ITMI20132201A1 - Processo per la sintesi regioselettiva di pirazoli - Google Patents
Processo per la sintesi regioselettiva di pirazoliInfo
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Classifications
-
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- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
Description
"PROCESSO PER LA SINTESI REGIOSELETTIVA DI PIRAZOLI"
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La presente invenzione riguarda un nuovo processo per la sintesi regioselettiva di pirazoli.
In particolare, la presente invenzione riguarda un processo per la sintesi regioselettiva di pirazoli sostituiti da specifici gruppi in posizione 1, 3 e 4 dell’anello eterociclico.
I pirazoli 1,3,4-sostituiti trovano impiego come intermedi nel settore farmaceutico, come descritto ad esempio in Pharmaceuticals (2012), vol.5, pag. 317-324, WO 2004/4039365, US 2012/0122907, US 2013/0012715, US 2006/0079562, o nel settore agrochimico, come descritto ad esempio in US 5,747,518, WO 93/11117, WO 2012/084812.
Di particolare interesse applicativo risulta l’utilizzo di derivati di acidi 4-pirazolcarbossilici 1,3-disostituiti. Tali composti sono normalmente preparati per ciclizzazione di opportuni derivati dell’acido acrilico con idrazine monosostituite, come riportato nello schema di reazione A; schema A
Y' R1a Z'
R
Z'1a Z' R1a<RaNH NH2 N>N+ Ra N
Q' N
Ra
in cui Y’ rappresenta ossigeno o zolfo, Q’ rappresenta un gruppo uscente, quale ad esempio un alcossile, e Ra, R1ae Z’ rappresentano i sostituenti in posizione 1, 3 e 4 del pirazolo.
Come si vede dallo schema di reazione sopra riportato, lo svantaggio di questa metodologia consiste nel fatto che si formano generalmente quantità significative di pirazolo regioisomero 1,4,5-sostituito.
Oltre ad abbassare le rese nel prodotto 1,3,4-sostituito, la mancanza di regioselettività richiede la separazione dei due regioisomeri, aumentando notevolmente i costi produttivi del processo di produzione.
Ad esempio, in Journal of Heterocyclic Chemistry (1987), vol.24, pag. 1669-1675, si descrive la preparazione di etil 1,3-dimetil-1H-pirazolo-4-carbossilato insieme al regioisomero etil 1,5-dimetil-1H-pirazolo-4-carbossilato, per reazione di etil 2-(dimetilamminometilidene)-3-ossobutanoato con metilidrazina. Il prodotto 1,3,4-sostituito è ottenuto con una regioselettività del 23% e una resa complessiva nei due isomeri dell’88%, operando in metanolo come solvente, con una regio-selettività del 76% e una resa complessiva nei due isomeri del 77%, operando in dietil etere.
L’Australian Journal of Chemistry (1983), vol. 36, pag 135-147, descrive la reazione tra metilidrazina ed etil 2-(etossimetilidene)-3-ossobutanoato in dietil etere, che porta alla formazione di etil 1,3-dimetil-1H-pirazolo-4carbossilato in miscela con il 10% del regioisomero 1,4,5-sostituito e una resa complessiva nei due isomeri del 94%. Quando Rarappresenta un gruppo alchilico, la preparazione dei pirazoli 1,3,4-sostituiti può anche essere effettuata per reazione di un opportuno derivato dell’acido acrilico con idrazina, seguita da una reazione di alchilazione con un composto di formula Ra-LG, in cui LG rappresenta un gruppo uscente quale ad esempio un alogeno, per introdurre il gruppo alchilico sull’atomo di azoto in posizione 1, come riportato nello schema di reazione B:
schema B
Y' R1a Z' R1a Z' R1a Z' Z'
R1a Ra<_>LG<H2 N NH2 N>N
NN Ra<N>N
Q' H Ra
Come si vede però, anche in questo caso la reazione di N-alchilazione dei pirazoli non è regioselettiva e porta alla formazione di miscele dei due pirazoli isomeri, come ad esempio descritto nell’Australian Journal of Chemistry (1983), vol. 36, pag. 135-147, in cui la reazione del 3-metil-1H-pirazol-4-carbossilato di etile con metil ioduro in etanolo porta alla formazione di etil 1,3-dimetil-1H-pirazolo-4-carbossilato in miscela 1:1 con il regioisomero 1,4,5-sostituito.
In Tetrahedron Letters (2009), vol. 50, pag. 696-699, è stata riportata una sintesi regioselettiva di derivati di acidi 1-metilpirazol-4-carbossilici 3-sostituiti a partire da composti 1,3-difunzionalizzati quali β-chetoesteri o βchetoammidi, per riscaldamento a riflusso con 1-formil-1-metilidrazina e successiva ciclizzazione con etilato di sodio a riflusso.
Tuttavia questa procedura ha lo svantaggio di avere rese basse, intorno al 48%.
