CN113979929A - 一种依托考昔-间苯二酚药物共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依托考昔‑间苯二酚药物共晶及其制备方法。将依托考昔、间苯二酚与无毒溶剂混合，通过冷却结晶、挥发溶剂结晶或悬浮结晶的方法制备依托考昔‑间苯二酚药物共晶；该共晶结构式如下，其中依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1，差示扫描量热分析谱图在141.7±2℃有吸热峰，吡啶氮的X‑射线光电子能谱在398.60±0.2eV处有特征峰，共晶粒径超过1000μm；依托考昔‑间苯二酚药物共晶在5min达到40.88±0.2mg/mL的最大溶出浓度(以依托考昔计)。获得依托考昔‑间苯二酚共晶热稳定性高、粒度大、增溶效果显著，生物利用度显著提高。同时，制备操作简单、能耗低、溶剂用量少、产品重现性好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术结晶领域，具体涉及一种依托考昔-间苯二酚药物共晶及其制备方法。
背景技术
依托考昔(Etoricoxib)，化学名称为2,3’-联吡啶,5-氯-6’-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]，分子式C18H15ClN2O2S，相对分子质量358.84，结构式如式(I)所示。依托考昔是一种选择性COX-2非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛和解热的作用，常用于慢/急性骨关节、急性痛风性关节炎等的治疗。
依托考昔晶型V为药用晶型。晶型V熔点133.9℃，粒度小、约10～20μm，形态如附图1 所示。依托考昔属于BCSⅡ类药物，具有低溶解性、高渗透性的特点，溶出是其体内吸收的限速步骤。在37℃、pH 1.2盐酸溶液中依托考昔晶型V的最大溶出浓度Cmax为27.54mg/mL，达此浓度的溶出速率为5.71mg/mL/min，最大溶出浓度和溶出速率都较低。较低的Cmax和较小的溶出速率限制了依托考昔的生物利用度。
药物的共晶通过降低晶格能或降低溶剂化能，促进药物分子从晶格的释放、增加药物与溶剂的亲和力，共晶呈现出良好的溶解度优势，和较高的生物利用度。药物共晶的溶解过程受共晶分解动力学控制，最大溶出度Cmax是反映共晶溶解度优势的一个重要指标。开发具有高Cmax和大溶出速率的药物共晶是提高药物生物利用度的一个技术方案。
药物共晶指的是药物分子与药学上可接受的配体分子通过氢键或其他非共价键组装形成的一种超分子结构，且药物与配体在常温下均为固态。晶体结构中药物与配体分子之间不存在质子转移是药物共晶根本不同于药物盐的结构特征。目前Ashwini Nangia等(DOI: 10.1039/c6ce00003g)已公开了依托考昔与戊二酸、己二酸、辛二酸、琥珀酸形成的共晶。其中，共晶配体戊二酸未被FDA列入GRAS(Generally Recognized As Safe)，依托考昔-戊二酸共晶不属于药物共晶，不能药用。依托考昔-戊二酸共晶和依托考昔-辛二酸共晶的熔点较低，分别为128.7℃和117.4℃，热稳定性差。在制备依托考昔-己二酸的过程中使用甲醇做溶剂，甲醇毒性大，生产操作危险性大，产品溶剂甲醇残留有健康隐患。依托考昔-琥珀酸共晶为针状，如附图2所示，堆密度较小、为0.21g/mL，不利于下游加工储运。申请人测定了37℃、 pH1.2盐酸溶液中依托考昔-琥珀酸共晶的溶出曲线，1小时内，依托考昔-琥珀酸共晶的最大溶出浓度Cmax仅为27.07mg/mL，低于晶型V。
专利CN107698496A公开了一种制备依托考昔-邻苯二甲酸共晶的方法。该法需要在超声作用下溶解固体，且利用了高温真空条件挥发溶剂，制备时间长、超声、持续高温、持续真空以及冷凝回收甲醇使得能耗大大增加；且真空操作不当可能致使含有甲醇的溶液喷洒，有安全隐患。专利CN110143915A和专利CN107417600A分别公开了依托考昔-对甲苯磺酸共晶和依托考昔-呋喃甲酸共晶。这两个专利公开的制备方法相似，均为在冰浴下分批次向依托考昔和对甲苯磺酸的固体混合物或依托考昔和呋喃甲酸的固体混合物中加入20mL甲醇，溶液轻微浑浊时停止加入，搅拌半个小时，在10℃或0℃下缓慢析出固体。该方法长时间在低温下操作，能耗大；甲醇溶剂毒性大，对生产操作者有安全隐患；持续搅拌溶液变浑浊是爆发成核的过程，会直接造成晶体粒度小、聚结，而且爆发成核是高过饱和度的结果，可导致析出依托考昔晶型Ⅰ而非共晶。在上述依托考昔-戊二酸、依托考昔-己二酸、依托考昔-辛二酸、依托考昔-邻苯二甲酸、依托考昔-对甲苯磺酸、依托考昔-呋喃甲酸共晶制备过程中，均使用甲醇做溶剂，甲醇毒性大，对神经体统和血液系统危害性极大，生产操作者和服药患者有健康风险。另外，共晶配体戊二酸、邻苯二甲酸、对甲苯磺酸及呋喃甲酸均未被FDA列入GRAS，被吸入、摄入或经皮肤吸收后对身体危害性极大，因此它们与依托考昔形成的共晶不属于药物共晶范畴，不能药用。
