CN111454255A - 一种小粒度阿齐沙坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种小粒度阿齐沙坦的结晶制备方法，属于结晶技术领域。本发明提供了一种种D90不大于10μm阿齐沙坦结晶的制备方法，首先将阿齐沙坦溶解于N,N‑二甲基乙酰胺中，溶解温度为35.0～40.0℃，溶清后向溶液中缓慢加入预热至30~40℃的酮类溶剂，溶液澄清并于35.0～40.0℃保温；搅拌下，将溶液滴加至4.0～8.0℃醇类溶剂中；抽滤，并用纯化水淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下。收集滤饼，置于30～40℃鼓风干燥6～8 h，得所述阿齐沙坦固体。

Description

一种小粒度阿齐沙坦的制备方法
技术领域
本发明涉及一种小粒度阿齐沙坦的结晶制备方法，属于结晶技术领域。
背景技术
阿齐沙坦（Azilsartan），化学名为2-乙氧基-1-[[2′-(4 ,5-二氢-5-氧代-1 ,2 ,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，分子式为C25H20N4O5，分子量为456.45，其化学结构式如下所示。
Figure 423718DEST_PATH_IMAGE001
。
阿齐沙坦是一款日本武田制药公司（Takeda）所研发的血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）类抗高血压药物，于2012年1月在日本获得批准上市，用于治疗高血压症。阿齐沙坦不仅拮抗血管紧张素II的1型受体(AT1受体)，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险，具有非常好的市场应用前景。
阿齐沙坦在水中几乎不溶，属低溶解性、低渗透性药物。对于此类难溶性药物，溶出度往往是制剂过程中的一个重要指标，是决定药物在人体内生物利用度高低的关键因素。在实际应用过程中，通常需要减小原料药的粒度，即增大比表面积，进而加快难溶性药物的溶出速率，使药效能够更好地发挥。
目前，制药工业制备小粒度原料药最常用的方法是机械粉碎。在粉碎过程中，剪切力的作用下会使温度升高，造成阿齐沙坦降解杂质增加，超出ICH对原料药中已知杂质控制限度的要求。为了解决这一问题，专利CN103831159A中采用将液氮与阿齐沙坦混合后进行粉碎，制备D(90)＜10μm的阿齐沙坦，该方法避免了粉碎过程中温度骤然升高的现象，得到了较高纯度的小粒度阿齐沙坦原料药。但是其操作成本高，操作条件过于苛刻，不适宜工业化生产。可见，传统的机械粉碎方法很难满足制备小粒度、高纯度阿齐沙坦的要求。
专利CN103755694A中公开了一种制备D90＜ 15μm阿齐沙坦的方法，即采用超临界流体反溶剂法，尽管该方法达到了预期效果，但其生产成本高，对仪器和设备的要求高，因此同样很难适应大规模生产。
近几年，随着结晶技术在制药工业领域的发展，通过药物结晶工艺实现对终产品粒度有效控制的方式成为了药物研发过程中的新兴课题。该方式具有可控性强、重现性好、能量消耗低、绿色环保等特点，较传统工艺具有明显的优势。专利CN110041320 A公开了一种μm≤D50≤20μm阿齐沙坦结晶的制备方法，将阿齐沙坦溶解于醇与水的混合溶剂中；蒸馏出一部分混合溶剂；加入水，降温析晶；分离固体，干燥，得到阿齐沙坦的结晶。专利中公开的方法制备的阿齐沙坦粒度小，纯度高，但是阿齐沙坦难溶于水，微溶于甲醇和乙醇，显然该方法的溶剂使用量大，生产效率较低，同时也会产生大量废液，造成一定环保压力。此外，专利CN 108774217 A提供了一种D( 90 )不大于20μm阿齐沙坦原料药的制备方法，通过溶剂分散和结晶组合的方法控制粒径大小。该方法分为分散和结晶两个步骤，经历多次的升温、降温、分离、干燥等操作步骤，操作过程繁琐，能耗较高。
综上，阿齐沙坦作为一种难溶性药物，小粒径的原料药有利于其固体制剂的溶出和吸收。传统的机械粉碎方法会造成阿齐沙坦降解，绿色、温和、环保的结晶方法成为了制备小粒度阿齐沙坦的首选。尽管少数专利公开了制备微粉化阿齐沙坦的结晶工艺，但是仍存在一定的技术缺陷。因此，通过合理设计与科学研究，开发一种可控性强、工艺稳定性好、能量消耗低的小粒度阿齐沙坦结晶制备工艺具有重要意义。
发明内容
发明目的：针对现有阿齐沙坦制剂的需求，提供一种小粒度阿齐沙坦结晶的制备方法。
技术方案
本发明的技术方案是：一种D90不大于10μm的阿齐沙坦结晶的制备方法，包括以下步骤：
第一步将阿齐沙坦溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，溶解温度为35.0～40.0℃，溶清后向溶液中缓慢加入预热至30~40℃的酮类溶剂，过滤，滤液于35.0～40.0℃保温。
第二步开启搅拌，将第一步滤液滴加至4.0～8.0℃醇类溶剂中。
第三步抽滤，并用纯化水淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下。收集滤饼，置于30～40℃鼓风干燥6～8 h，得所述阿齐沙坦固体。
本发明技术方案获得的阿齐沙坦，粒度D90不大于10 μm，HPLC纯度大于99.90%，收率为在95.0%以上。
优选的，本发明第一步所述N,N-二甲基乙酰胺与阿齐沙坦比例为1.5～2.0:1（体积质量比），酮类溶剂与阿齐沙坦比例为2.0～3.0:1（体积质量比）。
优选的，本发明第一步所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮。
本发明技术方案第一步中，如果酮类溶剂不预热至30~40℃，所得产品收率将低于85%；如果温度超过40.0℃，所得产品粒度D90将大于10μm，且杂质含量较高。
优选的，本发明第二步所述搅拌转速为300～500 r/min。
优选的，本发明第二步所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇。
优选的，本发明第二步所述醇类溶剂与阿齐沙坦比例为15.0～20.0:1（体积质量比），滴加时间为1.0～2.0 h。
本发明技术方案第二步中，如果醇类溶剂温度低于4℃，所制备的产品容易团聚，粒度变大，且杂质含量会升高；若醇类溶剂温度高于8℃，产品收率会降低，粒度分布重现性差，产品在存放过程中易结块。
优选的，本发明第三步所述纯化水与阿齐沙坦比例为2.0～5.0:1（体积质量比）。
有益效果：
本发明对阿齐沙坦结晶工艺进行了系统研究，成功探索出一种D90不大于10 μm的阿齐沙坦的结晶制备方法。该方法工艺稳定，重复性好，可控性强，且工艺过程简单，对工操作设备要求低，收率大于94.0%，便于工业化生产。本发明方法制备的阿齐沙坦晶体产品粒度小且分布均匀，晶习完整，纯度高，流动性好，满足制剂工艺的需求，可直接应用于制剂过程。
附图说明
图1：实施例1阿齐沙坦显微镜图；
图2：实施例1阿齐沙坦粒度分布图。
具体实施方式
本发明实施例用阿齐沙坦取自公司原料药车间阿齐沙坦粗品，HPLC纯度为98.62%，最大单杂为0.015%。
实施例1
在一个三口结晶器中加入30.0 g阿齐沙坦和48ml N,N-二甲基乙酰胺， 40.0℃下搅拌使之溶清。产品溶清后缓慢加入90 ml预热至40.0℃的丙酮搅拌均匀，过滤，滤液40.0℃保温。在另一个三口结晶器内加入600 ml乙醇，搅拌降温至 5.0℃，转速400 r/min。将滤液滴加至上述乙醇中，控制滴加时间为2.0 h。抽滤，并用120 ml纯化淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下。收集滤饼，置于35.0℃鼓风干燥约8.0 h。最终产品为白色固体，晶习完整且无聚结现象（如图1所示），收率96.7%，HPLC纯度为99.98%，最大单杂0.007%，马尔文粒度检测结果显示D90为7.186 μm（如图2所示）。
实施例2
在一个三口结晶器中加入30.0 g阿齐沙坦和45 ml N,N-二甲基乙酰胺， 40.0℃下搅拌使之溶清。产品溶清后缓慢加入70 ml预热至40.0℃的丁酮搅拌均匀，过滤，滤液40.0℃保温。在另一个三口结晶器内加入500 ml异丙醇，搅拌降温至 4.0℃，转速500 r/min。将滤液滴加至上述异丙醇中，控制滴加时间为1.5 h。抽滤，并用90 ml纯化淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下。收集滤饼，置于40.0℃鼓风干燥约6.0 h。最终产品为白色固体，晶习完整且无聚结现象，收率95.89%，HPLC纯度为99.99%，最大单杂0.005%，马尔文粒度检测结果显示D90为8.293μm。
实施例3
在一个三口结晶器中加入30.0 g阿齐沙坦和60 ml N,N-二甲基乙酰胺， 35.0℃下搅拌使之溶清。产品溶清后缓慢加入85 ml预热至35.0℃的丙酮搅拌均匀，过滤，滤液35.0℃保温。在另一个三口结晶器内加入450 ml甲醇，搅拌降温至 8.0℃，转速300 r/min。将滤液滴加至上述甲醇中，控制滴加时间为1.0 h。抽滤，并用150 ml纯化淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下。收集滤饼，置于35.0℃鼓风干燥约7.0 h。最终产品为白色固体，晶习完整且无聚结现象，收率94.56%，HPLC纯度为99.99%，最大单杂0.006%，马尔文粒度检测结果显示D90为5.436μm。
实施例4
在一个三口结晶器中加入30.0 g阿齐沙坦和50 ml N,N-二甲基乙酰胺， 35.0℃下搅拌使之溶清。产品溶清后缓慢加入80 ml预热至35.0℃的甲基异丁基酮搅拌均匀，过滤，滤液35.0℃保温。在另一个三口结晶器内加入500 ml乙醇，搅拌降温至 6.0℃，转速350 r/min。将滤液滴加至上述乙醇中，控制滴加时间为2.0 h。抽滤，并用60 ml纯化淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下。收集滤饼，置于30.0℃鼓风干燥约6.5 h。最终产品为白色固体，晶习完整且无聚结现象，收率96.7%，HPLC纯度为99.99%，最大单杂0.005%，马尔文粒度检测结果显示D90为4.754 μm。
实施例5
在一个三口结晶器中加入30.0 g阿齐沙坦和55 ml N,N-二甲基乙酰胺， 30.0℃下搅拌使之溶清。产品溶清后缓慢加入60 ml预热至30.0℃的丁酮搅拌均匀，过滤，滤液35.0℃保温。在另一个三口结晶器内加入550 ml异丙醇，搅拌降温至 5.0℃，转速500 r/min。将滤液滴加至上述异丙醇中，控制滴加时间为1.8 h。抽滤，并用100 ml纯化淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下。收集滤饼，置于40.0℃鼓风干燥约7.0 h。最终产品为白色固体，晶习完整且无聚结现象，收率96.3%，HPLC纯度为99.99%，最大单杂0.005%，马尔文粒度检测结果显示D90为6.341 μm。
实施例6
在一个三口结晶器中加入30.0 g阿齐沙坦和45 ml N,N-二甲基乙酰胺， 40.0℃下搅拌使之溶清。产品溶清后缓慢加入90 ml预热至40.0℃的丙酮搅拌均匀，过滤，滤液40.0℃保温。在另一个三口结晶器内加入550 ml甲醇，搅拌降温至 4.0℃，转速450 r/min。将滤液滴加至上述甲醇中，控制滴加时间为1.2 h。抽滤，并用120 ml纯化淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下。收集滤饼，置于35.0℃鼓风干燥约6.0 h。最终产品为白色固体，晶习完整且无聚结现象，收率94.4%，HPLC纯度为99.96%，最大单杂0.008%，马尔文粒度检测结果显示D90为8.716μm。
实施例7
在一个三口结晶器中加入30.0 g阿齐沙坦和45 ml N,N-二甲基乙酰胺， 38.0℃下搅拌使之溶清。产品溶清后缓慢加入90 ml预热至35.0℃的丙酮搅拌均匀，过滤，滤液38.0℃保温。在另一个三口结晶器内加入550 ml甲醇，搅拌降温至 6.0℃，转速450 r/min。将滤液滴加至上述甲醇中，控制滴加时间为1.2 h。抽滤，并用120 ml纯化淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下。收集滤饼，置于35.0℃鼓风干燥约7.0 h。最终产品为白色固体，晶习完整且无聚结现象，收率95.4%，HPLC纯度为99.98%，最大单杂0.004%，马尔文粒度检测结果显示D90为6.417μm。
对照例1
在一个三口结晶器中加入30.0 g阿齐沙坦和51 ml N,N-二甲基乙酰胺，过滤，滤液40.0℃保温。产品溶清后缓慢加入85 ml，20.0℃的丁酮搅拌均匀，并于20.0℃保温。在另一个三口结晶器内加入500 ml乙醇，搅拌降温至 5.0℃，转速400 r/min。将滤液滴加至上述乙醇中，控制滴加时间为1.5 h。抽滤，并用90 ml纯化淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下。收集滤饼，置于35.0℃鼓风干燥约6.0 h。最终产品为白色固体，晶习有聚结现象，收率81.8%，HPLC纯度为99.78%，最大单杂0.012%，马尔文粒度检测结果显示D90为11.196 μm。
对照例2
在一个三口结晶器中加入30.0 g阿齐沙坦和57ml N,N-二甲基乙酰胺，35.0℃下搅拌使之溶清。产品溶清后缓慢加入80 ml预热至50.0℃的丙酮搅拌均匀，过滤，滤液50.0℃保温。在另一个三口结晶器内加入480 ml甲醇，搅拌降温至 6.0℃，转速350 r/min。将滤液滴加至上述甲醇中，控制滴加时间为2.0 h。抽滤，并用140 ml纯化淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下。收集滤饼，置于35.0℃鼓风干燥约7.0 h。最终产品为类白色固体，晶习有轻度聚结现象，收率94.2%，HPLC纯度为99.62%，最大单杂0.022%，马尔文粒度检测结果显示D90为24.627μm。
对照例3
在一个三口结晶器中加入30.0 g阿齐沙坦和50 ml N,N-二甲基乙酰胺， 35.0℃下搅拌使之溶清。产品溶清后缓慢加入80 ml预热至35.0℃的甲基异丁基酮搅拌均匀，过滤，滤液35.0℃保温。在另一个三口结晶器内加入500 ml乙醇，搅拌降温至 12.0℃，转速350 r/min。将滤液滴加至上述乙醇中，控制滴加时间为2.0 h。抽滤，并用60 ml纯化淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下。收集滤饼，置于30.0℃鼓风干燥约6.5 h。最终产品为白色固体，晶习完整且无聚结现象，收率84.13%，HPLC纯度为99.78%，最大单杂0.010%，马尔文粒度检测结果显示D90为9.67 μm。
对照例4
在一个三口结晶器中加入30.0 g阿齐沙坦和50 ml N,N-二甲基乙酰胺， 35.0℃下搅拌使之溶清。产品溶清后缓慢加入80 ml预热至35.0℃的甲基异丁基酮搅拌均匀，过滤，滤液35.0℃保温。在另一个三口结晶器内加入500 ml乙醇，搅拌降温至 0.0℃，转速350 r/min。将滤液滴加至上述乙醇中，控制滴加时间为2.0 h。抽滤，并用60 ml纯化淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下。收集滤饼，置于30.0℃鼓风干燥约6.5 h。最终产品为白色固体，晶习完整且无聚结现象，收率94.89%，HPLC纯度为99.41%，最大单杂0.018%，马尔文粒度检测结果显示D90为16.47 μm。
本发明公开和提出的阿齐沙坦结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (8)

1.一种D90不大于10μm的阿齐沙坦结晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 将阿齐沙坦溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，溶解温度为35.0～40.0℃，溶清后向溶液中缓慢加入预热至30~40℃的酮类溶剂，过滤，滤液于35.0～40.0℃保温；
第二步 开启搅拌，将第一步滤液滴加至4.0～8.0℃醇类溶剂中；
第三步 抽滤，并用纯化水淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下，收集滤饼，置于30～40℃鼓风干燥6～8 h，得D90不大于10μm的阿齐沙坦结晶。
2.根据权利要求1所述D90不大于10μm的阿齐沙坦结晶的制备方法，其特征在于，第一步所述N,N-二甲基乙酰胺与阿齐沙坦的投料体积质量比为1.5～2.0：1。
3.根据权利要求1所述D90不大于10μm的阿齐沙坦结晶的制备方法，其特征在于，第一步所述酮类溶剂与阿齐沙坦的投料体积质量比为2.0～3.0:1。
4.根据权利要求1所述D90不大于10μm的阿齐沙坦结晶的制备方法，其特征在于，第一步所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮。
5.根据权利要求1所述D90不大于10μm的阿齐沙坦结晶的制备方法，其特征在于，第二步所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇。
6.根据权利要求1所述D90不大于10μm的阿齐沙坦结晶的制备方法，其特征在于，第二步所述醇类溶剂与阿齐沙坦的投料体积质量比为15.0～20.0:1，滴加时间为1.0～2.0 h。
7.根据权利要求1所述D90不大于10μm的阿齐沙坦结晶的制备方法，其特征在于，第三步所述纯化水与阿齐沙坦的投料体积质量比为2.0～5.0:1。
8.根据权利要求1所述D90不大于10μm的阿齐沙坦结晶的制备方法，其特征在于，第一步将阿齐沙坦溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，溶解温度为38.0℃，溶清后向溶液中缓慢加入预热至35℃的酮类溶剂，溶液澄清并于38℃保温；
第二步开启搅拌，将溶液滴加至6.0℃醇类溶剂中；
第三步抽滤，并用纯化水淋洗滤饼，抽滤至无液滴滴下，收集滤饼，置于35℃鼓风干燥7h，得D90不大于10μm的阿齐沙坦结晶。
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