CN109071519A - 阿齐沙坦及其制造方法 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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Abstract

根据本发明，提供阿齐沙坦及其制造方法，所述阿齐沙坦的特征在于，根据使用Cu‑Kα线的X射线衍射，至少在2θ＝9.4±0.2°、11.5±0.2°、13.3±0.2°、14.8±0.2°、26.0±0.2°赋予特征峰。

Description

阿齐沙坦及其制造方法
技术领域
本发明涉及阿齐沙坦(化学名称：1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1'-联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)及其制造方法。
背景技术
由下述式(1)
【化1】
表示的阿齐沙坦(化学名称：1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1'-联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)是作为治疗药非常有用的化合物，所述治疗药作为血管紧张素II受体拮抗药显示出优异的效果(专利文献1)。
阿齐沙坦采用以下这样的方法合成。
【化2】
即，将由上述式(3)表示的2-乙氧基-1-[[2’-(肟基甲酰氨基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸烷基酯(以下也有时简称为“偕胺肟化合物”)直接用于环化反应，或者进行用酯保护基保护该偕胺肟化合物的羟基的酯保护反应，制成由上述式(4)表示的2-乙氧基-1-[[2’-(烷氧基-羰氧基甲脒基(カルボニルオキシカルバムイミドイル))联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸烷基酯(以下也有时简称为“含有酯保护基的化合物”)后，进行环化反应，制造由上述式(2)表示的2-乙氧基-1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸烷基酯(以下也有时简称为“阿齐沙坦烷基酯”)。而且，最后通过使该阿齐沙坦烷基酯水解，从而制造由上述式(1)表示的阿齐沙坦(例如参照专利文献1～3、非专利文献1)。
采用以上这样的方法得到的阿齐沙坦，希望是非常高纯度的产物，对各种合成方法、精制方法进行了研究。
另外，已知该阿齐沙坦具有结晶多形。在此，具有结晶多形意指在同一分子中存在结晶结构不同的多个晶型。结晶多形中的各晶型多是外观、溶解性、熔点、溶出率、生物利用度、稳定性、有效性等与作为医药品的品质有关的特性不同。
在专利文献1中，记载了通过在从水解后的反应溶液中将溶剂馏除而得到的残渣中加入醋酸乙酯，结晶化，从而得到具有156～157℃的熔点的无色棱柱晶的阿齐沙坦。
另外，在非专利文献1中记载了通过对反应后的溶液进行中和处理，将得到的结晶用乙醇清洗，从而得到具有212～214℃的熔点的无色棱柱晶的阿齐沙坦。
进而，在非专利文献2中，记载了如下方法：从丙酮与水的混合溶剂中得到阿齐沙坦的粗结晶后，通过在丙酮中悬浮，搅拌1小时，从而得到熔点208～211℃的白色结晶的阿齐沙坦。
但是，报道了采用这些方法合成的阿齐沙坦的各结晶具有比较低的溶解度、生物利用度(专利文献2)。
因此，专利文献2中记载了具有更优异的物理化学的性质、特别是具有相对高的溶解度、生物利用度和/或有效性的阿齐沙坦的晶型A～K的制造方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特许2645962号公报
专利文献2：特表2014-530805号公报
专利文献3：特表2014-505097号公报
非专利文献
非专利文献1：Journal of Medicinal Chemistry，(美国)，1996年，第39卷，第5228-5235页
非专利文献2：Organic Process Research and Development，(美国)2013年，第17卷，第77-86页
发明内容
发明要解决的课题
一般在将化合物用作医药品原药的情况下，希望是非常高纯度的化合物。使用有机溶剂的重结晶法等方法的精制效果高，因此适合采用。
但是，本发明人采用专利文献1、非专利文献1和2中记载的方法合成阿齐沙坦时，获知得到的阿齐沙坦的各结晶对于有机溶剂是非常难溶性的。进而，采用专利文献2中记载的方法合成阿齐沙坦的晶型A～K时，虽然对于酸性水溶液的溶解度与采用专利文献1、非专利文献1和2中记载的方法得到的现有的结晶相比得到了改善，但对于有机溶剂的溶解度仍低。因此，与现有的阿齐沙坦的结晶同样，在使用有机溶剂进行精制操作的情况下，需要大量的有机溶剂。因此，在工业上进行精制的情况下存在大的问题。
因此，希望开发对于有机溶剂可溶、可采用使用有机溶剂的重结晶法的阿齐沙坦的结晶。
本发明的第1课题在于提供在有机溶剂中的溶解性得到改善的、具有新型的晶型的阿齐沙坦的结晶及其制造方法。
另外，本发明人等进行了研究，结果获知即使按照上述专利文献1-3和非专利文献1的方法制造阿齐沙坦，也存在难以减少的杂质。对该杂质进行了分析，结果获知为由下述式(5)
【化3】
表示的阿齐沙坦二聚化的杂质(以下有时简称为“阿齐沙坦二聚体”)。
认为上述阿齐沙坦二聚体如下所述合成。即，在制造阿齐沙坦时的上述环化反应中，由下述式(3)
【化4】
(式中，R1为烷基)
表示的未反应的偕胺肟化合物与由下述式(1)
【化5】
表示的阿齐沙坦首先反应，制造由下述式(6)
【化6】
(式中，R1为烷基)
表示的阿齐沙坦烷基酯的二聚体(以下也有时简称为“阿齐沙坦烷基酯二聚体”)。其次，认为该阿齐沙坦烷基酯二聚体是直接被水解副产的物质。即，认为在制造阿齐沙坦时其他反应同时进行而被制造的物质(即，即使使原料等高纯度化在反应时也生成的物质)。
进而，该杂质(阿齐沙坦二聚体)对于现有的方法而言，从最终生成物中减少困难。另外，水解前的阿齐沙坦烷基酯二聚体也同样难以除去。因此，在现有的方法中，为了进一步减少阿齐沙坦二聚体，必须反复进行精制操作，在操作性或收率的方面，在工业上制造时有改善的余地。
本发明的第2课题在于提供高纯度的阿齐沙坦的制造方法，其能够从包含作为杂质的阿齐沙坦二聚体的粗阿齐沙坦中特别选择性地减少阿齐沙坦二聚体的含量。
用于解决课题的手段
本发明人对于上述第1课题进行了认真研究。其结果发现：通过在将阿齐沙坦溶解于二甲基甲酰胺所得的溶液中加入酮类和/或酯类的溶剂使其析出而得到的阿齐沙坦的结晶，其晶型与现有的晶型不同的结晶形态。而且发现：该阿齐沙坦的结晶是对于包括甲醇、乙醇等醇类或醋酸乙酯等酯类的各种溶剂的溶解度非常高的结晶，完成了第1本发明。
即，第1本发明为阿齐沙坦，根据使用Cu-Kα线的X射线衍射，其具有至少在2θ＝9.4±0.2°、11.5±0.2°、13.3±0.2°、14.8±0.2°、26.0±0.2°赋予特征峰的结晶结构。应予说明，本说明书中，有时将具有该结晶结构的本发明的阿齐沙坦称为“阿齐沙坦M型结晶”。
第1本发明的阿齐沙坦M型结晶的由差示扫描量热(DSC)测定所确定的熔点为115℃以上且135℃以下。
第1本发明为阿齐沙坦M型结晶的制造方法，其特征在于，在通过将阿齐沙坦溶解于二甲基甲酰胺而得到的溶液中加入酮类和/或酯类的溶剂，使阿齐沙坦M型结晶析出。
另外，本发明人为了解决上述第2课题反复认真研究。具体地，对于从粗阿齐沙坦的溶液中将上述阿齐沙坦二聚体有效地除去的方法进行了研究。其结果发现：通过使粗阿齐沙坦溶解的溶液接触活性炭，从而使将活性炭除去后的溶液中的上述阿齐沙坦二聚体的含量大幅地减少，完成了第2本发明。
即，第2本发明为阿齐沙坦的制造方法，其特征在于，使包含由下述式(5)
【化7】
表示的阿齐沙坦二聚体的粗阿齐沙坦溶解的溶液与活性炭接触后，将由下述式(1)
【化8】
表示的阿齐沙坦的结晶从该溶液中分离。
再有，第2本发明中，上述活性炭优选采用BET法求出的比表面积为1000～3500m2/g并且累计细孔容积为0.6～1.5mL/g。
另外，上述粗阿齐沙坦为将由下述式(2)
【化9】
(式中，R1为烷基)
表示的阿齐沙坦烷基酯利用无机碱水解得到的情况下，发挥特别优异的效果。
发明的效果
采用第1本发明的方法得到的阿齐沙坦M型结晶具有新型的结晶结构，与已知的阿齐沙坦结晶相比，对于醇类、酯类、酮类、醚类的各有机溶剂的溶解度极高。因此，就阿齐沙坦M型结晶而言，重结晶时的有机溶剂的必要量为少量即可，能够容易地进行使用精制效率高的有机溶剂的精制操作，其工业上的利用价值高。特别是作为需要高纯度的原药的医药品等的中间体，能够最适合地利用。
采用第2本发明的方法，特别是不必反复进行精制操作，能够采用有效率的且简便的方法制造作为杂质的阿齐沙坦二聚体的含量减少的高纯度的阿齐沙坦。
附图说明
图1为实施例1中制造的本发明的阿齐沙坦M型结晶的X射线衍射图。
图2为实施例1中制造的本发明的阿齐沙坦M型结晶的DSC图。
图3为比较例1中制造的现有的阿齐沙坦结晶(专利文献2中的晶型A)的X射线衍射图。
图4为比较例1中制造的现有的阿齐沙坦结晶(专利文献2中的晶型A)的DSC图。
具体实施方式
以下对于第1本发明和第2本发明分别进行说明。
1.第1本发明
(阿齐沙坦M型结晶)
本发明的阿齐沙坦M型结晶为如下的化合物：根据使用Cu-Kα线的X射线衍射，至少在2θ＝9.4±0.2°、11.5±0.2°、13.3±0.2°、14.8±0.2°、26.0±0.2°具有特征峰。应予说明，作为X射线衍射角的测定误差的±0.2°包含通过四舍五入而成为±0.2°的范围。将该阿齐沙坦M型结晶的X射线衍射测定结果示于图1中。
其中，本发明中的特征峰是指在2θ＝9.4±0.2°具有强度成为最大的峰、同时在2θ＝11.5±0.2°、13.3±0.2°、14.8±0.2°、26.0±0.2°出现相对于最大峰强度(2θ＝9.4±0.2°的峰强度)具有7％以上的强度的峰。相对于最大峰强度具有不到7％的强度的峰视为噪音等，不相当于本发明中的特征峰。
在下述的实施例中将详细地说明，本发明的阿齐沙坦M型结晶与专利文献1～3、非专利文献1、2中记载的已知的阿齐沙坦结晶相比，对于甲醇或乙醇等醇类；醋酸乙酯等酯类；丙酮等酮类；四氢呋喃等醚类的有机溶剂的溶解性得到了改善。具体地，在室温下，阿齐沙坦M型结晶与已知的阿齐沙坦结晶相比，在等量的甲醇中能够溶解约7～10倍。
另外，本发明中的阿齐沙坦M型结晶显示出比已知的阿齐沙坦结晶低的熔点。具体地，由差示扫描量热(DSC)测定所确定的熔点为115℃以上且135℃以下。本发明中，由差示扫描量热(DSC)测定所确定的熔点是指通过测定得到的吸热峰的峰顶温度。
(阿齐沙坦M型结晶的制造方法)
本发明中的阿齐沙坦M型结晶能够通过如下制造：在通过将阿齐沙坦溶解于二甲基甲酰胺而得到的溶液中加入酮类和/或酯类的溶剂，使阿齐沙坦M型结晶析出。
采用本发明的制造方法得到的阿齐沙坦M型结晶具有新型的结晶结构，与已知的阿齐沙坦结晶相比，对于醇类、酯类、酮类、醚类的有机溶剂的溶解度极高。
(阿齐沙坦)
对本发明中所使用的阿齐沙坦并无特别限制，能够使用采用公知的方法制造的阿齐沙坦。例如，能够采用专利文献1中记载的方法，即，通过将阿齐沙坦甲酯(化学名称：甲基-1-[[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯)在甲醇与氢氧化锂水溶液的混合溶液中边加热回流边使其反应3小时而制造(参照专利文献1、实施例1e)。
本发明中所使用的阿齐沙坦由于暂且形成溶液状态，因此对其晶型等并无特别限定，例如可以是非专利文献1、2和专利文献1、2中记载的晶型、无定形、有机胺盐、或它们混合的形态，可以是粉末、块状物、或它们混合的形状，可以是无水物、水合物、溶剂合物、或者它们混合的形态。在为水合物或溶剂合物的情况下，对水或溶剂的分子数并无特别限制。另外，由于在阿齐沙坦M型结晶的制造时使用二甲基甲酰胺和酮类和/或酯类的溶剂，因此可以是含有该有机溶剂的湿体，对于其他的溶剂，在结晶化时也可在不产生影响的范围内残留。具体地，可以以该阿齐沙坦的50质量％以下的量残留。最优选不含该有机溶剂以外的溶剂。另外，对使用的阿齐沙坦的纯度并无特别限制，能够将采用上述制造方法得到的产物直接使用。不过，为了进一步提高最终得到的阿齐沙坦M型结晶的纯度，优选采用一般的精制方法例如重结晶、再浆化、柱色谱等方法根据需要精制1次以上，将产物作为阿齐沙坦利用。
具体地，优选使用在下述的实施例中记载的高效液相色谱(HPLC)的条件下测定时阿齐沙坦的峰面积比例为95％以上的阿齐沙坦。另外，以得到对于有机溶剂的溶解度高的结晶为目的，也能够使用在上述HPLC的纯度测定中阿齐沙坦的峰面积比例成为100％的阿齐沙坦。
(阿齐沙坦溶液的调制方法)
根据本发明的阿齐沙坦M型结晶的制造方法首先通过将阿齐沙坦溶解于二甲基甲酰胺而得到阿齐沙坦溶液。此时，对使用的二甲基甲酰胺并无特别限制，能够直接使用市售的产品。二甲基甲酰胺的使用量可根据使用的阿齐沙坦的晶型适当地确定，一般地，相对于阿齐沙坦1g，可规定为0.5mL以上且10mL以下。如果二甲基甲酰胺的使用量增多，则收率降低，因此优选规定为0.5mL以上且5mL以下。应予说明，本发明中的溶剂的体积规定为25℃下的体积。另外，使阿齐沙坦溶解时的温度可根据使用的阿齐沙坦的晶型和二甲基甲酰胺的量适当地确定，优选在10℃以上且50℃以下的范围内使其溶解。再有，当然，在存在没有完全地溶解阿齐沙坦的情况下，也能够将没有溶解的阿齐沙坦过滤分离来处理。进而，对本发明中得到阿齐沙坦溶液的方法并无特别限制，可将阿齐沙坦和二甲基甲酰胺混合来调整溶液，对混合的方法、顺序也无特别限制。
(阿齐沙坦M型结晶的结晶化)
根据本发明的阿齐沙坦M型结晶的制造方法，其特征在于，在得到的阿齐沙坦溶液中加入酮类和/或酯类的溶剂，使阿齐沙坦M型结晶析出。通过采用本方法，从而能够以高收率得到在有机溶剂中的溶解度得到了改善的阿齐沙坦M型结晶。本发明中，在阿齐沙坦溶液中加入的溶剂可以选自：丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、二异丁基酮、环己酮等酮类；和/或醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯等酯类。为了得到更高纯度的阿齐沙坦，优选加入酯类的溶剂，其中最优选使用醋酸乙酯。另外，在本发明中，也能够将这些酮类的溶剂与酯类的溶剂混合而加入。本发明中，通过加入酮类和/或酯类的溶剂而使阿齐沙坦析出，从而能够使对于有机溶剂的溶解性提高的阿齐沙坦M型结晶析出。
本发明中，加入阿齐沙坦溶液中的酮类和/或酯类的溶剂的使用量可根据选择的溶剂的种类适当地确定。通常，相对于上述阿齐沙坦溶液的调制中使用的二甲基甲酰胺1mL，可规定为1mL以上且50mL以下，如果考虑收率、操作性，优选规定为5mL以上且20mL以下。此时，对加入酮类和/或酯类的溶剂的温度并无特别限制，也能够在确认阿齐沙坦溶解于二甲基甲酰胺后在该温度下立即加入，更优选在30℃以下加入。通过在30℃以下加入，从而能够抑制热分解引起的杂质的增加，得到的阿齐沙坦M型结晶的纯度也成为更高纯度。另外，对加入酮类和/或酯类的溶剂的方法也无特别限制，一次加入全部量的方法、分数次加入的方法都能够采用。本发明中，加入酮类和/或酯类的溶剂后，通过在一定温度下进行搅拌，从而使阿齐沙坦M型结晶析出。此时保持的温度可规定为-5℃以上且30℃以下，为了以更高收率得到阿齐沙坦，优选在0℃以上且10℃以下保持。另外，保持的时间可根据保持的温度适当地确定，优选通常规定为5小时以上。另外，此时，在阿齐沙坦的结晶难以析出的情况下，也能够添加种晶。
这样析出的阿齐沙坦M型结晶，通过过滤、离心分离等固液分离后，通过采用自然干燥、送风干燥、真空干燥等方法进行干燥，从而能够离析。
采用本方法得到的阿齐沙坦是具有新型的结晶结构的阿齐沙坦M型结晶。本发明的阿齐沙坦M型结晶，对于有机溶剂的溶解度得到改善，与已知的晶型相比，对于醇类、酯类、酮类、醚类的溶剂的溶解度极高。因此，将阿齐沙坦M型结晶作为对象进行精制操作的情况下，能够使用醇类、酯类、酮类、醚类的各溶剂容易地进行重结晶等精制操作。
2.第2本发明
本发明为阿齐沙坦的制造方法，其特征在于，使包含作为杂质的阿齐沙坦二聚体的粗阿齐沙坦的溶液与活性炭接触后，将阿齐沙坦的结晶从该溶液中分离。
(粗阿齐沙坦)
本发明中，粗阿齐沙坦意指包含作为杂质的阿齐沙坦二聚体的阿齐沙坦。本发明中，对粗阿齐沙坦并无特别限制，能够使用采用公知的方法制造的粗阿齐沙坦。例如，能够使用上述第1发明中记载的阿齐沙坦。粗阿齐沙坦可以是在高效液相色谱(HPLC)分析中96.0～99.0％纯度的阿齐沙坦(本发明中，纯度、杂质的比例(％)为采用HPLC测定时的面积％的值)。这样的粗阿齐沙坦能够通过使阿齐沙坦烷基酯水解而适宜地制造。另外，在成为精制的对象的粗阿齐沙坦中也可包含0.01～0.50％的上述阿齐沙坦二聚体。本发明中，由于能够高效率地减少上述阿齐沙坦二聚体，因此也可以以上述比例含有上述阿齐沙坦二聚体。
首先，对成为精制的对象的粗阿齐沙坦的制造方法进行说明。成为要减少的对象的阿齐沙坦二聚体认为如下所述副产。即，作为原料使用的偕胺肟化合物(式(3)的化合物)在使该偕胺肟化合物环化时首先与认为已生成的阿齐沙坦(式(1)的化合物)反应，生成阿齐沙坦烷基酯二聚体。接下来认为由该阿齐沙坦烷基酯二聚体得到阿齐沙坦二聚体。因此，首先对于该阿齐沙坦烷基酯的制造方法进行说明。
(原料化合物；阿齐沙坦烷基酯的合成)
对该水解反应中使用的阿齐沙坦烷基酯并无特别限制，能够使用采用公知的方法制造的阿齐沙坦烷基酯。例如，能够直接使用采用专利文献1～3、非专利文献1中记载的方法制造的阿齐沙坦烷基酯。具体地，能够按照以下的反应式制造。
【化10】
由上述式(3)表示的偕胺肟化合物为公知的化合物，其制造方法记载于非专利文献1、专利文献1。即，在碱的存在下使由上述式(3)表示的偕胺肟化合物与由XCOOR2表示的化合物反应，进行酯保护反应，制造了由上述式(4)表示的含有酯保护基的化合物后，进行环化反应，制造由上述式(2)表示的阿齐沙坦烷基酯。
采用本发明的方法，能够高效率地减少上述阿齐沙坦二聚体。但是，从最终得到的阿齐沙坦的纯度越高越好出发，优选采用以下的方法合成阿齐沙坦烷基酯(式(2)的化合物)。
通过采用以下的方法制造阿齐沙坦烷基酯，从而能够减少作为阿齐沙坦二聚体的前体的阿齐沙坦烷基酯二聚体、其他的前体杂质，能够使成为原料的阿齐沙坦烷基酯高纯度化。其结果最终得到的阿齐沙坦的纯度也变得更高纯度。
(偕胺肟化合物的酯保护反应)
上述反应式中，与由上述式(3)表示的偕胺肟化合物反应的XCOOR2的X为卤素原子，R2与由上述式(4)表示的含有酯保护基的化合物中的R2相同，是保护羟基的保护基。
上述R2可列举出保护羟基的、一般的保护基。具体地，可列举出可具有取代基的烷基、苄基、可具有取代基的苯基等。其中，如果考虑工业上的获得的容易性、含有酯保护基的化合物的作用、最终除去等，优选为碳数1～8的未取代烷基。该未取代烷基可以为直链状的烷基，也可以为分支状的烷基。
如果具体地例示上述XCOOR2，则可列举出氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸戊酯、氯甲酸-2-乙基己酯、氯甲酸己酯、氯甲酸庚酯、氯甲酸氯甲酯、氯甲酸-2-氯乙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸-4-氯苯酯等。其中，如果考虑工业上的获得的容易性、反应性和含有酯保护基的化合物的作用等，优选使用氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯等。
对上述XCOOR2的使用量并无特别限制。具体地，相对于由上述式(3)表示的化合物1摩尔，XCOOR2的使用量可规定为1～5摩尔。
酯保护反应在碱的存在下进行。如果例示使用的碱，能够列举出碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂等无机碱；甲胺、乙胺、三甲胺、三乙胺、二异丙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌嗪、吡咯烷、苯胺、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一碳烯、N-甲基吗啉等有机碱。其中，如果考虑反应的进行性、除去容易性、后工序中的处理等，优选为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺的有机碱。就上述的碱而言，能够使用1种，也能够使用多种碱。在使用多种碱的情况下，作为基准的碱的量为多种碱的合计量。
对上述碱的使用量并无特别限制。具体地，相对于由上述式(3)表示的偕胺肟化合物1摩尔，上述碱的使用量可规定为1～5摩尔。再有，如后所述，在将含有酯基的化合物环化时，优选在碱的存在下实施。因此，在将该反应中得到的含有酯基的化合物环化的情况下，也能够在上述碱残存的状态下实施环化反应。
另外，使用的溶剂可从不与XCOOR2反应的非质子性溶剂中选择。具体地，能够列举出苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二噁烷等。这些反应溶剂可使用1种，也可使用2种以上的混合溶剂。
就反应而言，优选在碱的存在下、溶剂中、以由上述式(3)表示的偕胺肟化合物和上述XCOOR2充分地接触的方式进行搅拌混合。对将这些成分导入反应容器中的顺序并无特别限制。作为优选的方法，优选预先在溶剂中加入由上述式(3)表示的偕胺肟化合物和上述碱，接下来，加入根据需要用溶剂稀释的XCOOR2。此时，为了防止急剧的发热，优选滴入XCOOR2。此外，对进行上述反应时的条件并无特别限制。反应温度优选为-10～10℃。另外，就反应时间而言，可边监控作为原料的偕胺肟化合物的残量边适当地确定，优选偕胺肟化合物的残量为0.5％以下。通常只要进行0.5～15小时则足以。
通过在以上这样的条件下使其反应，从而能够制造由上述式(4)表示的含有酯保护基的化合物。将上述含有酯保护基的化合物从反应系中取出的方法并无特别限制。具体地，通过使上述含有酯保护基的化合物在醋酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯甲烷这样的在水中难溶的溶剂中溶解，进行水洗、浓缩、干燥等，从而能够将上述含有酯保护基的化合物取出。再有，在溶剂中使用了上述在水中难溶的溶剂的情况下，也能够直接对溶液进行水洗。
在以上这样的条件下得到的由上述式(4)表示的含有酯保护基的化合物并无特别限制，能够制成纯度为90.0～99.5％的化合物。另外，也能够通过调整水洗，从而在取出的该含有酯保护基的化合物含有碱的状态下实施接下来的环化反应。
(该含有酯保护基的化合物的环化反应)
环化反应优选在反应溶剂中将采用上述反应得到的含有酯保护基的化合物加热而实施。通过采用该方法进行环化反应，从而能够减少作为除去困难的杂质的由下述式(6)
【化11】
(式中，R1为烷基)
表示的阿齐沙坦烷基酯二聚体、和由下述式(7)
【化12】
(式中，R1为烷基)
表示的阿齐沙坦烷基酯的水解物(以下也有时简称为“阿齐沙坦烷基酯去乙基体”)、进一步虽然结构不清楚但在液相色谱质量分析计(LC-MASS)的分析结果中在阿齐沙坦甲酯的分子量上加上10的分子量的杂质。
以上的杂质与阿齐沙坦烷基酯的分离困难，最终来自这些杂质的杂质(水解的产物)有可能包含在阿齐沙坦中。因此，优选采用尽可能不生成这些杂质的、下述详述的方法。
该环化反应通过进行加热，从而能够使该反应进行。具体地，通过加热将上述含有酯保护基的化合物溶解于反应溶剂而成的反应溶液，从而促进环化反应，能够使上述含有酯保护基的化合物成为阿齐沙坦烷基酯。该环化反应时，优选将上述含有酯保护基的化合物溶解于反应溶剂中，边搅拌混合边加热。应予说明，当然也可边搅拌上述含有酯保护基的化合物和反应溶剂边加热而制成反应溶液，将该反应溶液原样地加热。
就环化反应的反应温度而言，为了提高反应速度并且减少杂质，优选规定为50℃以上且反应溶液的回流温度以下，更优选规定为60℃以上且反应溶液的回流温度以下，进一步优选规定为70℃以上且反应溶液的回流温度以下。反应溶液的回流温度因使用的反应溶剂、上述含有酯保护基的化合物的浓度、副产的R2-OH的种类而异，因此不能一概地限定。不过，为了进一步抑制杂质的生成，反应温度优选规定为100℃以下。
本发明中，能够按照上述条件来促进环化反应。其中，为了进一步缩短反应时间，优选在碱的存在下实施。具体地，只要是在上述反应溶液中含有碱的状态即可。对环化反应中能够使用的碱并无特别限制，可列举出碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂等无机碱。另外，能够使用甲胺、乙胺、三甲胺、三乙胺、二异丙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌嗪、吡咯烷、苯胺、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环十一碳烯、N-甲基吗啉等有机碱。其中，为了容易精制得到的阿齐沙坦烷基酯、提高操作性，优选使用三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等有机碱。这些碱能够使用1种，也能够使用多种碱。在使用多种碱的情况下，作为基准的碱的量为多种碱的合计量。再有，该碱如上所述，在制造上述含有酯保护基的化合物时使用了碱的情况下，也能够使用将该含有酯保护基的化合物取出时残存的碱。
本发明中，即使不使用碱，也能够使环化反应进行。不过，在使用碱的情况下，相对于上述含有酯保护基的化合物1摩尔，使用的碱的量优选规定为0.01～5摩尔。通过在该范围使用碱，从而能够提高反应速度，并且能够提高阿齐沙坦烷基酯的收率和纯度。为了进一步提高该效果，相对于上述含有酯保护基的化合物1摩尔，使用的碱的量更优选规定为0.1～1摩尔。本发明中，在使用碱的情况下，也能够在反应溶剂中预先加入碱和上述含有酯保护基的化合物，边加热边搅拌混合。另外，也能够在边搅拌混合边加热的反应溶液中从中途追加该碱以促进反应。在从中途追加碱的情况下，使用的碱的总量成为基准的量。
通过在以上这样的条件下进行环化反应，从而能够制造阿齐沙坦烷基酯。对将得到的阿齐沙坦烷基酯从反应系取出的方法并无特别限制，能够采用非专利文献1、专利文献1中记载的方法。
环化反应优选加热进行。而且，在更优选的实施方式中，使反应溶液的温度(反应温度)成为50℃以上。因此，优选将反应结束后的反应溶液冷却到30℃以下的范围，更优选冷却到-10～30℃的范围，特别优选冷却到-10～10℃的范围。
为了进一步提高得到的阿齐沙坦烷基酯的纯度，优选以10～30℃/小时的冷却速度冷却反应结束后的反应溶液，使其成为30℃以下、优选0～30℃、更优选-10～30℃、特别优选-10～20℃的温度。进而，为了提高得到的阿齐沙坦烷基酯的收率，优选在30℃以下、优选0～30℃、更优选-10～30℃、特别优选-10～20℃的温度下放置1小时以上、优选2小时以上且20小时以下。
本发明中，也能够使上述阿齐沙坦烷基酯直接水解，制成粗阿齐沙坦。不过，在这样得到的未精制的阿齐沙坦烷基酯中，作为杂质，除了阿齐沙坦烷基酯二聚体以外，还含有多种杂质，为了得到更高纯度的阿齐沙坦，优选对采用上述方法得到的阿齐沙坦烷基酯进行重结晶。通过进行重结晶，从而能够进一步减少包含阿齐沙坦烷基酯二聚体的杂质的量。如果例示使用的溶剂，能够列举出甲乙酮、二乙基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮等。这些溶剂能够使用1种，也能够使用多种的混合溶剂。对使用的溶剂的量并无特别限制。具体地，相对于上述阿齐沙坦烷基酯的结晶1g，溶剂的量优选规定为3～30ml，更优选规定为5～20ml。
作为重结晶的方法，使上述阿齐沙坦烷基酯的结晶溶解于包含溶剂的溶剂中。优选地，加热到溶液的回流温度(约60℃)，使上述阿齐沙坦烷基酯的结晶溶解。接下来，优选以10～30℃/小时的冷却速度进行冷却，在0～30℃、更优选-10～30℃、特别优选-10～20℃的温度范围内放置一定时间。
采用以上的方法得到的阿齐沙坦烷基酯(式(2)的化合物)的杂质少，能够提高最终得到的阿齐沙坦的纯度。不过，在该方法中，认为在环化反应时虽然为少量，但生成(副产)阿齐沙坦。而且，推定作为原料的上述偕胺肟化合物与该阿齐沙坦反应，虽然其含量少，但副产阿齐沙坦烷基酯二聚体。因此，按照上述方法，阿齐沙坦烷基酯的纯度为97.0～99.5％，也可使作为杂质的阿齐沙坦烷基酯去乙基体的量为0.01％～0.15％，阿齐沙坦烷基酯二聚体的量为0.05～0.20％。接下来，对于使采用以上的方法得到的阿齐沙坦烷基酯水解的方法进行说明。
(阿齐沙坦烷基酯的水解；粗阿齐沙坦的制造)
采用上述方法得到的阿齐沙坦烷基酯通过采用公知的方法进行水解，从而能够制成成为本发明的精制对象的粗阿齐沙坦。如果按照以上的方法，能够制成纯度比较高的粗阿齐沙坦，因此能够提高最终得到的阿齐沙坦的纯度。
对阿齐沙坦烷基酯的水解并无特别限制，优选使用无机碱。接下来，对于使用无机碱进行水解的方法进行说明。
(使用无机碱的阿齐沙坦烷基酯的水解)
在该水解反应中，优选使用无机碱。特别地，该水解优选在包含阿齐沙坦烷基酯、无机碱和水的溶液中(水溶液中)进行反应。对将它们混合的顺序(导入反应容器内的顺序)并无特别限制。其中，如果考虑操作性，则优选使无机碱的水溶液与阿齐沙坦烷基酯接触。对包含该无机碱的水溶液并无特别限制，能够使用将无机碱用一定量的水稀释和溶解的产物。
如果例示使用的无机碱，则能够列举出碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂等。其中，如果考虑反应的进行性、后工序中的处理等，优选为氢氧化钠、氢氧化钾等无机氢氧化物。上述的无机碱能够使用1种，也能够使用多种的无机碱。在使用多种的无机碱的情况下，成为基准的无机碱的量为多种的无机碱的合计量。
对上述无机碱的使用量并无特别限制。具体地，相对于阿齐沙坦烷基酯1摩尔，上述无机碱的使用量可规定为1～10摩尔。进而，上述无机碱可以用水稀释和溶解为适当的浓度，在水溶液的状态下使用。此时，使用的水的量可根据使用的无机碱的量和种类适当地确定，如果考虑操作性等，优选进行调整以使上述无机碱的水溶液成为0.1～5摩尔/L的浓度(无机碱的浓度)，更优选为1～3摩尔/L的浓度。就采用上述方法调整的无机碱的水溶液而言，相对于阿齐沙坦烷基酯1g，可使用1～50mL。
(使阿齐沙坦烷基酯水解时的反应条件)
该水解反应能够通过将阿齐沙坦烷基酯与无机碱的水溶液混合而进行。将它们混合的顺序并无特别限定，优选搅拌混合来进行。
另外，就水解时的反应温度而言，从提高阿齐沙坦的收率的观点和抑制作为杂质的阿齐沙坦二聚体的生成量的观点出发，优选在40～80℃，更优选在50～70℃的范围内进行。另外，对反应时间并无特别限制，通常在1～10小时的范围内进行。优选将这样得到的反应液作为粗阿齐沙坦的溶液，使活性炭接触。
通过采用上述方法使采用上述方法得到的阿齐沙坦烷基酯水解，从而能够得到杂质比较少的粗阿齐沙坦。该水解时，也使阿齐沙坦烷基酯二聚体水解，成为阿齐沙坦二聚体。
就以上这样得到的粗阿齐沙坦而言，能够使阿齐沙坦的纯度成为99.0～99.7％，作为杂质的阿齐沙坦去乙基体的量成为0.02～0.20％，阿齐沙坦二聚体的量成为0.05～0.30％。通过以这样的粗阿齐沙坦作为对象，从而能够进一步提高最终生成物的阿齐沙坦的纯度。根据本发明，能够高效率地将阿齐沙坦二聚体除去，因此能够将上述范围的纯度、杂质量的粗阿齐沙坦以外的粗阿齐沙坦作为精制的对象。不过，优选使最终制造的阿齐沙坦成为高纯度的阿齐沙坦。因此，优选将上述范围的纯度、杂质量的粗阿齐沙坦以外的粗阿齐沙坦作为精制的对象。
(溶解粗阿齐沙坦的溶液与活性炭的接触方法)
本发明中，以使包含阿齐沙坦二聚体的粗阿齐沙坦的溶液与活性炭接触作为最大的特征。
对本发明中使用的活性炭并无特别限制，优选采用BET法求出的比表面积为1000～3500m2/g，并且累计细孔容积为0.6～1.5mL/g。通过使用具有该范围的物性的活性炭，从而能够更有效地减少上述阿齐沙坦二聚体。
对使用的活性炭的赋活(活化)方法并无特别限制，采用药品赋活法得到的氯化锌炭、采用水蒸汽赋活法得到的水蒸汽炭的任一个均能够合适地使用。另外，对活性炭的种类也无特别限制，粉末炭、破碎炭、粒状炭、颗粒炭、成形炭等，只要满足上述物性就能够使用。其中，如果考虑处理容易性、活性炭自身的除去效率等，优选使用粉末炭、粒状炭。对于活性炭，如果具体地例示，则能够列举出精制白鹭、特性白鹭、粒状白鹭、白鹭A、白鹭P、白鹭C、白鹭M(以上为大阪ガスケミカル制造)、太阁A、太阁CA、太阁K、太阁M(以上为フタムラ化学制造)等。
本发明中，与活性炭接触的粗阿齐沙坦的溶液只要是包含作为杂质的阿齐沙坦二聚体的粗阿齐沙坦溶解的溶液，则并无特别限制。因此，在粗阿齐沙坦的溶液中使用的溶剂只要是该粗阿齐沙坦能够溶解的溶剂，则可以是有机溶剂，也可以是水。其中，如上所述，优选使阿齐沙坦烷基酯水解而得到的包含粗阿齐沙坦的溶液(水解反应后得到的包含粗阿齐沙坦的溶液)与活性炭接触。这种情况下，包含粗阿齐沙坦的溶液能够包含碱。另外，以减少阿齐沙坦二聚体为目的，也能够使从该溶液取出的阿齐沙坦再次溶解于碱性水溶液等而成的溶液与活性炭接触。不过，如果考虑作业性，则优选将水解反应后得到的包含粗阿齐沙坦的溶液作为对象。
对使粗阿齐沙坦的溶液与上述活性炭接触的方法并无特别限定。例如，能够采用将粗阿齐沙坦、活性炭和能够溶解粗阿齐沙坦的溶剂同时地混合的方法；准备粗阿齐沙坦溶解的溶液，在该溶液中添加活性炭而混合的方法；或者使该溶液通过填充有活性炭的柱的方法等。其中，从操作的容易性出发，优选采用在该溶液中添加活性炭并进行混合的方法。
本发明中，活性炭的使用量可根据活性炭的种类、杂质量等而适当地确定。在使用采用上述方法得到的粗阿齐沙坦溶解的溶液的情况下，相对于粗阿齐沙坦1g，优选使用0.03～0.2g的活性炭。此时，该溶液与活性炭的混合优选通过搅拌来进行。另外，就搅拌混合时的温度而言，优选在15～35℃下进行，特别优选在20～30℃下进行。另外，对与活性炭的接触时间并无特别限制，通常，如果在该温度下以1～5小时的范围进行则足以。
(活性炭的除去方法)
如上所述，使粗阿齐沙坦的溶液与活性炭接触后，接下来，从该混合液中将活性炭分离，将分离液回收。对将活性炭分离的方法并无特别限制，能够采用公知的方法实施。例如，可采用倾析、过滤、离心过滤等分离方法。此时，为了提高过滤的效率，也能够使用沸石、钠沸石(ラヂオライト)等过滤助剂。
(阿齐沙坦的分离)
本发明中，必须从上述活性炭处理后得到的分离液中将阿齐沙坦的结晶分离。对于从分离液中将阿齐沙坦的结晶分离的方法，也无特别限制，能够采用公知的方法实施。例如，能够无特别限制地采用：通过从分离液中将溶剂直接馏除从而将阿齐沙坦的结晶分离的方法、将分离液中和而使阿齐沙坦的结晶析出的方法。
采用上述方法析出的阿齐沙坦的结晶能够采用公知的方法进行分离(分取)。具体地，可采用倾析、减压/加压过滤、离心过滤等分离方法。另外，就分离的阿齐沙坦的结晶而言，优选使用与上述溶剂同种的溶剂进行清洗。这样得到的阿齐沙坦的结晶为湿体，通过在30～50℃下干燥3～20小时，从而得到阿齐沙坦的结晶的干燥体。
本发明中，如上所述，使包含作为杂质的阿齐沙坦二聚体的粗阿齐沙坦与活性炭接触后，通过将阿齐沙坦的结晶从该溶液中分离，能够得到特别是阿齐沙坦二聚体的含量减少的、高纯度的阿齐沙坦的结晶。进而，作为上述活性炭，通过使用采用BET法求出的比表面积为1000～3500m2/g、累计细孔容积为0.6～1.5mL/g的活性炭，从而能够进一步使上述阿齐沙坦二聚体的含量减小，得到更高纯度的阿齐沙坦的结晶。
根据本发明，能够有效率地采用简便的方法得到高纯度的阿齐沙坦。该阿齐沙坦的结晶是阿齐沙坦二聚体或其他的杂质的含量减少了的、高纯度的结晶，因此可直接地作为医药品充分地使用。
应予说明，就采用本发明的方法得到的阿齐沙坦而言，之后为了制成更高纯度的产物，也能够采用公知的精制方法进行精制。
根据该第2发明将杂质除去了的阿齐沙坦也能够作为用于根据第1本发明制造阿齐沙坦M型结晶的原料。
实施例
以下列举实施例对本发明更具体地说明，但本发明并不受这些实施例任何限制。
首先，采用以下的方法进行阿齐沙坦的溶解性的评价、阿齐沙坦的定量和纯度的测定、粉末X射线衍射(XRD)的测定、使用差示扫描量热计(DSC)的熔点的测定。
＜阿齐沙坦的溶解性评价＞
在茄形烧杯中量取1g的阿齐沙坦，在室温条件下加入5mL的有机溶剂后，使用搅拌珠粒进行1小时搅拌。然后，静置30分钟，对于得到的饱和溶液中的阿齐沙坦量，在与下述＜阿齐沙坦的纯度的测定＞中的条件相同的条件下使用高效液相色谱(HPLC)，采用校正曲线法进行定量。
＜阿齐沙坦的纯度的测定＞
装置：高效液相色谱(HPLC)
机型：2695-2489-2998(Waters公司制造)
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：210nm)
柱：Kromasil C18、内径4.6mm、长15cm(粒径5μm)(AkzoNobel公司制造)
柱温度：30℃一定
样品温度：25℃一定
流动相A：乙腈
流动相B：15mM磷酸二氢钾水溶液(pH＝2.5用磷酸调整)
流动相的送液：如表1那样改变流动相A、B的混合比，进行浓度梯度控制。
【表1】
(表1)
流速：1.0mL/min
测定时间：40～90分
在上述条件下，确认上述阿齐沙坦甲酯在约14.5分、上述阿齐沙坦甲酯去乙基体在约7.0分、上述阿齐沙坦甲酯二聚体在约49.1分、分子量比上述阿齐沙坦甲酯大10的杂质在约5.5分、上述阿齐沙坦在约7.3分、上述阿齐沙坦去乙基体在约3.5分、上述阿齐沙坦二聚体在约29.1分有峰。
以下的实施例、比较例中，上述含有酯保护基的化合物、上述阿齐沙坦甲酯、上述阿齐沙坦的各纯度全部为相对于上述条件下所测定的全部峰的面积值(不包括来自溶剂的峰)的合计的各化合物的峰面积值的比例。
＜阿齐沙坦的晶型的测定＞
装置：X射线衍射装置(XRD)
机型：SmartLab(株式会社リガク制造)
测定方法：ASC6 BB Dtex
X射线输出：40kV-30mA
波长：
＜阿齐沙坦的熔点的测定＞
装置：差示扫描量热计(DSC)
机型：DSC6200(SII Nanotechnology Inc.制造)
升温条件：5℃/分
气体：氩气
A.第1本发明的实施例和比较例
制造例1
(阿齐沙坦的制造：专利文献1)
在直径15cm的具有2片搅拌叶片的5000mL四口烧杯中装入阿齐沙坦甲酯100g、甲醇730mL，边搅拌边加热溶解。向其中添加2N氢氧化锂水溶液590mL，升温到回流温度后，进行3小时反应。将得到的反应溶液冷却到室温，使用2N盐酸水溶液将反应液的pH调节至3。将该反应溶液浓缩，在得到的残渣中加入水1200mL、二氯甲烷3000mL，搅拌30分钟，静置15分钟后，通过分液分取二氯甲烷层。将得到的二氯甲烷溶液浓缩，在得到的残渣中加入醋酸乙酯2000mL，在20～30℃下搅拌整夜。接下来，减压过滤，分取析出的结晶，在50℃下干燥，得到82.5g的阿齐沙坦的无色棱柱晶(阿齐沙坦纯度：96.12％)。将该阿齐沙坦作为试样，测定XRD，可知为具有在2θ＝7.62°、9.32°、17.41°、19.53°、21.31°赋予特征峰的结晶结构的化合物。另外，通过DSC测定得到的熔点为157℃。
(溶解性评价)
采用上述方法确认制造例1中得到的阿齐沙坦的无色棱柱晶的在各有机溶剂中的溶解性，结果为甲醇：15.8g/L，醋酸乙酯：1.3g/L，丙酮：1.9g/L，四氢呋喃：5.9g/L。
制造例2
(阿齐沙坦的制造：非专利文献1)
在直径10cm的具有2片搅拌叶片的1000mL四口烧杯中装入阿齐沙坦甲酯50g、0.4N氢氧化钠水溶液780mL，升温到70℃后，在同温度下进行1.5小时反应。将得到的反应溶液冷却到室温，使用2N盐酸水溶液将反应液的pH调节到3。通过减压过滤将析出的阿齐沙坦结晶过滤分离后，使用乙醇将阿齐沙坦结晶清洗。将得到的阿齐沙坦湿体在50℃下干燥，得到44.0g的阿齐沙坦的无色棱柱晶(阿齐沙坦纯度：95.58％)。将该阿齐沙坦作为试样，测定XRD，可知为具有在2θ＝9.08°、9.63°、18.19°、21.82°、24.44°赋予特征峰的结晶结构的化合物。另外，通过DSC测定得到的熔点为212℃。
(溶解性评价)
采用上述方法确认制造例2中得到的阿齐沙坦的无色棱柱晶的在各有机溶剂中的溶解性，结果为甲醇：11.1g/L，醋酸乙酯：1.1g/L，丙酮：1.5g/L，四氢呋喃：5.6g/L。
[实施例1]
在直径2.5cm的具有2片搅拌叶片的100mL三口烧瓶中量取制造例1中得到的阿齐沙坦5g，放入二甲基甲酰胺10mL，在30℃下加热溶解。在得到的阿齐沙坦溶液中加入醋酸乙酯50mL后，冷却到5℃，搅拌整夜。接下来，减压过滤，分取析出的结晶，在50℃下干燥，得到4.9g的阿齐沙坦的结晶(阿齐沙坦纯度：99.14％)。将该阿齐沙坦作为试样，测定XRD，得到图1中所示的X射线衍射图，可知该结晶为具有在2θ＝9.31°、11.49°、13.28°、14.81°、26.00°赋予特征峰的M型结晶结构的化合物。另外，通过DSC测定得到的熔点为128℃(图2)。
(溶解性评价)
采用上述方法确认实施例1中得到的阿齐沙坦M型结晶在各有机溶剂中的溶解性，结果为甲醇：121.9g/L，醋酸乙酯：110.1g/L，丙酮：113.8g/L，四氢呋喃：110.4g/L。
[实施例2]
在直径2.5cm的具有2片搅拌叶片的100mL三口烧瓶中量取制造例2中得到的阿齐沙坦5g，放入二甲基甲酰胺10mL，在40℃下加热溶解。将得到的阿齐沙坦溶液冷却到30℃以下后，加入醋酸乙酯50mL，进一步冷却，在5℃下搅拌整夜。接下来，减压过滤，分取析出的结晶，在50℃下干燥，得到4.9g的阿齐沙坦的结晶(阿齐沙坦纯度：98.49％)。将该阿齐沙坦作为试样，测定XRD，可知为具有在2θ＝9.40°、11.43°、13.39°、14.79°、26.06°赋予特征峰的M型结晶结构的化合物。另外，通过DSC测定得到的熔点为123℃。
(溶解性评价)
采用上述方法确认实施例2中得到的阿齐沙坦M型结晶在各有机溶剂中的溶解性，结果为甲醇：119.8g/L，醋酸乙酯：109.4g/L，丙酮：111.3g/L，四氢呋喃：109.8g/L。
[实施例3]
除了使用了丙酮作为追加溶剂以外，进行与实施例1同样的操作，得到4.6g的阿齐沙坦结晶(阿齐沙坦纯度：98.85％)。将该阿齐沙坦作为试样，测定XRD，可知为具有在2θ＝9.32°、11.50°、13.33°、14.81°、26.02°赋予特征峰的M型结晶结构的化合物。另外，通过DSC测定得到的熔点为118℃。
(溶解性评价)
采用上述方法确认实施例3中得到的阿齐沙坦M型结晶在各有机溶剂中的溶解性，结果为甲醇：120.4g/L，醋酸乙酯：111.5g/L，丙酮：112.2g/L，四氢呋喃：111.6g/L。
[实施例4]
除了使用了醋酸丙酯作为追加溶剂以外，进行与实施例1同样的操作，得到4.4g的阿齐沙坦结晶(阿齐沙坦纯度：99.02％)。将该阿齐沙坦作为试样，测定XRD，可知为具有在2θ＝9.29°、11.43°、13.32°、14.78°、26.07°赋予特征峰的M型结晶结构的化合物。另外，通过DSC测定得到的熔点为124℃。
(溶解性评价)
采用上述方法确认实施例4中得到的阿齐沙坦M型结晶在各有机溶剂中的溶解性，结果为甲醇：118.6g/L，醋酸乙酯：112.4g/L，丙酮：111.9g/L，四氢呋喃：111.8g/L。
[实施例5]
除了使用了甲乙酮作为追加溶剂以外，进行与实施例1同样的操作，得到4.8g的阿齐沙坦结晶(阿齐沙坦纯度：98.80％)。将该阿齐沙坦作为试样，测定XRD，可知为具有在2θ＝9.31°、11.34°、13.22°、14.88°、26.08°赋予特征峰的M型结晶结构的化合物。另外，通过DSC测定得到的熔点为120℃。
(溶解性评价)
采用上述方法确认实施例5中得到的阿齐沙坦M型结晶在各有机溶剂中的溶解性，结果为甲醇：121.1g/L，醋酸乙酯：111.4g/L，丙酮：110.6g/L，四氢呋喃：109.9g/L。
[比较例1]
(采用专利文献2中记载的方法的阿齐沙坦晶型A的制造)
在直径5.0cm的具有2片搅拌叶片的300mL三口烧瓶中量取制造例1中得到的阿齐沙坦5g，放入甲醇50mL，在回流温度下加热搅拌。在回流温度下进行1小时搅拌，但没有完全地溶解，因此将不溶物过滤后将得到的阿齐沙坦溶液冷却到25℃，在同温度下进行1小时搅拌。然后，进一步在10℃下搅拌了2小时。接下来，将析出的结晶减压过滤而分取，在50℃下干燥，得到2.1g的阿齐沙坦的结晶(阿齐沙坦纯度：98.44％)。将该阿齐沙坦作为试样，测定XRD，得到图3中所示的X射线衍射图，可知为具有在2θ＝9.09°、18.28°、21.52°、23.81°赋予特征峰的A型结晶结构的化合物。另外，通过DSC测定得到的熔点为201℃(图4)。
(溶解性评价)
采用上述方法确认比较例1中得到的阿齐沙坦A型结晶在各有机溶剂中的溶解性，结果为甲醇：13.2g/L，醋酸乙酯：1.9g/L，丙酮：2.4g/L，四氢呋喃：7.1g/L。
[比较例2]
(采用专利文献2中记载的方法的阿齐沙坦晶型B的制造)
在直径5.0cm的具有2片搅拌叶片的300mL三口烧瓶中量取制造例1中得到的阿齐沙坦5g，放入四氢呋喃25mL，加热搅拌到回流温度。在回流温度下进行1小时搅拌，但没有完全溶解，因此将不溶物过滤后将得到的阿齐沙坦溶液冷却到25℃，在同温度下进行1小时搅拌。然后，进一步在10℃下搅拌了2小时。接下来，减压过滤，分取析出的结晶，在50℃下干燥，得到2.5g的阿齐沙坦的结晶(阿齐沙坦纯度：97.22％)。将该阿齐沙坦作为试样，测定XRD，可知为具有在2θ＝9.11°、18.64°、21.51°赋予特征峰的B型结晶结构的化合物。另外，通过DSC测定得到的熔点为197℃。
(溶解性评价)
采用上述方法确认比较例2中得到的阿齐沙坦B型结晶在各有机溶剂中的溶解性，结果为甲醇：11.5g/L，醋酸乙酯：1.7g/L，丙酮：1.9g/L，四氢呋喃：6.3g/L。
[实施例6]
除了使用了比较例1中得到的阿齐沙坦的A型结晶以外，进行与实施例2同样的操作，得到4.8g的阿齐沙坦结晶(阿齐沙坦纯度：99.69％)。将该阿齐沙坦作为试样，测定XRD，可知为具有在2θ＝9.32°、11.25°、13.38°、14.73°、26.00°赋予特征峰的M型结晶结构的化合物。另外，通过DSC测定得到的熔点为130℃。
(溶解性评价)
采用上述方法确认实施例6中得到的阿齐沙坦M型结晶在各有机溶剂中的溶解性，结果为甲醇：120.2g/L，醋酸乙酯：114.4g/L，丙酮：110.9g/L，四氢呋喃：111.5g/L。
[实施例7]
除了使用了比较例2中得到的阿齐沙坦的B型结晶以外，进行与实施例2同样的操作，得到4.8g的阿齐沙坦结晶(阿齐沙坦纯度：99.44％)。将该阿齐沙坦作为试样，测定XRD，可知为具有在2θ＝9.30°、11.25°、13.46°、14.64°、25.99°赋予特征峰的M型结晶结构的化合物。另外，通过DSC测定得到的熔点为126℃。
(溶解性评价)
采用上述方法确认实施例7中得到的阿齐沙坦M型结晶在各有机溶剂中的溶解性，结果为甲醇：119.1g/L，醋酸乙酯：113.1g/L，丙酮：111.1g/L，四氢呋喃：109.5g/L。
B.第2本发明的实施例和比较例
各实施例中用作原料的阿齐沙坦甲酯如下所述。
·原料1：阿齐沙坦甲酯的结晶(阿齐沙坦甲酯的纯度：97.3％，阿齐沙坦甲酯去乙基体：0.14％，阿齐沙坦甲酯二聚体：0.20％，分子量比阿齐沙坦甲酯大10的杂质：未检测出)
·原料2：通过重结晶对原料1进行精制的阿齐沙坦甲酯的结晶(阿齐沙坦甲酯的纯度：99.1％，阿齐沙坦甲酯去乙基体：0.02％，阿齐沙坦甲酯二聚体：0.07％，分子量比阿齐沙坦甲酯大10的杂质：未检测出)
·原料3：阿齐沙坦甲酯的结晶(阿齐沙坦甲酯的纯度：88.3％，阿齐沙坦甲酯去乙基体：0.36％，阿齐沙坦甲酯二聚体：0.27％，分子量比阿齐沙坦甲酯大10的杂质：10.8％)(采用非专利文献1中记载的制造方法制造)
·原料4：阿齐沙坦甲酯的结晶(阿齐沙坦甲酯的纯度：98.9％，阿齐沙坦甲酯去乙基体：未检测出，阿齐沙坦甲酯二聚体：0.04％)
[实施例8](阿齐沙坦的制造；有活性炭处理)
(水解)
在直径3.5cm的具有2片搅拌叶片的100mL三口烧瓶中量取原料2的阿齐沙坦甲酯5g，加入1.25M氢氧化钠水溶液40mL，加热到70℃后，在同温度下进行2小时反应。反应后的粗阿齐沙坦溶液的阿齐沙坦纯度：99.61％，阿齐沙坦去乙基体：0.06％，阿齐沙坦二聚体：0.08％。将反应后的粗阿齐沙坦溶液的阿齐沙坦纯度和杂质量的结果示于表2中。
(活性炭处理)
将水解反应结束后的溶液冷却到30℃后，加入精制白鹭(大阪ガスケミカル制造，比表面积：1430m2/g，累计细孔容积：1.17mL/g)0.24g，在20～30℃下进行1小时搅拌。活性炭处理后的溶液的阿齐沙坦纯度：99.85％，阿齐沙坦去乙基体：0.05％，阿齐沙坦二聚体：0.01％。
(活性炭的除去和精制)
接下来，减压过滤，将精制白鹭除去，将得到的滤液加热到40℃后，在同温度下加入丙酮25mL、醋酸17mL、水17mL，使阿齐沙坦的结晶析出。将反应液以20℃/小时的速度冷却到20℃后，在同温度下搅拌了6小时。接下来，将得到的浆液减压过滤，分取析出的结晶，在40℃下干燥，得到4.6g的阿齐沙坦的结晶(收率：95.6％)。为上述阿齐沙坦的纯度：99.89％，阿齐沙坦去乙基体：0.03％，阿齐沙坦二聚体：未检测出，不明杂质：未检测出。将结果示于表3中。
[实施例9～10]
(水解)
除了使用了表2中所示的阿齐沙坦烷基酯作为原料以外，与实施例8同样地进行水解反应。将水解反应后的粗阿齐沙坦溶液的纯度和杂质量的测定结果示于表2中。
((活性炭处理)、(活性炭的除去和精制))
另外，对水解后的溶液，采用与实施例8同样的方法进行(活性炭处理)、(活性炭的除去和精制)，得到阿齐沙坦的结晶。对于得到的阿齐沙坦的结晶，同样地进行纯度和杂质量的测定。将其结果示于表3中。
[实施例11～12]
(水解)
与实施例8同样地进行水解反应。将反应后的粗阿齐沙坦溶液的纯度和杂质量的测定结果示于表2中。
(活性炭处理)
另外，除了如表3中所示那样改变活性炭处理时的活性炭的使用量以外，与实施例8同样地进行处理。
(活性炭的除去和精制)
关于活性炭的除去和精制，进行与实施例8同样的操作。对于得到的阿齐沙坦的结晶，进行纯度和杂质量的测定。将其结果示于表3中。
[实施例13～16]
(水解)
与实施例8同样地进行水解反应。将反应后的粗阿齐沙坦溶液的纯度和杂质量的测定结果示于表2中。
(活性炭处理)
另外，除了如表3中所示那样改变活性炭处理时的活性炭的种类、使用量以外，与实施例8同样地进行处理。将实施例中使用的活性炭的特性(比表面积、累计细孔容积)汇总于表4中。
(活性炭的除去和精制)
关于活性炭的除去和精制，进行与实施例8同样的操作。对于得到的阿齐沙坦的结晶，进行纯度和杂质量的测定。将其结果示于表3中。
[参考例1](阿齐沙坦的制造；无活性炭处理)
在直径3.5cm的具有2片搅拌叶片的100mL三口烧瓶中量取原料1的阿齐沙坦甲酯5g，加入1.25M氢氧化钠水溶液40mL，加热到70℃后，在同温度下进行2小时反应。反应后的粗阿齐沙坦溶液的阿齐沙坦纯度：98.98％，阿齐沙坦去乙基体：0.20％，阿齐沙坦二聚体：0.22％。将反应后的粗阿齐沙坦溶液的阿齐沙坦纯度和杂质量的结果示于表2中。
接下来，将得到的反应液冷却到45℃后，在同温度下加入丙酮25mL、醋酸17mL、水17mL，使阿齐沙坦的结晶析出。将反应液以20℃/小时的速度冷却到20℃后，在同温度下搅拌了6小时。接下来，将得到的浆液减压过滤，分取析出的结晶，在40℃下干燥，得到4.7g的阿齐沙坦的结晶(收率：96.5％)。为上述阿齐沙坦的纯度：99.17％，阿齐沙坦去乙基体：0.15％，阿齐沙坦二聚体：0.20％，不明杂质：未检测出。将结果示于表3中。
[参考例2～3](阿齐沙坦的制造；无活性炭处理)
除了使用了表2中所示的阿齐沙坦烷基酯作为原料以外，与参考例1同样地进行水解反应。将反应后的粗阿齐沙坦溶液的纯度和杂质量的测定结果示于表2中。
另外，从采用与参考例1同样的方法得到的反应液中将阿齐沙坦的结晶取出。对于得到的阿齐沙坦的结晶，同样地进行纯度和杂质量的测定。将其结果示于表3中。
【表2】
表2
*分子量比阿齐沙坦甲酯大10的杂质
【表3】
表3
*分子量比阿齐沙坦甲酯大10的杂质
**每1g阿齐沙坦的使用量(g)
【表4】
表4
[实施例17]
(水解)
在直径10cm的具有2片搅拌叶片的1L四口烧杯中量取原料4的阿齐沙坦甲酯40g，加入1.25M氢氧化钠水溶液260mL，加热到70℃后，在同温度下进行2小时反应。为反应后的粗阿齐沙坦溶液中的阿齐沙坦纯度：99.69％，阿齐沙坦去乙基体：0.05％，阿齐沙坦二聚体：0.04％。
将水解反应结束后的溶液冷却到30℃后，加入精制白鹭(大阪ガスケミカル制造，比表面积：1430m2/g，累计细孔容积：1.17mL/g)2.0g，在20～30℃下进行1小时搅拌。活性炭处理后的溶液的阿齐沙坦纯度：99.85％，阿齐沙坦去乙基体：0.04％，阿齐沙坦二聚体：未检测出。
接下来，进行减压过滤，将精制白鹭除去，将得到的滤液加热到40℃后，在同温度下加入甲醇260mL、醋酸29.2mL，使阿齐沙坦的结晶析出。以20℃/小时的速度将反应液冷却到20℃后，在同温度下搅拌了6小时。接下来，将得到的浆液减压过滤，分取析出的结晶，在40℃下干燥，得到38.2g的阿齐沙坦(上述阿齐沙坦的纯度：99.88％，阿齐沙坦去乙基体：0.02％，阿齐沙坦二聚体：未检测出)的结晶(收率：95.5％)。
(AZL精制)
在直径10cm的具有2片搅拌叶片的1L四口烧杯中量取上述阿齐沙坦35g，装入二甲基甲酰胺70mL，在30℃下加热溶解。在得到的阿齐沙坦溶液中加入醋酸乙酯350mL后，冷却到5℃，搅拌了15小时。接下来，减压过滤，分取析出的结晶，在50℃下干燥，得到34.7g的阿齐沙坦的结晶(收率：99.2％)。将该阿齐沙坦作为试样，测定XRD，则得到图1中所示的X射线衍射图，可知该结晶为具有在2θ＝9.41°、11.52°、13.33°、14.81°、26.01°赋予特征峰的新型结晶结构的化合物。另外，通过DSC测定得到的熔点为127℃。

Claims (7)

1.一种阿齐沙坦，其特征在于，根据使用Cu-Kα线的X射线衍射，至少在2θ＝9.4±0.2°、11.5±0.2°、13.3±0.2°、14.8±0.2°、26.0±0.2°赋予特征峰。
2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦，其中，通过差示扫描量热(DSC)测定所确定的熔点为115℃以上且135℃以下。
3.根据权利要求1或2所述的阿齐沙坦的制造方法，其特征在于，在通过将阿齐沙坦溶解于二甲基甲酰胺而得到的溶液中加入酮类和/或酯类的溶剂，使阿齐沙坦析出。
4.一种阿齐沙坦的制造方法，其特征在于，具有如下工序：使包含作为杂质的由下述式(5)表示的阿齐沙坦二聚体的粗阿齐沙坦溶解的溶液与活性炭接触后，将由下述式(1)表示的阿齐沙坦的结晶从该溶液中分离，
【化1】
【化2】
5.根据权利要求4所述的阿齐沙坦的制造方法，其中，所述活性炭采用BET法求出的比表面积为1000～3500m2/g，并且累计细孔容积为0.6～1.5mL/g。
6.根据权利要求1或2所述的阿齐沙坦的制造方法，其特征在于，具有如下工序：
使包含作为杂质的由下述式(5)表示的阿齐沙坦二聚体的粗阿齐沙坦溶解的溶液与活性炭接触后，将由下述式(1)表示的阿齐沙坦的结晶从该溶液中分离的工序，
在通过将上述阿齐沙坦的结晶溶解于二甲基甲酰胺而得到的溶液中加入酮类或酯类的溶剂，使阿齐沙坦析出的工序，
【化3】
【化4】
7.根据权利要求4或5所述的阿齐沙坦的制造方法，其特征在于，所述粗阿齐沙坦是采用无机碱使由下述式(2)表示的阿齐沙坦烷基酯水解而得到的，
【化5】
式中，R1为烷基。
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