CN109293570A - 一种小粒度的格列喹酮结晶的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种小粒度的格列喹酮结晶的制备方法，属于医药技术领域。本发明所述小粒度的格列喹酮结晶的制备方法，包括以下步骤：第一步将格列喹酮加入到自身质量3‑6倍的主溶剂中，加热至80℃逐渐溶解，热过滤，滤液加热至80℃；第二步，在0.5h‑1h内快速将第一步所得滤液降温至40‑45℃，加入格列喹酮质量3‑5倍的辅助溶剂，然后以3‑8℃/h的速度梯度降温至‑10℃‑0℃，搅拌析晶，过滤，50‑60℃真空干燥，真空度为0.07MPa‑0.09MPa，得小粒度格列喹酮结晶。

Description

一种小粒度的格列喹酮结晶的制备方法

技术领域

本发明涉及一种小粒度的格列喹酮结晶的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

格列喹酮（化学名：1-环己基-3-［［对-［2-（3,4-二氢-7-甲氧基-4,4-二甲基-1,3-二氧代-2（1H）-异喹啉基）乙基］苯基］磺酰基］脲）是勃林格殷格翰公司开发的第二代磺脲类口服降糖药，于1975年在德国上市，适用于单纯饮食治疗无效的II型糖尿病，商品名为Glurenor，具有如式（I）所示的结构式：

。

本品的作用机制与其他口服磺脲类降血糖药相同，在治疗早期以促进内源性胰岛素分泌为主，经一段时间治疗后其主要作用在于改善周围组织对胰岛素的敏感性。它是目前磺脲类口服降血糖药中唯一不受肾功能影响的药物，故可用于肾功能受损的糖尿病患者。

美国专利US3708486于1973年报道了格列喹酮的合成方法，在精制步骤中描述了用甲醇进行结晶的方法；2012年，吉林化工学院院报(29卷第1期)报道了格列喹酮合成工艺研究的文章；CN104127423A介绍了格列喹酮衍生物的制备方法及其应用；CN106316950A发明了一种格列喹酮的合成方法；CN106699658A发明了一种合成格列喹酮的中间体的合成方法。目前最常用的格列喹酮精制方法是氨气-甲醇低温溶解，然后用氯化氢-甲醇中和析出，这种方法操作比较繁琐，而且得到的原料药粒度大，而要得到适合制剂需求的小粒度原料药，需使用摇摆粉碎才能达到理想的粒度，但是在粉碎后吸湿性明显增大、静电强、容易聚集，导致原料药粉体流动性差，不利于长久存放，而且粉碎过程会有部分产品损失，造成浪费。以往的制备方法往往都是注重在合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种小粒度格列喹酮结晶的制备方法，克服目前原料药粒度大，粉碎后吸湿性强、容易聚集和粉体流动性差的缺陷。

现结合本发明目的对本发明的内容进行具体描述：

本发明的技术方案是：一种小粒度的格列喹酮结晶的制备方法，包括以下步骤：

第一步 将格列喹酮加入到自身质量3-6倍的主溶剂中，加热至80℃逐渐溶解，热过滤，滤液加热至80℃；所述主溶剂选自丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种或几种。

优选的，所述主溶剂选自丁酮。

优选的，所述主溶剂选自甲基乙基酮与环己酮的混合溶液，其中，甲基乙基酮与环己酮的质量比为1:1-2。

第二步，在0.5h-1h内快速将第一步所得滤液降温至40-45℃，加入格列喹酮质量3-5倍的辅助溶剂，然后以3-8℃/h的速度梯度降温至-10℃-0℃，搅拌析晶，过滤，50-60℃真空干燥，真空度为0.07MPa-0.09MPa，得小粒度格列喹酮结晶；所述辅助溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、正丁醇、乙腈和四氢呋喃中的一种；所述析晶时间为10-20h。

本步骤优选的结晶温度为-5℃。

优选的辅助溶剂选自四氢呋喃。

有益效果

本发明提供了一种小粒度格列喹酮结晶的制备方法，克服了目前原料药粒度大，粉碎后吸湿性强、容易聚集和粉体流动性差的缺陷。本发明得到的格列喹酮结晶D50在2.5微米左右，且粒度分布均匀，有利于原料药的存放和制剂产品的质量控制。本发明所述制备方法，结晶收率可达90%以上，HPLC纯度达到99.7%以上，同时在生产工序上节省了粉碎步骤，节约了生产力。

附图说明

图1是实施例1格列喹酮结晶的粒度分布图。

图2是对照例1格列喹酮结晶的粒度分布图。

具体实施方式

实施例1

将10克纯度为99.08%的格列喹酮加入到30克丁酮中，加热至80℃逐渐溶解，热过滤后，滤液加热至80℃；滤液在0.5h内快速降温至45℃后加入50克正丁醇，然后以5℃/h的速度梯度降温至-10℃，搅拌析晶15小时，过滤后，滤饼55℃、0.08MPa减压干燥，得到小粒度的格列喹酮结晶，收率95%，HPLC纯度99.76%，结晶主粒度D50为2.5微米；其粒度分布图见附图1。

实施例2

将10克纯度为98.97%的格列喹酮加入60克环己酮中，加热至80℃逐渐溶解，热过滤，滤液加热至80℃；在0.5h内快速降温至45℃后加入30克乙醇，然后以8℃/h的速度梯度降温至0℃，搅拌析晶15小时，过滤，滤饼55℃、0.08MPa减压干燥，得到小粒度的格列喹酮结晶，收率93%，HPLC纯度99.73%，结晶主粒度D50为2.6微米。

实施例3

将10克纯度为98.92%的格列喹酮加入20克环己酮和20克甲基乙基酮的混合溶剂中，加热至80℃逐渐溶解，热过滤，滤液加热至80℃；然后在1h内快速降温至40℃后加入40克异丙醇，然后以3℃/h的速度梯度降温至-10℃，搅拌析晶10小时，过滤，滤饼60℃、0.08MPa减压干燥，得到小粒度的格列喹酮结晶，收率96%，HPLC纯度99.78%，结晶主粒度D50为2.8微米。

实施例4

将10克纯度为99.11%的格列喹酮加入10克丁酮、10克甲基异丁基酮和20克环己酮的混合溶剂中，加热至80℃逐渐溶解，热过滤，滤液加热至80℃；然后在1h内快速降温至40-45℃后加入30克乙腈，然后以6℃/h的速度梯度降温至0℃，搅拌析晶20小时，过滤后50℃、0.08MPa减压干燥，得到小粒度的格列喹酮结晶，收率91%，HPLC纯度99.82%，结晶主粒度D50为2.7微米。

实施例5

将10克纯度为99.02%的格列喹酮加入10克丁酮、10克甲基乙基酮和20克环己酮的混合溶剂中，加热至80℃逐渐溶解，热过滤，滤液加热至80℃；然后在1h内快速降温至40-45℃后加入30克四氢呋喃，然后以6℃/h的速度梯度降温至-5℃，搅拌析晶20小时，过滤后50℃、0.08MPa减压干燥，得到小粒度的格列喹酮结晶，收率95.2%，HPLC纯度99.87%，结晶主粒度D50为2.6微米。

对照例1-按CN106316950A方法合成

将10克纯度为99.08%的格列喹酮与80克甲醇混合，加热至40℃，向体系中加入50克2%的氨气-甲醇溶液，很快完全溶解，加入中性氧化铝和硅胶吸附杂质，40℃下保持搅拌2小时，过滤，滤液用3M盐酸调节PH=3，降温至-5℃析晶4小时，过滤，滤饼分别用水和无水乙醇各10ml洗涤，40℃减压干燥0.08MPa 烘干，12小时得到格列喹酮结晶，收率72.3%，HPLC纯度为99.47%，结晶主粒度D50为25.7微米，其粒度分布见附图2。

试验例1. 马尔文粒度仪分别测定实施例1-3及对照例1样品，分别测定D10、D50、D90，测定数据记录于表1。

表1 粒度对比

马尔文粒度仪测定结果可见，格列喹酮样品对比例1粒度为25.7微米，远高于实施例1-3样品的粒度（2.5-2.8微米）。

试验例2

取干燥的具塞玻璃称量瓶提前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器（下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液）精密称定重量 （m1），分别准确称取实施例1-3及对照例1样品，平铺于上述称量瓶中，样品厚度一般约为1mm，精密称定重量（m2），将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时后盖好称量瓶盖子，精密称定重量（m3）。引湿性=（m3-m2）/（m2-m1）×100%。数据记录于表2。

表2 引湿性对比

参照2015版中国药典药物引湿性指导原则测定，结果显示小粒度的格列喹酮结晶引湿性更小。

Claims (6)

1.一种小粒度的格列喹酮结晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步 将格列喹酮加入到自身质量3-6倍的主溶剂中，加热至80℃逐渐溶解，热过滤，滤液加热至80℃，所述主溶剂选自丁酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮中的一种或几种；

第二步 在0.5h-1h内快速将第一步所得滤液降温至40-45℃，加入格列喹酮质量3-5倍的辅助溶剂，然后以3-8℃/h的速度梯度降温至-10℃-0℃，搅拌析晶，过滤，50-60℃真空干燥，真空度为0.07MPa-0.09MPa，得小粒度格列喹酮结晶，所述辅助溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、正丁醇、乙腈和四氢呋喃中的一种。

2.根据权利要求1所述小粒度的格列喹酮结晶的制备方法，其特征在于，第一步所述主溶剂选自丁酮。

3.根据权利要求1所述小粒度的格列喹酮结晶的制备方法，其特征在于，第一步所述主溶剂选自甲基乙基酮与环己酮的混合溶液，其中，甲基乙基酮与环己酮的质量比为1:1-2。

4.根据权利要求1所述小粒度的格列喹酮结晶的制备方法，其特征在于，第二步所述析晶时间为10-20h。

5.根据权利要求1所述小粒度的格列喹酮结晶的制备方法，其特征在于，第二步所述结晶温度为-5℃。

6.根据权利要求1所述小粒度的格列喹酮结晶的制备方法，其特征在于，第二步所述辅助溶剂为四氢呋喃。