CN102471278B - 关于吡唑的烷基化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备具有式I的化合物的方法：该方法包含使具有式IV的化合物：与具有式III或IIIA的化合物反应：反应在酸存在的情况下进行；其中R1为C1-C4卤代烷基；R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；R3为甲基或乙基；R4为氢、视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；n为0或1。

Description

关于吡唑的烷基化方法
本发明涉及取代吡唑的N-烷基化。本发明尤其涉及N-烷基化取代吡唑的异构化以及N-烷基化取代吡唑的制备。 
用于保护谷物的杀真菌剂生产规模极大，如每年数以千吨计。鉴于杀真菌剂的生产规模，生产过程中的任何改良可代表显著的成本节省。 
N-烷基化取代吡唑(例如3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(DFPE))在制备包括昔达克珊(Sedaxane)、异吡瑞沙(Isopyrazam)和其他很多杀真菌剂时是极具价值的中间体。在DFPE中，吡唑中仅有一个氮原子被烷基化。 
根据WO 2006/045504，取代吡唑的位置选择性N-烷基化可通过使对应的取代吡唑和三烷基磷酸酯或三烷基膦酸酯反应而实现。然而，为了降低商业生产的成本与损耗，迫切需要提高非异构异构体的收率。我们出乎意料地发现通过使用异构异构体可快速转化成非异构异构体。 
因此，本发明在第一个方面提供一种用于制备具有式I的化合物的方法： 
其中R1为C1-C4卤代烷基； 
R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；且 
R3为甲基或是乙基； 
该方法包含使具有式IV的化合物： 
(其中R1、R2及R3如对式I的化合物的定义) 
与具有式III或IIIA的化合物反应： 
其中n为0或是1； 
R3如对式I的化合物的定义； 
R4为氢、视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基； 
反应在酸存在的情况下进行。 
具有化学式IV的化合物在本案中指相对于具有化学式I的化合物的“异构”异构体。 
出现在上述取代基定义中的烷基基团可为直链或支链，举例来说，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或是叔丁基，较佳为甲基或是乙基。卤素一般为氟、氯、溴或碘，较佳为氟。C1-C4卤代烷基基团衍生自所提及的C1-C4烷基基团且较佳为二氟甲基或是三氟甲基。 
芳基指的是芳族烃环系统，其可为单环或是稠合在一起或通过共价键键接的多环。芳基基团的例子有苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、茚基、蒽基、菲基以及联苯。 
杂芳基指的是包含单、双或三环系统的芳族烃环系统，其中出现至少一个氧、氮或硫原子作为环的成员。例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹啉基、异喹啉基、二氮杂萘基、喹恶啉基、喹唑啉基、噌嗪基以及萘啶基。 
举例来说，R2和R4可为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基。这意味着烷基、芳基以及杂芳基基团可能带有或不带有一或多个相同或不同的取代基。通常同时不出现多于三个取代基。取代基的例子有：卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烯基、卤烯基、环烯基、炔基、卤炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、烯氧基、卤代烯氧基、炔氧基、卤代烯氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、环烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、烷基羰基、卤代烷基羰基、环烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷氧基烷基、氰基、硝基、羟基、巯基、胺基、烷基胺基以及二烷基胺基。 
较佳的视需要取代基为C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基-C1-C8烷基、C2-C8烯基、卤代C2-C8烯基、C3-C8环-C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤代C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、卤代C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C2-C8烯氧基、卤代C2-C8烯氧基、C2-C8 炔氧基、卤代C2-C8烯氧基、C1-C8烷基硫基、卤代C1-C8烷基硫基、C3-C8环烷基硫基、C2-C8烯基硫基、C2-C8炔基硫基、C1-C8烷基羰基、卤代C1-C8烷基羰基、C3-C8环烷基羰基、C2-C8烯基羰基、C2-C8炔基羰基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、氰基、硝基、羟基、巯基、胺基、C1-C8烷基胺基以及C1-C8二烷基胺基。 
更佳的视需要取代基为C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、C2-C4烯基、卤代C2-C4烯基、C3-C6环-C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤代C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C4烯氧基、卤代C2-C4烯氧基、C2-C4炔氧基、卤代C2-C4烯氧基、C1-C4烷基硫基、卤代C1-C4烷基硫基、C3-C6环烷基硫基、C2-C4烯基硫基、C2-C4炔基硫基、C1-C4烷基羰基、卤代C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、C2-C4烯基羰基、C2-C4炔基羰基、C1-C4烷氧基-C-C烷基、氰基、硝基、羟基、巯基、胺基、C1-C4烷基胺基以及C1-C4二烷基胺基。 
更佳的视需要取代基为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基以及胺基。 
视需要取代的芳基的代表性例子包括了2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3-二氰基苯基、2，4-二氰基苯基、2，5-二氰基苯基、2，6-二氰基苯基、3，4-二氰基苯基、3，5-二氰基苯基、2，3-双(三氟甲基)苯基、2，4-双(三氟甲基)苯基、2，5-双(三氟甲基)苯基、2，6-双(三氟甲基)苯基、3，4-双(三氟甲基)苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、2，3-双(三氟甲氧基)苯基、2，4-双(三氟甲氧基)苯基、2，5-双(三氟甲氧基)苯基、2，6-双(三氟甲氧基)苯基、3，4-双(三氟甲氧基)苯基、3，5-双(三氟甲氧基)苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氟-5-甲基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、5-氯-2-氟苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、5-氟-2-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、5-甲氧基-2-甲基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基以及2-甲氧基-5-甲基苯基。 
视需要取代的杂芳基的代表性例子包括了5-甲基-3-三氟甲基吡唑-1-基、3-甲基-5-三氟甲基吡唑-1-基、3，5-双-三氟甲基吡唑-1-基、3，5-二甲基吡唑-1-基、5-乙基-3-三氟甲基吡 唑-1-基、5-甲基-3-三氟甲氧基吡唑-1-基、2-甲基-4-三氟甲基咪唑-1-基、4-甲基-2-三氟甲基咪唑-1-基、2，4-双-三氟甲基咪唑-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基、2-乙基-4-三氟甲基咪唑-1-基、2-甲基-4-三氟甲氧基咪唑-1-基、5-甲基-3-三氟甲基[1，2，4]三唑-1-基、3-甲基-5-三氟甲基[1，2，4]三唑-1-基、3，5-双-三氟甲基[1，2，4]三唑-1-基以及3，5-二甲基[1，2，4]三唑-1-基、5-乙基-3-三氟甲基[1，2，4]三唑-1-基、5-甲基-3-三氟甲氧基[1，2，4]三唑-1-基。 
举例来说，环烷基本身或作为另一取代基的一部分是(取决于所提及的碳原子数目)环丙基、环丁基、环戊基或环己基。 
举例来说，烷氧基本身或作为另一取代基的一部分是(取决于所提及的碳原子数目)甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、2-正丁氧基或2-叔丁氧基。 
举例来说，烯基本身或作为另一取代基一部分的烯基是乙烯基、烯丙基、丙烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-3-基、己烯-1-基或是4-甲基-戊烯-3-基，具体取决于所提及的碳原子数目。 
举例来说，炔基本身或作为另一取代基一部分的是乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、1-甲基-2-丁炔基、己炔-1-基或是1-乙基-2-丁炔基，具体取决于所提及的碳原子数目。 
n较佳为1。 
R1较佳为二氟甲基或是三氟甲基； 
R2较佳为C1-C8烷基、苯基或是苯基-C1-C8烷基，其中烷基、苯基以及苯基烷基各自视需要被一个或多个(如1至3个)下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基以及胺基。R2更佳为C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基、苯基或苯甲基，其中苯基与苯甲基各自视需要被卤素(如1至3个卤素原子)取代。R2更佳为C1-C6烷基。。R2甚至更佳为C1-C4烷基。R2最佳为甲基或乙基。 
R3较佳为甲基。 
R4较佳为氢、C1-C8烷基、苯基或是苯基-C1-C8烷基，其中烷基、苯基以及苯基烷基各自视需要被一个或多个(如1至3个)下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基以及胺基。R4更佳为氢、C1-C8烷基或C1-C8卤代烷基、苯基或苯甲基，其中苯基与苯甲基各自视需要被卤素取代。R4更佳为氢或C1-C6烷基。R4最佳为氢、甲基或乙基。 
根据本发明的方法较佳适用于制备具有式I的化合物，其中R1为二氟甲基或三氟甲基；R2为C1-C6烷基，例如乙基；R3为甲基；R4为氢或C1-C6烷基，例如甲基或乙基。 
根据本发明的方法尤其适用于制备具有式I的化合物，其中R1为二氟甲基。 
根据本发明的方法尤其极为适用于制备具有式I的化合物，其中R1为二氟甲基，R2为乙基，R3为甲基，R4为氢或C1-C6烷基。 
根据本发明的方法还尤其极为适用于制备具有式I的化合物，其中R1为三氟甲基，R2为 乙基，R3为甲基，R4为氢或C1-C6烷基。 
在较佳的方法中，该方法利用式III的化合物，其中n为1。在尤其较佳的方法中，n为1且R3为甲基。 
在本发明的任何方面，较佳的是式III或IIIA的化合物为甲基膦酸二甲酯、亚磷酸三甲酯、磷酸三甲酯或磷酸二甲酯，更佳的是磷酸三甲酯。 
举例来说，本符明提供一种用于制备式I的化合物的方法，该方法包含使用式III或IIIA的化合物及酸使式IV的化合物异构化。 
酸可为外源酸。举例来说，该酸可为添加到反应中的酸，例如相对于可通过本发明反应或任何其它反应而原位形成的任何酸。举例来说，该酸可以不是通过由吡唑部分被烷基化之前反应步骤而原位形成的酸。在另一具体实例中，该酸不是由式III或IIIA的化合物原位形成的酸，例如该酸不是在吡唑部分(例如式II的化合物)被式III或IIIA的化合物烷基化之前反应步骤中所形成的酸。一般而言，参照本发明的任何方面，该酸可为外源酸和/或不是由式III或IIIA的化合物原位形成的酸。 
式IV的化合物可以包含式IV的化合物与式I的化合物的混合物形式提供。举例来说，式IV的化合物可通过将对应吡唑烷基化生成。此大致上将产生式IV与式I的化合物的混合物。根据本发明，通过添加酸可改进(例如提高)式I的化合物在混合物中的比例。这样本发明就提供了一种用于增加包含式I的化合物与式IV的化合物的混合物中式I化合物的比例的方法。 
式IV的化合物可以包含式I的化合物与式IV的化合物的混合物形式提供，其中该混合物通过将式II的化合物N-烷基化来制备： 
其中R1及R2与如对式I的化合物的定义； 
例如，由此产生包合式I的化合物与式IV的化合物的混合物。该混合物随后可和式III或IIIA的化合物在酸的存在下反应。 
在某些情况中可能有利的是在同一时间(例如同步)将对应的取代吡唑N烷基化，并使该烷基化反应所在生的任何式IV的化合物异构化。这可在一个步骤进行。 
因此，在另一方面，本发明提供一种用于制备式I的化合物的方法，例如位置选择性方法： 
其中R1为C1-C4卤代烷基； 
R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基； 
R3为甲基或是乙基； 
该方法包含使具有式II的化合物： 
其中R1及R2与如对式I的化合物的定义； 
与具有式III或IIIA的化合物反应： 
其中n为0或是1； 
R3如对式I的化合物的定义；以及 
R4为氢、视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基； 
反应在酸的存在下进行，例如可为外源酸和/或不是由式III或IIIA的化合物原位形成的酸。 
n、R1、R2、R3和R4的较佳定义和上述所给定相同。R1最佳为二氟甲基，R2最佳为C1-C6烷基，如乙基，R3最佳为甲基。 
不受理论的限制，据认为该酸起到使式I的化合物与式IV的化合物相互转化的催化剂的作用，由此促进式I与IV的化合物达到热力学平衡的比例。 
在另一方面中，本发明提供一种用于提供式I的化合物和式IV的化合物根据反应式I相互转化的方法： 
反应式1 
其中R1为C1-C4卤代烷基； 
R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；且 
R3为甲基或是乙基； 
该方法使用式III或IIIA的化合物： 
其中n为0或1；R3如对式I和IV的化合物的定义；以及 
R4为氢、视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基； 
反应使用酸作为互转剂。 
n、R1、R2、R3和R4的较佳定义和上述所给定相同。最佳的是R1为二氟甲基，R2为C1-C6烷基，如乙基，R3为甲基，R4为氢或是C1-C6烷基。 
我们已发现广泛范围的酸催化式IV的化合物转化至式I的化合物，其包括无机酸、质子酸以及路易斯酸。酸较佳的是质子酸。合适的酸包括有机酸。举例来说，有机酸为包含羧基基团的酸。该酸尤其可为任何在极性或非极性溶剂中能够起质子酸和/或路易斯酸作用的酸。该酸可为游离酸，或结合到例如树脂或聚合物等固体载体上。不受理论的限制，据认为该酸在以磷为基础的甲基化试剂的氧原子上形成正电荷，由此使核试剂更具亲电子性，其继而催化式I与IV的化合物的比例移动达到热力学平衡。 
合适的酸的例子包括了磺酸、磷酸、膦酸；含硼化合物，例如硼酸、硼烷、卤代硼；钛(IV) 盐、氧化硅以及氧化铝。该酸较佳选自由下列所构成的群组：MeSO3H、多聚磷酸、对甲基苯磺酸、正磷酸、BF3-DMS、BF3-THF以及Ti(O-异丙基)4。该酸可附在例如离子交换树脂等固体载体上。一个例子是 15，其为带有磷酸官能团的离子交换树脂。 
该酸更佳为磷酸、膦酸或磺酸，例如多聚磷酸或MeSO3H。多聚磷酸实际上包含两个或更多个正磷酸单元，具有交错的氧-磷骨架。多聚磷酸化合物的通式为HO(PO2OH)xH，其中x＝分子内的磷酸单元数目。举例来说，X可为1到1000，但本发明并不为x的值所限。MeSO3H等磺酸尤其较佳。 
为避免疑问，磷酸一词包括正磷酸(H3PO4)多聚磷酸。磺酸一词指具有化学式R-SO3H的化合物，其中R为有机基团，例如烷基或苯基。 
根据本发明的反应可在惰性溶剂中进行，较佳为无水惰性溶剂。举例来说，合适溶剂有二甲苯、三甲苯、叔丁基苯、氯苯、1，2-二氯苯、十氢萘、二丁醚、二戊醚、二苯醚以及苯胺。根据本发明的反应较佳以纯液例如无外加溶剂方式进行。 
我们已发现增加酸的浓度增加互转作用发生的速度，然而，太多酸可能导致产率降低。举例来说，该酸可以0.1wt％至20％wt％、例如0.5wt％至10wt％、例如1wt％至6wt％的量存在于反应中。可以至少0.1wt％、至少0.5wt％、例如至少1wt％的存在于反应中的浓度使用酸。Wt％相对的是式IV的化合物的量，或在式IV与I的化合物都存在时是两者合并的总量。 
举例来说，该酸可以相对于式IV的化合物或在具有化学式IV与I的化合物都存在时以相对于化学式IV与I的化合物0.01mol％到0.5mol％，较佳为0.02mol％到0.1mol％的量使用。相对于式IV的化合物或在具有化学式IV与I的化合物都存在时相对于化学式IV与I的化合物的量可为至少0.01mol％，较佳为至少0.02mol％，并且可为0.5mol％或更少，较佳为0.1mol％或更少。酸可以催化用量使用。 
式IV的化合物转化为式I的化合物的反应温度可在例如50至250℃的温度下进行，例如100至200℃、例如140至180℃的温度。该反应较佳在至少100℃、至少120℃、至少140℃、至少160℃进行。本领域专业人员能够优化反应以找出最适宜的温度。 
在根据本发明的反应中，式III或IIIA的化合物以相对于式IV的化合物约0.01mol％的摩尔量使用，或在式IV与I的化合物都存在时以至少约两者的摩尔量使用，举例来说，至多以相对于式I与IV的化合物至多30倍过量、至多10倍摩尔过量使用。 
相对于式IV的化合物的摩尔量或式IV与I的化合物都存在时的合并摩尔量，式III或IIIA的化合物的量较佳为至少等摩尔量，更佳少于0.5mol％，甚至更佳少于0.3mol％。相对于式IV的化合物或在具有化学式IV与I的化合物都存在时相对于化学式IV与I的化合物的摩尔量，式III或IIIA的化合物的量较佳为至少0.01mol％，较佳为至少0.05mol％。相对于式IV的化合物或在具有化学式IV与I的化合物都存在时相对于化学式IV与I的化合物的合并摩尔量，式III或IIIA的化合物份量较佳介于0.01mol％至3mol％的范围内，较佳介于0.05至0.9mol％的范围内，甚至更佳介于0.05mol％至0.3mol％的范围内。式IV的化合物的异构化可利用催化量的式III或IIIA的化合物。 
WO 2008/145257说明了使用甲基肼合成N烷基化取代吡唑的合成路径。使用甲基肼而非肼可实现N烷基化取代吡唑的合成，其中甲基基团位于所需的吡唑氮原子上，因此避免了单独的烷基化步骤。本发明现在提供容许合成具有高位置选择性的非异构异构体的烷基化步骤。此使涉及肼的路径更加可行。 
在另一方面，本发明提供一种用于制备式I的化合物的方法，例如位置选择性方法： 
其中R1为C1-C4卤代烷基； 
R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；且 
R3为甲基或是乙基； 
该方法包含 
a)使具有式V的化合物： 
(其中R1为C1-C4卤代烷基； 
R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基； 
R5为氢、视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基) 
和肼反应以生成式II的化合物： 
(其中R1及R2与如对式I的化合物的定义)； 
b)使具有式II的化合物和式III或IIIA反应： 
其中R3如对式I的化合物的定义； 
n为0或是1； 
R4为氢、视需要取代的C1-C6烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基； 
反应在酸的存在下进行，例如可为外源酸和/或不是由式III或IIIA的化合物原位形成的酸。 
n、R1、R2、R3和R4的较佳定义和上述所给定相同，R5的较佳定义和R4相同。最佳的是R1为二氟甲基，R2为C1-C6烷基，如乙基，R3为甲基，R4和R5各自独立为氢或是C1-C6烷基，如乙基。 
具有式II的化合物为已知或可以类似于文献中使用肼的已知方法制备。举例来说，该类化合物可由3-氧-甲酸酯制备，其以通过和原甲酸三甲酯的反应以及和肼的后续反应的两步骤合成为基础。举例来说，该类反应在JP-2000-044541中说明。用于制备具有式II的化合物的另一合成途径在JP-2001-322983说明，其中，举例来说，3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯从3-氯-4，4，4-三氟-2-甲酸基-2-丁烯酸乙酯起始通过和肼反应来制备。再者，WO 2006/045504讨论了可用于使用肼由具有化学式V的化合物生成式II的化合物的流程。具有式III和IIIA的化合物可于市面上购得。 
未取代含氮杂环的N烷基化反应在Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1，21，2506-2508(1973)以及Bulletin of the Chemical Society of Japan，50，1510-1512(1977)中说明。没有提到该类烷基化试剂在吡唑的烷基化反应中具有位置选择特性。 
在某些情况中，可使用式III的化合物与式IIIA的化合物的混合物。当提到式III或IIIA的化合物时，这包括式III与IIIA的化合物的混合物。同样地，可使用不同酸的混合物。 
在本发明另一方面，提供有一种磷酸、膦酸或磺酸的用途，该用途将式IV的化合物： 
(其中 
R1为C1-C4烷基， 
R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基；且 
R3为甲基或是乙基； 
转化为式I的化合物： 
其中R1、R2及R3如对式I的化合物的定义。 
R1、R2、R3的较佳定义和上述所给定相同。R1最佳为二氟甲基，R2最佳为C1-C6烷基，如乙基，R3最佳为甲基。 
在本发明的另一方面，提供有一种制备式VI的化合物的方法，例如位置选择性方法： 
该方法包含使具有式VII的化合物： 
和式VIII的化合物： 
在磷酸、膦酸或磺酸的存在下反应。 
式I的化合物随后可转化成对应的酸。该类化合物也是生产杀真菌剂中的有用中间体，例如见WO 2008/145257。举例来说，式I的化合物可转化成式IX的化合物： 
(其中R1及R3与如对式I的化合物的定义) 
其通过水解式I的化合物完成。 
因此，本发明提供一种用于制备具有式IX的化合物的方法： 
其中R1为C1-C4卤代烷基；以及 
R3为甲基或是乙基； 
该方法包含 
a.根据本发明制备式I的化合物： 
(其中R1及R3与如对式I的化合物的定义； 
R2为视需要取代的烷基、视需要取代的芳基或是视需要取代的杂芳基； 
 
b.使式I的化合物水解，以生成式IX的化合物。 
R1、R2、R3的较佳定义和上述所给定相同。R1最佳为二氟甲基，R2最佳为C1-C6烷基，如乙基，R3最佳为甲基。 
具有式I的化合物的水解作用可通过进行下列步骤完成： 
i)通过下列例如根据方法使该化合物原位皂化，最终形成具有式IX的化合物 
ii)加碱以形成具有式IX的化合物的阴离子； 
iii)加酸以形成具有式IX的化合物； 
另一方面，本发明提供一种用于制备具有式X的化合物的方法： 
其中R1为C1-C4卤代烷基； 
R3为甲基或是乙基； 
A为噻吩基、苯基或亚乙基，每种均视需要被独立选自卤素、甲基及甲氧基的一至三个基团取代； 
B为直接键接、亚环丙基、由环组成的双环[2.2.1]庚烷或双环[2.2.1]庚烯环； 
D为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、 
C1-C6亚烷基、C1-C6卤亚烷基、苯基或是视需要被独立选自卤素与三卤甲基硫基的一至三个取代基取代的苯基； 
该方法包含以根据上述方法提供具有式IX的化合物： 
其中R1为C1-C4卤代烷基，R3为甲基或是乙基) 
使具有式IX的化合物或对应酸性卤代物和具有式XI的化合物反应： 
H2N-A-B-D        (XI) 
其中A、B及D如对具有式X的化合物的定义。 
具有式X的化合物较佳为具有式XII的化合物〔异吡瑞沙(Isopyrazam)〕、具有式XIII的化合物〔昔达克珊(Sedaxane)〕、具有式XIV的化合物、具有式XV的化合物〔潘塞吡瑞(Penthiopyrad)〕、具有式XVI的化合物〔拜克沙芬(Bixafen)〕、具有式XVII的化合物〔福沙吡罗(Fluxapyroxad)〕、具有式XVIII的化合物或是具有式XIX的化合物： 
具有式IX的化合物或对应酸性卤代物和具有式XI的化合物反应的步骤可根据已知方法进行，例如如WO 2004/035589或是WO 2009/135860中所述。举例来说，具有式I的化合物可以诸如亚硫酰氯、草酰氯、光气、SF4、DAST、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(deoxofluor)、亚硫酰溴的卤化剂处理，以提供酸性卤素，如酰氯，其随后可在适宜的碱(如LiOH、KOH、NaOH、NEt3、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3或K2CO3)的存在下在诸如甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯或DMF的溶剂中、在例如-10℃至30℃的温度和具有式XI的化合物反应。 
异吡瑞沙、昔达克珊、潘塞吡瑞、福沙吡罗以及拜克沙芬是已知的杀真菌剂。具有式XIV的化合物从如WO 2007/048556已知，具有式XVIII的化合物从如WO 2010/000612已知，具有式XIX的化合物从如WO 2008/053044已知。 
我们已发现式I与IV的化合物具有不同沸点，其可应用于从式IV的化合物分离式I的化合物。这样，该方法可包含通过如蒸馏分离式I和式IV的化合物的混合物。举例来说，异构DFPE具有大约95℃/10mbar的沸点，而DFPE具有大约120℃/1mbar的沸点。例如，当该方法为连续时，此分离步骤可在异构化完成的后进行，或可和异构化同时进行。 
在另一方面，本发明提供一种分离具有式IV的化合物的方法 
其中R1为C1-C4卤代烷基，R2为C1-C6烷基，R3为甲基或是乙基) 
该方法通过蒸馏而从式I的化合物分离 
(其中 
R1为C1-C4卤代烷基，R2为C1-C6烷基，R3为甲基或是乙基)。 
式I的化合物可通过结晶纯化。 
式I与IV的化合物的取代基R1、R2及R3性质较佳为相同。R1、R2、R3的较佳定义和上述所给定相同。R1最佳为二氟甲基，R2最佳为C1-C6烷基，如乙基，R3最佳为甲基。就式I的化合物与式IV的化合物而言，R1均较佳为二氟甲基、R2较佳为乙基、R3较佳为甲基。在另一具体实例中，就式I的化合物与式IV的化合物而言，R1均较佳为三氟甲基、R2较佳为乙基、R3较佳为甲基。蒸馏较佳为减压蒸馏。 
表1是展示本发明具有式I的化合物的例子。 
表1：具有式I的化合物 
  化合物编号   R1   R2   R3
  A1   CF2H   CH2CH3   CH3
  A2   CF2H   CH3   CH3
  A3   CF2H   CH3   CH2CH3
  A4   CF2H   CH2CH3   CH2CH3
  A5   CF3   CH2CH3   CH3
  A6   CF3   CH3   CH3
  A7   CF3   CH3   CH2CH3
  A8   CF3   CH2CH3   CH2CH3
本发明现在将经由下列非设限实施例来说明。本领域专业人员从此类流程中会很快了解对反应物及对反应条件与技术的适当变化。
本案所提及的所有文献整体以参考方式并入。本发明的所有方面与较佳特征均可彼此组合，除非明显不可行。 
图
图1
如图1所示，5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)在酸的存在下转化为3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(DFPE)。Y轴代表异构体比例。X轴代表时间。方块代表异构DFPE，而三角形对应DFPE。实验的详细情况按实施例4中所述。 
图2
图2所示为温度对异构化比例的影响。Y轴代表异构DFPE转化为DFPE的量。X轴代表时间。三角形对应于165℃，方块对应于156℃，菱形对应于148℃。实验的详细情况按实施例6中所述。 
图3
图3所示为酸的浓度对异构化比例的影响。Y轴代表异构DFPE转化为DFPE的量。X轴代表时间。实验的详细情况按实施例7中所述。 
图4
图4A和4B所示为不同的酸对异构化比例的影响。Y轴代表异构DFPE转化为DFPE的量。实验的详细情况按实施例8中所述。(PPA＝多聚磷酸，pTsOH＝对甲基苯磺酸，DMS＝二甲基硫酸，THF＝四氢呋喃) 
图5
如图5所示为从3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯(NHDFPE)、磷酸三甲酯和0.60g的磷酸合成DFPE和异构DPFE向所需DFPE同步异构化的反应曲线。Y轴代表摩尔分数。X轴代表时间。菱形对应于3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯(NHDFPE)，方块对应于异构DFPE，而三角形对应DFPE。实验的详细情况按实施例9中所述。 
图6
如图6所示为使用甲基膦酸二甲酯和甲磺酸从3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯(NHDFPE)合成DFPE以及异构DPFE向所需DFPE同步异构化的反应曲线。Y轴代表摩尔分数。X轴代表时间。十字对应于3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯(NHDFPE)，三角形对应异构DFPE，方块对应于DFPE。实验的详细情况按实施例10中所述。 
实施例
实施例·1：
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(DFPE)：在20.4g的5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)中添加14.4g的磷酸三甲酯和0.82g的甲磺酸。将混合物加热至170℃并搅拌7小时。待溶液冷却，蒸馏回收磷酸三甲酯和2.0g的起始5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。将剩余溶液加至50g的冷水中。待溶液搅拌30分钟。将衬垫固体过滤并干燥，得到16.2g的产物。 
实施例·2：
3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(DFPE)：在20.4g的5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)中添加11.3g的亚磷酸二甲酯和0.82g的甲磺酸。将混合物加热至170℃并搅拌7小时。待溶液冷却，蒸馏回收磷酸三甲酯和0.9g的起始5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)。将剩余溶液加至50g的冷水中。待溶液搅拌30分钟。将衬垫固体过滤并干燥，得到14.1g的产物。 
实施例·3：
在20.4g的5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)中添加2.8g的磷酸三甲酯和0.4g的甲磺酸。将混合物逐步加热至180℃并维持8小时，得到94∶6比例的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(DFPE)∶异构DFPE。随后将未反应的异构DFPE在90℃/10mbar蒸馏去除，随后在下一批次回收。将得自蒸馏底液的DFPE粗产物(mp～75℃，bp～120℃/1mbar)溶于甲苯，并用水冲洗，以移除离子型副产物。所得3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯粗品的溶液可直接用于例如水解等下一步骤，而不需任何进一步的纯化。对于DFPE与异构DFPE两者来说，异构化反应的合并化学收率为94.1％。 
实施例·4：
本实施例所示为5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)的异构体在酸的存在下转化为另一N烷基化异构体。 
在4.1g的异构DFPE中加入8.2g的磷酸三甲酯和0.30g的磷酸。将混合物加热至170℃并搅拌8小时。定期取样进行GC分析。结果如图1所示。 
实施例·5：
下列实验提供3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(DFPE)甲基)与5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)之间在酸的存在下存在平衡的证据。 
在4.0g的DFPE中加入10.0g的磷酸三甲酯和0.30g的磷酸。将混合物加热至170℃并搅拌5小时。定期取样进行GC分析。结果如表2中所示。 
表2 
  时间(分钟)   DFPE分数(％)   异构DFPE分数(％)
  0   100.0   未测出
  90   97.2   2.8
  180   95.4   4.6
  300   95.4   4.6
实施例·6：
在6.0g的5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)中添加12.0g的磷酸三甲酯和0.45g的多聚磷酸。将混合物加热至所需温度并搅拌6-7小时。定期取样进行GC分析。结果如图2所示。 
实施例·7：
在多釜反应组的各个反应器中加入5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)、磷酸三甲酯和多聚磷酸。将混合物加热至156℃并保持7小时。每个反应器定期取样进行GC分析。表3说明此系列5个实验的条件。 
表3 
  实验系列   异构DFPE   TMP(g)   PPA(g)
  A   3.0   6.0   0.44
  B   3.0   3.0   0.22
  C   3.0   6.0   0.22
  D   3.0   12.0   0.22
  E   3.0   6.0   0.11
结果如图3所示。 
实施例·8：
在多釜反应组的各个反应器中加入3.0g的5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)、6.0g的磷酸三甲酯和选定的催化剂(0.65mmol，除 15∶1.0g)。将反应组加热至156℃并搅拌7小时。定期取样进行GC分析。结果如图4A和4B所示。 
实施例·9：
在8.2g的3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯(NHDFPE)中添加24.6g的磷酸三甲酯和0.60g的多聚磷酸。将混合物加热至170℃并搅拌5小时。定期取样进行GC分析。结果如图5中所示。 
实施例·10：
在23.2g的3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯(NHDFPE)中添加19.2g的甲基膦酸三甲酯和0.48g的甲磺酸。将混合物加热至160℃并搅拌7小时。定期取样进行GC分析。结果如图6中所示。 
实施例·11：
在21.66g的3-二氟甲基吡唑-4-甲酸乙酯(NHDFPE)中添加25.3g的亚磷酸三甲酯和0.48g的甲磺酸。将混合物在帕尔反应器中加热至160℃并搅拌7小时。在7小时周期结束时取样进行GC分析。GC分析表明63.7％的DFPE和30.8％的异构DFPE。 
实施例·12
在另外含有2-4mol％甲基硫酸的69.6g的85％纯5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(异构DFPE)∶乙基3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(DFPE)(35∶65)中加入4.2g的磷酸三甲酯。用6小时将混合物加热至180℃，得到10∶90的异构DFPE∶DFPE。随后将 未反应的异构DFPE蒸馏去除并在下一批次回收。将蒸馏底液所得DFPE粗品溶于甲苯，可直接用于例如水解等下一步骤，而不需任何进一步的纯化。对于DFPE与异构DFPE两者来说，异构化反应的合并收率为92.5％。 

Claims (15)

1.一种用于增加包含式I的化合物和式IV的化合物的混合物中式I化合物的比例的方法：
其中R1为C1-C4卤代烷基；
R2为C1-C8烷基、苯基或苯基-C1-C8烷基，其中所述烷基、苯基以及苯基烷基各自视需要被一个或多个下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基以及胺基；以及
R3为甲基或乙基；
该方法包含使所述混合物与具有式III或IIIA的化合物反应：
其中n为0或是1；
R3如对式I的化合物的定义；
R4为氢、C1-C8烷基、苯基或苯基-C1-C8烷基，其中所述烷基、苯基以及苯基烷基各自视需要被一个或多个下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基以及胺基；
反应在酸存在的情况下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中该酸不是由式III或IIIA的化合物原位形成的酸。
3.一种用于制备具有式I的化合物的方法：
其中R1为C1-C4卤代烷基；
R2为C1-C8烷基、苯基或苯基-C1-C8烷基，其中所述烷基、苯基以及苯基烷基各自视需要被一个或多个下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基以及胺基；且
R3为甲基或是乙基；
该方法包含使具有式II的化合物：
其中R1及R2与如对式I的化合物的定义；
与具有式III或IIIA的化合物反应：
其中n为0或是1；
R3如对式I的化合物的定义；
R4为氢、C1-C8烷基、苯基或苯基-C1-C8烷基，其中所述烷基、苯基以及苯基烷基各自视需要被一个或多个下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基以及胺基；
反应在酸存在的情况下进行；
其中所述酸为不同于由式III或IIIA的化合物原位生成的酸。
4.根据权利要求1的方法，其中所述酸为外源酸。
5.根据权利要求3的方法，其中所述酸为外源酸。
6.一种用于提供式IV的化合物和式I的化合物根据反应式I相互转化的方法：
其中R1为C1-C4卤代烷基；
R2为C1-C8烷基、苯基或苯基-C1-C8烷基，其中所述烷基、苯基以及苯基烷基各自视需要被一个或多个下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基以及胺基；且
R3为甲基或是乙基；
该方法使用式III或IIIA的化合物
其中n为0或1；R3如对式I和IV的化合物的定义；以及
R4为氢、C1-C8烷基、苯基或苯基-C1-C8烷基，其中所述烷基、苯基以及苯基烷基各自视需要被一个或多个下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基以及胺基；
和酸作为互转剂。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中所述酸以催化的量提供。
8.根据权利要求1-6任一项的方法，其中所述酸是磺酸、磷酸、膦酸、硼酸、硼烷、卤代硼；钛(IV)盐、氧化硅以及氧化铝。
9.根据权利要求8的方法，其中所述酸是磷酸、膦酸或磺酸。
10.根据权利要求1-6任一项的方法，其中式III或IIIA的化合物为甲基膦酸二甲酯、亚磷酸三甲酯、磷酸三甲酯或亚磷酸二甲酯。
11.一种用于制备具有式IX的化合物的方法，
其中R1为C1-C4卤代烷基；以及
R3为甲基或乙基；
该方法包含
a.如权利要求1至10任一项中所定义制备式I的化合物：
其中R1和R3如对权利要求1的式I的化合物所定义；以及
R2为C1-C8烷基、苯基或苯基-C1-C8烷基，其中所述烷基、苯基以及苯基烷基各自视需要被一个或多个下列基团取代：C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基以及胺基；且
b.使式I的化合物水解，以生成式IX的化合物。
12.一种用于制备具有式X的化合物的方法：
其中R1为C1-C4卤代烷基；
R3为甲基或乙基；
A为噻吩基、苯基或亚乙基，每种均视需要被独立选自卤素、甲基及甲氧基的一至三个基团取代；
B为直接键接、亚环丙基、稠合的双环[2.2.1]庚烷或双环[2.2.1]庚烯环；
D为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6亚烷基、C1-C6卤亚烷基、苯基或是视需要被独立选自卤素与三卤甲基硫基的一至三个取代基取代的苯基；
该方法包含根据权利要求11所定义的方法提供具有式IX的化合物：
其中R1为C1-C4卤代烷基，R3为甲基或乙基；
使具有式IX的化合物或对应酰卤与具有式XI的化合物反应：
H2N-A-B-D   (XI)
其中A、B及D如对式X的化合物的定义。
13.根据权利要求12的方法，其中该式X的化合物为具有式XII的化合物〔异吡瑞沙(Isopyrazam)〕、具有式XIII的化合物〔昔达克珊(Sedaxane)〕、具有式XIV的化合物、具有式XV的化合物〔潘塞吡瑞(Penthiopyrad)〕、具有式XVI的化合物〔拜克沙芬(Bixafen)〕、具有式XVII的化合物〔福沙吡罗(Fluxapyroxad)〕、具有式XVIII的化合物或具有式XIX的化合物：
14.根据权利要求1-6任一项的方法，还包括通过蒸馏从式I的化合物分离式IV化合物：
其中R1为C1-C4卤代烷基，R2为C1-C6烷基以及R3为甲基或乙基；
其中R1为C1-C4卤代烷基，R2为C1-C6烷基以及R3为甲基或乙基。
15.根据权利要求1-6任一项的方法，其中
n为1；
R1为二氟甲基或三氟甲基；
R2为C1-C6烷基；
R3为甲基；以及
R4为氢或C1-C6烷基。
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