CN105722829B - 区域选择性合成吡唑的方法 - Google Patents
区域选择性合成吡唑的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105722829B CN105722829B CN201480060348.8A CN201480060348A CN105722829B CN 105722829 B CN105722829 B CN 105722829B CN 201480060348 A CN201480060348 A CN 201480060348A CN 105722829 B CN105722829 B CN 105722829B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- indicates
- group
- groups
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002521 alkyl halide group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- -1 monosubstituted hydrazine Chemical class 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NODLZCJDRXTSJO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrazole Chemical class CC=1C=CN(C)N=1 NODLZCJDRXTSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical group F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- MQSLINQSJFALSP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical class CN1C=CC(C(F)(F)F)=N1 MQSLINQSJFALSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJXLUGSJEMSDPK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-phenylpyrazole Chemical class N1=C(C)C=CN1C1=CC=CC=C1 RJXLUGSJEMSDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 2
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 2
- BCKXMOHZATYPNV-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-ylacetohydrazide Chemical compound CC(C)NNC(C)=O BCKXMOHZATYPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZQMSSIUQNTDX-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrazole Chemical class CC1=CC=NN1C LSZQMSSIUQNTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPVEJBNHMWPEC-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical class N1=C(C(F)(F)F)C=CN1C1=CC=CC=C1 AKPVEJBNHMWPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTTXCOAOKOEENK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethenone Chemical group FC(F)=C=O OTTXCOAOKOEENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WVFOKFFWKPBELZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-propan-2-ylpyrazole Chemical class CC(C)N1C=CC(C)=N1 WVFOKFFWKPBELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical class CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical group CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
记载了一种合成具有通式(I)的吡唑的方法，其包括以下步骤：将具有通式(II)的化合物和具有通式(III)的1,2‑二取代肼混合形成具有通式(IV)的反应中间体，以及按照反应图式1，将步骤i)中获得的反应混合物在酸性环境中环化形成具有通式(I)的吡唑。
Description
本法名涉及区域选择性合成吡唑的新方法。
具体而言，本发明涉及区域选择性合成在杂环的1、3和4位取代有特定基团的吡唑的方法。
1,3,4-取代吡唑在药学领域(例如，如Pharmaceuticals(2012),vol.5,317-324页、 WO 2004/4039365、US 2012/0122907、US 2013/0012715、US 2006/0079562中所述) 或在农业化学领域(例如，如US 5,747,518、WO 93/11117、WO 2012/084812中所述) 用作中间体。
1,3-二取代-4-吡唑羧酸的衍生物的使用已证实具有特别的应用益处。
如反应式A所示，这些化合物通常通过丙烯酸的适当衍生物与单取代肼的环化而制得：
式A
其中，Y'表示氧或硫，Q'表示离去基团，例如烷氧基，Ra、Rla和Z'表示吡唑的1、 3和4位的取代基。
由上述的反应式可以看出，此方法的缺点在于，通常形成显著量的1,4,5-取代的吡唑区域异构体。
除了降低1,3,4-取代产物的产率以外，区域选择性的缺失需要分离两种区域异构体，相当大地增加了生产方法的生产成本。
例如，Journal of Heterocyclic Chemistry(1987),24卷,第1669-1675页记载了通过 2-(二甲基氨基亚甲基)-3-氧-丁酸乙酯与甲基肼的反应，制备1,3-二甲基-1H-吡唑-4- 羧酸乙酯以及区域异构体1,5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。在以甲醇为溶剂操作时，以23％的区域选择性获得1,3,4-取代产物，两种异构体的总产率为88％，在乙醚中操作时，区域选择性为76％，两种异构体的总产率为77％。
Australian Journal of Chemistry(1983),36卷,第135-147页记载了甲基肼与2-(乙氧基亚甲基)-3-氧丁酸乙酯在乙醚中的反应，导致形成1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与10％的1,4,5-取代区域异构体的混合物，两种异构体的总产率为94％。当Ra表示烷基时，1,3,4-取代吡唑的制备也可以通过如反应式B所示使丙烯酸的适当衍生物与肼反应、然后与具有式Ra-LG(其中，LG表示离去基团，例如卤素)的化合物进行烷基化反应以例如将烷基引入到1位的氮原子上来进行：
式B
不过，在此情况中也可以看到，吡唑的N-烷基化反应不是区域选择性的，导致形成两种吡唑异构体的混合物，例如，如Australian Journal of Chemistry(1983),36卷,135-147页中所述，其中3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与甲基碘在乙醇中的反应导致形成1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与1,4,5-取代区域异构体的1:1混合物。
在Tetrahedron Letters(2009),50卷,696-699页中，记载了从1,3-二官能化合物(如β-酮酯或β-酮酰胺)出发通过与1-甲酰基-l-甲基肼一同加热到回流温度，然后与乙醇钠在回流温度环化来区域选择性合成3-取代-1-甲基吡唑-4-羧酸的衍生物。
不过，此程序的缺点是具有48％左右的低产率。
本申请人现在令人惊讶地发现，通过使具有通式(II)的中间体与游离或成盐形式的具有通式(III)的1,2-二取代肼反应，以高产率和区域选择性获得具有通式(I)的1,3,4-取代吡唑，
其中，Rl、Y、Z和Q具有以下定义的含义，
其中，R具有以下定义的含义，在添加到反应混合物的无机或有机酸的存在下，第二个氮原子结合到适当地取代的羰基CO，
其中，R、R1和Z具有以下定义的含义。
因此本发明的目的涉及合成具有通式(I)的吡唑的方法，
其包括以下步骤：
i)将通式(II)的化合物和通式(III)的1,2-二取代肼混合形成具有通式(IV)的反应中间体；
ii)按照反应式1，将步骤i)中获得的反应混合物在酸性环境中环化形成通式(I)的吡唑；
式1
其中，在所述通式中：
-R表示C1-C6烷基或C1-C6卤烷基，所述基团可选地取代有选自R'、OR'、S(O)nR' 的一个或多个基团；或者R表示C3-C6环烷基、C4-C9环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基、含有1～3个选自N、O、S的杂原子的5或6原子杂环，所有这些基团均可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'、NR'R"、S(O)mR'、 CONR'R"、COR'、CO2R'、CN、NO2的一个或多个基团；
-R1表示C1-C6烷基或C1-C6卤烷基，所述基团可选地取代有选自R'、OR'、S(O)nR' 的一个或多个基团；或R1表示C3-C6环烷基、C4-C9环烷基烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，所有这些基团可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'、S(O)mR'、NR'R"、 CONR'R"、COR'、CO2R'、NO2、CN的一个或多个基团；
-Z表示CO2R2基团、CONR3R4基团或CN基团；
-R2表示C1-C6烷基、C1-C6卤烷基，所述基团可选地取代有选自R'、OR'、SR' 的一个或多个基团；或R2表示C3-C6环烷基、C4-C9环烷基烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，所有这些基团可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'、S(O)mR'、NR'R"、 CONR'R"、COR'、CO2R'的一个或多个基团；
-R3和R4彼此相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基、C3-C6环烷基、C4-C9环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、含有1～3个选自N、 O、S的杂原子的5或6原子杂环，所有这些基团可选地取代有选自卤素原子、R'、 OR'、NR'R"、S(O)mR'、CONR'R"、COR'、CO2R'、CN、NO2的一个或多个基团；或 R3和R4与它们所结合的氮原子一同表示具有5或6原子的含氮杂环；
-Y表示氧或硫原子；
-Q表示OR5、SR5、NR6R7基团；
-R5表示C1-C6烷基，可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'、SR'的一个或多个基团；或R5表示C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，所有这些基团可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'、S(O)mR'、NR'R"、CONR'R"、COR'、CO2R的一个或多个基团；
-R6和R7彼此相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基；或R6和R7与它们所结合的氮原子一同表示具有5或6原子的含氮杂环；
-B表示R8、OR9或NR10R11基团；
-R8和R9表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基、含有1～3个选自N、O、S的杂原子的5或6原子杂环，所有这些基团均可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'、NR'R"、S(O)mR'、CONR'R"、COR'、CO2R'、CN的一个或多个基团；
-R10和R11彼此相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，所述基团可选地取代有一个或多个卤素原子；或R10和R11与它们所结合的氮原子一同可以表示具有5或6原子的含氮杂环；
-R'和R"表示氢原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基；
-m表示0、1或2。
C1-C6烷基的实例为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。
C1-C6卤烷基的实例为二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、一氯二氟甲基、二氯乙基、三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、四氟丙基、五氟丙基、二氯丁基、二氟丁基、二氯戊基、二氟戊基、二氯己基、二氟己基。
C3-C6环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
C4-C9环烷基烷基的实例为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基乙基、环己基丙基。
C2-C6烯基的实例为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
C2-C6炔基的实例为乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
C6-C10芳基的实例为苯基、萘基。
C7-C12芳烷基的实例为苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、萘甲基、萘乙基。
含有1～3个选自N、O、S的杂原子的5或6原子杂环的实例为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、呋喃基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基。
具有5或6原子的含氮杂环的实例为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基。
卤素原子的实例为氟、氯、溴、碘。
在使用本发明的方法可以制备的具有通式(I)的吡唑中，优选的是其中基团定义如下的那些：
-R表示可选地取代有卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或苯基；
-R1表示可选地取代有卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或苯基；
-Z表示CO2R2基团、CONR3R4基团；
-R2表示C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；或其表示C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，所述基团可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'的一个或多个基团；
-R3和R4彼此相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，这些基团各自又可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'的一个或多个基团；或R3和R4与它们所结合的氮原子一同表示具有5或6原子的含氮杂环；
-R'和R"表示氢原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基。
特别优选的是下述具有式(I)的产物，其中：
-R表示可选地取代有卤素原子的C1-C6烷基或苯基；
-R1表示可选地取代有卤素原子的甲基、二氟甲基、三氟甲基或苯基；
-Z表示CO2R2基团，其中，R2表示C1-C6烷基或卤烷基。
进而更优选的是本发明的合成下述具有通式(I)的产物的方法，其中：
-R表示甲基；
-R1表示甲基、二氟甲基、三氟甲基；
-Z表示CO2R2基团，其中，R2表示C1-C6烷基或卤烷基。
如前所述，作为本发明的目的的方法以两个连续步骤进行。
首先，按照反应式2-a、2-b或2-c，发生具有通式(II)的化合物与具有通式(III)(更具体而言，具有式(III-a)、(III-b)或(III-c))的1,2-二取代肼的缩合，
从而分别得到具有通式(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)的开链中间体，所述开链中间体通常不用分离，在酸性环境中环化得到具有通式(I)的吡唑：
式2-a
式2-b
式2-c
其中，R、Rl、R8、R9、R10、R11、Y、Z、Q具有上述的含义。
具有通式(II)的化合物和具有通式(III)的化合物之间的反应可以通过简单混合这两种试剂进行，但优选在有机溶剂的存在下在-20℃至反应混合物的沸点的温度下进行；对于获得高区域选择性而言，特别优选的是-10℃～80℃的温度范围。
可以用于上述反应的溶剂的实例包括脂肪族或脂环族烃(石油醚、己烷、环己烷等)、氯代烃(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等)、芳香烃(苯、甲苯、二甲苯、氯苯等)、醚(乙醚、异丙基醚、二甲氧基乙烷、二氧己环、四氢呋喃等)、醇和二醇(甲醇、乙醇、异丙醇、甲基溶纤剂、乙二醇等)、酮(丙酮、甲乙酮、甲基丙基酮、甲基异丁基酮等)、腈(乙腈、苯甲腈等)、非质子偶极溶剂(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、亚砜、环丁砜、N-甲基-吡咯烷酮等)。
其中，优选的是如甲苯和二甲苯等芳香烃、如二氯甲烷和二氯乙烷等氯代烃、如甲醇、乙醇和异丙醇等醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺。
特别优选甲苯、二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)和乙醇。
反应通常在大气压力下进行，但也可以在减压或加压下进行。
反应可以通过1摩尔具有通式(II)的化合物与0.8～3摩尔、优选0.8～1.5摩尔的具有通式(III)的化合物的反应，更优选使用约等摩尔量的这两种试剂进行。
实现中间体(IV)环化得到具有通式(I)的吡唑的酸性环境可以通过在步骤(ii)中添加无机或有机酸从游离形式的化合物(III)出发得到，或使用与无机或有机酸成盐的化合物(III)作为起始化合物得到。
在本发明的方法的第一实施方式中，在-10℃至反应混合物的沸点的温度下、优选在0℃～40℃的温度下将有机酸或无机酸添加到步骤(i)中获得的反应混合物中。优选使用强无机酸或有机酸，该强无机酸或有机酸可以是浓酸或适当稀释的酸。
适合于该目的的酸有例如HCl、HBr、H2SO4、CF3CO2H、CH3SO3H、CF3SO3H、对甲苯磺酸；更优选HCl、HBr和H2SO4。
在步骤(ii)中，相对于具有通式(III)的化合物，使用0.01～10摩尔的酸，优选0.05～ 5摩尔、更优选0.1～1.5摩尔的酸。
在本发明的方法的第二实施方式中，具有通式(III)的化合物以与有机酸或无机酸成盐的形式使用。因此有利于环化的必需的酸性已存在于反应环境中，一般不需要后续添加酸。
当反应完成后，可以按照实验室规模和工业装置中的有机化学实践中已知的方法将具有通式(I)的吡唑分离并纯化。例如，反应混合物可以用水稀释，并用与水略互溶或不互溶的有机溶剂萃取，通过蒸发有机溶剂回收所需要的吡唑。
具有通式(II)和(III)的起始化合物(当它们本身并非已知时)可以按照有机化学实践中已知的方法容易地制得。
具有通式(II)的化合物可以例如按照"Organic and Biomolecular Chemistry"(2009), 7卷,2182-2186页、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2005),15卷,4370-4374 页中所述制得。
对于本发明的方法优选的具有通式(II)的化合物是其中基团满足以下条件的那些：
-R1表示可选地取代有卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或苯基；
-Z表示CO2R2基团、CONR3R4基团；
-R2表示C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；或其表示C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，这些基团可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'的一个或多个基团；
-R3和R4彼此相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，这些基团各自又可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'的一个或多个基团；或R3和R4与氮原子一同表示具有5或6原子的含氮杂环；
-R'和R"表示氢原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基；
-Y表示氧原子；
-Q表示OR5基团；
-R5表示C1-C6烷基。
当具有通式(III)的化合物没有市售时，其可以按照例如"ChemicalCommunications"(2012),48卷,5772-5774页、"Journal of Organic Chemistry"(1972),37 卷,3608-3615页、专利US 6,083,908、专利US 4,045,484(III-a)、"Angewandte ChemieInternational Edition"(2013),52卷,4613-4617页、"Journal of American ChemicalSociety"(1971),93卷,1992-1999页、专利DE 951503(III-b)、"Acta ChemicaScandinavica,Series B:Organic Chemistry和Biochemistry"(1977),31卷,145-148页(III-c)中记载的工序制得。
对于本发明的方法优选的具有通式(III)的化合物是其中基团满足以下条件的那些：
-R表示可选地取代有卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或苯基；
-B表示R8、OR9或NR10R11基团；
-R8表示可能取代有卤素原子的C1-C6烷基，或C6-C10芳基；
-R9表示可能取代有卤素原子的C1-C6烷基，或C6-C10芳基；
-R10和R11彼此相同或不同，表示H、C1-C6烷基、C6-C10芳基。
具有通式(IV)的中间体在文献中没有记载。如已经陈述的，其通常不经分离，直接在反应环境中环化得到具有通式(I)的吡唑。不过，必要时，可以将其按照实验室规模和工业装置中的有机化学中已知的方法分离和纯化。
特别优选的是合成下述具有通式(I)的吡唑的方法，其中：
-R表示甲基；
-R1表示甲基、二氟甲基、三氟甲基；
Z表示CO2R2基团，其中，R2表示C1-C6烷基或卤烷基，
其中，步骤(i)在-10℃～80℃的温度下在有机溶剂中使用等摩尔量的具有通式(II) 和(III)的化合物进行，步骤(ii)在0℃～40℃的温度下在酸性环境中进行。
步骤(ii)优选包括相对于具有通式(III)的化合物以0.1～1.5的摩尔比添加选自HCl、HBr或H2SO4的酸。
特别是，具有通式(IV)的中间体具有巨大的应用益处，因此本发明的另一目的涉及具有通式(IV)的中间体，
其中：
-R表示可选地取代有卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或苯基；
-R1表示可选地取代有卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或苯基；
-Z表示CO2R2基团、CONR3R4基团；
-R2表示C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；或其表示C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，这些基团可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'的一个或多个基团；
-R3和R4彼此相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，这些基团各自又可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'的一个或多个基团；或R3和R4与它们所结合的氮原子一同表示具有5或6原子的含氮杂环；
-R'和R"表示氢原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基；
-Y表示氧原子；
-B表示R8、OR9或NR10R11基团；
-R8表示可选地取代有卤素原子的C1-C6烷基，或C6-C10芳基；
-R9表示可选地取代有卤素原子的C1-C6烷基，或C6-C10芳基；
-R10和R11彼此相同或不同，表示H、C1-C6烷基、C6-C10芳基。
优选的中间体化合物为从优选的具有通式(II)和(III)的起始化合物出发在步骤(i) 中形成的中间体化合物。
特别优选的是具有通式(IV)的中间体，其中：
-R表示甲基；
-R1表示甲基、二氟甲基、三氟甲基；
-Z表示CO2R2基团，其中，R2表示C1-C6烷基或卤烷基，
-B表示R8、OR9或NR10R11基团；
-R8表示可选地取代有卤素原子的C1-C6烷基，或C6-C10芳基；
-R9表示可选地取代有卤素原子的C1-C6烷基，或C6-C10芳基；
-R10和R11彼此相同或不同，表示H、C1-C6烷基、C6-C10芳基。
本发明的方法具有众多优点。
除了区域选择性以外，反应还在实验室和工业装置中可以容易获得的条件下进行。
在本发明所述的条件下运行的情况下，可以以最优产率和高纯度获得1,3-二取代-4-吡唑羧酸的衍生物，该衍生物可以用于合成在药学和农业化学领域十分有用的产品。
以下实施例出于说明本发明的目的而提供，应认为是对其的说明和非限制。
实施例1
1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物1.1)的制备
将溶于5ml乙醇的2-(乙氧基亚甲基)-3-氧丁酸乙酯(2.0g)滴加到冷却到0℃的N'- 异丙基乙酰肼(1.24g)在14ml乙醇中的溶液。将全部混合物在室温搅拌过夜。
然后添加2ml的96％H2SO4，将混合物在室温搅拌15分钟。
在反应结束时添加乙酸乙酯和水，分相，将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，然后用NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4脱水，真空浓缩。以>99％的区域选择性获得1.93g的油状产物。
然后将粗产物通过硅胶快速色谱纯化，用正庚烷/乙酸乙酯7:3洗脱。得到1.73g的纯产物(产率：83％)。
1H-NMR(CDC13)：δ1.30(t,3H,CH3乙基),1.47(2d,6H,CH3异丙基),2.40(s,3H,CH3),4.20(q,2H,CH2乙基),4.30-4.41(m,1H,CH异丙基),7.80(s,1H,H arom.)。
实施例2
1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物2.1)的制备
将溶于5ml甲苯的2-甲基肼甲酸甲酯三氟乙酸盐(0.91g)的溶液添加到保持在 0～10℃的温度的2-(乙氧基亚甲基)-3-氧丁酸乙酯(1.06g)在5ml甲苯中的溶液。将全部混合物放置至达到室温，并在此温度搅拌下保持3小时。
在反应结束时，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用水洗涤，然后用NaCl饱和溶液洗涤，最后用Na2SO4脱水，真空蒸发。
获得0.63g固体形式产物(产率77％，区域选择性>99％)。MP：48-49℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.32(t,3H,CH3乙基),2.43(s,3H,CH3),3.82(s,3H,CH3), 4.25(q,2H,CH2乙基),7.77(s,1H,H arom.)
实施例3
1-苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(化合物3.1)的制备
将2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧丁酸乙酯(0.96g)在3ml乙醇中的溶液快速滴加到2-甲基肼甲酰胺盐酸盐(0.5g)在7ml乙醇中的悬浮液，在室温搅拌下反应过夜。
在反应结束时，将混合物冷却至0℃，添加3ml的10％HCl，然后将其用乙酸乙酯和NaCl饱和溶液稀释。分相，将有机相用Na2SO4脱水，真空蒸发。
获得0.69g的固体形式产物(产率：78％，区域选择性>99％)。M.P.：53-54℃。
1H-NMR(CDC13)：δ1.3(t,3H,CH3乙基),3.95(s,3H,CH3),4.3(q,2H,CH2乙基), 7.95(s,1H,H arom.)
实施例4
按照之前的实施例1中所述的程序，制备表1所列的化合物，通过表2所示的1H-NMR鉴定。
实施例5
按照之前的实施例2中所述的程序，制备表3所列的化合物，通过表4所示的1H-NMR鉴定。
实施例6
按照之前的实施例3中所述的程序，制备表5所列的化合物，通过表6所示的1H-NMR鉴定。
实施例4-表1
*rs％表示区域异构体(I)的选择性
实施例4-表2
实施例5-表3
*rs表示异构体(I)的区域选择性
实施例5-表4
实施例6-表5
rs表示异构体(I)的区域选择性
实施例6-表6
实施例7
2-[2-(乙氧基羰基)-4,4-二氟-3-氧丁-1-烯基]-2-甲基肼甲酸甲酯(中间体IV-b： R1＝CHF2,Y＝0,Z＝CO2C2H5,R＝CH3,R9＝CH3)的制备
将溶于6ml二氯甲烷的2-(乙氧基亚甲基)-4,4-三氟-3-氧丁酸乙酯(2.14g)滴加到冷却到0℃的2-甲基肼甲酸甲酯(1.0g)在12ml二氯甲烷中的溶液。将混合物在室温搅拌。
一小时后，将反应混合物在真空下浓缩。获得2.60g的固体形式产物(产率：定量)。
'H-NMR(CDCl3)：基于C＝C双键信号确定的E/Z异构体(70:30)的混合物。
δ1.30(t,3H,CH3乙基),3.65(s,3H,CO2CH3),4.25(q,2H,CH2乙基),6.35和6.80(t,IH,CHF2),8.00和8.25(s,1H,HC＝C),8.65和8.90(s,1H,NH)
实施例8
3-(2-乙酰基-1-异丙基肼)-2-(二氟乙酰基)-丙烯酸乙酯(中间体IV-a：R1＝CHF2,Y＝0, Z＝CO2C2H5,R＝iPr,R8＝CH3)的制备
将N'-异丙基乙酰肼(1.0g)在2-(乙氧基亚甲基)-4.4-三氟-3-氧丁酸酯(1.9g)中的悬浮液在室温搅拌。
反应混合物最初转化为溶液，其随时间固化。一夜后，得到2.51g固体形式产物(产率：定量)。
1H-NMR(CDCl3)：基于C＝C双键确定的E/Z异构体(84:16)的混合物。
δ1.30(t,3H,CH3乙基异丙基),1.40(2d,6H,CH3异丙基),1.95(s,3H,COCH3), 3.9-4.15(m,1H,CH异丙基),4.25(q,2H,CH2乙基),6.3和6.75(t,1H,CHF2),7.95和 8.2(s,1H,HC＝C),8.6和8.85(s,1H,NH)
实施例9(比较试验)
1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制备
将2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧丁酸乙酯(1.0g)在5ml甲苯中的溶液快速滴加到冷却到10℃的1-甲基肼(0.25g)在5ml甲苯中的溶液，将混合物在室温下搅拌反应过夜。
在反应结束时，将混合物冷却至0℃，添加0.5ml的10％HCl。分相，将有机相首先用淡水洗涤，然后用盐水洗涤。将全部溶液用Na2SO4脱水，减压蒸发溶剂。
获得0.85g的液体形式粗产物，其含有1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-甲酸乙酯异构体的87:13混合物。
实施例10(比较试验)
1-苯基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制备
将2-(乙氧基亚甲基)-3-氧丁酸乙酯(2.0g)在11ml乙醇中的溶液快速滴加到冷却至0℃的1-苯基肼(1.16g)在10ml乙醇中的溶液。将混合物加热至室温，搅拌过夜。
在反应结束时，将混合物冷却至0℃，添加30.0ml的10％HCl。分相，将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相首先用淡水洗涤，然后用盐水洗涤。然后将其用 Na2SO4脱水，减压蒸发溶剂。
获得2.46g的油状粗产物，其含有1-苯基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-甲酸乙酯异构体的6:94混合物。
Claims (18)
1.一种合成通式(I)的吡唑的方法，
所述方法包括以下步骤：
i)将通式(II)的化合物和通式(III)的1,2-二取代肼在-20℃至反应混合物的沸点的温度下混合以形成具有通式(IV)的反应中间体；
ii)按照反应式1，将步骤i)中获得的反应混合物在酸性环境中在-10℃至所述反应混合物的沸点的温度下环化形成通式(I)的吡唑，所述酸性环境通过在步骤ii)中添加无机或有机酸获得，或通过使用与有机酸或无机酸形成盐的通式(III)的化合物获得；
反应式1
其中，在所述通式中：
-R表示C1-C6烷基基团或C1-C6卤烷基基团，所述基团可选地取代有选自R'、OR'的一个或多个基团；或者R表示C3-C6环烷基、C4-C9环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基、含有1～3个选自N、O、S的杂原子的5或6原子杂环，所有这些基团均可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'、NR'R"、S(O)mR'、CONR'R"、COR'、CO2R'、CN、NO2的一个或多个基团；
-R1表示C1-C6烷基基团或C1-C6卤烷基基团，所述基团可选地取代有选自R'、OR'的一个或多个基团；或R1表示C3-C6环烷基、C4-C9环烷基烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，所有这些基团均可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'、S(O)mR'、NR'R"、CONR'R"、COR'、CO2R'、NO2、CN的一个或多个基团；
-Z表示CO2R2基团、CONR3R4基团或CN基团；
-R2表示C1-C6烷基基团、C1-C6卤烷基基团，所述基团可选地取代有选自R'、OR'、SR'的一个或多个基团；或R2表示C3-C6环烷基、C4-C9环烷基烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，所有这些基团均可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'、S(O)mR'、NR'R"、CONR'R"、COR'、CO2R'的一个或多个基团；
-R3和R4彼此相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基、C3-C6环烷基、C4-C9环烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、含有1～3个选自N、O、S的杂原子的5或6原子杂环，所有这些基团均可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'、NR'R"、S(O)mR'、CONR'R"、COR'、CO2R'、CN、NO2的一个或多个基团；或R3和R4与它们所结合的氮原子一同表示5或6原子含氮杂环；
-Y表示氧或硫原子；
-Q表示OR5、SR5、NR6R7基团；
-R5表示C1-C6烷基，可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'、SR'的一个或多个基团；或R5表示C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，所有这些基团均可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'、S(O)mR'、NR'R"、CONR'R"、COR'、CO2R的一个或多个基团；
-R6和R7彼此相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基；或R6和R7与它们所结合的氮原子一同表示5或6原子含氮杂环；
-B表示R8、OR9或NR10R11基团；
-R8和R9表示C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基、含有1～3个选自N、O、S的杂原子的5或6原子杂环，所有这些基团均可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'、NR'R"、S(O)mR'、CONR'R"、COR'、CO2R'、CN的一个或多个基团；
-R10和R11彼此相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，所有这些基团均可选地取代有一个或多个卤素原子；或R10和R11与它们所结合的氮原子一同表示5或6原子含氮杂环；
-R'和R"表示氢原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基；
-m表示0、1或2。
2.如权利要求1所述的方法，其中，步骤i)在-10℃～80℃的范围内的温度下进行，步骤ii)在0℃～40℃的范围内的温度下进行。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤ii)中，有机酸或无机酸相对于通式(III)的化合物以0.01～10的摩尔比存在。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤ii)中，有机酸或无机酸相对于通式(III)的化合物以0.05～5的摩尔比存在。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤ii)中，有机酸或无机酸相对于通式(III)的化合物以0.1～1.5的摩尔比存在。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述有机酸或无机酸为强酸。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述无机酸为选自HCl、HBr、H2SO4的强酸。
8.如权利要求6所述的方法，其中，所述有机酸为选自CF3CO2H、CH3SO3H、CF3SO3H、对甲苯磺酸的强酸。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中，通式(II)的化合物和通式(III)的化合物以0.8～3的摩尔比使用。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中，通式(II)的化合物和通式(III)的化合物以0.8～1.5的摩尔比使用。
11.如权利要求1或2所述的方法，其中，通式(II)的化合物和通式(III)的化合物以等摩尔量使用。
12.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述方法在选自脂肪族或脂环族烃、氯代烃、芳香烃、醚、醇、酮、腈、偶极非质子溶剂的一种或多种有机溶剂的存在下进行。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二醇、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺。
14.如权利要求1或2所述的方法，所述方法用于制备通式(I)的吡唑，
其中：
-R表示可选地取代有卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或苯基；
-R1表示可选地取代有卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或苯基；
-Z表示CO2R2基团、CONR3R4基团；
-R2表示C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；或者表示C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，这些基团可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'的一个或多个基团；
-R3和R4彼此相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，这些基团各自可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'的一个或多个基团；或R3和R4与它们所结合的氮原子一同表示5或6原子含氮杂环；
-R'和R"表示氢原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基。
15.如权利要求14所述的方法，其中：
-R表示可选地取代有卤素原子的C1-C6烷基或苯基；
-R1表示可选地取代有卤素原子的甲基、二氟甲基、三氟甲基或苯基；
-Z表示CO2R2基团，其中，R2表示C1-C6烷基或卤烷基。
16.如权利要求14所述的方法，其中：
-R表示甲基；
-R1表示甲基、二氟甲基、三氟甲基；
-Z表示CO2R2基团，其中，R2表示C1-C6烷基或卤烷基。
17.通式(IV)的中间体化合物，
其中：
-R表示可选地取代有卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或苯基；
-R1表示可选地取代有卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或苯基；
-Z表示CO2R2基团、CONR3R4基团；
-R2表示C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；或者表示C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，这些基团可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'的一个或多个基团；
-R3和R4彼此相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C7-C12芳烷基，这些基团各自可选地取代有选自卤素原子、R'、OR'的一个或多个基团；或R3和R4与它们所结合的氮原子一同表示5或6原子含氮杂环；
-R'和R"表示氢原子、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基；
-Y表示氧原子；
-B表示R8、OR9或NR10R11基团；
-R8表示可选地取代有卤素原子的C1-C6烷基，或C6-C10芳基；
-R9表示可选地取代有卤素原子的C1-C6烷基，或C6-C10芳基；
-R10和R11彼此相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基。
18.如权利要求17所述的通式(IV)的中间体化合物，其中：
-R表示甲基；
-R1表示甲基、二氟甲基或三氟甲基；
-Z表示CO2R2基团，其中，R2表示C1-C6烷基或卤烷基；
-B表示R8、OR9或NR10R11基团；
-R8表示可选地取代有卤素原子的C1-C6烷基，或C6-C10芳基；
-R9表示可选地取代有卤素原子的C1-C6烷基，或C6-C10芳基；
-R10和R11彼此相同或不同，表示氢原子、C1-C6烷基、C6-C10芳基。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002201A ITMI20132201A1 (it) | 2013-12-23 | 2013-12-23 | Processo per la sintesi regioselettiva di pirazoli |
| ITMI2013A002201 | 2013-12-23 | ||
| PCT/IB2014/067258 WO2015097658A1 (en) | 2013-12-23 | 2014-12-23 | Process for the regioselective synthesis of pyrazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105722829A CN105722829A (zh) | 2016-06-29 |
| CN105722829B true CN105722829B (zh) | 2019-09-06 |
Family
ID=50033648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480060348.8A Active CN105722829B (zh) | 2013-12-23 | 2014-12-23 | 区域选择性合成吡唑的方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9676726B2 (zh) |
| EP (1) | EP3087058B1 (zh) |
| JP (1) | JP6461144B2 (zh) |
| CN (1) | CN105722829B (zh) |
| DK (1) | DK3087058T3 (zh) |
| IT (1) | ITMI20132201A1 (zh) |
| PL (1) | PL3087058T3 (zh) |
| WO (1) | WO2015097658A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3408259A1 (en) | 2016-01-28 | 2018-12-05 | Solvay SA | Halogen substituted diketones, pyrazole compounds and processes for the manufacture of pyrazole compounds |
| CN106800535A (zh) * | 2017-01-13 | 2017-06-06 | 联化科技（台州）有限公司 | 一种吡唑类化合物的制备方法 |
| EP3728195A1 (en) | 2017-12-22 | 2020-10-28 | Solvay Sa | Process for the manufacture of pyrazole compounds |
| CN113880768A (zh) * | 2021-09-07 | 2022-01-04 | 贵州大学 | 一种1,5-二取代-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012084812A1 (en) * | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Isagro Ricerca S.R.L. | Aminoindanes amides having a high fungicidal activity and their phytosanitary compositions |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE951503C (de) | 1952-05-23 | 1956-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von nichtaromatischen monosubstituierten Hydrazinen |
| US4045484A (en) | 1975-07-16 | 1977-08-30 | Uniroyal, Inc. | Process for preparing N'-methyl acethydrazide |
| US4245106A (en) * | 1979-07-05 | 1981-01-13 | Monsanto Company | Process for the preparation of 1-alkyl-3-aryl-4-pyrazolecarboxylates |
| US5223526A (en) | 1991-12-06 | 1993-06-29 | Monsanto Company | Pyrazole carboxanilide fungicides and use |
| EP0737682B1 (en) | 1995-04-11 | 2002-01-09 | Mitsui Chemicals, Inc. | Substituted thiophene derivative and agricultural and horticultural fungicide containing the same as active ingredient |
| US6083908A (en) | 1998-01-16 | 2000-07-04 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| TW200416029A (en) | 2002-11-01 | 2004-09-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Agent for preventing or treating neuropathy |
| US8143425B2 (en) | 2004-10-12 | 2012-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
| US8143293B2 (en) * | 2007-04-20 | 2012-03-27 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoprolific diseases and other proliferative diseases |
| GB0912946D0 (en) | 2009-07-24 | 2009-09-02 | Addex Pharmaceuticals Sa | New compounds 5 |
| DE102010013282A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Westfälische-Wilhelms Universität Münster | Pyrazol-Synthese durch Kupplung von Carbonsäurederivaten und Enaminen |
| WO2013101598A1 (en) * | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Allergan, Inc. | Compounds acting at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response |
| EP2644598A1 (en) * | 2012-03-30 | 2013-10-02 | Solvay Sa | Method for the manufacture of heterocycles |
-
2013
- 2013-12-23 IT IT002201A patent/ITMI20132201A1/it unknown
-
2014
- 2014-12-23 EP EP14830723.4A patent/EP3087058B1/en active Active
- 2014-12-23 US US15/104,094 patent/US9676726B2/en active Active
- 2014-12-23 CN CN201480060348.8A patent/CN105722829B/zh active Active
- 2014-12-23 WO PCT/IB2014/067258 patent/WO2015097658A1/en active Application Filing
- 2014-12-23 JP JP2016529892A patent/JP6461144B2/ja active Active
- 2014-12-23 PL PL14830723T patent/PL3087058T3/pl unknown
- 2014-12-23 DK DK14830723.4T patent/DK3087058T3/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012084812A1 (en) * | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Isagro Ricerca S.R.L. | Aminoindanes amides having a high fungicidal activity and their phytosanitary compositions |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A one-pot process for the regioselective synthesis of 1,3,4-trisubstituted-1H-pyrazoles;Steven A. Raw et al.;《Tetrahedron Letters》;20081130;第50卷;696-699 |
| Reaction of 2-dimethylaminomethylene-l,3-diones with Dinucleophiles. VI.Synthesis of Ethyl or Methyl 1,5-Disubstituted 1H-Pyrazole-4-carboxylates;MENOZZI G ET AL;《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》;19871231;第24卷;1669-1675 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9676726B2 (en) | 2017-06-13 |
| ITMI20132201A1 (it) | 2015-06-24 |
| DK3087058T3 (en) | 2017-10-23 |
| WO2015097658A1 (en) | 2015-07-02 |
| EP3087058A1 (en) | 2016-11-02 |
| PL3087058T3 (pl) | 2017-12-29 |
| JP2017501119A (ja) | 2017-01-12 |
| CN105722829A (zh) | 2016-06-29 |
| JP6461144B2 (ja) | 2019-01-30 |
| EP3087058B1 (en) | 2017-09-06 |
| US20160318874A1 (en) | 2016-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105722829B (zh) | 区域选择性合成吡唑的方法 | |
| JP6367556B2 (ja) | ピラゾール−４−カルボキサミドの製造方法 | |
| CN102066332B (zh) | 用于合成σ受体抑制剂的萘-2-基-吡唑-3-酮中间体的制备方法 | |
| CN105418460A (zh) | 匹莫范色林及其类似化合物中间体，其制备方法和制备匹莫范色林及其类似化合物的方法 | |
| AU2016269435B2 (en) | Improved processes for the preparation of 1-aryl-5-alkyl pyrazole compounds | |
| CA3029375A1 (en) | Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators | |
| EP3112350B1 (en) | Method for producing pyrazole compound | |
| JP2020535177A (ja) | オキサスピロサイクル誘導体の調製方法およびその中間体 | |
| CN106164049B (zh) | 由α,α-二卤胺和酮亚胺制备3,5-二(卤代烷基)吡唑衍生物的方法 | |
| CN106458918A (zh) | 经由酮亚胺的酰化来制备3,5‑双(卤代烷基)吡唑的方法 | |
| JP2013006779A (ja) | ピラゾール化合物の製造方法 | |
| JP2012097041A (ja) | フルオロアルキル基を有するテトラヒドロピラゾロピラゾロン誘導体及びその製造方法 | |
| KR101789771B1 (ko) | 피라졸 카르보알데히드 화합물의 제조방법 | |
| Ghodasara et al. | A rapid, convient and diversified-multicomponent synthesis and characterization of pyrano [2, 3-b] indoles | |
| RU2312103C1 (ru) | Способ получения 2-имидозолилпропан-2-сульфокислоты | |
| TW201827403A (zh) | ３-（吡啶基-２-胺基）丙腈及其類似物的製造方法 | |
| PL236849B1 (pl) | Oksym 7,4’-dipropoksynaringeniny i sposób otrzymywania oksymu 7,4’-dipropoksynaringeniny | |
| CN107960078A (zh) | 由α,α-二卤代烷基胺和酮亚胺制备含有卤代烷氧基和卤代烷硫基的取代的吡唑的方法 | |
| JP2016030732A (ja) | 光学活性テトラゾール誘導体及びその製造方法 | |
| WO2004101530A1 (en) | A method for producing diverse set of dithioate compounds | |
| BRPI1105807B1 (pt) | Regiosselective synthesis process of 3-trifluormetil-1-phenylpirazolis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230706 Address after: Zurich Patentee after: FMC Agricultural Products International Address before: Italy, Milan Patentee before: ISAGRO S.P.A. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231228 Address after: Shinka ha Patentee after: FMC agricultural Singapore Ltd. Address before: Zurich Patentee before: FMC Agricultural Products International |