CZ2015522A3 - Pevné formy volné báze ceritinibu - Google Patents
Pevné formy volné báze ceritinibu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015522A3 CZ2015522A3 CZ2015-522A CZ2015522A CZ2015522A3 CZ 2015522 A3 CZ2015522 A3 CZ 2015522A3 CZ 2015522 A CZ2015522 A CZ 2015522A CZ 2015522 A3 CZ2015522 A3 CZ 2015522A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ceritinib
- free base
- crystalline form
- ray powder
- theta
- Prior art date
Links
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000012458 free base Substances 0.000 title claims description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 abstract 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- WNCJOPLFICTLPT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-n-(5-methyl-4-piperidin-4-yl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-n-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WNCJOPLFICTLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUBCGAWSWZFYQX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-N-(5-methyl-4-piperidin-4-yl-2-propan-2-yloxyphenyl)-2-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C(C)C)C1=C(C=C(C(=C1)C)C1CCNCC1)OC(C)C)N JUBCGAWSWZFYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- -1 e.g. Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940052129 zykadia Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká pevných forem 5-Chloro-N.sup.2.n.-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-N.sup.4.n.-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu vzorce I, známého jako ceritinib, způsobu jejich přípravy a použití v lékové formě. Ceritinib (CAS no. 1032900-25-6) patří do skupiny inhibitorů kinázy anaplastického lymfomu (ALK) a je určen k léčbě plicních onkologických onemocnění, včetně nemalobuněčného karcinomu plic.
Description
Pevné formy volné báze ceritinibu
Oblast techniky
Vynález se týká pevných forem 5-Chloro-A/2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-A/4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu vzorce (I), známého jako ceritinib, způsobů jejich přípravy a použití v lékové formě.
Ceritinib (CAS no. 1032900-25-6) patří do skupiny inhibitorů kinázy anaplastického lymfomu (ALK) a je určen k léčbě plicních onkologických onemocnění včetně nemalobuněčného karcinomu plic. Volná báze ceritinibu byla pod obchodním názvem Zykadia schválena Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK) dříve léčeným krizotinibem.
Dosavadní stav techniky Příprava ceritinibu a jeho izolace byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 2008/073687 v příkladu 7 (sloučenina 66). V patentové přihlášce WO 2012/082972 byly popsány způsoby přípravy a charakterizace ceritinib dihydrochloridu a dvou krystalických forem volné báze ceritinibu (forma A, B).
Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých krystalických formách, které se považují za polymorfy a hydráty/solváty mající rozdílné krystalové jednotky a tudíž rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci, NMR v pevném stavu, Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody.
Objevování nových pevných fází (polymorfů, solvátů a hydrátů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (polymorfů, solvátů, hydrátů) ceritinibu.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné pevné formy volné báze ceritinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy ceritinibu vzorce I jsou připravovány krystalizací, precipitací nebo odpařením z roztoku ceritinibu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Připravené pevné formy mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem.
Popis obrázků
Obrázek 1: RTG práškový záznam krystalické formy 1 volné báze ceritinibu Obrázek 2: RTG práškový záznam krystalické formy 2 volné báze ceritinibu Obrázek 3: RTG práškový záznam krystalické formy 3 volné báze ceritinibu Obrázek 4: RTG práškový záznam krystalické formy 4 volné báze ceritinibu Obrázek 5: RTG práškový záznam amorfní formy volné báze ceritinibu
Podrobný popis vynálezu
Biologická dostupnost farmaceuticky aktivních látek velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou a pomaleji se rozpouští. Řešením mohou být krystalické formy farmaceuticky aktivních látek s nižší teplotou tání, kdy takovéto upořádání krystalu zaručuje vyšší rozpustnost krystalické formy, nebo použití amorfní formy farmaceuticky aktivní látky.
Tento vynález poskytuje pevné formy volné báze ceritinibu v krystalické podobě, kdy získané krystalické formy vykazují nižší teplotu tání než v případě známých krystalických forem volné báze ceritinibu, a amorfní formu volné báze ceritinibu. Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné pevné formy volné báze ceritinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy ceritinibu mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické nebo amorfní formě. Mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel. Připravené pevné formy ceritinibu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálněchemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Příprava pevných forem ceritinibu (I) podle předloženého vynálezu je provedena krystalizací, precipitací nebo odpařením z roztoku ceritinibu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Jako vhodná rozpouštědla mohou být použity ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, substituovaná aromatická rozpouštědla, estery nebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědly jsou toluen, methanol, ethanol, voda nebo jejich směsi. Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí od -30 °C do bodu varu rozpouštědla. V řešení je upřednostňována amorfní forma volné báze ceritinibu, která má pro svoji amorfní povahu vyšší rozpustnost a biodostupnost než odpovídající krystalické formy. Připravená amorfní forma volné báze ceritinibu vykazuje dostatečně vysokou teplotu skelného přechodu, a je tak dostatečně stabilní pro použití v lékové formě. Z popsaných postupů přípravy krystalických forem volné báze ceritinibu je upřednostňován postup přípravy z methanolu, kdy připravený krystalický produkt vykazuje vhodnou stabilitu pro použití v lékové formě a není solvatován. Krystalické formy ceritinibu lze připravit a izolovat s vysokou chemickou čistotou. Příprava a izolace ceritinibu byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 2008/073687. V patentové přihlášce WO 2012/082972 byly popsány způsoby přípravy a charakterizace ceritinib dihydrochloridu a dvou krystalických forem volné báze ceritinibu (forma A, B). Volná báze ceritinibu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/082972.
Krystalická forma 1 volné báze ceritinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 1 volné báze ceritinibu s použitím záření CuKa jsou: 9,9; 18,1 a 25,2 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 1 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 7,4; 13,0; 14,7 a 20,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1. __Tabulka 1_____
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 1 volné báze ceritinibu 130 °C.
Krystalická forma 2 volné báze ceritinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 2 volné báze ceritinibu s použitím záření CuKa jsou: 4,9; 14,4; 22,0 a 25,6 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 2 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 9,8; 12,3; 17,0 a 18,9 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2. _Tabulka 2_
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 2 volné báze ceritinibu 96 °C.
Krystalická forma 3 volné báze ceritinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Charakteristické difrakční píky krystalické formy 3 volné báze ceritinibu s použitím záření CuKa jsou: 3,9; 12,1; 17,1 a 20,4 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 3 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 5,9; 7,9; 15,8 a 18,6 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3. __Tabulka 3__
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 3 volné báze ceritinibu 80 °C.
Krystalická forma 4 volné báze ceritinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 4 volné báze ceritinibu s použitím záření CuKa jsou: 4,9; 14,3 a 21,8 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 4 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 12,2; 17,0; 18,0 a 24,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4. ___ Tabulka 4_
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 4 volné báze ceritinibu 72 °C. RTG práškový záznam amorfní formy volné báze ceritinibu je uveden na obrázku 5. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy volné báze ceritinibu 65 °C. Připravené pevné formy volné báze ceriíinibu podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Volná báze ceritinibu může být smíchána s uvedenými excipienty, prosítována přes síto a výsledná směs může být ztabletována nebo naplněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem ceritinibu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru XPERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) Záznamy pevných krystalických forem ceritinibu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 2,5-3 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0°C a poté z ohřevu do 300°C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min. Záznam amorfní pevné formy ceritinibu byl naměřen na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5° C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0° C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0. 8.°C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min. Příklady
Krystalická volná báze ceritinibu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/082972. Příklad 1 Příprava krystalické formy 1 volné báze ceritinibu v toluenu
Krystalická volná báze 5-Chloro-vV2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-iV4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 90 mg byla při 110 °C rozpuštěna v 0,3 ml toluenu. Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za atmosférického tlaku při laboratorní teplotě po dobu 48 hod. Výtěžek 87 mg. RTG práškový záznam na obr. 1. Teplota tání podle DSC 130 °C. Příklad 2 Příprava krystalické formy 2 volné báze ceritinibu v methanolu
Krystalická volná báze 5-Chloro-V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-A/4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 95 mg byla při 65 °C rozpuštěna v 1,2 ml methanolu. Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za atmosférického tlaku při laboratorní teplotě po dobu 48 hod. Výtěžek 92 mg. RTG práškový záznam na obr. 2. Teplota tání podle DSC 96 °C. Příklad 3 Příprava krystalické formy 3 volné báze ceritinibu v ethanolu (99 %)
Krystalická volná báze 5-Chloro-A/2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-/V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 92,5 mg byla při 65 °C rozpuštěna v 1,2 ml ethanolu (99,8 %). Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za atmosférického tlaku při laboratorní teplotě po dobu 48 hod. Výtěžek 89,3 mg. RTG práškový záznam na obr. 3. Teplota tání podle DSC 80 °C. Příklad 4 Příprava krystalické formy 4 volné báze ceritinibu v ethanolu (75 %)
Krystalická volná báze 5-Chloro-iV2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 89,1 mg byla při 65 °C rozpuštěna ve 2 ml ethanolu (75 %). Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za atmosférického tlaku při laboratorní teplotě po dobu 48 hod. Výtěžek 85 mg. RTG práškový záznam na obr. 4. Teplota tání podle DSC 72 °C. Příklad 5 Příprava amorfní volné báze ceritinibu
Krystalická volná báze 5-Chloro-V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 90 mg byla při 56 °C rozpuštěna v 6,9 ml acetonu. Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a odpařen na rotační vakuové odparce při 40 °C a tlaku 2 kPa po dobu 30 min. Výtěžek 89 mg. RTG práškový záznam na obr. 5. Teplota skelného přechodu podle DSC 65 °C.
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalická forma 1 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,9; 18,1 a 25,2 ± 0,2° 2-theta.
- 2. Krystalická forma 1 volné báze ceritinibu podle nároku 1, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,4; 13,0; 14,7 a 20,8 ± 0,2° 2-theta.
- 3. Krystalická forma 1 volné báze ceritinibu podle nároků 1 a 2, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 130 °C.
- 4. Způsob přípravy krystalické formy 1 volné báze ceritinibu definované v nárocích 1 až 3, vyznačující se tím, že se ceritinib rozpustí za horka v toluenu a poté se prudce ochladí na teplotu -30 až 0°C.
