HU230540B1

HU230540B1 - Eljárás 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il)-metil)-1H-benzo[d]imidazol7-karboxilátok előállítására és ezek átalakítása azilsartanná

Info

Publication number: HU230540B1
Application number: HU1300730A
Authority: HU
Inventors: Stanislav Radl
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2011-04-11
Filing date: 2012-04-04
Publication date: 2016-11-28
Also published as: CZ2011209A3; HUP1300730A2; WO2012139536A1; CZ304252B6

Description

A fentiekben említett szabadalmakban az Va képlett amidoxiit átalakítását la vegyü letté úgy végezték, hogy et 11 -r klór -hangya sav5 észterrel reagál.tatták. trietilamin jelenlétében dí klór-metánban, .majd az .így képződött VI általános képleté etil-oxi-karhonil származékot gyűrűképzéshez 1,5 órát xilolban forralták. Az la képlete terméket feldolgozás és kromatográfis után kinyerték az «légyből 23 % kihozatal mellett. Több új közleményben ugyanazok a szerzők eti1-klór-hangyasav-észter helyett vagy metil-klórhangyasav-észtert vagy 3-etil-hexil-klór-hangyasav-észtert alkalmaztak (hóhéra ki, Imamiya E> _f Kubo K. _f Wada T. _;f Inada _fbaka T.: Bio.org, ried.Chem«. Lett. 1995, S(7^:fo 1903-1308; hohara

Kübo K., Imamiya E>, hada T<, Inada Y., Kaka T.: 31 ved.

Chem. 1536, 39(26), 5228-5235). A ¥X általános képletű intermedierek gyűrüzárását ismét termikusán végezték, 2 órát xilolban forralták. Csak az.idézett Kőhaza Y. és társai: J. Med,.Chem.

P-1317 £

hlvaskózásban bemutatott példa szerint kaptak la képleta terméket 3-okt11-klör-hangyasav-észtex alkalmazásával 52% kihozatállal, amely szinzeleu kristály, olvadáspont .196-197 C. p Kohara Y<, és társai: Bioorg. bed.éhez. .lett.. 1995, 5(7) , 1903ISüü hatástanra vonatkozö cikke bevezetésként reakcióséba tan vázolja a szintézise, amelyben a ű-etoxi-benzimidazol származékokra motii-klórhangyasav-észtaxtel plridin vagy triétilamin jeleálétében kapott Vr általános képlete alkori-katton11-amidinek gyűrűzárását vázolja fel „xllci, reflux meggelöléssei. Részleteket, kihozatalt, izolálást nem közöl. A tájt felvázol Ιοί ki lamin-beuz-tmidazolt tartalmazó rokon vegyuleteket is, és azok gyűrűzárását „DBU kezelés által, részletek nélkül. Az a1 kiíamin-származó-kokat a közölt biológiai tesztek alapján ki szűrték,

A találmány ismertetése:

célén leírásban a több helyettesitöt jelző rövidítések jelentése minden képletben azonos,· ezért mellőzzük azok ismétlését minden általános képlet után.

A találmány tárgya éji el járás azilaartan előállítására, amely kulcslépésként az V általános képlete vegyűletek gyürűzárását a1 z a ma z z a

amely gyarűzárás előnyösen, foszgéu, difoszgén, trifoszgén, dialkil- karbonát ok, karboníl^diimidazol vagy karbon! 1 -dl-1,2, Aár iszol reakciójával oldószerben, bázisok jelenlétében történik. Ezt a gyűrüzárást a jelenleg Ismert termikus gyűrűzárásoknál lényegese;·!, enyhébb körülmények mellett végezzük és jelentősen ősökkéntjűk a másodrendű reakciókat ebben az eljárásban, A képződött I általános képletü észtereket azok elkűlönitése nélkül bázisnál a XI kepleta azi.lt a dánná szappanosít jut

A találmány részletes bemutatása:

Az Xa képletű vegyület szintézisében korábban ismertetett tér·S mikus módszerek reprodukálása (lásd 1, - 3. példáké azt mutatja, hogy a kívánt termék mellett a reakcióelegy kiindulási anyagot és több más szennyezőt is tartalmaz, például az alkalmazott vízmentes xílol ellenére VXXa és VXXb képleté dezetil származékot.

Bér a VX-X.a és VXXb képleté vegyület formálisan az 'Xa képletű megfelelő származék benzimidázol vázán lévő 2 helyzetű eteticsoport hidrolízisének terméke, valószínűleg más necnanizmuson 15 keresztül képződik. Hasonló reakciót ismertettünk korábbon candesartan-cilexetil esetére, ahol dezetilezés és egy másik molekula oandesartan-cileuetil intermolekuláris etilezése történik •Havlícek u., Mandelová Z._f Weisemann P., Strelec 1., Piacok b., Hédi S.: Coliért. Czech. Chem. Cgstmun, 1077. 74(2), 247-362).

Abból a célból, hogy az X általános képletű alkil 2-etoxi-l((2^f - (5-OXO-4,5-díhidrc-l,2, é-uxadiazol-3-il) -bifenil-4-il) metil) -IJí-benzo (dj imidazol-7-karboxil.átok szintézise rövidébe és hatékonyabb legyén, az V általános képlete amidoximok közvetlen azilsartaü észterekké alakítására összpontositottünk. Ά fentiek

P-1317

2015. IÜ.

Pl -.100730 δ

azé. jelzik, hogy a benzrmidazol-z’a:·.: 2 helyzetű etoxl-csoportja nagyón érzékeny az alkalmazott reakciókörülményekre, ami nem összeegyeztethető a magasabb hőmérséklet alkalmazásával, Ezért olyan eljárások alkalmazását vizsgáltuk, amelyek 1,2,4-oxaöla5 z '¹ . < » »i c ' η 1' κ p . .. » c v . '( reakciókörülmények mellett .· leien találmány azon a meglepő felismerésen alapül, hogy az alkalmazott oldószer, bázis és gyűrüképzési reagens megfelelő kombinációjavai a benzImidacol-váz 2 helyzetű; etoxi-csoport ja.

. cJ <· V } 11 ' l ' '1 V \H hj .. x\ közvetlen, gyűrűzárása az X képletű karböülIátokká magvalósitható. Megfelelő györűképzési reagensek például foszgén, difoszgén, t r 1 f o s z g e ,n, d 1 a .1 k 11 k a r b o n. á t o k., k a r be a i 1 - d i 1 m 1 d a ζ ο 1 v a g y k a r. b o nil-dl-1,2,4-triazol -vagy más ismert foszgén helyettesítők meg15 felelő bázisok jelenlétében,

A találmány tárgya új eljárás azllsartan -alőállltására V általános képletű vegyület gyűrúzárásával,

- amelyben

R elágazó vagy nemelágazó 1-4 szénatomos alkil-, ArCkx-,;

Ar.;CH“, vagy Ar jC-osoport, ama Ívben

Ar szubsztituált vagy nemszubsztlteáit fenil-csoport amelyet bázis jelenlétében (amely szerves amin, a1 koholót vagy acetat, vagy szervetlen karbonát vagy hidrogén-karbonát), oldó25 szerben (amely alkohol vagy egy poláros aproflkus oldószer) gyűrű kép zést reagenssel reagáltakunk.

A gyűrűfeépzési reagens előnyösen foszgén, difoszgén, trifoszgéh, '•ü ' * i \ mo x ' ..-a; -t <. x

O-R³

E-1317 2015,10.29

21300710 képletű diaIbii-karbonát, amelyben P·⁵ elágazó vagy nemelágaaó 1

- 4 szénatcmos alkll-, vagy szubsztlt'.sált vagy nems zabáét it.uá_:1t feni!-csoport. é korábbi termálig gyűrűzá.rásoktól eltérően ez a gyűrűzárás lényegesen enyhébb körülmények mellett történik és jelentősen csökkentjük a másodrendű reakciókat ebben, az eljárásban.

Bizonyos V képlett kiindulási amiduzimok korlátozott oldhatóságára. való tekintettel poláros aprotikus oldószerek, mint szuifoxidok (például OMSO); amidet (például sV.,4h-dimet 11-formamid(DME) , t, b-nlrzet 11-aeetamzd (DMAc?, 1-mntil-pirrolzdcn (OMP? ) ; tarbam.rd~származékök (például 1,1, 3, 3-tetrametil-karbamld tTMű) , 1,3dimetil-lmidazolidin-2-on. (EMI) , 1,3-dímetil-3, 4,5, S-t-3trcihid.ro2 (lej -pirimidínon (DMPEj vagy henametií-toözr uram,id (HMPhl vagy ezek elegye! bizonyultak lógj óbbnak. Amikor a reakciót magas hó15 mérsékleten végezzük bizonyos esetekben előnyösek poláros protont, s old ősze.mák is, például alkoholok, .é reakciót végezhetjük a fent említett oldószerek és más segédoldószerek elegyeiben, mint éterek iTHF, dioxán, 1,2-dimetoxa-etán, digliad, észterek (például alkii-aestátok) vagy aromás széunidxogeuek (például tx-iu·· o ld .

Az V x g νΆ. 5? .<ex n,'\ t \ ve*'', éiü u^e \ t .: v gén, dia 1 ki 1-karbonátok, xarbonxl-diimxdaxol vagy karbon!1-dx1,2,4-áriától reakciójával történik szervetlen vagy szerves bázisok jelenlétében. A szerves bázisok köré tartozik többféle amin (például triótilamig, díizepropil^etil-ámin (DIPEA;, 1,5d i a z a b .1 c i k 1 o [ ?. 4 . 0. ] u n d e k -'? - é n -í D B ^?J), 1,4 - d 1 a z a .0 i e 1 k 1 o i 2.2 < 2 { oktáft (DABCO? , 1, 8-bls- (dixéetilatíino)-naftal.iú, 1-meti 1-murfolin, 1-etil-pipéridin); alkoholét (például ráérlum-metilát, Ιοί ium-me111át, natr1um-etilét, nátr1um-tercier-bu111át, kél1um30 tefcíer-butilát, nátrlum-tercisr-amiiát, kálium-tercier-amilát;. Szervetlen bázisok közé tartoznak alkálifém-karbonétok <: nátriumkarbonát, =i - v -a m: '' t , '·. c* ' * , ^Ikálifési-hidtóg-én™ , o x a k m. < i - „v , . > xt ' íh id r og éti- ka rb on a t, mát r 1 um- a cet át, ká 1 i <im - a ce t á t) .

P-1317 2015.10.20

Pl 300130 riéhány esetben., például amikor· diai kil~ karbonát okát alkalmazunk alacsonyabb forrásponté alkoholokban reflux hőmérsékleten, a teljes átalakulás eléréséhes hosszabb reakoiöidő szükséges., vagy a reakciót megfelelő- nyomé sál ló edényben az alkalmazott alkoho5 lók forráspontjánál magasabb hőmérsékleten kell lejátszani.

Gyűrűzárás után a reakoióelegyet vízzel hígítjuk, vagy vízbe öntjük, savanyítjuk és ezt követően az oldhatatlan terméket szűréssel vagy centrifugálással izoláljuk.

Amikor a reakció során az V képletű kiindulási, anyagok átalakuló lése nem teljes, ezeket -tekintettel jelentős házikusságukra) könnyen eltávolíthatjuk a reakció®légyből. Eljárhatunk úgy, hogy a feldolgozás során vízbe öntjük (az eredeti oldószer részleges vagy teljes eltávolítása céljából) és ezt követően savanyítjuk, vagy a terméket szűrön híg savakkal mossuk, vagy megfelelő oldó15 szerben feloldjuk és hígított savval kirázzak. Megfelelő oldószerek a poláros aprotikus oldószerek, amelyek lehetnek dimetilszulfoxíd (DMSO) , <,fe-dlmeti:i“formamid (DMF), ő, N-diniét 11acetamid (DMAc), 1-metil-pirrolidon (NMP), 1,1,3,3-tetrametí1karbamíd (TMü), 1,S-dimetil-imídazólídin^l-on (IMI) , 1,3-dime20 til-3, 4,5, c-tetrahidro-2 (1K)-pirim.í dinen (DMPU) vagy hexametilfoszfotamid (HM.PA), előnyösen BMSQ.

A kapott nyers X: általános képletű karboxilátokat kristályosí” fással tisztítjuk megfelelő oldószerekből, ámelyek lehetnek alkoholok (például metanol, etanol, izopropanol), alifás savak 25 észterei (például, metilaoetát, etilacetát, izopropil-acetát), amidók (például AfeAc-dimetil-formamíd, ^N-dimetíl-acetamid, 1metil-pirrolidon), éterek (például dioxán, 1,2-dímetok.Í-etán, 1~ metoxí-z-(2-metoxietoxi)-étén) vagy ezek elegye!.

Az X általános képletű észtereket ezután a végső XX képletű a z 11 sa rt a nná s z appa nősítjük:.

P-1317

I

Alkálitém-hidrozid vizes oldatát, előnyösen nátr1sm~haOrozidőt adunk az X általános képletu észter szuszpenziójához vagy olda5 tához megfeleld oldószerben, át oldószerek például alkoholok vagy dipoláros aprotikus oldószerek, mint DMSO vagy MMP. A keletkező oldatot vagy elegyet 0 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten keverjük,

Azilsartan előállítására egy további eljárást is alkalmazhatunk 10 találmányunk szerint. Ekkor az I általános képlett vegyületek gyürözárásához a bázist nagyobb, mint 2 ekvivalens mennyiségben használjuk. Ez közvetlenül a megfelelő azilsartan-sót eredménye,, cn „yzt a reá<o.,o^ .-«qy í «'Ide' g<. z ₅z . a , sártanná alakítunk. Ezen megvalósítása módnál az alkalmazott olló dószer dipoláros aprotzkus oldószer, legelőnyösebben DMSO és a bázis legalább két mo.lekvivalens R^ffOM általános képletü alkálifém-alkoholát, amelyben R*^? elágazó vagy nemelágazó 1-8 szénatomos alkil-csoport és M jelentése alkálifém, A reakciót 0 ^;'O és az alkalmazott oldószer forráspontja, előnyösen 0 ^eC - 50 °C kö20 z öt t í h őmé rs é k 1 e t -1 a r t cmá n yb a n, .1 e g e lön yö s ebbe n s z oba h őmé r. s é k latén végezzek el.

Mindkét fentiekben Ismertetett módszer szerint előállított az.ilsartant kristályosítással tisztítjuk megfelelő oldószerekből, amelyek alkoholok (például metanol, etanol, izopropancd), alifás 25 savak észterei (például metilacetát, etílacetát, izopropilacetáti, ami dók (például AbA-dimetil-fcrmamid, fi, il-dimet.il ~ acetamid, l-matíl-pizrolidon}_f éterek (például dioxán, 1,2dimetoxi-etán, l-metoxi-f-(2~ne‘..'xietoxii -elán) vagy ezen oldós z erek e 1 e g y e 1.,

Pb 317 Pl 300730

2015.10.

A reakciókat -rwds.zeteseh HPLC módszerrel követtük. (HP 1050 készülék, áhehomenex tana 5μ C10(2), 250 x 4.6 mm oszlop, 22kom Uk detektor, A eluens:: 1.-2 g nátr.íitó-dihidrogéh-'-ir^íJfat 1 1 víz (pH ~ o.O’· 3 vl<-r^ n-ts^o’*.

A találmány szerinti eljárásoknál előnyös, ha a benzlmidazol-gyürd helyzetében mstuxi-, stoxl- vagy benzlloxí-karbonil--csoportot tartalmazó amidoxim-ssármazékot gyűr (szárunk.

A találmányt részletesebben az alábbi példákban .ismertetjük.

Példák

1$ összehasonlitő példák;

Xa képleté inetil 2-etoxi-l-((2' - (5-oxo-4_f 5-cb.hloro-1,2, 4oxadiazol--3-.il} -bifenil-4-11} -S£eti.li~l>-Mnzp-Ídlimidazd-7karboxilát ~ eljárás reprodukálása (PS5SS31.41, EP0520423)

0,22 g, 2 mmol stil-klóz-hangyasav-észtex 2 ml diklór-metánss oldatát adjuk cseppeuként 0,S9 g, 2 mmol W képletű metál 2-etoxi-

1- ((2-^c - {(hidrcxiafiiincj -iminometil} -bifeni.l.-4-i.l.} -metil) -ISbenzo[djImidéről-i-karbuxilát, 30 ml IMF és 0,2 g trietll-amln kevert elegyéhez vizes-jeges hűtés alatt és az elegyat 2 órát keverjük szobahőmérsékleten. .Az oldhatatlan részt '.leszívatjuk és a szűzletet szárazra pároljuk; a bepárlási maradékot 5 ml >

etilacetóttal hígítjuk, az oldhatatlan reszt leszivatjtsk és a szűrletet ismét hegéről jak. Az 1,0 g lepárlási· maradék 98,2 % intermediert W&h képlett; ~ £t) tartalmaz hPLC szerint.

A bspárlész maradék, és 10 ml xilol elegyek reflex hőmérsékleten

1.5 órát melegítjók, 25 ml etilaeetátot adunk a részlegesen hűtött reakolóelagyhez; az oldatot 2 x .10 ml ví zzel mossuk és magnéziumszulfáttal szárítjuk. A kapott 0,0 g lepárlási maradék

2,2 % intermediert (VI; V - Et}, 47,0 i la képleté terméket és

15.5 % VXIg képleté vegyületet tartalmaz HPaC szerint. Hihoza tállá. képleté termék összes mennyiségére ló %.

Ρ-13Π

2016.07.05.

Pl 300730

1.1

Ib képletű etil 2-etoxí-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4oxadiazoi-3”-il) -bífeni 1-4-.11..1 -metil) -»l>“benxo [dl imidaxol-l* karboxilát - módosított eljárás (US5583141, EP0520423)

Az 1. példában leírt eljárást alkalmazzuk, Vb képletű etil 2etoxi-1- ( (2* - { (hidroxiamincg -íminometil) -bifenilM-il) -metíl) lű-benzo[dlimidazcl-7-karboxilát kiindulási anyagot reagálhatunk eti 1 -klór-hangyasav-észterre!,, a kapott elegy 96,4 % megfelelő

0. VJ képletű intermediert tartalmat HPLC srerint. Ezzel az elegygyei az 1. példában leírtak szerint gyűrűzárást végzünk, a kapott termék 0,7 % intermediert (VI képletű; R' - Et), 53,7 % Xb képletű terméket, és 33,2 % VI Xb képleté terméket tartalmaz HrLC szerint.. Kihozatal Xb képletG termék összes mennyiségére 51 %.

3. példa la képletű meti.1 2-etoxi-l- f (2^ - ( 5-oxo-4_:,5-díhidro-l, 2,4oxadia.ro 1-3-i 1} ~bifeni 1-4-11) ~me11.1} -'.Lü-benzo [dl imidazol- 7karboxilát. - reprodukált eljárás (J. Med. Chem. 1996, 39 (26), 5228:-52 35)

0,25 g, 2,6 mmol l-etil-hexíi-klör-hangyasav-észtert adunk 1,16 g, 2,6 mmel Va képleté wt.il 2-etoxi-l- [ (2^?- Úbidrcxiamino) iminometi1) -bifenil-4-11; -metál)-1 >~henzo [dj imidazol-7-karboxilát, 5 ml száraz DMF és 0,22 g piridln kevert elegyéhez vizesjeges hűtés alatt és az elegyet 30 percet keverjük O -C hőmér25 sékleten. 20 ml vízzel hígítjuk, .majd az elegyet 4 κ 10 ml etilacetáttal ex tr ahál jak, az extra ktumot 4 x 5 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáttal szárítjuk. A kapott 1,7 g bepárlási maradék

32,2 % intermediert (VT képletű; ét 2-etil-hexil s tartalmaz HPLC szerint.

Á bepárlási maradék és 15 ml xilol el egyet reflex hőmérsékleten 2 órát melegítjük, A lepárlással kapott 0,9 g bepárlási maradék (1,9 % intermediert (VI; R^z 2-etil-hexil), 64,0 % la képletű

F-1317 terméket és 5,2 % VIXa képletű terméket tartalmaz HPLC szerint.· .Kihozatal Xa képletű termék összes mennyiségére 64 %.

.A lepárlási maradékot 3 ml trlklór-metán és 1 ml etilacetát elegyében: feloldjuk; rövid idő után oldhatatlan termék kérd kivál5 ni. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni; majd az oldhatatlan. részt leszIvatjuk. 0,55 g okkersárga kristályokat kapunk, amely 90,4 % la képletű terméket és 8,6 % VI Xa képletű terméket tartalmas HPLC szerint,. Kihuzatai Xa képletű termék összes menynyi ségére 4 0 %.

Példák V képleté vegyületek gyűrűzárására foszgénnel vagy származékaival :

la 'képletű: metél 2-etoxi-l- t(2’’ -(S-oxo-4,5-dihidro-l, 2, <15 oxadiazol-3-il);-bifenil-4-il 1 -metil} -lh™behzo[d]imidazol-7karboxilát

0,1 ej, 0,85 mmol 1, 8-diazabicxkló [5.4.0 . ] undek-7-ént D3y adunk eseppenként keverés közben 0,22 g, 0,5 mmol metél 2-etoxi-l{(2 -((hidroxiamíno)-iminometil)-bifenil-é-il)-metil)-Iff- benzokdjímidazol-l-karboxílát (Va képletül* 3 ml megfelelő oldószer és 0,1 g, 0, 6 mmol karhohil-diimidazol reakoióedényben lévő elegyéhez és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órát keverjük. A kémcső tartalmát 10 ml vizbe öntjük és ecetsavas savanyítás után a kivált szilárd anyagot leszivatjuk és vízzel mossuk. A terme25 kék kihozatalát és tisztaságát az I. táblázatban foglaljak öszsze.

I, táblázat

A 4< példában kapott termák kihozatala és tisztasága

minta i Oldószer	kihozatal g, (%}	la tisztaság h?LC 1
Á	DríSO	0,20 (85)	96, 6
B	NMP	0,19 (81)	94,7
c.......	DMI	0,16 (€3)	97,8
/ D	DMPU	0,18 (77)-	89,9
E	THf	0,13 (55)	52,1*
F	OMSO	0,16 (68)	92,1**
G	t'MP	0,15 (64}	93,7**

* - 40,4; % W képlett kiindólási anyagot -is tartalmaz; ** ~ karboníl-di~l, 2,4-tr iszol t használunk kar bon! l-diimidazol he5 Ivett.

Ib képletű etil 2~étöxi-l-( (2^f - (δ-οχοΜ, 5-dihidro-l, 2, 4ox ad i a zol - 3 ~ i 1) ~b i f eni 1 - 4 - i 1) -re t 11) -1 n~b a η z o (d] imí d a z ο 1 - 7 karboxilát (1,1 g, 0,65 mmol 1, 8~diazabiciklo [5. 4. ró ]aind;ek-7--ént {W51 adónk oseppenként keverés közben 0,23 g, 0,5 mmol etil 2-etoxi-l- (12^f ((hidroxiamino) -iminometil} -bifenil-4~-il) -metil) -177benzo[d]imidazol-7-karboxilát (Vb képletű), 3 ml megfelelő oldószer és 0,1 g_, 0,6 mmöl karbon! 1-dl lm!de zol reá ke ló edényben lévő 15 elegyéhez és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órát keverjük. A reakdioedény tartalmát 10 ml vízbe öntjük és ecetsavas savanyítás után a kivált szilárd anyagot leszivatjuk és vízzel mossuk. A termékek kihozatalát és tisztaságát a II» táblázatban foglaljuk össze.

P-1317

II. táblázat

Az 5.., példában kapott termék kihozatala és tisztasága

6. példa

Ib képlett; etil 2-etoxi-l- (12' -(5-cxo~4 , S-dihidxo-l, 2, 4oxadiazo 1-:3-1.1) ~.bi fenil-4-í l ) -met i1) - IH-benzc;:[ dl Imi dé zol-7karboxilát

0,1 g megfelelő bázist adunk keverés közben 0,23 g, 0,5 mmol etil 2-etoxl-l- ((2' ~ ((Mdroxiamino) -Iminometil) -bifenil-4-11) - metél) -lá-benzo [d] ímidazol~7-karboxilát (W képletül, 3 ml DMSO és 0,1 g, G,6 mmol karbonil-diimidazol reakcióedényben lévé elegyéhez és az elegyed szobahőmérsékleten 3 órát keverjük. A reakeióedény tartalmat 10 ml vízbe öntjük és ecetsavas savanyítás után a kivált szilárd anyagot leszívót jak és vízzel .mossuk. A termékek klhozatalát és tisztaságát a IIX,. táblázatban foglaljuk össze.

P-1317

ΠΙ. táblázat

A ' ΪΧ , ktt * l pc>d I Η Μ \ Κ'· ' ,/<Ή Ο, t < ' d , * «

ííilTitti .........................	ház I s	kitűz®t;U n %		tisztaság HPLC %
.........j...........	trumli -asilr·	......<MA9ir		.....W, F '
^b	eti á-di1sopronil-aúin	C,22 01)		93, 0
C • ...	H-nettl-mórralin	OlíM)	IC 0,0
ü	proton ssivíjoo	ö. 23 05)		23, 4
....................	...........................sta...........................	; 0 HÍ tOl		...............»3...................
............................ F Ο..·., .. .. .. .. ..	t 11 -'pl_:p<-:r i di n ..............................	CL.33 ($5) / :		93,1

Xa képleté metál 2-etoxi··!- :2^f - (t-oxe-é, 5-dzHidro-l, 2_? ίο z a d la z ο 1 - 3 ~ i 1) -hí fen 11 -4 ~ 11) -me t11) -1H-benzo (dj ínidá zο 1 ~7 karboxilát

1,4 g, 3,2 mmol 1, O-drazabreáklo[5,4,0.jundek-7-én (bSöj 3,5 ml. száraz DMSö-ban készült oldatát adjuk eseppenkéut 3,1 g, 7 mmol 10 Va képlete metll 2-etoxi-l-(i2^?-((hídroxáamíno)-íminometil)~ bifenil-4-ί1)-metál)-IH-benzo[d]ímidazol-7-karboxiIát, 35 ml száraz DMSO és 1,4 g, 5,6 mmol kárbónli-dzámidazel kevert elegyéhez vizes-jeges hűtés alatt és az elegyet 3 órát keverjük szobahőmérsékleten, Az elegyek 200 ml vízbe öntjük, eoetsavval savanyítjuk, 30 pere keverés után az oldhatatlan részt leszivatjuk és vízzel mossuk. 3,3 g terméket kapunk, amely 87,4 k Za képlete vegyületet tartalmaz HPLC szerint. Etilaeetátból kristályosítva 2,7 g, 82,0 % termék, olvadáspont 193 - 197 °C, amely 99, v % X& képletű vegyi;letet tartalmaz HFLC szerint. ^:H (500 MHz, W M (ppm) : 12,39 (s, 1H, NH), 7.70 (dd, J ·« 7.9,

1.1 Hz, 1H, Ar), 7.00-7.03 in, 2H, Ar) , 7.55 (td, J ==< 7.4, 1.1

Hz, 1H, Ar), 7.46 (m, 2H, Ar), 7.24 íd, J - 8.1, 2H, Ar ), 7.19 (t, J- 7.3 Hz, 1H, Ar), 7.00 (d, J- 8.1 Hz, 2H, ár), 5.54 (s, 2H, N-CH_rAr}, 4.82 íq, d- 7.1 Hz, 2H, OCH0Rp, 3.69 (s,

3H, OCH-J, 1.39 (t, J» 7.1 He, V, ).

k-1317 2015.10.29

Pl 300730

8« példa

Ib képletű etil 2-etoxi-l- ((2^? - í5-sxo-4, 5-dlhidro-3,2, 4c x a d 1 a z ο 1 - 3 - i 1} -b í f e π i 1 - 4 i 1) me t 11) -1H- be η z o (d ] 1 m i da z ο 1 - 7 karboxilát

2,0 g, 13,1 mmol 1,8-díazabicí kló (5.4.0. ] undek-7-én WBiJ) 5 ml száraz DMSO-ban készült oldatát adjuk cseppenként 4,6 g, 10 mmol Vb képletű etil 2-etoxi-l-((2' -{(hidroxiamntd-iminemetil)bifenil-4-il) -metil} -lű-benzo f d] imidazol-7-karboxilát, 50 ml száraz DMSO és 2 g, 12,3 mmol karbon!1-diírni.dazol kevert elegyé10 hez vizes-jeges hűtés alatt és az élegyet 3 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az «.legyet 200 ml vízbe öntjük, ececsavval. savanyítjuk, 30 perc keverés után az oldhatatlan reszt leszívarjuk és vízzel mossuk. 4,9 g terméket kapunk, amely 97,7 % Xb képletű vegyületet tartalmaz HPLC szerint. Etilacetátból kristályosítva a termék 4,4 g, 93,6 %, olvadáspont 179 - 182 °C, amely 99,0 % Xb kéj sop 1< s a' .. ti ' ' κ *' u ' i . \^v x Mű ,

DMSO) m.ippm) : 12.40 (s,l.H, NH> , 7.69 idd, J - 7.9, 1.2 Hz,

1H, érj, 7.?0 (m, 1H, Ari, 7.44 idd, J == 7.9, 1.2 Hz, 1H, ári, 7.43-7.40 (m, 4H, Ar) , 7.35 (d, J ^:::: 7.7 Hz, 1H, ár}, 7.19 (t,

J - 7.9 Hz, 1H, Ar), 6.95 id, J - 8.3 Hz, 2H, Ari, 6.61 (bs, 2H, NH₂), 5.57 (s, 2H, N-CHg-Ar), 4.60 íq, J« 7.1 Hz, 2H, COGCHsCHa), 4.18 (q, J- 7.1 Hz, 2H, OCrqCHp , 1.39 (t, J - 7.1 Hz, 3H, COOCHíCHj) , 1.16 (t, J « 7.1 l;2, ?H, OCH.ÓS.A .

Xc képletű benzll 2“etoxi“l-((2*-(5“OXO“4,5~dihidrO“l,.2,4oxadtazoi-3!1)-bifeni1-4-i1)-metil;-IH-benzc·idlimidacol-7karbuxilát

0,2 g, 1,3 mmol 1,8-diazabicíkló[5.4.0.]uudek-7-éut (DOUj adunk 0,5 g, 1 mmöl Ve képletű benzíl 2-etoxí-l-(12'-(íhldroxiamlno)30: ímínometil) -bifenil-4-ilh-metÍl} -iH-behto [d] imidazol-űkarboxílát, 5 ml száraz DMSO és 0,2 g, 1,2 .mmol karbon!1diimidazol kevert elegyéhez és az elegyek 4 órát szoba hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy 5,2 % V« kiindulási vegyü.l.et.et és P-1317 2015.10.29

Pl300730

86/1 % Ιο képletű terméket tartalmaz HPLC szerint. Az ©legyet további. 2 órát s.kpbáhó^érs-.ékleten keverjük, majd 2 5 ml vízbe öntjük, eoetsawai savanyitjük és a kivált oldhatatlan részt .laszívatjuk és vízzel mossuk:. (1,53 g terméket kapunk, amely 1,6 % § Ve képletű kiindulási vegyületet és 84,2 % Xc képlete vegyületet tartalmaz HPLC szerint, Etilacetátból kristályosítva a termék 0,41 g, olvadáspont 163 - 165 '^;C, amely 98,3 % Xo képle tű vegy Illetet tartalmas HPLC szerint. ^XH NMR (500 MHz, DMSÖ) §h, (ppm) :

12.40 Ibs, 1H, NH), .70 (dd, J - 7.9, 1.2 Hz, 1H, A.r},7.68-7.62 («!, 2H, Ar), 7.57-7.52 (m, 1H, Ar}, 7.5-1 (dd, J *= 7.8, 1.2 Hz,

1H, Ar), 7.45-7.30 fm, 6H, Ari, 7.19 íd, a- 8.2 Hz, 2Ή, Az), 7.19 (t, j - 7.0 Hz, 1H, Ar), 6.96 (d, J =* 8.3 Hz, 2H, Az), 5.55 is, 2H, N-CHs-Ar), 5.24 is, 2H, COOCrm-Ph) , 4.61 (q, J- 7.1 Hz, 2H, t' ' , 1.40 (t, J« 7.1 Hz, 3H, OCH₂Cüp .

10. példa

X& képleté metil 2-et.oxi-l- ((2^? - 5-ctko-4,5-d.ihidro-l, 2, 4ozadiazol-3-11) -tifeni1-4- 11) -met.il) -IH-benzo [dl Iminazol-lkar bori, lát

0,1 g, 0,22 nmei Vá képletű metil 2-etonl-l- ( (2'20 ((hidroniamino) -imánometi1) -bifenil-á-ill -metil.) -is--benzo[d]imidazol-7-karbonilát, 2 ml EMSO, 0,1 g megfelelő karbonát (DMC - dimetli-karbanát, DEC - dl etil-karbonát, DEC »» difenil-karboziát) és 0,05 g megfelelő bázrs elegyét reakeróedényben szóbahőméssékIsten 2 órát keverjük. Az eredményeket, a.

IV. táblázatban összegezzük.

2015.10.29

P1300730

IV. táblázat •A 10. példában kapott termék kihozatala és tisztasága

11. példa

Xa képletü métái 2-et0xl~l- b(2^? - (5™uxo-4, 5-di.hi.dro-l, 2_f 4oxadiazol-3-il)-báfenál-4-il)-metál)-lH~benao[d]imidazol-7karboxilát

0,1 g, 0,22 ttmol Va képletű metál 2-etoxí-l-((2^?- ((hidzoxiaminó) -iminometálk-bifenil-á-ll) -metál) -1S10 benzo[d] imidazol-~-karboxilát, 2 m DMSO, 0,1 g megfelelő karbonát (DMC - diraetál-karbonát, DEC ~ diétái-karbonát, DPC difenál-karbonát) és 0,05 g megfelelő bázis elegyek reakcióedényben szobahőmérsékleten 2 érát (mséé A) vagy 50 ^oC-cn 16 órát (HPLC R) keverjük. Az eredményeken az V. táblázatban Össze1S gezzúk.

V. táblázat

A 11.: példában kapott termék felhozatala és tisztasága

la képletű metil 2-etoxi-l-((2'-íö-oxo-4,5-dihidro-l,2,4~ ox:adiazol-3-ü) -bifenil-4-il) -raetil) -IS-bex'iZO [dl imidazol~7~ karboxilát

0,32 g, 1,5 mmol difeni 1~karbonátot (DPC) adunk 0,4 4 g, 1 wipl Va képleté metál 2~etöxi~l~{(27 ~((hidroxiaminoj-imlnometil;bifenál~4-ilj -metál) -Lu-benzo[d] imidazol-7-kazboxÍlát_;, 10 ml

DMSO és 0,2 g, 1,4 xmnol kálium-karbonát elegyehez és az elegyet 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, Az elegy .12,4 % Va képleté kiindulási vegyületet, 3,3 % fenolt és 71,8 % la képleté anyagot tartalmaz HPLC szerint, A reakcióelegyet további 2 órát keverjük szobahőmérsékleten és 25 ml vízbe öritjük., ecet savval savanyítlő juk, a kivált szilárd anyagot leszivatjuk és vízzel mossuk. 0,43 g, 91,4 % terméket kapunk, amely 93,2 % iá vegyületet tartalmaz: HFLC szerint. Etlleoetátból kristályosítva 0,35 g, 74,4 % vegyület, olvadáspont 194: - 197 °C, amely 98,8 % tisztaságú HPLC szerint.

P-1317

13. példa la képletű metél 2-etoxi-l.-{ (2' - (S-oxo-4,5-dihldro~l, 2,4oxadiaxol~3~ii) ~bifenil-4-il) -metál) -IM-benzo [dl imidazol-7karboxilát

0,33 g, 1,8 mmol nátrium-metilát 30 %~cs metanolos oldatát adjuk

0,44 g, 1. mmol Va képletű mt.ll i-etoxi-l- ((2' -( (hidroxiamino) imi.nometil) ~bifenil-4-il )-metiX) -!S“benzo:[d] imidazoi-7karboxilát 10 ml metanoios szuszpenziójához és az elegyek 10 percet keverjük szobahőmérsékleten. Kivel az elegy még nagyon sűrű további 10 ml metanolt, és később 0,2 g, 2,2: mmöl dlmetilkarbonátot 1DMC) adunk és az elegyet enyhe reflux mellett 24 érát keverjük. Az elegy 2:6,9 % Va képletű kiindulási vegyül etet és 62,4 % Xa képletű vegyületet tartalmaz HPLC szerint. Sgy második rész 0,4 g, 4,4 mmol DMC-t adunk és az elegyek enyhe ref15 lux mellett további 24 órát keverjük. Az elegy 12,9 % Va képletű kiindulási vegyületet és 73,4 | Xa képletű vegyületet tartalmaz HPLC szerint. Sepárlás után a maradékot 20 ml vízben oldjuk és a szilárd anyagot, amely 5 i-os sósavval történt savanyítás után kiválik leszivetjük és yízzéX mossuk. 0,35 g, 78,7 % terméket kapunk, amely 95,2 % Xa képletű vegyületet tartalmaz HPLC szerint.

Xa: képletű metil z-etoxi-l- i (2^? - (S-oxo-4,5-d.ih.idro-l, 2,4o xa di a z ol - 3 -11) -b í f en i 1 - 4 - i 1 j -me t i 11 ~ 1 H~ benzo [ dj: ímida zo 1 - 7 25 karboxilát

Q.,33 g, 1,8 mmol natrium-metilát 30 %-os metanolos oldatát és

0,5 g, 5,4 mmol dimetil-karbonátot (OMC) adunk 0,44 g, 1 mmoi W kezű >ztü metál 2~etox:í-l- ((.2* ~ ((hidroxíamino) -iminomet.il) blfenil-4-il):-metil)-IfT-benro idj imidazol-7-karboxilát 20 ml metánéi óé szuszpenziój áh.oz és az elegyed nyomásálló edényben 100 “C hőmérsékleten 24 órát keverjük. Az elegy Va képletű kiindulási vegyületet nem tartalmaz és 82,5 % Xa képletű vegyületet tartalmaz HPLC szerint, Sepárlás után a maradékot vízben, oldjuk és 9-1317 a szilárd anyagot, amely 5 %-os sósavval történt savanyítás után kiválik l.esalvat ják és vízzel mossuk, 0,42 g, 89,3 % térmékét kapunk:, amely 92,5 % la képletű vegyületet tartalmaz HELC szerint la képleté metil 2-etoxi-l-( (2' - (5-oxo-4,5-dihid.ro-1, 2,4oxadiazol-3-il) -bifeni1-4-il) -met 11) -lA-henzo :[d] Imidéről-7kaxboxilát

0,1 g, 1,8 mmol natrium-metilátót adunk 0,44 g, 1 mmol ¥a képle10 tű metil 2-etoxl-l- ((2' -( (hidroxiaminok-iminometilj-bifenil-áil)-metil)-In-benzö[d] imidazol-7-karboxilát és 0,25 cd, 3 mmol dimet11-karbonát (DMC) S ml DMSG-ban készült oldatához és az ©legyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. Az elegy la képletű kiindulási vegyületet nem tartalmaz és 88,9 % XI képletű vegyülő letet tartalmaz HP1C szerint. A reakciéelegyet Ό ml vízbe öntjük és az oldatot 5 %-os sósavval savanyítjuk. A kivált terméket leszívatjuk, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 0,5 g terméket, kapunk, amely 01,3 % XX képlete axilsartant tartalmaz ÜPLC szerint. Izopropanolból kristályosítva 0,35 g, 74,4 % XX képletű azllsartant kapunk, 93,9 % H2LC szerinti tartalom, olvadáspont 204 - 207 ^eC.

Ib képletű etil 2-etoxi-l-((2^f-(5—oxo-<,5-dihidro-l,2,4oxadiazol-3-11) -b.ifenil-4-il) -metil) -lA-benzo [d] imidazol-725 karboxilát

0,12 g, 1,8 mmol nátrium-etilátot adunk 0,46 g, 1 mmol W képletű etil 2-etoxi-l·- U2^Z · í(hldroxiamino)-iminömetil)-bifenil-411)-metil)-lA-benzold] imid:azol~7“karboxilát 20 ml száraz etanolos szuszpenxiójához és az elegyét szebahőmé r sé kl e tan 10 percet keverjük. 0,6 <g, 5,0 mmol diát 11-kar bonét (DEC) hozzáadása után az el egyet nyomásálló edényben 100 °C hőmérsékleten 24 órát keverjük. Az elegy 48,3 % Vb képletű kiindulási vegyületet és 33,1

2-1317 % Xb képlett vegyületet tartalmas HPLC szerint. Az elegy, miután nyomásálló edényben 100 °C hőmérsékleten további 24 órát keverjük .1.1,3 % Vb képleté kiindulási vegyül etet és 77,1 % Xb képlet ü vegyületet tartalmaz HPLC szerint. Bepárlás után a maradékot 20 ml vízben oldjuk és a szilárd anyagot, amely 5 %-os sósavval történt savanyítás után kiválik leszívatjuk és vízzel mossuk. 0,32 g, 66,0 % terméket kapunk, amely 92,7 % Xb képletu vegyületet tartalmaz HPLC szerint.

17. példa

Xa képletéi metél 2~etuxí-l- ( i2^/- (S-oxo-á, 5--0101.010-1,2,4oxad 1 a zol - 3 -11) - b i fen11-4-i 1) ~me 111) -1H- ben z o [ d j ímida zο 1 - 7 ~ karboxilát

0,12 g, 0,4 mmöl. szilárd triföszgént adunk 0,44 g, 1 mmal Va képletö .met.il 2“βΡοχί--1·~ ( (2:⁷ - ( (hldroxíamíno.} -iminometilj 15 bifenil-4-il} -metál) -1«-benső [d] imídazol-7-karboxilát, 10 ml THE és 0,5 g, 5 rámol t r íme ti 1-amin elegyéhez és az elegyek zárt nyomásálló edényben 80 ^üC-on 8 órát keverjük. Lehütés_: után keverés közben hozzáadunk 20 ml vizet és 30 perc keverés után az elegyek ecetsavval savanyítjuk. A kivált mézszerü terméket etilacetáttal 20 extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,45 g terméket kapunk, amely 65,5 % X» képleté vegyületet tartalmaz HPLC szerint. Kétszer kristályosítjuk atílacerátból, 0,28 g,

59,5 % terméket, kapunk, amely 95,2 % Ta képletú vegyületet tartalmaz HPLC szerint.

Xb képletü etil i-etoxi-l-1 (2” - (5-oxo-4,5-dihidre-l,2,4oxadíazol-3-i1)-bi fenil-4-i1)-met11}-IH-benzoΓd]imidazol-7karboxilát

A 22. példában ismertetett eljárást alkalmazzuk, Vb képlete etil

2-etoxi-l-((2^Λ-((hídroxiamino)-iminometil)-bifenil-4-il)-meti1)Ix-benzo[djimzdazol-7-karboxilátot átalakítunk Ib képletű etil 2-et oxi — 1 —((2 -(5-oxo-4,5-díhidro-1,2,4-oxadlazo1-3-i 1)-bi feni1

4-XX) -met 11} - IJí-benzo (dj Imidé zol ~7 - karböxiIá11á., Cent rffagaii s kroraatcgráfia íCyclograph Analtech, lamezvastagság 2 mm, oldószer rendszer dl ki őr-ma tán. - metanol 20 : 1 - IQ ? 1) és ezt követő kristályosítás etilacetátből 61,7 % terméket eredményez, amely 99,9 % Xb képlett vsgyületet tartalmaz HPLC szerint.

19. példa

Xa képletű metál 2-etoxÍ'-l~ ( (2* ~ (S-öxo-4, 5-dáhidro-l, 2,4™ oxadiazol-3-ί1)-bifenil-4-il; -metál.) -IH-benzo ídJ imidazal-7karboxááát

Először 0,1 g aktivszenei, majd 0,15 g, 0,75 mmol dáfoszgén 1 ml THF-es oldatát adunk 0,44 g, 1 mmol Ve képleté metál 2-etoxi-.l~ ((2- í (hidroxiamino) -iminomet 11) -bit eni.1-4-ál) -metál) -IS™ benső [<dj imidazol-7-karbonilát., 10 ml 7HF és 0,5 g, 5 mmol trimet.il·”amin elegyéhez és az elegyet zárt nyomásáXló edényben szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. A hőmérsékletet 100 °C-ra növeljük és az elegyet ezen a hőmérsékleten 4 órát keverjük. Lehűtés után keverés közben hozzáadunk 20 ml vizet, és 30- perc keverés után az aktivszenet kovaföldön leszávatjuk. A szűrési maradékot 5 ml 5 %~os ammóniával mossuk. A szűrletet ecetsavval

2-0 savanyítjuk és az elegyet 2 x 25 ml etilacetáttal extraháljuk. 5 x 5 ml vizes mosás után az extrahtomét szárítjuk és bepárlás után 0, 4 g terméket kapunk, amely 66, 3 % Xa képletű. vegyületet tartalmaz HPLC szerint. Centrifugális kromatográfia (Cyclograph Analtech, lemezvastagság 2 ram, oldószerrendszer diklór-metán 25 metanol 20 : 1 - 10 í 1) és ezt követő kristályosítás etilacetátből 0,25 g, 53,1 % terméket eredményez, amely 09,8 % la képletű vegyületst tartalmaz HPLC szerint.

Ib képletű etil 2-etoxi-l-i (2*~ (5-oxc-4, 5-dzhidzo·!, 2,430 oxadia.söl~3-ilj -biféni 1-4-11) -metál) -IH-ben.zo [d] imidazol-7karbcxilát

Z

0,ü mi, 1 tőzegén 2ü i toluolos oldatát adyuk 0,2 3 g, 0,5 mmol VB képletű etil 2-etoxi-l- i (2' ~ (Ihidroxlamano) -iminomet i i.1 blf aui1-4-i1) -meti1}-lü-beuzo [dj lmi.dazoi-7-karboxi 1 á:t, S ml diozán és 0,2 g, 2 őstől· tol etil- ami n alegyéhez és áz elegyet nyomás ál ló edényben 50 ^cC-ori 8 órát keverjük, lehűtés után az. oldatot 8 órá t nitrogénnál buborékol tatjak. Az: oldószer elpárologtatása után a maradékot 10 ml vázáéi árit uraljut, a képzódó zavaros oldatot egetsavval savanyítjuk és 4 x 25 mi etilacetáttal extrától jak. Sóoldato® mosás: .után az extra ktumor magnézium-szülláttál szárítjuk és a kapott begárlási maradéköt ét11scetátbol kristályosítjuk. 0,20 g, 82,3 % terméket Kapunk, amely 90,4 7 Xb képletű vegyülszet tartalmaz HB1C szerint.

Példák IX képleté aziisartan kinyerésére:

21. pélíM

IX képiét u 2-et.oxi.--l-: (2' - fó-öxo-4, 5-dinidro-l, 2 , 4-oxadiazol-311} - b i fenik- 4 - 1 i J ό:: t i 1: -1 A-1 e η a o [ dl lm Ida zol -7 - karbon sa v aziisartan

4,7 g_:, 10 mmol Xa képiétű metál Ó-etnxi-l- ((2' - (á-nxo-4> 5di hzdr ο-1,2, 4 -ozadi.azoI- 3-111 -biten1 1 - 4-111 -metél1 --· 1120 beuzo [d] imidazoi -7-karboxi lát, 50 ml. metanol és vizes nátrlumhidzoxid (2 g nátrlum'-hidroxid 10 mi vízben) elegyed szobahómérsékioten 24 órái keverjük, Metanolt elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml vízben oldjuk és 5 %-os sósavval, savanyítjuk. Az el db a tat1a h részt 1 é szí vá tjük és vízzel, moss ük, Kapó 11 te r 25 mák 4,4 g, 96, 4 ó, II képletű aallsartan tartalom 07,8 k HPLC szerint, olvadáspont 208 - 211 ^ÖC,

22. példa

II képletű 2-etoxx-i- ( (2^f - i 5-oxo-4 , 3-dlhxdro-l· , 2,4-oxad .ázol-311)-biteni1-4-111-mariiΪ-1t-beuzo[dl imldá zml-7- karbonsav - a 0 a z i ·. s ti rt ah:

3,2 g. 6,6 mmol Ib képletű etil 2-et.cxl 1. · Π 2' - { 5-oxo-4 , Ιοίΰί dm-1. _f|)^: l-bWdlázól-3<--il:j---:b:if :011:11. - é-l 1 i-wet:i Ildiéi-··

1--1111

2016 1112 borízű [d] imibazol-7-karbozilát és vizes uátrium-hidroxid: (0,3 g nátrium-hidroxid 50 ml vízben) elegyet 70 °C hőmérsékleten 1,5 órát keverjük. Szobahőmérsékletre hütjük és keverés és hűtés kézben 10 %~os sósavval savanyítjuk pH =«·· 3 eléréséig. Az oldha5 tátién részt leszivatjük és vízzel mossuk. Kapott termék 2,6 g,

86,2 i, XI képletü azllssrtan tartalom 97,2 %	Γ P. 1; \ . S Z ki 3. Őr-, Cppm) ;	mt.j 13.1	el· 17'
vadáspurit 208 - 211 °C. %	NMR (500 MHz, DMSO!
(be, 1H, OH or NH;, 12.42	(hs, 1H, OH r NHj,	7.78-7.60	(m,	3H,
Ars, 7.57-7,50 im, 2Η, Ar	7.50-7.44 (η, 1H,	Ar), 7.23	i a.	SK
8.3 Hz, 2H, Ar), 7.18 (t,	J ~ 7,9 HZ, 1H, Ar)	, 7,05 (d,	Ο “	8.3
Hz, 2Η, Ar), 5.68 (s, 2H,	N-CHg-Ar), 4.58 (g,	J - 7.1 Hz, 2H	f
OCH;CHp , 1,38 (t, <7™ 7.1	Hz, 3H, OCimCHb .

XX képleté 2-etozi-l- (s2^f - (5-οχο·4,5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3··· i 1 j -bifeni1-4 - i 1) -mozi 1 · -1.e-ben zo [d] Imi de zol -7 -karbonsav azilsartan

0>5ó g, 5,0 mmol kállüm-tercier-butilátot és 0,6 g, 5,0 mmol dietil-karbonátot (DEC) adunk 0,44 g, 1 mmol Va képletü metil 2etoxi-l-H2^f-((hidroxiamino)-iminometil)-blfenil-4-il;-metil:20 1 rí benro ,'1 mo.dsOl· ' 'arb>'xi l o ni “'MSO-hr¹ \esu t s.’..-'?pe^' siójához és az ©legyet 100 °C hőmérsékleten 4 órát keverjük. Az elegy Va képletü kiindulási vegyületet vagy la képletü vegyüle— tét nem tartalmaz és 82,5 1 XX képletü vegyületet tartalmaz HPLC ezer.'.P. A r?A'ue 'Vw: 'c -_n v Un o.....M .. c.iMu a ;25 ős- sósavval. savanyítjuk. A kivált terméket leszivatjuk, vízzel mossak és levegőn szárítjuk. 0,45 g terméket kapunk, amely 87,3 % XX képletü azilsartant tartalmaz HPLC szerint. Izopropenolból kristályosítva 0,36 g, 73,9 ί XX képletü azilsartant kapunk,

95,2 1 HPLC szerinti tartalom, cdvadáspor.t 203 - 207 ’c.

Claims

1. Eljárás II képletű azilsartan és bánossal képzett sói élőéi lírására.

.aa^al jalleamme, hegy V általános képierű 2-etoxi-l-(-:2'H h 1 d r a x 1 ami n o) -1mi neme 11.1 i - b i fen i 1. ~ 4 - i 1) ~ ma t i 1; -1 .6- be η z o ? dl 'W imidazGl-7-karboxí látót. {továbbiakban amidoxíaí-számazékj

- amelyben

15 2 elágazó vagy nemelágazó '1 - 4 n í \ ~ t ' m-,

U ' _r x s 1 ' x b v, ®nOl ár szubszti teáit vagy nemezubsztituált tenl.l-Gsöport gyűrűképzésl reagenssel, reagál.tatunk bázis és oldószer jelen létében, ahol a bázis szerves amin, a·.köbölét vagy acetát,

20 vagy szervetlen karbonát vagy hidrogén-karbonát és az oldószer alkohol, vagy poláros aprotikus oldószer ^:·· és á keletkező gyűr űrért I általános képletű 2-etcnl-l. ι ?2^f - moxo·· 4,5-dihidrö-l,2, 4~uxadiaaol-3-ilí -bi f enil ·· 4-11) metí l.)-1..6benzo [ dj imida zol 7 -karboxi lát okban (továbhia kban k&rhozl.lá t) .···/?*: Π-d:

F-1317

2015.07.()1

Pl 300730

R elágazó vagy nemelágazó 1 - 4 szénatomén alki.l-., AxCHz-,

AxeCH-v vagy AraC-csoport, amelyben

Ar szubsztituált. vagy nemszuhsztituált fenil-csoport azok izolálása nélkül, az észtarosoportot közvetlenül, bázissal

5 szappanésiáguk, majd kívánt esetben a kapott azilsaxtan sót feldolgozást követően ΧΪ képlett azllsaztanná alakirjsk.

2, Az 1, igénypont szerinti eljárás a«zal jellösjewe, hogy a bennimidazol-gyűrd 7' helyzetében metoxi-, etoxx- vagy banziΙΙΟ oxi-karboni i-osopcrtot tartalmazó amioozím-starmazéköt gyüítzétsnk..

k; 1. v 5 2. . ,-ϊ'.ρ''! s.zerxntz r v u . ^elleasaKW·, hogy a gyűruképzési reagens lóságén, difoszgén, trifoszgéh,

15 kazbönil-diimidazel, karbon! 1-di-i, 2,4-mázol, vagy P--O-CG0~ Fr képleté diaiki 1-karbonát - amelyben R- elágazó vagy uemelágazö 1 - 4 szénatomot alkil- vagy szubaztltuált vagy nemszubsatltüált feni 1-csoport - előnyösen karbcnildiimidazol..

4, Az 1« - igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal geXlwasxv®, hogy a bázis alkálifém-alkoholát, jelesül: diri, u.m-me t Hát, k á 1 i nm - m e t i 1 á t, n á t r 1 u?s - e 111 á. t, n á t r i um tercier-bút 11 at , kaiium-terci.er~butllát, natrlum- tércier-

25 amilát, kálium-tercier-amlXát.

5.. Az 1. ~ 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jeli msezv®, hogy a bázis trletí 1-arnin, őiizopröpil-etil-amin (öIFkAi , 1, S-diazahiciklof 5 .. 4.0.. b.;udek-7-án (bBöj , iP-ckm 30 bicikloj2.2 > 21 oktán fbAECO! ,· 1, 8-bis-ídlmetilamíno; ~nafbálin, l-metil-morfolin, 1-etil-piperidin és/vagy egy aeetát mégpedig Hátrlum-acetát, kél rum-asétát; előnyösen DSb, ú Az 1, - 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal

35 hogy a bázis alkálifém-karbonát mégpedig nátrismkarbonát, kálium-karbonát, cézium-karbenat vagy alkáli fémhidrogén-karbonát mégpedig nátrium-hidrogén-karbonát, káli, cmhidrogén- karbonát..

7, Az 1, - 0. igénypontok bármelyike szexinti eljárás azzal •40 jellemezve.. hogy a poláros aprotikus oldószer d éreti i-szui f-

P4317

2015.07.05.

Pl 300730 ezld íDMSO),· ίοte-dimetil-for mamid (DKr), P, b-d.imetil-acetamid (DMAcl , 1-mstil~pítrolidon (NMP) , 1, 1, 3,3-tetram.etil-karbamid (Tted) , 1, l-dlmetil-im.idasölidin-'Z-őn ÍDhI), 1., 3-dimetil-··

3,

4,5 , 6-terrahidro-z (13) -pirimidlnon (DhrO) vagy hexameti 1-

5 fuszfotamid (HMFAj ...

8» Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal Jail«^ézvé_z hogy az oldószer elágazó vagy nemelágazó 1 - 4 szénatomos· alkohol és a bázis alkálitém-alkoholát.

9. Az L ~ 0. igénypontok bármelyike szerinti eljárás ezrei jellarsszme, hogy a reakciót ö ^:'C - 130 á, előnyösen 30 ^<:C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérséklettar tornányban végezzék el.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal gelXamaz’v®, hogy alkállfám-hidroxid vizes oldatát, előnyösen nátrium-óidroxrdot adunk az 1. igénypont szerinti eljárással előállított I általános képlett vagyaiét alkoholban vagy poláros aprotikus

20 oldószerben készeit oldatához és a keletkező oldatot 0 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen s zónán eme r s e a z ez e n xe ve r j z .·:.

11. A 10. igénypont szerinti eljárás azzal J^:ell«mezye_z hogy az 25 oldószer alkohol vagy dipoláros aprotikus oldószer, előnyösen

DKSO vagy hMP.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás XX képletű azilsartan előállítására, azzal gallasjazvay hogy az oldószer egy di.polá-

30 nos aprotlkas oldószer, előnyösen DMSO és az alkalmazott bázis legalább két molekvlvalens P/'Od általános képierű alkálifémei koholó t, amelyben R jelentése elágazó vagy nemei, ága só

1 - 8 szénatomös alk.il-csoport és M jelentése alkáli-fém; ú ^f;C és az alkalmazott oldószer forráspont ja, előnyösen 0 ^eC - 30 ^;iC 35 közötti hőmérséklet-tartományban, legelőnyösebben szobahőmérsékletűn .