CN103664921A - 一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法 - Google Patents

一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103664921A
CN103664921A CN201310636542.3A CN201310636542A CN103664921A CN 103664921 A CN103664921 A CN 103664921A CN 201310636542 A CN201310636542 A CN 201310636542A CN 103664921 A CN103664921 A CN 103664921A
Authority
CN
China
Prior art keywords
azilsartan
degree
preparation
crystal form
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310636542.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103664921B (zh
Inventor
袁秀菊
姚亮元
钟爱军
邓梦茹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201310636542.3A priority Critical patent/CN103664921B/zh
Publication of CN103664921A publication Critical patent/CN103664921A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103664921B publication Critical patent/CN103664921B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，即阿齐沙坦晶型A及其制备方法。本发明所制得的阿齐沙坦粒径小，不需经过粉碎工艺，即可直接过筛后用于制剂生产，且有关物质含量低，适合工业化生产。

Description

一种阿齐沙坦晶型A及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，即阿齐沙坦的制备方法，属于医药领域。
背景技术
阿齐沙坦，即1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，结构如式I所示。该药是日本武田公司开发的一种选择性血管紧张素II受体拮抗剂，具有降压和中枢神经作用，可以单独使用或和其它降血压药物一起使用，用于治疗高血压症。
Figure BDA0000423670250000011
CN93100006.8报道阿齐沙坦的制备方法。采用化合物6作为起始物料，与水合肼、氯化铁反应得到化合物7；化合物7再与原甲酸四乙酯反应，环合后得到化合物8；盐酸羟胺与化合物8反应得到化合物9，再与氯甲酸乙酯反应，加热环合得到化合物10；化合物10经过一步水解得到阿齐沙坦。
Figure BDA0000423670250000012
该反应路线需使用氯甲酸乙酯，并加热环合才能得到化合物10，氯甲酸乙酯为剧毒溶剂，在工业化生产中存在较大的安全隐患。同时，环合的温度较高，产生的杂质也较多，整体收率不高。
WO2006107062提供了一种苯并咪唑衍生物的制备方法，采用上述8的类似物先与盐酸羟胺反应，处理得到的产品，直接用N,N’-羰基二咪唑（CDI）及1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）反应，得到化合物11。路线如下：
Figure BDA0000423670250000021
对比化合物专利，该条路线做了较大的改进，氰基与盐酸羟胺反应生成肟之后，直接与CDI在碱DBU存在下室温缩合得到化合物11，两步总收率83%。比较适合工业化生产。不过在后续研究中发现这种盐酸羟胺与氰基成肟的反应收率偏低，达不到文献值，也不能满足大生产需求。
CN102766139公开了一种阿齐沙坦多晶型A，其X射线粉末衍射图在9.1±0.2、12.6±0.2、18.2±0.2、20.3±0.2、21.4±0.2和23.5±0.2度2θ处含有峰。同时，公开了多晶型A的制备方法，采用一种或者两种溶剂重结晶得到。该方法得到的阿齐沙坦粒径较大，不能直接用于制剂生产，需粉碎后才能投料，稳定性研究表明，粉碎后制得的制剂的有关物质含量偏高。
CN103044412公开了一种阿齐沙坦多晶型的制备方法，将阿齐沙坦在一定比例的水和四氢呋喃中重结晶。该方法得到的阿齐沙坦有关物质仍偏高，且粒径较大，不能直接用于制剂生产。
