CZ2015579A3 - Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy - Google Patents
Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015579A3 CZ2015579A3 CZ2015-579A CZ2015579A CZ2015579A3 CZ 2015579 A3 CZ2015579 A3 CZ 2015579A3 CZ 2015579 A CZ2015579 A CZ 2015579A CZ 2015579 A3 CZ2015579 A3 CZ 2015579A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- rilpivirine
- adipate
- solution
- preparation
- base
- Prior art date
Links
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- -1 rilpivirine adipate Chemical class 0.000 title abstract 2
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims abstract description 55
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 34
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N rilpivirine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004481 rilpivirine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Krystalická forma a způsob přípravy krystalické formy A Rilpivirin adipátu vzorce I, chemicky adipát 4-((4-((4-((E)-2-kyanoethenyl)-2?6-dimethylfenyl)amino)-2-pyrimidinyl)amino)benzonitrilu, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuK.alfa.: 5,6; 9,6; 14,6; 18,2; 22,1 a 25,5 .+-. 0,2.degree. 2-theta.
Description
Dosavadní stav techniky
Rilpivirin byl vyvinutý firmou Tibotec pro léčbu HIV infekce. Patří do skupiny léků druhé generace NNRTIs (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors).
US 7 125 879 specificky uvádí Rilpivirin. Tento patent obsahuje různé způsoby přípravy Rilpivirinu.
US 2006/0111379 Al obsahuje Rilpivirin hydrochlorid sůl a jeho polymorfní formu A. Tento dokument popisuje také solváty nebo pseudosolváty polymorfní formy Rilpivirinu hydrochloridu (Forma B, C, D).
WO 2009/007441 popisuje krystalický Rilpivirin z US 7 125 879 jako polymorfní formu II. Rilpivirin polymorfní forma II je charakterizována RTG difrakčními píky (8.5, 12.4, 12.9,17.6, 21.0,24.8, 25.8 a 27.9 ± 0.2° 2-theta) a bodem tání při 243.2 °C (DSC). Tento dokument uvádí další polymorfní formu Rilpivirinu (Forma I), charakterizovanou difrakčními píky (9.0,11.3, 14.3,17.1,19.2, 24.2 a 27.6 ± 0.2° 2-theta) a bodem tání 257,5 °C (DSC).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nová krystalická forma A adipátu Rilpivirinu vzorce I a způsob její přípravy. Krystalická forma A Rilpivirinu adipátu vzorce I je charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu*.5,6; 9,6; 14,6; 18,2, 22,1 a 25,5 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.
Forma A Rilpivirin adipátu vzorce I podle tohoto vynálezu je charakterizována RTG práškovým záznamem znázorněným na obrázku 1. Difrakční píky této formy jsou pak uvedeny v tabulce 1.
Tab. 1: Difrakční píky formy A Rilpivirin adipátu vzorce I.
| Pos. [°2Th.] | d [Á]=0,lnm | Rel. Int. [%] |
| 5,20 | 16,971 | 18,3 |
| 5,57 | 15,843 | 23,3 |
| 8,52 | 10,371 | 50,3 |
| 9,56 | 9,243 | 58,5 |
| 10,69 | 8,270 | 18,1 |
| 12,64 | 6,999 | 32,4 |
| 14,60 | 6,063 | 100,0 |
| 18,15 | 4,883 | 63,3 |
| 18,63 | 4,759 | 39,1 |
| 19,23 | 4,611 | 17,2 |
| 19,97 | 4,444 | 7,1 |
| 21,40 | 4,149 | 27,4 |
| 21,66 | 4,100 | 20,8 |
| 22,05 | 4,028 | 50,2 |
| 23,23 | 3,826 | 20,8 |
| 24,03 | 3,700 | 7,0 |
| 25,48 | 3,494 | 72,4 |
| 27,31 | 3,263 | 7,4 |
| 27,78 | 3,209 | 5,2 |
| Pos. [°2Th.] | d [Á]=0,lnm | Rel. Int. [%] |
| 30,11 | 2,966 | 8,8 |
| 33,76 | 2,653 | 4,8 |
Rilpivirin adipát vzorce I byl měřen diferenční skenovací kalorimetrií DSC a vykazuje hlavní onset teplotu 203 °C (viz obrázek 2).
