CN109608400A - 一种盐酸右美托咪定的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种盐酸右美托咪定的合成方法。该合成方法采用2,3‑二甲基苯甲酰氯和1‑N,N‑二甲基磺酰基‑2‑(叔丁基二甲基硅烷基)‑5‑(2,3‑二甲基苯甲酰基)咪唑反应，在盐酸的作用下回流脱去保护基，得到中间体4(5)‑(2,3‑二甲基苯甲酰基)咪唑，最后在甲氨的作用下还原得到美托咪定，美托咪定在酒石酸的作用下拆分得到右美托咪定，最后和盐酸成盐得到盐酸右美托咪定。与现有技术相比，本发明所述盐酸右美托咪定的合成方法具有合成路线较短、易于操作、起始物料易得等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种盐酸右美托咪定的合成方法。
背景技术
盐酸右美托咪定(Dexmedetomidine Hydrochloride)是由(芬兰)Orion Pharma公司/(美)Abott公司研制开发的一种选择性α2肾上腺素受体拮抗剂，通过作用于两种肾上腺素受体而具有抗交感、镇痛和镇静作用。其化学名为(R)-4-[1-(2,3-dimethylphenyl))ethyl]-1H-imidazole hydrochloride，结构式如下：
盐酸右美托咪定是全新的α2-肾上腺素受体激动剂，具有抗交感、镇静和镇痛作用，是可乐定作用的8倍。FDA批准其为重症监护中短期(<24小时)镇静镇痛药物，尤其是在术后早期。其作用于两种肾上腺素能受体，通过激动突触前膜α2-受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，并中止了疼痛信号的传导；另外，通过激动突触后膜受体，右美托咪定抑制了交感神经活性从而引起血压和心率的下降。这两种作用综合起来可以产生镇静、缓解焦虑、交感抑制和镇痛作用。
盐酸右美托咪定是由美托咪定经手性拆分后成盐得到，美托咪定的合成路线主要有以下几条：
一是以2,3-二甲基苯基溴化镁和4-(酰氧甲基)咪唑在四氢呋喃中反应，得到的中间体在盐酸中用氢化还原得到美托咪定。但是该反应路线中起始物料供应缺乏，不易得。
二是以2,3-二甲基苯乙酮还原得1-(2,3-二甲基苯基)乙醇，经氯化后的1-(2,3-二甲基苯基)-1氯乙烷与N-(三甲基硅烷)咪唑反应得到美托咪定，该路线收率较低。
三是以1-(三苯基甲基)-4-甲酰基咪唑与2,3-二甲基苯基溴化镁反应，得到的羟基衍生物用二氧化锰氧化为酮基衍生物，酮基衍生物用甲基溴化镁加成后再加氢还原，得到美托咪定；该路线的起始物料也不易得到。
四是以2,3-二甲基苯甲酰氯和1-N,N-二甲基磺酰基-2-(叔丁基二甲基硅烷基)咪唑反应，得到中间体在盐酸中水解后与甲基锂反应并在-78℃下用锂氨还原，得到美托咪定；该合成方法具有合成路线较短、易于操作、起始物料易得等优点。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种具有合成路线较短、易于操作、起始物料易得等优点的盐酸右美托咪定的合成方法，该合成方法降低了成本，提高了产量，适于工业化规模生产。
本发明所述的一种盐酸右美托咪定的合成方法，所述合成方法具体步骤为：
1)将N,N-二甲基氨磺酰氯和咪唑在三乙胺作用下反应，后处理时乙醚洗涤后干燥，得到N,N-二甲基磺酰基咪唑，即化合物Ⅰ；
2)化合物Ⅰ在氩气保护下滴加丁基锂正己烷溶液和叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)反应，再加入丁基锂和2,3-二甲基苯甲酰氯，反应得到中间体1-N,N-二甲基磺酰基-2-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-(2,3-二甲基苯甲酰基)咪唑，即化合物Ⅱ；
3)化合物Ⅱ在盐酸的作用下回流脱去保护基，得到4(5)-(2,3-二甲基苯甲酰基)咪唑，即化合物Ⅲ；
4)化合物Ⅲ在甲基锂、液氨和锂丝作用下发生还原得到(±)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-H-咪唑，即化合物Ⅳ；
5)化合物Ⅳ在L-(+)酒石酸的作用下，发生回流反应得到右美托咪定，即化合物Ⅴ；
6)右美托咪定在盐酸乙醚溶液作用下得到盐酸右美托咪定。
本发明所述的一种盐酸右美托咪定的合成方法，所述步骤1)中N,N-二甲基氨磺酰氯和咪唑的摩尔比为1：1.2～2。
本发明所述的一种盐酸右美托咪定的合成方法，所述步骤1)中N,N-二甲基氨磺酰氯和咪唑反应时间为16～20h；所述步骤1)中N,N-二甲基氨磺酰氯和咪唑反应后处理时所用乙醚的体积为1.5～2L。
本发明所述的一种盐酸右美托咪定的合成方法，所述步骤2)中化合物Ⅰ与叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)的摩尔比为1:1.2～2。
本发明所述的一种盐酸右美托咪定的合成方法，所述步骤2)中的化合物Ⅰ与叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)反应时间为3～5h；所述步骤2)中的与丁基锂的反应温度为-78～-80℃；所述步骤3)中化合物Ⅱ和盐酸反应的回流时间为1.5～2h。