La richiedente ha ora sorprendentemente trovato che facendo reagire un intermedio di formula generale (II)
in cui R1, Y, Z e Q hanno i significati sotto definiti, con una idrazina 1,2-disostituita di formula generale (III), in forma libera o salificata,
dove R ha i significati sotto definiti e il secondo atomo di azoto è legato a un gruppo carbonilico CO opportunamente sostituito, in presenza di un acido inorganico od organico che viene aggiunto alla miscela di reazione, si ottiene il pirazolo 1,3,4-sostituito di formula generale (I)
N
N
R
(I)
in cui R, R1e Z hanno i significati più sotto definiti,
con alta resa e regioselettività.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un
processo per la sintesi di pirazoli di formula generale (I)
R1Z
N
N
R
(I)
che prevede le seguenti fasi:
i) si miscelano un composto di formula generale (II)
e un’idrazina 1,2-disostituita di formula generale (III)
che formano un intermedio di reazione di formula generale
(IV)
ii) la miscela di reazione ottenuta nella fase i), in ambiente acido, ciclizza dando un pirazolo di formula generale (I), secondo lo schema di reazione 1
schema 1
dove in dette formule:
- R rappresenta un gruppo alchilico C1-C6o un gruppo aloalchilico C1-C6, detti gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra R’, OR’, S(O)nR’; oppure R rappresenta un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C9, un gruppo alchenilico C2-C6, un gruppo alchinilico C2-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, un gruppo eterociclico a 5 o 6 termini contenente da 1 a 3 eteroatomi scelti tra N, O, S, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’, NR’R’’, S(O)mR’, CONR’R’’, COR’, CO2R’, CN, NO2;
- R1rappresenta un gruppo alchilico C1-C6o un gruppo aloalchilico C1-C6, detti gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra R’, OR’, S(O)nR’; oppure R1rappresenta un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C9, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’, S(O)mR’, NR’R’’, CONR’R’’, COR’, CO2R’, NO2, CN;
- Z rappresenta un gruppo CO2R2, un gruppo CONR3R4, un gruppo CN;
- R2rappresenta un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo aloalchilico C1-C6, detti gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra R’, OR’, SR’; oppure R2rappresenta un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C9, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’, S(O)mR’, NR’R’’, CONR’R’’, COR’, CO2R’; - R3e R4, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C9, un gruppo alchenilico C2-C6, un gruppo alchinilico C2-C6, un gruppo eterociclico a 5 o 6 termini contenente da 1 a 3 eteroatomi scelti tra N, O, S, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’, NR’R’’, S(O)mR’, CONR’R’’, COR’, CO2R’, CN, NO2; oppure R3e R4, insieme all’atomo di azoto cui sono legati, rappresentano un anello eterociclo azotato a 5 o 6 termini;
- Y rappresenta un atomo di ossigeno o di zolfo;
- Q rappresenta un gruppo OR5, SR5, un gruppo NR6R7;
- R5rappresenta un gruppo alchilico C1-C6opzionalmente sostituito da uno o più gruppi scelti tra atomi di alogeno, R’, OR’, SR’; oppure R5rappresenta un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’, S(O)mR’, NR’R’’, CONR’, COR’R’’, CO2R’;
- R6e R7, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12; oppure R6ed R7, insieme all’atomo di azoto cui sono legati, rappresentano un anello eterociclo azotato a 5 o 6 termini; - B rappresenta un gruppo R8, OR9o un gruppo NR10R11;
- R8e R9rappresentano un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo alchenilico C2-C6, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, un gruppo eterociclico a 5 o 6 termini contenente da 1 a 3 eteroatomi scelti tra N, O, S, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’, NR’R’’, S(O)mR’, CONR’R’’, COR’, CO2R’, CN;
- R10e R11, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, detti gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più atomi di alogeno; oppure R10ed R11, insieme all’atomo di azoto cui sono legati, possono rappresentare un anello eterociclico azotato a 5 o 6 termini;
- R’ ed R’’rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4;
- m rappresenta 0, 1 o 2.
Esempi di gruppo alchilico C1-C6sono metile, etile, propile, butile, pentile, esile.
Esempi di gruppo aloalchilico C1-C6sono diclorometile, difluorometile, triclorometile, trifluorometile, clorodifluorometile, dicloroetile, trifluoroetile, tetrafluoroetile, pentafluoroetile, tetrafluoropropile, pentafluoropropile, diclorobutile, difluorobutile, dicloropentile, difluoropentile, dicloroesile, difluoroesile.
Esempi di gruppo cicloalchilico C3-C6sono ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile.
Esempi di gruppo cicloalchilalchilico C4-C9sono ciclopropilmetile, ciclobutilmetile, ciclopentilmetile, cicloesilmetile, cicloesiletile, cicloesilpropile.
Esempi di gruppo alchenile C2-C6sono etenile, propenile, butenile, pentenile, esenile.
Esempi di gruppo alchinile C2-C6sono etinile, propinile, butinile, pentinile, esinile.
Esempi di gruppo arilico C6-C10sono fenile, naftile.
Esempi di gruppo arilalchilico C7-C12sono benzile, feniletile, fenilpropile, fenilbutile, fenilpentile, fenilesile, naftil-metile, naftiletile.
Esempi di gruppo eterociclico a 5 o 6 termini contenente da 1 a 3 eteroatomi scelti tra N, O, S, sono pirrolile, pirazolile, imidazolile, triazolile, tiadiazolile, ossadiazolile, furanile, tiofenile, piridile, pirimidile, triazinile.
Esempi di anello eterociclo azotato a 5 o 6 termini sono pirrolidile, piperidile, morfolile.
Esempi di alogeno sono fluoro, cloro, bromo, iodio.
Tra i pirazoli di formula generale (I) che possono essere preparati con il processo della presente invenzione, sono preferiti quelli in cui:
- R rappresenta un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo aloalchilico C1-C6, oppure un gruppo fenile opzionalmente sostituito da atomi di alogeno, gruppi alchilici C1-C4, gruppi aloalchilici C1-C4, gruppi alcossilici C1-C4, gruppi aloalcossilici C1-C4;
- R1rappresenta un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo aloalchilico C1-C6, oppure un gruppo fenile opzionalmente sostituito da atomi di alogeno, gruppi alchilici C1-C4, gruppi aloalchilici C1-C4, gruppi alcossilici C1-C4, gruppi aloalcossilici C1-C4;
- Z rappresenta un gruppo CO2R2, un gruppo CONR3R4;
- R2rappresenta un gruppo alchilico C1-C6od un gruppo aloalchilico C1-C6; oppure rappresenta un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, detti gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’,
- R3e R4, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, ciascuno dei suddetti gruppi a sua volta opzionalmente sostituito da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’; oppure R3ed R4, insieme all’atomo di azoto cui sono legati, rappresentano un anello eterociclo azotato a 5 o 6 termini;
- R’ e R’’ rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4.
Particolarmente preferiti sono i prodotti di formula (I) in cui:
- R rappresenta un gruppo alchilico C1-C6o un fenile opzionalmente sostituito da atomi di alogeno;
- R1rappresenta un metile, un difluorometile, un trifluorometile, un fenile opzionalmente sostituito da atomi di alogeno;
- Z rappresenta un gruppo CO2R2, in cui R2rappresenta un gruppo alchilico o aloalchilico C1-C6.
Ancora più preferito è un processo secondo la presente invenzione per la sintesi dei prodotti di formula generale (I) in cui:
R rappresenta un metile;
R1rappresenta un metile, un difluorometile, un trifluorometile;
Z rappresenta un gruppo CO2R2, in cui R2rappresenta un gruppo alchilico o aloalchilico C1-C6.
Come precedentemente indicato, il processo oggetto della presente invenzione avviene in due fasi successive.
Inizialmente si ha la condensazione del composto di formula generale (II) con l’idrazina 1,2-disostituita di formula generale (III) e più precisamente di formula (III-a), (III-b) o (III-c)
COR8COOR9CONR10R11
NHNH NHNH NHNH
R R R
(III-a) (III-b) (III-c)
a dare un intermedio aperto di formula generale rispettivamente (IV-a), (IV-b), (IV-c), che di norma non è isolato e che, in ambiente acido, ciclizza a dare il pirazolo di formula (I), secondo lo schema di reazione 2-a, 2-b o 2-c:
schema 2-a
schema 2-b
schema 2-c
in cui R, R1, R8, R9, R10, R11, Y, Z, Q hanno i significati sopra descritti.
La reazione tra il composto di formula generale (II) e il composto di formula generale (III) può essere condotta mediante semplice miscelazione dei due reagenti, ma preferibilmente è condotta in presenza di un solvente organico a una temperatura che varia da −20°C alla temperatura di ebollizione della miscela di reazione; particolarmente preferito per l’ottenimento di una elevata regioselettività è l’intervallo di temperatura che varia da –10°C a 80°C.
Esempi di solventi utilizzabili per la succitata reazione includono gli idrocarburi alifatici o cicloalifatici (etere di petrolio, esano, cicloesano ecc.), gli idrocarburi clorurati (cloruro di metilene, cloroformio, tetracloruro di carbonio, dicloroetano ecc.), gli idrocarburi aromatici (benzene, toluene, xilene, clorobenzene, ecc.), gli eteri (dietil etere, diisopropil etere, dimetossietano, diossano, tetraidrofurano, ecc.), gli alcoli e i glicoli (metanolo, etanolo, iso-propanolo, metilcellosolve, glicole etilenico, ecc.), i chetoni (acetone, metiletilchetone, metilpropilchetone, metilisobutil-chetone, ecc.), i nitrili (acetonitrile, benzonitrile, ecc.), i solventi dipolari aprotici (dimetilformammide, dimetilacetammide, esametilfosforotriammide, dimetilsolfossido, solfolano, N-metilpirrolidone, ecc.).
Tra questi, sono preferiti gli idrocarburi aromatici quali toluene e xilene, gli idrocarburi clorurati quali cloruro di metilene e dicloroetano, gli alcoli quali metanolo, etanolo e iso-propanolo, il tetraidrofurano, la dimetilformammide.
Particolarmente preferiti sono: toluene, dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM) ed etanolo.
La reazione è normalmente effettuata a pressione atmosferica, ma può anche essere condotta a pressione ridotta o sotto pressione.
La reazione può essere condotta per reazione di 1 mole di composto di formula generale (II) con una quantità di composto di formula generale (III) che varia da 0,8 a 3 moli, preferibilmente da 0,8 a 1,5 moli e più preferibilmente con quantità circa equimolari dei due reagenti.
L'ambiente acido che permette la ciclizzazione dell'intermedio (IV) a dare il pirazolo di formula (I), può essere ottenuto mediante aggiunta di un acido inorganico od organico nella fase ii) partendo da un composto (III) in forma libera oppure mediante l'impiego quale composto di partenza di un composto (III) salificato con un acido inorganico od organico.
Nella prima forma di realizzazione del processo secondo la presente invenzione, la miscela di reazione ottenuta nella fase i) è addizionata con un acido organico o inorganico a una temperatura che varia da -10°C alla temperatura di ebollizione della miscela di reazione; preferibilmente a una temperatura che varia da 0°C a 40°C. E’ preferibile l’uso di acidi inorganici od organici forti, sia concentrati che opportunamente diluiti.
Acidi adatti allo scopo sono ad esempio HCl, HBr, H2SO4, CF3CO2H, CH3SO3H, CF3SO3H, acido p-toluensolfonico; più preferibilmente HCl, HBr e H2SO4.
Nella fase ii) si impiegano da 0,01 a 10 moli di acido, preferibilmente da 0,05 a 5 moli e più preferibilmente da 0,1 a 1,5 moli di acido, rispetto al composto di formula (III).
Nella seconda forma di realizzazione del processo secondo la presente invenzione, il composto di formula (III) è impiegato in forma salificata con un acido organico o inorganico. L’acidità necessaria a favorire la ciclizzazione è quindi già presente nell’ambiente di reazione e la successiva aggiunta di acido non è in genere necessaria.
A completamento della reazione, i pirazoli di formula (I) possono essere isolati e purificati secondo metodologie note nella prassi della chimica organica, sia su scala di laboratorio sia in impianto industriale. Ad esempio la miscela di reazione può essere diluita con acqua ed estratta con un solvente organico poco miscibile o immiscibile con acqua, e il pirazolo desiderato recuperato per evaporazione del solvente organico.
I composti di partenza di formula generale (II) e (III), quando non siano già noti di per sé, sono facilmente preparabili secondo metodologie note nella prassi della chimica organica.
I composti di formula generale (II) possono essere preparati, ad esempio, secondo quanto descritto in “Organic and Biomolecular Chemistry” (2009), vol. 7, pag 2182–2186; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2005), vol 15, pag 4370-4374.
I composti di formula generale (II) preferiti per il processo secondo la presente invenzione sono quelli in cui: - R1rappresenta un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo aloalchilico C1-C6, oppure un gruppo fenile opzionalmente sostituito da atomi di alogeno, gruppi alchilici C1-C4, gruppi aloalchilici C1-C4, gruppi alcossilici C1-C4, gruppi aloalcossilici C1-C4;
- Z rappresenta un gruppo CO2R2, un gruppo CONR3R4;
- R2rappresenta un gruppo alchilico C1-C6o un gruppo aloalchilico C1-C6; oppure rappresenta un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, detti gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’,
- R3e R4, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, ciascuno dei suddetti gruppi a sua volta opzionalmente sostituito da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’; oppure R3ed R4insieme all’atomo di azoto rappresentano un anello eterociclo azotato a 5 o 6 termini;
- R’ e R’’ rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4;
- Y rappresenta un atomo di ossigeno;
- Q rappresenta un gruppo OR5;
- R5rappresenta un gruppo alchilico C1-C6.
I composti di formula generale (III), quando non siano disponibili commercialmente, possono essere preparati secondo le modalità descritte, ad esempio, in “Chemical Communications” (2012), vol. 48, pag 5772-5774; “Journal of Organic Chemistry” (1972), vol. 37, pag 3608-3615; brevetto US 6,083,908; brevetto US 4,045,484 (III-a); “Angewandte Chemie International Edition” (2013), vol. 52, pag 4613-4617; “Journal of American Chemical Society” (1971), vol.
93, pag 1992-1999; brevetto DE 951503 (III-b); “Acta Chemica Scandinavica, Series B: Organic Chemistry and Biochemistry” (1977), vol. 31, pag 145-148 (III-c).
I composti di formula generale (III) preferiti per il processo secondo la presente invenzione sono quelli in cui: - R rappresenta un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo aloalchilico C1-C6, oppure un gruppo fenile opzionalmente sostituito da atomi di alogeno, gruppi alchilici C1-C4, gruppi aloalchilici C1-C4, gruppi alcossilici C1-C4, gruppi aloalcossilici C1-C4;
- B rappresenta un gruppo R8, OR9o un gruppo NR10R11;
- R8rappresenta un gruppo alchilico C1-C6eventualmente sostituito con atomi di alogeno, oppure un gruppo arilico C6-C10;
- R9rappresenta un gruppo alchilico C1-C6eventualmente sostituito con atomi di alogeno, oppure un gruppo arilico C6-C10;
- R10e R11, uguali o diversi tra loro, rappresentano H, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10.
Gli intermedi di formula generale (IV) non sono descritti in letteratura. Come detto, di norma essi non vengono isolati e sono direttamente ciclizzati nell’ambiente di reazione a dare i pirazoli di formula (I). All’occorrenza però possono essere isolati e purificati secondo metodologie note nella chimica organica, sia su scala di laboratorio sia in impianto industriale.
Particolarmente preferito è un processo per la sintesi di pirazoli di formula generale (I) in cui:
- R rappresenta un metile;
- R1rappresenta un metile, un difluorometile, un trifluorometile;
- Z rappresenta un gruppo CO2R2, in cui R2rappresenta un gruppo alchilico o aloalchilico C1-C6,
dove la fase i) è condotta a una temperatura che varia da -10°C a 80°C, in solvente organico, con quantità equimolari dei composti di formula generale (II) e (III) e la fase ii) è condotta in ambiente acido a una temperatura che varia da 0°C a 40°C.
Preferibilmente, la fase ii) prevede l'aggiunta di un acido scelto tra HCl, HBr o H2SO4in un rapporto molare che varia da 0,1 a 1,5 rispetto al composto di formula (III).
In particolare, gli intermedi di formula generale (IV) risultano di notevole interesse applicativo, e pertanto costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione, gli intermedi di formula generale (IV)
in cui:
- R rappresenta un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo aloalchilico C1-C6, oppure un gruppo fenile opzionalmente sostituito da atomi di alogeno, gruppi alchilici C1-C4, gruppi aloalchilici C1-C4, gruppi alcossilici C1-C4, gruppi aloalcossilici C1-C4;
- R1rappresenta un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo aloalchilico C1-C6, oppure un gruppo fenile opzionalmente sostituito da atomi di alogeno, gruppi alchilici C1-C4, gruppi aloalchilici C1-C4, gruppi alcossilici C1-C4, gruppi aloalcossilici C1-C4;
- Z rappresenta un gruppo CO2R2, un gruppo CONR3R4;
- R2rappresenta un gruppo alchilico C1-C6o un gruppo aloalchilico C1-C6; oppure rappresenta un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, detti gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’;
- R3e R4, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, ciascuno dei suddetti gruppi a sua volta opzionalmente sostituito da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’; oppure R3e R4, insieme all’atomo di azoto cui sono legati, rappresentano un anello eterociclo azotato a 5 o 6 termini;
- R’ e R’’ rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4;
- Y rappresenta un atomo di ossigeno;
- B rappresenta un gruppo R8, OR9o un gruppo NR10R11;
- R8rappresenta un gruppo alchilico C1-C6eventualmente sostituito con atomi di alogeno, oppure un gruppo arilico C6-C10;
- R9rappresenta un gruppo alchilico C1-C6eventualmente sostituito con atomi di alogeno, oppure un gruppo arilico C6-C10;
- R10e R11, uguali o diversi tra loro, rappresentano H, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10.
Composti intermedi preferiti sono i composti intermedi che si formano nella fase i) a partire dai composti di partenza di formula (II) e (III) preferiti.
Particolarmente preferiti sono gli intermedi di formula (IV) in cui
- R rappresenta un metile;
- R1rappresenta un metile, un difluorometile, un trifluorometile;
- Z rappresenta un gruppo CO2R2, in cui R2rappresenta un gruppo alchilico o aloalchilico C1-C6,
- B rappresenta un gruppo R8, OR9o un gruppo NR10R11;
- R8rappresenta un gruppo alchilico C1-C6eventualmente sostituito con atomi di alogeno, oppure un gruppo arilico C6-C10;
- R9rappresenta un gruppo alchilico C1-C6eventualmente sostituito con atomi di alogeno, oppure un gruppo arilico C6-C10;
- R10e R11, uguali o diversi tra loro, rappresentano H, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10.
I vantaggi del processo della presente invenzione sono molteplici.
Oltre alla regioselettività, la reazione è condotta in condizioni facilmente realizzabili sia in laboratorio sia negli impianti industriali.
Operando nelle condizioni descritte nella presente invenzione, è quindi possibile ottenere con ottime rese ed elevata purezza, derivati di acidi 4-pirazolcarbossilici 1,3-disostituiti utilizzabili nelle sintesi di prodotti di notevole utilità sia nel settore farmaceutico sia nel settore agrochimico.
Allo scopo di illustrare la presente invenzione sono forniti i seguenti esempi che sono da intendersi come descrittivi e non limitativi della stessa.
ESEMPIO 1
Preparazione di etil 1-isopropil-3-metil-1H-pirazolo-4-carbossilato (composto N° 1.1)
O O O H3C CO2C2H5
H3CO+<NHNH>N
N O
A una soluzione di N’-isopropilacetoidrazide (1.24 g) in 14 ml di etanolo, raffreddata a 0°C, si aggiunge gocciolando etil 2-(etossimetilidene)-3-ossobutanoato (2.0 g) sciolto in 5 ml di etanolo. Si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte.
Quindi si aggiungono 2 ml di H2SO4al 96% e si agita a temperatura ambiente per 15 minuti.
Al termine della reazione si aggiungono etile acetato e acqua, si separano le fasi e la fase acquosa è estratta due volte con etile acetato. Le fasi organiche riunite si lavano con acqua, quindi con soluzione satura di NaCl, si anidrificano con Na2SO4e si concentrano sotto vuoto. Si ottengono 1.93 g di prodotto sotto forma di olio, con una regioselettività > 99%.
Il prodotto grezzo è quindi purificato per cromatografia flash su gel di silice, eluendo con n-eptano/acetato di etile 7:3. Si ottengono 1.73 g di prodotto puro (resa: 83%).
<1>H-NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, 3H, CH3etile), 1.47 (2d, 6H, CH3isopropile), 2.40 (s, 3H, CH3), 4.20 (q, 2H, CH2etile), 4.30-4.41 (m, 1H, CH isopropile), 7.80 (s, 1H, H arom.). ESEMPIO 2
Preparazione di etil 1,3-dimetil-1H-pirazolo-4-carbossilato (composto N° 2.1)
O O O H3C CO2C2H5
H
H3CO
3CO+<NHNH>CF3CO2H N
N O
A una soluzione di etil 2-(etossimetilidene)-3-ossobutanoato (1.06 g) in 5 ml di toluene, mantenuta ad una temperatura compresa tra 0 e 10°C, si aggiunge una soluzione di metil 2-metilidrazinacarbossilato trifluoroacetato (0.91 g) sciolto in 5 ml di toluene. Si lascia rinvenire a temperatura ambiente e si mantiene in agitazione a tale temperatura per 3 ore.
Al termine della reazione si versa in acqua e si estrae per tre volte con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono lavate con acqua quindi con soluzione satura di NaCl, infine anidrificate con Na2SO4ed evaporate sotto vuoto.
Si ottengono 0,63 g di prodotto sotto forma di solido (resa: 77%, regioselettività >99%). PF: 48-49 °C
<1>H-NMR (CDCl3): δ 1.32 (t, 3H, CH3etile), 2.43 (s, 3H, CH3), 3.82 (s, 3H, CH3), 4.25 (q, 2H, CH2etile), 7.77 (s, 1H, H arom.)
ESEMPIO 3
Preparazione di etil 1-fenil-3-trifluorometil-1H-pirazolo-4-carbossilato (composto N° 3.1)
O O O F3C CO2C2H5
H2N
F3CO+<NHNH>HCl N
N O
A una sospensione di 2-metilidrazinacarbossammide cloridrato (0.5 g) in 7 ml di etanolo, si gocciola rapidamente una soluzione di etil 2-(etossimetilidene)-4,4,4-trifluoro-3-ossobutanoato (0.96 g) in 3 ml di etanolo e si lascia reagire a temperatura ambiente, sotto agitazione, per una notte.
Al termine della reazione la miscela è raffreddata a 0 °C e addizionata di 3 ml di HCl al 10%, quindi si diluisce con acetato di etile e soluzione satura di NaCl. Si separano le fasi e la fase organica è anidrificata con Na2SO4ed evaporata sotto vuoto.
Si ottengono 0.69 g di prodotto sotto forma di solido (resa: 78%, regioselettività >99%).
PF: 53-54 °C
<1>H-NMR (CDCl3): δ 1.3 (t, 3H, CH3etile), 3.95 (s, 3H, CH3), 4.3 (q, 2H, CH2etile), 7.95 (s, 1H, H arom.)
ESEMPIO 4
Seguendo la procedura descritta nel precedente Esempio 1 sono stati preparati i composti elencati in Tabella 1, identificati mediante<1>H-NMR riportati in Tabella 2.
ESEMPIO 5
Seguendo la procedura descritta nel precedente Esempio 2 sono stati preparati i composti elencati in Tabella 3, identificati mediante<1>H-NMR riportati in Tabella 4.
ESEMPIO 6
Seguendo la procedura descritta nel precedente Esempio 3 sono stati preparati i composti elencati in Tabella 5, identificati mediante<1>H-NMR riportati in Tabella 6.
COR3⁄4
R 1 NHNH
R
Q R
(II) (lll-a) (l)
ESEMPIO 4 Tabella 1
Composto N° Ri Y z Q R R8Ill-a HX Solvent
1.2 CF30 CO2C2H5C2H5O iPr CH3toluene 1.3 Ph 0 CO2C2H5C2H5O iPr CH3toluene 1.4 CHF20 CO2C2H5C2H5O iPr CH3etanolo CH30 CO2C2H5C2H5O CH3CH3CF3CO2H toluene 1.6 Ph 0 CO2C2H5C2H5O CH3CH3CF3CO2H DCE 1.7 CHF20 CO2C2H5C2H50 CH3CH3CF3CO2H DCM *rs (%) rappresenta la selettività nel regioisomero (I) .
<\1>—
ESEMPIO 4 - Tabella 2
omposto Aspetto PF<1>H-NMR (CDCl3)
N° fisico (°C) δ (ppm)
1.2 olio - 1.33 (t, 3H, CH3etile), 1.52 (2d, 6H, CH3isopropile), 4.30 (q, 2H, CH2etile), 4.46-4.60 (m, 1H, CH isopropile), 8.00 (s, 1H, H arom.)
1.3 olio - 1.27 (t, 3H, CH3etile), 1.55 (2d, 6H, CH3isopropile), 4.24 (q, 2H, CH2etile), 4.46-4.60 (m, 1H, CH isopropile), 7.30-7.45 (m, 3H, H arom.), 7.73-7.85 (m, 2H, H arom.), 8.00 (s, 1H, H arom.)
1.4 olio - 1.30 (t, 3H, CH3etile), 1.50 (2d, 6H, CH3isopropile), 4.29 (q, 2H, CH2etile), 4.49-4.58 (m, 1H, CH isopropile), 7.05 (t, 1H, CHF2), 7.90 (s, 1H, H arom.)
1.5 solido 48-49 1.32 (t, 3H, CH3etile), 2.43 (s, 3H, CH3),
3.82 (s, 3H, CH3), 4.25 (q, 2H, CH2etile), 7.77 (s, 1H, H arom.)
1.6 solido 72-73 1.25 (t, 3H, CH3etile), 3.93 (s, 3H, CH3),
4.23 (q, 2H, CH2etile), 7.32-7.44 (m, 3H, H arom.), 7.71-7.80 (m, 2H, H arom.), 7.94 (s, 1H, H arom.)
1.7 solido 60-61 1.40 (t, 3H, CH3etile), 3.95 (s, 3H, CH3),
4.35 (q, 2H, CH2etile), 7.10 (t, 1H, CHF2), 7.90 (s, 1H, H arom.)
COORg
N>R ι NHNH
CO
Q R I
R
(II) (lll-b) (l)
ESEMPIO 5 - Tabella 3
Composto Ri Y z Q R R9Ill-b Solvente N° HX
2.2 CF30 CO2C2H5C2H5O CH3CH3CF3CO2H toluene 2.3 Ph 0 CO2C2H5C2H5O CH3CH3CF3CO2H toluene 2.4 CHF20 CO2C2H5C2H5O CH3CH3CF3CO2H etanolo 2.5 CH30 CO2C2H5C2H5O Ph CH3DCM 2.6 CF30 CO2C2H5C2H5O Ph CH3DCE 2.7 Ph 0 CO2C2H5C2H50 Ph CH3DCE CHF20 CO2C2H5C2H50 Ph CH3DCE 2.9 4-ClPh 0 CO2C2H5C2H50 Ph CH3DCE 2.10 CF30 CO2C2H5C2H50 4-ClPh CH3DCE *rs (%) rappresenta la regioselett ività nell'isomero (I) .
ESEMPIO 5 - Tabella 4
Composto Aspetto PF<1>H-NMR (CDCl3)
N° fisico (°C) δ (ppm)
2.2 solido 53-54 1.3 (t, 3H, CH3etile), 3.95 (s, 3H, CH3), 4.3
(q, 2H, CH2etile), 7.95 (s, 1H, H arom.) 2.3 solido 72-73 1.25 (t, 3H, CH3etile), 3.93 (s, 3H, CH3), 4.23
(q, 2H, CH2etile), 7.32-7.44 (m, 3H, H arom.), 7.71-7.80 (m, 2H, H arom.), 7.94 (s, 1H, H arom.)
2.4 solido 60-61 1.40 (t, 3H, CH3etile), 3.95 (s, 3H, CH3), 4.35
(q, 2H, CH2etile), 7.10 (t, 1H, CHF2), 7.90 (s, 1H, H arom.)
2.5 solido 52-53 1.48 (t, 3H, CH3etile), 2.56 (s, 3H, CH3), 4.35
(q, 2H, CH2etile), 7.26-7.70 (m, 5H, arom.), 8.35 (s, 1H, H arom.)
2.6 solido 72-73 1.4 (t, 3H, CH3etile), 4.4 (q, 2H, CH2etile),
7.4 – 7.8(m, 5H, H arom.), 8.50 (s, 1H, H arom.)
2.7 solido 88-89 1.3 (t, 3H, CH3etile), 4.3 (q, 2H, CH2etile),
7.30-7.95 (m, 10H, H arom.), 8.50(s, 1H, arom) 2.8 solido 79-80 1.48 (t, 3H, CH3etile), 4.38 (q, 2H, CH2
etile), 7.20 (t, 1H, CHF2), 7.26-7.70 (m, 5H, arom.), 8.40 (s, 1H, H arom.)
continua – Tabella 4
Composto Aspetto PF<1>H-NMR (CDCl3)
N° fisico (°C) δ (ppm)
2.9 solido 144- 1.34 (t, 3H, CH3etile), 4.30 (q, 2H, CH2
146 etile), 7.35 (m, 1H, H arom.), 7.40(m, 2H, H arom.), 7.50 (m, 2H, H arom.), 7.75 (m, 2H, H arom.), 7.90 (m, 2H, H arom.), 8.50 (s, 1H, H arom.)
2.10 solido 53-54 1.39 (t, 3H, CH3etile), 4.35 (q, 2H, CH2etile), 7.50 (m, 2H, H arom.), 7.65 (m, 2H, H arom.), 8.45 (s, 1H, H arom.)
Y
R CONR ^Rp
NHNH
Q R
R
(II) (lll-c) (I)
ESEMPIO 6 Tabella 5
Composto R1 Y z Q R RIO Rll III-C Solven N° HX
3.2 CHF20 CO2C2H5C2H5O CH3H H HC1 etanol 3.3 CH30 CO2C2H5C2H5O Ph H H etanol 3.4 CF30 CO2C2H5C2H5O Ph H H etanol 3.5 Ph 0 CO2C2H5C2H5O Ph H H etanol 3.6 CHF20 CO2C2H5C2H5O Ph H H etanol *rs (%) rappresenta la regioselett ività nell'isomero (I) .
ESEMPIO 6 - Tabella 6
mposto Aspetto PF<1>H-NMR (CDCl3)
N° fisico (°C) δ (ppm)
3.2 solido 60-61 1.40 (t, 3H, CH3etile), 3.95 (s, 3H, CH3), 4.35
(q, 2H, CH2etile), 7.10 (t, 1H, CHF2), 7.90 (s, 1H, H arom.)
3.3 solido 52-53 1.48 (t, 3H, CH3etile), 2.56 (s, 3H, CH3), 4.35
(q, 2H, CH2etile), 7.26-7.70 (m, 5H, arom.), 8.35 (s, 1H, H arom.)
3.4 solido 72-73 1.4 (t, 3H, CH3etile), 4.4 (q, 2H, CH2etile),
7.4 – 7.8(m, 5H, H arom.), 8.50 (s, 1H, H arom.)
3.5 solido 88-89 1.3 (t, 3H, CH3etile), 4.3 (q, 2H, CH2etile),
7.30-7.95 (m, 10H, H arom.), 8.50(s, 1H, arom) 3.6 solido 79-80 1.48 (t, 3H, CH3 etile), 4.38 (q, 2H, CH2
etile), 7.20 (t, 1H, CHF2), 7.26-7.70 (m, 5H, arom.), 8.40 (s, 1H, H arom.)
ESEMPIO 7
Preparazione di metil 2-[2-(etossicarbonil)-4,4-difluoro-3-ossobut-1-enil]-2-metilidrazinacarbossilato (intermedio IV-b: R1=CHF2, Y=O, Z=CO2C2H5, R=CH3, R9=CH3)
O O O O O
H3CO
HF2CO+ HF<NHNH>2C O
O N NHCO2CH3A una soluzione di metil 2-metilidrazinacarbossilato (1.0 g) in 12 ml di cloruro di metilene, raffreddata a 0°C, si aggiunge gocciolando etil 2-(etossimetilidene)-4,4-trifluoro-3-osso-butanoato (2.14 g) sciolto in 6 ml di cloruro di metilene. Si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente.
Dopo un’ora si concentra sotto vuoto la miscela di reazione. Si ottengono 2.60 g di prodotto sotto forma di solido (resa: quantitativa).
<1>H-NMR (CDCl3): miscela di isomeri E/Z (70:30) determinata in base al segnale del doppio legame C=C
δ 1.30 (t, 3H, CH3etile), 3.65 (s, 3H, CO2CH3), 4.25 (q, 2H, CH2etile), 6.35 e 6.80 (t, 1H, CHF2), 8.00 e 8.25 (s, 1H, HC=C), 8.65 e 8.90 (s, 1H, NH)
ESEMPIO 8
Preparazione di etil 3-(2-acetil-1-isopropilidrazino)-2-(di-fluoroacetil)-acrilato (intermedio IV-a: R1=CHF2, Y=O, Z=CO2C2H5, R=iPr, R8=CH3)
O O O O O
HF2CO+ HF<NHNH>2C O
O N NHCOCH3
Una sospensione di N’-isopropilacetoidrazide (1.0 g) in 2-(etossimetilidene)-4,4-trifluoro-3-ossobutanoato (1.9 g) viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente.
La miscela di reazione inizialmente si trasforma in una soluzione che nel tempo solidifica. Dopo una notte si ottengono 2.51 g di prodotto sotto forma di solido (resa: quantitativa).
<1>H-NMR (CDCl3): miscela di isomeri E/Z (84:16) determinata in base al segnale del doppio legame C=C
δ 1.30 (t, 3H, CH3etile), 1.40 (2d, 6H, CH3isopropile), 1.95 (s, 3H, COCH3), 3.9-4.15 (m, 1H, CH isopropile), 4.25 (q, 2H, CH2etile), 6.3 e 6.75 (t, 1H, CHF2), 7.95 e 8.2 (s, 1H, HC=C), 8.6 e 8.85 (s, 1H, NH)
ESEMPIO 9 (Prova di confronto)
Preparazione di etil 1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazolo-4-carbossilato.
O O F3C CO2C2H5F3C CO2C2H5F3CO+<H2 N NH>N
N N
O N
A una soluzione di 1-metilidrazina (0.25 g) in 5 ml di toluene, raffreddata a 10 °C, si gocciola rapidamente una soluzione di etil 2-(etossimetilidene)-4,4,4-trifluoro-3-ossobutanoato (1.0 g) in 5 ml di toluene e si lascia reagire a temperatura ambiente, sotto agitazione, per una notte.
Al termine della reazione la miscela viene raffreddata a 0 °C e addizionata di 0.5 ml di HCl al 10%. Si separano le fasi e la fase organica è lavata con acqua fredda prima e con salamoia poi. Si anidrifica su Na2SO4e si evapora il solvente a pressione ridotta.
Si ottengono 0.85 g di prodotto grezzo sotto forma liquido contenente una miscela 87:13 di isomeri etil 1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazolo-4-carbossilato ed etil 1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazolo-carbossilato.
ESEMPIO 10 (Prova di confronto)
Preparazione di etil 1-fenil-3-metil-1H-pirazolo-4-carbossilato.
CO2C2H5
O O H2N NH CO2C2H5
N
O N N
N O
A una soluzione di 1-fenilidrazina (1.16 g) in 10 ml di etanolo, raffreddata a 0 °C, si gocciola rapidamente una soluzione di etil 2-(etossimetilidene)-3-ossobutanoato (2.0 g) in 11 ml di etanolo. Si porta a temperatura ambiente e si lascia sotto agitazione per una notte.
Al termine della reazione la miscela viene raffreddata a 0 °C e addizionata di 30.0 ml di HCl al 10%. Si separano le fasi e si estrae la fase acquosa due volte la fase acquosa con acetato d’etile. Le fasi organiche riunite sono lavate con acqua fredda prima e con salamoia poi. Si anidrifica su Na2SO4e si evapora il solvente a pressione ridotta.
Si ottengono 2.46 g di prodotto grezzo sotto forma di olio contenente una miscela 6:94 di isomeri etil 1-fenil-3metil-1H-pirazolo-4-carbossilato ed etil 1-metil-5-fenil-1H-pirazolo-carbossilato.
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la sintesi di pirazoli di formula generale (I) R1Z N N R (I) che prevede le seguenti fasi: i) si miscelano un composto di formula generale (II) e un’idrazina 1,2-disostituita di formula generale (III) che formano un intermedio di reazione di formula generale (IV) ii) la miscela di reazione ottenuta nella fase i), in ambiente acido, ciclizza dando un pirazolo di formula generale (I), secondo lo schema di reazione 1 schema 1 dove in dette formule: - R rappresenta un gruppo alchilico C1-C6o un gruppo aloalchilico C1-C6, detti gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra R’, OR’, S(O)nR’; oppure R rappresenta un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C9, un gruppo alchenilico C2-C6, un gruppo alchinilico C2-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, un gruppo eterociclico a 5 o 6 termini contenente da 1 a 3 eteroatomi scelti tra N, O, S, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’, NR’R’’, S(O)mR’, CONR’R’’, COR’, CO2R’, CN, NO2; - R1rappresenta un gruppo alchilico C1-C6o un gruppo aloalchilico C1-C6, detti gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra R’, OR’, S(O)nR’; oppure R1rappresenta un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C9, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’, S(O)mR’, NR’R’’, CONR’R’’, COR’, CO2R’, NO2, CN; - Z rappresenta un gruppo CO2R2, un gruppo CONR3R4o un gruppo CN; - R2rappresenta un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo aloalchilico C1-C6, detti gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra R’, OR’, SR’; oppure R2rappresenta un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C9, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’, S(O)mR’, NR’R’’, CONR’R’’, COR’, CO2R’; - R3e R4, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C9, un gruppo alchenilico C2-C6, un gruppo alchinilico C2-C6, un gruppo eterociclico a 5 o 6 termini contenente da 1 a 3 eteroatomi scelti tra N, O, S, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’, NR’R’’, S(O)mR’, CONR’R’’, COR’, CO2R’, CN, NO2; oppure R3e R4, insieme all’atomo di azoto cui sono legati, rappresentano un anello eterociclo azotato a 5 o 6 termini; - Y rappresenta un atomo di ossigeno o di zolfo; - Q rappresenta un gruppo OR5, SR5, un gruppo NR6R7; - R5rappresenta un gruppo alchilico C1-C6opzionalmente sostituito da uno o più gruppi scelti tra atomi di alogeno, R’, OR’, SR’; oppure R5rappresenta un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’, S(O)mR’, NR’R’’, CONR’, COR’R’’, CO2R’; - R6e R7, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12; oppure R6ed R7, insieme all’atomo di azoto cui sono legati, rappresentano un anello eterociclo azotato a 5 o 6 termini; - B rappresenta un gruppo R8, OR9o un gruppo NR10R11; - R8e R9rappresentano un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo alchenilico C2-C6, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, un gruppo eterociclico a 5 o 6 termini contenente da 1 a 3 eteroatomi scelti tra N, O, S, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’, NR’R’’, S(O)mR’, CONR’R’’, COR’, CO2R’, CN; - R10e R11, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, detti gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più atomi di alogeno; oppure R10ed R11, insieme all’atomo di azoto cui sono legati, possono rappresentare un anello eterociclico azotato a 5 o 6 termini; - R’ ed R’’ rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4; - m rappresenta 0, 1 o 2.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la fase i) è condotta a una temperatura che varia da −20°C alla temperatura di ebollizione della miscela di reazione, preferibilmente da –10°C a 80°C e la fase ii) è condotta a una temperatura che varia da -10°C alla temperatura di ebollizione della miscela di reazione, preferibilmente da 0°C a 40°C.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui l'ambiente acido è ottenuto mediante aggiunta di un acido inorganico od organico nella fase ii) oppure mediante l'impiego di un composto (III) salificato con un acido inorganico od organico.
- 4. Processo secondo una o più delle precedenti rivendicazioni, in cui nella fase ii) l’acido inorganico od organico è presente in un rapporto molare che varia da 0,01 a 10, preferibilmente da 0,05 a 5, più preferibilmente da 0,1 a 1,5, rispetto al composto di formula (III).
- 5. Processo secondo una o più delle rivendicazioni 3 o 4, in cui l’acido inorganico od organico è un acido forte.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui l’acido inorganico è un acido forte scelto tra HCl, HBr, H2SO4.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui l’acido organico è un acido forte scelto tra CF3CO2H, CH3SO3H, CF3SO3H, acido p-toluensolfonico.
- 8. Processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 7, in cui il composto di formula (II) ed il composto di formula (III) sono utilizzati in rapporto molare che varia da 0,8 a 3, preferibilmente da 0,8 a 1,5, più preferibilmente sono utilizzati in quantità equimolari.
- 9. Processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 8, condotto in presenza di uno o più solventi organici scelti tra idrocarburi alifatici o cicloalifatici, idrocarburi clorurati, idrocarburi aromatici, eteri, alcoli, glicoli, chetoni, nitrili, solventi dipolari aprotici.
- 10. Processo secondo la rivendicazione 9, in cui il solvente organico è scelto tra toluene, xilene, cloruro di metilene, dicloroetano, metanolo, etanolo, iso-propanolo, tetraidrofurano, dimetilformammide.
- 11. Processo secondo una o più delle rivendicazioni da 1 a 10 per la preparazione di pirazoli di formula generale (I) R1Z N N R (I) in cui: - R rappresenta un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo aloalchilico C1-C6, oppure un gruppo fenile opzionalmente sostituito da atomi di alogeno, gruppi alchilici C1-C4, gruppi aloalchilici C1-C4, gruppi alcossilici C1-C4, gruppi aloalcossilici C1-C4; - R1rappresenta un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo aloalchilico C1-C6, oppure un gruppo fenile opzionalmente sostituito da atomi di alogeno, gruppi alchilici C1-C4, gruppi aloalchilici C1-C4, gruppi alcossilici C1-C4, gruppi aloalcossilici C1-C4; - Z rappresenta un gruppo CO2R2, un gruppo CONR3R4; - R2rappresenta un gruppo alchilico C1-C6od un gruppo aloalchilico C1-C6; oppure rappresenta un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, detti gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’; - R3e R4, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, ciascuno dei suddetti gruppi a sua volta opzionalmente sostituito da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’; oppure R3ed R4, insieme all’atomo di azoto cui sono legati, rappresentano un anello eterociclo azotato a 5 o 6 termini; - R’ e R’’ rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4.
- 12. Processo secondo la rivendicazione 11, in cui: - R rappresenta un gruppo alchilico C1-C6o un fenile opzionalmente sostituito da atomi di alogeno; - R1rappresenta un metile, un difluorometile, un trifluorometile, un fenile opzionalmente sostituito da atomi di alogeno; - Z rappresenta un gruppo CO2R2, in cui R2rappresenta un gruppo alchilico o aloalchilico C1-C6.
- 13. Processo secondo la rivendicazione 11 o 12, in cui: - R rappresenta un metile; - R1rappresenta un metile, un difluorometile, un trifluorometile; - Z rappresenta un gruppo CO2R2, in cui R2rappresenta un gruppo alchilico o aloalchilico C1-C6.
- 14. Composti intermedi di formula generale (IV) in cui: - R rappresenta un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo aloalchilico C1-C6, oppure un gruppo fenile opzionalmente sostituito da atomi di alogeno, gruppi alchilici C1-C4, gruppi aloalchilici C1-C4, gruppi alcossilici C1-C4, gruppi aloalcossilici C1-C4; - R1rappresenta un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo aloalchilico C1-C6, oppure un gruppo fenile opzionalmente sostituito da atomi di alogeno, gruppi alchilici C1-C4, gruppi aloalchilici C1-C4, gruppi alcossilici C1-C4, gruppi aloalcossilici C1-C4; - Z rappresenta un gruppo CO2R2, un gruppo CONR3R4; - R2rappresenta un gruppo alchilico C1-C6o un gruppo aloalchilico C1-C6; oppure rappresenta un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, detti gruppi opzionalmente sostituiti da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’; - R3e R4, uguali o diversi tra loro, rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, ciascuno dei suddetti gruppi a sua volta opzionalmente sostituito da uno o più gruppi scelti tra alogeno, R’, OR’; oppure R3e R4, insieme all’atomo di azoto cui sono legati, rappresentano un anello eterociclo azotato a 5 o 6 termini; - R’ e R’’ rappresentano un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4; - Y rappresenta un atomo di ossigeno; - B rappresenta un gruppo R8, OR9o un gruppo NR10R11; - R8rappresenta un gruppo alchilico C1-C6eventualmente sostituito con atomi di alogeno, oppure un gruppo arilico C6-C10; - R9rappresenta un gruppo alchilico C1-C6eventualmente sostituito con atomi di alogeno, oppure un gruppo arilico C6-C10; - R10e R11, uguali o diversi tra loro, rappresentano H, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10.
- 15. Composti intermedi di formula generale (IV) secondo la rivendicazione 14, in cui - R rappresenta un metile; - R1rappresenta un metile, un difluorometile, un trifluorometile; - Z rappresenta un gruppo CO2R2, in cui R2rappresenta un gruppo alchilico o aloalchilico C1-C6, - B rappresenta un gruppo R8, OR9o un gruppo NR10R11; - R8rappresenta un gruppo alchilico C1-C6eventualmente sostituito con atomi di alogeno, oppure un gruppo arilico C6-C10; - R9rappresenta un gruppo alchilico C1-C6eventualmente sostituito con atomi di alogeno, oppure un gruppo arilico C6-C10; - R10e R11, uguali o diversi tra loro, rappresentano H, un gruppo alchilico C1-C6, un gruppo arilico C6-C10.
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