目前依托考昔药用晶型及其共晶存在最大溶出浓度低、溶出速率小、晶体粒度小、热稳定性差、共晶配体有安全隐患等问题，影响了生物利用度，制备方法存在着溶剂毒性大、方法复杂、能耗大、重现性差等问题。综上，有必要开发一种操作简单、能耗低、溶剂无毒、产品重现性好的工艺来生产药学上安全放心、最大溶出浓度高、溶出速率大、热稳定性好、晶体粒度大的依托考昔新的药物共晶。
发明内容
根据现有技术的问题，本发明人进行了研究和探索。药物共晶的热稳定性与其溶解性可能相互制约，依托考昔-琥珀酸共晶在37℃、pH1.2水溶液中的溶出浓度缓慢升高，1小时内最大溶出浓度Cmax为27.07mg/mL，比依托考昔晶型V最大溶出浓度Cmax＝27.54mg/mL更低。因此应筛选合适的配体与依托考昔形成共晶，使共晶的最大溶出浓度Cmax和溶出速率提高，并具有较好的热稳定性。本发明通过pKa、分子间相互作用能的分析筛选出一种能与依托考昔形成最大溶出浓度更好的新共晶的配体，并得到了新共晶及其制备方法，在理论和实践上较现有技术明显进步。首先，分析依托考昔分子结构可知，依托考昔分子结构中含有砜基、吡啶，是良好的氢键受体，容易与羧酸类配体羧基中的羟基通过静电吸引形成强相互作用。分子表面静电势分析表明，表面静电势极大值羧基中的羟基高于酚羟基，醇羟基最低。因此与羧基中的羟基相比，酚羟基的活性弱，酚羟基与依托考昔的分子间相互作用会比羧基中羟基与依托考昔的相互作用更弱；与醇羟基相比，酚羟基更活泼且有一定酸性，易于与吡啶环的氮形成相互作用。如果能够促成依托考昔与含酚羟基的氢键供体化合物通过典型氢键形成共晶，共晶的理化性质将优于依托考昔以及依托考昔与羧酸类配体形成的共晶。其次，一种物质的pKa越小，越容易脱去质子，电离出H+的能力越强，氢键供体能力越强，因此已公开技术选择酸为配体与依托考昔多形成盐。依托考昔是一种弱碱，其与配体pKa的差值△pKa值越小，发生质子转移的可能性越小，成为共晶的概率越大。根据表1中依托考昔与含羧基、磺酸基及酚羟基的配体的△pKa可知，依托考昔与间苯二酚的△pKa值很小，它们之间难以发生质子转移，间苯二酚是形成依托考昔共晶的理想配体。
表1.依托考昔与五种配体的pKa和△pKa值
本发明的目的在于公开一种依托考昔-间苯二酚药物共晶及其制备方法。间苯二酚已被 FDA列入GRAS，是药学上可接受的药物成分。所制备的依托考昔-间苯二酚药物共晶为无色透明块状晶体，稳定性好，包括热稳定性、相稳定性和化学稳定性，最大溶出浓度Cmax高、溶出速率大，从而使得生物利用度提高。且制备溶剂无毒，方法操作简单，易于重复。另外，不同的依托考昔晶型均可以作为合成依托考昔-间苯二酚药物共晶的原料。
所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶分子式为[C18H15ClN2O2S·C6H6O2]，结构式如式II所示，依托考昔与间苯二酚的化学计量比为1:1。该共晶为三斜晶系，空间群为P
晶胞参数为：
α＝104.687(4)°、β＝92.532(3)°、γ＝97.617(3)°，晶胞体积为
每个晶胞中含有2个依托考昔分子和2个间苯二酚分子，如附图3所示。
所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.68°±0.2°、 9.42°±0.2°、15.56°±0.2°、15.88°±0.2°、17.14°±0.2°、17.74°±0.2°、18.26°±0.2°、20.06°±0.2、20.40°±0.2°、20.94°±0.2°、21.32°±0.2°、21.78°±0.2°、22.52°±0.2、23.16°±0.2°、23.48°±0.2°、23.76°±0.2°、24.68°±0.2°、25.56°± 0.2、26.22°±0.2°、27.84°±0.2°、28.34°±0.2°、29.48°±0.2°、30.06°±0.2°处具有特征峰，其X-射线粉末衍射图如附图4所示。
所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶的差示扫描量热(DSC)曲线和热重分析(TGA)曲线如附图5所示，该共晶的DSC在141.7±2℃处有吸热峰，对应依托考昔-间苯二酚药物共晶的熔化过程，TGA从180±2℃开始失重分解。
本发明公开的依托考昔-间苯二酚药物共晶的制备方法有三种，分别为冷却结晶、挥发溶剂结晶和悬浮结晶方法。
本发明的一种依托考昔-间苯二酚药物共晶的制备方法，其中冷却结晶具体步骤包括：
(1)将依托考昔、间苯二酚与有机溶剂混合，依托考昔与间苯二酚的质量之和与有机溶剂体积的比例为0.06～0.40g/mL，加热至40～60℃形成澄清溶液；
(2)将上述澄清溶液以20～30℃/h的速率降温至30～40℃，并维持10～20min；
(3)继续以5～10℃/h的速率降温至终点温度0～10℃，并维持1～2h；
(4)然后过滤，滤饼在50～80℃下干燥。
本发明的一种依托考昔-间苯二酚药物共晶的制备方法，其中挥发溶剂结晶具体步骤包括：
(1)将依托考昔、间苯二酚与有机溶剂混合，依托考昔与间苯二酚质量之和与有机溶剂体积的比例为0.06～0.40g/mL，加热至40～60℃形成澄清溶液；
(2)将上述澄清溶液以30～60℃/h速率降温至15～28℃，挥发溶剂，每小时挥发溶剂总体积的0.8～1.5％；
(3)2～4天后析出晶体，过滤，滤饼在50～80℃下干燥。
本发明的一种依托考昔-间苯二酚药物共晶的制备方法，其中悬浮结晶具体步骤包括：
(1)15～28℃下，将依托考昔、间苯二酚加入到有机溶剂中形成固液两相混合物，依托考昔与间苯二酚质量之和与有机溶剂体积的比例为0.10～0.50g/mL；
(2)15～28℃下，将上述混合物搅拌5～8小时；
(3)然后过滤，滤饼在50～80℃下干燥。
本发明所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶的冷却结晶、挥发溶剂结晶和悬浮结晶制备方法，所述的依托考昔都可以是晶型I、晶型III、晶型Ⅳ、晶型V依托考昔中的一种或几种的混合物；
本发明所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶的冷却结晶、挥发溶剂结晶和悬浮结晶制备方法，所述有机溶剂选自乙醇、正丙醇、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的一种；
本发明所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶的冷却结晶、挥发溶剂结晶和悬浮结晶制备方法，所述依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1～1.1；
本发明制备的依托考昔-间苯二酚药物共晶及依托考昔原料的X-射线光电子能谱分析(XPS) 分别如附图6、附图7所示。依托考昔中的吡啶氮在398.50±0.2eV处有特征峰，且两个氮的化学环境相似。依托考昔-间苯二酚药物共晶中吡啶氮在398.60±0.2eV处有特征峰，与依托考昔相比仅产生0.10eV的位移，若成盐则至少产生2.0eV以上的位移，进一步确认了本发明的依托考昔-间苯二酚药物共晶的形成。
本发明制备的依托考昔-间苯二酚药物共晶的不对称单元图如附图8所示，不对称单元包含一个依托考昔分子和一个间苯二酚分子。如附图9所示，间苯二酚的一个酚羟基-O3H3与一个依托考昔的甲基吡啶氮N2形成强氢键，同一个间苯二酚的另一个酚羟基-O4H4与第二个依托考昔氯取代的吡啶氮N1形成强氢键，从而形成一个氢键环。一个氢键环通过C18-H18B…O3、 C7-H7…O4等弱相互作用在a轴方向形成如附图10所示的一维结构。一维结构通过C18-H18C…O2、C18-H18A…Cl1弱氢键及沿b轴的其他弱相互作用堆积成附图11中的三维结构。
本发明制备的依托考昔-间苯二酚药物共晶的熔点在141.7±2℃，相比于依托考昔晶型V 熔点133.9℃、可药用的依托考昔-辛二酸共晶的熔点117.4℃，熔点更高，180±2℃开始失重分解，热稳定性提高。
所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶为无色透明块状，流动性好，平均粒径超过1000μm，光学显微镜图如附图12所示。相比针状的依托考昔-琥珀酸共晶、平均粒径10～20μm的晶型Ⅴ，本发明所制备的块状依托考昔-间苯二酚药物共晶的粒度更大，且良好的块状晶习有利于干燥、后续加工、灌装等。
分子间相互作用强，有利于热稳定性；分子间相互作用弱，有利于共晶分子从晶格释放以致药物溶出过程中浓度的提高。因此筛选合适的配体，可使共晶的热稳定性和溶出浓度都适当提高。本发明使用的酚羟基的活性比羧羟基的活性低，推测其与依托考昔相互作用相对更弱。基于密度泛函理论的量子化学计算证实，依托考昔-琥珀酸共晶分子间相互作用能为 -60.1kJ/mol，依托考昔-间苯二酚药物共晶的分子间相互作用能为-45.0kJ/mol，本发明公开的依托考昔-间苯二酚药物共晶中的分子间相互作用相对更弱，依托考昔-间苯二酚药物共晶从晶格中释放的难度相对较低，有利于药物的溶解。本发明所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶、依托考昔-琥珀酸和依托考昔晶型V在37℃、pH1.2盐酸溶液中的溶出实验结果如附图13所示。测定结果表明，溶出过程中依托考昔晶型V在5min达到最大溶出浓度，Cmax为27.54±0.2 mg/mL；依托考昔-间苯二酚药物共晶在5min达到最大溶出浓度，Cmax为40.88±0.2mg/mL(以依托考昔计)，增溶效果显著，生物利用度显著提高。由此计算得到溶出速率，依托考昔晶型 V为5.71±0.04mg/mL/min，依托考昔-间苯二酚药物共晶为8.18±0.04mg/mL/min，本发明的依托考昔-间苯二酚药物共晶的最大溶出浓度Cmax和溶出速率均比依托考昔晶型V增加43.2％。而依托考昔-琥珀酸共晶在第5min溶出浓度仅为24.87±0.2mg/mL，5min内的溶出速率仅为 4.97±0.1mg/mL/min，1小时内最大溶出浓度Cmax为27.07±0.2mg/mL，明显低于依托考昔晶型V和本发明的依托考昔-间苯二酚药物共晶。
利用本发明方法制备的依托考昔-间苯二酚药物共晶进行加速稳定性实验。在温度为40℃，相对湿度为75±5％条件下贮存60天，分别于0天、20天、40天、60天进行取样测定X-射线粉末衍射图，如附图14所示，其X-射线粉末衍射图一直保持不变，说明共晶晶体结构未发生改变，其热稳定性好。
综上所述，本发明提供了一种依托考昔-间苯二酚药物共晶及其制备方法。该方法使用无毒溶剂，用药和生产安全性好于已报道共晶及其制备方法。方法操作简单、能耗低、溶剂用量少、产品重现性好。间苯二酚是一种药学上可接受的配体，因此合成的依托考昔-间苯二酚药物共晶可作为一种潜在的药用依托考昔晶型V的替代品。依托考昔-间苯二酚药物共晶熔点为 141.7℃，180℃开始失重分解，热稳定性优于依托考昔晶型V。在60天内的加速稳定性试验表明依托考昔-间苯二酚药物共晶的热稳定性好。同时，块状的依托考昔-间苯二酚药物共晶的粒径大，便于运输、干燥、后续灌装。依托考昔-间苯二酚药物共晶的最大溶出浓度Cmax和溶出速率均比依托考昔晶型V的提高43.2％，显著提高了依托考昔的生物利用度，应用前景好。
附图说明
图1是依托考昔晶型Ⅴ光学显微镜图；
图2是依托考昔-琥珀酸共晶的光学显微镜图；
图3是依托考昔-间苯二酚药物共晶的晶胞图；
图4是依托考昔-间苯二酚药物共晶的X-射线粉末衍射谱图；
图5是依托考昔-间苯二酚药物共晶的热分析图；
图6是依托考昔-间苯二酚药物共晶的X射线光电子能谱分析图；
图7是依托考昔的X射线光电子能谱分析图；
图8是依托考昔-间苯二酚药物共晶的不对称单元图；
图9是依托考昔-间苯二酚药物共晶的氢键图；
图10是依托考昔-间苯二酚药物共晶沿a轴方向的链状结构图；
图11是依托考昔-间苯二酚药物共晶的分子堆积图；
图12是依托考昔-间苯二酚药物共晶光学显微镜图；
图13是依托考昔型-间苯二酚药物共晶、依托考昔-琥珀酸共晶、依托考昔晶型Ⅴ在37℃、 pH1.2盐酸溶液中的溶出曲线图；
图14是依托考昔型-间苯二酚药物共晶加速稳定性实验后的X-射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容进一步的详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主体的范围仅局限于以下实施例。
实施例1：
采用冷却结晶方法制备依托考昔-间苯二酚药物共晶，具体步骤如下：
(1)将0.71g依托考昔晶型Ⅰ和0.22g间苯二酚加入到15.5mL正丙醇中，加热至60℃形成澄清溶液；
(2)将该溶液以30℃/h的速率降温至40℃，维持10min；
(3)以10℃/h的速率降温至0℃，维持2h；
(4)然后过滤，滤饼在80℃下干燥。
所得依托考昔-间苯二酚药物共晶中依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1，共晶X-射线粉末衍射谱图如附图4所示，衍射角2θ为5.68°、9.42°、15.56°、15.88°、17.14°、17.74°、18.26°、20.06°、20.40°、20.94°、21.32°、21.58°、22.56°、23.16°、23.48°、23.76°、24.68°、25.76°、26.22°、27.84°、28.34°、29.48°、30.06°处有特征峰；其DSC图谱如附图5所示，该共晶的DSC在141.7℃处有吸热峰，对应依托考昔-间苯二酚药物共晶的熔化过程，TGA从180℃开始失重分解；其X射线光电子能谱分析图如附图 6所示，吡啶氮在398.60eV处有特征峰；其光学显微镜图如附图12所示，该共晶为无色透明块状，流动性好，平均粒径超过1000μm。最大溶出浓度为40.88mg/mL，对应溶出速率8.18mg/mL/min。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验60天后，X-射线粉末衍射谱图谱没有变化。
实施例2：
采用冷却结晶方法制备依托考昔-间苯二酚药物共晶，具体步骤如下：
(1)将0.71g依托考昔晶型Ⅰ和晶型Ⅲ的混合物、以及0.22g间苯二酚加入到10mL乙醇中，加热至50℃形成澄清溶液；
(2)将该溶液以25℃/h的速率降温至30℃，维持15min；
(3)以8℃/h的速率降温至5℃，维持1.5h；
(4)然后过滤，滤饼在65℃下干燥。
所得依托考昔-间苯二酚药物共晶中依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1，共晶的X-射线粉末衍射谱图如附图4所示，衍射角2θ为5.58°、9.32°、15.36°、15.78°、17.04°、17.54°、 18.19°、20.00°、20.30°、20.90°、21.30°、21.68°、22.32°、23.11°、23.40°、23.70°、 24.88°、25.55°、26.22°、27.74°、28.25°、29.37°、30.01°处有特征峰；其DSC图谱如附图5所示，该共晶的DSC在141.9℃处有吸热峰，对应依托考昔-间苯二酚药物共晶的熔化过程，TGA从181℃开始失重分解；其X射线光电子能谱分析图如附图6所示，吡啶氮在398.40eV处有特征峰；其光学显微镜图如附图12所示，该共晶为无色透明块状，流动性好，平均粒径超过1000μm。最大溶出浓度为40.76mg/mL，对应溶出速率8.15mg/mL/min。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验60天后，X-射线粉末衍射谱图谱没有变化。
实施例3：
采用冷却结晶方法制备依托考昔-间苯二酚药物共晶，具体步骤如下：
(1)将1.80g依托考昔晶型Ⅰ和晶型Ⅴ的混合物、0.58g间苯二酚加入到6.0mL碳酸二甲酯中，加热至40℃形成澄清溶液；
(2)将该溶液以20℃/h的速率降温至35℃，维持20min；
(3)以5℃/h的速率降温至10℃，维持1h；
(4)然后过滤，滤饼在50℃下干燥。
所得依托考昔-间苯二酚药物共晶中依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1，共晶的X-射线粉末衍射谱图如附图4所示，衍射角2θ为5.88°、9.62°、15.61°、15.98°、1.94°、17.94°、 18.35°、20.24°、20.40°、20.74°、21.32°、21.78°、22.52°、23.16°、23.48°、23.76°、 24.78°、25.63°、26.29°、27.64°、28.54°、29.53°、30.16°处有特征峰；其DSC图谱如附图5所示，该共晶的DSC在142.6℃处有吸热峰，对应依托考昔-间苯二酚药物共晶的熔化过程，TGA从181.5℃开始失重分解；其X射线光电子能谱分析图如附图6所示，吡啶氮在398.75eV处有特征峰；其光学显微镜图如附图12所示，该共晶为无色透明块状，流动性好，平均粒径超过1000μm。最大溶出浓度为41.08mg/mL，对应溶出速率8.22mg/mL/min。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验60天后，X-射线粉末衍射谱图谱没有变化。
实施例4：
采用挥发溶剂结晶方法制备依托考昔-间苯二酚药物共晶，具体步骤如下：
(1)将0.71g依托考昔晶型Ⅲ、0.22g间苯二酚加入到12.0mL乙醇中，加热至40℃形成澄清溶液；
(2)将该澄清溶液以30℃/h速率降温至15℃，挥发溶剂，每小时挥发溶剂总体积的0.8％；
(3)2天后析出晶体，过滤，滤饼在50℃下干燥。
所得依托考昔-间苯二酚药物共晶中依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1，共晶的X-射线粉末衍射谱图如附图4所示，衍射角2θ为5.74°、9.48°、15.48°、15.98°、17.34°、17.74°、 18.46°、20.08°、20.60°、20.95°、21.38°、21.75°、22.52°、23.16°、23.48°、23.76°、 24.48°、25.59°、26.22°、27.84°、28.44°、29.48°、30.06°处有特征峰；其DSC图谱如附图5所示，该共晶的DSC在139.7℃处有吸热峰，对应依托考昔-间苯二酚药物共晶的熔化过程，TGA从178℃开始失重分解；其X射线光电子能谱分析图如附图6所示，吡啶氮在398.56eV处有特征峰；其光学显微镜图如附图12所示，该共晶为无色透明块状，流动性好，平均粒径超过1000μm。最大溶出浓度为40.73mg/mL，对应溶出速率8.15mg/mL/min。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验60天后，X-射线粉末衍射谱图谱没有变化。
实施例5：
采用挥发溶剂结晶方法制备依托考昔-间苯二酚药物共晶，具体步骤如下：
(1)将0.71g依托考昔晶型Ⅴ和0.22g间苯二酚加入到15.5mL正丙醇中，加热至60℃形成澄清溶液；
(2)将该澄清溶液以60℃/h速率降温至28℃，挥发溶剂，每小时挥发溶剂总体积的1.0％；
(3)3天后析出晶体，过滤，滤饼在80℃下干燥。
所得依托考昔-间苯二酚药物共晶中依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1，共晶的X-射线粉末衍射谱图如附图4所示，衍射角2θ为5.63°、9.44°、15.52°、15.83°、17.17°、17.73°、 18.26°、20.06°、20.40°、20.99°、21.32°、21.98°、22.72°、23.16°、23.42°、23.56°、 24.61°、25.36°、26.02°、27.84°、28.14°、29.48°、29.86°处有特征峰；其DSC图谱如附图5所示，该共晶的DSC在140.7℃处有吸热峰，对应依托考昔-间苯二酚药物共晶的熔化过程，TGA从179.2℃开始失重分解；其X射线光电子能谱分析图如附图6所示，吡啶氮在398.69eV处有特征峰；其光学显微镜图如附图12所示，该共晶为无色透明块状，流动性好，平均粒径超过1000μm。最大溶出浓度为40.68mg/mL，对应溶出速率8.14mg/mL/min。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验60天后，X-射线粉末衍射谱图谱没有变化。
实施例6：
采用挥发溶剂结晶方法制备依托考昔-间苯二酚药物共晶，具体步骤如下：
(1)将1.80g依托考昔晶型Ⅲ和晶型Ⅳ的混合物、0.61g间苯二酚加入到6mL乙酸乙酯中，加热至50℃形成澄清溶液；
(2)将该澄清溶液以45℃/h速率降温至20℃，挥发溶剂，每小时挥发溶剂总体积的1.5％；
(3)4天后析出晶体，过滤，滤饼在70℃下干燥。
所得依托考昔-间苯二酚药物共晶中依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1，共晶的X-射线粉末衍射谱图如附图4所示，衍射角2θ为5.73°、9.45°、15.76°、16.08°、17.17°、17.74°、 18.06°、20.05°、20.40°、20.94°、21.32°、21.68°、22.38°、22.96°、23.28°、23.58°、 24.59°、25.60°、26.25°、27.84°、28.34°、29.28°、30.06°处有特征峰；其DSC图谱如附图5所示，该共晶的DSC在141.0℃处有吸热峰，对应依托考昔-间苯二酚药物共晶的熔化过程，TGA从179.9℃开始失重分解；其X射线光电子能谱分析图如附图6所示，吡啶氮在398.80eV处有特征峰；其光学显微镜图如附图12所示，该共晶为无色透明块状，流动性好，平均粒径超过1000μm。最大溶出浓度为40.82mg/mL，对应溶出速率8.16mg/mL/min。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验60天后，X-射线粉末衍射谱图谱没有变化。
实施例7：
采用悬浮结晶方法制备依托考昔-间苯二酚药物共晶，具体步骤如下：
(1)20℃下将1.07g依托考昔晶型Ⅳ、0.33g间苯二酚加入到14mL正丙醇中形成固液两相混合物；
(2)20℃下将上述混合物搅拌6h；
(3)然后过滤，滤饼在80℃下干燥。
所得依托考昔-间苯二酚药物共晶中依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1，共晶的X-射线粉末衍射谱图如附图4所示，衍射角2θ为5.64°、9.42°、15.52°、15.88°、17.04°、17.74°、 18.32°、20.09°、20.20°、21.14°、21.52°、21.78°、22.52°、23.19°、23.48°、23.76°、 24.58°、25.56°、26.22°、27.84°、28.47°、29.48°、30.26°处有特征峰；其DSC图谱如附图5所示，该共晶的DSC在141.3℃处有吸热峰，对应依托考昔-间苯二酚药物共晶的熔化过程，TGA从179.1℃开始失重分解；其X射线光电子能谱分析图如附图6所示，吡啶氮在398.79eV处有特征峰；最大溶出浓度为40.86mg/mL，对应溶出速率8.17mg/mL/min。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验60天后，X-射线粉末衍射谱图谱没有变化。
实施例8：
采用悬浮结晶方法制备依托考昔-间苯二酚药物共晶，具体步骤如下：
(1)15℃下将2.15g依托考昔晶型Ⅲ和晶型Ⅴ的混合物、0.66g间苯二酚加入到15mL乙醇中形成固液两相混合物；
(2)15℃下将上述混合物搅拌5h；
(3)然后过滤，滤饼在65℃下干燥。
所得依托考昔-间苯二酚药物共晶中依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1，共晶的X-射线粉末衍射谱图如附图4所示，衍射角2θ为5.48°、9.32°、15.56°、15.68°、17.14°、17.71°、 18.26°、20.16°、20.40°、20.99°、21.32°、21.78°、22.42°、23.16°、23.48°、23.96°、 24.68°、25.56°、26.42°、27.84°、28.30°、29.68°、30.04°处有特征峰；其DSC图谱如附图5所示，该共晶的DSC在142.3℃处有吸热峰，对应依托考昔-间苯二酚药物共晶的熔化过程，TGA从181.3℃开始失重分解；其X射线光电子能谱分析图如附图6所示，吡啶氮在398.52eV处有特征峰；最大溶出浓度为40.74mg/mL，对应溶出速率8.15mg/mL/min。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验60天后，X-射线粉末衍射谱图谱没有变化。
实施例9：
采用悬浮结晶方法制备依托考昔-间苯二酚药物共晶，具体步骤如下：
(1)28℃下将2.15g依托考昔晶型Ⅰ和晶型Ⅳ的混合物、0.66g间苯二酚加入到5.6mL 甲酸乙酯中形成固液两相混合物；
(2)28℃下将上述混合物搅拌8h；
(3)然后过滤，滤饼在50℃下干燥。
所得依托考昔-间苯二酚药物共晶中依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1，共晶的X-射线粉末衍射谱图如附图4所示，衍射角2θ为5.69°、9.22°、15.56°、15.78°、17.14°、17.64°、18.26°、19.86°、20.40°、20.94°、21.12°、21.61°、22.52°、23.16°、23.68°、23.79°、24.68°、25.65°、26.22°、27.8.04°、28.34°、29.58°、30.06°处有特征峰；其DSC图谱如附图5所示，该共晶的DSC在143.7℃处有吸热峰，对应依托考昔-间苯二酚药物共晶的熔化过程，TGA从182.0℃开始失重分解；其X射线光电子能谱分析图如附图6所示，吡啶氮在 398.61eV处有特征峰；对最大溶出浓度为41.01mg/mL，对应溶出速率8.20mg/mL/min。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验60天后，X-射线粉末衍射谱图谱没有变化。
本发明公开和提出的技术方案，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变条件路线等环节实现，尽管本发明的方法和制备技术已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和技术路线进行改动或重新组合，来实现最终的制备技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。本发明未尽事宜属于公知技术。
Claims (10)
1.依托考昔-间苯二酚药物共晶，其特征是，依托考昔-间苯二酚药物共晶分子式为[C18H15ClN2O2S·C6H6O2]，依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1，其结构式如下
2.根据权利要求1所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶，其特征是，依托考昔-间苯二酚药物共晶为三斜晶系，空间群为
其晶胞参数为：
α＝104.687(4)°、β＝92.532(3)°、γ＝97.617(3)°，晶胞体积为
3.根据权利要求1所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶，其特征是，依托考昔-间苯二酚的药物共晶的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.68°±0.2°、9.42°±0.2°、15.56°±0.2°、15.88°±0.2°、17.14°±0.2°、17.74°±0.2°、18.26°±0.2°、20.06°±0.2、20.40°±0.2°、20.94°±0.2°、21.32°±0.2°、21.78°±0.2°、22.52°±0.2、23.16°±0.2°、23.48°±0.2°、23.76°±0.2°、24.68°±0.2°、25.56°±0.2、26.22°±0.2°、27.84°±0.2°、28.34°±0.2°、29.48°±0.2°、30.06°±0.2°处具有特征峰，依托考昔-间苯二酚药物共晶的差示扫描量热分析谱图在141.7±2℃有吸热峰。
4.根据权利要求1所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶，其特征是，依托考昔-间苯二酚药物共晶中的吡啶氮的X-射线光电子能谱在398.60±0.2eV处有特征峰。
5.根据权利要求1所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶的制备方法，其特征是采用冷却结晶方法，具体包括如下步骤：
(1)将依托考昔、间苯二酚与有机溶剂混合，依托考昔与间苯二酚的质量之和与有机溶剂体积的比例为0.06～0.40g/mL，加热至40～60℃形成澄清溶液；
(2)将上述澄清溶液以20～30℃/h的速率降温至30～40℃，并维持10～20min；
(3)继续以5～10℃/h的速率降温至终点温度0～10℃，并维持1～2h；
(4)然后过滤，滤饼在50～80℃下干燥。
6.根据权利要求1所述的药物共晶的制备方法，其特征是采用挥发溶剂结晶方法，具体包括如下步骤：
(1)将依托考昔、间苯二酚与有机溶剂混合，依托考昔与间苯二酚质量之和与有机溶剂体积的比例为0.06～0.40g/mL，加热至40～60℃形成澄清溶液；
(2)将上述澄清溶液以30～60℃/h速率降温至15～28℃，挥发溶剂，每小时挥发溶剂总体积的0.8～1.5％；
(3)2～4天后析出晶体，过滤，滤饼在50～80℃下干燥。
7.根据权利要求1所述的药物共晶的制备方法，其特征是采用悬浮结晶的方法，具体包括如下步骤：
(1)15～28℃下，将依托考昔、间苯二酚加入到有机溶剂中形成固液两相混合物，依托考昔与间苯二酚质量之和与有机溶剂体积的比例为0.10～0.50g/mL；
(2)15～28℃下，将上述混合物搅拌5～8小时；
(3)然后过滤，滤饼在50～80℃下干燥。
8.根据权利要求5～7所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶的结晶方法，其特征是，所述的依托考昔是依托考昔晶型I、晶型III、晶型Ⅳ、晶型V中的一种或几种的混合物。
9.根据权利要求5～7所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶的结晶方法，其特征是，所述有机溶剂选自乙醇、正丙醇、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的一种。
10.根据权利要求5～7所述的依托考昔-间苯二酚药物共晶的结晶方法，其特征是，所述依托考昔与间苯二酚的摩尔比为1:1～1.1。
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