CN115466213A - 一种格列喹酮药用晶型及其制备方法 - Google Patents

一种格列喹酮药用晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115466213A
CN115466213A CN202211232247.7A CN202211232247A CN115466213A CN 115466213 A CN115466213 A CN 115466213A CN 202211232247 A CN202211232247 A CN 202211232247A CN 115466213 A CN115466213 A CN 115466213A
Authority
CN
China
Prior art keywords
gliquidone
crystal form
crystal
temperature
medicinal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211232247.7A
Other languages
English (en)
Inventor
李伟
李廷义
张巍巍
王华丽
卢居明
鄢保明
赵玉文
张海波
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Weihai Zhongteng Pharmaceutical Technology Co ltd
SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE
Original Assignee
Weihai Zhongteng Pharmaceutical Technology Co ltd
SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Weihai Zhongteng Pharmaceutical Technology Co ltd, SHANDONG DRUG AND FOOD VOCATIONAL COLLEGE filed Critical Weihai Zhongteng Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202211232247.7A priority Critical patent/CN115466213A/zh
Publication of CN115466213A publication Critical patent/CN115466213A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种格列喹酮药用晶型及其制备方法，属于医药技术领域。以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射光谱在10.52‑10.92，13.85‑14.25，15.13‑15.53，16.43‑16.83，17.42‑17.82，18.40‑18.80，18.90‑19.30，20.15‑20.55，21.36‑21.76，23.14‑23.54，25.28‑25.68处具有特征峰。格列喹酮药用晶型I的熔点为：178‑182℃。本发明制备的格列喹酮晶型I纯度高，纯度可达99.0%以上，完全达到药用级别，且制备方法简单实用稳定，适合工业化生产。且本发明的格列喹酮晶型I具有明显的降血糖作用，可以用于制备降糖类药物。