因此，减小阿齐沙坦原料的粒径，同时降低其有关物质含量，可以减少生产工序、提高制剂质量，尤其是可以提高制剂的稳定性，结合阿齐沙坦的市场应用前景，有必要研究一种制备粒径小、不需粉碎、有关物质含量低的阿齐沙坦的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿齐沙坦的制备方法，得到的阿齐沙坦粒径小，不需经过粉碎工艺，即可直接过筛后用于制剂生产，且有关物质含量低。
本发明的技术方案为：
一种阿齐沙坦晶型A，其X射线粉末衍射图在9.132±0.2度、12.729±0.2度、15.344±0.2度、18.314±0.2度、18.638±0.2度、19.333±0.2度、19.957±0.2度、20.389±0.2度、21.445±0.2度、21.804±0.2度、23.520±0.2度、23.954±0.2度、25.241±0.2度、25.573±0.2度、26.661±0.2度、28.741±0.2度处显示出衍射峰。
进一步，所述阿齐沙坦晶型A的制备方法，其结晶方法为：
（ⅰ）取阿齐沙坦粗品，加入5-10倍量溶剂，搅拌溶清，冷却、析晶、过滤、干燥，得产品a；
（ⅱ）将产品a用碱溶液溶解，溶清后，加入酸溶液，调节pH，搅拌、析晶，抽滤，滤饼干燥，即得细粉末晶体。
进一步，所述步骤（ⅰ）中，所述溶剂为乙酸乙酯、正丁醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺中的任一种或任两种溶剂的组合。
进一步，所述步骤（ⅰ）中，所述溶剂为乙酸乙酯与四氢呋喃的比例为1:1～1:5。
进一步，所述步骤（ⅰ）和步骤（ⅱ）中，所述干燥为真空干燥，干燥温度为15～55℃，优选20～50℃。
进一步，所述步骤（ⅱ）中，所述碱溶液为碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液中的任一种；
进一步，所述步骤（ⅱ）中，所述酸溶液为硫酸溶液、碳酸溶液、盐酸溶液中的任一种。
进一步，所述步骤（ⅱ）中，所述析晶温度为10～40℃，优选为15～35℃。
进一步，所述步骤（ⅰ）中，所述阿齐沙坦粗品的制备方法为：
（1）化合物Ⅰ与盐酸羟胺反应，制备得化合物Ⅱ，
Figure BDA0000423670250000031
（2）化合物Ⅱ在碱性溶剂下，与羰基二咪唑反应，制备得化合物Ⅲ，
Figure BDA0000423670250000032
（3）化合物Ⅲ水解，制备得化合物Ⅳ，1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，即阿齐沙坦粗品，
Figure BDA0000423670250000041
进一步，所述步骤（2）中所述碱性溶剂为氢氧化钠、氢氧化钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸氢钠，优选1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
步骤（ⅰ）中，所述阿齐沙坦粗品还可以用现有技术中已知的制备方法制备得到。
本发明的有益效果是：
1、阿齐沙坦为难溶性药物，为提高其生物利用度，采用现有技术所制备的原料均需进行粉碎处理。而采用本发明制备方法，所得的阿齐沙坦原料粒径小，不需经过粉碎工艺，即可直接过筛后用于制剂生产。可减少生产工序，降低生产成本，提高生产效率，适合工业化生产。
2、稳定性实验表明，阿齐沙坦原料经粉碎后，其有关物质的含量，尤其是杂质K的含量要明显升高，而采用本发明所得阿齐沙坦原料，其有关物质的量没有明显升高，总杂含量≤0.5%，杂质K含量≤0.3%，其他单杂≤0.1%。
3、阿齐沙坦原料中含有的杂质K的结构如下：
Figure BDA0000423670250000042
其生成过程如下：
Figure BDA0000423670250000051
采用本发明方法制备所得的阿齐沙坦，杂质K的含量控制在0.3%以内，其它单杂≤0.1%，总杂含量≤0.5%。
附图说明
图1所示为本发明阿齐沙坦晶型A的粉末X射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角（2θ）。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
实施例12-乙氧基-3-[[2'-(N-羟肟酰亚胺基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-4-羧酸乙酯（化合物Ⅱ）的制备
200.0g2-乙氧基-1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯，1.5L DMSO，171.0g盐酸羟胺投入反应瓶中，搅拌下，加入三乙胺，加热，内温75℃左右反应12小时。反应完毕，冷却到室温。反应液中加入4.5L水，析出大量固体，室温下搅拌30分钟左右。过滤，滤饼以适量水洗涤，滤饼在40℃左右减压干燥4小时得到产品183.3g。收率：85.1%。HPLC纯度：93.5%，酰胺的杂质3.86%。