本发明所述的一种盐酸右美托咪定的合成方法，所述步骤4)中化合物Ⅲ和甲基锂-乙醚溶液的摩尔比为1:3～6。
本发明所述的一种盐酸右美托咪定的合成方法，所述步骤5)中化合物Ⅳ与L-(+)酒石酸的摩尔比为1:05～1。
本发明所述的一种盐酸右美托咪定的合成方法，所述步骤6)中盐酸乙醚溶液的pH值为1～2。
与现有技术相比，本发明所述的盐酸右美托咪定的合成方法采用2,3-二甲基苯甲酰氯和1-N,N-二甲基磺酰基-2-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-(2,3-二甲基苯甲酰基)咪唑反应，在盐酸的作用下回流脱去保护基，得到中间体4(5)-(2,3-二甲基苯甲酰基)咪唑，最后在甲氨的作用下还原得到美托咪定，美托咪定在酒石酸的作用下拆分得到右美托咪定，最后和盐酸成盐得到盐酸右美托咪定；合成路线所用原材料成本较低，反应条件温和，可应用于实际生产。
附图说明
图1是发明所述的盐酸右美托咪定的合成路线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述的盐酸右美托咪定的合成方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
N,N-二甲基磺酰基咪唑的制备(化合物Ⅰ)
将200.0ml(1.84mol)N,N-二甲基氨磺酰氯，147.0g(2.16mol)咪唑和280ml三乙胺搅拌下加入2.5L无水乙醚中，室温搅拌16h。反应完毕，反应液过滤，滤饼用1.5L乙醚洗涤，合并滤液，滤液用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得残余物，蒸馏残余物得产品：305.1g。b.p.110℃(0.4mmHg)，放置形成无色晶体。M.p.42-44℃。收率：94.75％
1-N,N-二甲基磺酰基-2-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-(2,3-二甲基苯甲酰基)咪唑的制备(化合物Ⅱ)
将300.0g(1.71mol)化合物Ⅰ溶于干燥的14.0L THF中，氩气保护下降温到-78℃，滴加0.96L(1.92mol)2.0M丁基锂正己烷溶液，0.5h后，306.0g(2.02mol)叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)加入反应液中，反应液升至室温反应3h后，再次降温到-78℃，加入1010ml(2.02mol)2.0M丁基锂，0.5h后，加入416.0g(2.47mol)2,3-二甲基苯甲酰氯，然后反应液升到室温，16h后，反应结束，加入192.0ml饱和Na2CO3溶液，减压除去溶剂，余物用19.0LCH2Cl2溶解，然后用4.8L水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粘稠油状物体，乙酸乙酯：正己烷＝1:2结晶，得类白色固体649.5g。产率：90.0％,m.p.104-106℃。
4(5)-(2,3-二甲基苯甲酰基)咪唑的制备(化合物Ⅲ)
648.0g(1.54mol)化合物Ⅱ加入29.5L(1.5mol/l)的HCl，搅拌回流1.5h。反应液放冷，滴加NH4OH(30％)，直到反应为碱性，用氯仿(3×88L)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得白色固体化合物Ⅲ305.8g，收率：99.3％。M.p.194-195℃。1H-NMR(CDCl3/TMS):δ＝2.29(s,3H,C6H3CH3),2.34(s,3H,C6H3CH3).7.16-7.47(m,4Harom).7.94(s,1H,Im H-2)
(±)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-H-咪唑的制备(化合物Ⅳ)
305.0g(1.53mol)化合物Ⅲ溶解于13.8L干燥的THF和16.6L DME的混合液中,氩气保护下冷却至-5℃，将3.33L(4.66mol)1.4M甲基锂-乙醚溶液滴加入反应液中，搅拌15min，然后升至室温3h。再冷却到-78℃，将22L液氨和55.5g锂丝加入反应液，搅拌15min，然后分五批加入778.0g氯化铵，混合物剧烈搅拌下升至室温，挥去过量的氨，残余物加入55L乙醚和5L水，充分搅拌，分层，乙醚相用无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，得淡黄色胶状物,乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体，即化合物Ⅳ267.6g，收率：87.7％。
TLC检测(CH2Cl2:EtOH:氨水＝100:10：1)。Rf＝0.70。
右美托咪定的制备(化合物Ⅴ)
将260.0g(1.3mol)化合物Ⅳ溶于5.3L的无水乙醇中，搅拌下加入100.0g(0.67mol)L-(+)酒石酸，反应液变浑浊，加热，回流反应至溶液变澄清，搅拌下冷却至室温，继续搅拌20小时，抽滤得白色固体，将此固体加入5.3L无水乙醇中，搅拌18小时，抽滤不溶白色固体，再加入到4.5L无水乙醇中，搅拌66小时，然后过滤，得到的固体溶于1.8L的水中，水相用1mol/l的NaOH中和至PH为10，乙醚萃取(4×8.8L)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得淡黄色固体，将此固体加热溶于3.5L无水乙醇中，再加入42.0g(0.28mol)L-(+)酒石酸，搅拌下缓慢降至室温，搅拌过夜，过滤析出的固体，得类白色固体，将此固体溶于1.2L水中，过滤，滤液用10％NaOH中和至pH＝10，混合液用乙醚萃取，(3×6L)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得白色固体，共41.3g。收率：15.88％mp:145-147℃,[α]D20＝+75°(c 0.1，CH2Cl2)
盐酸右美托咪定的制备(化合物Ⅵ)
将40.0g(0.2mol)右美托咪定热溶于500ml的无水乙醇中，搅拌下用饱和盐酸乙醚溶液调pH至1，搅拌15分钟，冷冻放置析晶，抽滤析出的晶体，真空干燥，得41.7g白色结晶性粉末，收率88.2％，mp:152-155℃。[α]D20＝+50°(c 1.0H2O)
盐酸右美托咪定的精制(化合物Ⅶ)
称取盐酸右美托咪定粗品40.0g(0.169mol)，搅拌下溶于50℃的200ml无水乙醇中，所得溶液用G4砂芯漏斗过滤一遍。搅拌下向滤液中滴加2L乙醚，滴毕，冷冻放置5小时，抽滤析出的晶体，真空干燥得到白色晶体35.2g，收率88.0％。mp：153-156℃。
实施例2
前期制备步骤与实施例1相同，然后称取盐酸右美托咪定粗品40.0g(0.169mol)，搅拌下溶于50℃的200ml无水乙醇中，所得溶液用G4砂芯漏斗过滤一遍。搅拌下向滤液中滴加2L乙醚以及3-表-沙蟾毒精0.1g重结晶，滴毕，冷冻放置5小时，抽滤析出的晶体，真空干燥得到白色晶体31.0g，收率77.4％。mp：153-156℃。
实施例3
前期制备步骤与实施例1相同，然后称取盐酸右美托咪定粗品40.0g(0.169mol)，搅拌下溶于50℃的200ml无水乙醇中，所得溶液用G4砂芯漏斗过滤一遍。搅拌下向滤液中滴加2L乙醚以及沙蟾毒精0.1g重结晶，滴毕，冷冻放置5小时，抽滤析出的晶体，真空干燥得到白色晶体38.7g，收率96.8％。mp：153-156℃。
Claims (8)
1.一种盐酸右美托咪定的合成方法，其特征在于，具体步骤为：
1)将N,N-二甲基氨磺酰氯和咪唑在三乙胺作用下反应，后处理时乙醚洗涤后干燥，得到N,N-二甲基磺酰基咪唑，即化合物Ⅰ；
2)化合物Ⅰ在氩气保护下滴加丁基锂正己烷溶液和叔丁基二甲基氯硅烷反应，再加入丁基锂和2,3-二甲基苯甲酰氯，反应得到中间体1-N,N-二甲基磺酰基-2-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-(2,3-二甲基苯甲酰基)咪唑，即化合物Ⅱ；
3)化合物Ⅱ在盐酸的作用下回流脱去保护基，得到4(5)-(2,3-二甲基苯甲酰基)咪唑，即化合物Ⅲ；
4)化合物Ⅲ在甲基锂、液氨和锂丝作用下发生还原得到(±)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-H-咪唑，即化合物Ⅳ；
5)化合物Ⅳ在L-(+)酒石酸的作用下，发生回流反应得到右美托咪定，即化合物Ⅴ；
6)右美托咪定在盐酸乙醚溶液作用下得到盐酸右美托咪定。
2.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中N,N-二甲基氨磺酰氯和咪唑的摩尔比为1：1.2～2。
3.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中N,N-二甲基氨磺酰氯和咪唑反应时间为16～20h；所述步骤1)中N,N-二甲基氨磺酰氯和咪唑反应后处理时所用乙醚的体积为1.5～2L。
4.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中化合物Ⅰ与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.2～2。
5.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中的化合物Ⅰ与叔丁基二甲基氯硅烷反应时间为3～5h；所述步骤2)中的与丁基锂的反应温度为-78～-80℃；所述步骤3)中化合物Ⅱ和盐酸反应的回流时间为1.5～2h。
6.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定的合成方法，其特征在于，所述步骤4)中化合物Ⅲ和甲基锂-乙醚溶液的摩尔比为1:3～6。
7.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定的合成方法，其特征在于，所述步骤5)中化合物Ⅳ与L-(+)酒石酸的摩尔比为1:05～1。
8.根据权利要求1所述的盐酸右美托咪定的合成方法，其特征在于，所述步骤6)中盐酸乙醚溶液的pH值为1～2。
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