Description

一种格列喹酮药用晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种格列喹酮药用晶型及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
格列喹酮（化学名：1-环己基-3-［［对-［2-（3,4-二氢-7-甲氧基-4,4-二甲基-1,3-二氧代-2（1H）-异喹啉基）乙基］苯基］磺酰基］脲）是勃林格殷格翰公司开发的第二代磺脲类口服降糖药，用于单纯饮食治疗无效的II型糖尿病，其结构式如（I）所示：
Figure 972286DEST_PATH_IMAGE001
格列喹酮的作用机制与其他口服磺脲类降血糖药相同，在治疗早期以促进内源性胰岛素分泌为主，经一段时间治疗后其主要作用在于改善周围组织对胰岛素的敏感性。它是目前磺脲类口服降血糖药中唯一不受肾功能影响的药物，故可用于肾功能受损的糖尿病患者。
专利US3708486最早报道了格列喹酮的合成方法，但没有对晶型进行研究；2012年，吉林化工学院院报(29卷第1期)报道了格列喹酮合成工艺，也未对其进行晶型研究；CN104127423A介绍了格列喹酮相关衍生物的制备方法；CN106316950A对格列喹酮的合成方法进行了改进；所有这些专利都只是研究了格列喹酮的制备方法或者应用，都不涉及其晶型的研究，而随着制药工业的迅速发展，医药行业从业者开始对药物晶型研究越来越重视，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。因此，制剂需要的原料药必须具有稳定的晶型，我们经过不断尝试，发现了一种格列喹酮的新晶型，研究表明，该格列喹酮晶型具有晶型单一、高稳定性、低引湿性等优点，完全可以保证制剂的药用效果，是一种较理想的药用晶型，填补了以往格列喹酮在晶型方面研究的缺失，在实际应用中具有较大的潜力。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种适合药用的格列喹酮晶型I；
Figure 233635DEST_PATH_IMAGE001
本发明的目的是公开一种格列喹酮的药用晶型I；该晶型特点是具有低引湿性，高稳定性等优点，适合固体制剂的生产；
本发明的另一目的是公开格列喹酮药用晶型I的制备方法，包括格列喹酮粗品在丙酮中热溶解，加入一份晶种，然后缓慢梯度降温析晶获得，具体步骤包括：
将一份格列喹酮粗品与6-12份体积的丙酮混合，加热溶解，趁热过滤，然后加入少量晶种，逐渐缓慢梯度降温，降温梯度为3-8℃/h，逐渐析出晶体，待温度至-10℃-0℃，维持析晶8-24h，过滤，得到格列喹酮湿品，40-50℃烘干得到晶型I。
晶种制备方法：将一份格列喹酮粗品与20-30份体积的丙酮混合，加热完全溶解，趁热过滤，将不溶物质除去，再将滤液补加4-6份丙酮，升温，如有固体，搅拌至完全溶解；然后缓慢梯度降温，降温梯度为2-5℃/h，直至温度约为30-40℃，有细小晶体出现，停止降温，保持静止析晶，24-48小时后，将溶剂丙酮蒸发至原来体积的一半，继续30-40℃静止24-48小时，抽滤，得到格列喹酮晶型I的晶种，40-50℃烘干。
本发明的格列喹酮药用晶型I的X射线粉末衍射在衍射角度2θ在10.52-10.92，13.85-14.25，15.13-15.53，16.43-16.83，17.42-17.82，18.40-18.80，18.90-19.30，20.15-20.55，21.36-21.76，23.14-23.54，25.28-25.68处具有特征峰。
进一步地，格列喹酮药用晶型I的X射线粉末衍射光谱在衍射角度2θ时在10.62-10.82，13.95-14.15，15.23-15.43，16.53-16.73，17.52-17.72，18.50-18.70，19.00-19.20，20.25-20.45，21.46-21.66，23.24-23.44，25.38-25.58处具有特征峰。
进一步地，格列喹酮药用晶型I的X射线粉末衍射在衍射角度2θ时在10.72，14.05，15.33，16.63，17.62，18.60，19.10，20.35，21.56，23.34，25.48处具有特征峰。
本发明的格列喹酮药用晶型I的熔点为：178-182℃。
本发明的格列喹酮药用晶型I的差示扫描量热(DSC)结果显示：单峰，peak=178-182℃。（见图2）
本发明的格列喹酮药用晶型I的红外光谱结果显示：
3365-3375，3190-3200，2967-2977，2925-2935，2850-2860，1702-1712，1650-1660，1615-1625，1580-1590，1155-1165，1010-1020，902-912，711-721，690-700，630-640，591-601处有特征峰。
进一步地，格列喹酮药用晶型I的红外光谱结果显示：
3370，3195，2972，2930，2855，1707，1655，1620，1585，1160，1015，907，716，695，635，596处有特征峰。
本发明制备的格列喹酮晶型I纯度高，纯度可达 99.0%以上，完全达到药用级别，且制备方法简单实用稳定，适合工业化生产。且本发明的格列喹酮晶型I具有明显的降血糖作用，可以用于制备降糖类药物。
附图说明
图1是实施例1的格列喹酮晶型I的X-射线粉末衍射图谱（XRD）。
图2是实施例1的格列喹酮晶型I的示差扫描量热图谱(DSC)。
图3是实施例1的格列喹酮晶型I的红外光谱检测谱图（IR）。
具体实施方式
实施例1
将一份格列喹酮粗品与8份体积的丙酮混合，加热回流溶解，趁热过滤，然后加入少量晶种，逐渐梯度降温，降温梯度为5℃/h，逐渐析出晶体，待温度至-5℃，维持析晶12h，过滤，得到格列喹酮湿品，40-50℃烘干得到晶型I，收率83%，纯度99.8%。
晶种的制备：
将一份格列喹酮粗品与25份体积的丙酮混合，加热完全溶解，趁热过滤，将不溶物质除去，再将滤液补加5份丙酮，升温，如有固体，搅拌至完全溶解；然后缓慢梯度降温，降温梯度为5℃/h，直至温度约为30-40℃，有细小晶体出现，停止降温，保持静止析晶，24小时后，将溶剂丙酮蒸发至原来体积的一半，继续30-40℃静止24小时，抽滤，得到格列喹酮晶型I的晶种，40-50℃烘干。
Figure 216634DEST_PATH_IMAGE002
实施例2
将一份格列喹酮粗品与10份体积的丙酮混合，加热回流溶解，趁热过滤，然后加入少量晶种，逐渐缓慢梯度降温，降温梯度为6℃/h,逐渐析出晶体，待温度至-10℃，维持析晶12h，过滤，得到格列喹酮湿品，40-50℃烘干得到晶型I，收率85%，纯度99.6%。
晶种为实施例1中制备的晶种。
Figure 877423DEST_PATH_IMAGE003
实施例3
将一份格列喹酮粗品与6份体积的丙酮混合，加热回流溶解，趁热过滤，然后加入少量晶种，逐渐缓慢梯度降温，降温梯度为6℃/h,逐渐析出晶体，待温度至-5℃，维持析晶24h，过滤，得到格列喹酮湿品，40-50℃烘干得到晶型I，收率89%，纯度99.7%。
晶种为实施例1中制备的晶种。
Figure 285270DEST_PATH_IMAGE004
实施例4
将一份格列喹酮粗品与8份体积的丙酮混合，加热回流溶解，趁热过滤，然后加入少量晶种，逐渐缓慢梯度降温，降温梯度为8℃/h,逐渐析出晶体，待温度至0℃，维持析晶8h，过滤，得到格列喹酮湿品，40-50℃烘干得到晶型I，收率81%，纯度99.7%。
晶种为实施例1中制备的晶种。
Figure 310995DEST_PATH_IMAGE005
实施例5
将一份格列喹酮粗品与8份体积的丙酮混合，加热回流溶解，趁热过滤，然后加入少量晶种，逐渐缓慢梯度降温，降温梯度为3℃/h，逐渐析出晶体，待温度至-5℃，维持析晶12h，过滤，得到格列喹酮湿品，40-50℃烘干得到晶型I，收率88%，纯度99.6%。
晶种为实施例1中制备的晶种。
Figure 414912DEST_PATH_IMAGE006
实施例6-引湿性试验
参照中国药典2015版药物引湿性指导原则对实施例1-3所得格列喹酮晶型I进行样品引湿性实验，其结果如下：
Figure 82654DEST_PATH_IMAGE007
由引湿性结果可见，格列喹酮晶型I无或几乎无引湿性。
实施例7-光稳定性试验
参照中国药典2015版药物引湿性指导原则对实施例1-3所得格列喹酮晶型I进行样品光照影响因素实验，其结果如下
Figure 17111DEST_PATH_IMAGE008
由光稳定性试验可见，格列喹酮晶型I对光稳定性良好，外观性状和有关物质几乎无变化，这有利于原料药和制剂产品的存放以及运输。
实施例8-研磨和粉碎试验
研磨实验：将适量实施例样品于研钵中反复研磨，所得粉末过5号筛，得到过筛后的细粉。
粉碎实验：将适量实施例样品于小型万能粉碎机中粉碎，每次粉碎15-20秒，共3次，将粉碎后的粉末过5号筛，得到过筛后的细粉。
Figure 338371DEST_PATH_IMAGE010
由粉碎和研磨试验结果可见，格列喹酮晶型I在充分研磨以及粉碎机中粉碎的条件下，晶型稳定无变化，这有利于根据不同的要求生产不同粒度的原料药。

Claims (10)

1.一种格列喹酮药用晶型I，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在10.52-10.92，13.85-14.25，15.13-15.53，16.43-16.83，17.42-17.82，18.40-18.80，18.90-19.30，20.15-20.55，21.36-21.76，23.14-23.54，25.28-25.68处具有特征峰。
2.权利要求1所述的格列喹酮药用晶型I，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在10.62-10.82，13.95-14.15，15.23-15.43，16.53-16.73，17.52-17.72，18.50-18.70，19.00-19.20，20.25-20.45，21.46-21.66，23.24-23.44，25.38-25.58处具有特征峰。
3.权利要求1所述的格列喹酮药用晶型I，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱在10.72，14.05，15.33，16.63，17.62，18.60，19.10，20.35，21.56，23.34，25.48处具有特征峰。
4.权利要求1所述的格列喹酮药用晶型I，其特征在于，该晶型I的熔点为178-182℃。
5.权利要求1所述的格列喹酮药用晶型I，其特征在于，结晶的示差扫描量热法的谱图如图2所示。
6.权利要求1-5任何一项所述的格列喹酮药用晶型I，其特征在于：结晶的红外光谱在3365-3375，3190-3200，2967-2977，2925-2935，2850-2860，1702-1712，1650-1660，1615-1625，1580-1590，1155-1165，1010-1020，902-912，711-721，690-700，630-640，591-601处有特征峰，优选在3370，3195，2972，2930，2855，1707，1655，1620，1585，1160，1015，907，716，695，635，596处有特征峰。
7.权利要求1-6任何一项所述的格列喹酮药用晶型I的制备方法，其特征在于，将一份格列喹酮粗品与6-12份体积的丙酮混合，加热溶解，趁热过滤，然后加入少量晶种，逐渐缓慢梯度降温，降温梯度为3-8℃/h，逐渐析出晶体，待温度至-10℃-0℃，维持析晶8-24h，过滤，得到格列喹酮湿品，40-50℃烘干得到晶型I。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的晶种通过如下方法制备：将一份格列喹酮粗品与20-30份体积的丙酮混合，加热完全溶解，趁热过滤，将不溶物质除去，再将滤液补加4-6份丙酮，升温，如有固体，搅拌至完全溶解；然后缓慢梯度降温，降温梯度为2-5℃/h，直至温度约为30-40℃，有细小晶体出现，停止降温，保持静止析晶，24-48小时后，将溶剂丙酮蒸发至原来体积的一半，继续30-40℃静止24-48小时，抽滤，得到格列喹酮晶型I的晶种，40-50℃烘干。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-6任何一项所述的格列喹酮药用晶型I和药学上可接受的载体或赋形剂。
10.权利要求1-7中任何一项所述的格列喹酮药用晶型I或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
CN202211232247.7A 2022-10-10 2022-10-10 一种格列喹酮药用晶型及其制备方法 Pending CN115466213A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211232247.7A CN115466213A (zh) 2022-10-10 2022-10-10 一种格列喹酮药用晶型及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211232247.7A CN115466213A (zh) 2022-10-10 2022-10-10 一种格列喹酮药用晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115466213A true CN115466213A (zh) 2022-12-13

Family

ID=84336594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211232247.7A Pending CN115466213A (zh) 2022-10-10 2022-10-10 一种格列喹酮药用晶型及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115466213A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106316950A (zh) * 2015-06-29 2017-01-11 天津市亨必达化学合成物有限公司 一种制备格列喹酮的方法
CN108191759A (zh) * 2017-12-29 2018-06-22 天津药物研究院药业有限责任公司 一种格列喹酮晶体、其制备方法及含有此晶体的药物
CN109293570A (zh) * 2018-11-09 2019-02-01 威海迪素制药有限公司 一种小粒度的格列喹酮结晶的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106316950A (zh) * 2015-06-29 2017-01-11 天津市亨必达化学合成物有限公司 一种制备格列喹酮的方法
CN108191759A (zh) * 2017-12-29 2018-06-22 天津药物研究院药业有限责任公司 一种格列喹酮晶体、其制备方法及含有此晶体的药物
CN109293570A (zh) * 2018-11-09 2019-02-01 威海迪素制药有限公司 一种小粒度的格列喹酮结晶的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THOMAS GELBRICH ET AL.: "Gliquidone", ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION E, pages 1343 *
王晓林等: "格列喹酮合成工艺研究", 吉林化工学院学报, vol. 29, no. 1, pages 38 - 41 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2613555C2 (ru) Моногидратный кристалл калиевой соли фимасартана, способ его получения и содержащая его фармакологическая композиция
CN109503475B (zh) 一种异烟酰胺甲基吡嗪衍生物共晶i
WO2021227146A1 (zh) N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钾晶型化合物、制备方法及用途
CN113831283B (zh) 一种仑伐替尼盐无定形物的制备方法
CN109438371B (zh) 一种甲基吡嗪衍生物精氨酸水合物
WO2010060387A1 (zh) 硝克柳胺化合物五种晶型、其制法和其药物组合物与用途
TWI697498B (zh) 一種苯並二氮雜䓬衍生物的氫溴酸鹽及其製備方法和用途
CN113461621A (zh) 一种法匹拉韦药物共晶及其制备方法和应用
CN115466213A (zh) 一种格列喹酮药用晶型及其制备方法
CN106866666A (zh) 一种帕博西尼晶型化合物及其制备方法
CN105193749A (zh) 一种治疗泌尿外科类疾病的药物他达拉非组合物片剂
CN115124420B (zh) 大黄酸与苦参碱共晶物水合物及制备方法和其组合物与用途
CN112110865B (zh) 一种异烟酰胺阿西莫司共晶体ⅱ及其制备方法
CN112390792A (zh) 葛根素-脯氨酸共晶及其制备方法
CN110452233B (zh) 一种奥美沙坦酯的晶型及其制备方法
CN109369546B (zh) 一种甲基吡嗪衍生物茶碱半水合物
JP2003528083A (ja) 非晶質トラセミド変態
CN107245054A (zh) 一种无定形草乌甲素化合物及其制备方法
CN108863765B (zh) 一种洛索洛芬钠结晶的制备方法
CN113979929A (zh) 一种依托考昔-间苯二酚药物共晶及其制备方法
CN111689947B (zh) 替加氟-l-脯氨酸共晶体及其制备方法
CN113214207A (zh) 橙皮素与甜菜碱共晶物a及制备方法和其组合物与用途
CN103509072A (zh) 一种微粉型卡培他滨的制备方法
WO2022067724A1 (zh) 一种sglt-2抑制剂·肌氨酸共晶体及其制备方法和应用
CN111518040A (zh) 一种甲基吡嗪衍生物-哌嗪共晶

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination