EA016832B1 - Способ получения 5-(2-этил-2,3-дигидро-1 н-инден-2-ил)-1h-имидазола и его солей - Google Patents
Способ получения 5-(2-этил-2,3-дигидро-1 н-инден-2-ил)-1h-имидазола и его солей Download PDFInfo
- Publication number
- EA016832B1 EA016832B1 EA201000740A EA201000740A EA016832B1 EA 016832 B1 EA016832 B1 EA 016832B1 EA 201000740 A EA201000740 A EA 201000740A EA 201000740 A EA201000740 A EA 201000740A EA 016832 B1 EA016832 B1 EA 016832B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ethyl
- indan
- trityl
- dione
- imidazol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к улучшенному высокоэффективному способу получения 5-(2-этил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-1H-имидазола и его солей, в частности фармацевтически приемлемых солей.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения и промежуточным соединениям 5-(2-этил2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазола (международное непатентованное название - Атипамезол) и его солей, в частности фармацевтически приемлемых солей, соответственно, активных и селективных антагонистов а2-рецепторов.
Предпосылки создания изобретения
Патент ЕР 0310745 В (ΕΆΚΜΘ8 ΟΥ) 1989.04.12. раскрывает способ получения соли 5-(2-этил-2,3дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазола при помощи двух вариантов синтеза.
Первый вариант включает использование в качестве исходного вещества 2-ацетил-1-инданона, который подвергают алкилированию этилбромидом в ацетоне в присутствии карбоната натрия с получением 2-ацетил-2-этил-1-инданона. Ацетильную группу бромируют бромом в метаноле и подвергают имидазолированию путем нагревания в формамиде. Затем промежуточное соединение гидрогенизируют в 2N соляной кислоте в присутствии 10% палладия на углероде.
Второй вариант синтеза, описанный в указанном патенте, включает использование в качестве исходного материала метилового эфира 2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты, который получают путем метилирования 2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты в присутствии серной кислоты. Метиловый эфир 2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоновой кислоты вступает в реакцию с Νизопропилциклогексиламидом и этилбромидом с получением 2,3-дигидро-2-этил-1Н-инден-2карбоновой кислоты, после чего к ней добавляют тионилхлорид и получают хлорид 2,3-дигидро-этил1Н-инден-2-карбоновой кислоты. На следующем этапе синтеза к хлориду 2,3-дигидро-этил-1Н-инден-2карбоновой кислоты добавляют этиловый эфир этоксимагниймалоновой кислоты в сухом эфире и реакционную смесь обрабатывают серной кислотой с получением 1-(2,3-дигидро-2-этил-1Н-инден-2ил)этанона; затем полученное промежуточное соединение размешивают в метиленхлориде и добавляют к нему бром с получением нового промежуточного соединения 2-бромо-1-(2,3-дигидро-2-метил-1Нинден-2-ил)этанона, к которому затем добавляют формамид и соляную кислоту с получением сырого продукта 5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазола. Конечный этап синтеза включает гидрогенизацию сырого продукта 5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазола 10% палладия на углероде. Патент ЕР 0247764 В (ΟΚΙΟΝ-ΥΠΤΥΜΑ ΟΥ) 1987,02,12 описывает следующий способ получения 5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол гидрохлорида. Синтез начинается с реакции альфа, альфа'-дибром-о-ксилена с 4-пентен-2-оном с получением 1-(2,3-дигидро-2-винил-1Н-инден-2ил)этанона. Полученное промежуточное соединение бромируют, например, бромом при использовании в качестве растворителя метиленхлорида, в результате получают 2-бром-1-(2,3-дигидро-2-винил-1Нинден-2-ил)-этанон, который затем вступает в реакцию с формамидом в избыточном количестве последнего, с получением 4(5)-(2,3-дигидро-2-винил-1Н-инден-2-ил)имидазол гидрохлорида. Конечный этап синтеза включает каталитическую гидрогенизацию винильной группы в этильную группу с образованием продукта 4(5)-(2,3-дигидро-2-этил-1Н-инден-2-ил)имидазола.
Еще один способ синтеза 5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазола описан в \УА1. \УопГ и соавт., А Соп51сс 8уЩ11С818 оГ АЦратсхо1с. 8уп1йе818. 1995. по.2, стр. 139-140. Реакция циклизации альфа, альфа'-дибром-о-ксилена с ацетилацетоном, осуществляемая с участием NаΟН и тетрабутиламмония бромида в смеси толуол/вода при 80°С в условиях переноса фаз приводит к образованию нестабильного диацетилового производного, которое, предположительно, расщепляют с получением 2-ацетилиндана. Алкилирование 2-ацетилиндана этилйодидом и тетра-бутоксидом калия приводит к образованию 2ацетил-2-этилиндана, который бромируют Вг2 с получением 2-бромацетил-2-этилиндана. Наконец, полученное соединение подвергают реакции циклизации с участием формамида при 160°С (во время реакции также образуется незначительное количество 2-этил-2-(4-оксазолил)индана, который легко удаляется); реакция циклизации также может осуществляться с формамидином в жидком аммиаке.
Хотя замещение формамида формамидин ацетатом предотвращает образование оксазола, оно не увеличивает выход Атипамезола (<30%) ^А1, \УопГ и соавт., А Соп51сс 8уп1йе818 оГ А0ратс/о1с. 8уШ11с818. 1995. по. 2, стр. 139-140) на конечном этапе.
Описание изобретения
Бромирование кетонов с использованием брома в дихлорметане является медленным процессом и приводит к образованию множества побочных продуктов. При превращении бромкетона в Атипамезол с использованием формамида при 160°С Атепамизол образуется как побочный продукт. Основным продуктом данной реакции является оксазол. В патенте ЕР 0310745 В (ΡΑΚΜΟ8 ΟΥ) 1989.04.12., где описывается эта реакция, не упоминается, что ее продуктом является оксазол, а также не указан выход продукта.
Настоящее изобретение относится к новым способам получения Атипамезола. Кроме того, настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые используются для синтеза Атипамезола, а также к способам получения указанных промежуточных соединений. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что заявленный новый способ является удобным способом синтеза новых аналогов Атипамезола, а также новых производных индан-1,3-диона, что не достигается при помощи
- 1 016832 существующих способов синтеза.
Настоящее изобретение обеспечивает достижение указанных выше целей за счет последовательной комбинации четырех этапов синтеза, начиная с 1-тритил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида.
(а) Конденсация фталида с 1-тритил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегидом (I) с получением 2-(1тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона (II);
(б) алкилирование 2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона этилйодидом с получением 2этил-2-( 1 -тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона (III);
(в) удаление тритильной группы 2-этил-2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона путем кислого гидролиза с получением незащищенного 2-этил-2-(1Н-имидазол-2-ил)индан-1,3-диона (IV);
(г) восстановление продукта, полученного на этапе (в), путем каталитической гидрогенизации с получением 5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол гидрохлорида (V).
Настоящее изобретение также обеспечивает получение новых ценных промежуточных соединений для синтеза Атипамезола и его аналогов, а также новых производных индан-1,3-диона, а именно 2-(1тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диону (II) и 2-этил-2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диону (III).
Схема реакции 1
Заявленный способ имеет следующие преимущества:
1. Авторы изобретения разработали новый способ получения 5-(2-этил-2,3-1Н-инден-2-ил)-1Нимидазола без реакции бромирования на каком-либо этапе синтеза, что предотвращает образование бромированных побочных продуктов.
2. По сравнению со способами, описанными в указанных выше патентах, данный способ позволяет получить больший выход продукта.
3. Заявленный способ применим для широкомасштабного производства и не требует специального оборудования.
Реакцию конденсации коммерчески доступного 1-тритил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида (I) с фталидом с получением 2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона (II) осуществляют в условиях, аналогичных тем, которые применяются для синтеза 4-(индан-1,3-дионил)пиридина (I. Огд. С11сш. 1971, νοΐ.36, р.1563). Удивительно, что объемный 1-тритил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид (I) реагирует, как и ожидалось, с образованием 2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона (II) с выходом более 67%. В качестве реакционной среды могут использоваться как этилацетат, так и диоксан. Алкилирование соединения (II) этилйодидом осуществляют в кипящем ацетоне с карбонатом калия в качестве основного аген
- 2 016832 та. 2-Этил-2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)-индан-1,3-дион (III) образуется с выходом более 67% и легко может быть выделен из раствора ацетона путем концентрирования его и разведения водой. Высокая степень очистки соединения (III) достигается после кристаллизации из метанола или этанола.
Удаление тритильной группы 2-этил-2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона при помощи кислотного гидролиза с получением незащищенного 2-этил-2-(1 Н-имидазол-2-ил)индан-1,3-диона (IV).
Восстановление соединения (IV) до 5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол гидрохлорида (V) осуществляют в аппарате для гидрогенизации с Рб/С катализатором под давлением водорода в растворе НС1. Реакция протекает при различном температурном режиме и разном давлении, однако давление в 3 бар и температура приблизительно 80-85°С являются предпочтительными. После удаления катализатора продукт кристаллизуется при охлаждении с выходом более 77%. Он может быть очищен при помощи дополнительной кристаллизации.
Настоящее изобретение более подробно раскрывается в представленных ниже примерах, которые никоим образом не ограничивают его сущности.
Пример 1. Получение 1-тритил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегида.
1-Тритил-4-йодоимидазол (87,3 г, 0,200 моль) добавляют к взболтанному метиленхлориду (525 мл) в колбе с круглым дном и 4-мя горлышками, оснащенной механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и трубкой для подачи аргона в реакционную смесь.
Реакционную смесь охлаждают до 10°С, в этот момент по каплям добавляют раствор магнийизопропилхлорида (112 мл, 0,213 моль) в атмосфере аргона. После добавления магнийизопропилхлорида реакционную смесь нагревают до 20°С.
В колбу с круглым дном и 4-мя горлышками, оснащенную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и трубкой для подачи аргона к метиленхлориду (300 мл), добавляют Ν,Νдиметилформамид (47 мл, 0,608 моль). Реакционную смесь перемешивают и охлаждают (до -5°С), после чего к реакционной смеси добавляют полученный выше раствор имидазольного производного Гриньяра. Реакционную смесь перемешивают при -5°С в течение получаса и затем при 20°С в течение 10 ч, после чего к реакционной смеси добавляют 10%-ный водный раствор хлорида аммония (300 мл). Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (550 мл). Органический слой отделяют и отмывают насыщенным раствором хлорида натрия, после чего органический слой перемешивают с безводным сульфатом магния в течение 2 ч. Преципитат сульфата магния отделяют при помощи фильтрования. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К полученному остатку перегонки добавляют этанол (200 мл) и реакционную смесь охлаждают до -5°С в течение 2 ч.
Преципитаты отделяют при помощи фильтрования. Полученное промежуточное соединение 1тритил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид высушивают при пониженном давлении. Выход составляет 56,6 г (73,2 %).
Пример 2. Получение 2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона.
1-Тритил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегид (120 г, 0,319 моль) и фталид (42,8 г, 0,319 моль) добавляют к взболтанному этилацетату (1000 мл) в колбе с круглым дном и 4-мя горлышками, оснащенной механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и обратным холодильником.
Тем временем в отдельный сосуд к охлажденному метанолу (500 мл) добавляют метоксид (51,7 г, 0,957 моль).
Затем к реакционной смеси добавляют полученный раствор метоксида натрия в метаноле при 60°С, указанную температуру поддерживают в течение 3 ч, после чего смесь охлаждают до 30°С и в этот момент удаляют растворитель путем перегонки при пониженном давлении.
Остаток перегонки вливают в воду и добавляют туда водный раствор соляной кислоты до величины рН 4-5. Полученный твердый коричнево-рыжий преципитат отфильтровывают, сырой продукт 2-(1тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион отмывают на фильтре водой.
После рекристаллизации сырого 2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона из этанола выход промежуточного продукта 2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона составляет 97,4 г (67,2%), продукт имеет температуру плавления от 213 до 215°С.
Пример 3. Получение 2-этил-2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона.
Промежуточное соединение 2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион (79,4 г, 0,175 моль), карбонат калия (72,5 г, 0,875 моль) и этилйодид (71 мл, 0,522 моль) добавляют к взболтанному ацетону (1300 мл) в стеклянном реакторе объемом 4 л, оснащенном механической мешалкой, термометром и обратным холодильником. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч, затем охлаждают до -20°С и фильтруют. Неорганический осадок на фильтре отмывают ацетоном. Фильтрат концентрируют в вакууме и вливают в воду. Смесь перемешивают при 20°С, полученный твердый желтовато-красный преципитат отфильтровывают, а сырой 2-этил-2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3дион отмывают на фильтре водой.
После рекристаллизации сырого 2-этил-2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона из этанола выход 2-этил-2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона составляет 43,6 г (50,9%), продукт имеет температуру плавления от 196 до 197°С.
- 3 016832
Пример 4. Получение 2-этил-2-(1Н-имидазол-1-ил)индан-1,3-диона.
2-Этил-2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион (93,4 г, 0,193 моль) добавляют к взболтанной 2Ν соляной кислоте (650 мл) в колбе с круглым дном и 3-мя горлышками, оснащенной механической мешалкой, термометром и обратным холодильником. Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 25°С и в этот момент ее фильтруют для удаления трифенилметанола. Фильтрат охлаждают и добавляют 20% гидроксида натрия (276 мл).
Преципитат отделяют при помощи фильтрования и отмывают водой (700 мл). Полученное промежуточное соединение 2-этил-2-(1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион высушивают при пониженном давлении. Выход продукта составляет 35,7 г (76,2%) в виде белого кристаллического вещества 2-этил-2-(1Нимидазол-4-ил)индан-1,3-диона.
Пример 5. Получение сырого 5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол гидрохлорида.
2-Этил-2-(1-тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион (26,8 г, 0,056 моль) добавляют к взболтанной 5Ν соляной кислоте (200 мл) в колбе с круглым дном и тремя горлышками, оснащенной механической мешалкой, термометром и обратным холодильником. Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 3 ч.
Затем реакционную смесь охлаждают до 25°С и в этот же момент реакционную смесь фильтруют для удаления трифенилметанола. Осадок трифенилметанола на фильтре отмывают 5Ν соляной кислоты (100 мл). Фильтрат смешивают с активированным углем и перемешивают в течение 10 мин; уголь удаляют при помощи фильтрования.
Получают раствор 2-этил-2-(1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион гидрохлорида в соляной кислоте.
В растворе 2-этил-2-(1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион гидрохлорида в соляной кислоте суспендируют палладиевый катализатор (1,4 г 10% Рб/С). Полученную суспензию помещают в автоклав для гидрогенизации. Водород вводят в автоклав под давлением 3,0 бар. Реакционную смесь перемешивают и нагревают до 80-85°С. Обычно время гидрогенизации составляет 6 ч. После гидрогенизации реакционную смесь фильтруют для удаления катализатора. Фильтрат охлаждают до -5°С, преципитаты собирают при помощи фильтрования. Полученный сырой 5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол гидрохлорид высушивают при 50°С при пониженном давлении. Выход составляет 3,7 г, продукт представляет собой белый порошок.
Альтернативно, фильтрат реакционной смеси концентрируют в вакууме до полного высыхания. К перемешанной реакционной смеси добавляют ацетон (50 мл), после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К реакционной смеси добавляют еще одну порцию ацетона (40 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С в течение 4 ч. Суспензию фильтруют; сырой продукт отмывают ацетоном на фильтре.
Пример 6. Получение 5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол гидрохлорида.
Сырой 5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол гидрохлорид (12,5 г) добавляют к взболтанному ацетонитрилу (162 мл) и воде (14 мл) в колбе с круглым дном и 3-мя горлышками, оснащенной механической мешалкой, термометром и обратным холодильником.
Реакционную смесь перемешивают при 75-80°С, после чего фильтруют, а полученный фильтрат охлаждают до 0-5°С.
Преципитаты отделяют при помощи фильтрования и осадок продукта на фильтре отмывают ацетоном (50 мл). Полученный 5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол гидрохлорид высушивают при 80-90°С при пониженном давлении.
Выход составляет 9,8 г (77,3%), продукт представляет собой бесцветный кристаллический порошок.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения 5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н имидазол гидрохлорида формулы (V) включающий следующие этапы:(а) конденсация фталида с 1-тритил-1Н-имидазол-4-карбоксальдегидом с получением 2-(1-тритил1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона;(б) алкилирование продукта, полученного на этапе (а), этилйодидом с получением 2-этил-2-(1тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-диона;(в) удаление тритильной группы продукта, полученного на этапе (б), путем кислотного гидролиза с получением 2-этил-2-(1Н-имидазол-2-ил)индан-1,3-диона;(г) восстановление продукта, полученного на этапе (в), путем каталитической гидрогенизации с получением 5-(2-этил-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н имидазол гидрохлорида.- 4 016832
- 2. Способ по п.1, при котором этап (а) осуществляют в органическом растворителе, представляющем собой этилацетат, в присутствии раствора метоксида натрия в метаноле.
- 3. Способ по п.1 или 2, при котором этап (б) осуществляют путем алкилирования 2-(1-тритил-1Нимидазол-4-ил)индан-1,3-диона этилйодидом в присутствии карбоната щелочного металла.
- 4. Способ по п.3, при котором карбонатом щелочного металла является карбонат калия.
- 5. Способ по пп.1-4, при котором этап (в) осуществляют с использованием соляной кислоты.
- 6. Способ по пп.1-5, при котором этап (г) осуществляют путем каталитической гидрогенизации в растворе соляной кислоты в присутствии катализатора Рй/С.
- 7. 2-(1 -Тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3 -дион.
- 8. 2-Этил-2-( 1 -тритил-1Н-имидазол-4-ил)индан-1,3-дион.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07122400 | 2007-12-05 | ||
| PCT/EP2008/066709 WO2009071584A1 (en) | 2007-12-05 | 2008-12-03 | Process for the preparation of 5-(2-ethyl-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and salts thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201000740A1 EA201000740A1 (ru) | 2010-12-30 |
| EA016832B1 true EA016832B1 (ru) | 2012-07-30 |
Family
ID=39092917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201000740A EA016832B1 (ru) | 2007-12-05 | 2008-12-03 | Способ получения 5-(2-этил-2,3-дигидро-1 н-инден-2-ил)-1h-имидазола и его солей |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8431717B2 (ru) |
| EP (1) | EP2225209B1 (ru) |
| JP (1) | JP2011506284A (ru) |
| KR (1) | KR20100086029A (ru) |
| CN (1) | CN101889003A (ru) |
| AR (1) | AR069759A1 (ru) |
| AT (1) | ATE551327T1 (ru) |
| AU (1) | AU2008333261A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0819056A2 (ru) |
| CA (1) | CA2706340C (ru) |
| CL (1) | CL2008003553A1 (ru) |
| EA (1) | EA016832B1 (ru) |
| MX (1) | MX2010006253A (ru) |
| NZ (1) | NZ586521A (ru) |
| WO (1) | WO2009071584A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108403692B (zh) * | 2018-03-26 | 2019-08-16 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 盐酸阿替美唑作为非特异性p450酶抑制剂的应用 |
| CN112225700B (zh) * | 2020-11-12 | 2023-11-17 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种阿替美唑的制备方法 |
| LU103072B1 (en) | 2023-02-15 | 2024-08-19 | Univ Ljubljani | N,N-DIALKYL-4-(2-ETHYLINDAN-2-YL)-lH-IMIDAZOLE-l-CARBOXAMIDES AND RELATED COMPOUNDS FOR TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES |
| WO2024160908A1 (en) | 2023-02-01 | 2024-08-08 | Univerza V Ljubljani | N,n-dialkyl-4-(2-ethylindan-2-yl)-1h-imidazole-1-carboxamides and related compounds for treatment of neurodegenerative diseases |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0247764A1 (en) * | 1986-05-15 | 1987-12-02 | Orion-Yhtymà Oy | 4(5)-Substituted imidazole derivatives, and intermediates and processes for their preparation |
| EP0310745A2 (en) * | 1984-11-23 | 1989-04-12 | Orion-Yhtymä Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| WO2004063168A1 (en) * | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Oy Juvantia Pharma Ltd | Process for preparing substituted imidazole derivatives and intermediates used in the process |
| WO2006134219A2 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Orion Corporation | Atipamezhole hydrochloride crystallization method |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1170188A (en) * | 1967-09-15 | 1969-11-12 | Bayer Ag | N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof |
| US3872095A (en) * | 1967-09-15 | 1975-03-18 | Bayer Ag | N-trityl-imidazoles and their production |
| GB9425211D0 (en) * | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| PL1633724T3 (pl) * | 2003-03-12 | 2011-10-31 | Kudos Pharm Ltd | Pochodne ftalazynonu |
-
2008
- 2008-11-28 CL CL2008003553A patent/CL2008003553A1/es unknown
- 2008-12-02 AR ARP080105239A patent/AR069759A1/es unknown
- 2008-12-03 WO PCT/EP2008/066709 patent/WO2009071584A1/en active Application Filing
- 2008-12-03 NZ NZ586521A patent/NZ586521A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-12-03 AT AT08855765T patent/ATE551327T1/de active
- 2008-12-03 AU AU2008333261A patent/AU2008333261A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-03 EA EA201000740A patent/EA016832B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-12-03 EP EP08855765A patent/EP2225209B1/en active Active
- 2008-12-03 CA CA2706340A patent/CA2706340C/en active Active
- 2008-12-03 KR KR1020107012216A patent/KR20100086029A/ko active IP Right Grant
- 2008-12-03 CN CN2008801194168A patent/CN101889003A/zh active Pending
- 2008-12-03 JP JP2010536437A patent/JP2011506284A/ja active Pending
- 2008-12-03 BR BRPI0819056 patent/BRPI0819056A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-12-03 MX MX2010006253A patent/MX2010006253A/es active IP Right Grant
- 2008-12-03 US US12/734,777 patent/US8431717B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0310745A2 (en) * | 1984-11-23 | 1989-04-12 | Orion-Yhtymä Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| EP0247764A1 (en) * | 1986-05-15 | 1987-12-02 | Orion-Yhtymà Oy | 4(5)-Substituted imidazole derivatives, and intermediates and processes for their preparation |
| WO2004063168A1 (en) * | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Oy Juvantia Pharma Ltd | Process for preparing substituted imidazole derivatives and intermediates used in the process |
| WO2006134219A2 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Orion Corporation | Atipamezhole hydrochloride crystallization method |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| DATABASE BEILSTEIN [Online] BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002470549, Database accession no. 79113, 79114 (Reaction IDs), The whole document. & CHEM. BER., vol. 47, 1914, page 1439 * |
| DATABASE BEILSTEIN [Online] BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002470550, Database accession no. 755379 (BRN), the whole document & 0. MED. CHEM., vol. 14, 1971, pages 883-885 * |
| DATABASE BEILSTEIN [Online], BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; XP002518331, Database accession no. 7780814 (BRN), the whole document, abstract & J. MED. CHEM., vol. 40, no. 19, 1997, pages 3014-3024 * |
| WONG, W. C. ET AL.: "A CONCISE SYNTHESIS OF ATIPAMEZOLE", SYNTHESIS, THIEME VERLAG, STUTTGART, DE, no. 2, February 1995 (1995-02), pages 139-140, XP001157060, ISSN: 0039-7881, cited in the application, page 139, reaction scheme * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20100086029A (ko) | 2010-07-29 |
| EA201000740A1 (ru) | 2010-12-30 |
| EP2225209B1 (en) | 2012-03-28 |
| CN101889003A (zh) | 2010-11-17 |
| AU2008333261A1 (en) | 2009-06-11 |
| BRPI0819056A2 (pt) | 2015-05-05 |
| JP2011506284A (ja) | 2011-03-03 |
| EP2225209A1 (en) | 2010-09-08 |
| AR069759A1 (es) | 2010-02-17 |
| MX2010006253A (es) | 2010-08-18 |
| US8431717B2 (en) | 2013-04-30 |
| CA2706340C (en) | 2016-04-05 |
| US20110028733A1 (en) | 2011-02-03 |
| WO2009071584A1 (en) | 2009-06-11 |
| ATE551327T1 (de) | 2012-04-15 |
| NZ586521A (en) | 2012-02-24 |
| CA2706340A1 (en) | 2009-06-11 |
| CL2008003553A1 (es) | 2009-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101096499B1 (ko) | 텔미사탄의 제조방법 | |
| EP2079706B1 (en) | Method for preparing medetomidine and its salts | |
| EP1781627B1 (en) | A method for preparing irbesartan and intermediates thereof | |
| EP1926705B1 (en) | Process for preparing valsartan | |
| JP6108112B2 (ja) | 改良されたルフィナミド調製プロセス | |
| WO2008078330A1 (en) | Improved process for eprosartan | |
| AU2016276573A1 (en) | Methods of making protein deacetylase inhibitors | |
| EP1658281B1 (en) | A method of removing the triphenylmethane protecting group | |
| EA016832B1 (ru) | Способ получения 5-(2-этил-2,3-дигидро-1 н-инден-2-ил)-1h-имидазола и его солей | |
| KR20080046611A (ko) | 개선된 로사르탄 제조 방법 | |
| WO2014012880A1 (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates | |
| EP2118058B1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| JP2020518573A (ja) | ２−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の製造 | |
| ZA200302971B (en) | Efficient process for the preparation of a factor Xa inhibitor. | |
| SK286425B6 (sk) | Spôsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-metylamino-1,2,3,4- tetrahydrokarbazolu a použitie kyseliny L-pyroglutámovej | |
| KR100995755B1 (ko) | 트리틸 칸데사르탄 실렉세틸의 개선된 제조방법 | |
| KR101266224B1 (ko) | 트리틸 올메사르탄 메독소밀의 개선된 제조방법 | |
| TW202308995A (zh) | 用於合成阿普斯特之方法 | |
| JP2005126434A (ja) | ベンジルイミダゾール誘導体の製造方法 | |
| JPH07224058A (ja) | ４−（ｐ−クロロベンジル）−２−（ヘキサハイドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン又はその塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |