JP5763634B2

JP5763634B2 - ピラゾールのアルキル化に関する方法

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Inventors: ワンリンフア; バラトシェスリテシュ; フュールストマレン
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Description

本発明は、置換ピラゾールのＮ−アルキル化に関する。特に、本発明は、Ｎ−アルキル化置換ピラゾールの異性化およびＮ−アルキル化置換ピラゾールの選択された異性体の調製に関する。

作物保護に使用するための殺菌剤は、非常に大規模に、例えば、１年当たり数千トンの規模で生成される。殺菌剤が生成される規模を考慮すると、生成プロセスにおけるいかなる改善も、大幅な費用の節約となり得る。

Ｎ−アルキル化置換ピラゾール、例えば、エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（ＤＦＰＥ）は、セダキサン、イソピラザム、およびその他を含む幾つかの殺菌剤の調製において貴重な中間体である。ＤＦＰＥでは、ピラゾール環における窒素原子の１個のみがアルキル化される。

国際公開第２００６／０４５５０４号に従って、置換ピラゾールの位置選択的なＮ−アルキル化は、対応する置換ピラゾールを、リン酸トリアルキルまたはホスホン酸トリアルキルと反応させることによって達成され得る。しかしながら、費用および商業生産の廃棄物を低減するために、非イソ異性体の収率を増加させることが望ましいであろう。驚くべきことに、我々は現在、イソ異性体が、酸の使用によって非イソ異性体に迅速に変換され得ることを見出している。

したがって、第１の態様では、本発明は、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）の化合物の調製のためのプロセスを提供し、
式ＩＶ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、式Ｉの前記化合物に関して定義される通りである）の化合物を、
式ＩＩＩまたはＩＩＩＡ：

（式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ³は、式Ｉの前記化合物に関して定義される通りであり、
Ｒ⁴は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物と、
酸の存在下で反応させることを含む。

式ＩＶの化合物は、本明細書で、式Ｉの化合物に対して、「イソ」異性体と称される。

上記の置換基の定義に挙げるアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、好ましくは、メチルまたはエチルである。ハロゲンは、概してフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、好ましくは、フッ素である。Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル基は、言及されたＣ₁−Ｃ₄アルキル基に由来し、好ましくは、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。

アリールは、単環、または共に縮合されるかもしくは共有結合で結合される複合環であり得る、芳香族炭化水素環系を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、およびビフェニルが挙げられる。

ヘテロアリールは、その中の少なくとも１個の酸素、窒素、または硫黄原子が環員として存在する、一環、二環、または三環系を含む芳香族環系を指す。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、およびナフチリジニルが挙げられる。

例えば、Ｒ²およびＲ⁴は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであってもよい。これは、アルキル、アリール、およびヘテロアリール基が１個以上の同一のまたは異なる置換基を担持しても、しなくてもよいことを意味する。通常は、３個以下の置換基が同時に存在する。置換基の例としては、次のものが挙げられる：ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルコキシアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ。

好ましい任意の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、ハロ−Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロ−Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、ハロ−Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニルオキシ、ハロ−Ｃ₂−Ｃ₈アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニルオキシ、ハロ−Ｃ₂−Ｃ₈アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキルチオ、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニルチオ、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニルチオ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキルカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルアミノ、およびＣ₁−Ｃ₈ジアルキルアミノである。

より好ましい任意の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、ハロ−Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロ−Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、ハロ−Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、ハロ−Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニルオキシ、ハロ−Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルチオ、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルチオ、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₄アルキニルカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、およびＣ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノである。

より好ましい任意の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノである。

任意に置換されたアリールの典型的例としては、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジシアノフェニル、２，４−ジシアノフェニル、２，５−ジシアノフェニル、２，６−ジシアノフェニル、３，４−ジシアノフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，３−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，３−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，５−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，６−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−５−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、５−メトキシ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、および２−メトキシ−５−メチルフェニルが挙げられる。

任意に置換されたヘテロアリールの典型的例としては、５−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、３−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、３，５−ビス−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、５−エチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメトキシピラゾール−１−イル、２−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、４−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、２，４−ビス−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル、２−エチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、２−メチル−４−トリフルオロメトキシイミダゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、３−メチル−５−トリフルオロメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、３，５−ビス−トリフルオロメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、および３，５−ジメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、５−エチル−３−トリフルオロメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメトキシ［１，２，４］チアゾール−１−イルが挙げられる。

単独のまたは別の置換基の一部としてのシクロアルキルは、言及された炭素原子の数に応じて、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

単独のまたは別の置換基の一部としてのアルコキシは、言及された炭素原子の数に応じて、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ｎ−ブトキシ、または２−ｔｅｒｔ−ブトキシである。

単独のまたは別の置換基の一部としてのアルケニルは、言及された炭素原子の数に応じて、例えば、エテニル、アリル、プロペン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−３−イル、ヘキセン−１−イル、または４−メチル−ペンテン−３−イルである。

単独のまたは別の置換基の一部としてのアルキニルは、言及された炭素原子の数に応じて、例えば、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、１−メチル−２−ブチニル、ヘキシン−１−イル、または１−エチル−２−ブチニルである。

好ましくは、ｎは、１である。
好ましくは、Ｒ¹は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
好ましくは、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ₁−Ｃ₈アルキルであり、ここでアルキル、フェニル、およびフェニルアルキルは、１個以上、例えば、１個から３個の、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノでそれぞれ任意に置換される。より好ましくは、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはＣ₁−Ｃ₈ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここでフェニルおよびベンジルは、ハロゲン、例えば、１個から３個のハロゲン原子でそれぞれ任意に置換される。より好ましくは、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルである。最も好ましくは、Ｒ²は、メチルまたはエチルである。

好ましくは、Ｒ³は、メチルである。
好ましくは、Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ₁−Ｃ₈アルキルであり、ここでアルキル、フェニル、およびフェニルアルキルは、１個以上の、例えば、１個から３個の、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノでそれぞれ任意に置換される。より好ましくは、Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはＣ₁−Ｃ₈ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここでフェニルおよびベンジルは、ハロゲンでそれぞれ任意に置換される。より好ましくは、Ｒ⁴は、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである。最も好ましくは、Ｒ⁴は、水素、メチル、またはエチルである。

本発明に従ったプロセスは、好ましくは、Ｒ¹がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ²がＣ₁−Ｃ₆アルキル、例えば、エチルであり、Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁴が水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、例えば、メチルまたはエチルである、式Ｉの化合物の調製に好適である。

本発明に従ったプロセスは、Ｒ¹がジフルオロメチルである、式Ｉの化合物の調製に特に好適である。

本発明に従ったプロセスは、Ｒ¹がジフルオロメチルであり、Ｒ²がエチルであり、Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁴が水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである、式Ｉの化合物の調製に特に非常に好適である。

また、本発明に従ったプロセスは、Ｒ¹がトリフルオロメチルであり、Ｒ²がエチルであり、Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁴が水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである、式Ｉの化合物の調製に特に非常に好適である。

好ましいプロセスでは、プロセスは、式ＩＩＩの化合物を利用し、式中、ｎは、１である。特に好ましいプロセスでは、ｎは、１であり、Ｒ³は、メチルである。

本発明の任意の態様では、好ましくは、式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの化合物は、メチルホスホン酸ジメチル、亜リン酸トリメチル、リン酸トリメチル、またはリン酸ジメチル、より好ましくは、リン酸トリメチルである。

例えば、本発明は、式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの化合物および酸を用いて式ＩＶの化合物を異性化することを含む、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスを提供する。

酸は、外因性酸であってもよい。例えば、酸は、例えば、本発明の反応によって、またはあらゆる他の反応によって、インサイツで形成され得た任意の酸とは対照的に、反応に添加される酸であってもよい。例えば、酸は、ピラゾール部分がアルキル化される、先行する反応ステップによってインサイツで形成された酸でなくてもよい。別の実施形態では、酸は、式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの化合物からインサイツで形成されない酸であり、例えば、それは、ピラゾール部分（例えば、式ＩＩの化合物）が式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの化合物によってアルキル化される、先行する反応ステップから形成される酸ではない。概して、酸は、外因性酸および／または本発明の任意の態様に関連して式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの化合物からインサイツで形成されない酸であってもよい。

式ＩＶの化合物は、式ＩＶの化合物および式Ｉの化合物を含む混合物として提供されてもよい。例えば、式ＩＶの化合物は、対応するピラゾールをＮアルキル化することによって生成されてもよい。これは、概して、式ＩＶおよび式Ｉの化合物の混合物をもたらす。本発明に従って、混合物中の式Ｉの化合物の割合は、酸の添加によって改善、例えば、増加されてもよい。したがって、本発明は、式Ｉの化合物および式ＩＶの化合物を含む混合物中の、式Ｉの化合物の割合を増加させるためのプロセスを提供する。

式ＩＶの化合物は、式Ｉの化合物および式ＩＶの化合物を含む混合物として提供されてもよく、該混合物は、式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）の化合物をＮ−アルキル化することによって調製され、

それによって、例えば、式Ｉの化合物および式ＩＶの化合物を含む混合物を生成する。次いで混合物は、酸の存在下で、式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの化合物と反応させられてもよい。

場合によっては、実質的に同時に、例えば、同時に、対応する置換ピラゾールをＮアルキル化し、アルキル化から生成された式ＩＶの任意の化合物を異性化することが有利であり得る。これは１ステップで行われてもよい。

したがって、さらなる態様では、本発明は、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）の化合物の調製のために、プロセス、例えば、位置選択的なプロセスを提供し
式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）の化合物を、
式ＩＩＩまたはＩＩＩＡ：

（式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ³は、式Ｉの化合物に関して定義される通りであり、
Ｒ⁴は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物と、
酸、例えば、外因性酸および／または式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの化合物からインサイツで形成される酸以外の酸の存在下で、反応させることを含む。

ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴の好ましい定義は、上記に提供された定義と同じである。最も好ましくは、Ｒ¹は、ジフルオロメチルであり、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、例えば、エチルであり、Ｒ³は、メチルである。

理論に拘束されずに、酸は触媒として作用して、式Ｉの化合物および式ＩＶの化合物を相互変換し、それによって式ＩおよびＩＶの化合物の割合を熱力学的平衡まで促進すると考えられる。

さらなる態様では、本発明は、図式Ｉ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）に従って、式ＩＶの化合物および式Ｉの化合物を相互変換するためのプロセスを提供し、
相互変換試薬として、式ＩＩＩまたはＩＩＩＡ：

（式中、ｎは、０または１であり、Ｒ³は、式ＩおよびＩＶの化合物に関して定義される通りであり、
Ｒ⁴は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物、
および酸を用いる。

ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴の好ましい定義は、上記に提供された定義と同じである。最も好ましくは、Ｒ¹は、ジフルオロメチルであり、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、例えば、エチルであり、Ｒ³は、メチルであり、Ｒ⁴は、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである。

我々は、鉱物酸、ブレンステッド酸、およびルイス酸を含む広範な酸が、式ＩＶの化合物の式Ｉの化合物への変換を触媒することを見出している。好ましくは、酸は、ブレンステッド酸である。好適な酸には有機酸が含まれる。有機酸は、例えば、カルボキシル基を含有する酸である。特に、酸は、有機極性もしくは非極性溶媒中のブレンステッドおよび／またはルイス酸として作用することができる任意の酸であってもよい。酸は、遊離酸であっても、樹脂またはポリマー製の固体支持体に結合されてもよい。理論に拘束されずに、酸は、リン酸ベースのメチル化剤の酸素原子上で正電荷を帯び、それによって試薬をより求電子性にし、それは次に、式ＩおよびＩＶの化合物の割合の、熱力学的平衡への移動を触媒すると考えられる。

好適な酸の例としては、スルホン酸、リン酸、ホスホン酸、化合物を含有するボロン、例えば、ボロン酸、ボラン、ハロボロン、チタンＩＶ塩、酸化ケイ素、および酸化アルミニウムが挙げられる。好ましくは、酸は、次のものからなる群から選択される：ＭｅＳＯ₃Ｈ、ポリリン酸、ｐ−トシル−ＯＨ、オルトリン酸、ＢＦ₃−ＤＭＳ、ＢＦ₃−ＴＨＦ、およびＴｉ（Ｏ−イソプロピル）₄。酸は、固体支持体、例えば、イオン交換樹脂に連結されてもよい。例としては、スルホン酸官能性を有するイオン交換樹脂である、アンバーリスト（登録商標）１５がある。

より好ましくは、酸は、リン酸、ホスホン酸、またはスルホン酸、例えば、ポリリン酸またはＭｅＳＯ₃Ｈである。ポリリン酸は、２つ以上の単位のオルトポリリン酸を効果的に含み、交互の酸素−リン光体骨格を有する。ポリリン酸化合物に関する一般式は、ＨＯ（ＰＯ₂ＯＨ）_xＨであり、式中、ｘ＝分子中のリン酸単位の数である。例えば、ｘは、１から１０００であり得るが、本発明は、ｘの値によって限定されない。ＭｅＳＯ₃Ｈ等のスルホン酸が特に好ましい。

錯誤回避のために、ポリリン酸という用語は、オルトポリリン酸（Ｈ₃ＰＯ₄）およびポリリン酸を含む。スルホン酸という用語は、式Ｒ−ＳＯ³Ｈの化合物を指し、式中、Ｒは、アルキルまたはフェニル等の有機ラジカルである。

本発明にしたがった反応は、不活性溶媒中、好ましくは、無水不活性溶媒中で行うことができる。好適溶媒は、例えば、キシレン、メシチレン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、デカリン、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジフェニルエーテル、およびアニソールである。本発明にしたがった反応は、好ましくは、無希釈で、例えば、追加的な溶媒を用いずに行われる。

我々は、酸の濃度を増加させることが、相互変換の起こる速度を増加させるが、過剰な酸は、収率の低減をもたらす可能性があることを見出している。例えば、酸は、０．１重量％から２０％重量％、例えば、０．５重量％から１０重量％、例えば、１重量％から６重量％の量で、反応中に存在し得る。酸は、それが、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．５重量％、例えば、少なくとも１重量％の濃度で、反応中に存在するように使用されてもよい。重量％は、式ＩＶの化合物の量、または両方が存在する場合、式ＩＶおよびＩの化合物を合わせた量に対する。

例えば、酸は、式ＩＶの化合物のモル量、または両方が存在する場合、式ＩＶおよびＩの化合物の合わせたモル量と比較して、０．０１モル％から０．５モル％、好ましくは、０．０２モル％から０．１モル％の量で使用されてもよい。酸の量は、式ＩＶの化合物のモル量、または両方が存在する場合、式ＩＶおよびＩの化合物の合わせたモル量と比較して、少なくとも０．０１モル％、好ましくは、少なくとも０．０２モル％であってもよく、０．５モル％以下、好ましくは、０．１モル％以下であってもよい。酸は、触媒量で使用されてもよい。

