PT2322511E

PT2322511E - Processo para a preparação de telmisartan

Info

Publication number: PT2322511E
Application number: PT101925618T
Authority: PT
Inventors: Norbert Hauel; Rolf Dach; Helmut Heitger; Oliver Meyer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2003-03-31
Filing date: 2004-03-26
Publication date: 2013-08-29
Also published as: AU2004226239A1; ES2432647T3; CA2520714C; AU2004226239B2; CL2004000687A1; IL171145A; CY1112020T1; ES2369081T3; PL2322511T3; DK2322511T3; WO2004087676A1; CN1768044A; SI2322511T1; SI1611108T1; PT1611108E; EP1611108B1; DK1611108T3; KR20050118699A; RU2005133479A; PL1611108T3

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TELMISARTAN"

Domínio da invenção É objectivo da presente invenção um novo processo para a preparação de cloridrato do ácido 4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)benzimidazol-l-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico (INN: Telmisartan).

Antecedentes da invenção 0 telmisartan é um antagonista do receptor da angiotensina II que é adequado para o tratamento da hipertensão e outras indicações médicas, como descrito no documento EP 502314 BI. A substância activa tem a estrutura seguinte:

O telmisartan é em geral preparado e vendido na forma do ácido livre. Como revelado no documento WO 00/43370, o telmisartan cristalino apresenta-se em duas formas polimórficas, que têm pontos de fusão diferentes. Sob a influência de calor e 1 humidade, a forma polimórfica B de menor ponto de fusão converte-se irreversivelmente na forma polimórfica A de maior ponto de fusão. A síntese técnica de telmisartan efectuou-se até à data por reacção de 2-n-propil-4-metil-6-(1'-metilbenzimidazol-2'-il) -benzimidazole (I) com 4'-bromometil-bifenil-2-carboxilato de terc-butilo (II) e a sua subsequente saponificação de acordo com o esquema 1 seguinte.

Esquema 1:

0 acoplamento por substituição nucleofílica no primeiro passo de reacção está descrito, de uma forma geral, como processo b) no documento EP 502314 Bl, a saponif icação do grupo 2 éster terc-butílico à escala laboratorial, sob utilização de ácido trifluorometilacético está descrita na publicação da patente como exemplo 1. Tecnicamente, a saponificação efectua-se até à data com ácido bromídrico aquoso concentrado. A transposição do processo de síntese conhecido a partir da publicação de patente indicada para um processo de preparação em técnica de grande escala não foi, de um modo surpreendente, realizável sem problemas. Assim, a substância activa preparada de acordo com o processo actual apenas pode ser obtida numa qualidade suficiente após o decurso de várias fases de processo (o produto bruto apenas apresenta a pureza necessária após duas recristalizações), em que no isolamento da substância são necessários tempos longos de centrifugação e secagem. 0 telmisartan sintetizado em técnica de grande escala, de acordo com o esquema 1, precipita, após processamento, na forma de um produto que tem que ser submetido, para a purificação final, a um segundo passo de cristalização. No referido passo de cristalização, obrigatoriamente necessário, a morfologia do produto final formado por cristalização conduziu a dificuldades imprevistas. 0 produto precipitado como substância sólida na forma de agulhas compridas apenas dificilmente pode ser filtrado, lavado e isolado, caracterizando-se, além disso, por um tempo de secagem muito longo devido à inclusão de solvente e no processo de secagem forma fragmentos grandes, muito duros. Uma cominuição destes fragmentos conduz a um pó seco que mostra uma tendência elevada para a carga electrostática e praticamente não tem capacidade de fluir.

As propriedades desvantajosas de um produto, referidas acima, sempre se demonstraram como extremamente impeditivas no 3 caso da preparação em técnica de grande escala, uma vez que elas apenas permitem a sua preparação reprodutível, em maiores quantidades e com elevada pureza, com grandes dificuldades ou com elevado dispêndio técnico adicional.

Mederski et al. (J Med Chem 37: 1632 - 1645, 1994) e Brõring et al. (Journal of Porphyrins and Phthalocyanins 5: 708 - 714, 2001) referem, entre outros, uma hidrólise básica de compostos 2-cianobifenilo substituídos para dar os ácidos correspondentes. É objectivo da presente invenção disponibilizar um processo alternativo para a preparação de telmisartan, que seja utilizável em técnica de grande escala e que permita um processamento, purificação e isolamento simples de telmisartan, sem as desvantagens anteriormente indicadas.

Breve resumo da invenção

Surpreendentemente verificou-se que, sob o ponto de vista da técnica do processo, a reacção de 2-n-propil-4-metil-6-(1'-metilbenzimidazol-2'-il)-benzimidazole

(D com um composto da fórmula geral 4 (IV),

(IV), NC

ζ em que Z representa um grupo de saída como um átomo de halogéneo, por exemplo, um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxilo substituído, por exemplo um grupo metanossulfoniloxilo, fenilsulfoniloxilo ou p-toluenossulfoniloxilo, em que é obtido o composto 2-ciano-4'-[2''-n-propil-4''-meti1-6''-metilbenzimidazol-2'''-il)benzimidazol-1''-ilmetil]bifenilo

que, caso desejável, é submetido a processos de finalização (fase (a)), e a hidrólise subsequente da função nitrilo à função ácido (fase (b)), bem como, caso desejável, a conversão do composto (V) , durante o processamento, ao cloridrato, apresenta vantagens consideráveis face à síntese representada no esquema 1, em particular não apresenta as desvantagens anteriormente mencionadas para a preparação em técnica de grande escala de acordo com o processo convencional. 5

Descrição detalhada da invenção

Fase (a): A reacção do composto (I) com um composto da fórmula geral (IV), em que Z representa, de um modo preferido, um átomo de halogéneo, em particular o átomo de bromo, é de um modo conveniente realizada num solvente ou mistura de solventes como cloreto de metileno, éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilformamida/terc-butanol, dimetilacetamida/terc-butanol, tolueno e benzeno eventualmente na presença de um agente de ligação ao ácido como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metilato de sódio, metilato de potássio, terc-pentilato de potássio, terc-butilato de potássio, n-butilato de potássio, hidreto de sódio, trietilamina ou piridina, em que os dois últimos também podem ser utilizados como solvente, por exemplo a uma temperatura entre 0 e 100 °C. Desde que se trate de uma substância sólida, a base é empregue, de um modo preferido, na forma pulverizada.

De um modo preferido, a reacção do composto (I) com um composto da fórmula geral (IV) é realizada num solvente ou mistura de solventes seleccionados de dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilformamida/terc- butanol e dimetilacetamida/terc-butanol, na presença de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou terc-butilato de potássio a uma temperatura entre 0 e 30 °C.

De um modo particularmente preferido, a reacção do composto (I) com um composto da fórmula geral (IV) é realizada em dimetilacetamida ou dimetilacetamida/terc-butanol, na 6 presença de hidróxido de potássio a uma temperatura entre 0 e 20 °C.

Processos de finalização:

Depois de terminada a reacção, o solvente é eliminado, por exemplo é removido por destilação em vácuo com jacto de água, o resíduo é tratado com um solvente em que o nitrilo (V) é apenas solúvel de um modo limitado ou é moderadamente solúvel no calor, por exemplo com um álcool como metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol ou i-butanol, com um hidrogenocarbonato aromático como benzeno ou tolueno, com um solvente etéreo como éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano ou éter terc-butilmetílico, em que são preferidos os solventes etéreos e em particular o éter terc-butilmetílico, ou também com água, os cristais eventualmente precipitados após arrefecimento para 10 até 20 °C são removidos por aspiração e são lavados em primeiro lugar com o solvente utilizado e subsequentemente com água. Caso seja necessário, o produto é seco a temperatura elevada, por exemplo a 50 - 100 °C, em estufa de secagem em vácuo. O nitrilo (V) é obtido em regra com rendimentos excelentes entre 80 e 90% do valor teórico e numa qualidade excelente (pureza de acordo com HPLC > 99,5%).

Fase (b): A hidrólise subsequente da função nitrilo a um grupo carboxilo efectua-se de um modo conveniente em água, num solvente orgânico ou numa mistura de um solvente orgânico com água, em que o solvente orgânico pode ser por exemplo metanol, 7 etanol, n-propanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, dioxano, etilenoglicol, propilenoglicol, diglima, dimetilsulfóxido ou éter monometílico de dietilenoglicol, na presença de uma base como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio ou hidróxido de cálcio ou os seus anidridos, a temperaturas entre 80 e 200 °C, em que a água necessária para a reacção também pode ser componente de um dos reagentes empregues ou pode ser gerada sob as condições da reacção a partir dos reagentes, por exemplo a partir de um dos hidróxidos alcalinos anteriormente indicados.

De um modo preferido, a hidrólise da função nitrilo efectua-se num sistema de solventes de elevado ponto de ebulição seleccionado de etilenoglicol/água e polietilenoglicol/água, na presença de uma base, em que o hidróxido de potássio é particularmente adequado, a temperaturas entre 140 e 200 °C, em particular a uma temperatura entre 155 e 185 °C.

Processos de Finalizaçao:

Depois de terminada a reacção, o solvente é eliminado, por exemplo é removido por destilação em vácuo com jacto de água, o residuo é diluido com água e é recolhido com ácido clorídrico, por exemplo com ácido clorídrico a 5 até cerca de 32% (conc. ) , de um modo preferido com ácido clorídrico a 5 até 20%, em que é formado cloridrato de telmisartan por cristalização. A suspensão de cristais é, caso necessário, arrefecida para 10 até 25 °C e pode ser agitada durante um tempo determinado, por exemplo até 3 horas, a esta temperatura. Após remoção dos cristais por aspiração, lava-se com água e, caso necessário, seca-se em estufa de secagem em vácuo a temperatura elevada, por exemplo a 50 até 120 °C. A partir do cloridrato de telmisartan pode ser libertado telmisartan na forma ácida de maneira usual, por exemplo por titulação com solução aquosa de hidróxido alcalino. A libertação da forma ácida efectua-se por exemplo em analogia com o processo descrito no documento WO 0043370 (página 3, linha 6 até pág. 6, linha 38, bem como os exemplos 1 a 3). O processo de acordo com a invenção apresenta, entre outras, as seguintes vantagens a realçar, em particular para a preparação em técnica de grande escala: • compostos da fórmula (IV), em particular o 4'-bromometil-2-cianobifenilo, são preparados em técnica de grande escala e são obteníveis comercialmente de forma económica; • o acoplamento dos componentes (I) e (IV) de acordo com a fase (a) pode realizar-se em concentração elevada e taxa correspondentemente elevada, em que por processamento, em particular sob utilização de éter terc-butilmetílico, o nitrilo (V) é obtido como precipitado facilmente filtrável e lavável, pelo que se dispensam passos adicionais dispendiosos do processamento; • o nitrilo (V) é obtido com rendimentos excelentes entre 80 e 90% do valor teórico e numa qualidade excelente (pureza de acordo com HPLC > 99,5%); 9 • a saponificação do nitrilo (V) na fase (b) efectua-se igualmente com rendimentos excelentes > 95% do valor teórico; • o produto final telmisartan pode ser isolado como zwiterião ou, de um modo preferido, por precipitação com ácido clorídrico como cloridrato facilmente filtrável e com isso fácil de purificar.

De um modo particularmente preferido de acordo com a invenção, procede-se como se segue:

Fase (a) : todos os valores de quantidade referem-se a um tamanho da preparação de 0,1 mole do composto (I) e, no caso de alteração do tamanho da preparação, devem ser multiplicados por um factor correspondente.

Num recipiente de reacção adequadamente dimensionado são colocados, por 0,1 mole do composto (I), 50 até 200 mL de solvente, de um modo preferido 80 até 120 mL, o composto (I) é suspendido no solvente e introduzem-se, em porções e sob agitação, 0,1 até 0,2 mole de base, de um modo preferido 0,102 até 0,12 mole, em que a temperatura é mantida entre 10 e 50 °C, de um modo preferido 15 até 30 °C e, depois de terminada a reacção exotérmica pode ser agitada adicionalmente até 3 horas a esta temperatura. A preparação é arrefecida para cerca de 0-10 °C, por exemplo cerca de 5 °C, e depois é adicionada, gota a gota, uma mistura de 0,1 até 0,2 mole de um composto da fórmula geral (IV), de um modo preferido 0,100 até 0,12 mole, com 50 até 200 mL de solvente (por 0,1 mole do composto (IV)), a 10 até 30 °C, de um modo preferido a cerca de 20 °C. A mistura 10 reaccional é eventualmente mantida a cerca de 0 - 20 °C, de um modo preferido 5 até 10 °C, por arrefecimento em banho de gelo. Depois disso pode ser enxaguada com alguns mL de solvente e subsequentemente ainda pode ser agitada até 3 horas a 0 - 20 °C.

Numa forma de realização adicional, a base é colocada em 30 até 100 mL de solvente, de um modo preferido dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilformamida/terc-butanol ou dimetilacetamida/terc-butanol, é agitada a 10 até 30 °C, por exemplo a cerca de 20 °C até uma hora, e em seguida, a essa temperatura, é-lhe lentamente doseada uma suspensão do composto (I) em 30 até 100 mL de solvente. Todos os passos adicionais correspondem àqueles da forma de realização precedente. As misturas de solventes indicadas são empregues numa razão de volumes de amida : terc-butanol = 10:1 até 2,5:1, por exemplo 5:1.

Processamento:

De um modo conveniente, o solvente é consideravelmente removido por destilação sob pressão reduzida, por exemplo em vácuo com jacto de água, em que o produto se forma por cristalização. Após arrefecimento do resíduo para cerca de 40 até 80 °C, de um modo preferido para cerca de 60 °C, é diluído com 100 até 300 mL de solvente (por 0,1 mole de tamanho da preparação, em relação ao composto (I)), de um modo preferido éter terc-butilmetílico, e é agitado até 5 horas sem fornecimento de energia. A preparação é arrefecida para 0 até 30 °C, de um modo preferido 15 - 20 °C, e é mais uma vez agitada até 5 horas a esta temperatura. Os cristais são removidos por aspiração, são lavados em porções com 50 até 150 mL do solvente 11 e em seguida com 200 até 300 mL de água. O produto é seco em estufa de secagem em vácuo a 50 até 100 °C, de um modo preferido a cerca de 60 °C.

Fase (b) : desde que nada seja indicado em contrário, todos os valores de quantidade referem-se a um tamanho da preparação de 0,05 mole do composto (V) e, no caso de alteração do tamanho da preparação, devem ser multiplicados por um factor correspondente.

Juntam-se 0, 05 mole do composto (V) , 200 até 300 mL do solvente orgânico, 0,5 até 5 mL de água e 0,3 até 0,5 mole da base e aquecem-se até à temperatura de ebulição do sistema de solventes utilizado, no caso da mistura preferida etilenoglicol/água a 140 até 200 °C, de um modo preferido a 155 até 185 °C. A preparação é agitada até 24 horas a esta temperatura.

Numa forma de realização adicional, 0,361 mole do nitrilo (V) são colocadas em 1,5 até 2 L do solvente orgânico, de um modo preferido etilenoglicol, adicionam-se 25 até 50 mL de água e 2,5 até 3 mole da base e aquecem-se sob agitação durante até 24 horas a 140 até 200 °C, de um modo preferido a 155 até 185 °C. Todos os passos adicionais correspondem àqueles da forma de realização precedente.

Processamento:

Os valores de quantidade referem-se a um tamanho da preparação de 0,05 mole do composto (V). 12 0 solvente é de um modo conveniente eliminado sob pressão reduzida, por exemplo removido por destilação em vácuo com jacto de água, o resíduo é diluído com 30 até 100 mL de água, de um modo preferido cerca de 5 mL, e é agitado numa mistura de 100 até 150 mL de água (de um modo preferido 125 mL) e 40 até 60 mL (de um modo preferido cerca de 50 mL) de ácido clorídrico conc. (a cerca de 32%), em que pode ser enxaguado com alguma água. O cloridrato de telmisartan que se forma por cristalização é arrefecido para 10 até 25 °C e é agitado até 3 horas a esta temperatura. Após remoção dos cristais por aspiração, lava-se com 50 até 200 mL de água e seca-se em estufa de secagem em vácuo a 50 até 120 °C.

Os exemplos seguintes servem à ilustração da invenção e referem-se a formas de realização exemplares dos processos de síntese de acordo com a invenção para a preparação de telmisartan, sem no entanto restringir a invenção ao seu conteúdo.

Exemplo 1 2-Ciano-4'-[2''-n-propil-4''-meti1-6 metilbenzimidazol-2'''-il)benzimidazol-1''-ilmetil]bifenilo São colocados 32,24 g de 2-n-propil-4-metil-6-(1'- metilbenzimidazol-2'-il)-benzimidazole x H2O em 100 mL de dimetilacetamida (DMA), sob agitação, a cerca de 20 °C, introduzem-se em porções 11,8 g de terc-butilato de potássio e em seguida agita-se uma hora a cerca de 20 °C. A preparação é arrefecida para 5 °C e depois é adicionada, gota a gota, durante cerca de 30 minutos, uma mistura de 28,6 g de 4-bromometil-2' - 13 ciano-bifenilo e 95 mL de DMA (dissolvidos a cerca de 20 °C) . A temperatura da mistura reaccional é mantida a cerca de 5 - 10 °C por arrefecimento em banho de gelo. Depois disso lava-se com 5 mL de DMA e agita-se adicionalmente por 1,5 horas a 5 - 10 °C. 0 solvente é consideravelmente removido por destilação sob vácuo com jacto de água, em que o produto se forma por cristalização. O resíduo é arrefecido para 60 °C, é diluído com 230 mL de éter terc-butilmetílico e é agitado 1 hora sem fornecimento de energia, depois arrefecido para 15 - 20 °C e agitado ainda 1 hora a esta temperatura. Os cristais são removidos por aspiração, são lavados em porções com 100 mL de éter terc-butilmetílico, depois com 250 mL de água, e depois disso são secos em estufa de secagem em vácuo a 80 °C.

Rendimento: 43,3 g (87,5% do teórico).

Pf.: 196 - 197 °C HPLC: > 99,9%

Exemplo 2 2-Ciano-4'-[2''-n-propil-4''-meti1-6 metilbenzimidazol-2'''-il)benzimidazol-1''-ilmetil]bifenilo São colocados 32,24 g de 2-n-propil-4-metil-6-(1'-metilbenzimidazol-2'-il)-benzimidazole x H2O em 100 mL de DMA, sob agitação, a cerca de 20 °C, introduzem-se em porções 6,9 g de hidróxido de potássio (pó) e em seguida agita-se uma hora a cerca de 20 até 25 °C. A preparação é arrefecida para 5 °C e depois são adicionados, gota a gota, durante cerca de 30 minutos, 28,6 g de 4-bromometil-2'-ciano-bifenilo em 95 mL de 14 DMA (dissolvidos a cerca de 20 °C) . A temperatura da mistura reaccional é mantida a cerca de 5 - 10 °C por arrefecimento em banho de gelo. Depois disso lava-se com 5 mL de DMA e agita-se adicionalmente por 1,5 horas a 5 - 10 °C. O solvente é consideravelmente removido por destilação sob vácuo com jacto de água, em que o produto se forma por cristalização. O resíduo é arrefecido para 60 °C, é diluído com 225 mL de éter terc-butilmetílico e é agitado 1 hora sem fornecimento de energia, depois arrefecido para 15 - 20 °C e agitado ainda 1 hora a esta temperatura. Os cristais são removidos por aspiração, são lavados em porções com 100 mL de éter terc- -butilmetílico, depois com 250 mL de água, e depois disso são secos em estufa de secagem em vácuo a 80 °C. Rendimento : 40,45 g (81,7 % do teórico)

Pf.: 196 - 197 °C HPLC: > 99,9%

Exemplo 3 2-Ciano-4'-[2''-n-propil-4''-meti1-6 metilbenzimidazol-2'''-il)benzimidazol-1''-ilmetil]bifenilo São colocados 6,9 g de hidróxido de potássio (pó) em 50 mL de DMA, agitados 15 minutos a 20 até 25 °C e depois é-lhes doseada uma suspensão de 32,24 g de 2-n-propil-4-metil-6-(l'-metilbenzimidazol-2'-il)-benzimidazole x H20 em 50 mL de DMA a 20 até 25 °C. Após a finalização da adição por doseamento, os recipientes são lavados com 10 mL de DMA e em seguida são agitados ainda uma hora a 20 até 25 °C. A preparação é 15 arrefecida para 5 °C e depois são-lhe doseados 28,6 g de 4-bromometil-2'-ciano-bifenilo em 95 mL de DMA (dissolvidos a cerca de 20 °C). A temperatura da mistura reaccional é mantida a cerca de 5 - 10 °C por arrefecimento em banho de gelo. Depois disso lava-se com 5 mL de DMA e agita-se adicionalmente por uma hora a 5 - 10 °C. 0 solvente é consideravelmente removido por destilação sob vácuo com jacto de água, em que o produto se forma por cristalização. O resíduo é arrefecido para 60 °C, é diluído com 250 mL de éter terc-but ilmet í lico e é agitado 2 horas sem fornecimento de energia. Os cristais são removidos por aspiração, são lavados em porções com 100 mL de éter terc-but ilmet í lico, depois com 250 mL de água, e depois disso são secos em estufa de secagem em vácuo a 80 °C.

Rendimento: 43,37 g (87,5% do teórico).

Pf.: 196 - 198 °C HPLC: > 99,1%

Exemplo 4 2-Ciano-4'-[2''-n-propil-4''-meti1-6' ' - (1' ' ' -metilbenzimidazol-2'''-il)benzimidazol-1''-ilmetil]bifenilo São colocados 53,4 g de hidróxido de potássio (pó) em 385 mL de DMA e depois é-lhes doseada uma suspensão de 248,25 g de 2-n-propil-4-metil-6-(1'-metilbenzimidazol-2'-il)- benzimidazole x H2O em 385 mL de DMA a 20 até 25 °C. Após a finalização da adição por doseamento, os recipientes são lavados com 7 7 mL de DMA e em seguida são agitados ainda uma hora a 2 0 16 até 25 °C. A preparação é arrefecida para 5 °C e depois são-lhe doseados 209,5 g de 4-bromometil-2'-ciano-bifenilo em 731,5 mL de DMA (dissolvidos a cerca de 20 °C) . A temperatura da mistura reaccional é mantida a cerca de 5 - 10 °C por arrefecimento em banho de gelo. Depois disso lava-se com 38,5 mL de DMA e agita-se adicionalmente por uma hora a 5 - 10 °C. 0 solvente é consideravelmente removido por destilação sob vácuo com jacto de água, em que o produto se forma por cristalização. O resíduo é arrefecido para 60 °C, é diluído com 1925 mL de éter terc-butilmetí lico e é agitado 2 horas sem fornecimento de energia. Os cristais são removidos por aspiração, são lavados em porções com 770 mL de éter terc-butilmetí lico / DMA = 9:1, depois com 1925 mL de água e duas vezes com, respectivamente, 250 mL de éter terc-butilmetílico, e depois disso são secos em estufa de secagem em vácuo a 80 °C.

Rendimento: 322,15 g (84,4% do teórico).

Pf.: 197 - 198,5 °C HPLC: > 99,6%

Exemplo 5: telmisartan x HC1

Juntam-se 25 g de 2-ciano-4'-[2''-n-propil-4''-metil-6' (1'''-metilbenzimidazol-2'''-il)benzimidazol-1''- ilmetil] bifenilo, 250 mL de etilenoglicol, 0,9 mL de água e 24, 75 g de potassa caústica (> a 85%) e aquecem-se sob agitação a 160 °C. A preparação é agitada 13,5 horas a esta temperatura. 17 0 solvente é consideravelmente removido por destilação em vácuo com jacto de água, o resíduo é arrefecido para 100 °C, é diluído com 50 mL de água e é agitado numa mistura de 125 mL de água e 50 mL de ácido clorídrico conc. (a cerca de 32%), em que é enxaguado com 50 mL de água. O cloridrato de telmisartan que se forma por cristalização é arrefecido para 15 até 20 °C e é agitado cerca de 1 hora a esta temperatura. Após remoção dos cristais por aspiração, lava-se com 100 mL de água e seca-se em estufa de secagem em vácuo a 100 °C.

Rendimento: 27,3 g (98,2% do teórico). HPLC: > 99,9%

Exemplo 6: telmisartan x HC1

Colocam-se 179 g de 2-ciano-4'-[2''-n-propil-4''-metil-6''-(1'''-metilbenzimidazol-2'''-il)benzimidazol-1''- ilmetil]bifenilo em 1611 mL de etilenoglicol, adicionam-se 32,5 mL de água e 178,7 g de hidróxido de potássio (pó) e aquecem- -se sob agitação para 150 até 160 °C. A preparação é agitada cerca de 15 horas a esta temperatura e depois é arrefecida para 100 °C. O solvente é consideravelmente removido por destilação em vácuo com jacto de água, o resíduo é arrefecido para 100 °C, é diluído com 358 mL de água e é agitado numa mistura de 716 mL de água e 358 mL de ácido clorídrico conc. (a cerca de 32%), em que é enxaguado com 179 mL de água. 0 cloridrato de telmisartan que se forma por cristalização é agitado uma hora a 60 °C, é arrefecido para 15 até 20 °C e é agitado cerca de uma hora adicional a esta temperatura. Após remoção dos cristais por 18 aspiração, lava-se com 716 mL de água e seca-se em estufa de secagem em vácuo a 100 °C.

Rendimento: 192,1 g (96,5% do teórico). HPLC: > 99,9%

Exemplo 7: telmisartan

Dissolvem-se 5,51 g de telmisartan x HC1 em 50 mL de ácido acético a 40% sob cozedura em refluxo. Em seguida a solução castanha é filtrada quente sobre 1,1 g de carvão, é lavada com 2.5 mL de ácido acético a 40% e o filtrado castanho claro é misturado, na forma de gotas, sob agitação a 80 - 90 °C, com 2.5 mL de NaOH 4 N. O telmisartan forma-se por cristalização, a suspensão é diluida com 30 mL de água e é lentamente arrefecida para a temperatura ambiente. O telmisartan é removido por aspiração e é lavado com 50 mL de água. O telmisartan é seco em estufa de secagem em vácuo a 80 °C.

Rendimento: 4,80 g (93,3% do teórico).

Lisboa, 21 de Agosto de 2013 19

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparaçao de cloridrato de telmisartan, em que (a) 2-n-propil-4-metil-6-(1'-metilbenzimidazol-2'-il)-benzimidazole

é feito reagir com um composto da fórmula geral Z NC

(IV), em que Z representa um grupo de saida e, caso desejável, o composto assim obtido é submetido a processos de finalização, (b) o grupo ciano do composto 2-ciano-4'-[2''-n-propil-4''-metil-6''-(1r ''-metilbenzimidazol-2'''-il)benzimidazol-1''-ilmetil]bifenilo assim obtido 1

é subsequentemente convertido na função ácido por hidrólise em água, num solvente orgânico ou numa mistura de um solvente orgânico com água na presença de uma base, a temperaturas entre 80 e 200 °C e o telmisartan assim obtido é convertido no cloridrato.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hidrólise ser realizada a temperaturas entre 140 e 200 °C num sistema de solventes de elevado ponto de ebulição seleccionado de etilenoglicol/água e propilenoglicol/água.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a hidrólise ser realizada na presença de uma base seleccionada de hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de cálcio ou os seus anidridos.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Z representar um átomo de halogéneo, de um modo preferido o átomo de bromo, ou um grupo sulfoniloxilo substituído.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o passo (a) ser realizado num solvente ou mistura de solventes seleccionados de cloreto de metileno, éter 2 dietilico, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilformamida/terc-butanol, dimetilacetamida/terc-butanol, tolueno e benzeno, eventualmente na presença de um agente de ligação ao ácido. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o agente de ligação ao ácido ser seleccionado de carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metilato de sódio, metilato de potássio, terc-pentilato de potássio, terc-butilato de potássio, n-butilato de potássio, hidreto de sódio, trietilamina ou piridina. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o passo (a) ser realizado a uma temperatura entre 0 e 100 °c. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por no passo (a) a reacção do composto (I) com um composto da fórmula geral (IV) ser realizada num solvente ou mistura de solventes seleccionados de dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilformamida/terc-butanol e dimetilacetamida/terc- butanol na presença de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou terc-butilato de potássio a uma temperatura entre 0 e 30 °C. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por, após a realização do passo (a), o solvente ser eliminado, o resíduo ser tratado com um solvente em que o nitrilo (V) é apenas solúvel de um modo limitado ou é moderadamente solúvel no calor, os cristais eventualmente precipitados após arrefecimento são removidos por aspiração e são eventualmente lavados e, caso desejável, o produto é seco a temperatura elevada.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o solvente para o tratamento do resíduo ser um álcool, um hidrogenocarbonato aromático, um éter ou água.
11. Processo para a hidrólise do composto 2-ciano-4'-[2''-n-propil-4''-metil-6''-(1" '-metilbenzimidazol-2'' il)benzimidazol-1'’-ilmetil]bifenilo da fórmula (V) de acordo com a reivindicação 1

caracterizado por o grupo ciano do composto (V) ser convertido na função ácido em água, num solvente orgânico ou numa mistura de um solvente orgânico com água na presença de uma base, a temperaturas entre 80 e 200 °C. Lisboa, 21 de Agosto de 2013 4