wo 2005/042468 Ai VerSflentlicht: Zur Eridarung der Zweibuchstaben-Codes und der anderen Áb- — mil internati.ona.lem Recherchenbericht kürzmgen wird auf die Erkldrungen ("Guidance Notes on Co- — vor Ablauf derfür Ánderungen der Ansprüche geitenden des andAbbreviations") amAnfangjeder regularen Ausgabe der Frist; Vewffenttichung wird wiederholt. falls Ánderungen PCI-Gazette verwiesen. eintreffen ·
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PREPARACION DE ESTERES DEL ACIDO 2 -DIHALOACIL-3 -AMINOACRILICO Y ESTERES DEL ACIDO 3 -DIHALO ETILPIRAZOL-4-CARBOXILICO
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un nuevo proceso para preparar esteres del ácido 2-dihaloacil-3-aminoacr£lico haciendo reaccionar haluros de ácido con esteres dialquilaminoacrílicos, con su uso para la preparación de 3-dihalometilpirazoles, con un proceso para preparar 3-dihalometilpirazoles y también con nuevos 3-dihalometilpirazoles . ANTECEDENTES DE LA INVENCION Ya es conocido que los ásteres aminoacrílieos trihaloacilados se obtienen cuando las cloroacroleínas apropiadas se hacen reaccionar con una amina sustituida. Las cloroacroleínas requeridas como materiales iniciadores se obtienen a partir de los trihaloacetoacetatos correspondientes por medio de la reacción de Vilsmexer. Una desventaja de este proceso es que el tricloruro de óxido de fósforo tiene que usarse en la reacción de Vilsmeier y otra es que los rendimientos globales a escala industrial no son satisfactorios (cf . Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8751-8754) . También es sabido que los trihaloacilaminopropenoatos se obtienen haciendo reaccionar trihaloacetoacetatos con acétales de dialquilformamida (cf . EP-A 1 00-0 926) . Una
EF . : 171965 2
desventaja aquí es que el compuesto desacilado se presenta como un subproducto y tiene que removerse del producto deseado. También es sabido que los derivados del ácido 2-perhaloacil-3-aminoacrílico pueden obtenerse haciendo reaccionar los ésteres 3 -aminoacrílicos con. anhídridos perhaloalquilcarboxílicos (cf . WO 03/051820) . Este proceso es inapropiado para preparar derivados del ácido aminoacrílico dihaloacilo sustituido, dado que el cloruro de hidrógeno se elimina en presencia de trietilamina cuando hay un o£-hidrógeno. Los dihalocetenos resultantes son compuestos muy inestables (cf. J". Org. Chem. 1968, 33, 816) que tienden a polimerizarse. Pueden obtenerse derivados de 3-difluorometilpirazol cuando se hacen reaccionar 2- (difluoroacetil) -3-alcoxiacrilatos con hidrazinas en solventes próticos (cf. US 5,498,624). Los rendimientos de este proceso dejan mucho, que desear, dado que los pirazoles isoméricos indeseados se forman en un alto porcentaje y surgen pérdidas adicionales en el aislamiento del isómero deseado. Por lo tanto, la aplicación industrial de tal proceso es apenas posible por razones económicas. En la reacción para cerrar el anillo de los acrilatos de alcoxi con derivados de hidrazina, se forma un alto porcentaje (hasta 88%) del ácido 5-haloalquilpirazol-4-carboxílico indeseado (cf . J. Het. Che . 1987 , 24, 693) . Los alcoxiacrilatos de dihalometilo.se preparan a partir de los ésteres dihaloacetoacéticos .. . Los ásteres 3
dihaloacetoacéti-cos no están disponibles industrialmente y requieren una tecnología compleja {uso de ceteno) . Por lo tanto, estos compuestos no pueden prepararse de una manera económica-. La WO 03/051820 describe que los derivados del ácido 2-perhaloacil-3-aminoacrílico pueden hacerse reaccionar con hidrazinas para dar pirazoles 3-perhalo sustituidos. El uso de un solvente aprótico reduce la formación del isómero indeseado, pero es aún considerable en el caso de la aplicación para los compuestos de dihalo inventivos (Ejemplo Comparativo 3) . BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De esta manera, es_ un objetivo de _la presente invención proporcionar procesos nuevos, económicos mediante los cuales puedan obtenerse ásteres 2-dihaloacil-3-aminoacrílicos con un alto rendimiento global y alta pureza y puedan convertirse con alta selectividad a los ésteres 3-dihalometilpirazol-4-carboxílicos deseados. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De esta manera, la presente invención proporciona un proceso para preparar ésteres 2-dihaloacil-3-aminoacrílicos de la fórmula (I) :
