CZ2014702A3 - Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu - Google Patents

Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu Download PDF

Info

Publication number
CZ2014702A3
CZ2014702A3 CZ2014-702A CZ2014702A CZ2014702A3 CZ 2014702 A3 CZ2014702 A3 CZ 2014702A3 CZ 2014702 A CZ2014702 A CZ 2014702A CZ 2014702 A3 CZ2014702 A3 CZ 2014702A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
azilsartan
common
ethyl ester
solvate
preparation
Prior art date
Application number
CZ2014-702A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Stach
Josef Černý
Ondřej Dammer
Lukáš Krejčík
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2014-702A priority Critical patent/CZ2014702A3/cs
Priority to EP15784925.8A priority patent/EP3207040A1/en
Priority to JP2017520351A priority patent/JP2017535533A/ja
Priority to PCT/CZ2015/000115 priority patent/WO2016058563A1/en
Publication of CZ2014702A3 publication Critical patent/CZ2014702A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Předložené řešení se týká metody přípravy 1-[[2´-(2,5dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)[1,1´-biphenyl]4-yl]methyl]-2-ethoxy-1H-benzimidazol-7-karboxylové kyseliny vzorce (I), neboli azilsartanu. Řešení se rovněž týká přípravy nových pevných forem meziproduktů, které umožňují získat azilsartan o vysoké čistotě nad 99,7 % (HPLC) a jejich charakterizace.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká metody přípravy l-[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl)[l,l'biphenyl]-4-yl]methyl]-2-ethoxy-lH-benzimidazol-7-karboxylové kyseliny vzorce (I) (azilsartanu)
Vynález se rovněž týká přípravy nových pevných forem meziproduktů, které umožňují získat azilsartan o vysoké čistotě nad 99,7 % (HPLC) a jejich charakterizace.
Dosavadní stav techniky
Azilsartan (I), který je vysoce selektivním blokátorem angiotensin II ATI receptorů, byl vyvinut společností Takeda a je používán při léčbě vysokého krevního tlaku. Jeho syntéza je popsána v EP 0 520 423 (schéma 1).
Schéma 1 kde jsou uvedeny i příklady formulací azilsartanu. V přihláškách WO2011063764, WO2012097697 a WO2013088384 jsou posány soli azilsartanu s organickými aminy, krystalické formy azilsartanu JI a J2 jakož i amorfní forma azilsartanu. Isopropanolový solvát azilsartanu je popsán v nové přihlášce US2014113942.
V přihlášce W02012107814 je diskutován postup přípravy azilsartanu využívající různá cyklizační činidla v přítomnosti báze. V přihlášce WO2012157980 je popsána-cyklizace s použitím carbonylimidazolu. Postup přípravy azilsartanu zahrnující cyklizační reakci bez přítomnosti rozpouštědla je uvedena ve WO2014049512.
Podstata vynálezu:
Vynález se týká přípravy velmi čistého azilsartanu. Postup je založen na použití a přípravě nových pevných forem klíčových meziproduktů, které mají zásadní vliv na čistotu konečného produktu-azilsartanu. Konkrétně se jedná o hemisolváty (2:1) ethylesteru (III) s 2methyltetrahydrofuranem (lila) nebo methyl isobutyl ketonem .
Azilsartan (I) získaný podle patentu EP 2 119 715 má čistotu nejvíce 95,0 % na HPLC. Pro jeho připravuje klíčová čistota posledního intermediátu, kterým je ethylester azilsartanu (III), protože finální sloučenina je obtížně krystalovatelná. Při našem postupu, kdy získáváme ethylester (III) je nejvíce problematická nečistota A, která vzniká při reakci intermediátu (II) s diethylkarbonátem za bazické katalýzy.
