ES2602003T3 - Procedimientos relacionados con la alquilación de pirazoles - Google Patents

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Linhua Wang
Ritesh Bharat Sheth
Maren Fuerst
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Abstract

Un procedimiento para aumentar la proporción de un compuesto de fórmula I en una mezcla que comprende un compuesto de fórmula I y un compuesto de fórmula IV.**Fórmula** en las que R1 es un halo-alquilo de C1-C4; R2 es un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y R3 es metilo o etilo: que comprende hacer reaccionar la mezcla con un compuesto de fórmula III o IIIA:**Fórmula** en la que n es 0 o 1; y R3 es tal como se ha definido para el compuesto de fórmula I; R4 es hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; en la presencia de un ácido.

Description

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DESCRIPCION
Procedimientos relacionados con la alquilacion de pirazoles
El presente invento se refiere a la alquilacion en N de pirazoles sustituidos. En particular, el invento se refiere a la isomerizacion de pirazoles sustituidos alquilados en N y a la preparacion de unos selectos isomeros de pirazoles sustituidos alquilados en N
Los fungicidas destinados a su uso en la proteccion de plantas cultivadas se producen a una escala muy grande, p.ej. de miles de toneladas por ano. Dada la escala en la que se producen los fungicidas, cualquier mejora en el procedimiento de produccion puede representar importantes ahorros de costos.
Los pirazoles sustituidos alquilados en N, por ejemplo el 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (DFPE), son unos valiosos compuestos intermedios en la preparacion de un cierto numero de fungicidas, incluyendo Sedaxane, Isopirazam y otros. En el DFPE solamente esta alquilado uno de los atomos de nitrogeno del anillo de pirazol.
De acuerdo con el documento de solicitud de patente internacional WO 2006/045504, la alquilacion en N regioselectiva de pirazoles sustituidos se puede conseguir haciendo reaccionar los pirazoles correspondientemente sustituidos con unos fosfatos de trialquilo o trialquilfosfonatos. Sin embargo, sena deseable aumentar el rendimiento del isomero no iso con el fin de reducir los costos y la perdida en la produccion comercial. Sorprendentemente, los autores del presente invento hemos encontrado que el isomero iso puede ser convertido rapidamente en el isomero no iso por uso de un acido.
Correspondientemente, en un primer aspecto, el invento proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula I en una mezcla que comprende un compuesto de formula I y un compuesto de formula IV.
imagen1
imagen2
en las que R1 es un halo-alquilo de C1-C4;
R2 es un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
y3
R es metilo o etilo;
que comprende hacer reaccionar la mezcla con un compuesto de formula III o IIIA:
R30
R3
R3 O (III)
imagen3
R30
R3 0-P=° R4
(IIIA)
en la que n es 0 o 1;
R3 es tal como se ha definido para el compuesto de formula I;
R4 es hidrogeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
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en la presencia de un acido.
Al compuesto de formula IV se hace referencia en el presente contexto como el isomero "iso" con respecto a los compuestos de formula I
Los grupos alquilo que aparecen en las anteriores definiciones de sustituyentes puede ser de cadena lineal o ramificados y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o terc.-butilo, preferiblemente metilo o etilo. El halogeno es generalmente fluor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente fluor. Los grupos halo-alquilo de C1-C4 se derivan de los grupos alquilo de C1-C4 mencionados y son preferiblemente, difluorometilo o trifluorometilo.
Un arilo se refiere a unos sistemas anulares de hidrocarburos aromaticos, que pueden ser de un unico anillo o de anillos multiples que estan condensados conjuntamente o enlazados por enlaces covalentes. Ejemplos de grupos arilo son fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, antracenilo, fenantrenilo y bifenilo.
El heteroarilo se refiere a unos sistemas anulares aromaticos que comprenden unos sistemas mono-, bi- o tridclicos en los que por lo menos un atomo de oxfgeno, nitrogeno o azufre esta presente como un miembro de anillos. Ejemplos de ellos son furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinoliniloy naftiridinilo.
R2 y R4, por ejemplo, pueden ser un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. Esto significa que los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden llevar o no llevar uno o mas sustituyentes identicos o diferentes. Normalmente, estan presentes al mismo tiempo no mas de tres sustituyentes. Unos ejemplos de los sustituyentes son: halogeno, alquilo, halo-alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, halo-alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, halo-alquinilo, alcoxi, halo-alcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, halo- alqueniloxi, alquiniloxi, halo-alquiniloxi, alquiltio, halo-alquiltio, cicloalquiltio, alqueniltio, alquiniltio, alquilcarbonilo, halo-alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, alcoxialquilo, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino y dialquilamino.
Unos sustituyentes opcionales preferidos son alquilo de C1-C8, halo-alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquil de C3-C8-alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8, halo-alquenilo de C2-C8, ciclo de C3-C8-alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo-alquinilo de C2-C8, alcoxi de C1-C8, halo-alcoxi de C1-C8, cicloalcoxi de C3-C8, alqueniloxi de C2-C8, halo- alqueniloxi de C2-C8, alquiniloxi de C2-C8, halo-alqueniloxi de C2-C8, alquiltio de C1-C8, halo-alquiltio de C1-C8,
cicloalquiltio de C3-C8, alqueniltio de C2-C8, alquiniltio de C2-C8, alquil de C1-C8-carbonilo, halo-alquil de C1-C8- carbonilo, cicloalquil de C3-C8-carbonilo, alquenil de C2-C8-carbonilo, alquinil de C2-C8-carbonilo, alcoxi de C1-C8- alquilo de C1-C8, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquil de C1-C8-amino y di-alquil de C1-C8-amino..
Unos sustituyentes opcionales mas preferidos son alquilo de C1-C4, halo-alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquil de C3-C6-alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, halo-alquenilo de C2-C4, ciclo de C3-C6-alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, halo-alquinilo de C2-C4, alcoxi de C1-C4, halo-alcoxi de C1-C4, cicloalcoxi de C3-C6, alqueniloxi de
C2-C4, halo-alqueniloxi de C2-C4, alquiniloxi de C2-C4, halo-alqueniloxi de C2-C4, alquiltio de C1-C4, halo-alquiltio de C1-C4, cicloalquiltio de C3-C6, alqueniltio de C2-C4, alquiniltio de C2-C4, alquil de C1-C4-carbonilo, halo-alquil de C1-C4- carbonilo, cicloalquil de C3-C6-carbonilo, alquenil de C2-C4-carbonilo, alquinil de C2-C4-carbonilo, alcoxi de C1-C4- alquilo de C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquil de C1-C4-amino y di-alquil de C1-C4-amino..
Unos sustituyentes opcionalmente mas preferidos son alquilo de C1-C4, halo-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo- alcoxi de C1-C4, halogeno, hidroxi, ciano, nitro y amino.
Unos ejemplos tfpicos de arilo opcionalmente sustituido incluyen 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo,
3.5- difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo,
3.5- diclorofenilo, 2,3-dibromofenilo, 2,4-dibromofenilo, 2,5-dibromofenilo, 2,6-dibromofenilo, 3,4-dibromofenilo,
3.5- dibromofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo,
3.5- dimetilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo,
3.5- dimetoxifenilo, 2,3-dicianofenilo, 2,4-dicianofenilo, 2,5-dicianofenilo, 2,6-dicianofenilo, 3,4-dicianofenilo,
3.5- dicianofenilo, 2,3-bis(trifluorometil)fenilo, 2,4-bis(trifluorometil)fenilo, 2,5-bis(trifluorometil)fenilo,
2.6- bis(trifluorometil)fenilo, 3,4-bis(trifluorometil)fenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, 2,3-bis(trifluorometoxi)fenilo,
2.4- bis(trifluorometoxi)fenilo, 2,5-bis(trifluorometoxi)fenilo, 2,6-bis(trifluorometoxi)fenilo, 3,4-bis(trifluorometoxi)fenilo,
3.5- bis(trifluorometoxi)fenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 5-cloro-2- fluorofenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 2-cloro-5-metoxifenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 5-metoxi-2- metilfenilo, 5-fluoro-2-metoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo y 2-metoxi-5-metilfenilo.
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Ejemplos tipicos de heteroarilo opcionalmente sustituido incluyen 5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-ilo, 3-metil-5- trifluorometil-pirazol-1-ilo, 3,5-bis-trifluorometil-pirazol-1-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 5-etil-3-trifluorometil-pirazol-1-ilo, 5-metil-3-trifluorometoxi-pirazol-1-ilo, 2-metil-4-trifluorometil-imidazol-1-ilo, 4-metil-2-trifluorometil-imidazol-1-ilo, 2,4- bis-trifluorometil-imidazol-1-ilo, 2,4-dimetil-imidazol-1-ilo,2-etil-4-trifluorometil-imidazol-1-ilo, 2-metil-4-trifluorometoxi- imidazol-1-ilo, 5-metil-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-ilo, 3-metil-5-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-ilo, 3,5-bis- trifluorometil[1,2,4]triazol-1-ilo, 3,5-dimetil[1,2,4]triazol-1-ilo,5-etil-3-trifluorometil[1,2,4]triazol-1-ilo y 5-metil-3- trifluorometoxi[1,2,4]triazol-1-ilo.
Un cicloalquilo, por s^ solo o como parte de otro sustituyente es, dependiendo del numero de atomos de carbono mencionados, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Un alcoxi, por sf solo o como parte de otro sustituyente es, dependiendo del numero de atomos de carbono mencionados, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, n-butoxi, 2-n-butoxi o 2-terc.-butoxi.
Un alquenilo, por sf solo o como parte de otro sustituyente es, dependiendo del numero de atomos de carbono mencionados, por ejemplo, etenilo, alilo, propen-1-ilo, buten-2-ilo, buten-3-ilo, penten-1-ilo, penten-3-ilo, hexen-1-ilo o 4-metil-penten-3-ilo.
Un alquinilo, por sf solo o como parte de otro sustituyente es, dependiendo del numero de atomos de carbono mencionados, por ejemplo, etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, 1 -metil-2-butinilo, hexin-1-ilo o 1- etil-2-butinilo.
Preferiblemente, n es 1.
Preferiblemente, R1 es difluorometilo o trifluorometilo;
Preferiblemente, R2 es un alquilo de C1-C8, fenilo o un fenil-alquilo de C1-C8, en donde el alquilo, el fenilo y el fenilalquilo estan sustituidos, cada uno de ellos opcionalmente, con uno o mas, p.ej. de 1a 3, alquilo de C1-C4, halo- alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo-alcoxi de C1-C4, halogeno, hidroxi, ciano, nitro y amino. Mas preferiblemente, R2 es un alquilo de C1-C8 o un halo-alquilo de C1-C8, un fenilo o un bencilo, en donde el fenilo y el bencilo estan sustituidos, cada uno de ellos opcionalmente, con halogeno, p.ej. con 1 a 3 atomos de halogeno. Mas preferiblemente, R2 es un alquilo de C1-C6. Incluso mas preferiblemente, R2 es un alquilo de C1-C4. De manera sumamente preferible, R2 es metilo o etilo.
Preferiblemente, R3 es metilo.
Preferiblemente, R4es hidrogeno, un alquilo de C1-C8, fenilo o un fenil-alquilo de C1-C8, en donde el alquilo, el fenilo y el fenilalquilo estan sustituidos, cada uno de ellos opcionalmente, con uno o mas, p.ej. de 1 a 3, alquilo de C1-C4, halo-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo-alcoxi de C1-C4, halogeno, hidroxi, ciano, nitro y amino. Mas preferiblemente, R4 es hidrogeno, alquilo de C1-C8 o halo-alquilo de C1-C8, fenilo o bencilo, en donde el fenilo y el bencilo estan sustituidos, cada uno de ellos opcionalmente, con halogeno. Mas preferiblemente, R4 es hidrogeno o alquilo de C1-C6. De manera sumamente preferible, R4 es hidrogeno, metilo o etilo.
Los procedimientos de acuerdo con el invento son apropiados preferiblemente para la preparacion de compuestos de formula I, en la que R1 es difluorometilo o trifluorometilo; R2 es un alquilo de C1-C6 p.ej. etilo; R3 es metilo; y R4 es hidrogeno o un alquilo de C1-C6, p.ej. metilo o etilo.
Los procedimientos de acuerdo con el invento son especialmente apropiados para la preparacion de compuestos de formula I, en la que R1 es difluorometilo.
Los procedimientos de acuerdo con el invento son muy especialmente apropiados para la preparacion de compuestos de formula I, en la que R1 es difluorometilo, R2 es etilo, R3 es metilo y R4 es hidrogeno o un alquilo de C1-C6.
Los procedimientos de acuerdo con el invento son tambien muy especialmente apropiados para la preparacion de compuestos de formula I, en la que R1 es trifluorometilo, R2 es etilo, R3 es metilo; y R4 es hidrogeno o un alquilo de C1-C6.
En unos procedimientos preferidos, el proceso utiliza un compuesto de formula III en la que n es 1. En unos procedimientos especialmente preferidos, n es 1 y R3 es metilo.
En cualquier aspecto del invento, preferiblemente el compuesto de formula III o IIIA es el metil fosfonato de dimetilo, el fosfito de trimetilo, el fosfato de trimetilo o el fosfato de dimetilo, mas preferiblemente e l fosfato de trimetilo.
Por ejemplo, en el presente contexto se describe un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula I que comprende isomerizar un compuesto de formula IV usando un compuesto de formula III o IIIA y un acido.
El acido puede ser un acido exogeno. Por ejemplo, el acido puede ser uno que se anade a la reaccion, p.ej. al contrario que cualquier acido que pueda haberse formado in situ por las reacciones del invento o por cualquier otra 5 reaccion. Por ejemplo, el acido puede no ser un acido formado in situ por una etapa de reaccion precedente en la que el residuo de pirazol es alquilado. En otra forma de realizacion, el acido es uno que no se ha formado in situ a partir de un compuesto de formula III o IIIA; p.ej. no es un acido formado a partir de una etapa de reaccion precedente en la que el residuo de pirazol (p.ej. un compuesto de formula II) es alquilado por un compuesto de formula III o IIIA. Generalmente, el acido puede ser un acido exogeno y/o un acido que no se ha formado in situ a 10 partir de un compuesto de formula III o IIIA con referencia a cualquier aspecto del invento.
El compuesto de formula IV se puede proporcionar como una mezcla que comprende el compuesto de formula IV y el compuesto de formula I. Por ejemplo, unos compuestos de formula IV se pueden producir alquilando en N el correspondiente pirazol. Esto generalmente dara como resultado una mezcla de compuestos de formula IV y de formula I. De acuerdo con el invento, la proporcion del compuesto de formula I en la mezcla puede ser mejorada, 15 p.ej. aumentada, por la adicion de un acido. Por lo tanto, el presente invento proporciona un procedimiento para aumentar la proporcion del compuesto de formula I en una mezcla que comprende un compuesto de formula I y un compuesto de formula IV.
El compuesto de formula IV puede ser proporcionado como una mezcla que comprende un compuesto de formula I y un compuesto de formula IV, y en donde dicha mezcla se prepara alquilando en N un compuesto de formula II:
20
imagen4
en la que R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de formula I;
p.ej. produciendo de esta manera una mezcla que comprende un compuesto de formula I y un compuesto de formula IV. La mezcla se puede hacer reaccionar luego con un compuesto de formula III o IIIA en la presencia de un acido.
25 Puede ser ventajoso en algunos casos alquilar en N el correspondiente pirazol sustituido e isomerizar cualquier compuesto de formula IV que se haya producido a partir de la alquilacion sustancialmente al mismo tiempo, p.ej. simultaneamente. Esto se puede realizar en una etapa.
Correspondientemente, en un aspecto adicional, el invento proporciona un procedimiento, p.ej. un procedimiento regioselectivo, para la preparacion de un compuesto de formula I:
30
en la que R1 es un halo-alquilo de R2 es un alquilo opcionalmente sustituido;
R3 es metilo o etilo;
imagen5
C1-C4;
sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente
35 que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula II:
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en la que R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de formula I; con un compuesto de formula III o IIIA:
imagen7
en la que n es 0 o 1;
R3 es como se ha definido para el compuesto de formula I; y
R4 es hidrogeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
en la presencia de un acido, p.ej. un acido exogeno y/o un acido que es distinto de uno que se ha formado in situ a partir de un compuesto de formula III o IIIA.
Las definiciones preferidas de n, R1, R2, R3y R4 son las mismas que se han dado anteriormente. De manera sumamente preferible R1 es difluorometilo, R2 es un alquilo de C1-C6 p.ej. etilo y R3 es metilo.
Sin estar vinculado a ninguna teona, se piensa que el acido actua como un catalizador para interconvertir el compuesto el compuesto de formula I y el compuesto de formula IV, promoviendo de esta manera que las proporciones de los compuestos de formulas I y IV se desplacen a un equilibrio termodinamico.
Por anadidura, en el presente contexto se describe un procedimiento para interconvertir un compuesto de formula IV y un compuesto de formula I de acuerdo con el Esquema I:
Esquema I
imagen8
en la que R1 es un halo-alquilo de C1-C4;
R2 es un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y R es metilo o etilo;
usando un compuesto de formula III o IIIA:
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R3 0^/P R3 O
(III)
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R30
r3 o-r°
R4
(IIIA)
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en la que n es 0 o 1; R3 es como se ha definido para los compuestos de formulas I y IV; y
R4 es hidrogeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
y un acido como reaccionantes para la interconversion.
Unas definiciones preferidas de n, R1, R2, R3 y R4 son las mismas que las que se han dado anteriormente. De manera sumamente preferible R1 es difluorometilo, R2 es un alquilo de C1-C6 p.ej. etilo, R3 es metilo, y R4 es
hidrogeno o un alquilo de C1-C6.
Los autores del presente invento hemos encontrado que una amplia gama de acidos catalizan la conversion de compuestos de formula IV en compuestos de formula I, incluyendo acidos inorganicos, acidos de Bronsted y acidos de Lewis. Preferiblemente, el acido es un acido de Bronsted. Unos acidos apropiados incluyen unos acidos organicos. Un acido organico es, por ejemplo, un acido que contiene un grupo carboxilo. En particular el acido puede ser cualquier acido capaz de actuar como un acido de Bronsted y/o de Lewis en el seno de un disolvente organico polar o no polar. El acido puede ser un acido libre o estar fijado a un soporte solido, p.ej. en una resina o un polfmero. Sin estar vinculado a ninguna teona, se cree que el acido desarrolla una carga positiva sobre el atomo de oxfgeno de un agente metilante basado en fosforo, haciendo de esta manera que el reactivo sea mas electrofilo, lo cual a su vez cataliza el desplazamiento de las proporciones de los compuestos de formulas I y IV a un equilibrio termodinamico.
Ejemplos de acidos apropiados incluyen acidos sulfonicos, acidos fosforicos, acidos fosfonicos, unos compuestos que contienen boro, p.ej. acidos boronicos, boranos, unos haloboros, sales de titanio IV, oxidos de silicio y oxidos de aluminio. Preferiblemente, el acido se selecciona entre el conjunto que se compone de: MeSO3H, un acido polifosforico, p-tosil-OH, acido ortofosforico, BF3-DMS, BF3-THF, y Ti(O-isopropilo)4. El acido puede estar sujeto a un soporte solido, p.ej. una resina de intercambio de iones. Un ejemplo de esta es la Amberlyst® 15 que es una resina de intercambio de iones con una funcionalidad de acido sulfonico.
Mas preferiblemente, el acido es un acido fosforico, un acido fosfonico o un acido sulfonico, p.ej. un acido polifosforico o MeSO3H. Los acidos polifosforicos comprenden efectivamente dos o mas unidades de acido ortofosforico y tienen una cadena principal con fosforo y oxfgeno que se alternan. Una formula general para compuestos de acidos polifosforicos es Ho(PO2OH)xH, en donde x es = el numero de unidades fosforicas en la molecula. Por ejemplo, x puede ser de 1 a 1.000, pero el invento no esta limitado por el valor de x. Unos acidos sulfonicos tales como MeSO3H son particularmente preferidos.
Con el fin de evitar dudas, el termino acido fosforico incluye el acido ortofosforico (H3PO4) y unos acidos polifosforicos. El termino acido sulfonico se refiere a unos compuestos de la formula R-SO3H en la que R es un radical organico tal como un alquilo o fenilo.
La reaccion de acuerdo con el invento se puede llevar a cabo en el seno de un disolvente inerte, preferiblemente, un disolvente inerte anhidro. Unos disolventes apropiados son, por ejemplo, xileno, mesitileno, terc.-butil benceno, clorobenceno, 1,2-dicloro-benceno, decalina, dibutil eter, dipentil eter, difenil eter y anisol. La reaccion de acuerdo con el invento se lleva a cabo preferiblemente en estado puro, p.ej. sin ningun disolvente adicional.
Los autores del presente invento hemos encontrado que el hecho de aumentar la concentracion de un acido aumenta la velocidad con la tiene lugar la interconversion, sin embargo, demasiada cantidad de un acido puede dar como resultado un rendimiento reducido. Por ejemplo, el acido puede estar presente en la reaccion en unas proporciones de 0,1 % en peso a 20 % en peso, p.ej. de 0,5 % en peso a 10 % en peso, p.ej. de 1 % en peso a 6 % en peso. El acido se puede usar de manera tal que el este presente en la reaccion en una concentracion de por lo menos 0,1 % en peso, de por lo menos 0,5 % en peso, p.ej. de por lo menos 1 % en peso. El valor en % en peso es con respecto a la cantidad del compuesto de formula IV, o a la cantidad combinada de los compuestos de formulas IV y I cuando ambos estan presentes.
Por ejemplo, el acido se puede usar en una proporcion de 0,01 % en moles a 0,5 % en moles, preferiblemente, de 0,02 % en moles a 0,1 % en moles comparada con la proporcion molar del compuesto de formula IV, o las proporciones molares combinadas de los compuestos de formulas IV y I cuando ambos estan presentes. La proporcion del acido puede ser de por lo menos 0,01 % en moles, preferiblemente de por lo menos 0,02 % en moles, y puede ser de 0,5 % en moles o menos, preferiblemente de 0,1 % en moles o menos comparada con la proporcion molar del compuesto de formula IV, o las proporciones molares combinadas de los compuestos de formulas IV y I cuando ambos estan presentes. El acido se puede usar en una cantidad catalttica.
La temperatura de la reaccion en la que el compuesto de formula IV es convertido en el compuesto de formula I se puede situar en una temperatura de p.ej. 50 a 250°C, p.ej. de 100 a 200°C, p.ej. de 140 a 180°C. Preferiblemente, la reaccion se realiza a por lo menos 100°C, a por lo menos 120°C, a por lo menos 140°C o a por lo menos 160°C. Una
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persona experta en la especialidad sena capaz de optimizar la reaccion para encontrar la temperatura mas apropiada.
En las reacciones de acuerdo con el invento, los compuestos de formula III o IIIA se usan p.ej. por lo menos en aproximadamente 0,01 % en moles en relacion con la proporcion molar del compuesto de formula IV, o las proporciones molares de los compuestos de formulas IV y I cuando ambos estan presentes, hasta llegar a un exceso molar con relacion a los compuestos de formulas I y IV, p.ej. hasta un exceso de 30 veces, p.ej. hasta un exceso de 10 veces.
Preferiblemente, el compuesto de formula III o IIIA se usa en menos que una proporcion equimolar comparada con la proporcion molar del compuesto de formula IV, o con las proporciones molares combinadas de los compuestos de formulas IV y I cuando ambos estan presentes, mas preferiblemente de menos que 0,5 % en moles, incluso mas preferiblemente de menos que 0,3 % en moles. La proporcion del compuesto de formula III o IIIA es preferiblemente de por lo menos 0,01 % en moles, mas preferiblemente de por lo menos de 0,05 % en moles comparada con la proporcion molar del compuesto de formula IV, o con las proporciones molares combinadas de los compuestos de formulas IV y I cuando ambos estan presentes. La proporcion del compuesto de formula III o IIIA esta comprendida preferiblemente en el intervalo de 0,01 % en moles a 3 % en moles, mas preferiblemente, en el intervalo de 0,05 a 0,9 % en moles, incluso mas preferiblemente en el intervalo de 0,05 % en moles a 0,3 % en moles comparada con la proporcion molar del compuesto de formula IV, o con las proporciones molares combinadas de los compuestos de formulas IV y I cuando ambos estan presentes, para la isomerizacion de compuestos de formula IV se pueden emplear unos compuestos de formula III o IIIA en una cantidad catalttica.
El documento WO 2008/145257 describe unas rutas de smtesis para formar pirazoles sustituidos alquilados en N usando la metil-hidrazina. El uso de la metil-hidrazina en lugar de la hidrazina permite una smtesis de pirazoles sustituidos alquilados en N en los que un grupo metilo esta situado sobre el deseado atomo de nitrogeno del pirazol, evitando de esta manera la necesidad de una etapa separada para la alquilacion. El presente invento proporciona ahora una etapa de alquilacion que permite una smtesis de los isomeros no iso con una alta regioselectividad. Esto hace mas factible una ruta que implica a la hidrazina.
Por anadidura, en el presente contexto se describe un procedimiento, p.ej. un procedimiento regioselectivo, para la preparacion de un compuesto de formula I:
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sustituido; y R3 es metilo o etilo;
que comprende
a. hacer reaccionar un compuesto de formula V:
imagen11
en la que R1 es un halo-alquilo de C1-C4; y
R2 es un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
R5 es hidrogeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
con hidrazina para producir un compuesto de formula II:
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en la que R1 y R2 son como se han definido para la formula I; y
b. hacer reaccionar el compuesto de formula II con un compuesto de formula III o IIIA
R30
R3
R3 O (III)
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R30
R3 0"'P=0 R4
(IIIA)
en la que R3 es como se ha definido para la formula I; n es 0 o 1; y
R4 es hidrogeno, un alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
en la presencia de un acido, p.ej. un acido exogeno y/o un acido que es distinto de uno que se ha formado in situ a partir de un compuesto de formula III o IIIA.
Unas definiciones preferidas de n, R1, R2, R3, R4 son las mismas que se han dado anteriormente, siendo las definiciones preferidas de R5 las mismas que para R4 De manera sumamente preferible R1 es clorometilo, R2 es un alquilo de C1-C6 p.ej. etilo, R3 es metilo, R4 y R5 son independientemente hidrogeno o un alquilo de C1-C6 p.ej. etilo.
Los compuestos de formula II son conocidos o se pueden preparar usando hidrazina de una manera analoga a la de los procedimientos conocidos en la bibliograffa. Por ejemplo, dichos compuestos se pueden preparar a partir de los esteres del acido 3-oxo-carboxflico en el que ellos se basan por medio de una smtesis de dos etapas por reaccion con ortoformiato de trimetilo y subsiguiente reaccion con hidrazina. Dichas reacciones se han descrito, por ejemplo, en el documento de patente japonesa JP-2000-044541. Otra ruta de smtesis para la preparacion de compuestos de formula II se ha descrito en el documento JP-2001-322983, en donde, por ejemplo, el ester etflico del acido 3- trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxflico se prepara partiendo del ester etflico del acido 3-cloro-4,4,4-trifluoro-2-formil-2- butenoico por reaccion con hidrazina. Tambien, el documento WO 2006/045504 discute unos procedimientos que se pueden emplear para producir unos compuestos de formula II a partir de unos compuestos de formula V usando hidrazina. Los compuestos de formulas III y IIIA estan disponibles comercialmente.
La alquilacion en N de unos heterociclos que contienen nitrogeno, no sustituidos, se ha descrito en el Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 21, 2506-2508 (1973) y en el Bulletin of the Chemical Society of Japan, 50, 1510-1512 (1977). No hay ninguna mencion de que dichos agentes alquilantes tengan propiedades regioselectivas en la alquilacion en N de pirazoles.
En algunos casos se puede usar una mezcla de compuestos de formula III y de compuestos de formula IIIA. Cuando se menciona un compuesto de formula III o IIIA, esto incluye unas mezclas de compuestos de formulas III y IIIA. Similarmente se pueden usar unas mezclas de diferentes acidos.
Por anadidura, en el presente contexto se divulga el uso de un acido fosforico, un acido fosfonico o un acido sulfonico en la conversion de un compuesto de formula IV:
imagen14
en la que
R1 es un halo-alquilo de C1-C4;
R2 es un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y
3
5 R es metilo o etilo;
para dar un compuesto de formula I:
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en la que R1, R2 y R3 son como se han definido para el compuesto de formula IV.
Las definiciones preferidas de R1, R2 y R3 son las mismas que se han dado anteriormente. De manera sumamente 10 preferible R1 es difluorometilo, R2 es un alquilo de C1-C6 p.ej. etilo y R3 es metilo.
Por anadidura, en el presente contexto se describe un metodo, p. ej. un metodo regioselectivo, de preparar un compuesto de formula VI:
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que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula VII:
15
con un compuesto de formula VIII:
— O
\ _
(VIII)
__o
en la presencia de un acido fosforico, un acido fosfonico o un acido sulfonico.
Los compuestos de formula I pueden ser convertidos subsiguientemente en el correspondiente acido. Dichos 20 compuestos pueden ser tambien unos utiles compuestos intermedios en la produccion de fungicidas, vease p.ej. el documento WO 2008/145257. Por ejemplo, unos compuestos de formula I pueden ser convertidos en unos compuestos de formula IX:
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en la que R1 y R3 son como se han definido para el compuesto de formula I; por hidrolisis del compuesto de formula I.
Correspondientemente, el invento proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula IX:
5
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en la que R1 es un halo-alquilo de C1-C4; y R3 es metilo o etilo;
que comprende
a. preparar un compuesto de formula I:
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en la que R1 y R3 son como se han definido para el compuesto de formula I; y
R2 es un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
de acuerdo con el invento; y 15
b. hidrolizar el compuesto de formula I para producir el compuesto de formula IX
Unas definiciones preferidas de R1, R2 y R3 son las mismas que se han dado mas arriba. De manera sumamente preferible R1 es difluorometilo, R2 es un alquilo de C1-C6 p.ej. etilo y R3 es metilo.
La hidrolisis del compuesto de formula I se puede conseguir realizando las etapas siguientes:
20 i) saponificar ese compuesto in situ conduciendo a la formacion de un compuesto de formula IX, por
ii) adicion de una base para formar el anion del compuesto de formula IX; o por ii') adicion de un acido para formar el compuesto de formula IX; p.ej. tal como se ha descrito en el documento WO 2008/145257.
En otro aspecto, el invento proporciona un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula X:
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en la que R1 es un halo-alquilo de C1-C4;
R3 es metilo o etilo;
A es tienilo, fenilo o etileno, cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno hasta tres grupos seleccionados 5 independientemente entre un halogeno, metilo y metoxi;
B es un enlace directo, ciclopropileno, un anillo de biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.1]hepteno condensado ;
D es hidrogeno, un halogeno, un alquilo de C1-C6, un halo-alquilo de C1-C6, un alcoxi de C1-C6, un halo-alcoxi de C1-C6, un cicloalquilo de C3-C6, un alquilideno de C1-C6, un halo-alquilideno de C1-C6, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre un halogeno y un trihalometiltio;
10 que comprende proporcionar un compuesto de formula IX:
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en la que R1 es un halo-alquilo de C1-C4 y R3 es metilo o etilo; de acuerdo con los procedimientos mas arriba descritos, y
hacer reaccionar el compuesto de formula IX o el correspondiente halogenuro de acido con un compuesto de 15 formula XI:
H2N-A-B-D (XI)
en la que A, B y D son como se han definido para el compuesto de formula X.
El compuesto de formula X es preferiblemente un compuesto de formula XII (Isopirazam), un compuesto de formula 20 XIII (Sedaxane), un compuesto de formula XIV, un compuesto de formula XV (Pentiopirad), un compuesto de formula XVI (Bixafen), un compuesto de formula XVII (Fluxapiroxad), un compuesto de formula XVIII o un compuesto de formula XIX:
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5 La etapa de hacer reaccionar el compuesto de formula IX o el correspondiente halogenuro de acido con un compuesto de formula XI se puede realizar de acuerdo con metodos conocidos, p.ej. tal como se ha descrito en el documento WO 2004/035589 o WO 2009/135860. Por ejemplo, el compuesto de formula IX puede ser tratado con un agente halogenante, tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, fosgeno, SF4, DAST,, desoxofluor o bromuro de tionilo para proporcionar el compuesto de acido y halOgeno, p.ej. el cloruro de acido, que luego se puede hacer 10 reaccionar con el compuesto de formula XI en la presencia de una base apropiada, p.ej. LiOH, KOH, NaOH, NEt3, NaHCO3, KHCO3, Na2CO3 o K2CO3,, p.ej. en el seno de un disolvente, tal como tolueno, los xilenos, diclorometano acetato de etilo o DMF, p.ej. a -10°C hasta 30°C.
Los Isopirazam, Sedaxane, Pentiopirad, Fluxapiroxad y Bixafen, son fungicidas conocidos. El compuesto de formula XIV es conocido p.ej. a partir del documento WO 2007/048556, el compuesto de formula XVIII es conocido p.ej. a 15 partir del documento WO 2010/000612 y el compuesto de formula XIX es conocido p.ej. a partir del documento Wo 2008/053044.
Los autores del invento hemos encontrado que los compuestos de formulas I y IV tienen diferentes puntos de ebullicion, que pueden ser aprovechados para separar el compuesto de formula I con respecto del compuesto de formula IV. Por lo tanto, el procedimiento puede comprender la separacion de una mezcla de compuestos de 20 formulas I y IV por destilacion. Por ejemplo el iso-DFPE tiene un punto de ebullicion de aproximadamente 95°C/10 mbar, mientras que el DFPE tiene un punto de ebullicion de aproximadamente 120°C/1 mbar. Esta etapa de separacion puede realizarse despues de haberse completado la isomerizacion o se puede realizar simultaneamente con la isomerizacion, p.ej. cuando el proceso es continuo.
En otro aspecto del invento se proporciona un metodo de separar adicionalmente un compuesto de formula IV
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5
en la que R1 es un haloalquilo de C1-C4, R2 es un alquilo de C1-C6 y R3 es metilo o etilo; a partir de un compuesto de formula I
10
en la que R1 es un haloalquilo de C1-C4, R2 es un alquilo de C1-C6 y R3 es metilo o etilo; por destilacion
El compuesto de formula I puede ser purificado por cristalizacion.
Preferiblemente, la identidad de los sustituyentes R1, R2y R3 es la misma para los compuestos de formulas I y IV. 15 Unas definiciones preferidas de R1, R2 y R3 son las mismas que se han dado mas arriba. De manera sumamente preferible, R1 es difluorometilo, R2 es un alquilo de C1-C6 p.ej. etilo y R3 es metilo. Preferiblemente, tanto para el compuesto de formula I como para el compuesto de formula IV R1 es difluorometilo, R2 es etilo y R3 es metilo. En otra forma de realizacion tanto para el compuesto de formula I como para el compuesto de formula IV R1 es trifluorometilo, R2 es etilo y R3 es metilo. Preferiblemente, la destilacion es una destilacion en vacfo.
20 La Tabla 1 muestra ejemplos de compuestos de formula I del invento.
Tabla 1: Compuestos de formula I
0 R2 R,yW K> (i) R3
Comp. N°
Ri R2 R3
A1
CF2H CH2CH3 CH3
A2
CF2H CH3 CH3
A3
CF2H CH3 CH2CH3
A4
CF2H CH2CH3 CH2CH3
A5
CF3 CH2CH3 CH3
A6
CF3 CH3 CH3
A7
CF3 CH3 CH2CH3
A8
CF3 CH2CH3 CH2CH3
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El presente invento sera descrito ahora por medio de los siguientes Ejemplos no limitativos. Los expertos en la especialidad reconoceran prontamente unas variaciones apropiadas con respecto de los procedimientos tanto en cuanto a los reaccionantes como en cuanto a las condiciones y tecnicas de reaccion.
Todos los aspectos y las caractensticas preferidas del invento se pueden combinar entre sf, excepto cuando evidentemente esto no sea posible.
Figuras
Figura 1
La Figura 1 muestra que el 5-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (iso-DFPE) se revierte en el 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en la presencia de un acido (DFPE). El eje de Y indica la relacion de los isomeros. El eje de X indica el tiempo. Los cuadrados corresponden al iso-DFPE, mientras que los triangulos corresponden al DFPE. Los detalles experimentales se describiran dentro del Ejemplo 4.
Figura 2
La Figura 2 muestra el efecto de la temperatura sobre la tasa de isomerizacion. El eje de Y indica la magnitud de la conversion del iso-DFPE en el DFPE. El eje de X indica el tiempo. Los triangulos corresponden a 165°C, los cuadrados a 156°C y los rombos a 148°C. Los detalles experimentales se describiran dentro del Ejemplo 6.
Figura 3
La Figura 3 muestra el efecto de la concentracion del acido sobre la tasa de isomerizacion. El eje de Y indica la magnitud de la conversion del iso-DFPE en el DFPE. El eje de X indica el tiempo. Los detalles experimentales se describiran dentro del Ejemplo 7.
Figura 4
Las Figuras 4A y 4B muestran el efecto de diferentes acidos sobre la tasa de isomerizacion. El eje de Y indica la magnitud de la conversion del iso-DFPE en el DFPE. Los detalles experimentales se describiran dentro del Ejemplo 8. (PPA = un acido_polifosforico, pTsOH = acido p-toluenosulfonico, DMS = sulfato de dimetilo, THF = tetrahidrofurano).
Figura 5
La Figura 5 muestra un perfil de reaccion para la smtesis del DFPE a partir del 3-difluorometil-pirazol-4-carboxilato de etilo (NHDFPE), del fosfato de trimetilo y 0,60 g de un acido polifosforico y la isomerizacion simultanea de iso- DPFE para dar el deseado DFPE. El eje de Y indica la fraccion molar. El eje de X indica el tiempo. Los rombos corresponden al 3-difluorometil-pirazol-4-carboxilato de etilo (NHDFPE), los cuadrados corresponden al iso-DFPE y los triangulos corresponden al DFPE. Los detalles experimentales se describiran dentro del Ejemplo 9.
Figura 6
La Figura 6 muestra un perfil de reaccion para la smtesis del DFPE a partir del 3-difluorometil-pirazol-4-carboxilato de etilo (NHDFPE) usando el metil fosfonato de dimetilo y el acido metano sulfonico y la isomerizacion simultanea del iso-DPFE para dar el deseado DFPE. El eje de Y indica la fraccion molar. El eje de X indica el tiempo. Las cruces corresponden al 3-difluorometil-pirazol-4-carboxilato de etilo (NHDFPE), los triangulos corresponden al iso-DFPE, y los cuadrados corresponden al DFPE. Los detalles experimentales se describiran dentro del Ejemplo 10.
Ejemplos
(Los Ejemplos 9 hasta 12 son de acuerdo con el invento)
Ejemplo 1:
3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (DFPE): A 20,4 g del 5-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxilato de etilo (iso-DFPE) se les anadieron 14,4 g del sulfato de trimetilo y 0,82 g del acido metano sulfonico. La mezcla se calento a 170°C y se agito durante 7 horas. La solucion se enfrio y se destilo para recuperar el fosfato de trimetilo reciclado y 2,0 g del 5-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato. La solucion remanente se anadio a 50 g de agua fna. La solucion se dejo en agitacion durante 30 min. El solido que precipitaba se filtro y se seco para dar 16,2 g de un producto.