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en la que R, R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C4 y X1 y X2 son cada uno independientemente flúor, cloro o bromo, caracterizado porque a) haluros ácidos de la fórmula (II) :
en la que Hal es flúor, cloro o bromo y X1 y X2 son cada uno independientemente flúor, cloro o bromo se hacen reaccionar con ésteres dialquilaminoacrilicos de la fórmula (III) :
en la que R, R1 y R2 son cada uno como se definieron anteriormente en un solvente orgánico inmiscible en agua en presencia de una base. De manera sorpresiva, los ésteres 2-dihaloacil-3-amino- 5
acrílieos de la fórmula (I) pueden prepararse bajo las condiciones inventivas con buenos rendimientos en alta pureza, por lo que el proceso de acuerdo con la invención supera las desventajas mencionadas anteriormente de los procesos preparativos existentes similares. En particular, se ha encontrado que, de manera sorpresiva, con piridina o derivados de piridina, a diferencia de otras aminas terciarias, por ejemplo trietilamina, la formación de dihaloceteno se suprime y de esta manera, en particular, se obtienen altos rendimientos. Cuando los materiales iniciadores usados son el cloruro de dicloroacetilo y dimetilaminoacrilato de etilo, y la base usada es hidróxido de sodio, el proceso de acuerdo con la invención (a) puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de reacción 1. ESQUEMA DE REACCION 1
Los haluros ácidos usados como materiales iniciadores cuando se lleva a cabo el proceso de acuerdo con la invención {a) en general, se definen por la fórmula (II) . En esta fórmula, Hal es de preferencia flúor o cloro, más preferentemente cloro. X es de preferencia flúor o cloro.
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Los haluros ácidos de la fórmula (II) son químicos de síntesis conocidos. Los esteres dialquilaminoacrílicos que también se usan como materiales iniciadores cuando se lleva a cabo el proceso de acuerdo con la invención (a) , en general, se definen por la fórmula (III) . En esta fórmula, , R1 y R2 son cada uno independientemente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. R es más preferentemente metilo o etilo; R1 y R2 son más preferentemente cada uno independientemente metilo o etilo, -más preferentemente cada uno metilo. Los esteres dialquilaminoacrílicos de la fórmula (III) son químicos de síntesis conocidos. El proceso de acuerdo con la invención (a) se lleva a cabo en presencia de un solvente orgánico inmiscible en agua. Estos incluyen, de preferencia, hidrocarburos alif ticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano. Se da preferencia en particular al uso de tolueno¡ xileno, clorobenceno, n-hexano, ci-clohexano o ¦ metilciclohexano, se da preferencia muy particular a tolueno o xileno. El proceso de acuerdo con la invención (a) se lleva a cabo en presencia de una base. Par icularmente apropiadas 7
para este propósito son las bases acuosas inorgánicas, piridina o derivados de piridina. Se da preferencia particular al uso de hidróxidos de metales alcalinoterreos o alcalinos, carbonatos o carbonatos ácidos, por ejemplo, hidroxido de sodio, hidróxidó de potasio, hidróxido de litio, hidroxido de calcio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de potasio o carbonato ácido de sodio. Se da preferencia particular al uso de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio, preferencia muy particular al hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. La base inorgánica se usa de preferencia como una solución acuosa en concentraciones entre 10 y 40%. De preferencia, también se usan como bases piridina, 2-, 3- ó 4-metilpiridina, 2 -metil-5-etil-piridina, 2 , , 6-colidina, 2- ó 4-n-propilpiridina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina o quinaldina, más preferentemente piridina, 2-metil-5-etilpiridina, 2 , 4 , 6-colidina, quinolina o quxnaldina. Cuando se lleva a cabo el proceso de acuerdo con la invención (a), es necesario trabajar dentro de un intervalo de temperatura relativamente pequeño. En . general, las temperaturas de trabajo son de -20°C a +50°C, de preferencia -10°C a +30°C. El proceso de acuerdo con la invención (a) en general se. lleva a cabo bajo presión atmosférica. Sin embargo, también 8
es posible trabajar bajo presión elevada, por ejemplo cuando se usa fluoruro o cloruro de dlifluoroacetilo volátil. El tiempo de reacción no es critico y puede seleccionarse dentro . de un intervalo relativamente amplio dependiendo del tamaño del lote. Cuando se lleva a cabo el proceso de acuerdo con la invención (a) , para 1 mol de haluro de ácido de la fórmula (II), en general se usan entre 0.5 mol y 3 mol, de preferencia entre 0.5 mol y 1.5 mol, más preferentemente entre 0.9 mol y 1.0 mol, de éster dialquilaminoacrílico de la fórmula (III) . En general, la base se usa en una cantidad equimolar la haluro de ácido de la fórmula (II) . · ¦ · Se da preferencia a cargar inicialmente el haluro de ácido de la fórmula (II) disuelto en el solvente y adicionar el éster dialquilaminoacrílico de la fórmula (III). Sin embargo, también es posible la secuencia inversa. Subsecuentemente, la base usada se dosifica. Una vez que se completa la reacción, el hidrohaluro del derivado de piridina puede llevarse en solución con agua o la fase acuosa presente puede removerse por separación de fases. Los esteres 2-dihaloacil-3-aminoacrílicos de la fórmula (I) pueden usarse en la siguiente etapa de reacción (síntesis de pirazol) sin purificación adicional en la fase orgánica restante, opcionalmente después del secado, por ejemplo por destilación incipiente del solvente.
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Los ésteres 2-dihaloacil-3-aminoacrílicos de la fórmula (I) que pueden prepararse mediante el proceso de acuerdo con la invención (a) son nuevos y asimismo, forman parte del asunto relacionado de la solicitud. Los ésteres 2-dihaloacil-3-aminoacrílicos de la fórmula
(I) son intermediarios valiosos para la preparación de derivados del ácido pirazolilcarboxílico dihalometil sustituido que, en cambio, constituyen precursores de los ingredientes fungicidas activos (cf. WO 03/070705) . Por lo tanto, esta solicitud proporciona asimismo el uso de ésteres 2-dihaloacil-3-aminoacrílieos de la fórmula (I) para - preparar.-ésteres 3-dihalometil-lH-pirazol-4-carboxilicos de la fórmula (V) . Estos ésteres pueden hidrolizarse opcionalmente al ácido, y opcionalmente derivarse adicionalmente a los haluros ácidos correspondientes. El ácido y el haluro ácido después pueden convertirse a las carboxamidas fungicidamente activas (cf. WO 03/070705) . Asimismo, la presente invención proporciona un proceso para preparar ésteres 3-dihaloinetilpirazol-4-carboxilicos de la fórmula (V) :
en la que 10
R es alquilo C1-C4, X1 y X2 son cada uno independientemente flúor, cloro o bromo, R4 es alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, , alquenilo Cz~ e, cicloalquilo C^-Ce, alquiltio Ci-C^-alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 , haloalquiltio ¦ C1-C4-alquilo C1-C4, haloalcoxi Ci-C4-alquilo C1-C4 que tienen en cada caso 1 a 5 átomos de halógeno o es fenilo, caracterizado porque b) ésteres 2-dihaloacil-3-aminoacrilicos de la fórmula
(I)
en la que R, R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo C1-C4 y X1 y X2 son cada uno independientemente flúor, cloro o-, bromo, se hacen reaccionar con derivados de hidrazina de la fórmula (IV)
R -NH-NH2 (IV) en la que R4 es como se definió anteriormente 11
a temperaturas de -50°C a 0°C en presencia de un solvente aprótico . ' ' De acuerdo con la técnica anterior, los ásteres 2-dihaloacil-3-aminoacrílicos de la fórmula (I) se hacen reaccionar típicamente con derivados de hidrazina en etanol como un solvente (cf. US 5,498,624). Esto también da el isómero de pirazol incorrecto (ácido l-metil-5-difluorometilpirazol-4-carboxílico) a un grado considerable (relación de isómero correcto/incorrecto 65:35), que puede removerse por destilación. El rendimiento del isómero deseado es únicamente de 46.8% teórico. Asimismo, la aplicación de las, condiciones de . _ WO _03/05182_0 a. los,, derivados de dihalometilo de la invención únicamente proporciona una relación de isómero de aproximadamente 68:32 (Ejemplo Comparativo 3) . Sorpresivamente, se ha encontrado ahora que en la reacción de los esteres 2-dihaloacil-3 -aminoacrílieos de la fórmula (I) con derivados de hidrazina de la fórmula (IV) (especialmente con metilhidrazina) , la selección . de la temperatura, la dosificación y el solvente permite que sea controlada y minimizada la relación isomérica del pirazol deseado a indeseado. Cuando se usan 2- (dicloroacetil) -3- (dimetilamino) acrilato de etilo y metilhidrazina como los materiales iniciadores, el progreso del proceso de acuerdo 12
con la invención (b) puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de reacción 2. ESQUEMA DE REACCION 2
Los ésteres 2-dihaloacil-3-aminoacrílicos de la fórmula (I) requeridos como materiales iniciadores cuando se lleva a cabo el proceso de acuerdo con la invención (b) forman parte asimismo de esta invención y pueden prepararse mediante el proceso de acuerdo con la invención (a) (ver anteriormente) . Los derivados de hidrazina que también se requieren como materiales iniciadores cuando se lleva a cabo el proceso de acuerdo con la invención (b) , en general, se definen por la fórmula (IV) . En esta fórmula, R4 es de preferencia - metilo, ' etilo, n-propilo, isopropilo, haloalquilo Ci-C2 que tiene 1 a 5 átomos de flúor, cloro. y/o bromo, hidroximetilo, hidroxietilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo, más preferentemente metilo, etilo, isopropilo, n-propilo o ter-butilo, más preferentemente metilo. Los derivados de hidrazina de la fórmula (IV) son químicos -de síntesis conocidos. En el proceso de acuerdo con la invención (b) , el cierre 13
del anillo al pirazol se lleva a cabo en presencia de un solvente aprótico. Estos incluyen de preferencia hidrocarburos alif ticos, alicíclicos o aromáticos, por ejemplo, éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno o decalina, e hidrocarburos halogenados, por ejemplo, clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano, éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, metil ter-butil éter, metil ter-amil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1, 2-dimetoxietano, 1 , 2-dietoxietano o anisol; nitrilo, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona o ciclohexanona; amidas, tales como ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilformamida, N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo o sulfonas, tales como sulfolano. Se da preferencia particular al uso de tolueno, xileno, clorobenceno, n-hexano, ciclohexano o metilciclohexano, muy particular preferencia a tolueno o xileno. En el proceso de acuerdo con la invención (b) , es necesario en el cierre del anillo al pirazol, trabajar dentro de un intervalo de temperatura relativamente pequeño. A menor temperatura> mejor. Sin embargo, las temperaturas excesivamente bajas no son económicas desde un punto de vista 14
económico. En general, las temperaturas de trabajo son de -50°C a +20°C, de preferencia -30°C a 0°C, más preferentemente -20°C a 0°C. En el proceso de acuerdo con la invención (b) , el cierre del anillo al pirazol, en general, se lleva a cabo bajo presión atmosférica. Sin embargo, también es posible trabajar bajo presión elevada o reducida. En el proceso de acuerdo con la invención (b) , el éster 2-di aloacil-3-aminoacr£lico de la fórmula (I) o el derivado de hidrazina pueden cargarse inicialmente en el cierre del anillo al pirazol. Sin embargo, para obtener el derivado de pirazol deseado en alto rendimiento y selectividad, es ventajoso, contrario con la técnica anterior, cargar inicialmente el derivado de hidrazina y dosificarlo en el éster de la fórmula (I) . Una vez que se completa la reacción, la extracción se efectúa inicialmente con agua, la fase orgánica se remueve y el solvente se remueve por destilación. El isómero incorrecto (ácido l-metil-5-difluorometilpirazol-4-carboxilico) , en muchos casos, puede removerse por cristalización. También es posible hidrolizar primero al ácido y subsecuentemente recristalizarlo . Esta invención también proporciona el proceso global para preparar ésteres del ácido .3-dihalometil-lH-pirazol-4-carboxilico de la fórmula (V) , caracterizado porgue los 15
ásteres 2-dihaloacil-3-aminoacrílicos de la fórmula (I) se preparan primero medíante el proceso de acuerdo con- la invención (a) y éstos sé hacen reaccionar adicionalmente después del aislamiento o directamente, y se ciclizan con derivados de hidrazina de la fórmula (IV) en el proceso de acuerdo con la invención (b) . Algunos de los ésteres 3-dihalometil-lH-pirazol~4-carboxílieos obtenidos mediante el proceso de acuerdo con. la invención (b) son nuevos. Asimismo, esta solicitud proporciona ésteres 3-dihalometil-lH-pirazol-4-carboxílicos de la fórmula (V-a) :
en la que R es alquilo Ci-C4; · X11 y X22 son cada uno cloro, R4 es alquilo Ci~-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, , alquenilo C2- C6, cicloalquilo C3-C6, alquiltio Ci-C4-alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4-alquilo Ci~C4, haloalquilo Ci-C4, haloalquiltio Ci-C-alquilo C1-C4, haloalcoxi €i-C4-alquilo Ci~C4 que tienen en cada caso 1 a 5 átomos de halógeno o es fenilo. La preparación de la invención de los ésteres 2- 16
dihaloacil-3-am.inoacrílieos de la fórmula (?) , y también su uso para preparar los derivados de pirazol dihalometil sustituidos de la fórmula (V), se describen en los · siguientes ejemplos, que ilustran adicionalmente la descripción anterior. Sin embargo, los ejemplos no deberían interpretarse de una manera restrictiva. EJEMPLOS DE PREPARACIÓN Ejemplo 1
71.6 g (0.5 mol) de dimetilaminoacrilato de etilo se disuelven en 150 mi de tolueno y la mezcla se enfría a 0°C. Subsecuentemente, 73.7 g {0.5 mol) de cloruro de dicloroacetilo (disuelto en 50 mi de tolueno) se adicionan gota a gota a 0-3 °C dentro de 30-40 minutos con agitación a la solución. Después, a la misma temperatura, se adicionan gota a gota 200 g de una solución de hidróxido de sodio l 10% dentro de 20 min, en el transcurso de la cual se forma una emulsión amarilla. La mezcla se agita a 0-3°C durante 3 h adicionales y se deja llegar a la temperatura ambi-ente. Las fases se separan, ha fase acuosa se extrae con 100 mi de tolueno y las - fases combinadas se lavan con 100 mi de agua.
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La fase de tolueno se seca por destilación incipiente y se usa en la siguiente etapa (ver el Ejemplo 4) . El producto puede aislarse por destilación del tolueno. ¦ Se obtienen 101.9 g (80.2% teórico) de 2- (dicloroacetil) -3- (dimetilamino) acrilato de etilo. 1H-R N (CD3CN) : d = 7.93 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 4.15-4.19 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 1.25-1.29 (t, 3H) ppm. Ejemplo 2
57.6 g de dimetilaminoacrilato de metilo . se hacen reaccionar de una manera similar al Ejemplo 1 para obtener 95.2 g (79.3% teórico) de 2- (dicloroacetil) -3-(dimetilamino) acrilato de metilo. Ejemplo 3
71.6 g (0.5 mol.) de dimetilaminoacrilato de etilo se disuelven en 150 mi de tolueno y se adicionan gota a gota con agitación a 0-3°C a una solución de 73.7 g (0.5 mol) de 18
cloruro de dicloroacetilo en 50 mi de tolueno. Después, a la misma temperatura, se adicionan 200 g de una solución de hidróxido de sodio al 10% gota a gota dentro de 20 min, en el transcurso de la cual se forma una emulsión amarilla. La mezcla se agita a 0-3 °C durante 3 h adicionales y se deja llegar a la temperatura ambiente. Las fases se separan. La fase acuosa se extrae con 100 mi de tolueno y las fases combinadas se lavan con 100 mi de agua. La fase de tolueno se seca por destilación incipiente y se usa en la siguiente etapa (ver el Ejemplo 4) . El producto puede aislarse por destilación del tolueno. Se obtienen 106.7 g (84% teórico) de 2- (dicloroacetil) -3- (dimetilamino) acrilato de etilo. Ej emplo 4
Una solución de 239.3 de 2- (dicloroacetil) -3- (dimetilamino) acrilato de etilo en 940 mi de tolueno se adiciona gota a gota con agitación y bajo gas protector a 0°C dentro de 45 min a -44.26 g de metilhidrazina en 940 mi de tolueno. La mezcla se agita a 0°C durante 3 h, se deja llegar 19
a la temperatura ambiente y se agita a 20-25°C durante otras 2 h. Después de que se han adicionado 200 mi de agua, la fase de tolueno se remueve y la fase acuosa se extrae dos veces más con 200 mi de tolueno cada vez. Las fases de tolueno combinadas se lavan con 300 mi de agua y se destilan de manera incipiente. 3- (diclorometil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de-etilo (rendimiento 77.5% teórico) se obtiene en una mezcla con el isómero indeseado [5- (diclorometil) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo] en una relación de 81.4:18.6 (análisis <3C-MS) . El 3- (diclorometil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo funde a 41°C. Los ejemplos 5 a 8 se llevan a cabo de una manera similar al Ejemplo 4. En cada caso, se varían el solvente, la temperatura de reacción y la secuencia de los reactivos adicionados. Dependiendo de la selección de las condiciones de reacción, se obtienen diferentes relaciones de isómeros. Los resultados de estos ejemplos se resumen en la siguiente Tabla 1.
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Tabla 1
Ejemplo 9
Una solución de 14.7 g (0.1 mol) de cloruro de dicloroacetilo en 25 mi de tolueno se adiciona gota a gota con agitación a 0°C a 14.3 g (0.1 mol) de dimetilaminoacrilato de etilo y 9.5 g (0.1 mol) de 2-metilpiridina al 98% en 75 mi de tolueno. La mezcla se deja llegar a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos adicionales. Después de que se han adicionado 100 mi de agua, las fases se separan, la fase acuosa se extrae con 50 mi de 21
tolueno y las fases orgánicas combinadas se lavan con 50 mi de agua. La fase de tolueno se seca por destilación incipiente y se usa en la siguiente etapa (cf. Ejemplo 4) . El producto puede aislarse por destilación del tolueno. Se obtienen 23.2 g (91.3% teórico) de 2- (dicloroacetil) -3- (dimetilamino) acrilato de etilo (p.f. 71-72°C) . Ejemplo 10
Una solución de 7.4 g (0.05 mol) de cloruro de dicloroacetilo en 15 mi de tolueno se adiciona gota a gota con agitación a 0°C a 6.9 g (0.05 mol) de dimetilaminoacrilato de metilo al 93% y 4.7 g (0.05 mol) de 2-metilpiridina al 98% en 40 mi de tolueno. La mezcla se deja llegar a la temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos adicionales. Después de que se han. adicionado 50 mi de agua, las fases se separan, la fase acuosa se extrae con 50 mi de tolueno y las fases orgánicas ¦ combinadas se lavan con 50 mi de agua. La fase de tolueno se seca por destilación incipiente en la siguiente etapa (cf. Ejemplo 11) . El producto puede aislarse por destilación del tolueno. Se obtienen 10.4 g (concentración 95%, 82.3% teórico) de 2-(dicloroacetil) -3- (dimetilamino) acrilato de metilo. · 22
Ejemplo 11
Una solución de 15.2 g (0.06 mol) de 2-.(dicloroacetíl) - 3- (dimetilamino) acrilato de metilo en 60 mi de tolueno se adiciona gota a gota con agitación y bajo gas protector a - 50°C dentro de 45 min a 2.8 g (0.06 mol) de metilhidrazina en 60 mi de tolueno. La mezcla se agita a -50°C durante 30 min, se deja llegar a la temperatura ambiente durante otras 2 h. Después de que se han adicionado 60 mi de agua, las fases se separan, la fase acuosa se extrae con 30 mi de tolueno, y las fases orgánicas se combinan y se lavan con 30 mi de agua. Después de que el tolueno se ha destilado, se obtienen 12.6 g (83% teórico) de 3- (diclorometil)-l—metil-lH-pirazol- 4-carboxilato de metilo en una mezcla con el isómero indeseado [5- (diclorometil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de metilo] en una relación de 93.8:6.2 (análisis GC-MS).' El producto puede . recristalizarse a partir de éter diisopropilico (p.f. 115°C) .
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Ejemplo 12
32.5 g de dimetilaminoacrilato de etilo en 200 ral de tolueno se adicionan gota a gota con agitación y bajo gas protector a 0°C a 26 g de cloruro de difluoroacetilo en 200 mi de tolueno. Subsecuentemente, se adicionan gota a gota 90.85 g de hidróxido de sodio al 10%. La mezcla se agita a 0°C durante 3 h y se deja llegar a la temperatura ambiente. Las fases se separan. La fase acuosa se extrae con 80 mi de tolueno y las fases orgánicas combinadas se lavan con 80 mi de agua. La fase de tolueno se seca por destilación incipiente y se usa en la siguiente etapa (ver el Ejemplo 11). El producto puede aislarse por destilación del tolueno. Se obtienen 37.2 g (74% teórico) de 2- (difluoroacetil) -3- (dimetilamino) acrilato de etilo. 1H-RMN (CD3CN) : d = 7.88 (s, 1H) , 6.47, 6.61 y 6.74 (t, 1H), 4.13-4.19 <m, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 1.25-1.28 (t, 3H) ppm.
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Ejemplo 13
Una solución de 125.3 g de 2- (difluoroacetil) -3- (dimetilamino) acrilato de etilo en 400 mi de tolueno se adiciona gota a gota con agitación y bajo gas' protector a -20°C dentro de 45 minutos a 31.2 g de metilhidrazina en 600 mi de tolueno. La mezcla se agita a 0°C durante 3 h, se deja llegar a la temperatura ambiente y se agita a 20-25 °C durante otras 2 h. Después de que se han adicionado otros 500 mi de agua, la fase del tolueno se remueve y la fase acuosa' se extrae dos veces con 100 mi de tolueno cada vez. Las fases de tolueno combinadas se lavan con 300 mi de agua y se destilan de forma incipiente. Se obtiene 3- (difluorometil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo' (rendimiento 89.7% teórico) en una mezcla con el isómero indeseado [5- (difluorometil) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo] en una relación de 89.2:10.8 (análisis GC-MS) .
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Ejemplo 14
30.4 g (0.2 mol) de cloruro de dicloroacetilo en 50 mi de tolueno se adicionan gota a gota a temperatura ambiente durante 15 minutos a una solución de 28.9 g (0.2 mol) de dimetilaminoacrilato de etilo y. 24.7 g (0.2 mol) de 5-etil-2-metilpiridina en 150 mi de tolueno. La suspensión amarilla resultante se agita a la misma temperatura durante 2 horas. Después de que se han adicionado 200 mi de agua, las fases se separan, la fase acuosa se extrae con 50 mi de tolueno y las fases orgánicas combinadas se lavan con 50' mi de agua, se secan, se concentran y se "desgasifican" al alto vacio. Se obtienen 47.6 g (92.1% teórico) de 2- (dicloroacetil) - 3- (dimetilamino) acrilato de etilo (p.f. 73°C) . Ejemplo Comparativo 1. (análogo al Ejemplo de US 5,498,624, columnas 4 y 5) .
Una solución de 1.3 g {0.028 mol) de metilhidrazina en 5 i de etanol (absoluto) se adiciona gota a gota bajo gas 26
protector y con agitación a 0°C dentro de 40 min a 7.1 g (0.028 mol) de 2-dicloroacetil-3- (dimetilamino) acrilato de etilo en 35 mi de etanol (absoluto) . La mezcla se calienta a reflujo durante 2 h, se deja llegar a la temperatura ambiente y la solución se agita durante otras 2 h. Después de que el etanol se ha destilado, se adicionan 50 mi de agua y 50 mi de diclorometano, las fases se separan, la fase acuosa se extrae con 30 mi de diclorometano, y las fases orgánicas se combinan y se lavan con 30 mi de agua. Después de que el diclorometano se ha destilado, se obtienen 6.5 g (37.5% teórico) de 3- (dicloro-metil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo en una mezcla con el isómero indeseado en una relación de 40.3:59.7. Ejemplo Comparativo 2 (análogo al Ejemplo 3 de WO 03/051820)
Una solución de 16.2 g (0.11 mol) de cloruro de dicloroacetilo en 25 mi de tolueno se adiciona gota a gota con agitación a -10° a -5CC a 14.3 g (0.1 mol) de dimetilaminoacrilato de etilo y 11.1 (0.11 mol) de trietilamina en 75 mi de tolueno, y la mezcla se calienta subsecuentemente a 50°C. Después de que se han adicionado 100 27
mi de agua, las fases se separan, la fase acuosa se extrae con 50 mi de tolueno y las fases orgánicas combinadas se lavan con 50 mi de agua. Después de que se ha destilado el tolueno, se obtienen 23.7 g de un aceite oscuro que contiene 47.8% de 2- (dicloroacetil) -3- (dimetilamino) acrilato de etilo
(corresponde a un rendimiento teórico de 44.6%). Ejemplo Comparativo 3 (análogo al Ejemplo 4 de WO 03/051820)
Una solución de 2.3 g (0.05 mol) de etilhidrazina en 10 mi de tolueno, se adicionó gota a gota a 0°C a 12.7 (0.05 mol) de 2- {dicloroacetil) -3- (dimetilamino) acrilato de etilo en 50 mi de tolueno. Subsecuentemente, la mezcla se dejó agitar durante 1 h más. El tolueno se destiló bajo presión reducida (<100 mbar) y temperaturas de 45°C máxima. El producto no cristalizó con agua. La extracción se efectuó dos veces con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron. Se obtuvieron 11.1 g de 3- (diclorometil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo como un aceite rojo en una mezcla con los isómeros indeseados [5-{diclorometil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo] 28
en una relación de 67.9:32.1 (análisis GC-MS) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.