KR100971371B1 - 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 보리코나졸을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상세하게는 화학식 4의 케톤 화합물과 화학식 5의 피리미딘 유도체를 리포마스키 커플링 반응시켜 화학식 3을 얻고, 치환된 할로 및 옥시설포닐을 팔라듐 촉매하에 수소 또는 수소 공여체와 반응시켜 화학식 2의 라세메이트 보리코나졸을 제조한 후, 이를 적당한 광학 활성 산을 통해 광학 분할하여 높은 광학 순도를 갖는 화학식 1의 보리코나졸을 고수율 및 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법{Process for Preparing Voriconazole by using new intermediates}
본 발명은 보리코나졸의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 하기 화학식 5로 표시되는 신규 피리미딘 유도체를 하기 화학식 4의 케톤 유도체와 반응 시켜 하기 화학식 3의 새로운 보리코나졸 중간체를 얻고, 치환체를 효과적으로 제거하여 제조된 화학식 2의 라세메이트 보리코나졸에 광학적 활성산을 첨가하고, 결정화시켜 광학이성질체를 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 보리코나졸의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112010007762209-pat00001

[화학식 2]
Figure 112010007762209-pat00002

[화학식 3]
Figure 112010007762209-pat00003

[화학식4]
Figure 112010007762209-pat00004

[화학식5]
Figure 112010007762209-pat00005

상기 화학식 3 내지 5에서,
X1 및 X2는 수소 또는 할로이고;
R은 C1~C4 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 상기 치환된 페닐은 C1~C4 알킬, 알콕시, 할로, 니트로 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
보리코나졸은 제2세대 트리아졸계 약물로 풀루코나졸 유도체에 메틸기를 추가함으로써 아스페르질루스증이나 다른 사상균에 대한 살균력을 가지며 광범위한 항진균력을 갖는다. 침습성 아스페르질루스증에 대한 치료효과가 기존 암포테리신에 비하여 우수하고 효모균에 의한 감염증에도 효과가 우수한 것으로 알려져 있으며, 포유동물의 효소에 비하여 진균의 효소에 대한 작용이 250배 강하다. 또한, 보리코나졸은 효모균보다 사상균의 14-라노스테롤 탈메틸화 단계에 대해 강한 결합력을 가지고 있으므로 일부 사상균에 대해서는 살균 작용을 보이나 효모균에 대해서는 정균 작용을 보인다.
보리코나졸은　풀루코나졸에 내성균종을 포함하여 모든 칸디다종에 대해 풀루코나졸보다 60~100배 강력한 효과가 있고,　아스페르질루스에 있어서는 암포테리신에 내성을 보이는 아스페르질루스 테루스를 포함해서 모든 종에 대해 효과적이다.
보리코나졸의 구조를 보면 특징적으로 2개의 인접한 비대칭 탄소를 가지고 있다. 이와 같은 탄소골격을 비대칭 적으로 얻기 위한 유기합성법은 매우 한정적이며, 아직까지는 상업적으로 이용하는 데 여러 문제점을 가지고 있다. 기존의 합성방법 또한 2개의 비대칭 탄소로 인하여 총 4가지의 입체이성질체가 합성 공정 중 생성될 뿐 아니라, 이로 인하여 분리 공정중 수율이 감소하는 단점을 가지고 있다. 따라서, 보리코나졸을 효과적으로 합성하기 위해서는 2개의 비대칭 탄소가 형성 되는 반응에서의 입체 선택성의 증가와 원하는 입체이성질체의 효과적인 분리 공정이 요구된다.
보리코나졸의 합성에 있어서 중요한 점은 i)커플링 반응에 사용되는 중간체인 피리미딘 유도체를 높은 수율과 고순도로 합성하는 단계와, ii)피리미딘의 유도체와 케톤 유도체와의 커플링 반응 진행 시 입체 선택성을 높여 고순도와 고수율로 생성물인 3급 알코올을 수득하는 단계 두 가지로 요약 된다.
먼저 피리미딘 유도체는 한국 특허 제1993-0011039호 및 유럽 특허 제0440372호에서 하기 반응식 1의 방법으로 용매없이 환류하여 합성하였으며 66%의 낮은 수율로 보고 되고 있다. 이같은 방법은 격렬한 반응 조건과 낮은 수율로 대량 생산에 부적합한 문제점을 가지고 있다.
또한, 한국 특허 제10-0269048호 및 유럽 특허 제0871625호에서는 하기 반응식 1의 방법으로 용매를 사용하여 90%의 수율로 합성하였지만 과량 사용되는 포스포릴 클로라이드의 제거가 용이 하지 않고 순도가 낮은 단점을 가지고 있다.
[반응식 1]
Figure 112010007762209-pat00006

한편, 한국 공개 특허 제10-2009-0014468호에서는 피리미딘 유도체의 순도를 높이기 위하여 하기 반응식 2의 방법으로 피리미딘 유도체에 티올기를 도입하여 치환된 티오 피리미딘 유도체를 합성하였다.
[반응식 2]
Figure 112010007762209-pat00007
그러나, 이 반응은 상기 반응식 1의 경우 보다 늘어난 공정단계, 고가의 티올 유도체의 가격 그리고 티올의 사용으로 인한 공정 진행시 발생하는 악취때문에 공업적으로 대량생산에 적용시 문제점을 가지고 있다.
두번째로, 피리미딘 유도체와 케톤 유도체를 이용한 커플링 반응으로 한국 특허 제1993-0011039호 및 유럽 특허 제0440372호에서는 반응식 3의 방법으로 강염기인 LDA를 사용하는 방법과 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용해서 커플링 반응을 진행하는 것이 공지되어 있다.
[반응식 3]
Figure 112010007762209-pat00008
위의 방법의 경우 폭발성이 강한 강염기를 사용하는 위험성과 초저온 반응에 대한 설비를 갖춰야 하는 문제를 가지고 있고 무엇보다도 낮은 입체 선택성 반응과 분리의 어려움으로 인해 수율이 매우 낮기 때문에 대량 생산에 적용하기 어렵다.
위와 같은 문제를 해결하기 위하여 한국 특허 제10-0269048호 및 유럽 특허 제0871625호에서 반응식 4와 같이 리포마스키(Reformatsky) 유형 커플링 반응을 통해 입체 선택성을 높여 거울상 이성질체쌍(2R,3S/2S,3R)을 염산염 형태로 결정화를 통해 분리하고 수율을 향상시켰다.
[반응식 4]
Figure 112010007762209-pat00009

그러나 상기 반응 중 거울상 이성질체 쌍의 비율이 9:1(2R,3S/2S,3R : 2R,3R/2S,3S)으로 높게 생성되었지만 수율이 65%로 비교적 낮게 생성 되었으며, 또한 염산염을 염기 처리 후 할로를 제거해야 하는 번거로움을 가지고 있다.
유럽특허 제0069442호에는 반응식 5의 방법으로 보리코나졸의 주요 중간체 중 하나인 1-(2,4-다이플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-1일)에탄온을 제조하는 방법이 기재되어 있다.
[반응식5]
Figure 112010007762209-pat00010

그러나 상기 방법은 수율이 40% 로서 매우 저조한 결과를 나타내었다.
이에 본 발명자들은 고수율과 고순도로 신규 피리미딘 유도체를 합성하고 이 중간체를 통해 케톤 유도체와의 리포마스키 유형 커플링 반응을 진행하여 입체 선택성을 높이고 결정화를 통해 고수율과 고순도로 대량 생산에 적합한 보리코나졸 제조방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다. 신규 중간체들을 통한 보리코나졸 제조방법은 매우 경제적이고 효율적인 방법으로 고수율과 고순도로 보리코나졸을 제조할 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 5의 설포네이트기가 도입된 신규 피리미딘 유도체를 효율적인 방법을 통하여 고수율로 합성한 다음 화학식 4의 신규 케톤 유도체와의 리포마스키 유형 커플링 반응을 통하여 3급 알코올 제조함에 있어 고수율 및 높은 광학 활성을 제공함으로써 대량생산에 적합한 화학식 1의 보리코나졸에 대한 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 1) 하기 화학식 4의 화합물 및 하기 화학식 5의 화합물을 리포마스키 유형 커플링 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계;
2) 얻어진 하기 화학식 3의 화합물에서 치환기인 X1, X2 및 -OSO2R을 제거하여 하기 화학식 2의 라세메이트 보리코나졸을 얻는 단계, 여기서 X1 및 X2가 수소인 경우에는 제거되지 않고; 및
3) 얻어진 하기 화학식 2의 화합물을 광학적 활성산을 이용하여 분리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 보리코나졸의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112010007762209-pat00011

[화학식 2]
Figure 112010007762209-pat00012

[화학식 3]
Figure 112010007762209-pat00013

[화학식4]
Figure 112010007762209-pat00014

[화학식5]
Figure 112010007762209-pat00015

상기 화학식 3 내지 5에서,
X1 및 X2는 수소 또는 할로이고;
R은 C1~C4 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 상기 치환된 페닐은 C1~C4 알킬, 알콕시, 할로, 니트로 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
또한 본 발명은, 상기 단계 1)의 리포마스키 유형 커플링 반응은 -15℃ 내지 0℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 보리코나졸 제조방법을 제공한다.
나아가 본 발명은, 단계 2)는 Pd/C, 라니니켈 또는 아연을 촉매로 사용하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 보리코나졸 제조방법을 제공한다. 여기서 Pd/C의 양은 상기 화학식 3의 화합물에 대해 2 내지 30% 중량비로 사용하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은, 상기 단계 2)는 수소 또는 포름산암모늄을 수소 공여체로 사용하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 보리코나졸 제조방법을 제공한다.
나아가 본 발명은, 단계 2)는 톨루엔, 벤젠, 자일렌 및 크실렌 또는 이들의 2 이상의 혼합물을 반응용매로 사용하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 보리코나졸 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물을 염기 조건 하에서 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 보리코나졸 제조방법을 제공한다:
[화학식 6]
Figure 112010007762209-pat00016
[화학식 7]
Figure 112010007762209-pat00017

상기 화학식 6에서, X1 및 X2는 수소 또는 할로이다.
본 발명의 보리코나졸 제조방법에 있어서, X1 및 X2는 할로인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 브롬인 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식5]
Figure 112010007762209-pat00018
상기 화학식 5에서,
R은 C1~C4 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 상기 치환된 페닐은 C1~C4 알킬, 알콕시, 할로, 니트로 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 여기서, 상기 R은 C1~C4 알킬인 것이 바람직하다. 바람직하게는 상기 화학식 5의 화합물은 6-(1-브로모에틸)-5-플루오로피리미딘-4-일 메탄설포네이트인 것이 바람직하다.
나아가 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 3]
Figure 112010007762209-pat00019
상기 화학식 3에서,
X1 및 X2는 수소 또는 할로이고;
R은 C1~C4 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 상기 치환된 페닐은 C1~C4 알킬, 알콕시, 할로, 니트로 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 여기서, 상기 R은 C1~C4 알킬인 것이 바람직하다. 바람직하게는 상기 화학식 3의 화합물은 6-[(2R,3S/2S,3R)-4-(3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-3-하이드록시부탄-2-일]-5-플루오로피리미딘-4-일 메탄설포네이트인 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 화학식 1의 보리코나졸 합성시 사용되는 신규 중간체 화학식 4와 5에 대한 효과적인 제조방법과 화학식 4와 5의 리포마스키 유형 커플링 반응을 통하여 화학식 3을 고수율과 고순도로 합성할 수 있으며, 얻어진 3급 알코올 화합물에서 트리아졸 및 피리미딘 구조에 존재하는 치환기를 효과적으로 제거하고 광학적 활성산을 이용하여 광학 분할 함으로써 고순도와 고수율로 보리코나졸의 대량 생산을 할 수 있다.
본 발명에 따라 반응식 6과 7을 통하여 신규 중간체를 합성 할 수 있으며 반응식 8의 방법에 의거하여 최종적으로 보리코나졸을 합성 할 수 있다.
[반응식6]
Figure 112010007762209-pat00020

3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트리아졸을 출발물질로 사용하여 반응식 6의 방법으로 불순물을 최소화 시킬 수 있으며 수율 85% 이상, 순도 99% 이상의 신규 중간체를 제조할 수 있다. 또한 리포마스키 유형 커플링 반응 진행 후 결정화를 용이하게 하여 거울상 이성질체쌍(2R,3S/2S,3R)이 쉽게 분리되어 순도와 수율을 동시에 높일 수 있는 장점이 있다.
그러나, 본 발명의 범위를 반응식 6에 명시된 구조만을 한정하는 것은 아니고 트리아졸에는 브롬 이외의 할로가 치환될 수 있다.
[반응식7]
Figure 112010007762209-pat00021

보리코나졸의 합성에 있어서 중요한 것은 리포마스키 유형 커플링 반응에 사용되는 또 하나의 주요 중간체인 피리미딘 유도체를 높은 수율과 순도로 합성 것 인데, 기존의 방법에서 과량으로 사용되는 POCl3의 제거가 어렵고 순도가 80%이하로 낮게 합성되는 문제를 해결하기 위하여 반응식 7에서와 같이 보다 경제적이고 온화한 반응 조건에서 치환된 설포닐 클로라이드를 1.1당량 사용하면 반응시 생성되는 불순물을 최소화하고 전체 수율 97% 이상, 순도 90%이상으로 화합물 5를 얻을 수 있다.
[반응식8]
Figure 112010007762209-pat00022

위의 반응식 8에서 보듯이 단계1)의 경우 신규 화합물인 화학식 4와 화학식 5(R=Me)를 사용하여 리포마스키 유형 커플링 반응을 진행하여 3급 알코올기를 포함하는 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
또한 이 경우, 리포마스키 유형 커플링 반응 시 생성되는 거울상 이성질체 쌍의 비율은 10:1(2R,3S/2S,3R : 2R,3R/2S,3S)로 생성되고 유기 용매에서의 결정화를 통해 쉽게 분리가 가능하고 순도 99%이상, 수율 75% 이상의 고순도와 고수율로 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
또한 단계2)는 팔라듐 촉매 사용하고 수소 공여체로 수소기체 또는 암모늄 포름산을 이용하여 화학식 2의 라세메이트 보리코나졸을 얻는 방법을 포함한다. 이 반응의 경우 불순물이 거의 생성되지 않아 순도 99% 이상, 수율 90% 이상으로 화학식 2의 라세메이트 보리코나졸을 제조할 수 있다.
단계 3)의 경우 화학식 2의 화합물을 적당한 광학 활성 산과 반응시켜 보리코나졸, 화학식 1의 보리코나졸을 얻는 방법을 포함한다. 바람직한 광학적 활성산은 이미 공지된 R-(-)-10-캠포설폰산이 적당하다.
위와 같이 기술된 방법으로 보리코나졸을 제조할 경우 고수율로 순도 99.95% 이상을 제조할 수 있다.
이하, 실시 예에 의거하여 본 발명을 보다 더 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 이하 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1. 2-(3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(2,4-다이플루오로페닐)에탄-1-온의 제조
3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트리아졸 43.7g을 테트라하이드로퓨란(THF) 200mL에 투입하고 교반한 뒤 2-클로로-2,4-다이플루오로아세토펜온 40.4g을 투입하였다. 이 혼합물에 탄산칼륨 36.3g을 투입하고 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 반응물을 여과하고 테트라하이드로퓨란 (THF) 100mL로 세척하고 실온에서 농축하였다. 정제수 437ml을 투입하여 결정을 30분 동안 슬러리하여 여과하였다. 여과된 결정을 이소프로판올 175mL에 1시간 동안 슬러리하고 여과하였다. 결정을 이소프로판올 44mL로 세척하고 50℃열풍 건조하여 백색 표제 화합물 63.8g(수율 87%, 순도 99.2%, HPLC 파장 256nm, 18C 4.6X250mm, 이동상 60% ACN, 유속 1mL/min)로 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ(ppm) : 8.11~8.03(1H), 7.11-6.96(2H), 5.51(2H)
실시예 2. 6-에틸-4-플루오로피리미딘-4-일 메탄설포네이트의 제조
6-에틸-5-플루오로피리미딘-4-올 100g을 메틸렌클로라이드(MC) 1000mL에 투입하여 교반하였다. 실온에서 트리에틸아민 196mL을 투입하고 메탄설포닐클로라이드 59.9mL을 적가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반하고 5℃로 냉각하여 초산 126.75g을 투입하였다. 정제수 1000mL로 2회 세척하고 유기층에 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 후 여과하고 감압 농축하여 153.4g(수율 99%, 순도 93.5% HPLC 파장 256nm, 18C 4.6X250mm, 이동상 60% ACN, 유속 1mL/min)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ(ppm) : 8.67(1H), 3.60(3H), 2.97-2.89(2H), 1.35(3H)
실시예 3. 6-(1-브로모에틸)-5-플루오로피리미딘-4-일 메탄설포네이트의 제조
6-에틸-4-플루오로피리미딘-4-일 메탄설포네이트 153.4g을 메틸렌클로라이드(MC) 1000mL에 녹이고 교반하였다. 실온에서 N-브로모숙신이미드 (NBS) 186g과 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 5.7g을 투입하였다. 45~50℃로 가온하여 12시간 동안 교반한 후 반응이 완전히 종료된 후 정제수 1000ml을 투입하고 세척하였다. 정제수 1000mL에 소디움 메타바이설파이트 66.2g을 투입하여 완전히 녹인 다음 반응액에 투입하여 세척하였다. 5% 탄산수소나트륨 1000mL을 투입하여 세척하고
유기층에 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 후 여과하고 감압 농축하여 218.3g(수율 104.7%, 순도 93.1% HPLC 파장 256nm, 18C 4.6X250mm, 이동상 60% ACN, 유속 1mL/min)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ(ppm) : 8.75(1H), 5.42~5.35(1H), 3.60(3H), 2.07(3H)
실시예 4. 6-[(2R,3S/2S,3R)-4-(3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-3-하이드록시부탄-2-일]-5-플루오로피리미딘-4-일 메탄설포네이트의 제조
질소 대기하에서 아연분말 68.7g을 무수 테트라하이드로퓨란(THF) 300mL에 투입하고 교반한다. 납분말 5.4g을 투입하였다. 실온에서 요오드 33.3g을 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 온도를 -15℃로 낮추고 실온에서 2-(3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(2,4-다이플루오로페닐)에탄-1-온 100g 과 6-(1-브로모에틸)-5-플루오로피리미딘-4-일 메탄설포네이트 102.1g을 테트라하이드로퓨란(THF) 700mL에 녹여서 1시간 동안 적가하고 -10℃에서 추가로 한 시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 정제수 500mL을 투입하고 실온에서 한 시간 동안 추가로 교반하였다. 고체 잔류물을 셀라이트를 통과하여 여과하고 메틸렌클로라이드(MC) 2000mL로 세척하였다. 여과된 유기층에 1N-HCl 1000mL로 세척하고 소금물 1000mL로 세척하였다. 유기층에 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 후 여과하고 감압 농축하였다. 에틸아세테이드(EA) 600mL를 투입하고 가온하여 완전히 녹인후 노말 헥산 1800mL 투입하고 60℃로 교반하면서 seed 50mg을 투입한다. 결정이 생성되면 노말 헥산 1200mL을 추가로 투입하고 서서히 냉각하여 실온에서 여과하고 50℃열풍 건조하여 백색 표제 화합물 118.5g(수율 75.1%, 순도 99.2%, HPLC 파장 256nm, 18C 4.6X250mm, 이동상 60% ACN, 유속 1mL/min)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ(ppm) : 8.68(1H), 7.72~7.64(1H), 6.96-6.83(2H), 6.42(1H) 4.57(1H), 4.35(1H), 4.25(1H), 3.65(3H), 1.11(3H)
실시예 5. (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올(라세메이트 보리코나졸)의 제조
6-[(2R,3S/2S,3R)-4-(3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-3-하이드록시부탄-2-일]-5-플루오로피리미딘-4-일 메탄설포네이트 100g을 톨루엔 1000mL에 투입하고 교반하였다. Pd/C 30g(50% wet)과 포름암모늄 105g을 투입하고 80℃로 승온하여 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면 실온으로 냉각하고 정제수 1000mL을 투입하고 여과하였다. 톨루엔 500mL으로 세척 후 층분리하고 추가적으로 1000mL로 세척하였다. 유기층에 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 후 여과하고 감압 농축하였다. 이소프로필에테르 500mL을 투입하여 70℃로 가온하여 1시간 교반하고 5℃에서 1시간 동안 교반 후 여과하고 50℃열풍 건조하여 백색 표제 화합물 53.7g(수율 92.5%, 순도 99.5%, HPLC 파장 256nm, 18C 4.6X250mm, 이동상 ACN:MeOH:H2O=1:1:2, 유속 1.5mL/min)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ(ppm) : 8.93(1H), 8.62(1H), 7.96(1H), 7.61-7.57(1H), 7.55(1H), 6.87-6.80(2H), 6.47(1H), 4.73(1H), 4.32(1H), 4.14(1H), 1.11(3H)
실시예 6. 광학이성질체의 분리
(2R, 3S)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올 (R)-캠실레이트의 제조
아세톤 225mL에 실시예 5에서 얻은 (2R, 3S/2S, 3R)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올 10g을 녹인 후 R-(-)-10-캠포설폰산 13.3g을 메탄올 75mL에 녹여서 첨가하였다. 반응액을 1시간 동안 환류시키고 서서히 실온으로 냉각하여 결정화시켰다. 결정이 석출되면 12시간 추가로 교반한 후 여과하고 아세톤 10mL로 세척하여 50 ℃에서 12시간 열풍 건조하여 백색 표제 화합물 6.7g(수율 40%, 광학 순도 99.9% 이상)을 얻었다.
실시예 7. (2R, 3S)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올(보리코나졸)의 제조
다이클로로메탄 500mL에 실시예 6에서 얻은 (2R, 3S)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-3-(5-플루오로피리미딘-4-일)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1일)부탄-2-올 (R)-캠실레이트 50g을 녹이고 포화 탄산수소나트륨 500mL을 투입하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 500mL로 추가로 세척하고 정제수 500mL로 세척하였다. 유기층에 마그네슘 설페이트로 물을 제거한 후 여과하고 감압 농축하였다. 이소프로판올 50mL과 이소프로필에테르 250mL로 결정화하고 5℃에서 2시간 교반 후 여과하였다.
50 ℃에서 12시간 감압 건조하여 백색의 표제화합물 11.1g(수율 92%, 순도99.95% 이상)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ(ppm) : 8.93(1H), 8.62(1H), 7.96(1H), 7.61-7.57(1H), 7.55(1H), 6.87-6.80(2H), 6.47(1H), 4.73(1H), 4.32(1H), 4.14(1H), 1.11(3H)
실시예의 실험 결과를 정리하면 다음 표 1과 같다.
수율(%) 순도(%)
실시예 1 87 99.2
실시예 2 99 93.5
실시예 3 104.7 93.1
실시예 4 75.1 99.2
실시예 5 92.5 99.5
실시예 6 40 99.9
실시예 7 92 99.95
비교예 1.
질소 대기하에서 아연분말 9.35g과 납 0.47g을 무수 테트라하이드로퓨란(THF) 53mL에 투입하고 3시간 동안 환류하면서 교반하였다. 25℃로 냉각하고 16시간 동안 계속 교반하였다. 무수 테트라하이드로퓨란 (THF) 21mL에 요오드 7.42g을 녹이고 반응액에 80분 동안 적가하고 반응 온도를 45℃로 승온시키고 혼합물을 0℃로 냉각하였다.
실온에서 1-(2,4-디플루오페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온 6.53g 과 6-(1-브로모에틸)-4-클로로-5-플루오로피리미딘 7.01g을 테트라하이드로퓨란(THF) 53mL에 녹여서 천천히 적가하고 반온온도를 5℃이하로 유지하였다. 반응액을 25℃로 승온시키고, 빙초산 8.84g을 정제수 84mL에 녹여서 반응액에 적가하였다. 여과하여 고체 금속 잔류물을 제거하고 용매를 감압 증류하고 에틸아세테이트(EA) 84mL로 2회 추출하였다. 추출액을 디나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트 이수화물 3.22g을 정제수 161mL에 녹여 세척하고 추가로 소금물 30mL로 세척하였다. 유기층이 56mL가 되도록 농축한 후 이소프로판올 6mL중의 염산 1.2g의 용액을 25℃에서 적가하였다. 생성된 결정을 여과하고 EA 5mL로 세척하여 50℃에서 12시간 감압 건조하여 화합물 5.99g(수율 48.7%, 순도 96.2%, HPLC 파장 256nm, 18C 4.6X250mm, 이동상 60% ACN, 유속 1mL/min)을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO-d6) δ(ppm) : 8.85(1H), 8.731H), 7.93(1H), 7.28~7.16(2H), 6.95~6.89(1H), 5.83(1H), 4.81(1H), 4.54(1H), 3.92(1H), 1.13(3H)
비교 실험의 결과를 정리하면 다음 표 2와 같다.
수율(%) 순도(%)
실시예 4 75.1 99.2
비교예 1 48.7 96.2

Claims (14)

1) 하기 화학식 4의 화합물 및 하기 화학식 5의 화합물을 리포마스키 유형 커플링 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계;
2) 얻어진 하기 화학식 3의 화합물에서 치환기인 X1, X2 및 -OSO2R을 제거하여 하기 화학식 2의 라세메이트 보리코나졸을 얻는 단계, 여기서 X1 및 X2가 수소인 경우에는 제거되지 않고; 및
3) 얻어진 하기 화학식 2의 화합물을 광학적 활성산을 이용하여 분리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 보리코나졸의 제조방법:

[화학식 1]
Figure 112010007762209-pat00023


[화학식 2]
Figure 112010007762209-pat00024


[화학식 3]
Figure 112010007762209-pat00025


[화학식4]
Figure 112010007762209-pat00026


[화학식5]
Figure 112010007762209-pat00027


상기 화학식 3 내지 5에서,
X1 및 X2는 수소 또는 할로이고;
R은 C1~C4 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 상기 치환된 페닐은 C1~C4 알킬, 알콕시, 할로, 니트로 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
제1항에 있어서,
단계 1)의 리포마스키 유형 커플링 반응은 -15℃내지 0℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 보리코나졸 제조방법.
제1항에 있어서,
단계 2)는 Pd/C, 라니니켈 또는 아연을 촉매로 사용하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 보리코나졸 제조방법.
제3항에 있어서,
Pd/C의 양은 상기 화학식 3의 화합물에 대해 2 내지 30% 중량비로 사용하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 보리코나졸 제조방법.
제1항에 있어서,
단계 2)는 수소 또는 포름산암모늄을 수소 공여체로 사용하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 보리코나졸 제조방법.
제1항에 있어서,
단계 2)는 톨루엔, 벤젠, 자일렌 및 크실렌 또는 이들의 2 이상의 혼합물을 반응용매로 사용하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 보리코나졸 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물을 염기 조건 하에서 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 보리코나졸 제조방법:

[화학식 6]
Figure 112010007762209-pat00028

[화학식 7]
Figure 112010007762209-pat00029

상기 화학식 6에서, X1 및 X2는 수소 또는 할로이다.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
X1 및 X2는 브롬인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 보리코나졸 제조방법.
하기 화학식 5로 표시되는 화합물:

[화학식5]
Figure 112010007762209-pat00030

상기 화학식 5에서,
R은 C1~C4 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 상기 치환된 페닐은 C1~C4 알킬, 알콕시, 할로, 니트로 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
제9항에 있어서,
상기 R은 C1~C4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제9항에 있어서,
상기 화학식 5의 화합물은 6-(1-브로모에틸)-5-플루오로피리미딘-4-일 메탄설포네이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
하기 화학식 3으로 표시되는 화합물:

[화학식 3]
Figure 112010007762209-pat00031

상기 화학식 3에서,
X1 및 X2는 수소 또는 할로이고;
R은 C1~C4 알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, 여기서 상기 치환된 페닐은 C1~C4 알킬, 알콕시, 할로, 니트로 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
제12항에 있어서,
상기 R은 C1~C4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제12항에 있어서,
상기 화학식 3의 화합물은 6-[(2R,3S/2S,3R)-4-(3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(2,4-다이플루오로페닐)-3-하이드록시부탄-2-일]-5-플루오로피리미딘-4-일 메탄설포네이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
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