Ejemplo 2:
3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (DFPE): A 20,4 g del 5-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxilato de etilo (iso-DFPE) se les anadieron 11,3 g del fosfito de dimetilo y 0,82 g del acido metano sulfonico. La mezcla se calento a 170°C y se agito durante 7 horas. La solucion se enfrio y se destilo para recuperar el fosfato de trimetilo reciclado y 0,9 g del 5-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (iso-DFPE) de partida. La
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solucion remanente se anadio a 50 g de agua fna. La solucion se dejo en agitacion durante 30 min. El solido que precipitaba se filtro y se seco para dar 14,1 g de un producto.
Ejemplo 3:
A 20,4 g del 5-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (iso-DFPE) se les anadieron 2,8 g del fosfato de trimetilo y 0,4 g del acido metano sulfonico. La mezcla se calento gradualmente a 180°C y se mantuvo durante 8 horas para dar una relacion de 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (DFpE) : iso-DFPE de 94:6. El iso-DFPE que no habfa reaccionado se separo luego por destilacion a 90°C/10 mbar y luego se reciclo en la siguiente tanda. El producto crudo de DFPE (p.ej. ~75°C, p.de eb. ~120°C/1 mbar) procedente del sumidero de destilacion se disolvio en tolueno y se lavo con agua para retirar los subproductos ionicos. La solucion resultante de 3-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (DFPE) se puede usar directamente para la siguiente etapa, p.ej. de hidrolisis, sin ninguna purificacion ulterior. El rendimiento qmmico combinado a partir de la reaccion de isomerizacion tanto para el DFPE como para el iso-DFPE es 94,1%.
Ejemplo 4:
Este Ejemplo muestra que la isoforma del 5-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (iso-DFPE) se revierte en el alternativo isomero alquilado en N en la presencia de un acido.
A 4,1 g del iso-DFPE se les anadieron 8,2 g del fosfato de trimetilo y 0,30 g de un acido polifosforico. La mezcla se calento a 170 °C y se agito durante 8 horas. Se tomaron muestras periodicamente para el analisis por GC (cromatograffa de gases). Los resultados se muestran en la Figura 1.
Ejemplo 5:
El siguiente experimento proporciona evidencia de que existe un equilibrio entre el 3-(difluorometil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxilato de etilo (DFPE) y el 5-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (iso-DFPE) en la presencia de un acido.
A 4,0 g del DFPE se les anadieron 10,0 g del fosfato de trimetilo y 0,30 g de un acido polifosforico. La mezcla se calento a 170°C y se agito durante 5 horas. Luego se tomaron muestras periodicamente para el analisis por GC. Los resultados se muestran en la Tabla 2
Tabla 2
Tiempo (min)
Fraccion de DFPE (%) Fraccion de iso-DFPE (%)
0
100,0 No detectada
90
97,2 2,8
180
95,4 4,6
300
95,4 4,6
Ejemplo 6:
A 6,0 g del 5-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (iso-DFPE) se les anadieron 12,0 g del fosfato de trimetilo y 0,45 g de un acido polifosforico. La mezcla se calento a la deseada temperatura y se agito durante 6-7 horas. Se tomaron muestras periodicamente para el analisis por GC. Los resultados se muestran en la Figura 2.
Ejemplo 7:
En cada uno de los reactores de un bloque de reaccion de multiples recipientes se colocaron el 5-(difluorometil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (iso-DFPE), el fosfato de trimetilo y un acido polifosforico. El bloque de reaccion se calento a 156°C y se mantuvo durante 7 horas. Se tomaron muestras periodicamente a partir de cada reactor para el analisis por GC. La Tabla 3 describe las condiciones de 5 experimentos en esta serie
Tabla 3
Serie experimental
Iso-DFPE (g) TMP (g) PPA (g)
A
3,0 6,0 0,44
B
3,0 3,0 0,22
C
3,0 6,0 0,22
D
3,0 12,0 0,22
E
3,0 6,0 0,11
Los resultados se muestran en la Figura 3.
5
10
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Ejemplo 8:
En cada uno de los reactores de un bloque de reaccion de multiples recipientes se colocaron 3,0 g del 5-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (iso-DFPE), 6,0 g del fosfato de trimetilo y el catalizador seleccionado (0,65 mmol), excepto el Amberlyst® 15: 1,0 g). El bloque de reaccion se calento a l56°C y se agito durante 7 horas. Se tomaron muestras periodicamente para el analisis por GC. Los resultados se muestran en las Figuras 4A y 4B.
Ejemplo 9:
A 8,2 g del 3-difluorometil-pirazol-4-carboxilato de etilo (NHDFPE) se les anadieron 24,6 g del fosfato de trimetilo y 0,60 g de un acido polifosforico. La mezcla se calento a 170°C y se agito durante 5 horas. Se tomaron muestras periodicamente para el analisis por GC. Los resultados se muestran en la Figura 5.
Ejemplo 10:
A 23,2 g del 3-difluorometil-pirazol-4-carboxilato de etilo (NHDFPE) se les anadieron 19,2 g del metil fosfonato de dimetilo y 0,48 g del acido metano sulfonico. La mezcla se calento a 160°C y se agito durante 7 horas. Se tomaron muestras periodicamente para el analisis por GC. Los resultados se muestran en la Figura 6.
Ejemplo 11:
A 21,66 g del 3-difluorometil-pirazol-4-carboxilato de etilo (NHDFPE) se les anadieron 25,3 g del fosfito de trimetilo y 0,48 g del acido metano sulfonico. La mezcla se calento a 160°C en un reactor de Parr y se agito durante 7 horas. Se tomo una muestra al final del penodo de tiempo de 7 horas y se analizo por GC. El analisis por GC indico 63,7% del DFPE y 30,8% del iso-DFPE.
Ejemplo 12
A 69,6 g de la mezcla (35:65) , pura en 85 %, de 5-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (iso-DFPE) y de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (NHDFPE), que contema adicionalmente 2-4 % en moles del acido metil sulfurico, se les anadieron 4,2 g de fosfato de trimetilo. La mezcla se calento a 180°C durante 6 horas para dar una relacion de iso-DFPE : DFPE de 10:90. El iso-DFPE sin reaccionar se separo luego por destilacion y se reciclo en la siguiente tanda. El producto crudo de DFPE procedente del sumidero de destilacion se disolvio en tolueno y se puede usar directamente para la siguiente etapa, p.ej. de hidrolisis, sin ninguna purificacion adicional. El rendimiento combinado de la reaccion de isomerizacion tanto para el DFPE como para el iso-DFPE es de 92,5%.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para aumentar la proporcion de un compuesto de formula I en una mezcla que comprende un compuesto de formula I y un compuesto de formula IV.
    imagen1
    imagen2
    en las que R1 es un halo-alquilo de C1-C4;
    R2 es un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
    y3
    R es metilo o etilo;
    que comprende hacer reaccionar la mezcla con un compuesto de formula III o IIIA:
    R30
    R3 0^/P R3 O
    (III)
    imagen3
    R30
    R3 0^/P=0 R4
    (IIIA)
    en la que n es 0 o 1;
    y3
    R es tal como se ha definido para el compuesto de formula I;
    R4 es hidrogeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
    en la presencia de un acido.
  2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el acido es un acido distinto de uno que se ha formado in situ a partir de un compuesto de formula III o IIIA.
  3. 3. Un procedimiento para
    imagen4
    en la que R1 es un halo-alquilo de C1-C4;
    R2 es un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
    y3
    R es metilo o etilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula II:
    imagen5
    en la que R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de formula I; con un compuesto de formula III o IIIA:
    R30
    R3 0^/P
    R3 O
    (III)
    en la que n es 0 o 1;
    R3 es tal como se ha definido para el compuesto de formula I;
    R4 es hidrogeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
    en la presencia de un acido.
    en donde el acido es un acido distinto del que se ha formado in situ a partir de un compuesto de formula III o IIIA.
  4. 4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, en el que el acido es un acido exogeno.
  5. 5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que el acido se proporciona en una cantidad catalftica.
  6. 6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que el acido es un acido sulfonico, un acido fosforico, un acido fosfonico, un acido boronico, un borano, un haloboro o una sal de titanio IV.
  7. 7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que el acido es un acido fosforico, un acido fosfonico o un acido sulfonico.
  8. 8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que el compuesto de formula III o IIIA es el metil fosfonato de dimetilo, el fosfato de trimetilo o el fosfito de dimetilo.
  9. 9. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula IX:
    imagen6
    imagen7
    en la que R1 es un halo-alquilo de C1-C4; y R3 es metilo o etilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    que comprende
    imagen8
    en la que R1 y R3 son como se han definido para el compuesto de formula I de la reivindicacion 1; y
    R2 es un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
    como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 3 hasta 8; y
    b. hidrolizar el compuesto de formula I para producir el compuesto de formula IX
  10. 10. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula X:
    imagen9
    en la que R1 es un halo-alquilo de C1-C4;
    R3 es metilo o etilo;
    A es tienilo, fenilo o etileno cada uno de ellos opcionalmente sustituido por uno hasta tres grupos, seleccionados independientemente entre un halogeno, metilo y metoxi;
    B es un enlace directo, ciclopropileno, un anillo de biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.1]hepteno condensado;
    D es hidrogeno, un halogeno, un alquilo de C1-C6, un halo-alquilo de C1-C6, un alcoxi de C1-C6, un halo-alcoxi de C1-C6, un cicloalquilo de C3-C6, un alquilideno de C1-C6, un halo-alquilideno de C1-C6, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre un halogeno y un trihalometiltio;
    que comprende proporcionar un compuesto de formula IX:
    imagen10
    en la que R1 es un halo-alquilo de C1-C4; y R3 es metilo o etilo;
    de acuerdo con el procedimiento que se ha definido en la reivindicacion 9; y
    hacer reaccionar el compuesto de formula IX o el correspondiente halogenuro de acido con un compuesto de formula XI:
    H2N-A-B-D (XI)
    en la que A, B y D son como se han definido para el compuesto de formula X.
  11. 11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en la que el compuesto de formula X es un compuesto de formula XII (Isopirazam), un compuesto de formula XIII (Sedaxane), un compuesto de formula XIV, un compuesto de
    5
    formula XV (Pentiopirad), un compuesto de formula XVI (Bixafen), un compuesto de formula XVII (Fluxapiroxad), un compuesto de formula XVIII, o un compuesto de formula XIX:
    imagen11
    imagen12
  12. 12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las precedentes reivindicaciones que comprende adicionalmente separar un compuesto de formula IV:
    imagen13
    en la que R1 es un halo-alquilo de C1-C4; R2 es un alquilo de C1-C6; y R3 es metilo o etilo; a partir de un compuesto de formula I:
    imagen14
    en la que R1 es un halo-alquilo de C1-C4; R2 es un alquilo de C1-C6; y R3 es metilo o etilo
  13. 13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las precedentes reivindicaciones en el que n es 1;
    5 R1 es difluorometilo o trifluorometilo;
    R2 es un alquilo de C1-C6;
    R3 es metilo; y
    R4 es hidrogeno o un alquilo de C1-C6.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5498624A (en) * 1995-05-03 1996-03-12 Monsanto Company Selected pyrazolyl derivatives
JP2000044541A (ja) 1998-08-03 2000-02-15 Mitsui Chemicals Inc １，３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造法
JP2000212166A (ja) * 1999-01-26 2000-08-02 Mitsui Chemicals Inc １，３―ジアルキルピラゾ―ル―４―カルボン酸エステルの製造法
JP4568404B2 (ja) 2000-05-17 2010-10-27 三井化学アグロ株式会社 ピラゾールカルボン酸エステル誘導体の製造法
GB0224316D0 (en) 2002-10-18 2002-11-27 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
DE10349500A1 (de) * 2003-10-23 2005-06-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern
WO2005123690A1 (de) * 2004-06-18 2005-12-29 Basf Aktiengesellschaft 1-methyl-3-difluormethyl-pyrazol-4-carbonsäure-(ortho-phenyl)-anilide und ihre verwendung als fungizid
EP1805145B1 (en) * 2004-10-21 2012-11-28 Syngenta Participations AG Process for the preparation of pyrazoles
EP1854788B8 (en) 2005-02-25 2012-12-26 Sagami Chemical Research Institute Method for producing 1-substituted-3-fluoroalkyl pyrazole-4-carboxylate
NZ567219A (en) * 2005-10-25 2010-03-26 Syngenta Participations Ag Heterocyclic amide derivatives useful as microbiocides
WO2008053044A2 (de) * 2006-11-03 2008-05-08 Basf Se Hetarylcarbonsäure-n-(biphen-2-yl)amid-verbindungen
RU2459807C2 (ru) 2007-05-31 2012-08-27 Зингента Партисипейшнс Аг Способ получения пиразолов
BRPI0912383A2 (pt) 2008-05-08 2015-07-28 Basf Se Processo para preparar aril carboxamidas
GB0812028D0 (en) 2008-07-01 2008-08-06 Syngenta Participations Ag Fungicidal compositions
JP5558467B2 (ja) * 2008-07-21 2014-07-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア １，３−二置換ピラゾールカルボン酸エステルの調製方法
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