实施例22-乙氧基-3-[2'-(5-氧-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯（化合物Ⅲ）的制备
Figure BDA0000423670250000061
实施例1制备得到产品2-乙氧基-3-[[2'-(N-羟肟酰亚胺基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-4-羧酸乙酯，投入反应瓶中，加入209.8g CDI、134ml DBU及4.5L THF，室温反应2h，反应完毕。加4.5L水，4.5L*3乙酸乙酯萃取，合并有机相。分别用饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，蒸干有机溶剂。用丙酮打浆，抽滤，干燥，得到98.7g产品。
实施例32-乙氧基-3-[2'-(5-氧-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯（化合物Ⅲ）的制备
实施例1制备得到产品2-乙氧基-3-[[2'-(N-羟肟酰亚胺基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-4-羧酸乙酯，投入反应瓶中，加入210g CDI、130ml NaOH及4.5L THF，室温反应2h，反应完毕。加4.5L水，4.5L*3乙酸乙酯萃取，合并有机相。分别用饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，蒸干有机溶剂。用丙酮打浆，抽滤，干燥，得到97.6g产品。
实施例4阿齐沙坦的制备
Figure BDA0000423670250000063
实施例2制备得到的产品2-乙氧基-3-[2'-(5-氧-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯55.1g、0.4M NaOH投入反应瓶中，75℃搅拌反应至原料反应完毕。反应液冷却到室温，滤液中加入820ml无水乙醇，过滤，保持温度在20℃下，以2M HCl溶液调节pH到1，析出大量固体，搅拌1小时，过滤，少量水洗涤，干燥得产品50.6g，HPLC纯度98.6%。
实施例5阿齐沙坦的精制
按实施例4方法制备得到的阿齐沙坦粗品50g，不干燥，加入反应瓶中，直接加入250ml四氢呋喃，加热至50℃，搅拌1小时至溶清，冷却至室温析晶3小时，抽滤，滤饼用四氢呋喃淋洗，滤饼15℃真空干燥，得到42.8g块状白色固体，HPLC纯度99.2%。
实施例6阿齐沙坦的精制
按实施例4方法制备得到的阿齐沙坦粗品50g，不干燥，加入反应瓶中，加入500mlDMSO，加热至45℃，搅拌1小时至溶清，冷却至0℃析晶2小时，抽滤，滤饼55℃真空干燥，得到41.6g块状白色固体，HPLC纯度99.4%。
实施例7阿齐沙坦的精制
按实施例4方法制备得到的阿齐沙坦粗品50g，不干燥，加入反应瓶中，加入400ml乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂，二者比例为1:1，加热至40℃，搅拌1小时至溶清，冷却至1℃析晶3小时，抽滤，滤饼25℃真空干燥，得到41.9g块状白色固体，HPLC纯度99.3%。
实施例8阿齐沙坦的精制
按实施例4方法制备得到的阿齐沙坦粗品50g，不干燥，加入反应瓶中，加入350ml乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂，二者比例为1:5，加热至55℃，搅拌1小时至溶清，冷却至2℃析晶4小时，抽滤，滤饼36℃真空干燥，得到42.1g块状白色固体，HPLC纯度99.4%。
实施例9阿齐沙坦的制备
实施例2制备得到的产品2-乙氧基-3-[2'-(5-氧-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯30g、0.4M NaOH投入反应瓶中，75℃搅拌反应至原料反应完毕。反应液冷却到室温，滤液中加入400ml无水乙醇，过滤，保持温度在20℃下，以2M HCl溶液调节pH到5-6，析出大量固体，搅拌1小时，过滤。滤饼不干燥，加入5倍THF，搅拌溶清，室温下搅拌3h，冷却至0℃左右搅拌析晶过夜。抽滤，滤饼真空干燥，干燥温度为30℃。得到滤饼成块状，用氢氧化钠溶液溶解，溶清后，以2M HCl溶液调节pH到5进行析晶。在10℃析晶，过滤，滤饼25℃下真空干燥得到细粉末晶体。HPLC纯度99.9%，杂质K：0.025%。
实施例10阿齐沙坦的制备
实施例2制备得到的产品2-乙氧基-3-[2'-(5-氧-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯30g、0.4M NaOH投入反应瓶中，75℃搅拌反应至原料反应完毕。反应液冷却到室温，滤液中加入400ml无水乙醇，过滤，保持温度在20℃下，以2M HCl溶液调节pH到5-6，析出大量固体，搅拌1小时，过滤。滤饼不干燥，加入10倍THF，搅拌溶清，室温下搅拌3h，冷却至0℃左右搅拌析晶过夜。抽滤，滤饼真空干燥，干燥温度为50℃。得到滤饼成块状，用氢氧化钠溶液溶解，溶清后，以2M HCl溶液调节pH到5进行析晶。在40℃析晶，过滤，滤饼35℃下真空干燥得到细粉末晶体。HPLC纯度99.9%，杂质K：0.024%。
实施例11阿齐沙坦的制备
实施例2制备得到的产品2-乙氧基-3-[2'-(5-氧-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯30g、0.4M NaOH投入反应瓶中，75℃搅拌反应至原料反应完毕。反应液冷却到室温，滤液中加入400ml无水乙醇，过滤，保持温度在20℃下，以2M HCl溶液调节pH到5-6，析出大量固体，搅拌1小时，过滤。滤饼不干燥，加入10倍THF，搅拌溶清，室温下搅拌3h，冷却至0℃左右搅拌析晶过夜。抽滤，滤饼真空干燥，干燥温度为45℃。得到滤饼成块状，用氢氧化钠溶液溶解，溶清后，以2M HCl溶液调节pH到6进行析晶。在35℃析晶，过滤，滤饼20℃下真空干燥得到细粉末晶体。HPLC纯度99.9%，杂质K：0.031%。
实施例12阿齐沙坦的制备
实施例2制备得到的产品2-乙氧基-3-[2'-(5-氧-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯30g、0.4M NaOH投入反应瓶中，75℃搅拌反应至原料反应完毕。反应液冷却到室温，滤液中加入400ml无水乙醇，过滤，保持温度在20℃下，以2M HCl溶液调节pH到5-6，析出大量固体，搅拌1小时，过滤。滤饼不干燥，加入10倍THF，搅拌溶清，室温下搅拌3h，冷却至0℃左右搅拌析晶过夜。抽滤，滤饼真空干燥，干燥温度为27℃。得到滤饼成块状，用氢氧化钠溶液溶解，溶清后，以2M HCl溶液调节pH到6进行析晶。在15℃析晶，过滤，滤饼25℃下真空干燥得到细粉末晶体。HPLC纯度99.9%，杂质K：0.029%。
实施例13阿齐沙坦的制备
实施例2制备得到的产品2-乙氧基-3-[2'-(5-氧-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-联苯-4-基甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸乙酯30g、0.4M NaOH投入反应瓶中，75℃搅拌反应至原料反应完毕。反应液冷却到室温，滤液中加入400ml无水乙醇，过滤，保持温度在20℃下，以2M HCl溶液调节pH到5-6，析出大量固体，搅拌1小时，过滤。滤饼不干燥，加入10倍THF，搅拌溶清，室温下搅拌3h，冷却至0℃左右搅拌析晶过夜。抽滤，滤饼真空干燥，干燥温度为47℃。得到滤饼成块状，用碳酸钠溶液溶解，溶清后，以2M硫酸溶液调节pH到6进行析晶。在35℃析晶，过滤，滤饼15℃下真空干燥得到细粉末晶体。HPLC纯度99.9%，杂质K：0.042%。
实施例14阿齐沙坦原料粒径考察
取实施例9-12制备所得原料，分别测定其粒径，然后分别过200目筛，并测粒径，比较过筛前后的粒径。具体检测结果见表1。
表1阿齐沙坦原料过筛前后粒径检测结果
由上述粒径检测结果可知，采用本发明制备方法所得阿齐沙坦原料，其粒径大小符合制剂生产需要，且过200目筛前后粒径相差很小，不需粉碎即可用于制剂生产。
实施例15阿齐沙坦原料稳定性试验
1、实验样品：
A组：取实施例9制备所得阿齐沙坦原料，不粉碎；
B组：按CN102766139实验方法制备阿齐沙坦原料，粉碎，过200目筛。
2、实验方法：参照《中国药典》2010版第二部附录XIX C，原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，进行影响因素试验。
3、实验步骤：将A、B组阿齐沙坦原料，分别置适宜的称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，进行高温试验、高湿度试验、强光照射试验。具体结果见表2。
表2未经粉碎/经粉碎阿齐沙坦原料稳定性实验结果
Figure BDA0000423670250000101
由表2可知，在高温、高湿、光照条件下，阿齐沙坦原料经粉碎后（B组），其有关物质的含量，尤其是杂质K的含量要明显升高；在60℃条件下其它单杂含量超过了3.0%。而采用本发明所得阿齐沙坦原料（A组），其有关物质的量有升高，但升高趋势较小，且其杂质K含量≤0.3%，其他单杂≤0.1%，总杂含量≤0.5%。
实施例16阿齐沙坦晶体的粉末X射线衍射图
取实施例11所得阿齐沙坦晶体，进行粉末X射线衍射，实验结果见表3。
表3阿齐沙坦粉末X射线衍射结果
Figure BDA0000423670250000111

Claims (10)

1.一种阿齐沙坦晶型A，其特征在于其X射线粉末衍射图在9.132±0.2度、12.729±0.2度、15.344±0.2度、18.314±0.2度、18.638±0.2度、19.333±0.2度、19.957±0.2度、20.389±0.2度、21.445±0.2度、21.804±0.2度、23.520±0.2度、23.954±0.2度、25.241±0.2度、25.573±0.2度、26.661±0.2度、28.741±0.2度处显示出衍射峰。 
2.根据权利要求1所述的阿齐沙坦晶型A的制备方法，其特征在于：其结晶方法为： 
（ⅰ）取阿齐沙坦粗品，加入5-10倍量溶剂，搅拌溶清，冷却、析晶、过滤、干燥，得产品a； 
（ⅱ）将产品a用碱溶液溶解，溶清后，加入酸溶液，调节pH，搅拌、析晶，抽滤，滤饼干燥，即得细粉末晶体。 
3.根据权利要求2所述的阿齐沙坦晶型A的制备方法，其特征在于：步骤（ⅰ）中，所述溶剂为乙酸乙酯、正丁醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺中的任一种或任两种溶剂的组合。 
4.根据权利要求3所述的阿齐沙坦晶型A的制备方法，其特征在于：步骤（ⅰ）中，所述溶剂为乙酸乙酯与四氢呋喃的比例为1:1～1:5。 
5.根据权利要求2所述的阿齐沙坦晶型A的制备方法，其特征在于：步骤（ⅰ）和步骤（ⅱ）中，所述干燥为真空干燥，干燥温度为15～55℃，优选20～50℃。 
6.根据权利要求2所述的阿齐沙坦晶型A的制备方法，其特征在于：步骤（ⅱ）中，所述碱溶液为碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液中的任一种。 
7.根据权利要求3所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于：步骤（ⅱ）中，所述酸溶液为硫酸溶液、碳酸溶液、盐酸溶液中的任一种。 
8.根据权利要求3所述的阿齐沙坦的制备方法，其特征在于：步骤（ⅱ）中，所述析晶温度为10～40℃，优选为15～35℃。 
9.根据权利要求2所述的阿齐沙坦晶型A的制备方法，其特征在于：步骤（ⅰ）中，所述阿齐沙坦粗品的制备方法为： 
（1）化合物Ⅰ与盐酸羟胺反应，制备得化合物Ⅱ， 
（2）化合物Ⅱ在碱性溶剂下，与羰基二咪唑反应，制备得化合物Ⅲ， 
Figure FDA0000423670240000021
（3）化合物Ⅲ水解，制备得化合物Ⅳ，1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，即阿齐沙坦粗品， 
Figure FDA0000423670240000022
10.根据权利要求9所述的阿齐沙坦晶型A的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述碱性溶剂为氢氧化钠、氢氧化钾、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸氢钠，优选1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。 
CN201310636542.3A 2013-11-27 2013-11-27 一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法 Active CN103664921B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310636542.3A CN103664921B (zh) 2013-11-27 2013-11-27 一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310636542.3A CN103664921B (zh) 2013-11-27 2013-11-27 一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103664921A true CN103664921A (zh) 2014-03-26
CN103664921B CN103664921B (zh) 2016-08-24

Family

ID=50303789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310636542.3A Active CN103664921B (zh) 2013-11-27 2013-11-27 一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103664921B (zh)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016058563A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-21 Zentiva, K.S. A process for preparing highly pure azilsartan
CN105712984A (zh) * 2016-03-04 2016-06-29 江苏正大清江制药有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法
CN106478515A (zh) * 2016-10-13 2017-03-08 艾美科健（中国）生物医药有限公司 一种阿齐沙坦中间体的制备方法
CN106749217A (zh) * 2017-01-22 2017-05-31 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿齐沙坦i晶型
CN107840827A (zh) * 2017-11-06 2018-03-27 江苏中邦制药有限公司 一种阿齐沙坦中间体的合成方法
CN108658961A (zh) * 2018-06-13 2018-10-16 北京新领先医药科技发展有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法
CN108912109A (zh) * 2018-08-17 2018-11-30 珠海润都制药股份有限公司 一种高纯度、小粒径及低溶剂残留的阿齐沙坦原料药及其制备方法
WO2019155922A1 (ja) * 2018-02-09 2019-08-15 株式会社トクヤマ アジルサルタンａ型結晶の製造方法
CN110386928A (zh) * 2019-08-26 2019-10-29 海南皇隆制药股份有限公司 一种阿齐沙坦合成工艺
CN111454255A (zh) * 2020-06-03 2020-07-28 迪嘉药业集团有限公司 一种小粒度阿齐沙坦的制备方法
CN113278016A (zh) * 2021-05-13 2021-08-20 山东创新药物研发有限公司 一种小粒径阿齐沙坦的制备方法
CN113956200A (zh) * 2021-12-16 2022-01-21 南京威凯尔生物医药科技有限公司 一种粒径控制的罗沙司他原料药的结晶工艺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012139536A1 (en) * 2011-04-11 2012-10-18 Zentiva, K.S. A method of preparing 2-ethoxy-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl- 4-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-7-carboxylates and conversion thereof to azilsartan
CN102827153A (zh) * 2011-06-14 2012-12-19 江苏豪森药业股份有限公司 阿齐沙坦的晶型及其制备方法
TW201313703A (zh) * 2011-09-30 2013-04-01 Sunshine Lake Pharma Co Ltd 阿齊沙坦的新晶型及其製備方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012139536A1 (en) * 2011-04-11 2012-10-18 Zentiva, K.S. A method of preparing 2-ethoxy-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl- 4-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-7-carboxylates and conversion thereof to azilsartan
CN102827153A (zh) * 2011-06-14 2012-12-19 江苏豪森药业股份有限公司 阿齐沙坦的晶型及其制备方法
TW201313703A (zh) * 2011-09-30 2013-04-01 Sunshine Lake Pharma Co Ltd 阿齊沙坦的新晶型及其製備方法

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016058563A1 (en) * 2014-10-15 2016-04-21 Zentiva, K.S. A process for preparing highly pure azilsartan
CN105712984A (zh) * 2016-03-04 2016-06-29 江苏正大清江制药有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法
CN106478515B (zh) * 2016-10-13 2018-11-23 艾美科健（中国）生物医药有限公司 一种阿齐沙坦中间体的制备方法
CN106478515A (zh) * 2016-10-13 2017-03-08 艾美科健（中国）生物医药有限公司 一种阿齐沙坦中间体的制备方法
CN106749217A (zh) * 2017-01-22 2017-05-31 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿齐沙坦i晶型
CN107840827A (zh) * 2017-11-06 2018-03-27 江苏中邦制药有限公司 一种阿齐沙坦中间体的合成方法
WO2019155922A1 (ja) * 2018-02-09 2019-08-15 株式会社トクヤマ アジルサルタンａ型結晶の製造方法
CN111699183A (zh) * 2018-02-09 2020-09-22 株式会社德山 阿齐沙坦a型晶体的制造方法
JPWO2019155922A1 (ja) * 2018-02-09 2021-02-04 株式会社トクヤマ アジルサルタンａ型結晶の製造方法
JP7177796B2 (ja) 2018-02-09 2022-11-24 株式会社トクヤマ アジルサルタンａ型結晶の製造方法
CN108658961A (zh) * 2018-06-13 2018-10-16 北京新领先医药科技发展有限公司 一种阿齐沙坦的制备方法
CN108912109A (zh) * 2018-08-17 2018-11-30 珠海润都制药股份有限公司 一种高纯度、小粒径及低溶剂残留的阿齐沙坦原料药及其制备方法
CN110386928A (zh) * 2019-08-26 2019-10-29 海南皇隆制药股份有限公司 一种阿齐沙坦合成工艺
CN111454255A (zh) * 2020-06-03 2020-07-28 迪嘉药业集团有限公司 一种小粒度阿齐沙坦的制备方法
CN113278016A (zh) * 2021-05-13 2021-08-20 山东创新药物研发有限公司 一种小粒径阿齐沙坦的制备方法
CN113956200A (zh) * 2021-12-16 2022-01-21 南京威凯尔生物医药科技有限公司 一种粒径控制的罗沙司他原料药的结晶工艺

Also Published As

Publication number Publication date
CN103664921B (zh) 2016-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103664921A (zh) 一种阿齐沙坦晶型a及其制备方法
RU2612534C2 (ru) Диспиропирролидиновые производные
CA3138123A1 (en) New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
CN105168205A (zh) 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法
EA003410B1 (ru) Новая форма ирбесартана, способы получения указанной формы и содержащие ее фармацевтические композиции
CN102766139B (zh) 阿齐沙坦的多晶型物及其制备方法
CN104395284A (zh) 制备喹啉衍生物的方法
CN111511371A (zh) 罗沙司他的多晶型物和共晶
CN105153124B (zh) 一种坎地沙坦酯的制备方法
WO2012066565A2 (en) Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
CN108912109A (zh) 一种高纯度、小粒径及低溶剂残留的阿齐沙坦原料药及其制备方法
CN103664922A (zh) 新晶型阿齐沙坦及其制备方法
CN104736540B (zh) 培美曲塞及其赖氨酸盐的制备方法
CN102796079A (zh) 一种甲磺酸氟马替尼的制备方法
CA2884337A1 (en) Crystalline compounds
CN104744464B (zh) 伊曲茶碱晶型
CN110041320B (zh) 一种阿齐沙坦的结晶的制备方法
CN106810587A (zh) 制备无定型奥贝胆酸的方法
KR20230008257A (ko) 피리디노일피페리딘 5-ht1f 작용제에 관한 조성물 및 방법
WO2017131218A1 (ja) アジルサルタン及びその製造方法
CN108976233A (zh) 巴瑞替尼的杂质及其制备、检测方法
CN101516864A (zh) 坎地沙坦西来替昔酯晶型ⅰ的制备方法
KR20130086534A (ko) 익사베필론의 고체 형태
CN104557881B (zh) 一种盐酸帕唑帕尼晶型的制备方法
TWI638810B (zh) 氘代咪唑酮化合物之晶型ｉ及其製備方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant