CN111699183A - 阿齐沙坦a型晶体的制造方法 - Google Patents

阿齐沙坦a型晶体的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111699183A
CN111699183A CN201980012161.3A CN201980012161A CN111699183A CN 111699183 A CN111699183 A CN 111699183A CN 201980012161 A CN201980012161 A CN 201980012161A CN 111699183 A CN111699183 A CN 111699183A
Authority
CN
China
Prior art keywords
azilsartan
crystal
solvent
purity
type crystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980012161.3A
Other languages
English (en)
Inventor
森博志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tokuyama Corp
Original Assignee
Tokuyama Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tokuyama Corp filed Critical Tokuyama Corp
Publication of CN111699183A publication Critical patent/CN111699183A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

根据本发明，提供一种阿齐沙坦A型晶体的制造方法，所述阿齐沙坦A型晶体根据使用Cu‑Kα射线的X射线衍射，至少在2θ＝9.2°、12.1°、21.6°、23.7°处具有特征峰，所述制造方法的特征在于，使至少在2θ＝9.4°、11.5°、13.3°、14.8°、26.0°处具有特征峰的阿齐沙坦晶体与选自质子性溶剂、酯类、和乙腈中的至少1种溶剂接触。

Description

阿齐沙坦A型晶体的制造方法
技术领域
本发明涉及高纯度的阿齐沙坦(azilsartan)(化学名称：1-[[2′-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-
Figure BDA0002621257360000014
二唑-3-基)[1,1′-联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)A型晶体的制造方法。
背景技术
下述式(1)
[化1]
Figure BDA0002621257360000012
表示的阿齐沙坦(化学名称：1-[[2′-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-
Figure BDA0002621257360000013
二唑-3-基)[1,1′-联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)作为“作为血管紧张素II受体拮抗剂显示优异效果的治疗药”，是非常有用的化合物(专利文献1)。以下，有时也简称为“阿齐沙坦”。
阿齐沙坦通常是通过将下述式(2)
[化2]
Figure BDA0002621257360000011
表示的阿齐沙坦甲酯(化学名称：1-[[2′-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-
Figure BDA0002621257360000015
二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯)在碱性水溶液中水解而合成的(参照专利文献1，非专利文献1、2)。
作为这样的治疗药有用的阿齐沙坦期望具有非常高的纯度，而且必须稳定。已知阿齐沙坦中存在各种晶型(参照专利文献1～3、非专利文献1)。在这些文献(具体地，专利文献2)中，作为A型晶体，记载了熔点为200℃以上214℃以下的晶体。而且，已知该A型晶体的阿齐沙坦的熔点最高，是稳定型，通常，A型晶体用作原药。
作为该A型晶体的阿齐沙坦的制造方法，例如，在专利文献1(参照实施例5)、和非专利文献1中，记载了将水解后的反应溶液进行中和处理，将得到的晶体用乙醇洗涤，由此合成A型晶体的阿齐沙坦的方法。但是，本发明人尝试了以乙醇为溶剂进行重结晶，结果得知，虽然得到了高的精制效果，但需要大量的溶剂，而且在醇中加热阿齐沙坦时，发生经时水解，下述式(3)
[化3]
Figure BDA0002621257360000021
表示的去乙基体(化学名称：1-[[2′-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-