Rilpivirin adipát vzorce I je na IČ spektru charakterizován absorpčními maximy 3301,2220, 1693,1582, 1409,1227 a 1173 cm'‘(viz obrázek 3).
Rilpivirin adipát vzorce I byl charakterizován dynamickou sorpcí par (DVS) a vykazuje lineární sorpci par, při 90% RH vzorek nasorbuje 1,1% vody (viz obrázek 4).
Přehled obrázků
Obr. 1: RTG práškový záznam formy A Rilpivirin adipátu vzorce I
Obr. 2: DSC záznam formy A Rilpivirin adipátu vzorce I
Obr 3: IČ spektrum formy A Rilpivirin adipátu vzorce I
Obr 4: DVS záznam formy A Rilpivirin adipátu vzorce I
Získaná forma A Rilpivirin adipátu jev porovnání se známými formami lépe rozpustná a vyniká zejména vysokou rychlostí rozpouštění, což je výhodné především při přípravě vybrané lékové formy.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy formy A Rilpivirin adipátu vzorce I. Příprava zahrnuje následující kroky:
a) přípravu roztoku báze Rilpivirinu ve vhodných rozpouštědlech rozpuštěním baze Rilpivirinu, či neutralizací vhodné soli Rilpivirinu ve vhodných rozpouštědlech přídavkem roztoku anorganické báze;
b) zahřátí získaného roztoku a přikapání roztoku kyseliny adipové rozpuštěné v alkoholu či ve směsi alkohol/voda a
c) přidání krystalizačních ok Formy A Rilpivirin adipatu, ochlazení získaného roztoku, růst krystalů, ochlazení na isolační teplotu a isolace.
Roztok báze Rilpivirinu ve vhodných rozpouštědlech v kroku a) lze získat dvěma způsoby. Prvním je přímé rozpuštění báze tapentadolu v éterických rozpouštědlech jako jsou THF, 2methyltetrahydrofuran (2-Me-THF), cyklopentylmethylether a terc-butylmethyl etheru (MTBE) ve výhodném provedení ve směsi 2-Me-THF/isopropanol za zvýšené teploty. Druhým způsobem je rozpuštění či suspendování vhodné soli Rilpivirinu v etherických rozpouštedech, a neutralizace roztoku/suspenze přídavkem vodného roztoku anorganické báze. Mezi vhodné soli patří zejména hydrochlorid. Mezi vhodná éterická rozpouštědla patří zejména THF, 2-methyltetrahydrofuran (2-Me-THF), cyklopentylmethylether a tercbutylmethyl etheru (MTBE) ve výhodném provedení ve směsi 2-Me-THF/ isopropanol za zvýšené teploty. Mezi vhodné anorganické báze patří zejména LiOH, NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, NaHCCh, a KHCO3, ve výhodném provedení se použije KOH.
Roztok Rilpivirinu báze získaný v kroku a) se v kroku b) ohřeje na teplotu vyšší než 50 °C a začne se do roztoku přidávat roztok kyseliny adipové ve vhodném alkoholu či směsi alkohol/voda. Rychlost přidávání se volí taková, aby vnitřní teplota roztoku Rilpivirinu neklesla pod 40 °C. Mezi vhodné alkoholy patří zejména methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol či tert-butanol, ve výhodném provedení se použije směs isopropanolu a vody. Pro následnou krystalizaci je nutné, aby po dokončení přidávání roztoku kyseliny adipové byl získán čirý jednofázový roztok. Toho lze dosáhnout právě vhodnou volbou teploty (nad 40 °C). Kyselina adipová se přidává v přibližně v molámím poměru 0,5 - 1 ekvivalentu k Rilpivirinu bázi, ve výhodném provedení 0,7 - 0,8 ekvivalentu.
