KR101789771B1 - 피라졸 카르보알데히드 화합물의 제조방법 - Google Patents

피라졸 카르보알데히드 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피라졸 카르보알데히드 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 이소피라잠(Isopyrazam), 세닥산(Sedaxane), 빅사펜(Bixafen) 등과 같은 피라졸 카복스아닐리드계 살균제들의 제조 중간체로 유용한 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보알데히드 및 3-(트리플루오로메틸)-1-메틸-1-H-피라졸-4-카르보알데히드의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

Description

피라졸 카르보알데히드 화합물의 제조방법{A process for preparing pirazole carbaldehyde compounds}
본 발명은 피라졸 카르보알데히드 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 이소피라잠(Isopyrazam), 세닥산(Sedaxane), 빅사펜(Bixafen) 등과 같은 피라졸 카복스아닐리드계 살균제들의 제조 중간체로 유용한 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보알데히드 및 3-(트리플루오로메틸)-1-메틸-1-H-피라졸-4-카르보알데히드의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
다음 화학식(A)로 표시되는 피라졸 카르복실산 유도체는 이소피라잠(Isopyrazam), 세닥산(Sedaxane), 빅사펜(Bixafen) 등과 같은 피라졸 카복스아닐리드 계열의 살균제를 제조하는데 유용한 전구체로 사용되고 있다.
[화학식(A)]
Figure 112017014060407-pat00001
상기 화학식(A)에서, R은 CF₃, CHF₂이다.
종래에 알려진 상기 화학식(A) 화합물의 제조방법은, 피라졸 에스테르 유도체, 피라졸 케톤 유도체 및 피라졸 알데히드 유도체를 거쳐 비누화 반응, 산화반응 등을 통하여 제조하는 방법이 많이 알려져 있다. 예를 들어, PCT/EP2011/053786 (2011년 3월 14일)에서는 에틸-4,4-디플루오로 아세토아세테이트와 트리에틸 오르소포메이트를 반응시키고, 에틸 2-에톡시메틸렌-4,4-디플루오로-3-옥소부틸레이트를 거친 다음, 이를 메틸 히드라진으로 환화 반응하여 피라졸 에스테르 유도체를 만든 후 비누화 반응으로 목적 화합물을 제조하고 있다.
Figure 112017014060407-pat00002
또한, PCT/EP2007/007377(2007년 8월 22일)에서는, N,N-디메틸-1,1,2,2-테트라플루오로에틸아민을 루이스 산과 반응시켜 염을 제조하고, 에틸디메틸 아미노아크릴레이트와 반응시켜 N-[(2E)-(디플루오로메틸)-3-(디메틸아미노)-2-(에톡시카보닐)프로프-2-엔-1-일리덴]-N-메틸메탄이미니움 테트라플루오로보레이트를 제조한 다음, 메틸 히드라진과 반응시켜서 목적 화합물을 제조하고 있다.
Figure 112017014060407-pat00003
또한, PCT/EP2004/011376(2004년 10월 12일)에서는, 톨루엔 용매 하에서 다양한 염기를 사용하여 디클로로아세틸 클로라이드 혹은 디플루오로아세틸 플루오라이드와 에틸 디메틸아미노 아크릴레이트를 반응시켜 에틸-2-(디클로로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 또는 에틸-2-(디플루오로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트를 제조하고, 이를 메틸 히드라진과 환화반응 시킨 다음, 피라졸 에스테르 유도체를 거쳐서 목적 화합물을 제조하고 있다.
Figure 112017014060407-pat00004
그러나 상기와 같은 종래의 제조방법들은 다음 화학식(B) 화합물과 같은 이성질체(isomer)가 다량 생성되어 순도와 수율을 하락시키는 문제가 있다.
[화학식(B)]
Figure 112017014060407-pat00005
이러한 문제점을 해소하기 위하여 PCT/EP2008/004829(2008년 12월 31일)에서는, 피라졸 카르보알데히드를 거쳐서 상기 화학식(A) 화합물을 제조하는 방법이 제안되어 있다. 즉, 디플루오로 아세톤과 메틸히드라진을 반응시켜서 이에 상응하는 히드라존을 제조하고, 이어 반응물을 분리하지 않고 빌스마이어 시약과 반응시켜서 피라졸 카르보알데히드를 제조한 후 산화반응을 통해 목적 화합물을 제조하는 것이다.
Figure 112017014060407-pat00006
그러나 상기 PCT/EP2008/004829에 소개된 제조방법에서 출발물질로 사용된 디플루오로아세톤은 다음 반응식과 같이 디플루오로아세틸 플루오라이드로부터 3단계 공정을 거쳐서 제조되는 것으로 수율이 약 50% 정도에 불과하기 때문에 전체적으로 목적물질의 제조원가을 상승시키는 문제점이 있어서 이에 대한 개선이 요구되어 왔다.
Figure 112017014060407-pat00007
PCT/EP 2011/053786 (2011년 03월 14일) PCT/EP 2007/007377 (2007년 08월 22일) PCT/EP 2004/011376 (2004년 10월 12일) PCT/EP 2008/004829 (2008년 12월 31일)
본 발명의 목적은 상기 화학식(A)로 표시되는 피라졸 카르복실산 유도체의 제조 중간체로 유용한 피라졸 카르보알데히드 화합물, 구체적으로 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보알데히드 및 3-(트리플루오로메틸)-1-메틸-1-H-피라졸-4-카르보알데히드의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 피라졸 카르보알데히드 화합물의 제조방법은, 다음 화학식(Ⅱ)의 (E)-3-(디메틸아미노)아크릴알데히드를 다음 화학식(Ⅲ)의 할로아세틸 플루오라이드와 반응시켜서 다음 화학식(Ⅳ) 화합물을 얻는 A 단계와; 상기 화학식(Ⅳ) 화합물을 메틸히드라진으로 환화 반응시켜서 다음 화학식(Ⅰ)의 피라졸 카르보알데히드 화합물을 얻는 B 단계; 를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 한다.
[화학식(Ⅰ)]
Figure 112017014060407-pat00008
[화학식(Ⅱ)]
Figure 112017014060407-pat00009
[화학식(Ⅲ)]
Figure 112017014060407-pat00010
[화학식(Ⅳ)]
Figure 112017014060407-pat00011
상기 화학식(Ⅰ) 내지 화학식(Ⅳ)에서, R은 CHF₂또는 CF₃이다.
본 발명에서, 상기 A 단계 반응은 트리에틸아민과 디클로로메탄의 혼합용매 중에서 진행되는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 A 단계 반응에서 상기 화학식(Ⅳ) 화합물은 디클로로메탄과의 혼합액으로 얻어지며, 상기 혼합액은 분리 및 정제과정 없이 그대로 다음 B 단계 반응에 사용되는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 B 단계 반응은 -25 내지 -15℃의 온도에서 진행되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식(A)로 표시되는 피라졸 카르복실산 유도체의 제조 중간체로 유용한 피라졸 카르보알데히드 화합물을 제조함에 있어서, 기상촉매 반응으로 용이하게 제조할 수 있는 디플루오로 아세틸플루오라이드 혹은 트리플루오로 아세틸플루오라이드를 출발물질로 사용하여 단 2단계의 후속 공정만으로 상기 피라졸 카르보알데히드 화합물을 제조함으로써, 결과적으로 상기 화학식(A) 화합물을 제조 중간체로 사용하는 피라졸 카복스아닐리드계 살균제들의 제조원가를 절감할 수 있는 효과가 있다.
이하, 바람직한 실시예를 이용하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예에 의해서 본 발명의 보호범위가 제한되는 것은 아니다.
[ 실시예 1] 3-( 디플루오로메틸 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르보알데히드의 제조
2L 3구 플라스크에 3-디메틸아미노 아크릴알데히드 210.5g(G,C 95%, 2.018mol)와 트리에틸아민 141.4g(1.397mol), 디클로로메탄 1050g을 넣고 20℃를 유지한다. 디플루오로아세틸 플루오라이드 229.0g(G,C 95%, 2.217mol)을 동일 온도에서 적가 한 후 30분간 추가 교반한다.
반응이 완료되면, 0℃로 냉각하고, H2O 1050g 을 10℃ 이하를 유지하면서 1시간 동안 투입한 후 층 분리하여 수층을 제거한다. 이렇게 하여 얻어진 (E)-2[(디메틸아미노)메틸렌]-4,4-디플루오로-3-옥소부탄알과 디클로로메탄의 혼합액을 분리정제 없이 다음 반응에 사용한다. [G,C 정량수율 80%, 285.9g(1.614mol)]
Figure 112017014060407-pat00012
별도로 2L 3구 플라스크에 40% 메틸하이드라진 수용액 204.5g(1.775mol)과 디클로로메탄 204.6g을 투입하고, -25 내지 -15℃를 유지한다. 여기에 앞서 제조한 (E)-2[(디메틸아미노)메틸렌]-4,4-디플루오로-3-옥소부탄알과 디클로로메탄의 혼합액을 동일온도에서 1시간 가량 적가한 후 0℃에서 1시간 교반한다. 이어서 반응액을 물 344g으로 세척하고, 디클로로메탄층을 감압 농축하여 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보알데히드 243.2g(1.291mol, G,C 순도 85%, 수율 80%)을 얻는다.
Figure 112017014060407-pat00013
[ 실시예 2] 3-( 트리플루오로메틸 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르보알데히드의 제 조
2L 3구 플라스크에 3-디메틸아미노 아크릴알데히드 210.5g(G,C 95%, 2.018mol)과 트리에틸아민 141.4g(1.397mol), 디클로로메탄 1050g을 넣고 20℃를 유지한다. 트리플루오로아세틸 플루오라이드 270.7g(G,C 95%, 2.217mol)을 동일 온도에서 적가 한 후 30분간 추가 교반한다.
반응이 완료되면, 0℃로 냉각 하고 H2O 1050g 을 10℃ 이하를 유지하며 1시간 동안 투입 한 후 층분리하여 수층을 제거한다. 이렇게 하여 얻어진 (E)-2[(디메틸아미노)메틸렌]-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄알과 디클로로메탄의 혼합액을 분리정제 없이 다음 반응에 사용한다. [G,C 정량수율 77%, 303.2g(1.554mol)]
별도로 2L 3구 플라스크에 40% 메틸하이드라진 수용액 204.5g(1.775mol)과 디클로로메탄 204.6g을 투입하고, -25 내지 -15℃를 유지한다. 여기에 앞서 제조한(E)-2[(디메틸아미노)메틸렌]-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄알과 디클로로메탄의 혼합액을 동일 온도에서 1시간 가량 적가 후 0℃에서 1시간 교반한다. 이어서 반응액을 물 344g으로 세척하고, 디클로로메탄층을 감압 농축하여 3-(트리플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보알데히드 272.0g(1.291mol, G,C 순도 84%, 수율 79%)을 얻는다.
한편, 본 발명의 제조방법에 사용되는 출발물질은 다음 참고예와 같은 공지의 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.
[참고예]
(1) (E)-3-(디메틸아미노)아크릴알데히드의 제조
Figure 112017014060407-pat00014
3구 3L 플라스크에 1,2-디클로로에탄 326.2g(3.297mol)와 디메틸포름아미드 240.9g(3.297mol)을 넣고 5℃로 냉각한 후 포스포릴 클로라이드 551.4g(3.596mol)을 20℃ 이하를 유지하며 투입한다. 반응액을 약 1시간 동안 교반하고, 이소부틸비닐에테르 300g(2.997mol)을 60℃ 이하에서 투입한 후 70℃에서 5시간 반응한다.
반응액을 10℃로 냉각하고, 20% 탄산칼륨으로 pH를 6~7로 조절 후 50℃ 이하에서 1,2-디클로로에탄을 감압 하에 농축하여 제거한다. 농축액에 물 975g을 가한 후 10℃ 이하를 유지하며 40% 가성소다로 pH를 9로 조절하고, 이소부틸알콜 1875g으로 추출한다.
벤젠과 에탄올이 2:1의 비율로 혼합된 용매로 수층을 한번 더 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에 증류하여 3-디메틸아미노 아크릴알데히드 237.7g(2.398mol)을 얻었다. 이소부틸비닐에테르 기준 수율은 80%이고, b,p 270~273℃, GC purity 95.0% 이었다.
- 분석조건 Column : MPS5 0.25mmID * 30m * 0.25micro m
- Column 온도 : 120℃(10min)- 20℃/min-320℃(5min)
- Injector temp. : 250℃, Detector : FID, 320℃
(2) 디플루오로아세틸 플루오라이드의 제조
Figure 112017014060407-pat00015
1,1,2,2-테트라플루오로-1-메톡시에탄을 200~300℃의 온도에서 구형 또는 실린더형의 감마-알루미나 촉매가 채워진 파이프 반응기에 연속으로 흘린 후 냉각시키면 디플루오로아세틸 플로라이드를 손쉽게 얻을 수 있다. 이때 발생되는 디플루오로아세틸 플로라이드를 클로로포름이나 디클로로메탄 등의 용매에 포집하되 이때 발생되는 불화수소(HF)가스를 트리에틸아민 혹은 탄산나트륨으로 중화 처리한다. 촉매의 비표면적은 100~250m²/g, 비중은 0.5~1.0g/ml, 세공용적은 0.3~0.5ml/g을 사용하는 것이 좋다.(수율 90%, 순도 95%)

Claims (4)

  1. 다음 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 피라졸 카르보알데히드 화합물의 제조방법에 있어서,
    다음 화학식(Ⅱ)의 (E)-3-(디메틸아미노)아크릴알데히드를 트리에틸아민과 디클로로메탄의 혼합용매 중에서 다음 화학식(Ⅲ)의 할로아세틸 플루오라이드와 반응시켜서 다음 화학식(Ⅳ) 화합물을 얻는 A 단계와;
    상기 화학식(Ⅳ) 화합물을 -25 내지 -15℃의 온도에서 메틸히드라진으로 환화 반응시켜서 목적 화합물을 얻는 B 단계; 를 포함하고,
    상기 A 단계 반응에서 상기 화학식(Ⅳ) 화합물은 디클로로메탄과의 혼합액으로 얻어지며, 상기 혼합액은 분리 및 정제과정 없이 그대로 다음 B 단계 반응에 사용되는 것을 특징으로 하는 피라졸 카르보알데히드 화합물의 제조방법.

    [화학식(Ⅰ)]
    Figure 112017088503882-pat00016

    [화학식(Ⅱ)]
    Figure 112017088503882-pat00017

    [화학식(Ⅲ)]
    Figure 112017088503882-pat00018

    [화학식(Ⅳ)]
    Figure 112017088503882-pat00019


    상기 화학식(Ⅰ) 내지 화학식(Ⅳ)에서, R은 CHF₂또는 CF₃이다.
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