Nečistota A:
o
Při zkoumání čištění ethylesteru (III) bylo překvapivě nalezeno, že nejlépe se ethylester (III) čistí ve formě nově objevených, vysoce krystalických solvátů s 2-methyltetrahydrofuranem (lila) nebo methyl isobutyl ketonem (Illb). Následující tabulka ilustruje výhodnost čištění ethylesteru při rekrystalizaci ve formě nových krystalických solvátů, vstupní surovina obsahovala 3,6 % nečistoty A.
Oba solváty jsou ve formě hemisolvátů (2:1), obsahují jednu molekulu rozpouštědla na molekulu ethylesteru.
Tabulka 1
Exp. 1 g /10 ml Dimer A % Výtěžek %
1 Aceton 0,6 55
2 Tetrahydrofuran not.cryst
3 ethylacetát 0,7 48
4 Methylethylketon (MEK) 0,72 37
5 2-Methyl-THF 0,25 88
6 Acetonitril 0,88 71
7 Isopropanol 0,4 56
8 2-Butanol 0,37 57
9 Methylcyklohexan not.cryst
10 Toluen not.cryst
11 n-Butanol 1,35 51
12 methylisobutylketon (MIBK) 0,32 86
13 Butylacetát not.cryst
14 Dimethylacetamid not.cryst
Solváty mohou vznikat i ve směsích rozpouštědel obsahujících 2-methyltetrahydrofuran nebo methylisobutylketon. Mezi rozpouštědla, v kterých mohou výše uvedené krystalické solváty vznikat, patří primární nebo sekundární alkoholy a ketony. Zvláště výhodné je použití ethanolu,methanolu, isopropanolu nebo acetonu a methylethylketonu.
Takto vzniklý solvát lze poté bez problémů převést na volnou kyselinu azilsartanu s vysokým výtěžkem.
Vzniklý solvát ethylesteru azilsartanu (III) se převádí na azilsartan (I) alkalickou hydrolýzou, která se může provádět hydroxidem sodným nebo draselným ve vodě nebo vhodných rozpouštědlech typu alkoholů při teplotě od 25 °C do 80 °C. Protože se chemická čistota meziproduktu při hydrolýze prakticky nemění, lze po okyselení získat azilsartan ve výborné čistotě okolo 99,8 %. Okyselení je možné provést kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou octovou.
Tabulka 2: XRPD - difrakční píky odpovídající solvátu ethylesteru azilsartanu s 2-methyltertrahydrofuranem (lila)
Pos. [°2Th.] d- mezirovinná vzdálenost [Á]=0,lnm Rel. Int. [%]
8,26 10,699 20,6
8,87 9,957 100,0
10,48 8,432 55,1
11,98 7,379 17,6
14,10 6,278 2,7
15,51 5,710 5,8
16,26 5,448 5,7
16,76 5,285 15,8
18,38 4,822 11,2
19,56 4,535 14,9
21,18 4,191 10,0
21,75 4,083 7,8
22,77 3,903 7,0
23,49 3,783 8,6
25,39 3,505 6,8
25,87 3,442 4,4
26,94 3,306 2,3
27,54 3,236 3,1
31,81 2,811 2,0
Solvát ethylesteru azilsartanu s 2-methyltetrahydrofuranem vykazuje tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření 8,9; 10,5; 12,0; 16,8; 19,6 a 23,5 ± 0,2° 2-theta CuKa. Připravený solvát je dále charakterizován s použitím DSC (obr.2).
Tabulka 3: XRPD - charakteristické difrakční píky odpovídající hemisolvátu ethylesteru azilsartanu s methyl isobutyl ketonem (Illb)
Pos. [°2Th.] dmezirovinná vzdálenost [Á]=0,lnm Rel. Int. [%]
8,04 10,986 8,9
8,61 10,256 100,0
10,75 8,221 2,4
11,72 7,546 7,2
14,60 6,062 4,8
15,19 5,828 4,1
16,56 5,350 13,0
18,12 4,891 6,6
19,17 4,627 5,8
20,38 4,354 4,0
20,62 4,303 2,3
20,86 4,255 3,9
21,36 4,156 3,6
22,02 4,033 2,3
22,45 3,957 4,1
23,66 3,757 2,3
24,21 3,673 1,6
25,16 3,537 2,8
25,52 3,487 4,1
27,22 3,274 1,0
Solvát ethylesteru azilsartanu s methylisobutylketonem vykazuje tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření 8,6; 11,7; 16,6; 19,2; 21,4 a 25,5 ± 0,2° 2-theta CuKa.
Připravený solvát je dále charakterizován s použitím DSC (obr.5).
Seznam obrázků
Obr. 1: XRPD záznam pro solvát ethylesteru azilsartanu s 2-methyltetrahydrofiiranem (lila) Obr. 2: DSC záznam pro solvát ethylesteru azilsartanu s 2-methyltetrahydrofuranem (lila) Obr. 3: TGA záznam pro solvát ethylesteru azilsartanu s 2-methyltetrahydrofuranem (lila) Obr. 4: XRPD záznam pro solvát ethylesteru azilsartanu s methylisobutylketonem (Illb) Obr. 5: DSC záznam pro solvát ethylesteru azilsartanu s methylisobutylketonem (Illb) Obr. 6: TGA záznam pro solvát ethylesteru azilsartanu s methylisobutylketonem (Illb)
Příklady provedení vynálezu
Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou práškové rentgenové difrakce (XRPD), diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) a termogravimetrické analýzy (TGA). Množství rozpouštědel byla stanovována pomoci GC.
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Ά. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 3 až 4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla 19 až 20 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 22 °C a poté z ohřevu do 250(300) °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklad 1:
Příprava ethylesteru 2-ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl)methyl)-177-benzo[<7]-imidazol-7-karboxylové kyseliny (III).
Ethoxyoxim (II) (390 g; 851 mmol) se suspenduje v 3600 ml diethylkarbonátu. Suspenze se ohřeje na 65 °C. K reakční směsi se přikape roztok ethoxidu sodného v ethanolu (21 %, 400 ml, 1072 mmol) během 30 minut při teplotě 65 °C. Po dokapání se reakční směs míchá při 65 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí na 60 °C a přilije se voda (1350 ml). Vzniklá emulze se míchá po dobu minimálně 15 minut. Po odsazení vrstev se organická fáze extrahuje vodou (1350 ml). Spojené vodné extrakty se naředí ethanolem (1350 ml) a upraví se teplota na 40 °C. K roztoku se přikape kyselina octová (111 ml, 1940 mmol) během 30 minut při teplotě 40 °C. Vzniklá suspenze se míchá po dobu 30 minut při 40 °C a poté se ochladí na teplotu 20 °C. Vyloučená látka se odsaje a promyje vodou (2 x 450 ml). Výsledný produkt se poté suší ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C. Bylo získáno 397 g (86 % teoretického množství, HPLC 95.8 %) ethylesteru azilsartanu (III).
Příklad 2:
Příprava ethylesteru 2-ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl)methyl)-17/-benzo[<7]-imidazol-7-karboxylové kyseliny hemisolvátu s methylisobutyl ketonem (Illb).
Ethoxyoxim (II) (150 g; 327 mmol) se suspenduje v 1370 ml diethylkarbonátu. Suspenze se ohřeje na 65 °C. K reakční směsi se přikape roztok ethoxidu sodného v ethanolu (21 %, 154 ml, 412 mmol) během 30 minut za teploty 65°C. Po dokapání se reakční směs míchá při 65 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí na 60 °C a přilije se voda (520 ml). Vzniklá emulze se míchá po dobu minimálně 15 minut. Po odsazení vrstev se organická fáze extrahuje vodou (520 ml). Spojené vodné extrakty se naředí ethanolem (600 ml) a methylisobutyl ketonem (100 ml). Teplota roztoku se upraví na 40 °C. K roztoku se přikape kyselina octová (43 ml, 750 mmol) během 30 minut při teplotě 40 °C. Vzniklá suspenze se míchá po dobu 30 minut při 40 °C a poté se ochladí na teplotu 20 °C. Vyloučená látka se odsaje a promyje vodou (2 x 150 ml). Výsledný produkt se suší ve vakuové sušárně [5n*teplotě Bylo získáno 154 g (88 % teoretického množství, HPLC 99,5 %) ethylesteru azilsartanu hemisolvátu s methylisobutyl ketonem (Illb).
Příklad 3:
Příprava ethylesteru 2-ethoxy-l-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl)methyl)-l/7-benzo[J]-imidazol-7-karboxylové kyseliny hemisolvátu s 2methyltetrafuranem (lila).
Ethoxyoxim (II) (75 g; 164 mmol) se suspenduje v 690 ml diethylkarbonátu. Suspenze se ohřeje na 65 °C. K reakční směsi se přikape roztok ethoxidu sodného v ethanolu (21 %, 77 ml, 206 mmol) během 30 minut při teplotě 65 °C. Po dokapání se reakční směs míchá při 65 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí na 60 °C a přilije se voda (260 ml). Vzniklá emulze se míchá po dobu minimálně 15 minut. Po odsazení vrstev se organická fáze extrahuje vodou (260 ml). Spojené vodné extrakty se naředí ethanolem (260 ml) a 2-methyltetrahydrofuranem (150 ml). Teplota roztoku se upraví na 40 °C. K roztoku se přikape kyselina octová (21 ml, 370 mmol) během 30 minut při teplotě 40 °C. Vzniklá suspenze se míchá po dobu 30 minut při 40 °C a poté se ochladí na teplotu 20 °C. Vyloučená látka se odsaje a promyje vodou (2 x 75 ml). Výsledný produkt se suší ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C. Bylo získáno 72,5 g (84 % teoretického množství, HPLC 99,4 %) ethylesteru azilsartanu hemisolvátu s 2-methyltetrahydrofuranem (lila).
Příklad 4:
Příprava ethylesteru 2-ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl)methyl)-17f-benzo[ď|-imidazol-7-karboxylové kyseliny hemisolvátu s 2methyltetrafuranem (lila).
Ethylester azilsartanu (III) (380 g; 784 mmol) se suspenduje v 2600 ml 2-methyltetrafuranu. Suspenze se ohřeje k refluxu. K reakční směsi se oddestiluje 1200 ml destilátu. Vzniklá suspenze se ochladí na 45 °C. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při 45 °C a poté se ochladí na teplotu 20 °C. Vyloučená látka se odsaje a promyje vychlazeným 2methyltatrafuranem (75 ml). Výsledný produkt se suší ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C. Bylo získáno 372 g (90 % teoretického množství, HPLC 99,7 %) ethylesteru azilsartanu hemisolvátu s 2-methyltetrahydrofuranem (lila).
Příklad 5:
Příprava ethylesteru 2-ethoxy-1 -((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4yl)methyl)-177-benzo[J]-imidazol-7-karboxylové kyseliny hemisolvátu s methylisobutyl ketonem (Illb).
Ethylester azilsartanu (III) (150 g; 310 mmol) se suspenduje v 600 ml methylisobutyl ketonu. Suspenze se ohřeje k refluxu. Roztok se ochladí na 95 °C a přidá se očko produktu. Vzniklá suspenze se postupně ochladí na 20 °C. Vyloučená látka se odsaje a promyje vychlazeným methylisobutyl ketonem (250 ml). Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C. Bylo získáno 140 g (85 % teoretického množství, HPLC 99,6 %) ethylesteru azilsartanu hemisolvátu s methylisobutyl ketonem (Illb).
Příklad 6:
Příprava 1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)[l, 1 '-biphenyl]-4-yl]methyl]-2ethoxy-lH-benzimidazol-7-karboxylové kyseliny (I).
Do 5 1 kotlíku byl navážen ethoxyazilsartan hemisolvát s 2-methyltetrafuranem (lila) (160 g) a suspendován v roztoku NaOH/voda (38 g/500 ml). Reakční směs se ohřeje na 50 °C a míchá se po dobu 4 hodin. Reakční směs se zředí acetonem (250 ml), přidá se kyselina octová (101 g) a ponechá se při 50 °C Ih krystalovat. Po ochlazení na 20 °C a po půl hodině míchání se produkt odsaje a promyje vodou (2 x 110 ml). Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C. Bylo získáno 129 g (93 % teoretického množství, HPLC 99,8 %) Azilsartanu (I).
Příklad 7:
Příprava 1 -[[2'-(2,5-dihydro-5-oxo-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)[l, 1 ’-biphenyl]-4-yl]methyl]-2ethoxy-lH-benzimidazol-7-karboxylové kyseliny (I).
Do 5 1 kotlíku byl navážen ethoxyazilsartan hemisolvát s methylisobutyl ketonem (Illb) (100 g) a suspendován v roztoku NaOH/voda (23 g/315 ml). Ohřáto na 50 °C a mícháno po dobu 4 hodin. Reakční směs se zředí acetonem (160 ml), přidá se kyselina octová (63 g) a ponechá se při 50 °C 1 hodinu krystalovat. Poté se suspenze ochladí na 20 °C a po půl hodině se odsaje a promyje vodou (2 x 70 ml). Výsledný produkt se suší ve vakuové susame při teplotě 45 °C.
Bylo získáno 82 g (95 % teoretického množství, HPLC 99,7 %) Azilsartanu (I).

Claims (5)

Patentové nároky:
1. Způsob přípravy azilsartanu (I) vyznačující se tím,
(I) že ethylester azilsartanu (III),
(HI) se převede na solvát s rozpouštědlem vybraným z 2-methyltetrahydrofuranu nebo methyl isobutyl ketonu, a ten se následnou bazickou hydrolýzou převede na azilsartan, přičemž příprava solvátu je případně vedena v přítomnosti druhého rozpouštědla.
2. Způsob přípravy azilsartanu podle nároku 1 vyznačující se tím, že příprava solvátu je vedena v přítomnosti ethanolu při teplotě 40 °C.
3. Způsob přípravy azilsartanu podle nároku 1 vyznačující se tím, že hydrolýza je vedena v přítomnosti báze vybrané z NaOH, KOH při teplotě 50 °C.
4. Solvát ethylesteru azilsartanu s 2-methyltetrahydrofuranem vyznačující se tím, že vykazuje tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření 8,9; 10,5; 12,0; 16,8; 19,6 a 23,5 ± 0,2° 2-theta CuKa.
5. Solvát ethylesteru azilsartanu s methylisobutylketonem vyznačující se tím, že vykazuje tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření 8,6; 11,7; 16,6; 19,2; 21,4 a 25,5 ± 0,2° 2-theta CuKa.
CZ2014-702A 2014-10-15 2014-10-15 Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu CZ2014702A3 (cs)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-702A CZ2014702A3 (cs) 2014-10-15 2014-10-15 Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu
EP15784925.8A EP3207040A1 (en) 2014-10-15 2015-10-02 A process for preparing highly pure azilsartan
JP2017520351A JP2017535533A (ja) 2014-10-15 2015-10-02 高純度のアジルサルタンを調製するための方法
PCT/CZ2015/000115 WO2016058563A1 (en) 2014-10-15 2015-10-02 A process for preparing highly pure azilsartan

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-702A CZ2014702A3 (cs) 2014-10-15 2014-10-15 Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2014702A3 true CZ2014702A3 (cs) 2016-04-27

Family

ID=54352451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-702A CZ2014702A3 (cs) 2014-10-15 2014-10-15 Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP3207040A1 (cs)
JP (1) JP2017535533A (cs)
CZ (1) CZ2014702A3 (cs)
WO (1) WO2016058563A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109071519A (zh) * 2016-01-28 2018-12-21 株式会社德山 阿齐沙坦及其制造方法
CN115894472B (zh) * 2022-12-14 2025-08-19 仁合益康集团有限公司 一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL102183A (en) 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them
US7157584B2 (en) 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
WO2011063764A1 (zh) 2009-11-30 2011-06-03 江苏豪森医药集团有限公司 阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途
EP2666773B1 (en) 2011-01-20 2017-07-26 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Organic amine salts of azilsartan, preparation method and use thereof
JP2014505097A (ja) 2011-02-08 2014-02-27 ジュビラント ライフ サイエンセズ リミテッド アジルサルタンメドキソミルの改良製造方法
CZ303505B6 (cs) * 2011-04-11 2012-10-24 Zentiva, K. S Zpusob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátu a jejich prevedení na azilsartan
CZ304252B6 (cs) * 2011-04-11 2014-01-29 Zentiva, K. S. Způsob výroby 2-ethoxy-1-((2´-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)bifenyl-4-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-7-karboxylátů a jejich převedení na azilsartan
KR101275092B1 (ko) 2011-05-19 2013-06-17 한미정밀화학주식회사 아질사르탄의 개선된 제조방법
WO2013088384A2 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Jubilant Life Sciences Limited Solid state forms of azilsartan and azilsartan medoxomil monopotassium and preparation thereof
CN103664920B (zh) * 2012-09-24 2016-03-09 上海医药工业研究院 阿奇沙坦中间体及其与阿奇沙坦的制备方法
WO2014049512A2 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Lupin Limited Novel process for preparation of azilsartan medoxomil
CZ305318B6 (cs) * 2012-09-26 2015-07-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy vysoce čisté draselné soli azilsartanu medoxomilu
US20140113942A1 (en) 2012-10-12 2014-04-24 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation and purification of azilsartan medoxomil
CN103664921B (zh) * 2013-11-27 2016-08-24 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3207040A1 (en) 2017-08-23
JP2017535533A (ja) 2017-11-30
WO2016058563A1 (en) 2016-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU782647B2 (en) Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
JP6787998B2 (ja) 置換３−（３−アニリノ−１−シクロヘキシル−１ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）プロパン酸誘導体を調製する方法
US20140113942A1 (en) Process for the preparation and purification of azilsartan medoxomil
US10040793B2 (en) Key intermediates and impurities of the synthesis of Apixaban: Apixaban glycol esters
WO2013042067A1 (en) Process for the preparation of potassium salt of azilsartan medoxomil
KR20200053481A (ko) RORγ의 억제제
EP2900662A1 (en) A method of preparing a highly pure potassium salt of azilsartan medoxomil
CZ2014702A3 (cs) Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu
CA3059394C (en) Preparation of 2-([1,2,3]triazol-2-yl)-benzoic acid derivatives
EP2872499A1 (en) Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates
SK7066Y1 (sk) Kryštalický dihydrát bilastínu
CZ2012274A3 (cs) Zpusob prípravy vysoce cisté draselné soli azilsartanu medoxomilu
JP2010254692A (ja) パリペリドンの精製方法
WO2013042066A1 (en) Process for the preparation of azilsartan medoxomil
US10005711B2 (en) Process for large scale production of 1-isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-YL]-[1,3,4]oxadiazol-2-YL}-1H-indazole oxalate
EA012852B1 (ru) Получение ирбесартана
CZ2015277A3 (cs) Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy
CZ2015579A3 (cs) Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy
EP2870151A2 (en) Novel polymorphs of azilsartan
HK1070357B (en) Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans
HK1070357A1 (zh) 5-取代異苯並呋喃的製備方法