- 5. Krystalická forma 2 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,9; 14,4; 22,0 a 25,6 ± 0,2° 2-theta.
- 6. Krystalická forma 2 volné báze ceritinibu podle nároku 5, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,8; 12,3; 17,0 a 18,9 ± 0,2° 2-theta.
- 7. Krystalická forma 2 volné báze ceritinibu podle nároků 5 a 6, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 96 °C.
- 8. Způsob přípravy krystalické formy 2 volné báze ceritinibu definované v nárocích 5 až 7, vyznačující se tím, že se ceritinib rozpustí za horka v methanolu a poté se prudce ochladí na teplotu -30 až 0°C.
- 9. Krystalická forma 3 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,9; 12,1; 17,1 a 20,4 ± 0,2° 2-theta.
- 10. Krystalická forma 3 volné báze ceritinibu podle nároku 9, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 5,9; 7,9; 15,8 a 18,6 ± 0,2° 2-theta.
- 11. Krystalická forma 3 volné báze ceritinibu podle nároků 9 a 10, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 80 °C.
- 12. Způsob přípravy krystalické formy 3 volné báze ceritinibu definované v nárocích 9 až 11, vyznačující se tím, že se ceritinib rozpustí za horka vethanolu a poté se prudce ochladí na teplotu -30 až 0°C.
- 13. Krystalická forma 4 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,9; 14,3 a 21,8 ± 0,2° 2-theta.
- 14. Krystalická forma 4 volné báze ceritinibu podle nároku 13, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 12,2; 17,0; 18,0 a 24,3 ± 0,2° 2-theta.
- 15. Krystalická forma 4 volné báze ceritinibu podle nároků 13 a 14, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 72 °C.
- 16. Způsob přípravy krystalické formy 4 volné báze ceritinibu definované v nárocích 13 až 15, vyznačující se tím, že se ceritinib rozpustí za horka ve směsi ethanolu a vody obsahující 50 až 90 hm.% ethanolu, a poté se prudce ochladí na teplotu -30 až 0°C.
- 17. Amorfní forma volné báze ceritinibu.
- 18. Amorfní forma volné báze ceritinibu podle nároku 17, vykazující v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa charakteristické amorfní haló.
- 19. Amorfní forma volné báze ceritinibu podle nároků 17 a 18, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu Tg > 65 °C.
- 20. Způsob přípravy amorfní formy volné báze ceritinibu definované v nárocích 17 až 19, vyznačující se tím, že se ceritinib rozpustí za horka v acetonu a vzniklý roztok je odpařen.
- 21. Použití pevné formy volné báze ceritinibu definované v kterémkoli z předcházejících nároků pro přípravu farmaceutické kompozice.
- 22. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje pevnou formu volné báze ceritinibu definovanou v kterémkoli z předcházejících nároků a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-522A CZ2015522A3 (cs) | 2015-07-28 | 2015-07-28 | Pevné formy volné báze ceritinibu |
| EP16753812.3A EP3328848A1 (en) | 2015-07-28 | 2016-07-28 | Solid forms of ceritinib free base |
| PCT/CZ2016/000082 WO2017016529A1 (en) | 2015-07-28 | 2016-07-28 | Solid forms of ceritinib free base |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-522A CZ2015522A3 (cs) | 2015-07-28 | 2015-07-28 | Pevné formy volné báze ceritinibu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015522A3 true CZ2015522A3 (cs) | 2017-02-08 |
Family
ID=57965510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-522A CZ2015522A3 (cs) | 2015-07-28 | 2015-07-28 | Pevné formy volné báze ceritinibu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015522A3 (cs) |
-
2015
- 2015-07-28 CZ CZ2015-522A patent/CZ2015522A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12410189B2 (en) | Polymorphs and solid forms of (S)-2-2((2-((S)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9- yl)amino)propanamide, and methods of production | |
| US12384758B2 (en) | Crystalline form of LNP023 | |
| KR20210013554A (ko) | Tlr7/tlr8 억제제의 결정질 형태 | |
| EP3205653B1 (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
| KR20190093651A (ko) | ((5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐)아미노)아세트산의 신규한 결정질 형태 및 이의 제조 방법 | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| CZ2016196A3 (cs) | Pevné formy Ibrutinibu | |
| CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
| CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
| CZ2016240A3 (cs) | Soli lenvatinibu | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| US10513500B2 (en) | Crystalline forms of Lesinurad | |
| EP3328848A1 (en) | Solid forms of ceritinib free base | |
| US10016423B2 (en) | Solid forms of nilotinib hydrochloride | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| CZ2015522A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| CZ2015743A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| CZ2015641A3 (cs) | Soli ceritinibu | |
| CZ2015834A3 (cs) | Pevná forma dapagliflozinu | |
| WO2017029408A1 (en) | Solid state forms of sofosbuvir | |
| WO2022224269A1 (en) | Co-crystals, salts and solid forms of niraparib | |
| WO2016127962A1 (en) | An amorphous solid form of suvorexant with sulphuric acid | |
| CZ2017646A3 (cs) | Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou |