메이트를 수득하였다.

DMSO 중 카바메이트(1 당량)에 디이소프로필에틸아민(2 당량), 적절한 아민(2 당량)을 가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 또는 모든 출발 카바메이트가 소비될 때까지 60℃에서 교반시킨다. 물을 당해 혼합물에 가하고, 생성물을 EtOAc(2x25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄) 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다.

일반적인 방법 B: EtOAc (2 ㎖) 중 아민(일반적으로 0.67 mmol)의 현탁액에 수성 1N NaOH를 가하였다. 당해 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 30초에 걸쳐 이소프로페닐 클로로포르메이트(0.1 ㎖, 0.94 mmol)로 처리하였다. 당해 반응 혼합 물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 반응을 THF-EtOAc (1:1; 40 ㎖)에 붓고, H₂O(2x10 ㎖)와 염수(2x10 ㎖)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(Na₂SO₄) 농축시키고 컬럼 크로마토그래피를 통해 또는 재결정을 통해 잔사를 정제시켜 표적 화합물 (프로프-1-엔-2-일)카바메이트를 수득하였다. 18시간 동안 60℃에서 당해 카바메이트(일반적으로 0.26 mmol)에 THF(2 ㎖) 중의 적합한 아민(일반적으로 0.26 mmol) 및 1-메틸피롤리딘(촉매량)을 가하였다. 당해 혼합물을 CH₂Cl₂(2 ㎖)와 헥산(0.5 ㎖)으로 희석시키고 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켰다.

일반적인 방법 C: 실온에서 1,4-디온산(4.5 ㎖) 중 TEA(1.2 mmol)과 카복실산(0.24 mmol)의 교반된 용액에 DPPA(0.29 mmol)를 가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 적합한 아민(0.71 mmol)을 가하고 반응물을 2시간 동안 100℃에서 가열하면서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 염수(15 ㎖)로 희석시키고 EtOAc(3x30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄) 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 표적 화합물을 수득하였다.

일반적인 방법 D: 실온에서 에틸 아세테이트(20 ㎖) 중 아민(6.53 mmol) 용액에 물(20 ㎖) 중 나트륨 바이카보네이트(11.90 mmol) 및 이소프로페닐 클로로포르메이트(9.79 mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 진공하에 농축시켰다. 잔사를 추가의 정제없이 사용하거나 재결정 또는 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 프로프-1-엔-2-일 카바메이트를 수득하였다.

실시예 A1: 디메틸아세트아미드(80 ㎖) 중 3-플루오로-4-아미노페놀(8.0 g, 63.0 mmol)의 현탁액을 진공 하에 탈기시키고 칼륨 3급-부톡사이드(7.3 g, 65 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 2,4-디클로로피리딘(8 g, 54 mmol)을 가하고 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 물과 EtOAc(3x100 ㎖) 사이에 분리된 잔사를 수득하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 농축시고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-2-플루오로-페닐아민(11 g, 86% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆), 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H), 6.89-6.73 (m, 4 H), 5.21 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z: 239.2 (M+H+).

DME(18 ㎖) 중 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2-플루오로벤젠아민(3 g, 12.6 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(5.2 g, 25.2 mmol), 및 Na₂CO₃(2.7 g, 25.2 mmol)와 물(6 ㎖)의 용액에 20분 동안 질소 를 살포하였다. Pd(PPh₃)₄(729 mg, 0.63 mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고 조생성물을 물 중에 현탁시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-4-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)벤젠아민(2 g, 56% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆), δ 8.31 (d ,J = 5.7 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.92 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.85-6.72 (m, 2 H), 6.56 (m, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.84 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 285.0 (M+H+).

실시예 A2: -10℃에서 H₂SO₄(100 ㎖) 중 1,3-디플루오로-2-메틸-벤젠(15 g, 0.12 mol) 용액을 65% HNO₃(11.4 g, 0.12 mol)로 적가하여 처리하고 생성된 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트(3x200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠(16 g, 78% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CDCl3): 7.80 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H).

1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠(16 g, 0.092 mol), 벤질 알콜(10 g, 0.092 mol) 및 K₂CO₃(25.3 g, 0.18 mol)를 DMF(300 ㎖) 중에서 합하고 밤새 100℃로 가열하였다. 당해 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3x200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질옥시-3-플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠(8 g, 33% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8.04 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30-7.46 (m, 5 H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 2.13 (s, 3 H).

실시예 A3과 유사한 과정을 사용하여, 1-벤질옥시-3-플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠(8 g, 0.031 mmol)을 수소화하여 4-아미노-3-플루오로-2-메틸-페놀(4.2 g, 96% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.61 (s, 1 H), 6.36 (m, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 1.96 (s, 3H) MS (ESI) m/z: 142.1 [M+H]+.

칼륨-3급 부톡사이드(3.4 g, 31 mmol)를 디메틸아세트아미드 중 4-아미노-3-플루오로-2-메틸-페놀(4.2 g, 30 mmol)의 용액에 가하였다. 당해 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 디메틸아세트아미드 중 2,4-디클로로피리딘(4.38 g, 30 mmol)의 용액을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 용해시키고 실리카 겔을 통해 여과시켰다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고 합한 여액을 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-2-플루오로-3-메틸-페닐아민(3.2 g, 42% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.67-6.65 (m, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 1.91 (s, 3 H); MS (ESI): m/z 253.2 [M+H]+.

실시예 A3과 유사한 과정을 사용하여, 4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-2-플루오로-3-메틸-페닐아민(1.0 g, 3.3 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)1-H-피라졸(1 g, 4.8 mmol), Na₂CO₃(0.84 g, 6.6 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(0.25 g, 0.2 mmol)를 합하여 2-플루오로-3-메틸-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-4-일옥시]-페닐아민(0.74 g, 75% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.27 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.68-6.61 (m, 2 H), 6.45 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 1.95 (s, 3H) MS (ESI) m/z: 299.2 [M+H]+.

실시예 A3: 1,2,3-트리플루오로-4-니트로-벤젠(30 g, 0.17 mol), 벤질 알콜(18.4 g, 0.17 mol) 및 K₂CO₃(35 g, 0.25 mol)를 DMF(300 ㎖) 중에 합하고 8 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(300 ㎖)을 가하고, 당해 혼합물을 EtOAc(3x500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질옥시-2,3-디플루오로-4-니트로-벤젠(16 g, 36% 수율)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.06 (m, 1 H), 7.49-7.30 (m, 6 H), 5.37 (s, 2 H).

MeOH(200 ㎖) 중 1-벤질옥시-2,3-디플루오로-4-니트로-벤젠(14 g, 52.8 mmol)의 용액을 2시간 동안 수소 대기(30 psi) 하에 Pd/C(10%, 1.4 g, 1.3 mmol)와 함께 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시키고 4-아미노-2,3-디플루오로페닐(7 g, 92.1% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.05 (s, 1 H), 6.45 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.34 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 146.1[M+H]+.

4-아미노-2,3-디플루오로페닐(6 g, 41.4 mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(4.9 g, 43.5 mmol)를 DMAc(200 ㎖) 중에 현탁시키고 아르곤 대기 하에 30분 동안 실온에서 교반하였다. 2,4-디클로로피리딘(6.1 g, 41.4 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 8시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)2,3-디플루오로-페닐아민(7 g, 66% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 5.60 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 257.1[M+H]+.

질소를 DME(12 ㎖) 중 4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로-페닐아민(2 g, 7.8 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(1.6 g, 7.8 mmol) 및 Na₂CO₃(1.65 g, 15.6 mmol)와 물(4 ㎖)의 용액을 통해 20분 동안 버블링시켰다. Pd(PPh₃)₄(450 mg, 0.4 mmol)를 가한 후, 생성된 혼합물 을 진공 하에 탈기시키고, 질소로 블랭킷하고 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 감압 하에 건조로 농축시켰다. 조 생성물을 물중에 현탁시키고 EtOAc(3x10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2,3-디플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-4-일옥시]-페닐아민(1.3 g, 55% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.71-6.68 (m, 2 H), 5.62 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 303.2[M+H]+.

실시예 A4: 문헌[참조: Lohse, et al. (Synlett. 1999,1,45-48)]에 기술된 방법에 따라, 실시예 A1으로부터의 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)2-플루오로벤젠아민(0.842 g, 3.53 mmol), 1-프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(1.00 g, 4.24 mmol), K₂CO₃(1.317 g, 9.53 mmol), 및 Pd(PPh₃)₄(0.204 g, 0.176 mmol)를 DME(4.0 ㎖)/H₂O(4.80 ㎖)에 합하였다. 공간부분을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, 반응물을 밤새 90℃로 교반하면서 가열하였다. 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고 셀라이트(Celite^®)를 통해 여과하고 Pd를 제거하였다. 여액을 염수(2x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(100%의 헥 산에서 100%의 EtOAc)로 정제하여, EtOAc로 오염되었지만 수득된 대로 사용되는 2-플루오로-4-(2-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-피리딘-4-일옥시)벤젠아민(1.21 g, 110% 수율)을 점성 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.32-8.31 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (brs, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.14 (brs, 1H), 6.98-6.95 (m 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 313.2 (M+H+).

실시예 A5: 실시예 A1과 유사한 과정을 사용하여, 1,2-플루오로-4-아미노페놀(2.6 g, 24 mmol) 및 2,4-디클로로피리딘(2.88 g, 20 mol)을 합하여 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로아닐린(3.2 g, 67% 수율)을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.25 (d, J = 5.6Hz, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.90 (m, 2 H), 6.50 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 10.4Hz, 1 H), 5.51 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 239.1 (M+H+).

실시예 A1과 유사한 과정을 사용하여, 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로아닐린(3 g, 11.6 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(3.4 g, 16.4 mmol), Na₂CO₃(2.7 g, 25.2 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(1.5 g, 0.1 당량)을 합하여 3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)아 닐린(1.1 g, 34% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 6.55-6.49 (m, 2 H), 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: (M + H +): 285.2.

실시예 A6: 피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(0.85 g, 4.38 mmol), 분말화된 K₂CO₃(1.816 g, 13.14 mmol) 및 2-요오도프로판(0.547 ㎖, 5.48 mmol)을 MeCN(100 ㎖) 중에서 합하고 80℃로 가열하면서 교반하였다. 18시간 후, 당해 반응물을 추가의 2-요오도프로판(0.547 ml, 5.48 mmol)으로 처리하고 80℃에서 가열을 지속하였다. 그 다음 48시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 유리 프릿(glass flit)을 통해 여과하고 고체를 제거하였다. 여액을 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 EtOAc로 희석시키고 다시 유리 프릿으로 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 1-이소프로필-(4-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.37 g, 36% 수율)을 밀납의 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.95 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 1.39-1.37 (m, 6H), 1.23 (s, 12H); MS (ESI) m/z: 237.3 (M+H⁺).

실시예 A1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 A1로부터 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2-플루오로벤젠아민(0.310 g, 1.299 mmol), 1-이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.368 g, 1.559 mmol), K₂CO₃(0.485 g, 3.51 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(0.075 g, 0.065 mmol)을 합하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/CH₂Cl₂)로 정제하여 2-플루오로-4-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)벤젠아민(0.38 g, 94% 수율)을 EtOAc로 오염된 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.32-8.30 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 1.43-1.41 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 313.2 (M+H⁺).

실시예 A7: 실시예 A1과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 A1로부터 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2-플루오로아닐린(2 g, 8.4 mmol), 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(3.7 g, 16.8 mmol), Na₂CO₃(1.8 g, 16.8 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(0.48 g)을 합하여 4-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로아닐린(2.1 g, 84% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.02 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1 H), 6.91-6.79 (m, 2 H), 6.63 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 299.1[M + H ]⁺.

실시예 A8: 에틸 아세테이트(20 ㎖) 중 실시예 A2(1.5 g, 4.96 mmol)와 물(20.00 ㎖)의 2상 혼합물에 NaHCO3(1.3 g, 15 mmol) 및 이소프로페닐 클로로포르메이트(0.6 ㎖)를 가하였다. 당해 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척하고, 건조시키고 증발시켜 프로프-1-엔-2-일 2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐카바메이트(0.92 g, 48% 수율)를 수득하였고, 이를 다음 반응에서 사용하였다. MS (ESI) m/z: 387.1 (M+H+).

실시예 A9: 실시예 A1으로부터의 4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐아민(0.597 g, 2.5 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(0.728 g, 3.75 mmol), Cs₂CO₃(3.10 g, 9.5 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(0.289 g, 0.25 mmol)을 DMF/H₂O (20 ㎖) 중에서 합하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N₂로 블랭킷하고 밤새 90℃로 가열하였다. 완료된 반응물을 H₂O(50 ㎖)로 희석시키고 EtOAc(3x50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 ㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로벤젠아민(0.56 g, 83% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.01 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.29 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.84 (m, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 271.0 (M+H+)

실시예 A10: 메틸 클로로포르메이트(77.3 g, 0.82 mmol)을 물(550 ㎖) 중 수소화나트륨(32.8 g, 0.82 mol) 및 2-클로로-4-플루오로페놀(100 g, 0.68 mol)의 -10℃ 용액에 적가하였다. 첨가 완료 후, 침전된 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 2-클로로-4-플루오로페닐 메틸 카보네이트(110 g, 79% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.62 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J= 9.0, 5.4 Hz, 1 H), 7.30 (td, J = 8.1, 3.0 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 205.2 (M+H+).

농축된 H₂SO₄(50 ㎖) 중 2-클로로-4-플루오로페닐 메틸 카보네이트(110 g, 0.54 mol)의 현탁액에 농축된 H₂SO₄(40 ㎖)와 발연 HNO₃(40.8 ㎖, 0.89 mol)을 포함하는 혼합물을 천천히 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하여 2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐 메틸 카보네이트(120 g, 90% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 250.1 (M+H+).

2-클로로-4-플루오로-5-니트로페닐 메틸 카보네이트(220 g, 0.48 mol)를 물(300 ㎖) 중 수소화나트륨(22.7 g, 0.57 mol)의 용액과 합하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 불용성 고체를 여과로 제거하고 여액을 희석된 HCl로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하여 2-클로로-4-플루오로-5-니트로페놀(90 g, 98% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.18 (s ,1 H), 8.10 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J =7.2 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z: 192.1 (M+H+).

2-클로로-4-플루오로-5-니트로페놀(85 g, 0.45 mol)과 10% Pd/C(25 g, 0.023 mol)을 EtOH 중에서 합하고 12시간 동안 수소화(50psi)시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-아미노-4-플루오로페놀(40 g, 70% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.87 (s, 1 H), 6.70 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.14 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 4.92 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 128.2 (M+H+).

4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘(1.4 g, 8.8 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(2.0 g, 1.1 당량), Na₂CO₃(2.8 g, 3 당량) 및 Pd(PPh₃)₄(500 g, 0.43 mmol)을 톨루엔/EtOH/H₂O(4/4/1, 20 ㎖)을 포함하는 용매에 합하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 밤새 100℃로 가열하였다. 반응물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 트리페닐포스핀 옥사이드로 오염된 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(메틸티오)피리미딘(2.0 g, >100% 수율)을 수득하였 다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H).

디클로로메탄(20 ㎖) 중 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸설파닐-피리미딘(2.0 g 조, 8.8 mmol)의 용액을 실온에서 m-CPBA(3.0 g, 17.4 mmol)로 부분적으로 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 포화 수성 NaS₂SO₃(3 ㎖)로 퀀칭시켰다. 당해 혼합물을 포화 수성 Na₂CO₃로 분리시키고 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜 1:0.3의 몰 비율을 갖는 2-메탄설포닐-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘 및 2-메탄설피닐-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘의 혼합물(2.0 g)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.83 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 0.24 H), 8.57 (s, 1 H), 8.57 (s, 0.24 H), 8.21 (s, 1 H), 8.21 (s, 0.23 H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 0.25 H), 3.48 (s, 3 H), 2.88 (s, 0.7 H).

DMF 중 2-메탄설포닐-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘과 2-메탄설피닐-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘의 상기 혼합물(1 g, 4.2 mmol), 4-아미노-3-플루오로-페놀(1.1 g, 8.6 mmol) 및 K₂CO₃(1.2 g, 8.6 mmol)을 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 당해 반응물을 H₂O와 EtOAc(3x50 ㎖) 사이로 분리시켰다. 합한 유기물을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고 크로마토그래피하여 2-플루오로-5- (4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘-2-일옥시)벤젠아민(402 mg)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 5.2Hz, 1 H), 6.98 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.25 (br s, 2 H), 3.88 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 286.2 (M+H+).

실시예 A11: 4-플루오로-2-메틸-페놀(25 g, 0.2 mol)을 물(16 ㎖) 중 수소화나트륨(9.7 g, 0.24 mol)의 용액에 가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메틸 클로로포르메이트(24.2 g, 0.26 mol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 완료시, pH를 포화 수성 Na₂CO₃로 pH 8로 조절한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에 농축시켜 카본산 4-플루오로-2-메틸-페닐 에스테르 메틸 에스테르(30 g, 82% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.22-7.13 (m, 2 H), 7.05 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H).

0℃에서 농축 설폰산(100 ㎖) 중 카본산 4-플루오로-2-메틸-페닐 에스테르 메틸 에스테르(15 g, 81.5 mmol)의 용액에 분말환된 KNO₃(8.3 g, 82.2 mmol)을 여러 번에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트(3x100 ㎖)로 추출하였다. 당해 추출물을 물과 염수로 세척하 고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 카본산 4-플루오로-2-메틸-5-니트로-페닐 에스테르 메틸 에스테르(2.0 g, 11% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, J = 6.9, 1 H), 7.60 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H).

수성 수소화나트륨(1.2N, 20 ㎖, 24 mmol)의 용액에 4-플루오로-2-메틸-5-니트로-페닐 에스테르 메틸 에스테르(2.0 g, 8.7 mmol)를 가한 후, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 당해 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc와 H₂O 사이로 분리시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 농축시켜 4-플루오로-2-메틸-5-니트로-페놀(1.4 g, 93% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.33 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 6.6, 1 H), 7.32 (d, J= 12.3 Hz, 1 H), 2.19 (s, 3 H).

MeOH(80 ㎖) 중 4-플루오로-2-메틸-5-니트로-페놀(1.4 g, 8.2 mmol) 및 10% Pd/C(0.3 g, 20%/w)의 혼합물을 2시간 동안 H₂(30 psi) 하에 교반하였다. Pd/C를 여과로 제거하고 여액을 농축시켜 5-아미노-4-플루오로-2-메틸-페놀(0.68 g, 62%수율)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.75 (s, 1 H), 6.62 (d, J= 12.0 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 1.93 (s, 3 H).

실시예 A10으로부터의 2-메탄설포닐-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘 및 2-메탄설피닐-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리미딘의 혼합물(1 g, 4.2 mmol), 5-아 미노-4-플루오로-2-메틸페놀(1.2 g, 8.5 mmol) 및 K₂CO₃(1.2 g, 8.6 mmol)를 실시예 A10과 유사한 과정을 사용하여 DMF(10 ㎖) 중에서 합하여 2-플루오로-4-메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)벤젠아민(420mg)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 5.02 (br s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H) MS (ESI) m/z: 300.2 (M+H+)

실시예 B1: 페닐 하이드라진 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 문헌에 기술된 과정에 따라 합하여 3-3급-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-아민을 수득하였다[참조: 제WO 2006/071940호].

실시예 B2: 금속 나트륨(13.8 g, 0.5 mol)을 빙냉 무수 EtOH(700 ㎖)에 부분적으로 가하였다. Na의 용해 완료 후, 3-메틸부탄-2-온(100 g, 1.16 mol) 및 옥살산 디에틸 에스테르(77 ㎖, 0.5 mol)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료로 나타날 때까지 빙염욕에서 교반하였다. 아세트산(38.1 ㎖, 0.5 mol)을 가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙염욕으로 냉각시키고, 하이드라진 하이드레이트(29.4 g, 0.5 mol)로 처리하였다. 첨가 완료 후, 당해 혼합물을 실온으로 가온하고, TLC에 의해 완료를 판단할 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 EtOAc에 재용해시켰다. EtOAc 용 액을 NaHCO₃, 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 차가운 석유 에테르로 세척하여 에틸 3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트(90 g, 42% 수율, 2단계)를 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3): 12.00 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.30 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.00 (m, 1 H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 183.3 (M+H+).

피리딘(4.0 ㎖) 중 3-시아노페닐보론산(0.423 g, 2.88 mmol), Cu(OAc)₂(0.498 g, 2.74 mmol) 및 에틸 3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트(0.500 g, 2.74 mmol)의 혼합물을 4.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 H₂O(30 ㎖)로 퀀칭하고 EtOAc(3x40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트(0.3267 g, 42% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 284.0 (M+H+)

22℃에서 1:1:1의 THF/EtOH/H₂O 중 에틸 1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트(0.3267 g, 1.15 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H₂O(0.242 g, 5.765 mmol)를 가하였다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 H₂O(3 ㎖)로 희석시키고 Et₂O(5 ㎖)로 세척하였다. pH를 3M HCl로 약 4로 조절하였다. 수성 용액을 EtOAc(2x30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켜 1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필)-1H-피라졸-5-카복실산(0.275 g, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 256.0 (M+H+).

실시예 B3: 금속 나트륨(13.8 g, 0.5 mol)을 빙냉 무수 EtOH(700 ㎖)에 부분적으로 가하였다. Na의 용해 완료 후, 3,3-디메틸부탄-2-온(50 g, 0.5 mol) 및 옥살산 디에틸 에스테르(77 ㎖, 0.5 mol)의 혼합물을 적가하였다. 반응 혼합물을 TLC가 반응 완료를 나타낼 때까지 빙염욕에서 교반하였다. 아세트산(38.1 ㎖, 0.5 mol)을 가하고 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙염욕으로 냉각시키고 하이드라진 하이드레이트(29.4 g, 0.5 mol)로 처리하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온으로 가온하였고 TLC로 완료를 판단할 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 EtOAc에서 재용해시켰다. EtOAc 용액을 NaHCO₃, 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 차가운 석유 에테르로 세척하여 에틸 3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(49 g, 2단계에 걸쳐 50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.65 (s, 1 H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.35 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 197.2 (M+H+).

실시예 B5의 과정에 따라, 3-시아노페닐보론산(5.0 g, 34 mmol, 1.00당량), 에틸 3-3급-1H-피라졸-5-카복실레이트(6.68 g, 34 mmol, 1.00당량), Cu(OAc)₂(6.18 g, 34 mmol, 1.00 당량), 4Å MS(10 g) 및 피리딘(34 mmol, 1.00 당량, 2.80 ㎖)을 CH₂Cl₂(300 ㎖) 중에서 합하여 에틸 5-3급-부틸-2-(3-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에테르(3.5 g, 35% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.05 (m, 1H), 7.92 (m, 1 H), 7.83 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.20 (m, 2 H), 1.30 (s, 9H), 1.19 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 298.0 [M+H]+.

실시예 B5의 과정에 따라, 에틸 3-3급-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트(3.5 g, 11.8 mmol, 1.00 당량) 및 LiOH·H₂O(2.5 g, 60 mmol, 5.00당량)를 합하여 5-3급-부틸-2-(3-시아노-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산(2.9 g, 91% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.02 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 270.2 [M+H]+.

실시예 B4: 5-브로모-2-플루오로-벤조니트릴(5 g, 25 mmol), 1-(디페닐메틸렌)하이드라진(5 g, 25 mmol), Pd(OAc)₂(0.2 g, 0.9 mmol), dppf(0.69 g, 1.25 mmol), 및 Cs₂CO₃(16 g, 50 mmol)를 톨루엔(500 ㎖) 중에서 합하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 탈기시키고, 질소로 블랭킷한 다음, 밤새 환류 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과시키고, 여과 케이크를 EtOAc(100 ㎖)로 세척하였다. 합한 여액을 진공 하에 농축시켜 5-(2-(디페닐메틸렌)하이드라지닐)- 2-플루오로벤조니트릴(6.7 g, 86% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO): 9.12 (s, 1 H), 7.60 (m, 5 H), 7.46 (m, 2 H), 7.35 (m, 6 H).

EtOH(50 ㎖) 중 5-(2-(디페닐메틸렌)하이드라지닐)-2-플루오로벤조니트릴(3.5 g, 11 mmol) 용액에 4-메틸-3-옥소펜탄니트릴(1.22 g, 11 mmol) 및 농축 HCl(5 ㎖, 60 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 물속에 붓고, EtOAc(4x100 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 나트륨 카보네이트 용액으로 pH 8로 중화시키고, 생성된 현탁액을 EtOAc(3x100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(5-아미노-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로벤조니트릴(2.3 g, 86% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.02 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.57 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.57 (s, 2 H), 5.44 (s, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) MS (ESI) m/z: 245.2 [M+H]+.

실시예 B5: 4-시아노페닐보론산(5.0 g, 34 mmol, 1.00당량), 실시예B3으로부터의 에틸-3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(6.68 g, 34 mmol), Cu(OAc)₂(6.18 g, 34 mmol), 4Å MS(10 g) 및 피리딘(2.80 ㎖, 34 mmol)을 CH₂Cl₂(300 ㎖) 중에서 합하고, 공기가 통하게 하면서 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여액을 H₂O, 1M 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO₃, 및 염수로 잇달아 세척하였 다. 유기물을 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트(4.0 g, 40% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.98-7.95 (m, 2 H), 7.72 -7.70 (m, 2 H), 7.06 (s, 1H), 4.20 (m, 2 H), 1.30 (s, 9 H), 1.19 (m, 3 H); MS (ESI) m/z: 298.0 [M+H]+.

THF/EtOH/H₂O의 혼합 용액 중 에틸 3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실레이트(4.0 g, 13.5 mmol)의 용액을 LiOH·H₂O(2.85 g, 68.4 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 3 될 때까지 1M 수성 HCl로 희석시킨 후, 혼합물을 EtOAc(2x50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공 하에 농축시켜 3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실산(3.3 g, 92%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95-7.92 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 270.16 [M+H]+.

실시예 B6: 0℃에서 농축 HCl(200 ㎖) 중 m-아미노벤조산(200 g, 1.46 mmol)의 용액에 NaNO₂(102 g, 1.46 mmol)의 수성용액(250 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 농축 HCl(2 ℓ) 중 SnCl₂·H₂O(662 g, 2.92 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 침전 물을 여과하고, EtOH와 에테르로 세척하여 3-하이드라지노벤조산 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였고, 이를 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.8 (s, 3H), 8.46 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

EtOH(2 ℓ) 중 3-하이드라지노벤조산 하이드로클로라이드(200 g, 1.06 mol) 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴(146 g, 1.167 mol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일)벤조산(93 g, 36% 수율)과 함께 3-(5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일)-벤조산 및 에틸 에스테르(116 g, 40% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 3-(5-아미노-3-3급-부틸-피라졸-1-일)-벤조산 및 에틸 에스테르. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.14 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 2 H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.26 (s, 2 H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 288.0 [M+H]+.

실시예 B7: 실시예 B16과 유사한 과정을 사용하여, 에틸 4-(3-3급-부틸-5-아미노-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(3.67 mmol)를 에틸 4-하이드라지노벤조에이트 및 피발로일아세토니트릴로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 799 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.43 (s, 1 H), 5.38 (br s, 2 H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.20 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 288.3 [M+H]+

실시예 B8: THF(50 ㎖) 중 에틸 프로피오네이트(50 g, 0.49 mol) 및 아세토니트릴(30 ㎖, 0.59 mol)의 혼합물을 THF(800 ㎖) 중 NaH(29.4 g. 0.74 mol)의 혼합물에 적가하였다. 첨가 완료 후, 생성된 혼합물을 10시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 물로 희석시키고, EtOAc(3x400 ㎖)로 분리시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜 3-옥소-펜탄니트릴(39 g, 82% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 Hz, DMSO-d6): 3.99 (s, 2 H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).

톨루엔(200 ㎖) 중 3-브로모-벤조니트릴(25 g, 138 mmol)의 현탁액에 1-(디페닐메틸렌)하이드라진(30 g, 153 mmol), Pd(OAc)₂(1 g, 4.46 mmol), dppf(3.5 g, 6.3 mmol), 및 CsCO₃(80 g, 245 mmol)를 가하였다. 혼합물의 공기를 제거하고, N₂로 다시 충전한 후, 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실리카 겔을 통해 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc(200 ㎖)로 세척하고, 합한 여액을 농축시켜 3-(2-(디페닐메틸렌)하이드라지닐)벤조니트릴(40 g, 98% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.24 (s, 1 H), 7.54-7.59 (m, 5 H), 7.42-7.43 (m, 2 H), 7.12-7.37 (m, 6H), 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 1 H).

농축 HCl(8 ㎖, 96 mmol)을 에탄올(80 ㎖) 중 3-(2-(디페닐메틸렌)하이드라 지닐)벤조니트릴(5.0 g, 16.8 mmol) 및 3-옥소-펜탄니트릴(2.5 g, 25.2 mmol)의 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 N₂ 대기 하에 10시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 물 중에 현탁시켰다. 알칼리성을 포화 NaHCO₃ 용액으로 pH 8로 조절하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(5-아미노-3-에틸-1H-피라졸-1-일)-벤조니트릴(2 g, 56% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 Hz, DMSO-d6): 7.98 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.61 (t, J= 7.6 Hz, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 2.42 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 213.2[M+H]+.

실시예 B9: 포화 나트륨 바이카보네이트:톨루엔:에탄올(1:2:1)의 혼합물(20 ㎖)에 메틸-2-3급-부틸-4-클로로피리미딘-5-카복실레이트(2.71 g, 11.85 mmol) 및 페닐보론산(2.88 g, 23.7 mmol)을 용해시키고, 여기에 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(300mg)을 가하였다. 반응물을 밤새 Ar 하에 75℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(75 ㎖)와 물(75 ㎖)로 희석한 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 유기상을 분리시켰다. 유기상을 5% 시트르산(75 ㎖)과 염수(75 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 증발시켜 반 고체/오일을 수득하였다. 고체를 크로 마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 맑은 점성 오일을 수득하고, 이를 메틸 2-3급-부틸-4-페닐피리미딘-5-카복실레이트(2.58 g, 81% 수율)로 확인된 백색 고체로 응고시켰다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6), 1.39 (s, 9 H), 3.70 (s, 3 H), 7.49-7.52 (m, 3 H), 7.61-7.63 (m, 2 H), 9.04 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 271.3 (M+H+).

메탄올:디옥산:물의 1:1:1 혼합물(15 ㎖)에 메틸 2-3급-부틸-4-페닐피리미딘-5-카복실레이트(2.58 g, 9.54 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(1.20 g, 28.6 mmol)를 놓았다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)로 희석시키고 5% 시트르산(100 ㎖)으로 세척하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 감압 하에 증발시켜 2-3급-부틸-4-페닐피리미딘-5-카복실산(2.31 g, 94% 수율)으로 확인된 백색 고체를 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.38 (s, 9 H), 7.48-7.50 (m, 3 H), 7.64-7.67 (m, 2 H), 9.01 (s, 1 H), 12.75 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 257.3 (M+H+).

실시예 B10: 농축 HCl(60 ㎖) 중 5-아미노-2-메틸-벤조니트릴(3 g, 22.7 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고 반응 온도가 결코 5℃ 초과로 오르지 않는 속도로 물(10 ㎖) 중 나트륨 니트라이트(1.6 g, 22.7 mmol)의 용액으로 처리하였다. 당해 혼합물에 또한 반응 온도가 결코 5℃ 초과로 오르지 않는 속도로 농축 HCl(10 ㎖) 중 SnCl₂(10.2 g, 45.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 1시간 동안 추가로 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-하이드라지닐-2-메틸벤조니트릴 하이드로클로라이드(3.6 g, 87% 수율)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.

EtOH(50 ㎖) 중 5-하이드라지닐-2-메틸벤조니트릴 하이드로클로라이드(3.6 g, 19.7 mmol), 4-메틸-3-옥소-펜탄니트릴(2.6 g, 23.6 mmol), 및 농축 HCl(5 ㎖, 60 mmol)의 용액을 N₂ 하에 8시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거시키고, 조 고체를 에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 H₂O중에 현탁시키고, 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 5-(5-아미노-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)-2-메틸벤조니트릴(3.4 g, 72% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 Hz, DMSO-d6): 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 5.44 (br s, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 241.2[M+H]+.

실시예 B11: EtOH(500 ㎖) 중 실시예 B8로부터의 3-(2-(디페닐메틸렌)하이드라지닐)벤조니트릴(20 g, 67 mmol)을 농축 HCl(5.5 ㎖, 66 mmol) 및 4-메틸-3-옥소-펜탄니트릴(11 g, 0.1 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 물(300 ㎖) 중에 용해시키고, EtOAc(3x300 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 NaHCO₃ 용액으로 중화시켜 pH=8로 조절하고 EtOAc(2x300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 증발시켜 3-(5-아미노-3-이소프로필-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴(8.2 g, 54% 수율)을 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.99 (s, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 6.4 Hz 1 H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 5.38 (s, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 7.6 Hz, 6 H) MS (ESI) m/z: 227.2 [M + H ]+.

실시예 B12: 벤조일아세테이트(2.88 g, 15.0 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트(4.51 g, 3045 mmol)를 아세트산무수물(10 ㎖) 중에서 교반하고 3시간 동안 130℃로 가온시켰다. 반응물을 진공 하에 농축시키고 톨루엔(2x10 ㎖)과 공비혼합물로 만들어 (Z)-에틸 2-벤조일-3-에톡시아크릴레이트를 수득하였다.

에탄올 중 21% 나트륨 에톡사이드(4.86 g, 14.98 mmol)를 에탄올(20 ㎖) 중 아세트아미딘 하이드로클로라이드(2.047 g, 14.98 mmol)에 가하고, 반응물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 여기에 에탄올(20 ㎖) 중 조 (Z)-에틸 2-벤조일-3-에톡시아크릴레이트(3.72 g, 14.98 mmol)을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 1시간 동안 환류 가온시키고 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 물(50 ㎖)로 희석시키고, 침전물을 형성하면서 아세트산(pH 약 3)으로 산성 화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 반-고체 침전물을 수득하였다. 이를 에테르(40 ㎖)와 함께 분말화하고, 여과하여 고체와 에테르 상을 제거시키고, 진공 하에 농축시켜 에틸 2-메틸-4-페닐피리미딘-5-카복실레이트(약 70% 순도)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 243.0 (M+H+).

에탄올:물:디옥산(1:1:1, 24 ㎖) 중 조 에틸 2-메틸-4-페닐피리미딘-5-카복실레이트(2.46 g, 7.11 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(1.193mg, 28.4 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 당해 혼합물을 물(40 ㎖), 1N NaOH(5 ㎖) 및 에테르(40 ㎖)로 희석시켰다. 수성상을 6N HCl(pH 약 3)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2x25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 2-메틸-4-페닐피리미딘-5-카복실산(1.47 g, 97% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.69 (s, 3 H), 7.44-7.50 (m, 3 H), 7.60 (d, 2 H), 8.97 (s, 1 H), 13.49 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 215.0 (M+H+).

실시예 B13: EtOH(200 ㎖) 중 4-하이드라지노벤조산(10 g, 65.8 mmol)의 용액에 농축 HCl(12M, 54.8 ㎖, 658 mmol) 및 실시예 B8로부터의 3-옥소-펜탄니트릴(12.7 g, 0.13 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 물에 용해시키고, EtOAc(4x200 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 알칼리성(pH 8)으로 만들고, EtOAc(2x200 ㎖)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 4-(5-아미노-3-에틸-피라졸-1-일)-벤조산 에틸 에스테르(9.0 g, 53% 수율)를 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 5.36 (s, 1 H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.41 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3 H) MS (ESI) m/z: 260.1 [M+H]+

실시예 B14: 아세트산무수물(4.42 ㎖) 중 에틸 3-옥소-3-페닐프로파노에트(3.00 g, 15.61 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트(3.89 ㎖)의 용액을 4시간 동안 120℃로 가온하고 진공 하에 농축시켜 (E)-에틸 2-벤조일-3-에톡시아크릴레이트(3.40 g, 88% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 217.0 (M+H+).

0℃에서 에탄올(5 ㎖) 중 하이드라진 하이드레이트(823 mg, 16.4 mmol)의 용액을 에탄올(20 ㎖) 중 (E)-에틸 2-벤조일-3-에톡시아크릴레이트(3.40 g, 13.7 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반한 후, 진공 하에 농축시켜 3 성분 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖) 중에 용해시키고, 5% 시트르산(25 ㎖), 포화 나트륨 바이카보네이트(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 담황색 고체(1.37 g)를 수득하였다. LC 및 LCMS는 메틸과 에틸 에스테르의 1:1 혼합을 보여준다. MS (ESI) m/z: 203.0 and 217.0 (M+H+).

1N 리튬 헥사메틸디실라잔(5.09 ㎖, 5.09 mmol)을 0℃에서 THF(5 ㎖) 중 에스테르(1.00 g, 약 4.62 mmol)의 혼합물 용액에 가하였다. 0.5시간 후, 이소프로필아이오다이드(2.358 g, 13.87 mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 천천히 가온하였다. 3시간 후, 반응물을 환류 가온하고, 밤새 교반하였다. 이소프로필아이오다이드(1.5 ㎖) 및 세슘 카보네이트(1 g)를 가하고, 밤새 가온하였다. 반응물을 추가의 이소프로필아이오다이드(1.5 ㎖)로 처리하고 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 불용성물을 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석시키고, 5% 시트르산(40 ㎖), 포화 나트륨 바이카보네이트(40 ㎖) 및 염수(40 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-4-카복실레이트 및 에틸 1-이소프로필-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실레이트를 메틸과 에틸 에스테르(470mg)의 혼합물로서 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 259.0 and 245.0 (M+H+).

에탄올:물:디옥산(1:1:1, 6 ㎖) 중 상기 에스테르(470mg, 약 1.819 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(305mg, 7.28 mmol)의 용액을 40℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 물(30 ㎖)과 에테르(20 ㎖)로 희석시켰다. 에테르를 버리고 수성상을 6N HCl(pH 약 2, 젖은 리트머스)로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2x25 ㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 염수(25 ㎖)로 세척하 고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 백색 고체, 1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-4-카복실산(주요 이성체) 및 1-이소프로필-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산(381mg, 91% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 주요 이성체): 1.50 (d, 6 H), 3.38 (s, 3 H), 4.61 (hp, 1 H), 7.39-7.45 (m, 3 H), 7.77-7.79 (m, 2 H), 8.38 (s, 1 H), 12.21 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 231.0 (M+H+).

일반적인 방법 C를 사용하여, 1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 및 1-이소프로필-5-페닐-1H-피라졸-4-카복실산(381mg, 1.655 mmol), 트리에틸아민(193mg, 1.903 mmol), 2,2,2-트리클로로에탄올(494mg, 3.31 mmol) 및 DPPA(524mg, 1.903 mmol)을 합하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2,2,2-트리클로로에틸 1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-4-일카바메이트(더 빠른 용리)를 점성 오일로서 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.51 (d, 6 H), 4.55 (hp, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 7.35-7.46 (m, 3 H), 7.75-7.77 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 378.0 (M+H+), 및 포말로서 2,2,2-트리클로로에틸 1-이소프로필-5-페닐-1H-피라졸-4-일카바메이트 (더 느린 용리, 79 mg)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.40 (d, 6 H), 4.42 (hp, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 7.43-7.60 (m, 6 H), 9.15 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 378.0 (M+H+).

실시예 B15: 2,2,2-트리클로로에틸 1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-4-일카바메이트의 제조는 실시예 B14를 참조한다.

실시예 B16: 아세토니트릴(20 ㎖) 중 실시예 B14로부터 에틸 3-페닐-1H-피라졸-4-카복실레이트(1.051 g, 4.86 mmol), 분말 칼륨 카보네이트(5.37 g, 38.9 mmol) 및 에틸 아이오다이드(2.274 g, 14.58 mmol)의 슬러리를 5시간 동안 환류 가온하고 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 여과하고 고체를 아세토니트릴(2x20 ㎖)로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 물(30 ㎖) 사이로 분리시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. LC, LCMS 및 NMR은 에틸 이성체(1.066 g, 90% 수율)의 2:1 혼합으로 이루어지다. MS (ESI) m/z: 245.0 (M+H+).

실시예 B14와 유사한 과정을 사용하여, 이성체 에스테르(1.066 g, 4.36 mmol) 및 리튬 하이드록사이드(732mg, 17.45 mmol)의 2:1 혼합으로 합하여 카복실산을 에틸 이성체 2:1 혼합물로서 점성 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 217.0 (M+H+).

일반적인 방법 C를 사용하여, 이성체 산(877mg, 4.06 mmol), 트리에틸아민(472mg, 4.66 mmol), 2,2,2-트리클로로에탄올(1.515 g, 10.14 mmol) 및 DPPA(1.284 g, 4.66 mmol)의 혼합물을 합하고 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2,2,2-트리클로로에틸 1-에틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일카바메이트(더 빠른 용리, 261mg, >99% 순도)를 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.53 (t, 3 H), 4.26 (q, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 7.40-7.52 (m, 3 H), 7.81-7.83 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 364.0 (M+H+), 및 2,2,2-트리클로로에틸 1-에틸-5-페닐-1H-피라졸-4-카바메이트 (더 느린 용리, 261 mg, >99% 순도), 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.37 (t, 3 H), 4.13 (q, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 7.52-7.64 (m, 6 H), 9.24 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 364.0 (M+H+).

실시예 B17: 2,2,2-트리클로로에틸 1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-4-일카바메이트의 제조는 실시예 B16을 참조한다.

실시예 B18: 3-플루오로페닐보론산(0.5 g, 3.57 mmol), Cu(OAc)₂(1.0 g, 5.36 mmol) 및 실시예 B2로부터 에틸 3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트(0.71 g, 3.93 mmol)를 36시간 동안 피리딘(15 ㎖) 중에서 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(40 ㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3x20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 1-(3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트(0.42 g, 43% 수율)를 무색의 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6)?d 7.50 (m ,1H), 7.40(m, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.20(q, J=6Hz, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6 Hz, 3H); m/z: 277.0 (M+H +).

에틸 1-(3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실레이트(0.50 g, 1.8 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.37 g, 8.8 mmol)를 1시간 동안 (THF:에탄올:물-2:1:1, 20 ㎖) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물로부터의 휘발성 물질을 증발시키고 잔사를 물(50 ㎖)로 희석시켰다. 용액을 교반하면서 HCl로 산성화하여 pH가 약 2가 되도록 하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척시키고, 건조시켜 1-(3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-카복실산을 백색 결정성 고체(0.35 g, 78% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.50 (m ,1H), 7.37 (dd, J - 10.2, 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6H); m/z: 249 (M+H +).

실시예 B19: 0℃에서 KOtBu(4 g, 36 mmol) 및 에테르(100 ㎖, 무수)로 충전된 플라스크에 2-플루오로벤조니트릴(2.1 g, 17.5 mmol) 및 MeCN(0.738 g, 18 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응물에 물을 가하고 에테르(3x100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 담황색 오일을 수득하고, 이를 CH₂Cl₂에 용해시키고 용액을 3M HCl로 산성화시켰다. 2시간 동안 실온에서 용액을 교반한 후, 용액을 디클로로메탄(3x200 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 3-(2-플루오로-페닐)-3-옥소-프로피오니트릴(2 g, 70% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.99-7.92 (m, 1 H), 7.70-7.58 (m, 1 H), 7.35-7.14 (m, 2 H), 4.09 (m, 2 H).

EtOH(5 ㎖) 중 3-(2-플루오로페닐)-3-옥소프로판니트릴(0.501 g, 3.07 mmol) 용액에 메틸하이드라진(0.141 g, 3.07 mmol) 및 농축 HCl(2 방울)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고; 포화 NaHCO₃ 용액(35 ㎖)을 가하고, 생성물을 EtOAc(2x30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(메탄올/DCM)로 정제하여 3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(0.3 g, 52% 수율)을 점성 잔사로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 3H), 5.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.56 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 192.1 (M+H+).

실시예 1: 일반적인 방법 B를 사용하여, 실시예 B1(0.0898 g, 0.30 mmol), THF(1.0 ㎖), 실시예 A1(0.0853 g, 0.30 mmol) 및 1-메틸 피롤리딘(0.00312 ㎖)을 합하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-3급-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.125 g, 79% 수율)를 백색 포말로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d6): d 9.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.60-8.57 (m, 2H), 8.28-8.23 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 526.2 (M+H+).

실시예 2: 일반적인 방법 C를 사용하여, 실시예 B2(0.060 g, 0.24 mmol) 및 실시예 A1(0.200 g, 0.71 mmol)을 합하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.077 g, 61% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d6): d 9.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.55-8.54 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.90(s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 537.3 (M+H+)

실시예 3: 일반적인 방법 C를 사용하여, 실시예 B3(100mg, 0.370 mmol), 트리에틸아민(43mg, 0.426 mmol), 실시예 A9(100mg, 0.370 mmol) 및 DPPA(117mg, 0.426 mmol)를 합하고 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 잔사를 수득하고 이를 4N HCl/디옥산(0.4 ㎖)으로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 이는 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아 하이드로클로라이 드(13mg, 6% 수율)로 확인되었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.27 (s, 9 H), 6.42 (s, 1 H), 7.00-7.12 (m, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.50-7.60 (m, 2 H), 7.73 (t, 2 H), 7.86-7.91 (m, 2 H), 8.03 (s, 1 H), 8.17 (t, 1 H), 8.50-8.53 (m, 2 H), 9.01 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 537.3 (M+H+).

실시예 4: 일반적인 방법 C를 사용하여, 실시예 B3(152mg, 0.563 mmol), 트리에틸아민(66mg, 0.648 mmol), 실시예 A1(150mg, 0.563 mmol) 및 DPPA(178mg, 0.648 mmol)를 합하고 컬럼 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 포말을 수득하였다. 당해 포말을 아세토니트릴(4 ㎖) 중에 용해시키고, 4N HCl/디옥산(0.3 ㎖)으로 처리하고, 진공 하에 농축시키고, 동결 건조시켜 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 하이드로클로라이드(129mg, 41% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.27 (s, 9 H), 3.92 (s, 3 H), 6.41 (s, 1 H), 7.12-7.14 (m, 2 H), 7.42-7.45 (m, 1 H), 7.50-7.60 (m, 1 H), 7.70-7.74 (m, 2 H), 7.84-7.92 (m, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 8.15-8.20 (m, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.52-8.53 (m, 1 H), 8.81 (℃s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 551.2 (M+H+).

실시예 5: THF(2 ㎖) 중 실시예 B4(249mg, 1.02 mmol)의 용액을 -78℃로 냉 각시키고 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1.0M)의 용액으로 처리하였다(2.12 ㎖, 2.12 mmol). 생성된 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이소프로페닐 클로로포르메이트(0.12 ㎖, 1.11 mmol)를 빠르게 가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 2M 수성 HCl(1.2 ㎖, 2.4 mmol)을 첨가하여 퀀칭하였다. 당해 혼합물을 실온으로 가온하고, EtOAc와 물 사이로 분리시켰다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 프로프-1-엔-2-일 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일카바메이트(341 mg, 100% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.89 (br s, 1 H), 8.04 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.88 (ddd, J = 9.2, 4.8, 2.8 Hz, 1), 7.68 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 4.62 (br s, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 1.81 (br s, 3 H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 329.0 (M+H+).

프로프-1-엔-2-일 1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일카바메이트(95 mg, 0.29 mmol), 실시예 A1(80mg, 0.28 mmol) 및 N-메틸피롤리딘(2.5mg, 0.029 mmol)을 THF(2 ㎖) 중에서 합하고, 60시간 동안 캡핑된 플라스크 속에서 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 재결정(아세톤-아세토니트릴)하여 1-(1-(3-시아노-4-플루오로페닐-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(49mg, 30% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.16 (dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 1 H), 8.09 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.98-7.93 (m, 2 H), 7.71 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.26-7.21 (m, 2 H), 6.99 (m, 1 H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.88 (m, 1 H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 555.0 (M+H+).

실시예 6: 일반적인 방법 C를 사용하여, 실시예 B5(0.100 g, 0.371 mmol), TEA(0.259 ㎖, 1.857 mmol), DPPA(0.10 ㎖, 0.464 mmol) 및 실시예 A1(0.211 g, 0.743 mmol)을 합하고, 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.116 g, 57% 수율)를 백색 포말로서 수득하였다. MsOH(1.0당량)로 반응시켜 상응하는 메실레이트 염으로 전환시켰다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.10 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.60-8.57 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 551.2 (M+H+)

실시예 7: 일반적인 방법 A를 사용하여, 실시예 B6(1.50 g, 5.22 mmol)을 에틸 3-(3-3급-부틸-5-((2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(2.79 g, 116% 수율)를 점성 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.26 (s, 9 H), 1.32 (t, 3 H), 4.32 (q, 2 H), 4.82 (s, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 7.59-7.63 (m, 1 H), 7.72-7.74 (m, 1 H), 7.89-7.92 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 464.0 (M+H+).

일반적인 방법 A를 사용하여, 실시예 A1(300 mg, 1.055 mmol), 디이소프로필에틸아민 염기(682mg, 5.28 mmol) 및 에틸 3-(3-3급-부틸-5-((2,2,2-트리클로로에톡시)카보닐)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(488mg, 1.055 mmol)를 합하고 컬럼 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 3-(3-3급-부틸-5-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(250 gm, 39% 수율)를 백색 포말로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.27 (s, 9 H), 1.31 (t, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.31 (q, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 6.97-7.00 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.68 (t, 1 H), 7.81-7.84 (m, 1 H), 7.95-8.12 (m, 4 H), 8.24 (s, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 598.2 (M+H+).

테트라하이드로푸란(5 ㎖)에 에틸 3-(3-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(192mg, 0.321 mmol)를 두고 약 0℃로 냉각시켰다. 이에 1M LiAlH₄/THF(0.321 ㎖, 0.321 mmol)를 가하였다. 1시간 후, 약 0℃에서 반응물을 물(10 ㎖)로 조심스럽게 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석시켰다. 유기상을 염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 포말을 수득하였다. LC 검정은 출 발물질을 보여준다. 포말을 THF(5 ㎖) 중에서 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이를 1M LiAlH₄/THF (321㎕)로 처리하고 약 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(10 ㎖)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석시키고, 염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시켜 1-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(146mg, 82% 수율)를 포말로서 수득하였다. 당해 포말을 에탄올(4 ㎖) 중에 용해시키고, p-톨루엔설폰산(50mg, 0.263 mmol)으로 처리하고, 진공 하에 농축시키고, 에테르(10 ㎖)와 함께 분말화하고, 여과하여 1-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 p-톨루엔설폰산(133mg)으로 확인된 고체를 수득하였다.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.26 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 7.07-7.10 (m, 4 H), 7.35-7.39 (m, 3 H), 7.44-7.48 (m, 4 H), 7.55 (br s, 1 H), 8.20-8.25 (m, 2 H), 8.53-8.55 (m, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), OH 및 SO₃H는 missing; MS (ESI) m/z: 556.3 (M+H+).

실시예 8: 일반적인 방법 D를 사용하여, 실시예 B7(0.31 g, 1.079 mmol)을 회백색 고체로서 에틸 4-(3-3급-부틸-5-((프로프-1-엔-2-일옥시)카보닐)-1H-피라졸 -1-일)벤조에이트(0.35 g, 87% 수율)로 전환시켰다. ¹H NMR (400 MHz, Acetone-d6): d 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.62 (brs, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96 (brs, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 372.3 (M+H+).

THF(2 ㎖) 중 에틸 4-(3-3급-부틸-5-((프로프-1-엔-2-일옥시)카보닐)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(0.201 g, 0.541 mmol)의 용액에 실시예 A1(0.154 g, 0.541 mmol) 및 1-메틸 피롤리딘의 촉매량을 가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 4-(3-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(0.176 g, 54% 수율)를 무색 포말로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.96 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25-7.71 (m, 2H), 6.98 (dt, J = 9.2 Hz, 1.2Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 598.2 (M+H+)

0℃에서 THF(2 ㎖) 중 에틸 4-(3-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트(0.175 g, 0.293 mmol)의 용액에 1M LiAlH₄/THF(0.2 ㎖, 0.878 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 Na₂SO₄ 용액을 조심스럽게 가하여 반응 혼합물을 퀀칭시키고, 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 퀀칭된 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, EtOAc(2x3 ㎖)로 세척하고, 합한 여액을 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/CH₂Cl₂)로 정제하여 1-(3-3급-부틸-1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.086 g, 53% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 이를 상응하는 토실레이트 염으로 전환시켰다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.52-8.49 (m, 2H), 8.24 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 6H), 7.35 (dd, J = 11.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.01 (brs, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 556.3 (M+H+).

실시예 9: 일반적인 방법 D를 사용하여, 실시예 B8(0.250 g, 1.18 mmol)을 프로프-1-엔-2-일 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일카바메이트로 전환시키고 재결정(헥산)으로 정제하여 무색 반-고체(0.350 g, 100% 수율)를 분리시켰다. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87(brs, 1H), 7.9-7.65(m,4H), 6.26(s, 1H), 4.61(m, 2H), 2.53(q, J = 6Hz, 2H), 1.76(s, 3H), 1.14(t, J = 6Hz, 3H); MS (ESI) m/z : 297.0 (M+H+).

2,2,2-트리클로로에틸 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일카바메이 트(0.300 g, 0.744 mmol)를 14시간 동안 70℃에서 디옥산(5 ㎖) 중에서 N-메틸피롤리딘(0.013 g, 0.155 mmol)의 존재 하에 실시예 A1(0.220 g, 0.774 mmol)과 반응시켰다. 용매를 완전히 제거하고, 잔사를 재결정(아세토니트릴)하여 1-(1-(3-시아노페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.303 g, 75% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d8.91 (s, 1H), 8.88 (m, 2H), 8.48 (d, J = 9Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.04 (t, J = 9Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.69 (t, J = 8Hz, 1H), 7.19(dd, J = 12.0, 2.6Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.60Hz, 1H), 6.95 (brd, J = 9Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.5, 2.5Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.52 (q, J = 6Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6Hz, 3H); MS(ESI) m/z : 523.0 (M+H+).

실시예 10: 일반적인 방법 C를 사용하여, 실시예 B9(60mg, 0.23 mmol)와 실시예 A1(67mg, 0.23 mmol)을 DPPA(57㎕, 0.23 mmol) 및 (36㎕, 0.23 mmol) 존재하에 합하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(2-3급-부틸-4-(피리딘-3-일)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-5-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아(68mg, 54% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, major isomer): d 9.05 (s, 1H), 9.02 (brs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 ㎖(s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 2.4, and 11.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.65 (dd, J= 2.4, and 5.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 538.3 (M+H+)

실시예 11: 0℃에서 CH₂Cl₂(10 ㎖) 중 실시예 B10(0.15 g, 0.624 mmol)의 용액에 피리딘(0.102 ㎖, 1.248 mmol) 및 2,2,2-트리클로로에틸 카보노클로리데이트(0.103 ㎖, 0.749 mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 2M HCl을 가하고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 CH₂Cl₂(1x20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜 백색 포말을 수득하였다.

당해 포말에 실시예 A1(0.177 g, 0.624 mmol), DIPEA(0.081 g, 0.624 mmol) 및 DMSO(2 ㎖)를 가하고, 혼합물을 5시간 동안 65℃로 가열하였다. 물(40 ㎖)을 가하고, 생성물을 EtOAc(2x35 ㎖)로 추출시켰다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/CH₂Cl₂)로 정제하여 1-(1-(3-시아노-4-메틸페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(71mg, 20% 2 단계 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.96 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 551.0 (M+H+)

실시예 12: 일반적인 방법 D에 따라 실시예 B11로부터 제조된 프로프-1-엔-2-일 1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일카바메이트(63mg, 0.20 mmol), 실시예 A2(57 mg, 0.19 mmol) 및 N-메틸피롤리딘(1.627 mg, 0.019 mmol)을 THF(0.4 ㎖) 중에 합하고, 밤새 55℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피로 정제하여 1-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(58 mg, 55% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 8.96 (s, 2 H), 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.00-7.88 (m, 4 H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.91 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 551.2 (M+H+)

실시예 13: 일반적인 방법 D에 따라 실시예 B11로부터 제조된 프로프-1-엔-2-일 1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일카바메이트(73mg, 0.235 mmol), 실시예 A3 (68 mg, 0.225 mmol) 및 N-메틸피롤리딘 (1.9 mg, 0.022 mmol)을 THF(0.6 ㎖) 중에 합하고, 밤새 55℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그 래피로 정제하여 1-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(77 mg, 62% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 9.18 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.94-7.87 (m, 3 H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 6.74 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.90 (m, 1 H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 555.2 (M+H+)

실시예 14: 일반적인 방법 C에 따라, 실시예 B12 (75 mg, 0.352 mmol), 트리에틸아민 (41 mg, 0.405 mmol), 실시예 A1 (100mg, 0.352 mmol) 및 DPPA (111 mg, 0.405 mmo)를 합하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-메틸-4-페닐피리미딘-5-일)우레아 (41 mg, 23% 수율)를 백색 포말로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 2.62 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 6.65 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.18-7.24 (m, 2 H), 7.50-7.53 (m, 3 H), 7.66-7.69 (m, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 8.13-8.18 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.30-8.35 (m, 1 H), 8.55 (br s, 1 H), 9.03-9.05 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 496.0 (M+H+).

실시예 15: 0℃에서 EtOAc(7 ㎖) 중 실시예 B8 (0.300 g, 1.413 mmol) 및 Troc-Cl (0.233 ㎖, 1.696 mmol)의 용액에 3M NaOH (0.707 ㎖, 2.120 mmol)를 가하 였다. 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃(2-3 ㎖)으로 처리하고, Troc-Cl(0.1 ㎖)로 더 처리하고, 실온에서 교반한다. 90분 후, 2상 반응의 층을 분리시키고, 유기층을 H₂O(2x), 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 2,2,2-트리클로로에틸 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.47 g, 86% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.18 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.61-2.56 (m, 2H), 1.21-1.18 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 387.0 (M+H+), 389.0 (M+2+H+).

2,2,2-트리클로로에틸 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.156 g, 0.402 mmol), 실시예 A4 및 iPr₂NEt (0.154 ㎖, 0.885 mmol)를 DMSO (4 ㎖) 중에서 합하고, 70℃에서 가열하면서 교반하였다. 18시간 후, 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 세척하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 1-(1-(3-시아노페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (60 mg, 27% 수율)를 백색 고체로서 동결 건조 후 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.03 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.51 (brs, 2H), 8.18-8.13 (m, 2H), 8.04 (brs, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.87-7.74 (m 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.96 (brs, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 3H), 0.84-0.81 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 551.2 (M+H+).

실시예 16: 일반적인 방법 D를 사용하여 실시예 B11로부터 제조된 프로프-1-엔-2-일 1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일(90mg, 0.290 mmol), 실시예 A5 (78 mg, 0.273 mmol) 및 N-메틸피롤리딘(2.3 mg, 0.027 mmol)을 THF(0.6 ㎖) 중에 합하고, 40시간 동안 55℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피로 정제하여 수득된 고체를 재결정(아세톤/헥산)하여 1-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (93 mg, 63% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 9.40 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.08 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 0.5 Hz, 1 H), 7.96 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.92 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 13.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.66 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.96 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 537.3 (M+H+)

실시예 17: 실시예 B15로부터의 2,2,2-트리클로로에틸 1-(3-시아노페닐)-3- 에틸-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.156 g, 0.402 mmol), 실시예 A6 (0.126 g, 0.402 mmol) 및 iPr₂NEt (0.154 ㎖, 0.885 mmol)를 DMSO (4 ㎖) 중에서 합하고, 70℃에서 가열하면서 교반하였다. 18시간 후, 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 1-(1-(3-시아노페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (87 mg, 39% 수율)를 백색 고체로서 동결 건조 후 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.10 (brs, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.60-8.58 (m, 1H), 8.27-8.20 (m, 2H), 8.10 (brs, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 2.67-2.61 )m, 2H), 1.50-1.49 (m, 6H), 1.28-1.25 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 551.2 (M+H+)

실시예 18: 실시예 B15로부터의 2,2,2-트리클로로에틸 1-(3-시아노페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.156 g, 0.402 mmol), 실시예 A7 (0.120 g, 0.402 mmol) 및 iPr₂NEt (0.154 ㎖, 0.885 mmol)를 DMSO (4 ㎖) 중에서 합하고, 70℃에서 가열하면서 교반하였다. 18시간 후, 완료된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 조 생성물을 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 1-(1-(3-시아노페닐)-3-에틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아 (78 mg, 36% 수율)를 백색 고체로서 동결 건조 후 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.05 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.54-8.51 (m, 2H), 8.19-8.16 (m, 2H), 8.04 (brs, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.00 (brs, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 3H), 1.22-1.19 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 537.3 (M+H+)

실시예 19: 일반적인 방법 D를 사용하여, 실시예 B13 (0.301 g, 1.161 mmol)을 점성 잔사로서 에틸 4-(3-에틸-5-((프로프-1-엔-2-일옥시)카보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조에이트 (0.4 g, 100 %)로 전환시켰다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.99 (brs, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.72 (brs, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.87 (brs, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 344.0 (M+H+).

에틸 4-(3-에틸-5-((프로프-1-엔-2-일옥시)카보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조에이트 (0.2 g, 0.58 mmol) 및 실시예 A1(0.16 g, 0.58 mmol)의 THF 용액을 DBU(한 방울) 존재 하에 합하여 에틸 4-(3-에틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도-1H-피라졸-1-일)벤조에이트 (0.117 g, 35% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.05 (brs, 2H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.22-8.17 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 570.2 (M+H+).

실시예 8과 유사한 과정을 사용하여, 에틸 4-(3-에틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도-1H-피라졸-1-일)벤조에이트 (0.115 g, 0.202 mmol)를 1-(3-에틸-1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 (0.096 g, 90% 수율)로 전환시키고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/CH₂Cl₂)로 정제한 후 백색 고체로서 분리시켰다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d9.07 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.09 (dt, J = 8.8 Hz, 1.6Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 528.3 (M+H+).

실시예 20: DMSO (2 ㎖) 중 실시예 B14(79 mg, 0.210 mmol), DIEA (81 mg, 0.629 mmol) 및 실시예 A1(60 mg, 0.210 mmol)의 용액을 밤새 80℃로 가온한 후 밤새 110℃로 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 ㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산에서 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 불순물 포말(21mg)을 수득하였다. 당해 포말을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물/0.1% TFA)로 정제하고, 동결 건조시키고, 물(5 ㎖), 포화 나트륨 바이카보네이트(5 ㎖) 및 에틸 아세테이트(15 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고, 아세토니트릴/물에 용해시키고 동결 건조시켜 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-5-페닐-1H-피라졸-4-일)우레아 (11 mg, 10% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.45 (d, 6 H), 3.97 (s, 3 H), 4.41 (hp, 1 H), 6.77-6.79 (m, 1 H), 7.08-7.11 (m, 1 H), 7.30-7.34 (m, 2 H), 7.53-7.55 (m, 2 H), 7.64-7.73 (m, 3 H), 7.94 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.32-8.37 (m, 2 H), 8.47 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 512.2 (M+H+).

실시예 21: 실시예 20과 유사한 과정을 사용하여, 실시예 B15(200 mg, 0.531 mmol), DIEA (206 mg, 1.593 mmol) 및 실시예 A1(151 mg, 0.531 mmol)을 합하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물/0.1% TFA)로 정제하여 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-3-페닐-1H-피라졸-4-일)우레아 (38 mg, 13% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.56 (d, 6 H), 3.97 (s, 3 H), 4.61 (hp, 1 H), 6.79 (m, 1 H), 7.09-7.12 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.34-7.37 (m, 1 H), 7.47-7.49 (m, 1 H), 7.56-7.60 (m, 2 H), 7.76-7.78 (m, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.35-8.37 (m, 2 H), 8.48 (d, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.00 (br s, 1 H); MS (ESI) m/z: 512.2 (M+H+).

실시예 22: DMSO (5 ㎖) 중 실시예 B16(261 mg, 0.720 mmol), DIEA (372 mg, 2.88 mmol) 및 실시예 A1(205 mg, 0.720 mmol)을 75℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜 필름을 수득하였다. 당해 필름을 4N HCl/디옥산에 가하여 1-(1-에틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 하이드로클로라이드(29 mg, 8% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.21 (t, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.98 (q, 2 H), 7.05-7.08 (m, 2 H), 7.35-7.60 (m, 6 H), 7.75 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.30-8.30 (m, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.90 (br s, 1 H); MS (ESI) m/z: 498.2 (M+H+).

실시예 23: DMSO (5 ㎖) 중 실시예 B17(250 mg, 0.689 mmol), DIEA (356 mg, 2.76 mmol) 및 실시예 A1(196 mg, 0.689 mmol)을 75℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 온도를 100℃로 증가시키고 밤새 교반을 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(25 ㎖) 및 물(25 ㎖)로 희석시켰다. 유기상을 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 필름을 수득하였다. 당해 필름을 4N HCl/디옥산에 가하여 1-(1-에틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아 하이드로클로라이드(95 mg, 27% 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.40 (t, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.15 (q, 2 H), 7.10-7.18 (m, 2 H), 7.31-7.48 (m, 4 H), 7.62-7.68 (m, 2 H), 7.75 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 8.32 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 9.10 (br s, 1 H); MS (ESI) m/z: 498.2 (M+H+).

실시예 24: 디옥산(3.0 ㎖) 중 실시예 B18(0.09 g, 0.363 mmol) 및 TEA(0.076 ㎖, 0.544 mmol)의 출발 용액에 DPPA(0.117 ㎖, 0.544 mmol)를 가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 실시예 A1(0.103 g, 0.363 mmol)을 가하고, 반응물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 물(15 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐-3-(1-(3-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.097 g, 50% 수율)를 백색 고체로 서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d9.00 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 1.24 (d, J= 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 530.2 (M+H+).

실시예 25: 일반적인 방법 B에 따라, 실시예 A8(0.083 g, 0.21 mmol) 및 실시예 B19 (0.04 g, 0.21 mmol)을 N-메틸 피롤리딘(촉매량)의 존재 하에 합하여 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐-3-(3-(2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아 (0.099 g, 53% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.16 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 5H), 6.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.65-6.64 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 520.1 (M+H+).

실시예 26: 일반적인 방법 C에 따라, 실시예 B3(0.085 g, 0.31 mmol) 및 실시예 A10 (0.075 g, 0.26 mmol)을 트리에틸아민 (0.08 g, 0.79 mmol) 및 DPPA (0.14 g, 0.52 mmol)의 존재 하에 합하여 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)우 레아(0.099 g, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.24 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 552.3 (M+H+).

실시예 27: 일반적인 방법 C에 따라, 실시예 B3(0.088 g, 0.32 mmol), 실시예 A11 (0.075 g, 0.25 mmol), 트리에틸아민 (0.076 g, 0.75 mmol) 및 DPPA (0.14 g, 0.5 mmol)을 합하여 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)우레아(0.108 g, 76% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 3H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.24 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 566.3 (M+H+).

본원에 기재된 합성 과정과 방법 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조한다:

1-(5-클로로-2-페닐페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 4-(3-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)벤질 아세테이트, 1-(3-3급-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(4-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 에틸 3-(3-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)벤조에이트, 3-(3-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)-1H-피라졸-1-일)벤조산, 1-(3-에틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-(3-시아노페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1,3-디페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 및 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1,3-디페닐-1H-피라졸-5-일)우레아.

1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소옥사졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-3-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-(3-시아노페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥 시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-3-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-(3-시아노페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-3-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소옥사졸- 4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소옥사졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(4-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(4-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1-3급-부틸-3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(1-3급-부틸-3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1-3급-부틸-3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(1-3급-부틸-3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1-3급-부틸-3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(1-3급-부틸-3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소옥사졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-3-일) 피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소옥사졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소옥사졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(4-메틸옥사졸-2-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소옥사졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소티아졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소티아졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소티아졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급 -부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(4-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-(1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-(1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1-(3-시아노-4-메틸페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-메틸-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(4-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-(1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)-3-(1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1-(3-시아노-4-메틸페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(4-(1-메틸-1H-피 라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-(4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(3-시아노-4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)-2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노-4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-(4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(3-시아노-4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(옥사졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(옥사졸-4-일)피리 딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(옥사졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(옥사졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-벤질-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-페닐이소옥사졸-5-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-페닐피리딘-3-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소티아졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소티아졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페 닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소옥사졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-3-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-(3-시아노페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-3-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-(3-시아노페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-3-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸- 1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(3-메틸-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소옥사졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소옥사졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(4-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(4-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-3-(3-(하이드록시 메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1-3급-부틸-3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(1-3급-부틸-3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1-3급-부틸-3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(1-3급-부틸-3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1-3급-부틸-3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(1-3급-부틸-3-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소옥사졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소옥사졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-(하이드 록시메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소옥사졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(4-메틸옥사졸-2-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소옥사졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소티아졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소티아졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(이소티아졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-(2-하이드록시프로판-2- 일)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-(3-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(5-(4-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(4-플루오로페녹시)벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-페녹시벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-페녹시벤조[d]옥사졸-2-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-페녹시퀴놀린-6-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-옥소-5-페녹시인돌린-3-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-페녹시-1H-인다졸-3-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라 졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-페녹시-1H-인다졸-3-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(4-플루오로페녹시)벤조[d]옥사졸-2-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-플루오로페녹시)퀴놀린-6-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(4-플루오로페녹시)-2-옥소인돌린-3-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(4-플루오로페녹시)-1H-인다졸-3-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(4-플루오로페녹시)-1H-인다졸-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(4-플루오로페녹시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(4-플루오로페녹시)-5-메틸페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(4-플루오로페녹시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(4-플루오로페녹시)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(4-플루오로페녹시)-5-메틸페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(4-플루오로페녹시)페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 및 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(4-플루오로페녹시)-5-(트리플루오로메틸) 페닐)우레아.

단락 4 생물학적 데이터

Abl 키나제 (서열번호 1) 검정

Abl 키나제 (서열번호 1)의 활성을 피루베이트 키나제/락테이트 디하이드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP의 생성에 따라 측정하였다[참조: 예를 들면, Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942]. 당해 검정에서, NADH의 산화(즉, A_34Onm에서의 감소)는 분광광도계로 연속하여 모니터하였다. 반응 혼합물(100㎕)은 Abl 키나제 [1 nM. 데코드 제네틱스(deCode Genetics)로부터의 Abl], 펩타이드 기질[EAIYAAPFAKKK, 0.2 mM], MgCl₂ (10 mM), 피루베이트 키나제 (4 단위), 락테이트 디하이드로게나제 (0.7 단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM), 및 NADH (0.28 mM)를 0.2 % 옥틸-글루코사이드 및 3.5 % DMSO, pH 7.5를 함유하는 90 mM 트리스 완충액 중에 함유하였다. 시험 화합물은 ATP(500μM)를 가하여 반응을 개시하기 전에 Abl(서열번호 1) 및 다른 반응 시약과 함께 30℃에서 2시간 동안 항온처리하였다. 340 nm에서의 흡수를 2시간 동안 30℃에서 폴라스타 옵티마 플레이트 판독기(Polarstar Optima plate reader)(BMG) 상에서 연속적으로 모니터하였다. 반응 속도는 1.0 내지 2.0시간 타임 프레임을 사용하여 계산하였다. 억제 퍼센트는 반응 속도를 대조군(즉, 시험 화합물이 없는)의 것과 비교하여 구하였다. IC₅₀ 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지(GraphPad Prism software package)에 탑재된 통상의 소프트웨어를 사용하여 억제제 농도의 범위에서 측정한 일련의 억제 퍼센트 값으로부터 계산하였다.

Abl ( T315I ) (서열번호 2) 키나제 검정

Abl(T315I) (서열번호 2) 키나제의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 디하이드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP의 생성에 따라 측정하였다[참조: 예를 들면, Schindler, et at. Science (2000) 289, 1938-1942]. 당해 검정에서, NADH의 산화(즉, A_340nm에서의 감소)는 분광광도계로 연속하여 모니터하였다. 반응 혼합물(100㎕)는 Abl 키나제(데코드 제네틱스로부터의 4.4nM, T315I Abl), 펩타이드 기질[EAIYAAPFAKKK, 0.2 mM], MgCl₂ (10 mM), 피루베이트 키나제(4 단위), 락테이트 디하이드로게나제(0.7 단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM), 및 NADH (0.28 mM)를 0.2 % 옥틸-글루코사이드 및 1 % DMSO, pH 7.5를 함유하는 90 mM 트리스 완충액 중에서 함유하였다. 시험 화합물은 ATP(500μM)를 가하여 반응을 개시하기 전에 T315I Abl (서열번호 2) 및 다른 반응 시약과 함께 30℃에서 1시간 동안 항온처리되었다. 340 nm에서의 흡수를 2시간 동안 30℃에서 폴라스타 옵티마 플레이트 판독기(BMG) 상에서 연속적으로 모니터하였다. 반응 속도는 1.0 내지 2.0시간 타임 프레임을 사용하여 계산하였다. 억제 퍼센트는 반응 속도를 대 조군(즉, 시험 화합물이 없는)의 것과 비교하여 구하였다. IC₅₀ 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지에 탑재된 통상의 소프트웨어를 사용하여 억제제 농도의 범위에서 측정된 일련의 억제 퍼센트 값으로부터 계산하였다.

C- Kit 키나제 (서열번호 9) 검정

c-Kit 키나제(서열번호 9)의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 디하이드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP의 생성에 따라 측정하였다[참조: 예를 들면, Schindler, et at. Science (2000) 289, 1938-1942]. 당해 검정에서, NADH의 산화(즉, A_340nm에서의 감소)는 분광광도계로 연속하여 모니터하였다. 반응 혼합물(100㎕)는 c-Kit(프로퀴나제(ProQinase)로부터의 cKIT 잔기 T544-V976, 5.4nM), 폴리E4Y(1 mg/㎖), MgCl₂ (10 mM), 피루베이트 키나제(4 단위), 락테이트 디하이드로게나제(0.7 단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM), 및 NADH (0.28 mM)를 0.2 % 옥틸-글루코사이드 및 1 % DMSO, pH 7.5를 함유하는 90 mM 트리스 완충액 중에서 함유하였다. 시험 화합물은 ATP(500μM)를 가하여 반응을 개시하기 전에 C-Met(서열번호 9) 및 다른 반응 시약과 함께 22℃에서 2분 미만 동안 항온처리하였다. 340 nm에서의 흡수를 0.5시간 동안 30℃에서 폴라스타 옵티마 플레이트 판독기(BMG) 상에서 연속적으로 모니터하였다. 반응 속도는 0 내지 0.5시간 타임 프레임을 사용하여 계산하였다. 억제 퍼센트는 반응 속도를 대조군(즉, 시험 화합물이 없는)의 것과 비교하여 구하였다. IC₅₀ 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지에 탑재된 통상의 소프트웨어를 사용하여 억제제 농도의 범위에서 측정된 일련의 억제 퍼센트 값으로부터 계산하였다.

C- MET 키나제 (서열번호 10) 검정

c-MET 키나제(서열번호 10)의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 디하이드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP의 생성에 따라 측정하였다[참조: 예를 들면, Schindler, et at. Science (2000) 289, 1938-1942]. 당해 검정에서, NADH의 산화(즉, A_340nm에서의 감소)는 분광광도계로 연속하여 모니터하였다. 반응 혼합물(100㎕)는 c-MET(인비트로겐(Invitrogen)으로부터의 c-MET 잔기: 956-1390, 카탈로그 #PV3141, 6nM), 폴리E4Y(1 mg/㎖), MgCl₂ (10 mM), 피루베이트 키나제(4 단위), 락테이트 디하이드로게나제(0.7 단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM), 및 NADH (0.28 mM)를 0.25 mM DTT, 0.2 % 옥틸-글루코사이드 및 1 % DMSO, pH 7.5를 함유하는 90 mM 트리스 완충액 중에서 함유하였다. 시험 화합물은 ATP(100μM)를 가하여 반응을 개시하기 전에 C-Met(서열번호 10) 및 다른 반응 시약과 함께 22℃에서 0.5 시간 동안 항온처리하였다. 340 nm에서의 흡수를 2시간 동안 30℃에서 폴라스타 옵티마 플레이트 판독기(BMG) 상에서 연속적으로 모니터하 였다. 반응 속도는 1.0 내지 2.0시간 타임 프레임을 사용하여 계산하였다. 억제 퍼센트는 반응 속도를 대조군(즉, 시험 화합물이 없는)의 것과 비교하여 구하였다. IC₅₀ 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지에 탑재된 통상의 소프트웨어를 사용하여 억제제 농도의 범위에서 측정된 일련의 억제 퍼센트 값으로부터 계산하였다.

B- Raf ( V600E ) 키나제 검정

B-Raf 키나제(서열번호 11)의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 디하이드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP의 생성에 따라 측정하였다[참조: 예를 들면, Schindler, et at. Science (2000) 289, 1938-1942]. 당해 검정에서, NADH의 산화(즉, A_340nm에서의 감소)는 분광광도계로 연속하여 모니터하였다. 반응 혼합물(100㎕)는 B-Raf(V600E) 키나제(0.34 nM, 정상 농도, 서열번호 11), 인산화되지 않고, 전체 길이 MEK1(42 nM, 서열번호 12), MgCl₂ (13 mM), 피루베이트 키나제(3.5 단위), 락테이트 디하이드로게나제(5.5 단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM), 및 NADH (0.28 mM)를 0.13 % 옥틸-글루코사이드 및 pH 7.5에서 3.5 % DMSO 농도를 함유하는 60 mM 트리스 완충액 중에서 함유하였다. 시험 화합물은 1시간 동안 30℃에서 반응 혼합물과 항온처리하였다. 반응물은 ATP(0.2 mM, 최종 농도)를 가하여 개시하였다. 340 nm에서의 흡수를 3시간 동안 30℃에서 폴라스타 옵티마 플레이트 판독기(BMG) 상에서 연속적으로 모니터하였다. 반응 속도는 0.5 내지 1.5시간 타임 프레임을 사용하여 계산하였다. 억제 퍼센트는 반응 속도를 대조군(즉, 시험 화합물이 없는)의 것과 비교하여 구하였다. IC₅₀ 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지에 탑재된 통상의 소프트웨어를 사용하여 억제제 농도의 범위에서 측정된 일련의 억제 퍼센트 값으로부터 계산하였다.

본원에 공개된 다른 화합물들의 생화학적 IC₅₀ 값은 Abl 효소에 대해 10μM 이상이다.

세포 배양

BaF3 세포(모 세포 또는 다음으로 형질감염된 세포: 야생형 p210 BCR-Abl 및 T315I p210 BCR-Abl을 리챠드 반 이튼(Richard Van Etten) 교수(New England Medical Center, 매사츄세츠주 보스톤 소재)로부터 입수하였다. 간단히 설명하면, 세포를 10% 특성규명된 태아 소 혈청[제조원: 하이클론(HyClone), 유타주 로간 소재]이 보충된 RPMl 1640 중에서 37℃에서 5% CO₂, 95% 습도에서 성장시켰다. 세포를 80% 포화도에 도달할 때까지 증식시켜, 도달 시점에서 이를 검정에 사용하기 위해 수거하거나 계대배양하였다.

세포 증식 검정

시험 화합물의 연속 희석물을 96 웰 블랙 투명 바닥 플레이트[제조원: 코닝(Corning) 뉴욕주 코닝 소재]에 분배시켰다. 각각의 세포주의 경우, 3000개의 세포를 웰마다 완전 성장 배지 중에 가하였다. 플레이트를 72시간 동안 37℃에서, 5% CO₂, 95% 습도에서 항온배양하였다. 항온배양기간 말기에, 세포 역가 블루(Cell Titer Blue)[제조원: 프로메가(Promega) 위스콘신주 매디슨 소재]를 각각의 웰에 가하고 37℃, 5% CO₂, 95% 습도에서 추가로 4.5시간 항온배양을 수행하였다. 이후에 플레이트를 BMG 플루오스타 옵티마(Fluostar Optima)[제조원: 비엠지(BMG), 노쓰캐롤라이나주 두햄 소재] 상에서 544 nM의 여기 및 612 nM의 방출을 사용하여 판독하였다. 데이터를 프리즘 소프트웨어(판매원: 그래프패드(Graphpad), 캘리포니아주 샌 디에고 소재]를 사용하여 분석함으로써 IC₅₀을 계산하였다.

<110> Deciphera Pharmaceuticals, LLC <120> Kinase inhibitors useful for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases <130> 39039-PCT <150> US 60/913,216 <151> 2007-04-20 <160> 12 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 278 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gly Thr Ser Met Asp Pro Ser Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met 1 5 10 15 Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr 20 25 30 Gly Glu Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val Ala 35 40 45 Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu Lys 50 55 60 Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln Leu 65 70 75 80 Leu Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Thr Glu Phe 85 90 95 Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg Gln 100 105 110 Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile Ser Ser 115 120 125 Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg Asp Leu Ala 130 135 140 Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val Lys Val Ala Asp 145 150 155 160 Phe Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His Ala 165 170 175 Gly Ala Lys Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala Pro Glu Ser Leu Ala Tyr 180 185 190 Asn Lys Phe Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu 195 200 205 Trp Glu Ile Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Leu 210 215 220 Ser Gln Val Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp Tyr Arg Met Glu Arg Pro 225 230 235 240 Glu Gly Cys Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln 245 250 255 Trp Asn Pro Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala Phe 260 265 270 Glu Thr Met Phe Gln Glu 275 <210> 2 <211> 278 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Gly Thr Ser Met Asp Pro Ser Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met 1 5 10 15 Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr 20 25 30 Gly Glu Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val Ala 35 40 45 Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu Lys 50 55 60 Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln Leu 65 70 75 80 Leu Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Ile Glu Phe 85 90 95 Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg Gln 100 105 110 Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile Ser Ser 115 120 125 Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg Asp Leu Ala 130 135 140 Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val Lys Val Ala Asp 145 150 155 160 Phe Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His Ala 165 170 175 Gly Ala Lys Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala Pro Glu Ser Leu Ala Tyr 180 185 190 Asn Lys Phe Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu 195 200 205 Trp Glu Ile Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Leu 210 215 220 Ser Gln Val Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp Tyr Arg Met Glu Arg Pro 225 230 235 240 Glu Gly Cys Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln 245 250 255 Trp Asn Pro Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala Phe 260 265 270 Glu Thr Met Phe Gln Glu 275 <210> 3 <211> 2031 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Val Asp Pro Val Gly Phe Ala Glu Ala Trp Lys Ala Gln Phe Pro 1 5 10 15 Asp Ser Glu Pro Pro Arg Met Glu Leu Arg Ser Val Gly Asp Ile Glu 20 25 30 Gln Glu Leu Glu Arg Cys Lys Ala Ser Ile Arg Arg Leu Glu Gln Glu 35 40 45 Val Asn Gln Glu Arg Phe Arg Met Ile Tyr Leu Gln Thr Leu Leu Ala 50 55 60 Lys Glu Lys Lys Ser Tyr Asp Arg Gln Arg Trp Gly Phe Arg Arg Ala 65 70 75 80 Ala Gln Ala Pro Asp Gly Ala Ser Glu Pro Arg Ala Ser Ala Ser Arg 85 90 95 Pro Gln Pro Ala Pro Ala Asp Gly Ala Asp Pro Pro Pro Ala Glu Glu 100 105 110 Pro Glu Ala Arg Pro Asp Gly Glu Gly Ser Pro Gly Lys Ala Arg Pro 115 120 125 Gly Thr Ala Arg Arg Pro Gly Ala Ala Ala Ser Gly Glu Arg Asp Asp 130 135 140 Arg Gly Pro Pro Ala Ser Val Ala Ala Leu Arg Ser Asn Phe Glu Arg 145 150 155 160 Ile Arg Lys Gly His Gly Gln Pro Gly Ala Asp Ala Glu Lys Pro Phe 165 170 175 Tyr Val Asn Val Glu Phe His His Glu Arg Gly Leu Val Lys Val Asn 180 185 190 Asp Lys Glu Val Ser Asp Arg Ile Ser Ser Leu Gly Ser Gln Ala Met 195 200 205 Gln Met Glu Arg Lys Lys Ser Gln His Gly Ala Gly Ser Ser Val Gly 210 215 220 Asp Ala Ser Arg Pro Pro Tyr Arg Gly Arg Ser Ser Glu Ser Ser Cys 225 230 235 240 Gly Val Asp Gly Asp Tyr Glu Asp Ala Glu Leu Asn Pro Arg Phe Leu 245 250 255 Lys Asp Asn Leu Ile Asp Ala Asn Gly Gly Ser Arg Pro Pro Trp Pro 260 265 270 Pro Leu Glu Tyr Gln Pro Tyr Gln Ser Ile Tyr Val Gly Gly Ile Met 275 280 285 Glu Gly Glu Gly Lys Gly Pro Leu Leu Arg Ser Gln Ser Thr Ser Glu 290 295 300 Gln Glu Lys Arg Leu Thr Trp Pro Arg Arg Ser Tyr Ser Pro Arg Ser 305 310 315 320 Phe Glu Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Thr Pro Asp Cys Ser Ser Asn Glu 325 330 335 Asn Leu Thr Ser Ser Glu Glu Asp Phe Ser Ser Gly Gln Ser Ser Arg 340 345 350 Val Ser Pro Ser Pro Thr Thr Tyr Arg Met Phe Arg Asp Lys Ser Arg 355 360 365 Ser Pro Ser Gln Asn Ser Gln Gln Ser Phe Asp Ser Ser Ser Pro Pro 370 375 380 Thr Pro Gln Cys His Lys Arg His Arg His Cys Pro Val Val Val Ser 385 390 395 400 Glu Ala Thr Ile Val Gly Val Arg Lys Thr Gly Gln Ile Trp Pro Asn 405 410 415 Asp Asp Glu Gly Ala Phe His Gly Asp Ala Asp Gly Ser Phe Gly Thr 420 425 430 Pro Pro Gly Tyr Gly Cys Ala Ala Asp Arg Ala Glu Glu Gln Arg Arg 435 440 445 His Gln Asp Gly Leu Pro Tyr Ile Asp Asp Ser Pro Ser Ser Ser Pro 450 455 460 His Leu Ser Ser Lys Gly Arg Gly Ser Arg Asp Ala Leu Val Ser Gly 465 470 475 480 Ala Leu Lys Ser Thr Lys Ala Ser Glu Leu Asp Leu Glu Lys Gly Leu 485 490 495 Glu Met Arg Lys Trp Val Leu Ser Gly Ile Leu Ala Ser Glu Glu Thr 500 505 510 Tyr Leu Ser His Leu Glu Ala Leu Leu Leu Pro Met Lys Pro Leu Lys 515 520 525 Ala Ala Ala Thr Thr Ser Gln Pro Val Leu Thr Ser Gln Gln Ile Glu 530 535 540 Thr Ile Phe Phe Lys Val Pro Glu Leu Tyr Glu Ile His Lys Glu Ser 545 550 555 560 Tyr Asp Gly Leu Phe Pro Arg Val Gln Gln Trp Ser His Gln Gln Arg 565 570 575 Val Gly Asp Leu Phe Gln Lys Leu Ala Ser Gln Leu Gly Val Tyr Arg 580 585 590 Ala Phe Val Asp Asn Tyr Gly Val Ala Met Glu Met Ala Glu Lys Cys 595 600 605 Cys Gln Ala Asn Ala Gln Phe Ala Glu Ile Ser Glu Asn Leu Arg Ala 610 615 620 Arg Ser Asn Lys Asp Ala Lys Asp Pro Thr Thr Lys Asn Ser Leu Glu 625 630 635 640 Thr Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asp Arg Val Thr Arg Ser Thr Leu Val 645 650 655 Leu His Asp Leu Leu Lys His Thr Pro Ala Ser His Pro Asp His Pro 660 665 670 Leu Leu Gln Asp Ala Leu Arg Ile Ser Gln Asn Phe Leu Ser Ser Ile 675 680 685 Asn Glu Glu Ile Thr Pro Arg Arg Gln Ser Met Thr Val Lys Lys Gly 690 695 700 Glu His Arg Gln Leu Leu Lys Asp Ser Phe Met Val Glu Leu Val Glu 705 710 715 720 Gly Ala Arg Lys Leu Arg His Val Phe Leu Phe Thr Asp Leu Leu Leu 725 730 735 Cys Thr Lys Leu Lys Lys Gln Ser Gly Gly Lys Thr Gln Gln Tyr Asp 740 745 750 Cys Lys Trp Tyr Ile Pro Leu Thr Asp Leu Ser Phe Gln Met Val Asp 755 760 765 Glu Leu Glu Ala Val Pro Asn Ile Pro Leu Val Pro Asp Glu Glu Leu 770 775 780 Asp Ala Leu Lys Ile Lys Ile Ser Gln Ile Lys Ser Asp Ile Gln Arg 785 790 795 800 Glu Lys Arg Ala Asn Lys Gly Ser Lys Ala Thr Glu Arg Leu Lys Lys 805 810 815 Lys Leu Ser Glu Gln Glu Ser Leu Leu Leu Leu Met Ser Pro Ser Met 820 825 830 Ala Phe Arg Val His Ser Arg Asn Gly Lys Ser Tyr Thr Phe Leu Ile 835 840 845 Ser Ser Asp Tyr Glu Arg Ala Glu Trp Arg Glu Asn Ile Arg Glu Gln 850 855 860 Gln Lys Lys Cys Phe Arg Ser Phe Ser Leu Thr Ser Val Glu Leu Gln 865 870 875 880 Met Leu Thr Asn Ser Cys Val Lys Leu Gln Thr Val His Ser Ile Pro 885 890 895 Leu Thr Ile Asn Lys Glu Asp Asp Glu Ser Pro Gly Leu Tyr Gly Phe 900 905 910 Leu Asn Val Ile Val His Ser Ala Thr Gly Phe Lys Gln Ser Ser Lys 915 920 925 Ala Leu Gln Arg Pro Val Ala Ser Asp Phe Glu Pro Gln Gly Leu Ser 930 935 940 Glu Ala Ala Arg Trp Asn Ser Lys Glu Asn Leu Leu Ala Gly Pro Ser 945 950 955 960 Glu Asn Asp Pro Asn Leu Phe Val Ala Leu Tyr Asp Phe Val Ala Ser 965 970 975 Gly Asp Asn Thr Leu Ser Ile Thr Lys Gly Glu Lys Leu Arg Val Leu 980 985 990 Gly Tyr Asn His Asn Gly Glu Trp Cys Glu Ala Gln Thr Lys Asn Gly 995 1000 1005 Gln Gly Trp Val Pro Ser Asn Tyr Ile Thr Pro Val Asn Ser Leu 1010 1015 1020 Glu Lys His Ser Trp Tyr His Gly Pro Val Ser Arg Asn Ala Ala 1025 1030 1035 Glu Tyr Pro Leu Ser Ser Gly Ile Asn Gly Ser Phe Leu Val Arg 1040 1045 1050 Glu Ser Glu Ser Ser Pro Ser Gln Arg Ser Ile Ser Leu Arg Tyr 1055 1060 1065 Glu Gly Arg Val Tyr His Tyr Arg Ile Asn Thr Ala Ser Asp Gly 1070 1075 1080 Lys Leu Tyr Val Ser Ser Glu Ser Arg Phe Asn Thr Leu Ala Glu 1085 1090 1095 Leu Val His His His Ser Thr Val Ala Asp Gly Leu Ile Thr Thr 1100 1105 1110 Leu His Tyr Pro Ala Pro Lys Arg Asn Lys Pro Thr Val Tyr Gly 1115 1120 1125 Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met Glu Arg Thr Asp Ile 1130 1135 1140 Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Glu Val Tyr 1145 1150 1155 Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val Ala Val Lys Thr 1160 1165 1170 Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala 1175 1180 1185 Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln Leu Leu 1190 1195 1200 Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Thr Glu Phe 1205 1210 1215 Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg 1220 1225 1230 Gln Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile 1235 1240 1245 Ser Ser Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg 1250 1255 1260 Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val 1265 1270 1275 Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr 1280 1285 1290 Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala 1295 1300 1305 Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe Ser Ile Lys Ser Asp Val 1310 1315 1320 Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Ala Thr Tyr Gly Met 1325 1330 1335 Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Arg Ser Gln Val Tyr Glu Leu Leu 1340 1345 1350 Glu Lys Asp Tyr Arg Met Lys Arg Pro Glu Gly Cys Pro Glu Lys 1355 1360 1365 Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln Trp Asn Pro Ser Asp 1370 1375 1380 Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala Phe Glu Thr Met Phe 1385 1390 1395 Gln Glu Ser Ser Ile Ser Asp Glu Val Glu Lys Glu Leu Gly Lys 1400 1405 1410 Gln Gly Val Arg Gly Ala Val Thr Thr Leu Leu Gln Ala Pro Glu 1415 1420 1425 Leu Pro Thr Lys Thr Arg Thr Ser Arg Arg Ala Ala Glu His Arg 1430 1435 1440 Asp Thr Thr Asp Val Pro Glu Met Pro His Ser Lys Gly Gln Gly 1445 1450 1455 Glu Ser Asp Pro Leu Asp His Glu Pro Ala Val Ser Pro Leu Leu 1460 1465 1470 Pro Arg Lys Glu Arg Gly Pro Pro Glu Gly Gly Leu Asn Glu Asp 1475 1480 1485 Glu Arg Leu Leu Pro Lys Asp Lys Lys Thr Asn Leu Phe Ser Ala 1490 1495 1500 Leu Ile Lys Lys Lys Lys Lys Thr Ala Pro Thr Pro Pro Lys Arg 1505 1510 1515 Ser Ser Ser Phe Arg Glu Met Asp Gly Gln Pro Glu Arg Arg Gly 1520 1525 1530 Ala Gly Glu Glu Glu Gly Arg Asp Ile Ser Asn Gly Ala Leu Ala 1535 1540 1545 Phe Thr Pro Leu Asp Thr Ala Asp Pro Ala Lys Ser Pro Lys Pro 1550 1555 1560 Ser Asn Gly Ala Gly Val Pro Asn Gly Ala Leu Arg Glu Ser Gly 1565 1570 1575 Gly Ser Gly Phe Arg Ser Pro His Leu Trp Lys Lys Ser Ser Thr 1580 1585 1590 Leu Thr Ser Ser Arg Leu Ala Thr Gly Glu Glu Glu Gly Gly Gly 1595 1600 1605 Ser Ser Ser Lys Arg Phe Leu Arg Ser Cys Ser Val Ser Cys Val 1610 1615 1620 Pro His Gly Ala Lys Asp Thr Glu Trp Arg Ser Val Thr Leu Pro 1625 1630 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160 Ile Arg Lys Gly His Gly Gln Pro Gly Ala Asp Ala Glu Lys Pro Phe 165 170 175 Tyr Val Asn Val Glu Phe His His Glu Arg Gly Leu Val Lys Val Asn 180 185 190 Asp Lys Glu Val Ser Asp Arg Ile Ser Ser Leu Gly Ser Gln Ala Met 195 200 205 Gln Met Glu Arg Lys Lys Ser Gln His Gly Ala Gly Ser Ser Val Gly 210 215 220 Asp Ala Ser Arg Pro Pro Tyr Arg Gly Arg Ser Ser Glu Ser Ser Cys 225 230 235 240 Gly Val Asp Gly Asp Tyr Glu Asp Ala Glu Leu Asn Pro Arg Phe Leu 245 250 255 Lys Asp Asn Leu Ile Asp Ala Asn Gly Gly Ser Arg Pro Pro Trp Pro 260 265 270 Pro Leu Glu Tyr Gln Pro Tyr Gln Ser Ile Tyr Val Gly Gly Ile Met 275 280 285 Glu Gly Glu Gly Lys Gly Pro Leu Leu Arg Ser Gln Ser Thr Ser Glu 290 295 300 Gln Glu Lys Arg Leu Thr Trp Pro Arg Arg Ser Tyr Ser Pro Arg Ser 305 310 315 320 Phe Glu Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Thr Pro Asp Cys Ser Ser Asn Glu 325 330 335 Asn Leu Thr Ser Ser Glu Glu Asp Phe Ser Ser Gly Gln Ser Ser Arg 340 345 350 Val Ser Pro Ser Pro Thr Thr Tyr Arg Met Phe Arg Asp Lys Ser Arg 355 360 365 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Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys 785 790 795 800 Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe 805 810 815 Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile 820 825 830 Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Arg Ser Gln Val 835 840 845 Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp Tyr Arg Met Lys Arg Pro Glu Gly Cys 850 855 860 Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln Trp Asn Pro 865 870 875 880 Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala Phe Glu Thr Met 885 890 895 Phe Gln Glu Ser Ser Ile Ser Asp Glu Val Glu Lys Glu Leu Gly Lys 900 905 910 Gln Gly Val Arg Gly Ala Val Thr Thr Leu Leu Gln Ala Pro Glu Leu 915 920 925 Pro Thr Lys Thr Arg Thr Ser Arg Arg Ala Ala Glu His Arg Asp Thr 930 935 940 Thr Asp Val Pro Glu Met Pro His Ser Lys Gly Gln Gly Glu Ser Asp 945 950 955 960 Pro Leu Asp His Glu Pro Ala Val Ser Pro Leu Leu Pro Arg Lys Glu 965 970 975 Arg Gly Pro Pro Glu Gly Gly Leu Asn Glu Asp Glu Arg Leu Leu Pro 980 985 990 Lys Asp Lys Lys Thr Asn Leu Phe Ser Ala Leu Ile Lys Lys Lys Lys 995 1000 1005 Lys Thr Ala Pro Thr Pro Pro Lys Arg Ser Ser Ser Phe Arg Glu 1010 1015 1020 Met Asp Gly Gln Pro Glu Arg Arg Gly Ala Gly Glu Glu Glu Gly 1025 1030 1035 Arg Asp Ile Ser Asn Gly Ala Leu Ala Phe Thr Pro Leu Asp Thr 1040 1045 1050 Ala Asp Pro Ala Lys Ser Pro Lys Pro Ser Asn Gly Ala Gly Val 1055 1060 1065 Pro Asn Gly Ala Leu Arg Glu Ser Gly Gly Ser Gly Phe Arg Ser 1070 1075 1080 Pro His Leu Trp Lys Lys Ser Ser Thr Leu Thr Ser Ser Arg Leu 1085 1090 1095 Ala Thr Gly Glu Glu Glu Gly Gly Gly Ser Ser Ser Lys Arg Phe 1100 1105 1110 Leu Arg Ser Cys Ser Val Ser Cys Val Pro His Gly Ala Lys Asp 1115 1120 1125 Thr Glu Trp Arg Ser Val Thr Leu Pro Arg Asp Leu Gln Ser Thr 1130 1135 1140 Gly Arg Gln Phe Asp Ser Ser Thr Phe Gly Gly His Lys Ser Glu 1145 1150 1155 Lys Pro Ala Leu Pro Arg Lys Arg Ala Gly Glu Asn Arg Ser Asp 1160 1165 1170 Gln Val Thr Arg Gly Thr Val Thr Pro Pro Pro Arg Leu Val Lys 1175 1180 1185 Lys Asn Glu Glu Ala Ala Asp Glu Val Phe Lys Asp Ile Met Glu 1190 1195 1200 Ser Ser Pro Gly Ser Ser Pro Pro Asn Leu Thr Pro Lys Pro Leu 1205 1210 1215 Arg Arg Gln Val Thr Val Ala Pro Ala Ser Gly Leu Pro His Lys 1220 1225 1230 Glu Glu Ala Trp Lys Gly Ser Ala Leu Gly Thr Pro Ala Ala Ala 1235 1240 1245 Glu Pro Val Thr Pro Thr Ser Lys Ala Gly Ser Gly Ala Pro Arg 1250 1255 1260 Gly Thr Ser Lys Gly Pro Ala Glu Glu Ser Arg Val Arg Arg His 1265 1270 1275 Lys His Ser Ser Glu Ser Pro Gly Arg Asp Lys Gly Lys Leu Ser 1280 1285 1290 Lys Leu Lys Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Ala Ala Ser Ala Gly 1295 1300 1305 Lys Ala Gly Gly Lys Pro Ser Gln Arg Pro Gly Gln Glu Ala Ala 1310 1315 1320 Gly Glu Ala Val Leu Gly Ala Lys Thr Lys Ala Thr Ser Leu Val 1325 1330 1335 Asp Ala Val Asn Ser Asp Ala Ala Lys Pro Ser Gln Pro Ala Glu 1340 1345 1350 Gly Leu Lys Lys Pro Val Leu Pro Ala Thr Pro Lys Pro His Pro 1355 1360 1365 Ala Lys Pro Ser Gly Thr Pro Ile Ser Pro Ala Pro Val Pro Leu 1370 1375 1380 Ser Thr Leu Pro Ser Ala Ser Ser Ala Leu Ala Gly Asp Gln Pro 1385 1390 1395 Ser Ser Thr Ala Phe Ile Pro Leu Ile Ser Thr Arg Val Ser Leu 1400 1405 1410 Arg Lys Thr Arg Gln Pro Pro Glu Arg Ala Ser Gly Ala Ile Thr 1415 1420 1425 Lys Gly Val Val Leu Asp Ser Thr Glu Ala Leu Cys Leu Ala Ile 1430 1435 1440 Ser Gly Asn Ser Glu Gln Met Ala Ser His Ser Ala Val Leu Glu 1445 1450 1455 Ala Gly Lys Asn Leu Tyr Thr Phe Cys Val Ser Tyr Val Asp Ser 1460 1465 1470 Ile Gln Gln Met Arg Asn Lys Phe Ala Phe Arg Glu Ala Ile Asn 1475 1480 1485 Lys Leu Glu Asn Asn Leu Arg Glu Leu Gln Ile Cys Pro Ala Ser 1490 1495 1500 Ala Gly Ser Gly Pro Ala Ala Thr Gln Asp Phe Ser Lys Leu Leu 1505 1510 1515 Ser Ser Val Lys Glu Ile Ser Asp Ile Val Gln Arg 1520 1525 1530 <210> 9 <211> 676 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro Thr Arg Leu Leu 1 5 10 15 Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu Tyr Glu Arg Asp 20 25 30 Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu Gly Leu Glu Phe 35 40 45 Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys Leu Thr Gln Ser 50 55 60 Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn Met Leu Gly Gly 65 70 75 80 Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu Gly Ala Val Asp 85 90 95 Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser Lys Asp Phe Glu Thr 100 105 110 Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu Met Leu Lys Met Phe 115 120 125 Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn Gly Asp His Val Thr 130 135 140 His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp Val Val Leu Tyr Met 145 150 155 160 Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu Val Cys Phe Lys Lys 165 170 175 Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr Leu Lys Ser Ser Lys 180 185 190 Tyr Ile Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala Thr Phe Gly Gly Gly Asp 195 200 205 His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg His Asn Gln Thr Ser Leu 210 215 220 Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Ala Ala Ala Val Leu Glu Glu Asn Leu Tyr 225 230 235 240 Phe Gln Gly Thr Tyr Lys Tyr Leu Gln Lys Pro Met Tyr Glu Val Gln 245 250 255 Trp Lys Val Val Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile Asp 260 265 270 Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Arg 275 280 285 Leu Ser Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val 290 295 300 Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr Val 305 310 315 320 Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu Ala 325 330 335 Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met Asn 340 345 350 Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu Val 355 360 365 Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg 370 375 380 Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu Ala 385 390 395 400 Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser Asp 405 410 415 Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val Ser Tyr Val Val 420 425 430 Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg Ile Gly Ser Tyr Ile 435 440 445 Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala Leu 450 455 460 Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gln Val Ala Lys Gly Met 465 470 475 480 Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg 485 490 495 Asn Ile Leu Leu Thr His Gly Arg Ile Thr Lys Ile Cys Asp Phe Gly 500 505 510 Leu Ala Arg Asp Ile Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val Val Lys Gly Asn 515 520 525 Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn Cys 530 535 540 Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Phe Leu Trp 545 550 555 560 Glu Leu Phe Ser Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly Met Pro Val Asp 565 570 575 Ser Lys Phe Tyr Lys Met Ile Lys Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser Pro 580 585 590 Glu His Ala Pro Ala Glu Met Tyr Asp Ile Met Lys Thr Cys Trp Asp 595 600 605 Ala Asp Pro Leu Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gln Ile Val Gln Leu Ile 610 615 620 Glu Lys Gln Ile Ser Glu Ser Thr Asn His Ile Tyr Ser Asn Leu Ala 625 630 635 640 Asn Cys Ser Pro Asn Arg Gln Lys Pro Val Val Asp His Ser Val Arg 645 650 655 Ile Asn Ser Val Gly Ser Thr Ala Ser Ser Ser Gln Pro Leu Leu Val 660 665 670 His Asp Asp Val 675 <210> 10 <211> 474 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr 1 5 10 15 Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Leu Val Pro Arg Gly Ser 20 25 30 Pro Trp Ile Pro Phe Thr Met Lys Lys Arg Lys Gln Ile Lys Asp Leu 35 40 45 Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val His Thr Pro His Leu 50 55 60 Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro Thr Thr Glu Met Val 65 70 75 80 Ser Asn Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe Pro Glu Asp Gln Phe 85 90 95 Pro Asn Ser Ser Gln Asn Gly Ser Cys Arg Gln Val Gln Tyr Pro Leu 100 105 110 Thr Asp Met Ser Pro Ile Leu Thr Ser Gly Asp Ser Asp Ile Ser Ser 115 120 125 Pro Leu Leu Gln Asn Thr Val His Ile Asp Leu Ser Ala Leu Asn Pro 130 135 140 Glu Leu Val Gln Ala Val Gln His Val Val Ile Gly Pro Ser Ser Leu 145 150 155 160 Ile Val His Phe Asn Glu Val Ile Gly Arg Gly His Phe Gly Cys Val 165 170 175 Tyr His Gly Thr Leu Leu Asp Asn Asp Gly Lys Lys Ile His Cys Ala 180 185 190 Val Lys Ser Leu Asn Arg Ile Thr Asp Ile Gly Glu Val Ser Gln Phe 195 200 205 Leu Thr Glu Gly Ile Ile Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Leu 210 215 220 Ser Leu Leu Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val Val 225 230 235 240 Leu Pro Tyr Met Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe Ile Arg Asn Glu 245 250 255 Thr His Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Gly Phe Gly Leu Gln Val 260 265 270 Ala Lys Gly Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Phe Val His Arg Asp 275 280 285 Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu Lys Phe Thr Val Lys Val 290 295 300 Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys Glu Tyr Tyr Ser 305 310 315 320 Val His Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Leu 325 330 335 Glu Ser Leu Gln Thr Gln Lys Phe Thr Thr Lys Ser Asp Val Trp Ser 340 345 350 Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met Thr Arg Gly Ala Pro Pro Tyr 355 360 365 Pro Asp Val Asn Thr Phe Asp Ile Thr Val Tyr Leu Leu Gln Gly Arg 370 375 380 Arg Leu Leu Gln Pro Glu Tyr Cys Pro Asp Pro Leu Tyr Glu Val Met 385 390 395 400 Leu Lys Cys Trp His Pro Lys Ala Glu Met Arg Pro Ser Phe Ser Glu 405 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130 135 140 Met Asp Tyr Leu His Ala Lys Ser Ile Ile His Arg Asp Leu Lys Ser 145 150 155 160 Asn Asn Ile Phe Leu His Glu Asp Leu Thr Val Lys Ile Gly Asp Phe 165 170 175 Gly Leu Ala Thr Glu Lys Ser Arg Trp Ser Gly Ser His Gln Phe Glu 180 185 190 Gln Leu Ser Gly Ser Ile Leu Trp Met Ala Pro Glu Val Ile Arg Met 195 200 205 Gln Asp Lys Asn Pro Tyr Ser Phe Gln Ser Asp Val Tyr Ala Phe Gly 210 215 220 Ile Val Leu Tyr Glu Leu Met Thr Gly Gln Leu Pro Tyr Ser Asn Ile 225 230 235 240 Asn Asn Arg Asp Gln Ile Ile Phe Met Val Gly Arg Gly Tyr Leu Ser 245 250 255 Pro Asp Leu Ser Lys Val Arg Ser Asn Cys Pro Lys Ala Met Lys Arg 260 265 270 Leu Met Ala Glu Cys Leu Lys Lys Lys Arg Asp Glu Arg Pro Leu Phe 275 280 285 Pro Gln Ile Leu Ala Ser Ile Glu Leu Leu Ala Arg Ser Leu Pro Lys 290 295 300 Ile His Arg 305 <210> 12 <211> 333 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Met Glu Leu Lys Asp Asp Asp Phe Glu Lys Ile Ser Glu Leu Gly Ala 1 5 10 15 Gly Asn Gly Gly Val Val Phe Lys Val Ser His Lys Pro Ser Gly Leu 20 25 30 Val Met Ala Arg Lys Leu Ile His Leu Glu Ile Lys Pro Ala Ile Arg 35 40 45 Asn Gln Ile Ile Arg Glu Leu Gln Val Leu His Glu Cys Asn Ser Pro 50 55 60 Tyr Ile Val Gly Phe Tyr Gly Ala Phe Tyr Ser Asp Gly Glu Ile Ser 65 70 75 80 Ile Cys Met Glu His Met Asp Gly Gly Ser Leu Asp Gln Val Leu Lys 85 90 95 Lys Ala Gly Arg Ile Pro Glu Gln Ile Leu Gly Lys Val Ser Ile Ala 100 105 110 Val Ile Lys Gly Leu Thr Tyr Leu Arg Glu Lys His Lys Ile Met His 115 120 125 Arg Asp Val Lys Pro Ser Asn Ile Leu Val Asn Ser Arg Gly Glu Ile 130 135 140 Lys Leu Cys Asp Phe Gly Val Ser Gly Gln Leu Ile Asp Ser Met Ala 145 150 155 160 Asn Ser Phe Val Gly Thr Arg Ser Tyr Met Ser Pro Glu Arg Leu Gln 165 170 175 Gly Thr His Tyr Ser Val Gln Ser Asp Ile Trp Ser Met Gly Leu Ser 180 185 190 Leu Val Glu Met Ala Val Gly Arg Tyr Pro Ile Pro Pro Pro Asp Ala 195 200 205 Lys Glu Leu Glu Leu Met Phe Gly Cys Gln Val Glu Gly Asp Ala Ala 210 215 220 Glu Thr Pro Pro Arg Pro Arg Thr Pro Gly Arg Pro Leu Ser Ser Tyr 225 230 235 240 Gly Met Asp Ser Arg Pro Pro Met Ala Ile Phe Glu Leu Leu Asp Tyr 245 250 255 Ile Val Asn Glu Pro Pro Pro Lys Leu Pro Ser Gly Val Phe Ser Leu 260 265 270 Glu Phe Gln Asp Phe Val Asn Lys Cys Leu Ile Lys Asn Pro Ala Glu 275 280 285 Arg Ala Asp Leu Lys Gln Leu Met Val His Ala Phe Ile Lys Arg Ser 290 295 300 Asp Ala Glu Glu Val Asp Phe Ala Gly Trp Leu Cys Ser Thr Ile Gly 305 310 315 320 Leu Asn Gln Pro Ser Thr Pro Thr His Ala Ala Gly Val 325 330

Claims

화학식 Ia의 화합물, 당해 화합물의 입체이성체, 위치이성체 및 토토머.

[화학식 Ia]

상기 화학식 Ia에서,

Q1 및 Q2는 N 및 CH로 이루어진 그룹 중에서 각각 개별적으로 및 독립적으로 선택되고, Q1 및 Q2 중 적어도 하나는 N이고;

Q1 및 Q2를 포함하는 환은 하나 이상의 R20 잔기로 임의로 치환될 수 있으며;

각각의 D는, 생성된 환이 피라졸릴, 트리아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되도록, C, CH, C-R20, N-Z3, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 개별적으로 선택되며;

E는 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

Q1 및 Q2가 모두 N인 경우, A 환은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, G1, G2 및 G3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

Q1 및 Q2 중 하나만 N인 경우, A 환은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, G1, G2, G3 및 G4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

G1은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴-4-일, 이소 옥사졸릴-5-일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 및 테트라졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 헤테로아릴이고;

G2는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸로닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이소옥사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이소옥사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디하이드로퓨리노닐, 피롤로피리미디닐, 퓨리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈리미딜, 프탈리미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리도피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤즈옥사피닐 및 벤즈옥사제피닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴이고;

G3은 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸로닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 헤테로사이클릴이며;

G4는 페닐, 나프틸, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디닐, 및 피리미디닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

A 환은 하나의 -(X1-A1) 잔기 또는 하나의 A1 잔기로 치환되며, 하나 또는 두개의 R2 잔기로 임의로 치환될 수 있으며;

A가 페닐이고 E가 페닐이면, Z1은 -O(CH₂)_qR5, -(CH₂)_p-G3, 또는 -(CH₂)_pR5가 될 수 없고;

A1은 페닐, G1, G3 및 G4로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;

X1은 A 및 A1 환을 연결하는 직접 결합, -(CH₂)_n(O)_r(CH₂)_n-, -(CH₂)_n(NR3)_r(CH₂)_n-, -(CH₂)_n(S)_r(CH₂)_n-, -(CH₂)_n(C(O))_r(CH₂)_n-, -(CH₂)_n(C(O)NR3)_r(CH₂)_n-, 및 -(CH₂)_n(SO₂NR3)_r(CH₂)_n으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 임의의 알킬렌은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며;

X1이 직접 결합이면, E는 하나 또는 두 개의 R16 잔기로 치환되고;

X1이 직접 결합이 아니면, E는 하나 또는 두 개의 R16 잔기로 임의로 치환되고;

X2는 -O-, -S-(CH₂)_n-, -N(R3)-(CH₂)_n-, 및 -(CH₂)_p-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서 X2의 -(CH₂)_n및 -(CH₂)_p-의 탄소 원자는 옥소 또는 하나 이상의 C1-C6알킬 잔기로 추가로 치환될 수 있으며;

A, A1, G1, G2, G3 또는 G4가 하나 이상의 치환가능한 sp2-혼성 탄소 원자를 가지는 경우, 각각의 개별적인 sp2-혼성 탄소 원자는 Z1 치환체로 임의로 치환될 수 있고;

A, A1, G1, G2 또는 G3이 하나 이상의 치환가능한 sp3-혼성 탄소 원자를 가지는 경우, 각각의 개별적인 sp3-혼성 탄소 원자는 Z2 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;

A, A1, G1, G2 또는 G3이 하나 이상의 치환가능한 질소 원자를 가지는 경우, 각각의 개별적인 질소 원자는 Z4 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;

각각의 Z1은 C1-6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, C3-C8사이클로알킬, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬(여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시(여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), -(CH₂)_nOH, 옥소, C1-C6알콕시C1-C6알킬, (R4)₂N(CH)_n-, (R3)₂N(CH)_n-, (R4)₂N(CH₂)_qN(R4)(CH₂)_n-, (R4)₂N(CH₂)_qO(CH₂)_n-, (R3)₂NC(O)-, (R4)₂NC(O)-, (R4)₂NC(O)C1-C6알킬-, -(R4)NC(O)R8, C1-C6알콕시카보닐-, -카복시C1-C6alkyl, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, (R3)₂NSO₂-, -SOR3, (R4)₂NSO₂-, -N(R4)SO₂R5, -N(R4)SO₂R8, -O(CH₂)_qOC1-C6알킬, -O(CH₂)_qR5, -SO₂R3, -SOR4, -S(O)₂R5, -(CH₂)_nC(O)R5, -C(O)R8, -C(O)R6, -C(=NOH)R6, -C(=NOR3)R6, -(CH₂)_nN(R4)C(O)R8, -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, 페녹시, -(CH₂)_nO(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_pO(CH₂)_n-G4, -N(R3)(CH₂)_qO-알킬, -N(R3)(CH₂)_qN(R4)₂, -N(R3)(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_n-아릴, -(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_nN(R3)(CH₂)_n-G4, 니트로, -(CH₂)_nNHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nNHS(O)₂(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nOC(O)R5, -CH(OH)(CH₂)pR5, -CH(OH)CH(OH)R4, -(CH₂)_nR5, -C(=NH)R5, -C(=NH)N(R4)₂, -C(=NOR3)R5, -C(=NOR3)N(R4)₂, 및 -NHC(=NH)R8로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z1이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 이러한 잔기는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 추가로 치환될 수 있으며;

각각의 Z2는 아릴, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 하이드록실, 하이드록시C1-C6알킬-, 시아노, (R3)₂N-, (R4)₂N-, (R4)₂NC1-C6알킬-, (R4)₂NC2-C6알킬N(R4)-(CH₂)_n-, (R4)₂NC2-C6알킬O(CH₂)_n-, (R3)₂NC(O)-, (R4)₂NC(O)-, (R4)₂NC(O)C1-C6알킬-, 카복실, 카복시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카보닐-, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, (R3)₂NSO₂-, (R4)₂NSO₂ _{-, -}SO₂R5, -SO₂R8, -(CH₂)_nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =O, =NOH, =N(OR6), -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_nO(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_nO(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_nNR3(CH₂)_n-아릴, -(CH₂)_nNR3(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_nNR3(CH₂)_n-G4, -(CH₂)NHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_nNHS(O)₂R5, -(CH₂)_nC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nOC(O)R5, 및 -(CH₂)_nR5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z2가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 이러한 잔기는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 추가로 치환될 수 있으며;

각각의 Z3는 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, C3-C8사이클로알킬, 플루오로C1-C6알킬(여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), 하이드록시C2-C6알킬-, C1-C6알콕시카보닐-, -C(O)R8, R5C(O)(CH₂)_n-, (R4)₂NC(O)-, (R4)₂NC(O)C1-C6알킬-, R8C(O)N(R4)(CH₂)_q-, (R3)₂NSO₂-, (R4)₂NSO₂-, -(CH₂)_nN(R3)₂, 및 -(CH₂)_qN(R4)₂로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되며;

각각의 Z4는 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 하이드록시C2-C6알킬, C1-C6알콕시C2-C6알킬-, (R4)₂N-C2-C6알킬-, (R4)₂N-C2-C6알킬N(R4)-C2-C6알킬-, (R4)₂N-C2-C6알킬-O-C2-C6알킬-, (R4)₂NC(O)-C1-C6알킬-, 카복시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, -C2-C6알킬N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO₂R8, -COR8, -(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_q-O(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_qO(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_qNR3(CH₂)_n-G1, -(CH₂)_qNR3(CH₂)_n-G4, -(CH₂)_qNHC(O)(CH₂)_nR5, -(CH₂)_qC(O)NH(CH₂)_qR5, -(CH₂)_qC(O)R5, -(CH₂)_qOC(O)R5, -(CH₂)_qR5, -(CH₂)_qNR4(CH₂)_qR5, 및 -(CH₂)_qO(CH₂)_qR5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

Z4가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 당해 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있으며;

각각의 R2는 H, R17-치환된 아릴, R17-치환된 Gl, R17-치환된 G4, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬, 플루오로C1-C6알킬(여기서, 알킬은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화된다), 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시(여기서, 알킬 그룹은 완전히 또는 부분적으로 플루오르화된다), 하이드록실 치환된 C1-C6알킬, 하이드록실 치환된 측쇄 C3-C8알킬-, 시아노 치환된 C1-C6알킬, 시아노 치환된 측쇄 C3-C8알킬-, (R3)₂NC(O)C1-C6알킬-, 및 (R3)₂NC(O)C3-C8 측쇄 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;

각각의 R3은 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 및 C3-C8사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R4는 H, C1-C6알킬, 하이드록시C1-C6알킬-, 디하이드록시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시C1-C6알킬-, 측쇄 C3-C7알킬-, 측쇄 하이드록시C1-C6알킬-, 측쇄 C1-C6알콕시C1-C6알킬-, 측쇄 디하이드록시C1-C6알킬-, -(CH₂)_pN(R7)₂, -(CH₂)_pR5, -(CH₂)_pC(O)N(R7)₂, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nC(O)OR3, 및 R19 치환된 C3-C8사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되며;

각각의 R5는

으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고, 여기서, 기호(##)는 R5 잔기를 함유하는 각각의 R4, R7, R8, Z2, Z3 또는 Z4 잔기의 부착점이며;

각각의 R6은 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬-, 페닐, G1, 및 G3으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되며;

각각의 R7은 H, C1-C6알킬, 하이드록시C2-C6알킬-, 디하이드록시C2-C6알킬-, C1-C6알콕시C2-C6알킬-, 측쇄 C3-C7알킬-, 측쇄 하이드록시C2-C6 알킬-, 측쇄 C1-C6알콕시C2-C6알킬-, 측쇄 디하이드록시C2-C6알킬-, -(CH₂)_qR5, -(CH₂)_nC(O)R5, -(CH₂)_nC(O)OR3, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬, 및 -(CH₂)_nR17로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R8은 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬 및 플루오로C1-C6알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), R19 치환된 C3-C8사이클로알킬, 페닐, 페닐C1-C6알킬, G1, G1-C1-C6알킬, G4-(CH₂)_n-, OH, C1-C6알콕시, N(R3)₂, N(R4)₂ 및 R5로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되며;

각각의 R10은 -CO₂H, -CO₂C1-C6알킬, -C(O)N(R4)₂, OH, C1-C6알콕시, 및 -N(R4)₂로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R16은 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬, 할로겐, 플루오로 C1-C6알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있다), -N(R3)₂, -N(R4)₂, R3 치환된 C2-C3알키닐, 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되며;

각각의 R17은 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬-, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬, 할로겐, 플루오로 C1-C6알킬 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된다), 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시 (여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있다), -N(R3)₂, -N(R4)₂, 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되며;

각각의 R19는 H, OH, 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;

각각의 R20은 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬(여기서, 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있다), 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시(여기서 알킬 잔기는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화될 수 있다), -N(R3)₂, -N(R4)₂, -N(R3)C(O)R3, -C(O)N(R3)₂, 및 니트로로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별 적으로 선택되며;

C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 하이드록시알킬-, 및 알콕시알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 및 개별적으로 선택되고, 동일한 질소 헤테로 원자에 부착된, 두 개의 R4 잔기는 폐환되어 C3-C7헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있으며;

k는 0 또는 1이고; n은 0 내지 6이며; p는 1 내지 4이고; q는 2 내지 6이며; r은 0 또는 1이고; t는 1 내지 3이며; v는 1 또는 2이고; x는 0 내지 2이며;

단, A1이 G3, 이미다졸릴 또는 피라졸릴이면, X1은 직접 결합이 아니다.
제1항에 있어서,

가

으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 기호(**)는 방향족 환에 대 한 부착점인 화합물.
제2항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물.

[화학식 Ib]

상기 화학식 Ib에서,

A는 피라졸의 임의의 가능한 이성체이다.
제3항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물.

[화학식 Ic]
제3항에 있어서, 화학식 Id의 화합물.

[화학식 Id]
제3항에 있어서, 화학식 Ie의 화합물.

[화학식 Ie]
제2항에 있어서, 화학식 If의 화합물.

[화학식 If]

상기 화학식 If에서,

A는 페닐, 피리딘 및 피리미딘의 임의의 가능한 이성체로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
제7항에 있어서, 화학식 Ig의 화합물.

[화학식 Ig]
제7항에 있어서, 화학식 Ih의 화합물.

[화학식 Ih]
제7항에 있어서, 화학식 Ii의 화합물.

[화학식 Ii]
제1항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병 원인 또는 진행이 C-Abl 키나제, bcr-Abl 키나제, Flt-3 키나제, VEGFR-2 키나제 돌연변 이체, c-Met, HER-1, HER-2, HER-3, HER-4, FGFR, c-Kit, Raf 키나제, PDGFRα키나제, PDGFRβ키나제, 및 이의 종양원성(oncogenic) 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체의 키나제 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 포유동물의 질병의 치료방법.
제11항에 있어서, 상기 키나제가 bcr-Abl 융합 단백질 키나제 p210, bcr-Abl 융합 단백질 키나제 p190, p210의 Abl 키나제 도메인에서 T315I 게이트키퍼(gatekeeper) 돌연변이체를 포함하는 bcr-Abl 융합 단백질, p190의 Abl 키나제 도메인에서 T315I 게이트키퍼 돌연변이체를 포함하는 bcr-Abl 융합 단백질 키나제, 및 상기 키나제의 다른 bcr-Abl 다형체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 치료방법.
제12항에 있어서, 상기 bcr-Abl 융합 단백질 키나제 p210이 서열번호 3 및 4를 갖고, 상기 bcr-Abl 융합 단백질 키나제 p190이 서열번호 5를 갖고, Abl 키나제 도메인에서 T315I 돌연변이체를 포함하는 상기 bcr-Abl 융합 단백질 키나제 p210이 서열번호 6 및 7을 갖고, Abl 키나제 도메인에서 T315I 돌연변이체를 포함하는 상기 bcr-Abl 융합 단백질 키나제 p190이 서열번호 8을 갖는 치료방법.
제11항에 있어서, 상기 키나제가 c-Kit 단백질 키나제, PDGFR-알파 키나제, 및 이의 융합 단백질, 이의 돌연변이체 및 이의 다형체로 이루어진 그룹 중에서 선 택되는 치료방법.
제11항에 있어서, 상기 키나제가 B-Raf V600E 단백질 키나제, 및 이의 융합 단백질, 이의 돌연변이체 및 이의 다형체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 치료방법.
제11항에 있어서, 상기 키나제가 c-Met 단백질 키나제, 이의 융합 단백질, 이의 돌연변이체 및 이의 다형체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 치료방법.
제1항에 따른 화합물을, 보조제, 부형제, 희석제 및 안정화제를 포함하는 그룹 중에서 선택된 첨가제를 임의로 함유하는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항에 따른 화합물을 개체에 투여하는 단계를 포함하여, 암, 과증식성 질환, 대사질환, 신경변성질환, 또는 고형 종양, 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 경부 암종, 1차 종양 부위의 전이, 골수증식성 질환, 만성 골수 백혈병, 백혈병, 유두 갑상선 암종, 비 소세포 폐암, 중피종, 호산구증가 증후군, 위장관 기질 종양, 결장암과 같이 혈관형성을 특징으로 하는 질환, 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 노화-관련 황반 변성 및 호산구증가 증후군을 포함하는 실명을 초래하는 과증식을 특징으로 하는 안과 질환, 류마티스 관 절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 비만세포증, 비만세포성 백혈병, 또는 c-Kit 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 비정상적인 융합 단백질 및 이들의 다형체에 의한 질병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태를 겪고 있는 개체를 치료하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 화합물이 경구, 비경구, 흡입 및 피하 투여로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방법으로 투여되는 치료방법.