式ＩＶの化合物が式Ｉの化合物に変換される反応の温度は、例えば、５０から２５０℃、例えば、１００から２００℃、例えば、１４０から１８０℃の温度で行われてもよい。好ましくは、反応は、少なくとも１００℃、少なくとも１２０℃、少なくとも１４０℃、少なくとも１６０℃で行われる。当業者は、反応を最適化して最も好適な温度を見出すことができるであろう。

本発明に従った反応では、式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの化合物は、式ＩＶの化合物のモル量、または両方が存在する場合、式ＩＶおよびＩの化合物のモル量に対して、例えば、少なくとも約０．０１モル％から、式ＩおよびＩＶの化合物に対して、最大でモル過剰、例えば、最大３０倍過剰、例えば、最大１０倍過剰で使用される。

好ましくは、式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの化合物は、式ＩＶの化合物のモル量、または両方が存在する場合、式ＩＶおよびＩの化合物の合わせたモル量と比較して、等モル量未満で、より好ましくは、０．５モル％未満、さらにより好ましくは、０．３モル％未満で使用される。式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの化合物の量は、式ＩＶの化合物のモル量、または両方が存在する場合、式ＩＶおよびＩの化合物の合わせたモル量と比較して、好ましくは、少なくとも０．０１モル％、好ましくは、少なくとも０．０５モル％である。式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの化合物の量は、式ＩＶの化合物のモル量、または両方が存在する場合、式ＩＶおよびＩの化合物の合わせたモル量と比較して、好ましくは、０．０１モル％から３モル％の範囲で、好ましくは、０．０５から０．９モル％の範囲で、さらにより好ましくは、０．０５モル％から０．３モル％の範囲である。式ＩＶの化合物を異性化することは、触媒量の式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの化合物を用いてもよい。

国際公開第２００８／１４５２５７号は、メチルヒドラジンを用いたＮ−アルキル化置換ピラゾールへの合成経路を記載する。ヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを使用することは、その中でメチル基が所望のピラゾール窒素原子上に配置されるＮ−アルキル化置換ピラゾールの合成を可能にし、それによってアルキル化のための別個のステップに対する必要性を回避する。次に、本発明は、高い位置選択性を有する非イソ異性体の合成を可能にするアルキル化ステップを提供する。これにより、ヒドラジンを含む経路がより実行可能となる。

さらなる態様では、本発明は、式Ｉ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）の化合物の調製のためのプロセス、例えば、位置選択的なプロセスを提供し、
ａ．式Ｖ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ⁵は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物を、
ヒドラジンと反応させて、式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、式Ｉに関して定義される通りである）の化合物を生成すること、および
ｂ．式ＩＩの化合物を式ＩＩＩまたはＩＩＩＡ：

（式中、Ｒ³は、式Ｉに関して定義される通りであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ⁴は、水素、任意に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物と、
酸、例えば、外因性酸および／または式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの化合物からインサイツで形成される酸以外の酸の存在下で、反応させることを含む。

ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴の好ましい定義は、上記に提供される定義と同じであり、Ｒ⁵の好ましい定義は、Ｒ⁴に関する定義と同じである。最も好ましくは、Ｒ¹は、ジフルオロメチルであり、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、例えば、エチルであり、Ｒ³は、メチルであり、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、例えば、エチルである。

式ＩＩの化合物は既知であるか、または、文献内で既知のプロセスと同様に、ヒドラジンを用いて調製することができる。例えば、かかる化合物は、それらがオルトギ酸トリメチルとの反応およびその後のヒドラジンとの反応による２ステップの合成を用いて、それらがその上に基づく、３−オキソ−カルボン酸エステルから調製することができる。かかる反応は、例えば、日本特許第２０００−０４４５４１号に記載される。式ＩＩの化合物の調製のためのさらなる合成経路は、日本特許第２００１−３２２９８３号に記載され、ここで、例えば、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルは、３−クロロ−４，４，４−トリフルオロ−２−ホルミル−２−ブテン酸エチルエステルから出発して、ヒドラジンとの反応によって調製される。また、国際公開第２００６／０４５５０４号は、ヒドラジンを用いて式Ｖの化合物から式ＩＩの化合物を生成するために用いられ得る手順を説明する。式ＩＩＩおよびＩＩＩＡの化合物は、市販されている。

非置換窒素含有ヘテロ環のＮ−アルキル化は、ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ１，２１，２５０６−２５０８（１９７３）およびＢｕｌｌｅｔｉｎｏｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＪａｐａｎ，５０，１５１０−１５１２（１９７７）に記載される。ピラゾールのＮ−アルキル化において位置選択的な特性を有する、かかるアルキル化剤については言及されない。

場合によっては、式ＩＩＩの化合物および式ＩＩＩＡの化合物の混合物を使用することができる。式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの化合物について言及される場合、これは式ＩＩＩおよびＩＩＩＡの化合物の混合物を含む。同様に、異なる酸の混合物が使用されてもよい。

本発明のさらなる態様では、式ＩＶ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）の化合物の、
式Ｉ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、式ＩＶの化合物に関して定義される通りである）の化合物への変換において、リン酸、ホスホン酸、またはスルホン酸の使用が提供される。

Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³の好ましい定義は、上記に提供される定義と同じである。最も好ましくは、Ｒ¹は、ジフルオロメチルであり、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、例えば、エチルであり、Ｒ³は、メチルである。

本発明のさらなる態様では、式ＶＩ：

の化合物を調製する方法、例えば、位置選択的な方法が提供され、式ＶＩＩ：

の化合物を、式ＶＩＩＩ：

の化合物と、リン酸、ホスホン酸、またはスルホン酸の存在下で反応させることを含む。

式Ｉの化合物は、その後、対応する酸に変換されてもよい。また、かかる化合物は、殺菌剤の生成において有用な中間体でもあり、例えば、国際公開第２００８／１４５２５７号を参照されたい。例えば、式Ｉの化合物は、式ＩＸ：

（式中、Ｒ¹およびＲ³は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）の化合物に、
式Ｉの化合物を加水分解することによって、変換されてもよい。

したがって、本発明は、式ＩＸ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、Ｒ³は、メチルまたはエチルである）の化合物の調製のためのプロセスを提供し、
ａ．式Ｉ：

（式中、Ｒ¹およびＲ³は、式Ｉの化合物に関して定義される通りであり、Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物を、
本発明に従って調製すること、および
ｂ．式Ｉの化合物を加水分解して、式ＩＸの化合物を生成すること、を含む。

式Ｉの化合物の加水分解は、例えば、国際公開第２００８／１４５２５７号に記載される通り、次のステップを行うことによって達成することができる：
ｉ）次のステップによって、その化合物をインサイツで鹸化し、式ＩＸの化合物の形成をもたらすこと、
ｉｉ）塩基を添加して、式ＩＸの化合物の陰イオンを形成すること、
ｉｉ’）酸を添加して、式ＩＸの化合物を形成すること。

さらなる態様では、本発明は、式Ｘ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
Ａは、ハロゲン、メチル、およびメトキシから独立して選択される、１個から３個の基によって、それぞれ任意に置換される、チエニル、フェニル、またはエチレンであり、
Ｂは、直接結合、シクロプロピレン、環付加ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−、またはビシクロ［２．２．１］ヘプテン環であり、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデン、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキリデン、フェニル、またはハロゲンおよびトリハロメチルチオから独立して選択される１個から３個の置換基によって任意に置換されるフェニルである）の化合物の調製のためのプロセスを提供し、
式ＩＸ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、Ｒ³は、メチルまたはエチルである）の化合物を、
上述のプロセスに従って提供すること、および
式ＩＸの化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式ＸＩ：

（式中、Ａ、Ｂ、およびＤは、式Ｘの化合物に関して定義される通りである）の化合物と反応させることを含む。

式Ｘの化合物は、好ましくは、式ＸＩＩの化合物（イソピラザム）、式ＸＩＩＩの化合物（セダキサン）、式ＸＩＶの化合物、式ＸＶの化合物（ペンチオピラド）、式ＸＶＩの化合物（ビキサフェン）、式ＸＶＩＩの化合物（フルキサピロキサド）、式ＸＶＩＩＩの化合物、または式ＸＩＸの化合物である。

式ＩＸの化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式ＸＩの化合物と反応させるステップは、例えば、国際公開第２００４／０３５５８９号、または国際公開第２００９／１３５８６０号に記載される、既知の方法に従って行われてもよい。例えば、式ＩＸの化合物を、塩化チオニル、塩化オキサリル、ボスゲン、ＳＦ₄、ＤＡＳＴ、デオキソフルオロ、または臭化チオニル等のハロゲン化剤で処理して、酸−ハロゲン、例えば、酸塩化物を得ることができ、次いでそれは、好適な塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮＥｔ₃、ＮａＨＣＯ₃、ＫＨＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、またはＫ₂ＣＯ₃の存在下で、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、またはＤＭＦ等の溶媒中、例えば、−１０℃から３０℃で、式ＸＩの化合物と反応させることができる。

イソピラザム、セダキサン、ペンチオピラド、フルキサピロキサド、およびビキサフェンは、既知の殺菌剤である。式ＸＩＶの化合物は、例えば、国際公開第２００７／０４８５５６号から既知であり、式ＸＶＩＩＩの化合物は、例えば、国際公開第２０１０／０００６１２号から既知であり、式ＸＩＸの化合物は、例えば、国際公開第２００８／０５３０４４号から既知である。

我々は、式ＩおよびＩＶの化合物が異なる沸点を有し、それは式Ｉの化合物を式ＩＶの化合物から分離するために活用され得ることを見出している。したがって、プロセスは、蒸留によって式ＩおよびＩＶの化合物の混合物を分離することを含んでもよい。例えば、イソ−ＤＦＰＥは、約９５℃／１０ｍｂａｒの沸点を有する一方で、ＤＦＰＥは、約１２０℃／１ｍｂａｒの沸点を有する。この分離ステップは、異性化の完了後に行われてもよく、または例えば、プロセスが継続的である場合、異性化と同時に行われてもよい。

本発明のさらなる態様では、式ＩＶ

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルである）の化合物を、
式Ｉ

（式中、式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｒ³は、メチルまたはエチルである）の化合物から、
蒸留によって分離する方法が提供される。

式Ｉの化合物は、結晶化によって精製されてもよい。

好ましくは、置換基Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³の識別は、式ＩおよびＩＶの化合物の識別と同じである。Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³の好ましい定義は、上記に提供される定義と同じである。最も好ましくは、Ｒ¹は、ジフルオロメチルであり、Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、例えば、エチルであり、Ｒ³は、メチルである。好ましくは、式Ｉの化合物および式ＩＶの化合物の両方に関して、Ｒ¹は、ジフルオロメチルであり、Ｒ²は、エチルであり、Ｒ³は、メチルである。別の実施形態では、式Ｉの化合物および式ＩＶの化合物の両方に関して、Ｒ¹は、トリフルオロメチルであり、Ｒ²は、エチルであり、Ｒ³は、メチルである。好ましくは、蒸留は、真空蒸留である。

表１は、本発明の式Ｉの化合物の例を示す。
表１式Ｉの化合物

次に、本発明は、次の非限定的実施例を用いて説明されるであろう。当業者であれば、反応物について、ならびに反応条件および技術についての両方の手順からの適切な変形を即座に認識するであろう。

本明細書で言及された全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本発明の全ての態様および好ましい特徴は、それが明らかに不可能である場合を除いて、互いに組み合わせることができる。

図１は、エチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（イソ−ＤＦＰＥ）が、酸の存在下で、エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（ＤＦＰＥ）に戻ることを示す。Ｙ軸は、異性体の比率を示す。Ｘ軸は、時間を示す。四角は、イソ−ＤＦＰＥに相当する一方で、三角は、ＤＦＰＥに相当する。実験の詳細は、実施例４に記載される。図２は、異性化の速度に及ぼす温度の効果を示す。Ｙ軸は、イソ−ＤＦＰＥからＤＦＰＥへの変換の量を示す。Ｘ軸は、時間を示す。三角は１６５℃に、四角は１５６℃に、ひし形は１４８℃に相当する。実験の詳細は、実施例６に記載される。図３は、異性化の速度に及ぼす酸濃度の効果を示す。Ｙ軸は、イソ−ＤＦＰＥからＤＦＰＥへの変換の量を示す。Ｘ軸は、時間を示す。実験の詳細は、実施例７に記載される。図４Ａおよび４Ｂは、異性化の速度に及ぼす、異なる酸の効果を示す。Ｙ軸は、イソ−ＤＦＰＥからＤＦＰＥへの変換の量を示す。実験の詳細は、実施例８に記載される。（ＰＰＡ＝ポリリン酸、ｐＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸、ＤＭＳ＝硫酸ジメチル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。）図４Ａに同じ。図５は、エチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸塩（ＮＨＤＦＰＥ）、リン酸トリメチル、および０．６０ｇのポリリン酸からのＤＦＰＥの合成、ならびにイソ−ＤＰＦＥから所望のＤＦＰＥへの同時異性化のための反応プロフィールを示す。Ｙ軸は、モル分率を示す。Ｘ軸は、時間を示す。ひし形は、エチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸塩（ＮＨＤＦＰＥ）に相当し、四角は、イソ−ＤＦＰＥに相当し、三角は、ＤＦＰＥに相当する。実験の詳細は、実施例９に記載される。図６は、メチルホスホン酸ジメチルおよびメタンスルホン酸を用いるエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸塩（ＮＨＤＦＰＥ）からのＤＦＰＥの合成、ならびにイソ−ＤＰＦＥから所望のＤＦＰＥへの同時異性化のための反応プロフィールを示す。Ｙ軸は、モル分率を示す。Ｘ軸は、時間を示す。バツ印は、エチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸塩（ＮＨＤＦＰＥ）に相当し、三角は、イソ−ＤＦＰＥに相当し、四角は、ＤＦＰＥに相当する。実験の詳細は、実施例１０に記載される。

実施例１：
エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（ＤＦＰＥ）：２０．４ｇのエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（イソ−ＤＦＰＥ）に、１４．４ｇのリン酸トリメチルおよび０．８２ｇのメタンスルホン酸を添加した。混合物を１７０℃まで加熱し、７時間撹拌した。溶液を冷却し、蒸留して、再生リン酸トリメチルおよび２．０ｇの出発エチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩を得た。残りの溶液を５０ｇの冷水に添加した。溶液を３０分間撹拌した。沈殿固体をろ過し、乾燥させて、１６．２ｇの生成物を得た。

実施例２：
エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（ＤＦＰＥ）：２０．４ｇのエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（イソ−ＤＦＰＥ）に、１１．３ｇの亜リン酸ジメチルおよび０．８２ｇのメタンスルホン酸を添加した。混合物を１７０℃まで加熱し、７時間撹拌した。溶液を冷却し、蒸留して、再生リン酸トリメチルおよび０．９ｇの出発エチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（イソ−ＤＦＰＥ）を得た。残りの溶液を５０ｇの冷水に添加した。溶液を３０分間撹拌した。沈殿固体をろ過し、乾燥させて、１４．１ｇの生成物を得た。

実施例３：
２０．４ｇのエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（イソ−ＤＦＰＥ）に、２．８ｇのリン酸トリメチルおよび０．４ｇのメタンスルホン酸を添加した。混合物を１８０℃まで徐々に加熱し、８時間維持して、９４：６の比率のエチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（ＤＦＰＥ）：イソ−ＤＦＰＥを得た。次いで未反応のイソ−ＤＦＰＥを９０℃／１０ｍｂａｒで蒸留し、次いで次のバッチで再利用した。蒸留物の底からのＤＦＰＥ（ｍｐ約７５℃、ｂｐ約１２０℃／１ｍｂａｒ）の粗生成物をトルエン中に溶解させ、水で洗浄して、イオン性の副生成物を除去した。得られた、粗エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（ＤＦＰＥ）の溶液は、さらに精製せずに、次のステップ、例えば、加水分解のために直接使用することができる。ＤＦＰＥおよびイソ−ＤＦＰＥの両方に対する異性化反応からの合わせた化学収率は、９４．１％である。

実施例４：
この実施例は、エチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（イソ−ＤＦＰＥ）のイソ型が、酸の存在下で、代替的なＮ−アルキル化異性体に戻ることを示す。

４．１ｇのイソ−ＤＦＰＥに、８．２ｇのリン酸トリメチルおよび０．３０ｇのポリリン酸を添加した。混合物を１７０℃まで加熱し、８時間撹拌した。ＧＣ分析用に、試料を定期的に採取した。結果を図１に示す。

実施例５：
次の実験は、酸の存在下で、エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（ＤＦＰＥ）と、エチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（イソ−ＤＦＰＥ）との間に平衡が存在するという証拠を提供する。

４．０ｇのＤＦＰＥに、１０．０ｇのリン酸トリメチルおよび０．３０ｇのポリリン酸を添加した。混合物を１７０℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＧＣ分析用に、試料を定期的に採取した。結果を表２に示す。

実施例６：
６．０ｇのエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（イソ−ＤＦＰＥ）に、１２．０ｇのリン酸トリメチルおよび０．４５ｇのポリリン酸を添加した。混合物を所望の温度まで加熱し、６〜７時間撹拌した。ＧＣ分析用に、試料を定期的に採取した。結果を図２に示す。

実施例７：
マルチポット反応ブロックの各反応器中に、エチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（イソ−ＤＦＰＥ）、リン酸トリメチル、およびポリリン酸を配置した。反応ブロックを１５６℃まで加熱し、７時間維持した。ＧＣ分析用に、試料を各反応器から定期的に採取した。表３は、この系列における５つの実験の条件を記載する。

結果を図３に示す。

実施例８：
マルチポット反応ブロックの各反応器中に、３．０ｇのエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（イソ−ＤＰＦＥ）、６．０ｇのリン酸トリメチル、および選択された触媒（０．６５ｍｍｏｌ、アンバーリスト（登録商標）を除く、１５：１．０ｇ）を配置した。反応ブロックを１５６℃まで加熱し、７時間撹拌した。ＧＣ分析用に、試料を定期的に採取した。結果を図４Ａおよび４Ｂに示す。

実施例９：
８．２ｇのエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸塩（ＮＨＤＦＰＥ）に、２４．６ｇのリン酸トリメチルおよび０．６０ｇのポリリン酸を添加した。混合物を１７０℃まで加熱し、５時間撹拌した。ＧＣ分析用に、試料を定期的に採取した。結果を図５に示す。

実施例１０：
２３．２ｇのエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸塩（ＮＨＤＦＰＥ）に、１９．２ｇのメチルホスホン酸ジメチルおよび０．４８ｇのメタンスルホン酸を添加した。混合物を１６０℃まで加熱し、７時間撹拌した。ＧＣ分析用に、試料を定期的に採取した。結果を図６に示す。

実施例１１：
２１．６６ｇの３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸塩（ＮＨＤＦＰＥ）に、２５．３ｇの亜リン酸トリメチルおより０．４８ｇのメタンスルホン酸を添加した。混合物をパール反応器中で１６０℃まで加熱し、７時間撹拌した。７時間の期間終了時に試料を採取し、ＧＣによって分析した。ＧＣ分析により、６３．７％ＤＦＰＥおよび３０．８％イソ−ＤＦＰＥが示された。

実施例１２：
２〜４モル％メチル硫酸を追加的に含有する、６９．６ｇの８５％純粋なエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（イソ−ＤＦＰＥ）：エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（ＤＦＰＥ）（３５：６５）に、４．２ｇのリン酸トリメチルを添加した。混合物を１８０℃まで６時間加熱して、１０：９０イソ−ＤＦＰＥ：ＤＦＰＥの比率を得た。次いで未反応のイソ−ＤＦＰＥを蒸留し、次のバッチで再利用した。蒸留物の底からのＤＦＰＥの粗生成物をトルエン中に溶解させ、それをさらに精製せずに、次のステップ、例えば、加水分解のために直接使用することができる。ＤＦＰＥおよびイソＤＦＰＥの両方に対する異性化反応からの合わせた収率は、９２．５％である。

Claims

式Ｉ：

の化合物の調製のための方法であって、
式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
式ＩＶ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、式Ｉの前記化合物に関して定義される通りである）の化合物を、
式ＩＩＩまたはＩＩＩＡ：

（式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ³は、式Ｉの前記化合物に関して定義される通りであり、
Ｒ⁴は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物と、酸の存在下で反応させることを含む、方法。
前記方法は、式Ｉの化合物および式ＩＶの化合物を含む混合物中の、式Ｉの化合物の割合を増加させるためである、請求項１に記載の方法。
式Ｉ：

の化合物の調製のための方法であって、
式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、式Ｉの前記化合物に関して定義される通りである）の化合物を、
式ＩＩＩまたはＩＩＩＡ：

（式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ³は、式Ｉの前記化合物に関して定義される通りであり、Ｒ⁴は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物と、外因性酸の存在下で反応させることを含む、方法。
前記酸は、外因性酸である、請求項１に記載される方法。
図式Ｉ：

に従って、式ＩＶの化合物および式Ｉの化合物を相互変換するための方法であって、
式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
相互変換試薬として、式ＩＩＩまたはＩＩＩＡ：

（式中、ｎは、０または１であり、Ｒ³は、式ＩおよびＩＶの前記化合物に関して定義される通りであり、
Ｒ⁴は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物および酸を用いる、方法。
前記酸は、触媒量で提供される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
前記酸は、スルホン酸、リン酸、ホスホン酸、ボロン酸、ボラン、ハロボロン、チタンＩＶ塩、酸化ケイ素、または酸化アルミニウムである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
前記酸は、リン酸、ホスホン酸、またはスルホン酸である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの前記化合物は、メチルホスホン酸ジメチル、亜リン酸トリメチル、リン酸トリメチル、または亜リン酸ジメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
式ＩＩＩまたはＩＩＩＡの前記化合物は、式ＩＶの前記化合物のモル量、または両方が存在する場合、式ＩＶおよびＩの化合物の合わせたモル量と比較して、等モル量未満で提供される、請求項１又は２に記載の方法。
前記方法は、式ＶＩ：

の化合物を調製するためであり、式ＶＩＩ：

の化合物を、リン酸、ホスホン酸、またはスルホン酸の存在下で、式ＶＩＩＩ：

の化合物と反応させることを含む、請求項１又は２に記載の方法。
式ＩＸ：

の化合物の調製のための方法であって、
式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
ａ．式Ｉ：

（式中、Ｒ¹およびＲ³は、請求項１の式Ｉの前記化合物に関して定義される通りであり、
Ｒ²は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物を、請求項１〜１１のいずれか１項に定義される通り、調製することと、
ｂ．式Ｉの化合物を加水分解して、式ＩＸの化合物を生成することと、を含む、方法。
式Ｘ：

の化合物の調製のための方法であって、
式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、
Ｒ³は、メチルまたはエチルであり、
Ａは、ハロゲン、メチル、およびメトキシから独立して選択される、１個から３個の基によって、それぞれ任意に置換された、チエニル、フェニル、またはエチレンであり、
Ｂは、直接結合、シクロプロピレン、環付加ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−、またはビシクロ［２．２．１］ヘプテン環であり、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキリデン、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキリデン、フェニル、またはハロゲンおよびトリハロメチルチオから独立して選択される１個から３個の置換基によって任意に置換されたフェニルであり、
式ＩＸ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルキルであり、Ｒ³は、メチルまたはエチルである）の化合物を、請求項１２に定義される前記方法に従って、提供することと、
式ＩＸの前記化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式ＸＩ：

（式中、Ａ、Ｂ、およびＤは、式Ｘの前記化合物に関して定義される通りである）の化合物と反応させることと、を含む、方法。
式Ｘの前記化合物は、以下の式ＸＩＩの化合物（イソピラザム）、式ＸＩＩＩの化合物（セダキサン）、式ＸＩＶの化合物、式ＸＶの化合物（ペンチオピラド）、式ＸＶＩの化合物（ビキサフェン）、式ＸＶＩＩの化合物（フルキサピロキサド）、式ＸＶＩＩＩの化合物、または式ＸＩＸの化合物である、

請求項１３に記載の方法。
ｎは、１であり、
Ｒ¹は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ³は、メチルであり、
Ｒ⁴は、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。