KR101096499B1 - 텔미사탄의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-n-프로필-4-메틸-6-(1'-메틸벤즈이미다졸-2'-일)-벤즈이미다졸을 화학식 IV(이의 화학식 IV에서, Z는 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시켜 2-시아노-4'-[2''-n-프로필-4''-메틸-6''-(1'''-메틸벤즈이미다졸-2'''-일)벤즈이미다졸-1''-일메틸]비페닐을 수득하고, 후속적으로 니트릴을 가수분해하여 산 관능기를 수득하는 텔미사탄의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
텔미사탄, 이탈 그룹, 산 결합제, 흡입 여과

Description

텔미사탄의 제조방법{Method for the production of telmisartan}
본 발명은 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카복실산(국제 관용명: 텔미사탄)의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
텔미사탄은 유럽 특허공보 제502314B1호에 기재되어 있는 바대로 고혈압 및 기타 의학적 증상의 치료에 적합한 안지오텐신-II-수용체 길항제이다. 활성 물질은
Figure 112009017878644-pct00001
의 구조를 갖는다.
텔미사탄은 일반적으로 유리 산의 형태로 제조되고 판매되고 있다. 국제 공개특허공보 제00/43370호에 기재되어 있는 바대로, 결정체 텔미사탄은 융점이 상이한 2개의 다형체로 존재한다. 열과 수분의 영향하에, 융점이 보다 낮은 다형체 B는 융점이 보다 높은 다형체 A로 불가역적으로 변한다.
지금까지는, 텔미사탄은 반응식 I에 따라 화학식 I의 2-n-프로필-4-메틸-6-(1'-메틸벤즈이미다졸-2'-일)-벤즈이미다졸을 화학식 II의 3급-부틸 4'-브로모메틸-비페닐-2-카복실레이트와 반응시키고 후속적으로 이를 비누화시켜 산업적으로 합성하여 왔다.
Figure 112005054608978-pct00002
제1 반응 단계에서의 친핵성 치환에 의한 커플링반응은 유럽 특허공보 제502314B1호에 일반적인 용어에서 공정(b)로서 기재되어 있는 반면, 트리플루오로메틸아세트산을 사용한 실험실 규모의 3급-부틸 에스테르 그룹의 비누화 반응은 상기 특허공보에서 실시예 1로 기재되어 있다. 공업적으로, 비누화 반응은 지금까지 농축 수성 브롬화수소산으로 수행하여 왔다. 대규모 공업 공정에 대해 상기 특허공보에 기재된 합성의 스케일 업 방법은 놀랍게도 문제점들을 유발하였다. 따라서, 지금까지 공지된 공정에 의해 제조된 활성 물질은 여러 공정 단계들을 거친 후에만 만족스러운 품질로 수득될 수 있었고(조악한 생성물은 2회 재결정화되기까지 순도를 필요로 하지 않는다), 당해 물질을 분리시킬 때 원심분리 및 건조 시간이 매우 오래 걸렸었다. 반응식 I에 따라 산업적 규모로 합성한 텔미사탄을 두 번째 결정화 단계를 수행하여 생성물의 형태로 후처리한 후 정제 단계를 완료하여 수득한다. 절대적으로 필수적인 상기한 결정화 단계에서, 결정 석출된 최종 생성물의 형태를 예측하기 어렵다는 문제를 남긴다.
긴 바늘 형태로 침강된 생성물은 여과하고 세척하고 분리하기 어렵고, 용매가 포함되어 있으므로 또한 장시간의 건조 시간이 특징이고, 건조 공정 동안 크고, 매우 딱딱한 덩어리를 형성한다. 이러한 덩어리를 분쇄하면, 정전기적 하전을 띄는 경향이 강하여 실질적으로 유동이 불가능한 건조 분말이 형성된다.
생성물의 상기한 바람직하지 못한 성질은 생성물이 재현성있게 대량으로 제조될 수 없게 하고, 상당한 어려움을 겪거나 추가적인 많은 기술적 비용이 있어야만 고순도가 성취될 수 있도록 하므로, 상기한 성질은 항상 화합물의 대규모 생산에 주요한 장애물이 되어 왔다.
따라서, 본 발명의 목적은 대규모로 사용될 수 있고, 상기한 단점없이 용이하게 후처리하고, 정제하고, 분리할 수 있는 텔미사탄의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
발명의 간단한 설명
기술적인 관점에서 화학식 I의 2-n-프로필-4-메틸-6-(1'-메틸벤즈이미다졸-2'-일)-벤즈이미다졸과 화학식 IV의 화합물과의 반응에 의한, 경우에 따라, 후처리할 수 있는 화학식 V의 화합물인 2-시아노-4'-[2''-n-프로필-4''-메틸-6''-(1'''-메틸벤즈이미다졸-2'''-일)벤즈이미다졸-1''-일메틸]비페닐의 수득(단계(a)), 니트릴의 후속적인 가수분해에 의한 산 관능기로의 전환(단계(b)) 및, 경우에 따라, 후처리하는 동안 화학식 V의 화합물의 염산염으로의 전환은 반응식 I에 기재된 합성법에 대해 상당한 잇점을 갖고, 특히 종래의 방법에 의한 대규모 생산에서 상기한 단점을 갖지 않는다는 것을 놀랍게도 밝혀냈다.
화학식 I
Figure 112005054608978-pct00003
Figure 112005054608978-pct00004
위의 화학식 IV에서,
Z는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 치환된 설포닐옥시 그룹, 예를 들면, 메탄설포닐옥시, 페닐설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시 그룹이다.
Figure 112005054608978-pct00005
단계(a):
Z가 바람직하게는 할로겐 원자, 특히 브롬 원자인, 화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응은, 임의로 산 결합제, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 3급-펜톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 칼륨 n-부톡사이드, 수소화나트륨, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 편리하게, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드/3급-부탄올, 디메틸아세트아미드/3급-부탄올, 톨루엔 및 벤젠의 용매 또는 용매들의 혼합물 속에서 수행하고, 트리에틸아민과 피리딘은, 예를 들면, 0 내지 100℃에서 용매로서도 사용될 수 있다. 염기가 고체이면, 이는 바람직하게는 분말 형태로 사용한다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에 0 내지 30℃에서 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드/3급-부탄올 및 디메틸아세트아미드/3급-부탄올로부터 선택된 용매 또는 용매들의 혼합물 속에서 수행한다.
특히 바람직하게는, 화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응은 수산화칼륨의 존재하에 0 내지 20℃에서 디메틸아세트아미드 또는 디메틸아세트아미드/3급-부탄올 속에서 수행한다.
후처리:
반응이 완결된 후, 용매를, 예를 들면, 워터 제트 진공기 속에서 증류하여 제거하고, 잔류물을 화학식 V의 니트릴이 매우 제한된 용해도를 갖거나 가열하여 적절히 용해되는 용매, 예를 들면, 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올 또는 i-부탄올; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠 또는 톨루엔; 에테르성 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 3급-부틸메틸에테르, 에테르성 용매, 특히 바람직하게는 3급-부틸메틸에테르 또는 물로 처리하고, 10 내지 20℃로 냉각 후 침강될 수 있는 결정을 흡입 여과하고, 처음에 사용된 용매로, 이어서 물로 세척한다. 필요하다면 생성물을 진공 건조 컵보드 속에서 승온, 예를 들면, 50 내지 100℃에서 건조시킨다. 화학식 V의 니트릴은 일반적으로 훌륭한 수율(이론값: 80 내지 90%) 및 훌륭한 품질(HPLC에 따른 순도 > 99.5%)로 수득된다.
단계(b):
니트릴 관능기의 카복시 그룹으로의 후속적인 가수분해는 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 염산, 황산 또는 인산의 존재하에 또는 염기, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 또는 수산화칼슘의 존재하에 또는 이들의 무수물의 존재하에 80 내지 200℃에서 편리하게 물 속에서, 유기 용매 속에서 또는 유기 용매와 물과의 혼합물 속에서 수행하고, 유기 용매는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디글라임, 디메틸설폭사이드 또는 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르일 수 있고, 또한 반응에 필요한 물은 사용되는 시약들 중의 한 성분, 예를 들면, 상기한 수성 산들 중의 하나이거나, 반응 조건하에 시약, 가능하다면 상기한 알칼리 금속 수산화물들 중의 하나로부터 발생할 수 있다.
바람직하게는, 니트릴 관능기의 가수분해는 염기, 수산화칼륨의 존재하에 특히 적합하게는 140 내지 200℃, 특히 155 내지 185℃에서 에틸렌 글리콜/물 및 프로필렌 글리콜/물로부터 선택된 고비점 용매 시스템 속에서 수행한다.
후처리:
반응이 완결된 후, 용매를, 예를 들면, 워터 제트 진공기 속에서 증류하여 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 염산, 예를 들면, 5 내지 대략 32% (농축) 염산, 바람직하게는 5 내지 20% 염산 속에 용해시키면, 텔미사탄 염산염이 결정 석출된다. 필요하다면 결정 현탁액을 10 내지 25℃로 냉각시키고, 일정 시간, 예를 들면, 3시간 이하 동안 당해 온도에서 교반할 수 있다. 결정을 흡입 여과시킨 후, 당해 결정을 물로 세척하고, 필요하다면 진공 건조 컵보드 속에서 승온, 예를 들면, 50 내지 120℃에서 건조시킨다.
산 형태의 텔미사탄은 텔미사탄 염산염으로부터 일반적인 방법, 예를 들면, 수성 알칼리 금속 수산화물 용액으로의 적정으로 방출될 수 있다. 예를 들면, 산 형태는 국제 공개특허공보 제0043370호(3쪽 6줄 내지 4쪽 38줄 및 실시예 1 내지 실시예 3)에 기재되어 있는 방법과 유사하게 방출된다.
대규모 생산에 있어서, 본 발명에 따르는 공정은 특히 하기 기재된 잇점을 갖는다.
⊙ 화학식 IV의 화합물, 특히 4'-브로모메틸-2-시아노비페닐은 대량 제조되고, 저렴하게 수득될 수 있다.
⊙ 단계(a)에 따르는 성분 I와 성분 IV의 커플링반응은 고농도로 수행되어, 결과적으로 고처리량으로 수행될 수 있고, 특히 3급-부틸메틸에테르를 사용한 후처리는 화학식 V의 니트릴을 여과시키고 세척하기 용이한 침전물로서 수득시켜, 추가의 실험실상 후처리 절차를 필요로 하지 않게 된다.
⊙ 화학식 V의 니트릴을 훌륭한 수율(이론값: 80 내지 90%) 및 훌륭한 품질(HPLC에 따른 순도 > 99.5%)로 수득시킨다.
⊙ 또한, 단계(b)에서 화학식 V의 니트릴의 비누화 반응은 훌륭한 수율(이론값 > 95%)로 생성시킨다.
⊙ 최종 생성물인 텔미사탄은 양성전해질로서 분리되거나, 바람직하게는 염산에 의해 여과시키기 용이하여 정제하기 용이한 염산염으로의 침전에 의해 분리될 수 있다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 방법으로 하기의 절차를 사용한다.
단계(a):
기재된 모든 양은 화학식 I의 화합물 0.1mol의 배취 크기와 관련되고, 배취 크기가 변경되면 상응하는 요인을 곱한다.
화학식 I의 화합물 0.1mol당 용매 50 내지 200ml, 바람직하게는 80 내지 120ml를 적합한 용적의 반응 용기 속에 넣고, 화학식 I의 화합물을 용매 속에 현탁시키고, 염기 0.1 내지 0.2mol, 바람직하게는 0.102 내지 0.12mol을 10 내지 50℃, 바람직하게는 15 내지 30℃의 온도를 유지시키면서 교반하여 배치 단위로 당해 용기 속에 첨가하고, 발열 반응이 종료될 때 당해 온도에서 추가로 3시간 이하 동안 계속해서 교반할 수 있다. 당해 혼합물을 대략 0 내지 10℃, 예를 들면, 대략 5℃로 냉각시키고, 이어서 화학식 IV의 화합물 0.1 내지 0.2mol, 바람직하게는 0.100 내지 0.12mol과 용매 (화학식 IV의 화합물 0.1mol당) 50 내지 200ml과의 혼합물을 10 내지 30℃, 바람직하게는 대략 20℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 얼음 욕(ice bath)으로 냉각시키면서 임의로 대략 0 내지 20℃, 바람직하게는 5 내지 10℃로 유지시킨다. 이어서, 당해 혼합물을 용매 몇 ml로 헹구고, 0 내지 20℃에서 추가로 3시간 이하 동안 교반할 수 있다.
다른 양태에 있어서, 염기를 10 내지 30℃에서 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드/3급-부탄올 또는 디메틸아세트아미드/3급-부탄올 30 내지 100ml 속에 위치시키고, 예를 들면, 약 20℃에서 1시간 이하 동안 교반하고, 이어서 용매 30 내지 100ml 속의 화학식 I의 화합물의 현탁액을 당해 온도에서 천천히 측정한다. 모든 기타 단계는 이전의 양태에서와 동일하다. 기재된 용매 혼합물은 아미드:3급-부탄올 = 10:1 내지 2.5:1, 예를 들면, 5:1의 용적비로 사용된다.
후처리:
용매를 편리하게, 예를 들면, 워터 제트 진공기 하에 감압하에 광범위하게 증류시키면, 생성물이 결정 석출된다. 잔류물을 대략 40 내지 80℃, 바람직하게는 약 60℃로 냉각시킨 후, 당해 잔류물을 용매, 바람직하게는 3급-부틸메틸에테르 (화학식 I의 화합물을 기초로 하여, 배취 크기 0.1mol당) 100 내지 300ml로 희석하고, 에너지 유입 없이 5시간 이하 동안 교반한다. 당해 혼합물을 0 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 20℃로 교반하고, 당해 온도에서 추가로 5시간 이하 동안 교반한다. 결정을 흡입 여과시키고, 배취 단위로 용매 50 내지 150ml, 이어서 물 200 내지 300ml로 세척한다. 생성물을 진공 건조 컵보드 속에서 50 내지 100℃, 바람직하게는 약 60℃에서 건조시킨다.
단계(b):
달리 기재되어 있지 않는 한, 기재되어 있는 모든 양은 화학식 V의 화합물 0.05mol의 배취 크기를 기초로 하고, 배취 크기가 변경되면 상응하는 요인을 곱한다.
화학식 V의 화합물 0.05mol, 유기 용매 200 내지 300ml, 물 0.5 내지 5ml 및 염기 0.3 내지 0.5mol을 합하고, 사용되는 용매 시스템의 비점, 즉, 바람직하게는 에틸렌 글리콜/물 혼합물을 사용하는 경우에는 140 내지 200℃, 바람직하게는 155 내지 185℃로 가열한다. 당해 혼합물을 당해 온도에서 24시간 이하 동안 교반한다.
다른 양태에 있어서, 화학식 V의 니트릴 0.361mol을 유기 용매, 바람직하게는 에틸렌 글리콜 1.5 내지 2L 속에 넣고, 물 25 내지 50ml 및 염기 2.5 내지 3mol을 첨가하고, 당해 혼합물을 교반하면서 140 내지 200℃, 바람직하게는 155 내지 185℃로 24시간 이하 동안 가열한다. 모든 기타 단계는 이전의 양태에서의 단계에 상응한다.
후처리:
주어진 양은 화학식 V의 화합물 0.05mol의 배취 크기를 기초로 한다.
용매를 편리하게, 예를 들면, 워터 제트 진공기 하에 감압하에 증류시켜 제거하고, 잔류물을 물 30 내지 100ml, 바람직하게는 약 5ml로 희석하고, 가능하면 물로 헹구면서 물 100 내지 150ml(바람직하게는 약 125ml)와 농축 염산(대략 32%) 40 내지 60ml(바람직하게는 약 50ml)와의 혼합물 속에서 교반한다. 결정 석출된 텔미사탄 염산염을 10 내지 25℃로 냉각시키고, 당해 온도에서 3시간 이하 동안 교반한다. 결정을 흡입 여과시킨 후, 당해 결정을 물 50 내지 200ml로 세척하고, 진공 건조 컵보드 속에서 50 내지 120℃에서 건조시킨다.
하기의 실시예들은, 본 발명을 이의 기재 내용으로 제한하지 않고, 본 발명을 기술하고 텔리사탄을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 합성방법의 양태를 예시하고 있다.
실시예 1
2-시아노-4'-[2''-n-프로필-4''-메틸-6''-(1'''-메틸벤즈이미다졸-2'''-일)벤즈이미다졸-1''-일메틸]비페닐
2-n-프로필-4-메틸-6-(1'-메틸벤즈이미다졸-2'-일)-벤즈이미다졸 x H2O 32.24g을 디메틸아세트아미드(DMA) 100ml 속에 위치시키고, 칼륨 3급-부톡사이드 11.8g을 배취 단위로 대략 20℃에서 교반하면서 첨가하고, 이어서 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 이어서 4-브로모메틸-2'-시아노-비페닐 28.6g과 DMA(대략 20℃에서 용해됨) 95ml와의 혼합물을 약 30분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물의 온도를 얼음 욕으로 냉각시켜 대략 5 내지 10℃에서 유지시킨다. 이어서, 당해 혼합물을 DMA 5ml로 헹구고, 5 내지 10℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다.
용매를 워터 제트 진공기 하에 광범위하게 증류시키고, 이 시간 동안 생성물이 결정 석출된다. 잔류물을 60℃로 냉각시키고, 3급-부틸메틸에테르 230ml로 희석하고, 에너지 유입 없이 1시간 동안 교반하고, 이어서 15 내지 20℃로 냉각시키고, 당해 온도에서 몇 시간 동안 교반한다. 결정을 흡입 여과시키고, 배취 단위로 3급-부틸메틸에테르 100ml, 이어서 물 250ml로 세척하고, 이어서 진공 건조 컵보드 속에서 80℃에서 건조시킨다.
수율: 43.3g(이론값 87.5%).
융점: 196 내지 197℃
HPLC: > 99.9%
실시예 2
2-시아노-4'-[2''-n-프로필-4''-메틸-6''-(1'''-메틸벤즈이미다졸-2'''-일)벤즈이미다졸-1''-일메틸]비페닐
2-n-프로필-4-메틸-6-(1'-메틸벤즈이미다졸-2'-일)-벤즈이미다졸 x H2O 32.24g을 DMA 100ml 속에 위치시키고, 수산화칼륨(분말) 6.9g을 배취 단위로 대략 20℃에서 교반하면서 첨가하고, 이어서 혼합물을 약 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 이어서 DMA(대략 20℃에서 용해됨) 95ml 속의 4-브로모메틸-2'-시아노-비페닐 28.6g을 대략 30분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물의 온도를 얼음 욕으로 냉각시켜 대략 5 내지 10℃에서 유지시킨다. 이어서, 당해 혼합물을 DMA 5ml로 헹구고, 5 내지 10℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다.
용매를 워터 제트 진공기 하에 광범위하게 증류시키고, 이 시간 동안 생성물이 결정 석출된다. 잔류물을 60℃로 냉각시키고, 3급-부틸메틸에테르 225ml로 희석하고, 에너지 유입 없이 1시간 동안 교반하고, 이어서 15 내지 20℃로 냉각시키고, 당해 온도에서 몇 시간 동안 교반한다. 결정을 흡입 여과시키고, 배취 단위로 3급-부틸메틸에테르 100ml, 이어서 물 250ml로 세척하고, 이어서 진공 건조 컵보드 속에서 80℃에서 건조시킨다.
수율: 40.45g(이론값 81.7%).
융점: 196 내지 197℃
HPLC: > 99.9%
실시예 3
2-시아노-4'-[2''-n-프로필-4''-메틸-6''-(1'''-메틸벤즈이미다졸-2'''-일)벤즈이미다졸-1''-일메틸]비페닐
수산화칼륨(분말) 6.9g을 DMA 50ml 속에 위치시키고, 20 내지 25℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 DMA 50ml 속의 2-n-프로필-4-메틸-6-(1'-메틸벤즈이미다졸-2'-일)-벤즈이미다졸 x H2O 32.24g의 현탁액을 20 내지 25℃에서 측정한다. 모두 첨가한 후, 용기를 DMA 10ml로 헹구고, 이어서 몇 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 이어서 DMA(대략 20℃에서 용해됨) 95ml 속의 4-브로모메틸-2'-시아노-비페닐 28.6g을 측정한다. 반응 혼합물의 온도를 얼음 욕으로 냉각시켜 대략 5 내지 10℃에서 유지시킨다. 이어서, 당해 혼합물을 DMA 5ml로 헹구고, 5 내지 10℃에서 추가로 몇 시간 동안 교반한다.
용매를 워터 제트 진공기 하에 광범위하게 증류시키고, 이 시간 동안 생성물이 결정 석출된다. 잔류물을 60℃로 냉각시키고, 3급-부틸메틸에테르 250ml로 희석하고, 에너지 유입 없이 2시간 동안 교반한다. 결정을 흡입 여과시키고, 배취 단위로 3급-부틸메틸에테르 100ml, 이어서 물 250ml로 세척하고, 이어서 진공 건조 컵보드 속에서 80℃에서 건조시킨다.
수율: 43.37g(이론값 87.5%).
융점: 196 내지 198℃
HPLC: 99.1%
실시예 4
2-시아노-4'-[2''-n-프로필-4''-메틸-6''-(1'''-메틸벤즈이미다졸-2'''-일)벤즈이미다졸-1''-일메틸]비페닐
수산화칼륨(분말) 53.4g을 DMA 385ml 속에 위치시키고, 이어서 DMA 385ml 속의 2-n-프로필-4-메틸-6-(1'-메틸벤즈이미다졸-2'-일)-벤즈이미다졸 x H2O 248.25g의 현탁액을 20 내지 25℃에서 측정한다. 모두 첨가한 후, 용기를 DMA 77ml로 헹구고, 이어서 몇 시간 동안 20 내지 25℃에서 교반한다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 이어서 DMA(대략 20℃에서 용해됨) 731.5ml 속의 4-브로모메틸-2'-시아노-비페닐 209.5g을 측정한다. 반응 혼합물의 온도를 얼음 욕으로 냉각시켜 대략 5 내지 10℃에서 유지시킨다. 이어서, 당해 혼합물을 DMA 38.5ml로 헹구고, 5 내지 10℃에서 추가로 몇 시간 동안 교반한다.
용매를 워터 제트 진공기 하에 광범위하게 증류시키고, 이 시간 동안 생성물이 결정 석출된다. 잔류물을 60℃로 냉각시키고, 3급-부틸메틸에테르 1,925ml로 희석하고, 에너지 유입 없이 2시간 동안 교반한다. 결정을 흡입 여과시키고, 배취 단위로 3급-부틸메틸에테르/DMA = 9:1 770ml, 이어서 물 1,925ml로, 그리고 3급-부틸메틸에테르 250ml로 2회 세척한 다음, 진공 건조 컵보드 속에서 80℃에서 건조시킨다.
수율: 322.15g(이론값 84.4%).
융점: 197 내지 198.5℃
HPLC: 99.6%
실시예 5
텔미사탄 x HCl
2-시아노-4'-[2''-n-프로필-4''-메틸-6''-(1'''-메틸벤즈이미다졸-2'''-일)벤즈이미다졸-1''-일메틸]비페닐 25g, 에틸렌 글리콜 250ml, 물 0.9ml 및 가성 칼륨(>85%) 24.75g을 합하고, 교반하면서 160℃로 가열한다. 당해 혼합물을 당해 온도에서 13.5시간 동안 교반한다.
용매를 워터 제트 진공기 하에 광범위하게 증류시키고, 잔류물을 100℃로 냉각시키고, 물 50ml로 희석하고, 물 125ml와 농축 염산(대략 32%) 50ml와의 혼합물 속에서 교반하고, 물 50ml로 헹군다. 결정 석출된 텔미사탄 염산염을 15 내지 20℃로 냉각시키고, 당해 온도에서 대략 1시간 동안 교반한다. 결정을 흡입 여과시킨 후, 당해 결정을 물 100ml로 세척하고, 진공 건조 컵보드 속에서 100℃에서 건조시킨다.
수율: 27.3g(이론값 98.2%).
HPLC: 99.9%.
실시예 6
텔미사탄 x HCl
2-시아노-4'-[2''-n-프로필-4''-메틸-6''-(1'''-메틸벤즈이미다졸-2'''-일)벤즈이미다졸-1''-일메틸]비페닐 179g을 에틸렌 글리콜 1,611ml 속에 위치시키고, 물 32.5ml 및 수산화칼륨(분말) 178.7g을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 150 내지 160℃로 가열한다. 당해 혼합물을 당해 온도에서 대략 15시간 동안 교반하고, 이어서 100℃로 냉각시킨다.
용매를 워터 제트 진공기 하에 광범위하게 증류시키고, 잔류물을 100℃로 냉각시키고, 물 358ml로 희석하고, 물 716ml와 농축 염산(대략 32%) 358ml와의 혼합물 속에서 교반하고, 물 179ml로 헹군다. 결정 석출된 텔미사탄 염산염을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 15 내지 20℃로 냉각시키고, 당해 온도에서 대략 1시간 이상 동안 교반한다. 결정을 흡입 여과시킨 후, 당해 결정을 물 716ml로 세척하고, 진공 건조 컵보드 속에서 100℃에서 건조시킨다.
수율: 192.1g(이론값 96.5%).
HPLC: >99.9%
실시예 7
텔미사탄
텔미사탄 x HCl 5.51g을 환류시키면서 40% 아세트산 50ml 속에 용해시킨다. 이어서 갈색의 용액을 차콜 1.1g을 통해 열 여과시키고, 40% 아세트산 2.5ml로 세척하고, 4N NaOH 2.5ml를 80 내지 90℃에서 교반하면서 연한 갈색의 여과액에 적가한다. 텔미사탄을 결정 석출시키고, 현탁액을 물 30ml로 희석하고, 천천히 대기 온도로 냉각시킨다. 텔미사탄을 흡입 여과시키고, 물 50ml로 여과시킨다. 텔미사탄을 건조 컵보드 속에서 80℃에서 건조시킨다.
수율: 4.80g(이론값 93.3%)

Claims (16)

  1. 화학식 I의 2-n-프로필-4-메틸-6-(1'-메틸벤즈이미다졸-2'-일)-벤즈이미다졸을 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계(a) 및
    단계(a)에서 수득된 화학식 V의 화합물인 2-시아노-4'-[2''-n-프로필-4''-메틸-6''-(1'''-메틸벤즈이미다졸-2'''-일)벤즈이미다졸-1''-일메틸]비페닐의 시아노 그룹을, 80 내지 200℃의 온도에서 물 중 염기의 존재하에 유기 용매 속에서 또는 유기 용매와 물과의 혼합물 속에서 가수분해시켜 산 관능기로 전환시키는 단계(b)를 포함하는,
    텔미사탄 또는 이의 염산염의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112011030795123-pct00006
    화학식 IV
    Figure 112011030795123-pct00007
    위의 화학식 IV에서,
    Z는 이탈 그룹이다.
    화학식 V
    Figure 112011030795123-pct00008
  2. 제1항에 있어서, 상기 가수분해를 140 내지 200℃에서 에틸렌 글리콜/물 및 프로필렌 글리콜/물로부터 선택된 고비점 용매 시스템 속에서 또는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디글라임 및 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르로부터 선택된 유기 용매 속에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 가수분해를 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화칼슘 및 이들의 무수물로부터 선택된 염기의 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, Z가 할로겐 원자 또는 치환된 설포닐옥시 그룹임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, Z가 브롬 원자임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계(a)를, 산 결합제의 존재하에, 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드/3급-부탄올, 디메틸아세트아미드/3급-부탄올, 톨루엔 및 벤젠으로부터 선택된 용매 또는 당해 용매들의 혼합물 속에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 산 결합제가 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 3급-펜톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 칼륨 n-부톡사이드, 수소화나트륨, 트리에틸아민 및 피리딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 단계(a)를 0 내지 30℃에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항, 제2항 또는 제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(a)에서 화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 반응을 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드의 존재하에 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드/3급-부탄올 및 디메틸아세트아미드/3급-부탄올로부터 선택된 용매 또는 당해 용매들의 혼합물 속에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항, 제2항 또는 제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단계(a)를 수행한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 3급-부틸메틸에테르 또는 물로 처리하고, 냉각시킨 후, 침강된 결정을 흡입 여과하고, 세척함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 잔류물 처리용 용매가 알코올, 방향족 탄화수소, 에테르 또는 물임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항, 제2항 또는 제4항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)에서 시아노 그룹을 가수분해시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고 수성 염산 속에 용해시키고, 결정 석출된 텔미사탄 염산염을 냉각시키고, 이어서 흡입 여과하고, 건조시킴을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 텔미사탄 염산염을 산 형태로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 수득한 화합물을 후처리함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 단계(b)에서 수득된 텔미사탄을 후처리하는 동안 염산염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  16. 제10항에 있어서, 생성물을 승온에서 건조시킴을 특징으로 하는 방법.
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