CZ2015522A3 - Pevné formy volné báze ceritinibu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká pevných forem 5-Chloro-N.sup.2.n.-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-N.sup.4.n.-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu vzorce I, známého jako ceritinib, způsobu jejich přípravy a použití v lékové formě. Ceritinib (CAS no. 1032900-25-6) patří do skupiny inhibitorů kinázy anaplastického lymfomu (ALK) a je určen k léčbě plicních onkologických onemocnění, včetně nemalobuněčného karcinomu plic.

Description

Pevné formy volné báze ceritinibu

Oblast techniky

Vynález se týká pevných forem 5-Chloro-A/2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-A/4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu vzorce (I), známého jako ceritinib, způsobů jejich přípravy a použití v lékové formě.

Ceritinib (CAS no. 1032900-25-6) patří do skupiny inhibitorů kinázy anaplastického lymfomu (ALK) a je určen k léčbě plicních onkologických onemocnění včetně nemalobuněčného karcinomu plic. Volná báze ceritinibu byla pod obchodním názvem Zykadia schválena Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK) dříve léčeným krizotinibem.

Dosavadní stav techniky Příprava ceritinibu a jeho izolace byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 2008/073687 v příkladu 7 (sloučenina 66). V patentové přihlášce WO 2012/082972 byly popsány způsoby přípravy a charakterizace ceritinib dihydrochloridu a dvou krystalických forem volné báze ceritinibu (forma A, B).

Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých krystalických formách, které se považují za polymorfy a hydráty/solváty mající rozdílné krystalové jednotky a tudíž rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci, NMR v pevném stavu, Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody.

Objevování nových pevných fází (polymorfů, solvátů a hydrátů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (polymorfů, solvátů, hydrátů) ceritinibu.

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné pevné formy volné báze ceritinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy ceritinibu vzorce I jsou připravovány krystalizací, precipitací nebo odpařením z roztoku ceritinibu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Připravené pevné formy mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem.

Popis obrázků

Obrázek 1: RTG práškový záznam krystalické formy 1 volné báze ceritinibu Obrázek 2: RTG práškový záznam krystalické formy 2 volné báze ceritinibu Obrázek 3: RTG práškový záznam krystalické formy 3 volné báze ceritinibu Obrázek 4: RTG práškový záznam krystalické formy 4 volné báze ceritinibu Obrázek 5: RTG práškový záznam amorfní formy volné báze ceritinibu

Podrobný popis vynálezu

Biologická dostupnost farmaceuticky aktivních látek velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou a pomaleji se rozpouští. Řešením mohou být krystalické formy farmaceuticky aktivních látek s nižší teplotou tání, kdy takovéto upořádání krystalu zaručuje vyšší rozpustnost krystalické formy, nebo použití amorfní formy farmaceuticky aktivní látky.

Tento vynález poskytuje pevné formy volné báze ceritinibu v krystalické podobě, kdy získané krystalické formy vykazují nižší teplotu tání než v případě známých krystalických forem volné báze ceritinibu, a amorfní formu volné báze ceritinibu. Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné pevné formy volné báze ceritinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy ceritinibu mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické nebo amorfní formě. Mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel. Připravené pevné formy ceritinibu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálněchemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Příprava pevných forem ceritinibu (I) podle předloženého vynálezu je provedena krystalizací, precipitací nebo odpařením z roztoku ceritinibu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Jako vhodná rozpouštědla mohou být použity ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, substituovaná aromatická rozpouštědla, estery nebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědly jsou toluen, methanol, ethanol, voda nebo jejich směsi. Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí od -30 °C do bodu varu rozpouštědla. V řešení je upřednostňována amorfní forma volné báze ceritinibu, která má pro svoji amorfní povahu vyšší rozpustnost a biodostupnost než odpovídající krystalické formy. Připravená amorfní forma volné báze ceritinibu vykazuje dostatečně vysokou teplotu skelného přechodu, a je tak dostatečně stabilní pro použití v lékové formě. Z popsaných postupů přípravy krystalických forem volné báze ceritinibu je upřednostňován postup přípravy z methanolu, kdy připravený krystalický produkt vykazuje vhodnou stabilitu pro použití v lékové formě a není solvatován. Krystalické formy ceritinibu lze připravit a izolovat s vysokou chemickou čistotou. Příprava a izolace ceritinibu byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 2008/073687. V patentové přihlášce WO 2012/082972 byly popsány způsoby přípravy a charakterizace ceritinib dihydrochloridu a dvou krystalických forem volné báze ceritinibu (forma A, B). Volná báze ceritinibu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/082972.

Krystalická forma 1 volné báze ceritinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 1 volné báze ceritinibu s použitím záření CuKa jsou: 9,9; 18,1 a 25,2 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 1 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 7,4; 13,0; 14,7 a 20,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1. __Tabulka 1_____

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 1 volné báze ceritinibu 130 °C.

Krystalická forma 2 volné báze ceritinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 2 volné báze ceritinibu s použitím záření CuKa jsou: 4,9; 14,4; 22,0 a 25,6 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 2 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 9,8; 12,3; 17,0 a 18,9 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2. _Tabulka 2_

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 2 volné báze ceritinibu 96 °C.

Krystalická forma 3 volné báze ceritinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.

Charakteristické difrakční píky krystalické formy 3 volné báze ceritinibu s použitím záření CuKa jsou: 3,9; 12,1; 17,1 a 20,4 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 3 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 5,9; 7,9; 15,8 a 18,6 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3. __Tabulka 3__

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 3 volné báze ceritinibu 80 °C.

Krystalická forma 4 volné báze ceritinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 4 volné báze ceritinibu s použitím záření CuKa jsou: 4,9; 14,3 a 21,8 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 4 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 12,2; 17,0; 18,0 a 24,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4. ___ Tabulka 4_

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 4 volné báze ceritinibu 72 °C. RTG práškový záznam amorfní formy volné báze ceritinibu je uveden na obrázku 5. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy volné báze ceritinibu 65 °C. Připravené pevné formy volné báze ceriíinibu podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Volná báze ceritinibu může být smíchána s uvedenými excipienty, prosítována přes síto a výsledná směs může být ztabletována nebo naplněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem ceritinibu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Experimentální část RTG prášková difrakce

Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru XPERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.

Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) Záznamy pevných krystalických forem ceritinibu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 2,5-3 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0°C a poté z ohřevu do 300°C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min. Záznam amorfní pevné formy ceritinibu byl naměřen na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5° C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0° C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0. 8.°C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min. Příklady

Krystalická volná báze ceritinibu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/082972. Příklad 1 Příprava krystalické formy 1 volné báze ceritinibu v toluenu

Krystalická volná báze 5-Chloro-vV2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-iV4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 90 mg byla při 110 °C rozpuštěna v 0,3 ml toluenu. Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za atmosférického tlaku při laboratorní teplotě po dobu 48 hod. Výtěžek 87 mg. RTG práškový záznam na obr. 1. Teplota tání podle DSC 130 °C. Příklad 2 Příprava krystalické formy 2 volné báze ceritinibu v methanolu

Krystalická volná báze 5-Chloro-V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-A/4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 95 mg byla při 65 °C rozpuštěna v 1,2 ml methanolu. Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za atmosférického tlaku při laboratorní teplotě po dobu 48 hod. Výtěžek 92 mg. RTG práškový záznam na obr. 2. Teplota tání podle DSC 96 °C. Příklad 3 Příprava krystalické formy 3 volné báze ceritinibu v ethanolu (99 %)

Krystalická volná báze 5-Chloro-A/2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-/V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 92,5 mg byla při 65 °C rozpuštěna v 1,2 ml ethanolu (99,8 %). Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za atmosférického tlaku při laboratorní teplotě po dobu 48 hod. Výtěžek 89,3 mg. RTG práškový záznam na obr. 3. Teplota tání podle DSC 80 °C. Příklad 4 Příprava krystalické formy 4 volné báze ceritinibu v ethanolu (75 %)

Krystalická volná báze 5-Chloro-iV2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 89,1 mg byla při 65 °C rozpuštěna ve 2 ml ethanolu (75 %). Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za atmosférického tlaku při laboratorní teplotě po dobu 48 hod. Výtěžek 85 mg. RTG práškový záznam na obr. 4. Teplota tání podle DSC 72 °C. Příklad 5 Příprava amorfní volné báze ceritinibu

Krystalická volná báze 5-Chloro-V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 90 mg byla při 56 °C rozpuštěna v 6,9 ml acetonu. Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a odpařen na rotační vakuové odparce při 40 °C a tlaku 2 kPa po dobu 30 min. Výtěžek 89 mg. RTG práškový záznam na obr. 5. Teplota skelného přechodu podle DSC 65 °C.

Claims (22)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Krystalická forma 1 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,9; 18,1 a 25,2 ± 0,2° 2-theta.
2. 2. Krystalická forma 1 volné báze ceritinibu podle nároku 1, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,4; 13,0; 14,7 a 20,8 ± 0,2° 2-theta.
3. 3. Krystalická forma 1 volné báze ceritinibu podle nároků 1 a 2, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 130 °C.
4. 4. Způsob přípravy krystalické formy 1 volné báze ceritinibu definované v nárocích 1 až 3, vyznačující se tím, že se ceritinib rozpustí za horka v toluenu a poté se prudce ochladí na teplotu -30 až 0°C.
5. 5. Krystalická forma 2 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,9; 14,4; 22,0 a 25,6 ± 0,2° 2-theta.
6. 6. Krystalická forma 2 volné báze ceritinibu podle nároku 5, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,8; 12,3; 17,0 a 18,9 ± 0,2° 2-theta.
7. 7. Krystalická forma 2 volné báze ceritinibu podle nároků 5 a 6, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 96 °C.
8. 8. Způsob přípravy krystalické formy 2 volné báze ceritinibu definované v nárocích 5 až 7, vyznačující se tím, že se ceritinib rozpustí za horka v methanolu a poté se prudce ochladí na teplotu -30 až 0°C.
9. 9. Krystalická forma 3 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,9; 12,1; 17,1 a 20,4 ± 0,2° 2-theta.
10. 10. Krystalická forma 3 volné báze ceritinibu podle nároku 9, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 5,9; 7,9; 15,8 a 18,6 ± 0,2° 2-theta.
11. 11. Krystalická forma 3 volné báze ceritinibu podle nároků 9 a 10, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 80 °C.
12. 12. Způsob přípravy krystalické formy 3 volné báze ceritinibu definované v nárocích 9 až 11, vyznačující se tím, že se ceritinib rozpustí za horka vethanolu a poté se prudce ochladí na teplotu -30 až 0°C.
13. 13. Krystalická forma 4 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,9; 14,3 a 21,8 ± 0,2° 2-theta.
14. 14. Krystalická forma 4 volné báze ceritinibu podle nároku 13, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 12,2; 17,0; 18,0 a 24,3 ± 0,2° 2-theta.
15. 15. Krystalická forma 4 volné báze ceritinibu podle nároků 13 a 14, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 72 °C.
16. 16. Způsob přípravy krystalické formy 4 volné báze ceritinibu definované v nárocích 13 až 15, vyznačující se tím, že se ceritinib rozpustí za horka ve směsi ethanolu a vody obsahující 50 až 90 hm.% ethanolu, a poté se prudce ochladí na teplotu -30 až 0°C.
17. 17. Amorfní forma volné báze ceritinibu.
18. 18. Amorfní forma volné báze ceritinibu podle nároku 17, vykazující v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa charakteristické amorfní haló.
19. 19. Amorfní forma volné báze ceritinibu podle nároků 17 a 18, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu Tg > 65 °C.
20. 20. Způsob přípravy amorfní formy volné báze ceritinibu definované v nárocích 17 až 19, vyznačující se tím, že se ceritinib rozpustí za horka v acetonu a vzniklý roztok je odpařen.
21. 21. Použití pevné formy volné báze ceritinibu definované v kterémkoli z předcházejících nároků pro přípravu farmaceutické kompozice.
22. 22. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje pevnou formu volné báze ceritinibu definovanou v kterémkoli z předcházejících nároků a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.