KR20060109901A - 2-디할로아실-3-아미노-아크릴산 에스테르 및3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르의 제조방법 - Google Patents

2-디할로아실-3-아미노-아크릴산 에스테르 및3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (II)의 산 할라이드를 수불혼화성 유기 용매중에 염기의 존재하에서 화학식 (III)의 디알킬아미노아크릴산 에스테르와 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르의 제조방법, 화학식 (I)의 신규 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르, 3-디할로메틸피라졸을 제조하기 위한 그의 용도, 3-디할로메틸피라졸의 제조방법 및 신규 3-디할로메틸피라졸에 관한 것이다:
Figure 112006032677094-PCT00032
Figure 112006032677094-PCT00033
Figure 112006032677094-PCT00034
상기 식에서,
R, R1, R2, X1, X2 및 Hal은 각각 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

2-디할로아실-3-아미노-아크릴산 에스테르 및 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING 2-DIHALOACYL-3-AMINO-ACRYLIC ACID ESTERS AND 3-DIHALOMETHYLPYRAZOLE-4-CARBOXYLIC ACID ESTERS}
본 발명은 산 할라이드를 디알킬아미노아크릴산 에스테르와 반응시켜 신규 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르를 제조하는 신규 방법, 3-디할로메틸피라졸을 제조하기 위한 그의 용도, 3-디할로메틸피라졸의 제조방법 및 신규 3-디할로메틸피라졸에 관한 것이다.
적절한 클로로아크롤레인을 치환된 아민과 반응시켜 트리할로아실화된 아미노아크릴산 에스테르를 수득하는 것은 이미 알려졌다. 출발물질로 필요한 클로로아크롤레인은 상응하는 트리할로아세토아세테이트로부터 빌스마이어(Vilsmeier) 반응에 의해 수득된다. 이 방법의 한가지 단점은 삼염화 산화인이 빌스마이어 반응에 사용되어야 한다는 것이고, 또 다른 단점은 공업적 규모의 총 수율이 만족스럽지 않다는 것이다(참조: Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8751-8754).
트리할로아세토아세테이트를 디알킬포름아미드 아세탈과 반응시켜 트리할로아실아미노프로페노에이트를 제조하는 것이 또한 공지되었다(참조: EP-A 1 000 926). 이 방법의 단점은 탈아실화 화합물이 부산물로 형성되고 목적 생성물로부터 제거되어야 한다는 데 있다.
3-아미노아크릴산 에스테르를 퍼할로알킬카복실산 무수물과 반응시켜 2-퍼할로아실-3-아미노아크릴산 유도체를 수득할 수 있음이 또한 공지되었다(참조: WO 03/051820). 이 방법은 α-수소가 존재하는 경우 트리에틸아민의 존재하에 염화수소가 제거되기 때문에 디할로아실-치환된 아미노아크릴산 유도체를 제조하는데 적절치 않다. 생성된 디할로케텐은 중합 경향이 있는 매우 불안정한 화합물이다(참조: J. Org. Chem. 1968, 33, 816).
3-디플루오로메틸피라졸 유도체는 2-(디플루오로아세틸)-3-알콕시아크릴레이트를 양성자성 용매중에서 히드라진과 반응시킴으로써 수득할 수 있다(참조: US 5,498,624). 원치않는 이성체 피라졸이 높은 비율로 형성되어 목적 이성체 분리시에 추가의 손실이 발생하기 때문에, 상기 방법에 따른 수율은 미진한 점이 있다. 이 방법의 공업적 적용은 경제적인 이유로 거의 가망성이 없다.
히드라진 유도체를 사용한 알콕시 아크릴레이트의 폐환 반응에서, 원치않는 5-할로알킬피라졸-4-카복실산이 고 비율(최대 88%)로 형성된다(참조: J. Het. Chem. 1987, 24, 693).
디할로메틸 알콕시아크릴레이트가 디할로아세토아세트산 에스테르로부터 제조된다. 디할로아세토아세트산 에스테르는 공업적으로 이용가능하지 않고 복잡한 기술을 필요로 한다(케텐의 사용). 따라서, 이 화합물은 경제적인 방법으로 제조될 수 없다.
WO 03/051820호는 2-퍼할로아실-3-아미노아크릴산 유도체를 히드라진과 반응시켜 3-퍼할로-치환된 피라졸을 제공할 수 있음을 개시하였다. 비양성자성 용매의 사용은 원치않는 이성체의 형성을 감소시키나, 새로운 디할로 화합물에 적용하는데 여전히 고려할 점이 있다(비교예 3).
따라서, 본 발명의 목적은 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르가 높은 총 수율 및 고순도로 수득될 수 있고 목적하는 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르로 고 선택성으로 전환될 수 있는 경제적인 새로운 방법을 제공하는데 있다.
따라서, 본 발명은
a) 화학식 (II)의 산 할라이드를 수불혼화성 유기 용매중에 염기의 존재하에서 화학식 (III)의 디알킬아미노아크릴산 에스테르와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르의 제조방법을 제공한다:
Figure 112006032677094-PCT00001
Figure 112006032677094-PCT00002
Figure 112006032677094-PCT00003
상기 식에서,
R, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4-알킬이고,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 불소, 염소 또는 브롬이며,
Hal은 불소, 염소 또는 브롬이다.
놀랍게도, 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르를 본 발명의 조건하에서 고순도의 우수한 수율로 제조할 수 있어서 본 발명에 따른 방법은 기존의 유사 제조방법이 가지고 있던 상기 언급된 단점들을 해결할 수 있다. 특히, 놀랍게도, 다른 삼차 아민, 예를 들어 트리에틸아민과 달리 피리딘 또는 피리딘 유도체를 사용함으로써 디할로케텐의 형성을 억제하여 특히 높은 수율을 달성할 수 있음이 밝혀졌다.
사용된 출발물질이 디클로로아세틸 클로라이드 및 에틸 디메틸아미노아크릴레이트이고, 사용된 염기가 수산화나트륨인 경우, 본 발명에 따른 방법 (a)는 다음과 같은 반응식으로 나타내어질 수 있다:
Figure 112006032677094-PCT00004
본 발명에 따른 방법 (a)를 수행하는데 있어서 출발물질로 사용된 산 할라이드는 화학식 (II)에 의해 일반적으로 정의된다. 이 화학식에서, Hal은 바람직하게는 불소 또는 염소, 보다 바람직하게는 염소를 나타낸다. X는 바람직하게는 불소 또는 염소를 나타낸다.
화학식 (II)의 산 할라이드는 공지된 합성 시약이다.
본 발명에 따른 방법 (a)를 수행하는데 있어서 출발물질로 또한 사용된 디알 킬아미노아크릴산 에스테르는 화학식 (III)에 의해 일반적으로 정의된다. 이 화학식에서, R, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타낸다. R은 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타내고, R1 및 R2는 보다 바람직하게는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내며, 가장 바람직하게는 각각 메틸을 나타낸다.
화학식 (III)의 디알킬아미노아크릴산 에스테르는 공지된 합성 시약이다.
본 발명에 따른 방법 (a)는 수불혼화성 유기 용매의 존재하에 수행된다. 이들은 바람직하게는 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄을 포함한다. 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산을 사용하는 것이 특히 바람직하고, 톨루엔 또는 크실렌을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법 (a)는 염기의 존재하에 수행된다. 이 목적에 특히 적합한 염기는 무기 수성 염기, 피리딘 또는 피리딘 유도체이다. 알칼리토금속 또는 알칼리금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 탄 산나트륨 또는 중탄산나트륨을 사용하는 것이 특히 바람직하고, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 것이 매우 특히 바람직하다. 무기 염기는 바람직하게는 10 내지 40%의 농도의 수용액으로 사용된다. 염기로 피리딘, 2-, 3- 또는 4-메틸피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,4,6-콜리딘, 2- 또는 4-n-프로필피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 퀴놀린 또는 퀴날딘을 사용하는 것이 또한 바람직하고, 피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,4,6-콜리딘, 퀴놀린 또는 퀴날딘을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 방법 (a)를 수행하는 경우, 비교적 좁은 온도 범위에서 수행하는 것이 필요하다. 일반적으로, 수행 온도는 -20 내지 +50 ℃, 바람직하게는 -10 내지 +30 ℃이다.
본 발명에 따른 방법 (a)는 일반적으로 대기압하에 수행된다. 그러나, 예컨대 휘발성 디플루오로아세틸 플루오라이드 또는 클로라이드가 사용되는 경우 승압하에서 수행하는 것이 또한 가능하다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기에 따라 비교적 넓은 범위내에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 (a)를 수행하는 경우, 화학식 (II)의 산 할라이드 1 몰당 일반적으로 0.5 내지 3 몰, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 몰, 보다 바람직하게는 0.9 내지 1.0 몰의 화학식 (III)의 디알킬아미노아크릴산 에스테르가 사용된다. 염기는 일반적으로 화학식 (II)의 산 할라이드와 동몰량으로 사용된다.
먼저, 용매에 용해시킨 화학식 (II)의 산 할라이드를 도입하고, 화학식 (III)의 디알킬아미노아크릴산 에스테르를 첨가하는 것이 바람직하다. 그러나, 역의 순서도 또한 가능하다. 이어서, 염기를 계량하여 첨가한다.
반응 완료후, 피리딘 유도체의 하이드로할라이드를 수용액으로 만들거나, 존재하는 수성상을 상 분리하여 제거할 수 있다. 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르는 잔존 유기상에서 추가의 정제없이, 임의로 용매를 초기 증류하는 것과 같이 건조시킨 후, 다음 반응 단계(피라졸 합성)에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 (a)에 따라 제조될 수 있는 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르는 신규하며 본 출원의 특허대상이다.
화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르는 살진균 활성 성분의 전구체를 구성하는 디할로메틸-치환된 피라졸릴카복실산 유도체를 제조하는데 유용한 중간체이다(참조: WO 03/070705).
따라서, 본 출원은 또한 화학식 (V)의 3-디할로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에스테르를 제조하기 위한 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르의 용도를 제공한다. 이들 에스테르를 임의로 산으로 가수분해하고 임의로 추가로 유도체화하여 상응하는 산 할라이드를 제공한다. 그후, 산 및 산 할라이드를 살진균 활성 카복사미드로 전환시킬 수 있다(참조: WO 03/070705).
본 발명은 또한
b) 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르를 비양성자성 용매의 존재하에 -50 내지 0 ℃의 온도에서 화학식 (IV)의 히드라진 유도체와 반응시킴으로 특징으로 하는, 화학식 (V)의 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르의 제조방법을 제공한다:
Figure 112006032677094-PCT00005
Figure 112006032677094-PCT00006
Figure 112006032677094-PCT00007
상기 식에서,
R은 C1-C4-알킬을 나타내고,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 불소, 염소 또는 브롬을 나타내며,
R4는 C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 각 경우에 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알킬티오-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알콕시-C1-C4-알킬을 나타내거나, 페닐을 나타내고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4-알킬을 나타낸다.
선행기술에서는, 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르를 전형적으로 에탄올 용매의 존재하에 히드라진 유도체와 반응시킨다(참조: US 5,498,624). 이는 또한 증류 제거될 수 있는 적당치 않은 피라졸 이성체 (1-메틸-5-디플루오로메틸피라졸-4-카복실산)을 상당한 비율로 제공한다(적당/비적당 이성체 비 65:35). 목적하는 이성체의 수율은 이론치의 46.8% 밖에 되지 않는다. 새로운 디할로메틸 유도체에 WO 03/051820호의 조건을 적용하면 또한 이성체비를 약 68:32로 밖에 제공하지 못한다(비교예 3).
놀랍게도, 본 발명에 따라 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르와 화학식 (IV)의 히드라진 유도체(특히 메틸히드라진)의 반응에서, 온도, 용량 및 용매를 선택하여 원하는 피라졸 및 제어할 원치않는 피라졸의 이성체비를 최소화하는 것이 가능함이 밝혀졌다.
2-(디클로로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 및 메틸히드라진이 출발물질로 사용되는 경우, 본 발명에 따른 방법 (b)는 다음과 같은 반응식으로 나타내어질 수 있다:
Figure 112006032677094-PCT00008
본 발명에 따른 방법 (b)를 수행하는데 출발물질로 필요한 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르는 또한 본 발명의 특허대상이며 본 발명에 따른 방법 (a)에 따라 제조될 수 있다(상기 참조).
본 발명에 따른 방법 (b)를 수행하는데 출발물질로 또한 필요한 히드라진 유 도체는 화학식 (IV)에 의해 일반적으로 정의된다. 이 화학식에서, R4는 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1 내지 5개의 불소, 염소 및/또는 브롬 원자를 가지는 C1-C2-할로알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 페닐, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필 또는 t-부틸, 가장 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
화학식 (IV)의 히드라진 유도체는 공지된 합성 시약이다.
본 발명에 따른 방법 (b)에서, 피라졸로의 폐환은 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 이들은 바람직하게는 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 메틸-t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 또는 사이클로헥사논; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예를 들어 디메틸설폭사이드 또는 설폰, 예를 들어 설폴란을 포함한다. 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사 이클로헥산이 특히 바람직하고, 톨루엔 또는 크실렌이 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 방법 (b)에서, 피라졸로 폐환시키는데 비교적 좁은 온도 범위에서 수행하는 것이 필요하다. 저온이 보다 좋다. 그러나, 너무 낮은 온도는 경제적인 면에서 비경제적이다. 일반적으로, 수행 온도는 -50 내지 +20 ℃, 바람직하게는 -30 내지 0 ℃, 보다 바람직하게는 -20 내지 0 ℃이다.
본 발명에 따른 방법 (b)에서, 피라졸로의 폐환은 일반적으로 대기압하에 수행된다. 그러나, 승압 또는 감압하에서 수행하는 것이 또한 가능하다.
본 발명에 따른 방법 (b)에서, 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르 또는 히드라진 유도체중 어느 하나를 먼저 피라졸 폐환에 도입할 수 있다. 그러나, 목적하는 피라졸 유도체를 고수율 및 선택성으로 수득하기 위하여는 선행기술과 달리, 히드라진 유도체를 먼저 도입하고, 화학식 (I)의 에스테르를 첨가하는 것이 유리하다.
반응 완료후, 물로 우선 추출을 행하고, 유기상을 제거한 후, 용매를 증류 제거한다. 적당치 않은 이성체 (1-메틸-5-디플루오로메틸피라졸-4-카복실산)은 대부분의 경우 결정화에 의해 제거될 수 있다. 먼저 산으로 가수분해시킨 후, 이어서 재결정하는 것이 또한 가능하다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르를 먼저 본 발명에 따른 방법 (a)에 의해 제조하고, 이를 분리후 또는 직접 반응시키며, 본 발명에 따른 방법 (b)에서 화학식 (IV)의 히드라진 유도체로 폐환시킴을 특징으로 하여, 화학식 (V)의 3-디할로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에스테르를 제조하는 종합적인 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 방법 (b)에 의해 수득가능한 3-디할로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에스테르중 일부는 신규하다. 본 출원은 또한 화학식 (V-a)의 3-디할로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에스테르를 제공한다:
Figure 112006032677094-PCT00009
상기 식에서,
R은 C1-C4-알킬을 나타내고,
X11 및 X22는 각각 염소를 나타내며,
R4는 C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 각 경우에 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알킬티오-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알콕시-C1-C4-알킬을 나타내거나, 페닐을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르의 제조방법 및 화학식 (V)의 디할로메틸-치환된 피라졸 유도체를 제조하기 위한 그의 용도가 본 발명을 좀 더 상세히 설명할 목적으로 제공되는 하기 실시예로 설명된다. 그러나, 실시예를 제한적인 의미로 해석하여서는 안된다.
제조 실시예
실시예 1
Figure 112006032677094-PCT00010
71.6 g(0.5 mol)의 에틸 디메틸아미노아크릴레이트를 150 ml의 톨루엔에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 이 용액에 73.7 g(0.5 mol)의 디클로로아세틸 클로라이드(50 ml 톨루엔에 용해된)를 0-3 ℃에서 교반하면서 30-40 분간 적가하였다. 그후, 동일 온도에서 200 g의 10% 수산화나트륨을 20 분이내에 적가하였으며, 이동안 황색 유제가 형성되었다. 혼합물을 0-3 ℃에서 3 시간동안 더 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 100 ml의 톨루엔으로 추출하고, 유기상을 합해 물 100 ml로 세척하였다. 톨루엔 상을 초기 증류하여 건조시키고, 다음 단계에 사용하였다(실시예 4 참조).
톨루엔을 증류시켜 생성물을 분리하였다. 101.9 g(이론치의 80.2%)의 에틸 2-(디클로로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트를 수득하였다.
1H-NMR (CD3CN): δ = 7.93 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.15-4.19 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.25-1.29 (t, 3H) ppm.
실시예 2
Figure 112006032677094-PCT00011
57.6 g의 메틸 디메틸아미노아크릴레이트를 실시예 1과 유사한 방식으로 반응시켜 95.2 g(이론치의 79.3%)의 메틸 2-(디클로로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트를 수득하였다.
실시예 3
Figure 112006032677094-PCT00012
71.6 g(0.5 mol)의 에틸 디메틸아미노아크릴레이트를 150 ml의 톨루엔에 용해시키고, 이어서, 이 용액에 50 ml 톨루엔중의 73.7 g(0.5 mol)의 디클로로아세틸 클로라이드 용액을 0-3 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 그후, 동일 온도에서 200 g의 10% 수산화나트륨을 20 분이내에 적가하였으며, 이동안 황색 유제가 형성되었다. 혼합물을 0-3 ℃에서 3 시간동안 더 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 100 ml의 톨루엔으로 추출하고, 유기상을 합해 물 100 ml로 세척하였다. 톨루엔 상을 초기 증류하여 건조시키고, 다음 단계에 사용하였다(실시예 4 참조).
톨루엔을 증류시켜 생성물을 분리하였다. 106.7 g(이론치의 84%)의 에틸 2-(디클로로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트를 수득하였다.
실시예 4
Figure 112006032677094-PCT00013
원치않는 이성체
940 ml 톨루엔중의 44.26 g의 메틸히드라진에 940 ml 톨루엔중의 239.3 g의 에틸 2-(디클로로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 용액을 0 ℃에서 45 분간 보호 가스하에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 3 시간동안 교반한 후, 실온으로 방치하고, 20-25 ℃에서 2 시간동안 더 교반하였다. 물 200 ml를 첨가한 후, 톨루엔 상을 제거하고, 수성상을 매회 200 ml의 톨루엔으로 2회 이상 추출하였다. 톨루엔 상을 물 300 ml로 세척하고, 초기 증류시켰다.
에틸 3-(디클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(수율: 이론치의 77.5%)를 원치않는 이성체 [에틸 5-(디클로로메틸)-1-메틸-lH-피라졸-4-카복실레이트]와 81.4:18.6 (GC/MS-분석) 비율의 혼합물로 수득하였다. 순수한 에틸 3-(디클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트는 41 ℃에서 용융된다.
실시예 4와 유사한 방식으로 실시예 5 내지 8을 수행하였다. 각 경우, 용 매, 반응 온도 및 반응물 첨가 순서는 달라진다. 선택된 반응 조건에 따라 상이한 이성체 비가 얻어진다. 이들 실시예의 결과를 하기 표 1에 요약하여 나타내었다.
표 1
실시예 반응 온도 용매 초기 충전물 이성체 비
5 -20 ℃ 톨루엔 메틸히드라진 87.3:12.7
6 +20 ℃ 톨루엔 메틸히드라진 69.9:30.1
7 +40 ℃ 톨루엔 메틸히드라진 61.7:38.3
8 0 ℃ 톨루엔 에틸 2-(디클로로아세틸)-3- (디메틸아미노)아크릴레이트 67.9:32.1
실시예 9
Figure 112006032677094-PCT00014
14.3 g(0.1 mol)의 에틸 디메틸아미노아크릴레이트 및 75 ml 톨루엔중의 9.5 g(0.1 mol)의 98% 2-메틸피리딘에 25 ml 톨루엔중의 14.7 g(0.1 mol)의 디클로로아세틸 클로라이드 용액을 0 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 30 분동안 교반하였다. 물 100 ml를 첨가한 후, 상을 분리하고, 수성상을 50 ml의 톨루엔으로 추출한 다음, 유기상을 합해 물 50 ml로 세척하였다. 톨루엔 상을 초기 증류하여 건조시키고, 다음 단계에 사용하였다(실시예 4 참조).
톨루엔을 증류시켜 생성물을 분리할 수 있다. 23.2 g(이론치의 91.3%)의 에틸 2-(디클로로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트(융점 71-72 ℃)를 수득하였다.
실시예 10
Figure 112006032677094-PCT00015
6.9 g(0.05 mol)의 93% 메틸 디메틸아미노아크릴레이트 및 40 ml 톨루엔중의 4.7 g(0.05 mol)의 98% 2-메틸피리딘에 15 ml 톨루엔중의 7.4 g(0.05 mol)의 디클로로아세틸 클로라이드 용액을 0 ℃에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 방치하고, 30 분동안 교반하였다. 물 50 ml를 첨가한 후, 상을 분리하고, 수성상을 50 ml의 톨루엔으로 추출한 다음, 유기상을 합해 물 50 ml로 세척하였다. 톨루엔 상을 초기 증류하여 건조시키고, 다음 단계에 사용하였다(실시예 11 참조).
톨루엔을 증류시켜 생성물을 분리할 수 있다. 10.4 g(95%, 이론치의 82.3%)의 메틸 2-(디클로로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트를 수득하였다.
실시예 11
Figure 112006032677094-PCT00016
원치않는 이성체
60 ml 톨루엔중의 2.8 g(0.06 mol)의 메틸히드라진에 60 ml 톨루엔중의 15.2 g(0.06 mol)의 메틸 2-(디클로로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 용액을 -50 ℃에서 45 분간 보호 가스하에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 -50 ℃에서 3 시간동안 교반한 후, 실온으로 방치하고, 2 시간동안 더 교반하였다. 물 60 ml를 첨가한 후, 상을 분리하고, 수성상을 30 ml의 톨루엔으로 추출한 다음, 유기상을 합해 물 30 ml로 세척하였다.
톨루엔을 증류시킨 후, 12.6 g(이론치의 83%)의 메틸 3-(디클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 원치않는 이성체 [메틸 5-(디클로로메틸)-1-메틸-lH-피라졸-4-카복실레이트]와 93.8:6.2 (GC/MS-분석) 비율의 혼합물로 수득하였다.
생성물을 디이소프로필 에테르(융점 115 ℃)로부터 재결정하였다.
실시예 12
Figure 112006032677094-PCT00017
200 ml 톨루엔중의 26 g의 디플루오로아세틸 클로라이드에 200 ml 톨루엔중의 32.5 g의 에틸 디메틸아미노아크릴레이트를 0 ℃에서 보호 가스하에 교반하면서 적가하였다. 그후, 90.85 g의 10% 수산화나트륨을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 3 시간동안 교반한 후, 실온으로 방치하였다. 상을 분리하였다. 수성상을 80 ml의 톨루엔으로 추출하고, 유기상을 합해 물 80 ml로 세척하였다. 톨루엔 상을 초기 증류하여 건조시키고, 다음 단계에 사용하였다(실시예 11 참조).
톨루엔을 증류시켜 생성물을 분리할 수 있다. 37.2 g(이론치의 74%)의 에틸 2-(디플루오로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트를 수득하였다.
1H-NMR (CD3CN): δ = 7.88 (s, 1H), 6.47, 6.61 및 6.74 (t, 1H), 4.13-4.19 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.25-1.28 (t, 3H) ppm.
실시예 13
Figure 112006032677094-PCT00018
원치않는 이성체
600 ml 톨루엔중의 31.2 g의 메틸히드라진에 400 ml 톨루엔중의 125.3 g의 에틸 2-(디플루오로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 용액을 -20 ℃에서 45 분간 보호 가스하에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 3 시간동안 교반한 후, 실온으로 방치하고, 20-25 ℃에서 2 시간동안 더 교반하였다. 물 500 ml를 첨가한 후, 톨루엔 상을 제거하고, 수성상을 매회 100 ml의 톨루엔으로 2회 이상 추출하였다. 톨루엔 상을 합해 물 300 ml로 세척하고, 초기 증류시켰다.
에틸 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(수율: 이론치의 89.7%)를 원치않는 이성체 [에틸 5-(디플루오로메틸)-1-메틸-lH-피라졸-4-카복실레이트]와 89.2:10.8 (GC/MS-분석) 비율의 혼합물로 수득하였다.
실시예 14
Figure 112006032677094-PCT00019
28.9 g(0.2 mol)의 에틸 디메틸아미노아크릴레이트 및 150 ml 톨루엔중의 24.7 g(0.2 mol)의 5-에틸-2-메틸피리딘 용액에 50 ml 톨루엔중의 30.4 g(0.2 mol)의 디클로로아세틸 클로라이드를 실온에서 15 분간 적가하였다. 형성된 황색 현탁액을 동일 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 물 200 ml를 추가한 후, 상을 분리하고, 수성상을 50 ml의 톨루엔으로 추출한 다음, 유기상을 합해 물 50 ml로 세척하고, 건조시키고, 농축하고, 고진공하에 탈기하였다.
47.6 g(이론치의 92.1%)의 에틸 2-(디클로로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트(융점 73 ℃)를 수득하였다.
비교예 1
(US 5,498,624호의 실시예, 칼럼 4 및 5와 유사)
Figure 112006032677094-PCT00020
원치않는 이성체
35 ml 에탄올(무수)중의 7.1 g(0.028 mol)의 에틸 2-디클로로아세틸-3-(디메 틸아미노)아크릴레이트에 5 ml 에탄올(무수)중의 1.3 g(0.028 mol)의 메틸히드라진 용액을 0 ℃에서 40 분간 보호 가스하에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 2 시간동안 가열환류시키고, 실온으로 방치한 후, 용액을 2 시간동안 더 교반하였다. 에탄올을 증류시키고, 물 50 ml 및 디클로로메탄 50 ml를 첨가하고, 상을 분리하고, 수성상을 30 ml의 디클로로메탄으로 추출한 다음, 유기상을 합해 물 30 ml로 세척하였다.
디클로로메탄을 증류시킨 후, 6.5 g(이론치의 37.5%)의 에틸 3-(디클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 원치않는 이성체와 40.3:59.7 비율의 혼합물로 수득하였다.
비교예 2
(WO 03/051820호의 실시예 3과 유사)
Figure 112006032677094-PCT00021
75 ml 톨루엔중의 11.1 g(0.11 mol)의 트리에틸아민 및 14.3 g(0.1 mol)의 에틸 디메틸아미노아크릴레이트에 25 ml 톨루엔중의 16.2 g(0.11 mol)의 디클로로아세틸 클로라이드 용액을 -10 내지 -5 ℃에서 교반하면서 적가하고, 혼합물을 50 ℃로 가열하였다. 물 100 ml를 첨가하고, 상을 분리한 후, 수성상을 50 ml의 톨루엔으로 추출한 다음, 유기상을 합해 물 50 ml로 세척하였다.
톨루엔을 증류시킨 후, 47.8% 에틸 2-(디클로로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트(이론치의 44.6%에 상응)를 함유하는 짙은 오일 23.7 g을 수득하였다.
비교예 3
(WO 03/051820호의 실시예 4와 유사)
Figure 112006032677094-PCT00022
원치않는 이성체
50 ml 톨루엔중의 12.7 g(0.05 mol)의 에틸 2-(디클로로아세틸)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트에 10 ml 톨루엔중의 2.3 g(0.05 mol)의 메틸히드라진 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 톨루엔을 감압(<100 mbar)하 및 최대 45 ℃의 온도에서 증류시켰다. 생성물을 물로 결정화하지 않았다. 디클로로메탄으로 2회 추출한 후, 유기상을 합해 물로 세척하고, 농축하였다.
11.1 g의 에틸 3-(디클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트를 원치않는 이성체 [에틸 5-(디클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트]와 67.9:32.1 (GC/MS 분석) 비율의 혼합물로 적색 오일로서 수득하였다.

Claims (7)

  1. 화학식 (II)의 산 할라이드를 수불혼화성 유기 용매중에 염기의 존재하에서 화학식 (III)의 디알킬아미노아크릴산 에스테르와 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르의 제조방법:
    Figure 112006032677094-PCT00023
    Figure 112006032677094-PCT00024
    Figure 112006032677094-PCT00025
    상기 식에서,
    R, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4-알킬이고,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 불소, 염소 또는 브롬이며,
    Hal은 불소, 염소 또는 브롬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 사용된 염기가 피리딘, 피콜린, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,4,6-콜리딘, 퀴놀린 또는 퀴날딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르:
    Figure 112006032677094-PCT00026
    상기 식에서,
    R, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4-알킬이고,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 불소, 염소 또는 브롬이다.
  4. 화학식 (V)의 3-디할로메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에스테르를 제조하기 위한 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르의 용도:
    Figure 112006032677094-PCT00027
    상기 식에서,
    R은 C1-C4-알킬을 나타내고,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 불소, 염소 또는 브롬을 나타내며,
    R4는 C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 각 경우에 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알킬티오-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알콕시-C1-C4-알킬을 나타내거나, 페닐을 나타낸다.
  5. 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르를 비양성자성 용매의 존재하에 -50 내지 0 ℃의 온도에서 화학식 (IV)의 히드라진 유도체와 반응시킴으로 특징으로 하는, 화학식 (V)의 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르의 제조방법:
    Figure 112006032677094-PCT00028
    Figure 112006032677094-PCT00029
    Figure 112006032677094-PCT00030
    상기 식에서,
    R, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4-알킬을 나타내고,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 불소, 염소 또는 브롬을 나타내며,
    R4는 C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 각 경우에 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알킬티오-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알콕시-C1-C4-알킬을 나타내거나, 페닐을 나타낸다.
  6. 제 5 항에 있어서, 화학식 (I)의 2-디할로아실-3-아미노아크릴산 에스테르가 제 1 항에 따른 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (V)의 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르의 제조방법
  7. 화학식 (V-a)의 3-디클로로메틸피라졸-4-카복실산 에스테르:
    Figure 112006032677094-PCT00031
    상기 식에서,
    R은 C1-C4-알킬을 나타내고,
    X11 및 X22는 각각 염소를 나타내며,
    R4는 C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 각 경우에 1 내지 5개의 할로겐 원자를 가지는 C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알킬티오-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-할로알콕시-C1-C4-알킬을 나타내거나, 페닐을 나타낸다.
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