CN106164049B - 由α,α-二卤胺和酮亚胺制备3,5-二(卤代烷基)吡唑衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
由α,α‑二卤胺和酮亚胺制备3,5‑二(卤代烷基)吡唑衍生物的方法。本发明涉及一种由α,α‑二卤胺和酮亚胺制备3,5‑二(卤代烷基)吡唑衍生物的新方法。本发明还要求保护在该方法中使用的中间体。
Description
本发明涉及一种由α,α-二卤胺和酮亚胺制备3,5-二(卤代烷基)吡唑衍生物的新方法。
多氟烷基吡唑基羧酸衍生物和3,5-二(卤代烷基)吡唑是活性杀真菌成分的有用前体(WO 2003/070705，WO 2008/013925，WO 2012/025557)。
通常，将具有两个离去基团的丙烯酸衍生物与肼反应而制备吡唑羧酸衍生物(WO2009/112157和WO 2009/106230)。WO 2005/042468公开了一种通过使酰卤与二烷基氨基丙烯酸酯反应并随后用烷基肼使其环化而制备2-二卤酰基-3-氨基丙烯酸酯的方法。WO2008/022777记载了一种在路易斯酸的存在下，使α,α-二氟胺与丙烯酸衍生物反应并随后使其与烷基肼反应而制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法。
3,5-二(氟烷基)吡唑通过使二全氟烷基二酮(例如1,1,1,5,5,5-六氟乙酰丙酮)与肼反应来制备(参见Pashkevich等人，Zhurnal Vsesoyuznogo KhimicheskogoObshchestva im.D.I.Mendeleeva(1981)，26(1)，105-7)，产率仅为27-40％。多氟烷基二酮的合成、分离和纯化是非常复杂的，因为这些化合物通常易挥发且具有高毒性。
鉴于上述现有技术，本发明的目的是提供一种方法，其不具有上述缺点，因而给出一种以高产率获得3,5-二(卤代烷基)吡唑衍生物的途径。
上述目的通过一种制备式(Ia)和(Ib)的3,5-二(卤代烷基)吡唑的方法来实现，
其中
R1和R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基；
R2选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR5、CN和(C＝O)NR6R7；
R4选自H、C1-C8-烷基、CH2COOC1-C8-烷基、芳基、吡啶基；
R5选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基，或者
R6和R7连同它们键合的氮原子一起可形成四、五或六元环，
其特征在于，在步骤(A)中，式(II)的α,α-二卤胺
其中
R1如上所定义；
X独立地选自F、Cl或Br；
R10和R11各自独立地选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基，或者
R10和R11连同它们键合的氮原子一起可形成五或六元环；
与式(III)的化合物反应，
其中
R8选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基，OR9；
R9选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基、C7-C19-烷基芳基；
R2和R3如上所定义；
从而形成式(V)：(V-1)，(V-2)，(V-3)，(V-4)和(V-5)的化合物，
以及在步骤(B)中，在肼H2N-NHR4(IV)——R4如上所定义——的存在下使(V)发生环化而形成(Ia/Ib)。
优选本发明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)中的基团定义如下：
R1和R3各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氟-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN和CON(CH3)2、CON(C2H5)2；
R4选自H、C1-C8-烷基、CH2COOC1-C8-烷基、苯基、吡啶基；
R8各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯乙基、C7-C19-烷基芳基、甲苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基或3,5-二甲基苯基；
X独立地选自F或Cl；
R10和R11各自独立地选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C7-C19-芳基烷基，或者
R10和R11连同它们键合的氮原子一起可形成五元环。
更优选本发明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)中的基团定义如下：
R1和R3各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
R2选自H、Cl、CN、COOC2H5；
R4选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、苯基、CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3；
R8选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、C7-C19-烷基芳基；
X独立地选自F或Cl；
R10和R11各自独立地选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基。
甚至更优选本发明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)中的基团定义如下：
R1和R3各自独立地选自CF2H和CF3；
R2选自H或COOC2H5；
R4选自H、甲基、乙基、CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3、苯基；
R8选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环戊基、环己基、苄基；
X为F；
R10和R11各自独立地选自C1-C12-烷基。
最优选本发明的方法，其中式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)中的基团定义如下：
R1和R3为CF2H；
R2为H；
R4选自H、甲基、CH2COOCH2CH3、苯基；
R8选自异丙基和苄基；
X为F；
R10和R11各自独立地选自甲基和乙基。
出人意料地，在本发明的条件下，可以以高产率和高纯度制备式(I)的吡唑，这表示本发明的方法克服了现有技术中之前记载的制备方法的上述缺点。
本发明的另一个方面是式(III-a)的化合物：
其中
R3a为HCF2；
R2、R8、R9如上所定义。
优选式(III-a)的化合物，其中
R3a为HCF2；
R2为H；
R8选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、苄基。
更优选式(III-a)的化合物，其中
R3a为HCF2；
R2为H；
R8选自异丙基、苄基。
本发明的另一个方面是式(V-1)的化合物：
其中基团如上所定义。
优选式(V-1)的化合物，其中
R1和R3为HCF2；
R2为H；
R8选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基和苄基；
R10和R11各自独立地选自C1-C5-烷基；
A-为BF4 -。
更优选式(V-1)的化合物，其中
R1和R3为HCF2；
R2为H；
R8选自异丙基和苄基；
R10和R11各自独立地选自甲基和乙基；
A-为BF4 -。
本发明的另一个方面是式(V-2)的化合物：
其中基团如上所定义。
优选式(V-2)的化合物，其中
R1和R3为HCF2；
R2为H；
R8选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基和苄基。
更优选式(V-2)的化合物，其中
R1和R3为HCF2；
R2为H；
R8选自异丙基和苄基。
本发明的另一个方面是式(V-3)的化合物：
其中基团如上所定义。
优选式(V-3)的化合物，其中
R1和R3为HCF2；
R2为H；
R8选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基和苄基；
R10和R11各自独立地选自C1-C5-烷基。
更优选式(V-3)的化合物，其中
R1和R3为HCF2；
R2为H；
R8选自异丙基和苄基；
R10和R11各自独立地选自甲基和乙基。
本发明的另一个方面是式(V-4)的化合物：
其中基团如上所定义。
优选式(V-4)的化合物，其中
R1和R3为HCF2；
R2为H；
R8选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基和苄基。
更优选式(V-4)的化合物，其中
R1和R3为HCF2；
R2为H；
R8选自异丙基和苄基。
本发明的另一个方面是式(V-5)的化合物：
其中
R1和R3各自独立地选自HCF2、CF3、CF2Cl；
R2为H。
通用定义
在本发明的上下文中，除非另有定义，术语“卤素”(Hal)包括选自氟、氯、溴和碘的那些元素，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
任选取代的基团可为单取代或多取代的，其中在多取代的情况下，取代基可相同或不同。
卤代烷基：具有1至6个、优选1至3个碳原子的直链或支链烷基(如上所列)，其中在这些基团中，部分或所有氢原子可被如上所列的卤素原子代替，例如(但不限于)C1-C3-卤代烷基如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。除非另有定义，该定义同样适用于作为复合取代基(例如卤代烷基氨基烷基等)的一部分的卤代烷基。优选被一个以上的卤素原子取代的烷基，例如三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CHF2)、CF3CH2、CF2Cl或CF3CCl2。
在本发明的上下文中，除非另有定义，烷基为直链、支链或环状的饱和烃基。定义C1-C12-烷基涵盖本文限定的烷基的最大范围。具体而言，该定义涵盖例如以下含义：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基。
在本发明的上下文中，除非另有定义，烯基为含有至少一个单不饱和键(双键)的直链、支链或环状的烃基。定义C2-C12-烯基涵盖本文中限定的烯基的最大范围。具体而言，该定义涵盖例如以下含义：乙烯基；烯丙基(2-丙烯基)、异丙烯基(1-甲基乙烯基)；丁-1-烯基(巴豆基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基；己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基；庚-1-烯基、庚-2-烯基、庚-3-烯基、庚-4-烯基、庚-5-烯基、庚-6-烯基；辛-1-烯基、辛-2-烯基、辛-3-烯基、辛-4-烯基、辛-5-烯基、辛-6-烯基、辛-7-烯基；壬-1-烯基、壬-2-烯基、壬-3-烯基、壬-4-烯基、壬-5-烯基、壬-6-烯基、壬-7-烯基、壬-8-烯基；癸-1-烯基、癸-2-烯基、癸-3-烯基、癸-4-烯基、癸-5-烯基、癸-6-烯基、癸-7-烯基、癸-8-烯基、癸-9-烯基；十一碳-1-烯基、十一碳-2-烯基、十一碳-3-烯基、十一碳-4-烯基、十一碳-5-烯基、十一碳-6-烯基、十一碳-7-烯基、十一碳-8-烯基、十一碳-9-烯基、十一碳-10-烯基；十二碳-1-烯基、十二碳-2-烯基、十二碳-3-烯基、十二碳-4-烯基、十二碳-5-烯基、十二碳-6-烯基、十二碳-7-烯基、十二碳-8-烯基、十二碳-9-烯基、十二碳-10-烯基、十二碳-11-烯基；丁-1,3-二烯基或戊-1,3-二烯基。
在本发明的上下文中，除非另有定义，炔基为含有至少一个双不饱和键(三键)的直链、支链或环状的烃基。定义C2-C12-炔基涵盖本文中限定的炔基的最大范围。具体而言，该定义涵盖例如以下含义：乙炔基(乙炔基)；丙-1-炔基和丙-2-炔基。
环烷基：具有3至8个且优选3至6个碳环原子的单环饱和烃基，例如(但不限于)环丙基、环戊基和环己基。除非另有定义，该定义同样适用于作为复合取代基(例如环烷基烷基等)的一部分的环烷基。
在本发明的上下文中，除非另有定义，芳基为可具有一个、两个或更多个选自O、N、P和S的杂原子的芳族烃基。定义C6-18-芳基涵盖本文中限定的具有5-18个骨架原子的芳基的最大范围，其中碳原子可替换为杂原子。具体而言，该定义涵盖例如以下含义：苯基、环庚三烯基、环辛四烯基、萘基和蒽基；2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和1,2,4-三嗪-3-基。
在本发明的上下文中，除非另有定义，芳基烷基(芳烷基)是被芳基取代的烷基，其可具有一个C1-8-亚烷基链且在芳基骨架中可具有一个以上的选自O、N、P和S的杂原子。定义C7-19-芳烷基涵盖本文中限定的在骨架和亚烷基链中总共具有7至19个原子的芳基烷基的最大范围。具体而言，该定义涵盖例如以下含义：苄基和苯乙基。
在本发明的上下文中，除非另有定义，烷基芳基(烷芳基)是被烷基取代的芳基，其可具有一个C1-8-亚烷基链且在芳基骨架中可具有一个以上的选自O、N、P和S的杂原子。定义C7-19-烷基芳基涵盖本文中限定的在骨架和亚烷基链中总共具有7至19个原子的烷基芳基的最大范围。具体而言，该定义涵盖例如以下含义：甲苯基或者2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基或3,5-二甲基苯基。
在本发明的上下文中使用的术语中间体描述了在本发明的方法中出现的物质，其为进一步的化学加工而制备并在其中消耗或使用，从而转化成另一种物质。通常，中间体可被分离和中途保存或在随后的反应步骤中无需预先分离而使用。术语“中间体”还涵盖在多阶段反应(分段反应)中短暂出现的并且可导致反应能量曲线中的局部最小值的通常不稳定的短寿命中间体。
本发明的化合物可作为任何可能的不同异构体形式的混合物存在，特别是立体异构体，例如E和Z异构体、苏型和赤型异构体以及光学异构体，但如果合适，还有互变异构体。E和Z异构体均被公开和要求保护，苏型和赤型异构体以及光学异构体、这些异构体的任意混合物以及可能的互变异构形式同样如此。
方法说明
所述方法示于方案1中：
方案1：
步骤(A)
在步骤(A)中，首先在路易斯酸[L]的存在下，使式(II)的α,α-二卤胺与式(III)的化合物反应。
优选的通式(II)的化合物为1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲胺(TFEDMA)、1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二乙胺、1,1,2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N,N-二甲胺、1,1,2-三氟-2-(三氟甲基)乙基-N,N-二乙胺(Ishikawa试剂)、1,1,2-三氟-2-氯乙基-N,N-二甲胺和1,1,2-三氟-2-氯乙基-N,N-二乙胺(Yarovenko试剂)。
通式(II)的化合物用作亚氨基烷基化试剂。优选1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲胺(TFEDMA)和1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二乙胺，特别优选1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲胺。α,α-二卤胺(如TFEDMA和Ishikawa试剂)为市售可得的或可制备的(参见Yarovenko等人，Zh.Obshch.Khim.1959，29，2159，Chem.Abstr.1960，54，9724h或Petrov等人，J.Fluor.Chem.109(2011)25-31)。
Yagupolskii等人(Zh.Organicheskoi Khim.(1978)，14(12)，2493-6)表明，Yarovenko试剂(FClCHCF2NEt2)与式RCH2CN(R＝CN，CO2Et)的腈类反应得到产率约为70％的式(NC)RC＝C(NEt2)CHFCl的衍生物。在该条件下，式(III)的化合物不与式(II)的α,α-二卤胺反应。
Petrov等人(J.of Fluorine Chem.(2011)，132(12)，1198-1206)表明，TFEDMA(HCF2CF2NMe2)与环状β-二酮反应以转移二氟乙酰基。
在本发明的方法的优选实施方案中，α,α-二卤胺首先与路易斯酸[L](例如BF3、AlCl3、SbCl5、SbF5、ZnCl2)反应，然后加入本体形式或溶解于合适溶剂中的式(III)的化合物的混合物(参见WO 2008/022777)。
根据WO 2008/022777的教导，α,α-二卤胺与路易斯酸反应(制备式(V)的亚胺盐)。根据本发明，该反应在-20℃至+40℃的温度下，优选在-20℃至+30℃的温度下，更优选在-10至20℃下，并在标准压力下进行。由于α,α-二卤胺的水解敏感性，该反应在惰性气体气氛下的无水装置中进行。
反应时间是不重要的，并且根据批量大小和温度可以在几分钟至数小时的范围内选择。
根据本发明，将1mol的路易斯酸[L]与等摩尔量的式(II)的α,α-二卤胺反应。
为了进行本发明的方法，将1至2mol，优选1至1.5mol，最优选1至1.2mol的式(II)的α,α-二卤胺与1mol的式(III)的化合物反应。
合适的溶剂为例如，脂族、脂环族或芳族烃类，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类，例如二甲亚砜；或砜类，例如环丁砜。特别优选例如，THF、乙腈、醚、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，且非常特别优选例如乙腈、THF、醚或二氯甲烷。
所形成的式(V)的中间体可用于环化步骤中而无需预先处理。
特别是式V-2的中间体经水稀释可以容易地以纯净的形式从反应混合物中分离。分离的式V-2的化合物可稳定储存，并且与式IV的肼反应而以>95-96％的高纯度得到所期望的式(I)的吡唑，因此不需要进一步纯化。
或者，中间体可通过合适的后处理步骤进行分离、表征和任选地进一步纯化。
式(III)的化合物为部分新的。其可根据以下所示的方案由醛或酮(VII)制备，参见Roeschenthaler等人，J.Fluorine.Chem.第125卷，第6期，1039-1049和Tetrahedron，69(2013)，3878-3884。
方案2：
根据本发明，化合物(VII)与(VI)的反应在-40℃至+120℃的温度下，优选在+20℃至+100℃的温度下，更优选在20℃至+60℃下，并在标准压力下进行。
为了进行本发明的方法，将0.9至2mol，优选1至1.8mol，最优选1至1.2mol的式(VI)的化合物与1mol的式(VII)的化合物反应。
如果R3为CF3、CF2H、CF2Cl且R2为H，则优选对于1mol的式(VI)的化合物使用过量的式(VII)的化合物，1.02至2mol，优选1.01至1.8mol，最优选1.01至1.2mol的式(VII)的化合物。
反应时间是不重要的，并且根据批量大小和温度可以在几小时至很多小时的范围内选择。
合适的溶剂为例如，脂族、脂环族或芳族烃类，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类，例如二甲亚砜；或砜类，例如环丁砜；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯。特别优选乙酸乙酯、THF、乙腈、醚、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷、乙醇，且非常特别优选乙酸乙酯、甲苯、乙腈、THF、醚、二氯甲烷、乙醇。最优选甲苯。
步骤(B)
根据本发明，对于1mol的式(V)的化合物，使用1mol至2mol，优选1至1.5mol的式NH2-NHR4的肼。
在步骤(B)中，式(V)的化合物的环化在-40℃至+80℃的温度下，优选在+20℃至+70℃的温度下，更优选在+60℃下，并在标准压力下进行。
反应时间是不重要的，并且根据批量大小可以在相对宽的范围内选择。
通常，环化步骤(B)在不改变溶剂的情况下进行。
通常，式(V)的化合物的环化在酸性条件下进行。
优选无机酸，例如H2SO4、HCl、HF、HBr、HI、H3PO4；或者有机酸，例如CH3COOH、CF3COOH、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸。
根据本发明，对于1mol的式(V)的化合物，使用0.1mol至2mol，优选0.1至1.5mol的酸。
合适的溶剂为例如，脂族、脂环族或芳族烃类，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷；卤代烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苄腈；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜类，例如二甲亚砜；或砜类，例如环丁砜；酯类，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丙酯。特别优选例如乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷或甲基环己烷，且非常特别优选例如乙酸乙酯、乙腈、THF、甲苯、乙酸异丙酯或二甲苯。反应结束后，例如，除去溶剂，并通过过滤或蒸馏分离产物；或者，首先用水洗涤产物的溶液，在减压下浓缩有机相。
然后可将式(Ia/b)的化合物(R2为COOR4)转化成式(I)的吡唑酸(R2为COOH)。
对于化合物(III)的制备，可重复使用胺(VI)。或者，其通过用酸洗涤反应混合物而截留。
本发明的化合物(Ia)和(Ib)用于制备活性杀真菌成分。
实施例1
N-(1,1-二氟丙烷-2-亚基)丙-2-胺，(III-1)
在10℃下，向二氟丙酮(94g，1mol)在500ml甲基叔丁基醚中的混合物中加入异丙胺(88g，1.5mol)。1小时后，加入BF3*Et2O(70g，0.5mol)，并将混合物另外搅拌1小时。从底部浆料中分离有机溶液，并在大气压下蒸馏除去溶剂。将残留液体在真空下蒸馏，得到139g酮亚胺(沸点70-72℃/400毫巴)。
1H NMR(601MHz，CDCl3)：δ：5.83(t，1H)，3.74(m，1H)，1.92(s，3H)，1.15(d，6H)ppm。
19F(566MHz，CDCl3)：δ：-121.4(d，2F)ppm。
实施例2
N-1,1-二氟丙烷-2-亚基-1-苯甲胺，(III-2)
在10℃下，向二氟丙酮(94g，1mol)在500ml二氯甲烷中的混合物中缓慢加入苄胺(107g，1mol)。6小时后，在20℃下减压蒸馏除去CH2Cl2，并将残留液体在真空下蒸馏，得到161g酮亚胺(沸点80-82℃/1.3毫巴)。
1H NMR(601MHz，CDCl3)：δ：7.36-7.26(m，5H)，5.94(t，1H)，4.55(s，2H)，2.03(s，3H)ppm。
19F(566MHz，CDCl3)：δ：-121.2(dt，2F)ppm。
实施例3
N-(1,1,1-三氟丙烷-2-亚基)丙-2-胺，(III-3)(制备参见实施例2)，沸点80-82℃。
实施例4
N-1,1,1-三氟丙烷-2-亚基-1-苯甲胺(III-4)(制备参见实施例2)，沸点90-91℃，1.5毫巴。
实施例5
3,5-二(二氟甲基)吡唑，(I-1)
将300ml乙腈置于双夹套烧瓶中并冷却至0℃。在此温度下，在剧烈搅拌下分批加入AlCl3 74.4g(0.553mol)以形成黄色悬浮液。在10℃下，向该悬浮液中加入TFEDMA 80g(0.553mol)在350ml乙腈中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并在40℃下于1小时内加入N-1,1(-二氟丙烷-2-亚基)丙-2-胺(53g，0.395mol)的溶液,且将混合物在此温度下搅拌12小时。将100ml HCl(5％水溶液)和29g水合肼缓慢加入反应溶液中以使温度保持在40℃下，并将混合物在60℃下搅拌5h以形成两相。分离上层有机层，用500ml甲基叔丁基醚稀释，用水洗涤两次，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩以得到油状产物。在92-95℃/1毫巴下真空蒸馏，得到56.4g(85％)的纯净的3,5-二(二氟甲基)-1H-吡唑b)，其为熔点70-71℃的白色固体。
1H NMR(601MHz，CDCl3)δ11.93(br，1H)，6.88(t，2H，J＝54.8Hz)，6.79(s，1H)ppm。
13C NMR(151MHz，CDCN)δ103.4(p)；111.1(t)；143.6(br)ppm。
19F NMR(566MHz)，δ：-112.2(d，br)ppm。
实施例6
3,5-二(二氟甲基)吡唑，(I-1)
将BF3(247g，0.553mol)在CH3CN3中的15％溶液置于烧瓶中，并在10℃于此温度下，在剧烈搅拌下分批加入TFEDMA 80g(0.553mol)在350ml乙腈中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并在40℃下于1小时内加入N-1,1(-二氟丙烷-2-亚基)丙-2-胺(53g，0.395mol)的溶液，且将混合物在此温度下搅拌12小时。将20ml HCl和29g水合肼缓慢加入反应混合物中以使温度保持在40℃下，并将混合物在60℃下搅拌5h。在真空下除去挥发分，向残留物中加入300ml甲基叔丁基醚，并将有机溶液用水洗涤两次，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩以得到油状产物。在92-95℃/1毫巴下真空蒸馏，得到58g(87％)的纯净的3,5-二(二氟甲基)-1H-吡唑，其为熔点70-71℃的白色固体。1H NMR(601MHz，CDCl3)δ11.93(br，1H)，6.88(t，2H，J＝54.8Hz)，6.79(s，1H)。
实施例7
3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑，(I-2)
将30ml乙腈置于双夹套烧瓶中并冷却至0℃。在此温度下，在剧烈搅拌下分批加入BF3*Et2O 4.8g(0.055mol)以形成黄色溶液。在10℃下，加入TFEDMA 8g(0.055mol)在35ml乙腈中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在40℃下于1小时内加入N-(1,1,1-三氟丙烷-2-亚基)丙-2-胺(5.3g，0.0395mol)的溶液，并将混合物在40℃下搅拌12h。将15mlHCl(5％水溶液)和2.9g水合肼缓慢加入反应溶液中以使温度保持在40℃下，并将混合物在60℃下搅拌5h。加入水(10ml)，并用甲基叔丁基醚(3x 20ml)萃取该溶液。将混合的有机萃取液用盐水(15ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。粗产物通过柱色谱法在硅胶上用戊烷/乙醚(100:0至60:40)作为洗脱液进行纯化，得到纯净的淡黄色固体形式的题述化合物(6.2g，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.6(br，1H)，6.81(s，1H)，6.76(t，1H，J＝54.5Hz)；13C(101MHz，CDCl3)δ140.7，128.8，120.3(q，JC-F＝266Hz)，108.5(t，JC-F＝237Hz)，103.8；19F(376MHz，CDCl3)δ-61.7(s，3F)，-112.9(d，2F，J＝54.7Hz)；HRMS(ESI)对于C5H4F5N2[M+H]+的计算值187.029，实测值187.029。
实施例8
(3E/Z)-4-(苄氨基)-1,1,5,5-四氟-N,N-二甲基戊-3-烯-2-亚胺-四氟硼酸盐，(V-1-1)
将BF3(2.47g，0.0553mol)在CH3CN3中的15％溶液置于烧瓶中，并在10℃于此温度下，在剧烈搅拌下分批加入TFEDMA 8g(0.0553mol)在35ml乙腈中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并在40℃下于1小时内加入N-1,1-二氟丙烷-2-亚基-1-苯甲胺(10.1g，0.0553mol)的溶液，且将混合物在此温度下搅拌12h。在2毫巴真空下除去溶剂。将油状产物通过显示纯化合物的NMR光谱进行分析。
13C-NMR-谱
13C NMR数据取自HSQC和HMBC谱。该数据以CD3CN(1.3ppm)为参考。
13C NMR(151MHz，CD3CN)δ164.8(s,t)，159.5(st)；135.1(s)；129.6(d)，129.0(d)，128.4(d)；110.6(dt)，109.6(dt)，86.7(d)；49.2(t)；46.1(q,br)；43.7(q,br)ppm。
1H NMR(601MHz，CD3CN)δ：8.26(br.s.1H))，7.42(m，2H)，7.37(m，3H)，6.73(t，1H)，6.64(t，1H)，5.09(s,br，1H)，4.58(s,br，2H)，3.33(s,br.，6H)ppm。
根据实施例5的条件，(3E/Z)-4-(苄氨基)-1,1,5,5-四氟-N,N-二甲基戊-3-烯-2-亚胺-四氟硼酸盐与N2H4和HCl在乙醇中的相互作用得到产率为89％的纯净的3,5-二(二氟甲基)吡唑。
实施例9
(4E和4Z)-苄基亚氨基-1,1,5,5-四氟-戊-2-酮(V-2-1)
在0至5℃下，在40分钟内，向318g BF3溶液(在CH3CN中的15.2重量％的溶液)中加入107g四氟乙基二甲胺。在0℃下，将淡黄色溶液另外搅拌1小时，并将混合物在1小时内加热至最高达40℃。在40℃下，快速加入122.6g N-苄基-1,1-二氟-丙-2-亚胺，使得反应器中的温度维持在40-45℃(加入时间45分钟)。在40℃下将反应混合物另外搅拌2小时以得到澄清的淡/黄色溶液。在0℃下，在搅拌下向该溶液中加入200ml的水，并在10-15分钟后开始形成白色沉淀。在0℃下将浆液搅拌3-4小时并滤出沉淀，用100ml水洗涤，并在40℃下干燥，得到白色固体形式的熔点86-87℃的产物152.2g(产率89％)。
比例为25:75的E/Z异构体的混合物。NMR 19F(566MHz，CD3CN，CFCl3)：E-异构体：-123.2(d)，-125.2(d)ppm。
Z-异构体：-120.8(d)，-125.9(d)
1H NMR(601MHz，CD3CN)：E-异构体25％：4.43，(d，2H)；5.42，(s，1H)；5.77，(t，1H)；7.32(t，1H)，7.33，(m，2H)；7.42-7.32，m，(5H)；10.67(s，br,，1H)ppm。
Z-异构体75％：4.65，(d，2H)；5.69，(s，1H)；5.92，(t,1H)；6.55(t，1H)，5.92(t，1H)，7.34，(m 2H)，7.42-7.32，(m，5H)；10.67(s，br，1H)ppm。
实施例10
(4E和4Z)-异丙基亚氨基-1,1,5,5-四氟-戊-2-酮(V-2-2)
在0至5℃下，在40分钟内，向24.5g BF3溶液(在CH3CN中的15.2重量％的溶液)中加入8.2g四氟乙基二甲胺。在0℃下，将淡黄色溶液另外搅拌1小时，并将混合物在1小时内加热至最高达40℃。在40℃下，快速加入6.75g N-异丙基-1,1-二氟-丙-2-亚胺，使得反应器中的温度维持在40-45℃(加入时间45分钟)。在40℃下，将反应混合物另外搅拌2小时以得到澄清的淡/黄色溶液。在0℃下，在搅拌下向该溶液中加入50ml的水，并在0℃下将两相混合物搅拌1小时，且用乙酸乙酯萃取产物。用100ml水洗涤有机萃取液，并经MgSO4干燥，得到9.5g(产率89％)的油，其为比例为83:17的Z/E-异构体的混合物。
NMR 19F(566MHz，CD3CN)：Z-异构体：-120.5(d)，-125.7(d)ppm。
E-异构体：-123.1(d)，-125.0(d)ppm。
1H NMR(601MHz，CD3CN)E/Z-异构体：1.23，1.27(D，6H)；3.72，3.97(M，1H)；5.43，5.57(S，1H)；5.85，7,33，5.90，6.53(T，1H)；10.52(S，br，1H)ppm。
m/z：213。
实施例11
3,5-二(二氟甲基)吡唑(I-1)
将2.4g水合肼滴加至10.4g(4E和4Z)-苄基亚氨基-1,1,5,5-四氟-戊-2-酮在60ml乙酸乙酯中的悬浮液中。在室温下将混合物搅拌1小时，然后向反应混合物中滴加15.6g30％的H2SO4。在20℃下将浆液搅拌2小时，滤出沉淀并用水洗涤有机相。在真空下除去溶剂，得到熔点为73-74℃的产物6.5g。
1H NMR(601MHz，CDCl3)δ12.5(br，1H)，6.77(t，2H，J 54.8Hz)，6.74(s，1H)。
实施例12
N-甲基-3,5-二(二氟甲基)吡唑(I-3)
在20℃下，将0.5g N-甲基肼加入2.6g(4E和4Z)-苄基亚氨基-1,1,5,5-四氟-戊-2-酮在20ml乙醇中的悬浮液中。将混合物搅拌1小时，然后加入3.6g 30％的H2SO4酸化。1小时后，将混合物在真空下蒸发，并用甲基叔丁基醚萃取产物。用水洗涤有机相并在真空下浓缩，得到1.7g(产率94％)的油状产物。
1H NMR(601MHz，CD3CN)δ3.95(s，3H)，6.77(t，1H)，2J＝54.7Hz)；6.78(s，1H)；6.95(t，1H，2J＝53.4Hz)ppm。
19F NMR(566MHz，CD3CN，CFCl3)δ：-112.8(d)；115.4(d)ppm。
m/z：182。
实施例13
[3,5-二(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(I-4)
在20℃下，将0.45g肼基乙酸乙酯盐酸盐加入0.7g(4E和4Z)-苄基亚氨基-1,1,5,5-四氟-戊-2-酮在20ml乙醇中的悬浮液中。在40℃下将混合物搅拌10小时，然后加入0.95g30％的H2SO4酸化。1小时后，将混合物在真空下蒸发，并用甲基叔丁基醚萃取产物。用水洗涤有机相并在真空下浓缩，得到1.7g(产率94％)的油状产物。
1H NMR(601MHz，CD3CN)δ：1.24(t，3H)，4.20(q，2H)，5.07(s，2H)6.79(t，1H，J＝54.7Hz)；6.86(s，1H)；6.94(t，1H，J＝53.5Hz)ppm。
19F NMR(566MHz，CD3CN)δ：-112.7(d)；-115.4(d)ppm。
m/z：254
实施例14(示出吡唑用于制备杀真菌剂的用途)
2-{3-[2-(1-{[3,5-二(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基}-3-氯苯基甲磺酸酯
将16g(0.03mol)3-氯-2-(3-{2-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基]-1,3-噻唑-4-基}-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基)苯基甲磺酸酯、5.7g(0.033mol)3,5-二(二氟甲基)-1H-吡唑、4.9g(0.046mol)碳酸钠和1.5g(0.005mol)四丁基溴化铵悬浮于100ml乙腈中。将混合物加热至最高达70℃并搅拌3.5小时。在40℃下真空蒸馏除去大部分溶剂并用100ml甲苯替代。将混合物冷却至20℃，搅拌1小时，形成晶种(seeded)，然后冷却至5℃并搅拌1小时。加入20ml水和6ml 20％HCl的混合物并搅拌30分钟。滤出固体，用甲苯和水洗涤，并在45℃下真空干燥。
得到18g纯度为94％的2-{3-[2-(1-{[3,5-二(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基}哌啶-4-基)-1,3-噻唑-4-基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基}-3-氯苯基甲磺酸酯(产率：84％)。
Claims (8)
1.制备式(Ia)和(Ib)的3,5-二(卤代烷基)吡唑的方法，
其中
R1和R3各自独立地选自C1-C6-卤代烷基；
R2选自H、卤素、COOH、(C＝O)OR5、CN和(C＝O)NR6R7；
R4选自H、C1-C8-烷基、CH2COOC1-C8-烷基、芳基、吡啶基；
R5选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基；
R6和R7各自独立地选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基，或者
R6和R7连同它们键合的氮原子一起可形成四、五或六元环，
其特征在于，在步骤(A)中，式(II)的α,α-二卤胺
其中
R1如上所定义；
X独立地选自F、Cl或Br；
R10和R11各自独立地选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基，或者
R10和R11连同它们键合的氮原子一起可形成五或六元环；
与式(III)的化合物反应，
其中
R8选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基和C7-C19-烷基芳基，OR9；
R9选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C6-C18-芳基、C7-C19-芳基烷基、C7-C19-烷基芳基；
R2和R3如上所定义；
从而形成式(V)：(V-1)和(V-2)的化合物，
以及在步骤(B)中，在肼H2N-NHR4(IV)—R4如上所定义—的存在下使(V)发生环化以形成(Ia/Ib)；
其中，首先在路易斯酸[L]的存在下，使式(II)的α,α-二卤胺与式(III)的化合物反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
R1和R3各自独立地选自二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-二氟乙基、2,2-二氟-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、四氟乙基(CF3CFH)、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
R2选自H、F、Cl、Br、COOCH3、COOC2H5、COOC3H7、CN和CON(CH3)2、CON(C2H5)2；
R4选自H、C1-C8-烷基、CH2COOC1-C8-烷基、苯基、吡啶基；
R8各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、苯乙基、C7-C19-烷基芳基、甲苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基或3,5-二甲基苯基；
X独立地选自F或Cl；
R10和R11各自独立地选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基、C7-C19-芳基烷基，或者
R10和R11连同它们键合的氮原子一起可形成五元环。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
R1和R3各自独立地选自三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基；
R2选自H、Cl、CN、COOC2H5；
R4选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、苯基、CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3；
R8选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、C7-C19-烷基芳基；
X独立地选自F或Cl；
R10和R11各自独立地选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
R1和R3各自独立地选自CF2H和CF3；
R2选自H或COOC2H5；
R4选自H、甲基、乙基、CH2COOCH3、CH2COOCH2CH3、苯基；
R8选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、环戊基、环己基、苄基；
X为F；
R10和R11各自独立地选自C1-C12-烷基。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
R1和R3为CF2H；
R2为H；
R4选自H、甲基、CH2COOCH2CH3、苯基；
R8选自异丙基和苄基；
X为F；
R10和R11各自独立地选自甲基和乙基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于经水稀释后，式(V-2)的中间体以纯净的形式从反应混合物中分离。
7.式(V-1)的化合物：
其中
R1和R3为HCF2；
R2为H；
R8选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基和苄基；
R10和R11各自独立地选自C1-C5-烷基；
A为BF4 -。
8.式(V-2)的化合物：
其中
R1和R3为HCF2；
R2为H；
R8选自C1-C12-烷基、C3-C8-环烷基和苄基。
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