Takto získaný roztok se v kroku c) očkuje při teplotě 40 ± 5 °C přídavkem 0,5 - 2 % formy A Rilpivirin adipátu. Ve výhodném provedení se použije 1 % formy A Rilpivirin adipátu. Očkování má zásadní vliv na isolaci produktu. Pro získání formy A Rilpivirin adipátu je nutné očkovat jednofázový roztok, jinak hrozí získání semikrystalické či olejovité formy produktu. Vhodně naočkovaná reakční směs se následně ochladí na isolační teplotu v rozmezí 0 až -20 °C, ve výhodném provedení na teplotu - 10±l °C a následuje isolace produktu. Produkt se promyje vhodným rozpouštědlem či směsí rozpouštědel jako jsou směsi ether alkohol, ve výhodném provedení směsí 2-Me-THF/isopropanol nebo ketony jako jsou aceton, 2-butanon. Takto získaný produkt se suší za zvýšené teploty, s výhodou za teploty 120 až 130 °C.
Formu A Rilpivirin adipátu je možné krystalovat z vhodných rozpouštědel jako jsou ethery (THF, 2-methlytetrahydrofuran (2-Me-THF), cyklopentylmethylether a terc-butylmethyl etheru (MTBE)), ketony (aceton, 2-butanol, cyklohexanon) či karbonáty (dimethylkarbonát, diethylkarbonát).
Takto získaná forma A je vhodná pro farmaceutické využití, neboť Forma A Rilpivirin adipátu je velmi dobře rozpustná s vysokou rychlostí rozpouštění, což jsou podmínky vhodné pro využití při formulaci výsledné lékové formy.
Příklady provedení
Vzorky v následujících příkladech byly charakterizovány metodou práškové rentgenové (RTG) difrakce, IČ spektroskopie a diferenční skenovací kalorimetrie (DSC).
Měřící parametry RTG práškové difrakce: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=0,1542 nm (1,542 A)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Měřící parametry IČ spektroskopie: Spektra byla měřena na FTIR Nicolet Nexus (Thermo, USA). Každé spektrum bylo získáno pořízením 12 scanů s rozlišením 4 cm
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla 3 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy dynamické sorpce par (DVS) byly naměřeny na přístroji DVS Advantage 1 od firmy Surface measurement systems. Navážka vzorku do křemenné mističky byla 21 mg a teplota v přístroji je mezi 25,2 až 25,4 °C. Měřící program, který byl použit: vzorek byl zatížen dvěma cykly, které mají průběh od relativní vlhkosti 0% po 90% (sorpce) a poté od
90% do 0% RH (desorpce). Tento průběh byl v druhém cyklu zopakován. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 200 sccm.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
Rilpivirin base (50 g; 136 mmol, čistota (HPLC) 96,05 %) se suspenduje v 750 ml 2-Me-THF a 80 ml 2-propanolu a reakční směs se ohřeje na 65 °C. K vzniklému roztoku se při 65 °C přikape předem připravený roztok kyseliny adipové (14 g; 95 mmol) v 225 ml isopropylalkoholu a 35 ml vody. Čirý roztok se ochladí na teplotu 40 °C a přidá se očko Formy A Rilpivirin adipátu (0,5 g). Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu 10 °C. Vyloučená látka se odsaje a promyje minimálním množstvím směsi 2-Me-THF. Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 130 °C. Bylo získáno 45 g (75 % teoretického množství, čistota (HPLC, 98,14 %) krystalové Formy A Rilpivirin adipátu odpovídající RTG záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.
Příklad 2:
Rilpivirin hydrochlorid (2,8 kg; 6,95 mol, čistota (HPLC) 94,18 %) se suspenduje ve směsi 2Me-THF (38 1) a 2-propanolu (4,2 1). Suspenze se ohřeje na teplotu 65 °C. K suspenzi se přilije vodný roztok KOH (585 g v 5,5 1) a reakční směs se intenzivně míchá po dobu 30 minut. Vodná fáze se oddělí a organická fáze se promyje 8 litry vody a poté 5 litry 10% roztoku NaCl. Teplota roztoku se upraví na 60 °C a přidá se roztok kyseliny adipové (411 g;
4,78 mol) v 11,5 1 isopropanolu a 1,8 1 vody. Reakční směs se ochladí na teplotu 40 °C a přidá se očko Formy A Rilpivirin adipátu (30 g). Ze vzniklé suspenze se oddestiluje 30 1 destilátu. Vzniklá suspenze se ochladí na teplotu 10 °C. Vyloučená látka se odsaje a promyje 3 1 acetonu. Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 130 °C. Bylo získáno
2,7 kg (87 % teoretického množství, čistota (HPLC) 99,35 %) krystalové Formy A Rilpivirin adipátu odpovídající RTG záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku
2.
Příklad 3:
Rilivirin Adipát (100 g, 228 mmol, čistota (HPLC) 98,14 %) se za varu rozpustí v 2,5 1 acetonu. Reakční směs se zahustí oddestilováním 1,5 1 acetonu. Vzniklá suspenze se ochladí na 10 °C, odsaje se vyloučená látka a ta se promyje acetonem (0,3 1). Výsledný produkt se pak suší ve vakuové sušárně při teplotě 130 °C. Bylo získáno 92 g (92 % teoretického množství, čistota (HPLC) 99,73 %) formy A Rilpivirin adipátu odpovídající RTG záznamu uvedenému na obrázku 1 a DSC uvedenému na obrázku 2.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Forma A Rilpivirin adipátu vzorce I vykazující tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKat5,6; 9,6; 14,6; 18,2; 22,1 a 25,5 ± 0,2° 2-theta.(i)
- 2. Forma A Rilpivirin adipátu podle nároku 1, která dále vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKaj5,2; 8,5; 12,6; 18,6 a 23,2 ± 0,2° 2-theta.
- 3. Forma A Rilpivirin adipátu podle nároku la 2 vykazující hlavní onset teplotu 203,0 °C při měření diferenční skenovací kalorimetrií (DSC).
- 4. Forma A Rilpivirin adipátu podle nároků 1 až 3 vykazující charakteristická absorpční maxima 3301,2220,1693,1582, 1409,1227 a 1173 cm-1 v IČ spektru.f
- 5. Použití ^ormy A Rilpivirin adipátu charakterizované v nárocích 1 až 4, pro přípravu farmaceutické kompozice.
- 6. Způsob přípravy formy A Rilpivirin adipátu charakterizované v nárocích 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání roztoku Rilpivin báze v éterickém rozpouštědle s roztokem kyseliny adip^/é vCl-C4 alkoholu nebo směsi C1-C4 alkoholu a vody, přidání krystalizačních ok ýormy A Rilpivirin adipátu a ochlazení.
- 7. Způsob přípravy formy A Rilpivirin adipátu podle nároku 6 vyznačující se tím, že éterické rozpouštědlo je vybráno z řady THF, 2-methyltetrahydroíuran (2-Me-THF), cyklopentylmethylether nebo terc-butylmethyl ether (MTBE), výhodně pak 2-MeTHF.
- 8. Způsob přípravy podle nároků 6 vyznačující se tím, že alkohol pro přípravu roztoku kyseliny adipové je vybrán z řady methanol, ethanol, propanol, isopropanol, 2-butanol, výhodně pak isopropanol.
- 9. Způsob přípravy podle nároků 6 vyznačující se tím, že kyselina adipová rozpuštěná v alkoholu se přidává v molámím poměru 0,5 až 1 ekvivalentu k Rilpivirinu bázi a rychlost přidávání se volí taková, aby teplota roztoku Rilpivirinu neklesla pod 40 °C.
- 10. Způsob přípravy podle nároku 6, vyznačující se tím, že Rilpivirin báze se získá buď rozpuštěním Rilpivirinu báze v éterickém rozpouštědle nebo neutralizací vhodné soli Rilpivirinu, nejlépe hydrochloridu, v éterickém rozpouštědle přídavkem roztoku anorganické báze vybrané z LiOH, NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, NaHCOs, a KHCO3, výhodně pak KOH.
- 11. Způsob přípravy podle nároku 6 vyznačující se tím, že se očkuje při teplotě 35 až 45 °C přídavkem 0,5 až 2 % Formy A Rilpivirin adipátu, výhodně pak 1 % Formy A Rilpivirin adipátu.
- 12. Způsob přípravy podle nároků 6 vyznačující se tím, že Rilpivirin báze se připraví buď rozpuštěním v 2-methyltetrahydrofuran (2-Me-THF) nebo vzniká neutralizací Rilpivirin hydrochloridu s použitím KOH ve 2-Me-THF a k roztoku se při teplotě 65 °C přikape roztok kyseliny adipové v isopropanolu v molárním poměru 0,5 až 1 ekvivalentu k Rilpivirinu bázi, následně se při ochlazení na 35 až 45 °C přidají krystalizační oka Formy A Rilpivirin adipátu a po ochlazení na 10 °C se vylučuje žádaný produkt.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-579A CZ2015579A3 (cs) | 2015-08-27 | 2015-08-27 | Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy |
| PCT/CZ2016/000090 WO2017032350A1 (en) | 2015-08-27 | 2016-08-12 | Crystalline form a of rilpivirine adipate and a method of its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-579A CZ2015579A3 (cs) | 2015-08-27 | 2015-08-27 | Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015579A3 true CZ2015579A3 (cs) | 2017-03-08 |
Family
ID=56888875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-579A CZ2015579A3 (cs) | 2015-08-27 | 2015-08-27 | Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015579A3 (cs) |
| WO (1) | WO2017032350A1 (cs) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7638522B2 (en) | 2001-08-13 | 2009-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile |
| JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| WO2009007441A2 (en) | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Crystalline form of (e) 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2 pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
| IN2009CH00856A (cs) * | 2009-04-15 | 2012-04-13 | Matrix Lab Ltd |
-
2015
- 2015-08-27 CZ CZ2015-579A patent/CZ2015579A3/cs unknown
-
2016
- 2016-08-12 WO PCT/CZ2016/000090 patent/WO2017032350A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017032350A1 (en) | 2017-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9376419B2 (en) | Solid forms of nilotinib hydrochloride | |
| US20190092766A1 (en) | Crystalline forms of (3-amino-oxetan-3-ylmethyl)-[2-(5,5-dioxo-5,6,7,9-tetrahydro-5lambda*6*-thia-8-aza-benzocyclohepten-8-yl)-6-methyl-quinazolin-4-yl]-amine | |
| EP3565819A2 (en) | Solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| SK7066Y1 (sk) | Kryštalický dihydrát bilastínu | |
| WO2016169533A1 (en) | A solid form of apremilast and a process for preparing the same | |
| CN104610195A (zh) | 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途 | |
| CA2964198C (en) | Solid forms of nilotinib hydrochloride | |
| CZ2015579A3 (cs) | Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| JP2016535045A (ja) | （２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形 | |
| TWI443100B (zh) | 培美曲塞鹽的製法 | |
| WO2016206662A1 (en) | Ibrutinib hemisulphate | |
| JP2017535533A (ja) | 高純度のアジルサルタンを調製するための方法 | |
| WO2014173377A2 (en) | New crystalline forms of apixaban and a method of their preparation | |
| EP2705034A1 (en) | Crystalline sodium salt of an hiv integrase inhibitor | |
| CZ307492B6 (cs) | Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy | |
| WO2016198031A1 (en) | A salt of bedaquiline with citric acid | |
| CZ2015743A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
| CZ32229U1 (cs) | Soli (S)-2-(4-(piperidin-3-yl)fenyl)-2H-indazol-7-karboxamidu | |
| CZ2015366A3 (cs) | Pevné formy Daclatasviru | |
| CZ2015641A3 (cs) | Soli ceritinibu | |
| CZ2012508A3 (cs) | Nový oxalát TAPENTADOLU a zpusob jeho prípravy | |
| CZ2015522A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
| WO2015067223A1 (en) | L-tartrate salt of (1s,3s,5s)-2-[(2s)-2-amino-2-(3-hydroxytricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-yl) acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile and process for preparation thereof |