CN106083724A - 一种右美托咪定的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种右美托咪定的制备方法。具体而言，本发明提供了一种制备美托咪定中间体1‑(2,3‑二甲基苯基)‑1‑(1‑三苯甲基‑1H‑咪唑‑4‑基)乙醇的方法，该方法选用格氏反应合成美托咪定中间体式Ⅰ化合物；同时，本发明还提供了一种制备盐酸右美托咪定的方法，本发明所述工艺具有步骤短、收率高、操作简单、产品纯度高等优点，十分适合工业化大生产。

Description

一种右美托咪定的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸右美托咪定及其中间体的制备方法。
背景技术
盐酸右美托咪定注射液是由Orion Pharma(芬兰)公司和Abott(美国)公司合作研制开发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市。本品为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量很小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，本品上市剂型为2mL注射剂。
美托咪定，其化学名为5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，右美托咪定为其右旋异构体，由美托咪定拆分得到，结构如下所示：
US4544664公开了以4-咪唑羧酸甲酯为起始原料，先后与2,3-二甲基苯基溴化镁及甲基溴化镁格式试剂反应制备1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)乙醇，再进行消除和常规氢化步骤制备美托咪定，相对前面所述的方法，其具有一定优越性，此路线相对较短，但控制两个格氏试剂在反应中的竞合比较困难，且两者摩尔比例要达到1:1。为此，其工艺收率偏低，且需要柱层析，导致工艺生产成本较高。
同时，上述合成工艺不符合绿色化学的理念，产生较多工业杂质，尤其是产生较多特定工艺杂质，不利于后续纯化工艺的开展，具体结构如下：
CN101805294公开了在金属锌/铅催化条件下，咪唑与2,3-二甲基苯乙酮进行反应合成美托咪定的方法。该方法选用剧毒性重金属，且副反应现象比较明显，两个咪唑分子间的偶联产物较多，导致其投量与产料不成正比，不符合绿色化学理念，故此类反应在工业生产缺乏一定的应用基础。
US20100048915以2,3-二甲基苯甲醛为起始原料，与4-碘-1-三苯甲基咪唑发生格式化反应后，再经二氧化锰氧化后得到4-(2,3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑，然后与甲基溴化镁进行格式化反应制备1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇。此路线步骤多，起始物料4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑价格贵、稳定性差，且二氧化锰后处理繁琐，生产成本相对较高。
Alex A.Cordi等人则公开了以4-(1-三苯基甲基)咪唑醛为起始原料合成右美托咪定的方法，将起始物料与2,3-二甲基苯基溴化镁进行格氏反应后，再用活性氧化锰氧化制备4-(2,3-二甲基苯甲酰基)-1-三苯甲基咪唑，然后与甲基溴化镁进行格式化反应制备1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1H-咪唑-4-基)-乙醇，再经脱羟基-脱氨基保护基以及还原的步骤生成美托咪定，具体路线如下(参见Synthetic Communi-cations,26(8),1585～1593(1996))：
文献中所用起始物料4-(1-三苯基甲基)咪唑醛是由果糖为起始物料制备而得，原料稳定性好，纯度高，市场十分易得，且价格低廉，与US20100048915相比具有明显的优势，但其合成工艺路线较长，并且工艺中使用了重金属氧化剂MnO2，处理工艺繁琐，生产成本相对较高，不符合绿色化学的理念。
格氏反应是制备叔醇类化合物的重要方法之一，此方法不仅原料易得、操作简单，还可以增长反应物的碳链。但传统的格氏试剂对酮类的亲核加成反应存在的缺点为：在亲核加成反应过程中，通常伴随底物本身的羟醛缩合副产物和还原副产物的产生，导致主产物的收率大大降低；同时，由于反应底物的空间位阻或官能团电荷效应，常常导致所设计的反应路线不能如期进行。
T.Imamoto等报道添加CeCl3盐促进格氏反应的进程，取得较好的效果，并给出不同CeCl3用量对反应影响的数据(参见JACS,1989,111,4392-4398)。
M.Hatano等人报道通过添加ZnCl2、LiCl2及TMSCH2MgCl诱导底物中酮羰基电荷效应促进格氏反应的进行，同时达到抑制副反应，也取得较好的效果(参见Journal Organicchemistry,2010,75,5008-5016)：
CN102643163则公开了通过添加合适的季铵盐促进格氏反应的进程，R1、R2如文中定义，具体反应如下：
为此，本发明提供一种新的合成思路和路线，整个合成路线简短，降低其合成成本；同时，避免苛刻的反应条件，其反应条件简单，工艺可操作性强，利于其工业生产需要，且降低环保压力，另外，其合成路线简短，也可避免一定工艺杂质的产生，减轻终产品纯化的压力。
发明内容
本发明提供了一种制备美托咪定关键中间体1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(式Ⅰ化合物)的方法，包括：将式Ⅱ化合物与乙基溴化镁反应制备金属镁格氏试剂后，再与2,3-二甲基苯乙酮反应的步骤。
具体地说，本发明采用“一锅两步法”合成制备式Ⅰ化合物，首先化合物4-碘-1-三苯甲基咪唑与乙基溴化镁反应制备金属镁格氏试剂后，再与2,3-二甲基苯乙酮进行格式反应获得美托咪定关键中间体1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(即式Ⅰ化合物)。所述“一锅两步法”即在一个反应体系中，通过控制各步加料和各步骤的反应时间而完成连续的两步反应，期间无需中间体的处理。
所述反应中还需要添加盐可促进格氏反应进行，降低副反应，所述的盐为金属盐或季铵盐中至少一种，所述金属盐选自SeCl3、ZnCl2、LiCl、LaCl3中至少一种；所述的季铵盐选自四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、十二烷基三甲基氯化铵，优选为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或十二烷基三甲基氯化铵。
本发明反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、18-冠-6，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中至少一种，优选四氢呋喃、乙二醇二甲醚、18-冠-6中至少一种。尤其是当反应体系含有一定18-冠-6溶剂时，在理论上，18-冠-6的内腔会吸入金属盐，促进金属盐对底物结构中酮羰基的电荷效应的影响。
进一步，为了反应充分，所述反应中式Ⅱ化合物与乙基溴化镁的摩尔比为1:1-1:5，优选1:1-1:3；而所述式Ⅱ化合物与烷基锂的用量的摩尔比为1:1-1:5，优选1:1-1:3。
本发明反应所用季铵盐的摩尔量为化合物III的1～10％，具体可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10％，优选为10％。
本发明反应所用金属盐的总摩尔量为化合物III的100～110％，具体可为100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110％。
进一步，本发明反应所用LaCl3的摩尔量为化合物III的1～10％，具体可为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10％，优选为10％。
本发明还提供了一种制备右美托咪定的方法，包括上述制备式I化合物的步骤，再经脱羟基、脱氨基保护基、还原、拆分步骤。
本发明所述脱羟基步骤条件为三氟乙酸/三乙基硅烷，所述还原步骤条件为钯碳或二氧化铂催化氢化，其具体反应条件为本领技术人员所公知的，可参见《实用有机合成工艺研发手册》。
本发明还提供了一种制备右美托咪定可药用盐的方法，包括上述制备步骤，以及与相应的酸成盐的步骤，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐，更优选盐酸盐：
本发明所用4-碘-1-三苯甲基咪唑及2,3-二甲基苯乙酮可通过商业途径容易获得。
本发明中所述实际收率＝化合物III转化率×收率％(扣除未反应的化合物III的)。
本发明所用溶剂为无水溶剂，含水量为小于0.02％，常规有机溶剂的含水量约0.02-0.04％。本发明所述溶剂的处理方法可参见《实验室化学品纯化手册(原著第五版)》相关内容。本发明所述水分测量方法为本领域技术人员所公知的，主要利用为卡氏分测定法，所用设备为AKF-1型全自动卡尔费休水分测定仪。
本发明的有益效果是：
1.本发明一步法即获得式Ⅰ化合物，合成路线简短，操作便利，同时，避免路线长而引入的工艺杂质；
2.本发明所得式Ⅰ化合物，再经常规的脱羟基、脱三苯甲基、还原、拆分，以及与酸成盐的步骤，即获得高纯度的盐酸右美托咪定盐。譬如，只需简单精制操作，盐酸右美托咪定的纯度可高达99.5％，有利的保证盐酸右美托咪定成品的高质量。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实施例1：1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇的制备
步骤一：1-三苯甲基-1-H咪唑格氏试剂制备
氮气保护下，在1L的反应瓶中，加入4-碘-1-三苯甲基-1-H咪唑(144g,330mmol)溶解于四氢呋喃720ml中，滴入乙基溴化镁(330mmol，1M四氢呋喃溶液)，室温搅拌30min，备用。
步骤二：式I化合物制备
氮气保护，在Schlenk反应器中加入无水ZnCl2(4.1g，30mmol)，LiCl(14g，330mmol)，四丁基溴化铵(1M乙醚溶液，60mL，60mmol)，室温搅拌15分钟。加入上述制备的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)溴化镁的四氢呋喃溶液,室温搅拌30min，减压浓缩部分溶剂至约为330ml，混合物冷却至0℃。1h内滴加2,3-二甲基苯乙酮(44.5g，300mmol)的50ml四氢呋喃溶液,滴毕，室温搅拌2h。加入饱和氯化铵(500mL)，搅拌15min，用二氯甲烷(300mLx3)萃取,合并有机层，用饱和盐水(500mL)洗涤,无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入丙酮150ml，搅拌均匀，过滤，烘干得白色固体124.12g，收率90.25％，纯度98.2％，MS(m/z)：481.1(M+Na+)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.89(s，3H)，δ2.00(s，3H)，δ2.18(s，3H)，δ5.29(s,1H)，δ6.49(d，1H，J＝1.2Hz)，δ7.04-7.06(m，2H)，δ7.11-7.16(m，6H)，δ7.26(s，1H)，δ7.30-7.33(m，9H)，δ7.43(d，1H，J＝1.2Hz)，7.46-7.48(m，1H)；13C(CDCl3)：δ17.36，δ20.84，δ25.61，δ29.39，δ67.98，δ73.20，δ75.55，δ117.60，δ124.00，δ124.84，δ128.10，δ129.20，δ129.64，δ134.82，δ138.01，δ138.04，δ142.13，δ143.67，δ148.32。
工艺条件摸索——筛选反应条件
参照实施例1中步骤一方法制备1-三苯甲基-1-H咪唑格氏试剂备用，并参照实施例1中步骤二具体条件，筛选不同盐、溶剂以便获得最优的反应条件，具体数据如下：
表1：筛选不同盐、溶剂
备注：a所述收率为扣除未反应的化合物III计算得到
结论：实施例3-8数据表明本发明所述方法能有效合成化合物I，尤其是实施例5和8；同时，不难发现，当反应体系只有季铵盐时，上述反应并不能如期进行，获得较好的收率化合物I。
参照实施例1中步骤一方法制备1-三苯甲基-1-H咪唑格氏试剂备用，并参照实施例1中步骤二具体条件，以10mol％LaCl3/100mol％SeCl3为金属盐，筛选不同季铵盐以便获得最优的反应条件，具体数据如下：
表2：筛选不同季铵盐b
备注：a所述收率为扣除未反应的化合物III计算得到；
b所述反应在氮气氛围中进行。
结论：实施例9-12数据表明本发明所述方法能有效合成化合物I，明显提高化合物III的转化率，提高反应的实际收率。
实施例13：美托咪定的制备
在3L的反应瓶中，投入4-[(2,3-二甲基苯基)-1-羟乙基]-1-(三苯基甲基)咪唑46g(100mmol)，三乙基硅烷59.3g，二氯甲烷1400ml，冷至-10℃，搅拌下滴加三氟乙酸80ml，约1小时滴完，继续反应4小时，缓缓升至室温，反应过夜。用饱和碳酸氢纳溶液300ml洗涤三次，水300ml洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加入乙酸乙酯650ml，用2N盐酸提取(75ml×4)，合并提取液，加入10％Pd/C 0.7克，常压通H2还原过夜，硅藻土过滤，用20％氢氧化钠溶液中和，用乙酸乙酯提取(300ml×2)，合并有机层，用盐水洗涤(150ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加入丙酮30ml搅拌30分钟，过滤得固体17.8g，mp 168～170℃，收率89％，MS(m/z)：201.2(H+)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.45(d，3H，J＝7.2Hz)，δ2.26(d，6H，J＝9.2Hz)，δ4.30(q，1H，J＝7.2Hz),δ6.68(m,1H)，δ6.93-6.99(m，3H)，δ7.49(d，1H，J＝0.8Hz)，δ11.74(br，2H)；13C(DMSO-d6)：δ14.95，δ21.07，δ21.47，δ34.29，δ124.83，δ125.63，δ127.75，δ133.87，δ135.10，δ136.46，δ144.42。
实施例14：(S)-右旋美托咪定-L-(+)-酒石酸盐的制备
将L-(+)-酒石酸(9g，60mmol)加入到美托咪定(12g，60mmol)的乙醇(250ml)溶液中。混悬液加热回流至完全溶解，再于室温搅拌过夜，过滤得白色固体(9g)。所得固体加热回流溶于异丙醇(200ml)中，再于室温搅拌过夜，过滤得(13.5g)。所得固体再按此同样方法精制一次，得固体8.1g，纯度99.9％，收率77.1％。
实施例15：盐酸右美托咪定的制备
美托咪定L-(+)-酒石酸盐(10.5g，30mmol)，加水60ml，滴加5N氢氧化钠中和至PH＝8.5，加氯仿提取(120ml，60ml)，合并有机层，水洗二次，干燥，浓缩，加4N氯化氢-乙醇10ml溶解，浓缩至干，加丙酮37.5ml溶解，放置析晶，次日过滤，得盐酸美托咪定6.1g，纯度99.9％，收率86％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.53(d，3H，J＝7.2Hz)，δ2.26(d，6H，J＝5.6Hz)，δ4.53(q，1H，J＝6.4Hz),δ6.86-6.88(m,1H)，δ7.02-7.07(m，2H)，δ7.46(s，1H)，δ9.05(s，1H)，δ14.63(br，2H)；13C(DMSO-d6)：δ14.99，δ20.84，δ21.07，δ32.31，δ116.16，δ124.52，δ126.14，δ128.75，δ134.24，δ134.38，δ137.13，δ137.85，δ141.51。
对比例1：1-(1-氯乙基)2,3-二甲基苯的制备
步骤一：1-三苯甲基-1-H咪唑格氏试剂制备
氮气保护下，在500ml的反应瓶中，加入4-碘-1-三苯甲基-1-H咪唑(72g,165mmol)溶解于四氢呋喃360ml中，滴入乙基溴化镁(165mmol，1M四氢呋喃溶液)，室温搅拌30min，备用。
步骤二：式I化合物制备
氮气保护，在Schlenk反应器中加入无水LaCl3(15mmol)，SeCl3(150mmol)，室温搅拌15分钟。加入上述制备的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)溴化镁的四氢呋喃溶液,室温搅拌30min，减压浓缩部分溶剂至约为165ml，混合物冷却至0℃。1h内滴加2,3-二甲基苯乙酮(22.3g，150mmol)的50ml四氢呋喃溶液,滴毕，室温搅拌2h。加入饱和氯化铵(250mL)，搅拌15min，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机层，用饱和盐水(500mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入丙酮150ml，搅拌均匀，过滤，烘干得白色固体26.01g，收率80.2％，化合物III转化率47.1％，实际收率37.7％，纯度97.2％。
对比例2：1-(1-氯乙基)2,3-二甲基苯的制备
步骤一：1-三苯甲基-1-H咪唑格氏试剂制备
氮气保护下，在500ml的反应瓶中，加入4-碘-1-三苯甲基-1-H咪唑(72g,165mmol)溶解于四氢呋喃360ml中，滴入乙基溴化镁(165mmol，1M四氢呋喃溶液)，室温搅拌30min，备用。
步骤二：式I化合物制备
氮气保护，在Schlenk反应器中加入四丁基溴化铵(1M乙醚溶液，15mL，15mmol)，室温搅拌15分钟。加入上述制备的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)溴化镁的四氢呋喃溶液,室温搅拌30min，减压浓缩部分溶剂至约为165ml，混合物冷却至0℃。1h内滴加2,3-二甲基苯乙酮(22.3g，150mmol)的50ml四氢呋喃溶液,滴毕，室温搅拌2h。加入饱和氯化铵(250mL)，搅拌15min，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机层，用饱和盐水(500mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入丙酮150ml，搅拌均匀，过滤，烘干得白色固体34.8g，收率75.2％，化合物III转化率67.1％，实际收率47.1％。
实施例16：
氮气保护下，在1L的反应瓶中，加入4-碘-1-三苯甲基-1-H咪唑(8.72g，20mmol)溶解于四氢呋喃120ml中，滴入乙基溴化镁(20mmol，1M四氢呋喃溶液)，室温搅拌30min，滴加2,3-二甲基苯乙酮(3.26g，22mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌过夜，加入饱和的氯化铵溶液(100ml)，水相用二氯甲烷(50ml×3)提取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。浓缩至干，加入丙酮10ml，搅拌均匀，过滤，抽干，得白色固体纯度81.3％，再次加入丙酮10ml，搅拌均匀，过滤，烘干得白色固体12.2g，收率79.4％，化合物III转化率47.2％，实际收率37.5％，纯度97.2％。

Claims (8)

1.一种美托咪定关键中间体1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇的制备方法，
包括：将式Ⅱ化合物与乙基溴化镁反应制备金属镁格氏试剂后，再与2,3-二甲基苯乙酮反应的步骤。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应中还需加入盐，所述的盐为金属盐或季铵盐中至少一种，所述的金属盐选自SeCl3、ZnCl2、LiCl、LaCl3中至少一种；所述的季铵盐选自四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、十二烷基三甲基氯化铵，优选为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或十二烷基三甲基氯化铵。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于反应所用溶剂选自甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、18-冠-6、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中至少一种，优选四氢呋喃、18-冠-6、乙二醇二甲醚中至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述Ⅱ化合物与2,3-二甲基苯乙酮的摩尔比为1:1～1:5，优选1:1～1:3。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述式Ⅱ化合物与乙基溴化镁的摩尔比为1:1～1:5，优选1:1～1:3。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述盐的用量为式III化合物摩尔量的5～50％，优选为10～30％。
7.一种制备右美托咪定的制备方法，包括权利要求1-6任意一项所述的制备式I化合物的步骤，还包括式经脱羟基、脱氨基保护基、还原、拆分步骤，
8.一种右美托咪定的可药用盐的制备方法，包括权利要求7所述的制备方法以及与相应的酸成盐的步骤，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐，更优选盐酸盐。
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