Figure BDA0002621257360000022
二唑-3-基)[1,1′-联苯-4-基]甲基]-2-羟基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)作为杂质增加。因此，对于该方法而言，虽然可以稳定地合成A型晶体，但存在在加热时分解，难以高纯度化的问题。
另外，在非专利文献2中记载了通过将混悬在丙酮中的阿齐沙坦在回流条件下搅拌1小时来合成A型晶体的阿齐沙坦的方法。但是，在该方法中，得不到充分的精制效果，为了获得高纯度的阿齐沙坦，需要反复进行该精制操作，在工序繁琐这方面存在改善的余地。进而，本发明人尝试了以丙酮为溶剂进行重结晶，结果得知，虽然确认了一定的精制效果，但得到的阿齐沙坦为H型晶体。另外，阿齐沙坦在丙酮中的溶解度也低，因此在进行重结晶操作时，需要大量的溶剂。即，对于该方法而言，虽然得到了一定的精制效果，但存在不能稳定地得到A型晶体的阿齐沙坦的问题。
如上所述，还没有确立精制效果高、而且可稳定地合成A型晶体的简便的方法，在操作性方面存在大的课题。如上所述，由于阿齐沙坦在大多数有机溶剂中的溶解性低，因此研究了改善溶解性的晶型(专利文献2、3)。
具体地，在专利文献2中记载了具有更优异的物理化学性质，特别是具有相对高的溶解度、生物利用度和/或有效性的阿齐沙坦的晶型A～K的制造方法。但是，本发明人根据专利文献2中所述的方法合成了阿齐沙坦的部分晶型，结果，同样地在有机溶剂中的溶解度低，而且在使用精制效果高的有机溶剂进行精制操作的情况下，与以往的阿齐沙坦的晶体同样地，需要大量的溶剂。因此，在工业上进行阿齐沙坦的精制的情况下，存在大的问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利2645962号公报
专利文献2：日本特表2014-530805号公报
专利文献3：日本特开2017-132719号公报
非专利文献
非专利文献1：Journal of Medicinal Chemistry，(美国)，1996年，vol.39，p.5228-5235
非专利文献2：Organic Process Research and Development，(美国)，2013年，Vol.17，p.77-86
发明内容
发明要解决的课题
因此，本发明的目的在于提供一种能够稳定而简便地制造高纯度、且稳定的阿齐沙坦的晶体的方法。特别是提供一种稳定且有效地制造减少了作为阿齐沙坦分解物的去乙基体(去乙基形式)含量的阿齐沙坦A型晶体的方法。
解决课题的手段
本发明人等对上述课题进行了深入研究。本发明人等发现：作为阿齐沙坦的另一种晶型，根据使用Cu-Kα射线的X射线衍射，至少在2θ＝9.4°、11.5°、13.3°、14.8°、26.0°处具有特征峰的阿齐沙坦晶体(以下也称为“阿齐沙坦M型晶体”)，已经提出了可通过该晶型有效地减少去乙基体(WO2017/131218)。因此，研究了将该阿齐沙坦M型晶体转化为A型晶体的方法。结果发现，当将上述阿齐沙坦M型晶体在选自质子性溶剂、酯类、乙腈中的至少1种溶剂中混合搅拌时，发生溶剂介导的转晶，作为稳定的阿齐沙坦A型晶体析出。进而发现，得到的阿齐沙坦A型晶体是减少了去乙基体的高纯度的阿齐沙坦，至此完成了本发明。
即，本发明是阿齐沙坦A型晶体的制造方法，所述阿齐沙坦A型晶体根据使用Cu-Kα射线的X射线衍射，至少在2θ＝9.2°、12.1°、21.6°、23.7°处具有特征峰，所述制造方法的特征在于，使至少在2θ＝9.4°、11.5°、13.3°、14.8°、26.0°处具有特征峰的阿齐沙坦M型晶体与选自质子性溶剂、酯类、乙腈中的至少1种溶剂接触。
予以说明，在本发明中，上述质子性溶剂优选为醇类。
另外，在本发明中，更优选将上述阿齐沙坦M型晶体与溶剂分批地接触。
发明效果
特别地，根据本发明的方法，可以通过稳定且简便的方法制造减少了作为杂质的去乙基体的含量的、高纯度的阿齐沙坦A型晶体，而无需反复精制操作，因此其工业利用价值高。
附图说明
[图1]制造例3制造的本发明的阿齐沙坦M型晶体的X射线衍射图。
[图2]实施例1制造的本发明的阿齐沙坦A型晶体的X射线衍射图。
具体实施方式
以下，关于本发明的阿齐沙坦A型晶体的制造方法，依次说明如下。
(阿齐沙坦M型晶体)
在本发明的制造方法中，作为原料的阿齐沙坦M型晶体是根据使用Cu-Kα射线的X射线衍射，至少在2θ＝9.4°、11.5°、13.3°、14.8°、26.0°处具有特征峰的化合物。此时，X射线衍射角的测量误差允许最大为±0.2°。该阿齐沙坦M型晶体的X射线衍射测量结果示于图1。
本发明的阿齐沙坦M型晶体与专利文献1、2、非专利文献1、2中记载的已知的阿齐沙坦晶体相比，是在甲醇、乙醇等醇类、乙酸乙酯等酯类、丙酮等酮类等有机溶剂中的溶解性得到改善的阿齐沙坦晶体。另外，阿齐沙坦M型晶体与已知的阿齐沙坦晶体相比，显示最低的熔点，通过差示扫描量热法(DSC)测量确定的熔点为115℃以上135℃以下。予以说明，本发明中，通过差示扫描量热法(DSC)测量确定的熔点是指测量得到的吸热峰的峰顶温度。
如WO2017/131218所述，上述阿齐沙坦M型晶体通过如下方法获得：向将粗阿齐沙坦溶解在二甲基甲酰胺中而得到的溶液中加入酮类或酯类的溶剂而使阿齐沙坦M型晶体析出。
(粗阿齐沙坦)
上述阿齐沙坦M型晶体的制造中使用的粗阿齐沙坦没有特别限制，可以使用公知方法制造的粗制的阿齐沙坦。例如，可以通过专利文献1中记载的方法来制造，即，可以通过将阿齐沙坦甲酯(化学名称：1-[[2′-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-
Figure BDA0002621257360000051
二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯)在甲醇和氢氧化锂水溶液的混合溶液中一边加热回流3小时一边反应来制造(参照专利文献1，实施例1e)。
上述阿齐沙坦M型晶体的制造中使用的粗阿齐沙坦由于曾处于溶液状态，因此其晶型等没有特别限定。例如，可以是非专利文献1、2和专利文献1、2中记载的晶型、无定形、有机胺盐或它们混合的形态，也可以是粉末、块状物、或它们混合的形状，还可以是无水物、水合物、溶剂合物或它们混合的形态。其为水合物或溶剂合物时的水或溶剂的分子数没有特别限制。另外，由于在制造阿齐沙坦M型晶体时使用二甲基甲酰胺和酮类或酯类的溶剂，因此，可以是包含该有机溶剂的湿体，关于其他溶剂，可以以不影响结晶化过程的范围，具体地，以该阿齐沙坦的50质量％以下的量残留，但最优选不含该有机溶剂以外的溶剂。另外，使用的粗阿齐沙坦的纯度没有特殊限制，可以直接使用通过上述制造方法得到的粗阿齐沙坦。但是，为了进一步提高最终得到的阿齐沙坦晶体的纯度，可以将通过一般的精制方法，例如重结晶、再制浆、气相色谱等方法根据需要精制1次以上而得到的精制物作为阿齐沙坦。本发明的粗阿齐沙坦可以是通过高效液相色谱(HPLC)分析测得的纯度为95.0％以上99.9％以下的阿齐沙坦(以下，在本发明中，纯度、杂质的比例(％)是通过HPLC测量时的面积％的值)。另外，通过使用本发明的方法，可以稳定地制造阿齐沙坦A型晶体。因此，为了得到A型晶体的阿齐沙坦，也可以将具有A型晶体以外的晶型的纯度100％的阿齐沙坦作为粗阿齐沙坦。
另外，粗阿齐沙坦中有时含有下述式(4)
[化4]
Figure BDA0002621257360000061
表示的阿齐沙坦二聚体作为杂质。因此，为了除去该杂质，如WO2017/131218中所述，更优选将实施了活性炭处理的阿齐沙坦作为粗阿齐沙坦。通过进行活性炭处理，可以得到减少了阿齐沙坦二聚体的杂质量的更高纯度的阿齐沙坦M型晶体，进而，根据本发明的制造方法，可以获得高纯度的阿齐沙坦A型晶体。
(阿齐沙坦A型晶体的制造方法)
本发明的阿齐沙坦A型晶体的制造方法的特征在于，使上述阿齐沙坦M型晶体与选自质子性溶剂、酯类、乙腈中的至少1种溶剂相接触。据推测，根据这种方法，阿齐沙坦M型晶体通过溶剂介导的转晶，转化成阿齐沙坦A型晶体。在此，溶剂介导的转晶现象是指溶质基于溶解度的差异而在溶液中转移的现象，随着亚稳态晶体(本发明中是指阿齐沙坦M型晶体)的溶解，稳态晶体(本发明中是指阿齐沙坦A型晶体)的晶核产生和生长，从而转晶进行的现象。
具体地，推测：当易溶于有机溶剂的阿齐沙坦M型晶体与选自质子性溶剂、酯类、乙腈中的至少1种溶剂相接触时，阿齐沙坦M型晶体一旦溶解在上述溶剂中后在该溶剂中的溶解度低，而且逐渐析出在该溶剂中稳定的阿齐沙坦A型晶体。因此，通过进行足以充分得到阿齐沙坦M型晶体的精制处理而得到高纯度的阿齐沙坦M型晶体，接着将该M型晶体转变为阿齐沙坦A型晶体，由此可有效地得到高纯度的阿齐沙坦A型晶体。
(接触阿齐沙坦M型晶体的溶剂)
本发明中使用的溶剂选自质子性溶剂、酯类、乙腈。通过选择该溶剂，可以稳定地产生向A型晶体的转移。具体地，可举出以下溶剂：甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、3-甲基-1-丁醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、3-甲基-1-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2,4-二甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇等醇类，醋酸、甲酸等有机酸溶液，含有水等的质子性溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等酯类；乙腈。其中，从得到的阿齐沙坦A型晶体的收率、纯度、和去乙基体的去除效果的观点考虑，优选选择质子性溶剂，其中特别优选选择醇类。具体地，优选甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、水，特别优选甲醇、乙醇、1-丙醇。通过选择该溶剂，能够得到可有效除去“去乙基体”的更高纯度化的阿齐沙坦A型晶体。
以上例示的溶剂可以使用1种，也可以使用2种以上的混合物。当作为混合物使用时，使用量的基准以混合物的总量为对象即可。予以说明，本发明中使用的溶剂选自质子性溶剂、酯类、乙腈，基本上不含其他溶剂。基本上不含是指相对于溶剂总量，不包含10体积％以上的量。
本发明中的溶剂的使用量根据所选择的溶剂的种类和阿齐沙坦M型晶体的添加方法等适宜确定即可，通常，相对于上述阿齐沙坦M型晶体1g，可以为1mL以上50mL以下，考虑到收率、操作性，优选为5mL以上30mL以下。尽管取决于所使用溶剂的种类，但是通常当所使用的溶剂的量增多时，阿齐沙坦A型晶体的溶解度增加，导致收率降低。另外，当使用的溶剂的量少时，从阿齐沙坦M型晶体向阿齐沙坦A型晶体的转晶速度加快，因此溶剂容易渗入析出的阿齐沙坦A型晶体的晶体内部。
(阿齐沙坦M型晶体与溶剂接触的方法)
本发明中，阿齐沙坦M型晶体与溶剂接触的方法没有特殊限制，添加顺序和添加方法也没有限制。进而，本发明的阿齐沙坦M型晶体与溶剂接触的温度根据所选择的溶剂的种类和使用量适宜确定即可，在阿齐沙坦M型晶体充分转化为A型晶体的条件下进行即可。另外，接触时间也是同样的。通常，在接触温度低的情况下，从阿齐沙坦M型晶体向阿齐沙坦A型晶体的转移速度变慢，因此接触时间变长。另一方面，在接触温度高的情况下，转移速度增快。但是，当接触温度过高时，作为水解物的上述去乙基体的含量增加。因此，优选在0℃以上45℃以下进行，特别优选在5℃以上35℃以下进行。接触时间通常为1小时以上。
本发明是利用晶型之间的溶解度差的阿齐沙坦的精制法。即，推测：在溶剂中溶解度高的阿齐沙坦M型晶体溶解在溶剂中后，在该溶剂中的溶解度低且在该溶剂中稳定的阿齐沙坦A型晶体通过溶剂介导的转晶而析出。此时，当向阿齐沙坦A型晶体的转晶速度快时，溶剂容易渗入到析出的阿齐沙坦A型晶体的晶体内部。因此，为了降低得到的阿齐沙坦A型晶体中的残留溶剂量，更优选采用使阿齐沙坦M型晶体分多次与溶剂接触而向阿齐沙坦A型晶体转移的方法。通过使阿齐沙坦M型晶体分多次与溶剂接触，能够抑制向阿齐沙坦A型晶体的转晶速度，获得减少了溶剂残留量的阿齐沙坦A型晶体。使阿齐沙坦M型晶体分批地(分多次)与溶剂接触的方法没有特殊限制，但考虑到操作性，优选分6次以内。另外，在分批(分多次)接触的情况下，接触间隔优选为10分钟以上，更优选为30分钟以上，考虑到效率性，适宜为3小时以内。该接触时间的间隔每次可以相同或不同。另外，分批(分多次)接触的阿齐沙坦M型晶体的量也是同样的。通过使阿齐沙坦M型晶体分批地(分多次)与溶剂接触，能够获得减少了溶剂使用量、并且减少了残留溶剂量的阿齐沙坦A型晶体。
本发明中，优选在使阿齐沙坦M型晶体与溶剂接触后，再在低温下保持一定时间。通过在低温条件下保持，可进一步提高收率。此时的保持温度可以为-5℃以上30℃以下，为了以更高的收率获得阿齐沙坦A型晶体，优选在0℃以上10℃以下保持。另外，保持的时间根据保持温度适宜确定即可，通常优选为3小时以上。
由此析出的阿齐沙坦A型晶体可以通过利用过滤和离心分离等进行固液分离，然后通过自然干燥、送风干燥、真空干燥等方法干燥来分离。
(阿齐沙坦A型晶体)
在本发明的方法中，得到的阿齐沙坦A型晶体是根据使用Cu-Kα射线的X射线衍射，至少在2θ＝9.2°、12.1°、21.6°、23.7°处具有特征峰的化合物。此时，X射线衍射角的测量误差允许最大为±0.2°。该阿齐沙坦A型晶体的X射线衍射测量结果示于图2。另外，本发明的阿齐沙坦A型晶体在阿齐沙坦的晶型中显示最高的熔点。通过差示扫描量热法(DSC)测量确定的熔点为200℃以上214℃以下。本发明中，通过差示扫描量热法(DSC)测量确定的熔点是指测量得到的吸热峰的峰顶温度。
通过本发明方法获得的阿齐沙坦是减少了去乙基体的高纯度的阿齐沙坦。进而，得到的阿齐沙坦成为稳定的A型晶体。只要使用本发明的方法，就能够稳定地获得高纯度的阿齐沙坦A型晶体。
实施例
以下，举出实施例，更具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制。
首先，阿齐沙坦的纯度和去乙基体含量的测量(高效液相色谱测量)、残留溶剂量的测量(气相色谱测量)、晶型的确认(粉末X射线衍射的测量)、熔点的测量(差示扫描量热计的测量)通过以下方法进行。
<阿齐沙坦的定量、以及纯度、去乙基体含量的测量>
装置：高效液相色谱(HPLC)
机型：2695-2489-2998(Waters公司制)
检测器：紫外吸光光度计(测量波长：210nm)
色谱柱：Kromasil C18，内径4.6mm，长度15cm(粒径5μm)(AkzoNobel公司制)
柱温：30℃恒定
样品温度：25℃恒定
流动相A：乙腈
流动相B：15mM磷酸二氢钾水溶液(pH＝2.5，在磷酸中调节)
流动相的输送：按下表1所示，改变流动相A、B的混合比来控制浓度梯度。
流速：1.0mL/分钟
测量时间：40分钟
[表1]
注入后的时间(分钟) 流动相A(vol％) 流动相B(vol％)
0～30 60→40 40→60
30～90 40 60
在上述条件下，阿齐沙坦在约7.3分钟确认有峰，作为杂质的去乙基体在约3.3分钟确认有峰。在以下的实施例、比较例中，阿齐沙坦的纯度以及去乙基体的含量均是在上述条件下测量的各化合物的峰面积值相对于全部峰的面积值(不包括来自溶剂的峰)的合计的比例。
<阿齐沙坦的残留溶剂量的测量>
样品中含有的各溶剂的残留溶剂量是从在下述条件下通过气相色谱(GC)的测量求得的各溶剂的峰面积值，根据校准曲线法计算得到的。在此，各溶剂的残留溶剂量表示各溶剂的质量相对于样品质量的比例。
测量方法：气相色谱(GC)
装置：岛津制作所制GC-2010Plus
检测器：氢火焰离子化检测器(FID)
色谱柱：Agilent Technology公司制的DB-WAX(长度30m，内径0.530mm，膜厚：1.00μm)
柱温：在40℃附近的恒定温度下注入后，维持5分钟，然后以10℃/分钟的速度升温至230℃，在230℃下维持10分钟。
注入口温度：180℃
检测器温度：260℃
载气：He
柱压：3.071psi
在上述条件下，甲醇在约5.5分钟确认有峰。
<阿齐沙坦的晶型的测量>
装置：X射线衍射装置(XRD)
机型：SmartLab(株式会社リガク制)
测量方法：ASC6 BB Dtex
X射线输出：40kV-30mA
波长：CuKa/
Figure BDA0002621257360000111
<阿齐沙坦的熔点的测量>
装置：差示扫描量热计(DSC)
机型：DSC6200(SII NanoTech公司制)
升温条件：5℃/分钟
气体：氩气
制造例1(粗阿齐沙坦的制造：无活性炭处理)
向具备直径7.5cm的2片搅拌桨的1000mL四颈瓶中称取阿齐沙坦甲酯(阿齐沙坦甲酯纯度：99.1％)50g，加入1.25M氢氧化钠水溶液400mL，加热至70℃后，在相同温度下反应2小时。对于反应后的粗阿齐沙坦溶液中含有的阿齐沙坦而言，阿齐沙坦纯度：99.62％、阿齐沙坦去乙基体：0.06％、阿齐沙坦二聚体：0.08％。将反应后的溶液冷却至40℃后，在相同温度下加入丙酮250mL、醋酸170mL、水170mL，使粗阿齐沙坦的晶体析出。将反应液以-20℃/小时的速度冷却至20℃后，在相同温度下搅拌6小时。接着，将得到的浆液减压过滤，分离出沉淀的晶体，在40℃下干燥，得到47g粗阿齐沙坦的晶体(收率：96.4％)。该粗阿齐沙坦的阿齐沙坦纯度：99.71％、阿齐沙坦去乙基体：0.06％、阿齐沙坦二聚体：0.06％。另外，将该粗阿齐沙坦作为样品，测量XRD，可知其为在2θ＝9.2°、12.1°、21.7°、23.7°处具有特征峰的A型晶体结构的阿齐沙坦。
制造例2(粗阿齐沙坦的制造：经过活性炭处理)
向具备直径15cm的2片搅拌桨的5000mL四颈瓶中称取阿齐沙坦甲酯(阿齐沙坦甲酯纯度：99.1％)250g，加入1.25M氢氧化钠水溶液2000mL，加热至70℃后，在相同温度下反应2小时。对于反应后的粗阿齐沙坦溶液中含有的阿齐沙坦而言，阿齐沙坦纯度：99.61％、阿齐沙坦去乙基体：0.06％、阿齐沙坦二聚体：0.08％。将反应后的溶液冷却至30℃后，加入精制白鹭(大阪气体化学制，比表面积：1430m2/g、累计细孔容积：1.17mL/g)12.5g，在20～30℃下搅拌1小时。对于活性炭处理后的溶液中含有的阿齐沙坦而言，阿齐沙坦纯度：99.85％、阿齐沙坦去乙基体：0.05％、阿齐沙坦二聚体：0.01％。接着，减压过滤，除去精制白鹭，将得到的滤液加温至40℃后，在相同温度下加入丙酮1250mL、醋酸850mL、水850mL，使粗阿齐沙坦的晶体析出。将反应液以-20℃/小时的速度冷却至20℃后，在相同温度下搅拌6小时。接着，将得到的浆液减压过滤，分离出沉淀的晶体，在40℃下干燥，得到231g粗阿齐沙坦的晶体(收率：95.4％)。该粗阿齐沙坦的阿齐沙坦纯度：99.89％、阿齐沙坦去乙基体：0.04％、阿齐沙坦二聚体：未检出。另外，将该粗阿齐沙坦作为样品，测量XRD，可知其为在2θ＝9.2°、12.0°、21.6°、23.6°处具有特征峰的A型晶体结构的阿齐沙坦。
制造例3(阿齐沙坦M型晶体的制造)
向具备直径7.5cm的2片搅拌桨的1000mL三颈瓶中称取制造例2得到的粗阿齐沙坦70g，加入二甲基甲酰胺140mL，在35℃下加热溶解。将得到的阿齐沙坦溶液冷却至30℃以下后，加入乙酸乙酯700mL，进一步冷却，在5℃下搅拌过夜。接着，减压过滤，分离出沉淀的晶体，在50℃下干燥，得到69g阿齐沙坦的晶体(阿齐沙坦纯度：99.92％、去乙基体：0.03％)。将该阿齐沙坦作为样品，测量XRD，得到图1所示的X射线衍射图，可知该晶体是在2θ＝9.3°、11.5°、13.3°、14.8°、26.0°处具有特征峰的M型晶体结构的阿齐沙坦。另外，通过DSC测量得到的熔点为128℃。
实施例1(阿齐沙坦A型晶体的制造)
向具备直径2.5cm的2片搅拌桨的100mL三颈瓶中称取制造例3得到的阿齐沙坦M型晶体4g，加入甲醇40mL，一边在35℃下搅拌一边溶解。在35℃下保持1小时时，阿齐沙坦的晶体逐渐析出。然后，冷却至5℃，搅拌过夜。接着，减压过滤，分离出沉淀的晶体，在50℃下干燥，得到3.2g阿齐沙坦的晶体(收率：80％)。对于得到的阿齐沙坦而言，阿齐沙坦纯度：99.96％、去乙基体：0.01％。另外，测量残留溶剂，检测出甲醇为949ppm。进而，将该阿齐沙坦作为样品，测量XRD，得到图2所示的X射线衍射图，可知该晶体是在2θ＝9.2°、12.1°、21.6°、23.7°处具有特征峰的A型晶体结构的阿齐沙坦。另外，通过DSC测量得到的熔点为202℃。
实施例2(阿齐沙坦A型晶体的制造；分批添加)
向具备直径2.5cm的2片搅拌桨的100mL三颈瓶中加入甲醇30mL，升温至35℃进行搅拌。将制造例3得到的阿齐沙坦M型晶体3g分成3批，每1时间添加1次进行搅拌。添加完阿齐沙坦M型晶体的总量后，在35℃下保持1小时。然后，冷却至5℃，搅拌过夜。接着，减压过滤，分离出沉淀的晶体，在50℃下干燥，得到2.4g阿齐沙坦的晶体(收率：80％)。对于得到的阿齐沙坦而言，阿齐沙坦纯度：99.96％、去乙基体：0.01％。另外，测量残留溶剂，检测出甲醇为257ppm。进而，将该阿齐沙坦作为样品，测量XRD，可知其为在2θ＝9.2°、12.1°、21.6°、23.6°处具有特征峰的A型晶体结构的阿齐沙坦。另外，通过DSC测量得到的熔点为203℃。
实施例3～9(阿齐沙坦A型晶体的制造)
在实施例1中，改变使用的有机溶剂的种类和使用量，除此以外，进行同样的操作，对得到的阿齐沙坦通过HPLC测量纯度，并通过XRD确认晶型。结果示于表2。
比较例1(二甲基甲酰胺)
在实施例1中，将所使用的有机溶剂变更为二甲基甲酰胺，除此以外，进行同样的操作，对得到的阿齐沙坦通过HPLC测量纯度，并通过XRD确认晶型。测量XRD，可知其为在2θ＝9.3°、11.5°、13.4°、14.8°、26.0°处具有特征峰的M型晶体结构的阿齐沙坦。另外，通过DSC测量得到的熔点为126℃。结果示于表2。
比较例2(庚烷)
在实施例1中，将所使用的有机溶剂变更为庚烷，除此以外，进行同样的操作，对得到的阿齐沙坦通过HPLC测量纯度，并通过XRD确认晶型。测量XRD，可知其为在2θ＝9.3°、11.5°、13.3°、14.8°、26.1°处具有特征峰的M型晶体结构的阿齐沙坦。另外，通过DSC测量得到的熔点为128℃。结果示于表2。
比较例3(丙酮)
在实施例1中，将所使用的有机溶剂变更为丙酮，除此以外，进行同样的操作，对得到的阿齐沙坦通过HPLC测量纯度，并通过XRD确认晶型。测量XRD，可知其为在2θ＝7.6°、8.6°、11.1°、19.0°、21.1°处具有特征峰的H型晶体结构的阿齐沙坦。另外，通过DSC测量得到的熔点为177℃。结果示于表2。
实施例10
向具备直径5.5cm的2片搅拌桨的100mL三颈瓶中称取制造例2得到的粗阿齐沙坦6g，加入二甲基甲酰胺12mL，在35℃下加热溶解。将得到的阿齐沙坦溶液冷却至30℃以下后，加入乙酸乙酯60mL，进一步冷却，在5℃下搅拌过夜。接着，减压过滤，得到沉淀的阿齐沙坦M型晶体，为湿体形式。
向具备直径5.5cm的2片搅拌桨的100mL三颈瓶中称取甲醇60mL，在20℃下搅拌。将上述阿齐沙坦M型晶体的湿体分成6份，每1小时添加1份。添加完总量后，在20℃下进一步保持1小时。然后，冷却至5℃，搅拌6小时。接着，减压过滤，分离出沉淀的晶体，在50℃下干燥，得到4.8g阿齐沙坦的晶体(收率：80％)。对于得到的阿齐沙坦而言，阿齐沙坦纯度：99.97％、去乙基体：0.01％。另外，测量残留溶剂，检测出甲醇为180ppm。进而，将该阿齐沙坦作为样品，测量XRD，可知其为在2θ＝9.2°、12.1°、21.6°、23.6°处具有特征峰的A型晶体结构的阿齐沙坦。
实施例11
向具备直径5.5cm的2片搅拌桨的100mL三颈瓶中称取制造例2得到的粗阿齐沙坦6g，加入二甲基甲酰胺12mL，在35℃下加热溶解。将得到的阿齐沙坦溶液冷却至30℃以下后，加入乙酸乙酯60mL，进一步冷却，在5℃下搅拌过夜。接着，减压过滤，得到沉淀的阿齐沙坦M型晶体，为湿体形式。
向具备直径5.5cm的2片搅拌桨的100mL三颈瓶中加入乙醇30mL、水30mL，在20℃下搅拌。将上述阿齐沙坦M型晶体的湿体分成6份，每1小时添加1份。添加完总量后，在20℃下进一步保持1小时。然后，冷却至5℃，搅拌7小时。接着，减压过滤，分离出沉淀的晶体，在50℃下干燥，得到5.3g阿齐沙坦的晶体(收率：88％)。对于得到的阿齐沙坦而言，阿齐沙坦纯度：99.94％、去乙基体：0.02％。另外，测量残留溶剂，检测出乙醇为309ppm。进而，将该阿齐沙坦作为样品，测量XRD，可知其为在2θ＝9.2°、12.1°、21.6°、23.7°处具有特征峰的A型晶体结构的阿齐沙坦。
Figure BDA0002621257360000161

Claims (4)

1.阿齐沙坦A型晶体的制造方法，所述阿齐沙坦A型晶体根据使用Cu-Kα射线的X射线衍射，至少在2θ＝9.2°、12.1°、21.6°、23.7°处具有特征峰，
所述制造方法的特征在于，使至少在2θ＝9.4°、11.5°、13.3°、14.8°、26.0°处具有特征峰的阿齐沙坦晶体与选自质子性溶剂、酯类、和乙腈中的至少1种溶剂接触。
2.权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂为质子性溶剂。
3.权利要求1或2所述的方法，其中，所述质子性溶剂为醇类。
4.权利要求1～3任一项所述的方法，其中，将所述阿齐沙坦晶体与溶剂分批地接触。
CN201980012161.3A 2018-02-09 2019-01-25 阿齐沙坦a型晶体的制造方法 Pending CN111699183A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-021631 2018-02-09
JP2018021631 2018-02-09
PCT/JP2019/002595 WO2019155922A1 (ja) 2018-02-09 2019-01-25 アジルサルタンａ型結晶の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111699183A true CN111699183A (zh) 2020-09-22

Family

ID=67549428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980012161.3A Pending CN111699183A (zh) 2018-02-09 2019-01-25 阿齐沙坦a型晶体的制造方法

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP7177796B2 (zh)
CN (1) CN111699183A (zh)
WO (1) WO2019155922A1 (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102766139A (zh) * 2012-08-14 2012-11-07 江苏先声药物研究有限公司 阿齐沙坦的多晶型物及其制备方法
CN103664921A (zh) * 2013-11-27 2014-03-26 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法
CN103930419A (zh) * 2011-09-30 2014-07-16 广东东阳光药业有限公司 阿齐沙坦的晶型及其制备方法
CN104262334A (zh) * 2014-09-16 2015-01-07 常州大学 一种阿奇沙坦晶体及其制备方法
CN104557899A (zh) * 2014-11-17 2015-04-29 江苏中邦制药有限公司 一种阿齐沙坦i晶型晶体的制备方法
CN106749216A (zh) * 2016-12-30 2017-05-31 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种晶型a阿齐沙坦的精制方法
WO2017131218A1 (ja) * 2016-01-28 2017-08-03 株式会社トクヤマ アジルサルタン及びその製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016147210A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Cristaldi, Angelo Automatic plant and process for producing electric energy from solar irradiation, from a fuel-type auxiliary plant and from a system for storing thermal energy

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103930419A (zh) * 2011-09-30 2014-07-16 广东东阳光药业有限公司 阿齐沙坦的晶型及其制备方法
US20140371279A1 (en) * 2011-09-30 2014-12-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Crystalline forms of azilsartan and preparation and uses thereof
CN102766139A (zh) * 2012-08-14 2012-11-07 江苏先声药物研究有限公司 阿齐沙坦的多晶型物及其制备方法
CN103664921A (zh) * 2013-11-27 2014-03-26 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法
CN104262334A (zh) * 2014-09-16 2015-01-07 常州大学 一种阿奇沙坦晶体及其制备方法
CN104557899A (zh) * 2014-11-17 2015-04-29 江苏中邦制药有限公司 一种阿齐沙坦i晶型晶体的制备方法
WO2017131218A1 (ja) * 2016-01-28 2017-08-03 株式会社トクヤマ アジルサルタン及びその製造方法
CN106749216A (zh) * 2016-12-30 2017-05-31 湖南千金湘江药业股份有限公司 一种晶型a阿齐沙坦的精制方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YUHUA GE，等: "Crystal Type Iof Azilsartan Polymorphs: Preparation and Analysis", 《JOURNAL OF CRYSTALLIZATION PROCESS AND TECHNOLOGY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019155922A1 (ja) 2019-08-15
JP7177796B2 (ja) 2022-11-24
JPWO2019155922A1 (ja) 2021-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20110207928A1 (en) Purification method for adefovir dipivoxil
EP3953339A1 (en) Process for preparing 1-deoxy-1-methylamino-d-glucitol 2-(3,5-dichlorophenyl)-6-benzoxazolecarboxylate
WO2018008219A1 (ja) アジルサルタン中間体、アジルサルタン、及びこれらの製造方法
EP1225174B2 (en) Anhydrous mirtazapine crystals and process for the production thereof
WO2017131218A1 (ja) アジルサルタン及びその製造方法
JP2011006379A (ja) ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法
CN111699183A (zh) 阿齐沙坦a型晶体的制造方法
EP4317163A1 (en) Method for preparing biotin, l-lysine salt of biotin, and method for preparing same
JP3981520B2 (ja) 有機化合物の分離方法
CN111056939B (zh) 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇及其中间体的制备方法
JP6676491B2 (ja) アジルサルタンアルキルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法
JP6124562B2 (ja) ４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸のアンモニウム塩の結晶
JP2012020970A (ja) ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法
JP6275596B2 (ja) テルミサルタンのアンモニウム塩の製造方法
US8232389B2 (en) Method for crystallization of azetidinonecarboxylic acid
US20070185354A1 (en) Processes for preparing venlafaxine and venlafaxine hydrochloride of form I
JP2014234354A (ja) オルメサルタンメドキソミルの製造方法
JP6856365B2 (ja) アジルサルタンの製造方法
JP2008007418A (ja) 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物の製造方法
JP6663232B2 (ja) 新規結晶構造を有するアジルサルタン及びその製造方法
CN115772136A (zh) 一种帕瑞昔布钠及其中间体的制备方法
JPH0664908A (ja) アジ化ナトリウムの連続的製造方法
JP2022024937A (ja) ビオチン及びその製造方法、並びに、ビオチン・アミン類塩の製造方法
CN111909136A (zh) 一种坎地沙坦酯的制备方法
JP5448588B2 (ja) Ｌ−カルノシンの精製方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200922

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication