CN112521385A - 一种盐酸小檗碱共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸小檗碱共晶及其制备方法，该方法是先将盐酸小檗碱和二酸溶解在溶剂中，再采用降温析晶或静置析晶，析出的晶体为盐酸小檗碱共晶；该盐酸小檗碱共晶是以盐酸小檗碱为API和以二酸为CCF构成的基本结构单元的盐酸小檗碱‑二酸共晶，盐酸小檗碱‑二酸共晶为三斜晶系，P‑1空间群；本发明通过形成共晶的方式改善了盐酸小檗碱的粉末溶出度、固有溶出速率，且降低了盐酸小檗碱的吸湿性，使其具有更好的稳定性，可以极大地改善盐酸小檗碱的生物利用度，更好地发挥其疗效。此外，本发明共晶的制备方法简便易行，条件温和且容易控制，重现性好，容易实现大规模的工业生产，生产成本低，具有极大的商业应用价值。

Description

一种盐酸小檗碱共晶及其制备方法
技术领域
本发明属有机药物共晶技术领域，涉及一种盐酸小檗碱共晶及其制备方法，具体涉及四个盐酸小檗碱共晶及其制备方法。
背景技术
据统计，有90％的药物活性成分(API)属于BCSⅡ药物(高渗透性，低溶解度)，这是制药学工业上的一个很大挑战，由于它们不理想的溶解度和溶解速率而受到限制。为了改变API的物理化学性质，很多制备方法被应用，如多晶型、盐、溶剂化物和无定型等，都可以很好地调节API的性能，在提高口服生物可利用度方面有一定的作用。其中，药物共晶作为一种在不影响API药理性能的情况下可改变其物理化学性质(如溶解度、溶出速率、生物利用度、熔点、共压性和吸湿性能等)的潜在方法，在药物开发中具有很大的潜力。药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别和超分子自组装。API与合适的共晶形成物(CCF)通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键(如芳烃或苯环的范德华力、π-π共轭作用和卤键)组装形成的一种新型结构，即药物共晶。
盐酸小檗碱(Berberine hydrochloride)为喹啉生物碱盐酸盐，常以固体制剂形式(主要为片剂)应用于临床，因其安全性和有效性，被广泛用于治疗细菌性痢疾、胃肠炎等疾病。近年来，盐酸小檗碱被发现在治疗多种心血管和代谢性疾病如充血性心力衰竭、血脂异常和糖尿病等方面具有显著的药理作用。盐酸小檗碱为黄色粉末，味苦，并且由于其水溶性差、生物利用度低且存在因湿度诱导的固态不稳定性等缺点，极大程度地影响其质量控制和临床疗效。为了改善盐酸小檗碱的理化性质，增强其制药和治疗应用，有研究人员对盐酸小檗碱进行研究，wang等人通过盐酸小檗碱与安塞林和糖精形成盐，从而解决了它的苦味。但这两种盐的水溶性也降低了。鉴于盐酸小檗碱在高湿度下不稳定的缺点，现有技术采用盐酸小檗碱与杨梅素、二氢杨梅素制备了两种新的药物-药物共晶体，该方法提高了盐酸小檗碱抗高湿度的稳定性，但溶解度却降低。大多数用于共结晶的原料药被归类为BCS II类药物，具有高渗透性和低溶解度。因此，溶出速率以及溶出度是原料药在体内表现的重要指标。药物需被崩解溶解后才能被人体所吸收，若药物浓度低于其有效浓度，则会导致治疗效果不佳。市场中，以片剂形式出售的药物超过了80％，而水溶性的约占40％，因该缺点在药物研发阶段便惨遭淘汰的备选药物高达90％。因此，解决药物溶出度和溶出速率等问题迫在眉睫。
发明内容
国内外对药物共晶的研究迅猛发展，晶型药物对改善原料药性质，提高其生物利用度方面具有重要的研究意义，具有广泛的应用前景。盐酸小檗碱具有多种药理活性，临床疗效好，但其口服生物利用度(低于5％)较低，半衰期短，治疗效果不佳。还表现出固态不稳定性。在药品生产或运输过程中，结晶水的含量会随着湿度和温度的变化而变化，在一水合物、二水合物和四水合物之间进行固态转换，其固相不稳定性严重影响药品的质量控制和临床治疗效果。本发明所要解决的技术问题是提供一种新型结构的盐酸小檗碱共晶及其制备方法，并对其晶体结构进行测定，对其性质进行表征。所提供的共晶化合物可降低盐酸小檗碱的吸湿性，提高盐酸小檗碱的热稳定性，改善盐酸小檗碱的溶出度及溶出速率，增强盐酸小檗碱的制药和治疗应用。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种盐酸小檗碱共晶，盐酸小檗碱共晶是以盐酸小檗碱为API和以二酸为CCF构成的基本结构单元的盐酸小檗碱-二酸共晶，盐酸小檗碱-二酸共晶为三斜晶系，P-1空间群。
盐酸小檗碱的化学名称为：5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g]-1,3-苯并二氧环戊烷[5,6-a]喹嗪盐酸盐，分子式为C20H18ClNO4，结构式为：
Figure BDA0002812696970000021
作为优选的技术方案：
如上所述的一种盐酸小檗碱共晶，所述二酸为丁二酸时，盐酸小檗碱共晶为盐酸小檗碱-丁二酸共晶，盐酸小檗碱-丁二酸共晶的基本结构单元由两个盐酸小檗碱分子和一个丁二酸分子构成；
丁二酸，分子式为C4H6O4，结构式为：
Figure BDA0002812696970000022
盐酸小檗碱-丁二酸共晶的晶胞参数为：
Figure BDA0002812696970000023
α/°＝72.206(4)，β/°＝84.952(5)，γ/°＝88.505(4)，
Figure BDA0002812696970000024
Z＝2，分子式为：C44H42Cl2N2O12；
盐酸小檗碱-丁二酸共晶粉末的X射线衍射(PXRD)图谱，以衍射角2θ表示为：在6.5±0.2°、10.1±0.2°、12.9±0.2°、18.9±0.2°、20.3±0.2°、24.5±0.2°、26.6±0.2°和28.6±0.2°处各有特征衍射峰。
如上所述的一种盐酸小檗碱共晶，所述二酸为戊二酸时，盐酸小檗碱共晶为盐酸小檗碱-戊二酸共晶，盐酸小檗碱-戊二酸共晶的基本结构单元由四个盐酸小檗碱分子和两个戊二酸分子构成；
戊二酸，分子式为C5H8O4，结构式为：
Figure BDA0002812696970000025
盐酸小檗碱-戊二酸共晶的晶胞参数为：
Figure BDA0002812696970000031
α/°＝88.900(2)，β/°＝85.3460(10)，γ/°＝81.9780(10)，
Figure BDA0002812696970000032
Z＝4，分子式为：C45H44Cl2N2O12；
盐酸小檗碱-戊二酸共晶粉末的X射线衍射(PXRD)图谱，以衍射角2θ表示为：在6.3±0.2°、9.8°±0.2°、12.9±0.2°、17.7±0.2°、19.2±0.2°、23.4±0.2°、25.7±0.2°、27.2±0.2°和29.1±0.2°处各有特征衍射峰。
如上所述的一种盐酸小檗碱共晶，所述二酸为己二酸时，盐酸小檗碱共晶为盐酸小檗碱-己二酸共晶，盐酸小檗碱-己二酸共晶的基本结构单元由一个盐酸小檗碱分子和0.5个己二酸分子构成基本结构单元；
己二酸，分子式为C6H10O4，结构式为：
Figure BDA0002812696970000033
盐酸小檗碱-己二酸共晶的晶胞参数为：
Figure BDA0002812696970000034
α/°＝80.157(2)，β/°＝79.167(2)，γ/°＝85.075(2)，
Figure BDA0002812696970000035
Z＝2，分子式为：C23H23ClNO6；
盐酸小檗碱-己二酸共晶粉末的X射线衍射(PXRD)图谱，以衍射角2θ表示为：在6.1±0.2°、11.5±0.2°、14.8±0.2°、20.1±0.2°、23.2±0.2°、24.3±0.2°、28.3±0.2°和29.5±0.2°处各有特征衍射峰。
如上所述的一种盐酸小檗碱共晶，所述二酸为庚二酸时，盐酸小檗碱共晶为盐酸小檗碱-庚二酸共晶，盐酸小檗碱-庚二酸共晶的基本结构单元由一个盐酸小檗碱分子和0.5个庚二酸分子构成基本结构单元；
庚二酸，分子式为C7H12O4，结构式为：
Figure BDA0002812696970000036
盐酸小檗碱-庚二酸共晶的晶胞参数为：
Figure BDA0002812696970000037
α/°＝88.7990(10)，β/°＝76.605(2)，γ/°＝87.331(2)，
Figure BDA0002812696970000038
Z＝1，分子式为：C47H49Cl2N2O12；
盐酸小檗碱-庚二酸共晶粉末的X射线衍射(PXRD)图谱，以衍射角2θ表示为：在6.4±0.2°、10.9±0.2°、17.2±0.2°、20.4±0.2°、24.6±0.2°、26.7±0.2°、30.1±0.2°和36.7±0.2°处各有特征衍射峰。
如上所述的一种盐酸小檗碱共晶，在相同条件下：盐酸小檗碱共晶(粉末)的溶出曲线下面积为盐酸小檗碱的1.091～1.103倍；盐酸小檗碱共晶的溶出速率的IDR值分别为盐酸小檗碱的1.44～1.78倍；盐酸小檗碱共晶在湿度达70％RH～95％RH条件下不会发生相变。
其中，溶出曲线下面积：
盐酸小檗碱(粉末)为10784.69±45.9903mg·min(n＝3)；
盐酸小檗碱-丁二酸共晶(粉末)为11795.02±33.3781mg·min(n＝3)，为盐酸小檗碱的1.094倍；
盐酸小檗碱-戊二酸共晶(粉末)为11890.33±43.8396mg·min(n＝3)，为盐酸小檗碱的1.103倍；
盐酸小檗碱-己二酸共晶(粉末)为11762.62±15.3341mg·min(n＝3)，为盐酸小檗碱的1.091倍；
盐酸小檗碱-庚二酸共晶(粉末)为11824.58±27.0971mg·min(n＝3)，为盐酸小檗碱的1.096倍；
在37℃水中的溶出速率的IDR值：
盐酸小檗碱为0.0694±0.0014mg·cm-1·min-1(n＝3)；
盐酸小檗碱-丁二酸共晶为0.1002±0.0037mg·cm-1·min-1(n＝3)，为盐酸小檗碱的1.44倍；
盐酸小檗碱-戊二酸共晶为0.1216±0.0071mg·cm-1·min-1(n＝3)，为盐酸小檗碱的1.75倍；
盐酸小檗碱-己二酸共晶为0.1102±0.0039mg·cm-1·min-1(n＝3)，为盐酸小檗碱的1.59倍；
盐酸小檗碱-庚二酸共晶为0.1237±0.0040mg·cm-1·min-1(n＝3)，为盐酸小檗碱的1.78倍；
吸湿性：
盐酸小檗碱-丁二酸共晶在湿度达95％RH的条件下非常稳定，不会发生相变；
盐酸小檗碱-戊二酸共晶在湿度达95％RH的条件下非常稳定，不会发生相变；
盐酸小檗碱-己二酸共晶在湿度达70％RH的条件下非常稳定，不会发生相变；
盐酸小檗碱-庚二酸共晶在湿度达70％RH的条件下非常稳定，不会发生相变。
本发明还提供一种盐酸小檗碱共晶的制备方法，步骤如下：
(1)溶解：将盐酸小檗碱和二酸溶解在溶剂中；
(2)析晶：采用降温静置析晶，析出的晶体为盐酸小檗碱共晶。
作为优选的技术方案：
如上所述的一种盐酸小檗碱共晶的制备方法，所述的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种以上；
盐酸小檗碱和二酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:10～40g/ml；所述溶解的温度为30～60℃；所述溶解还采用超声辅助，超声频率为40KHZ，功率为120W，电源为50HZ。
如上所述的一种盐酸小檗碱共晶的制备方法，其特征在于，所述降温静置析晶为在室温下静置并自然降温析晶。
如上所述的一种盐酸小檗碱共晶的制备方法，盐酸小檗碱和二酸的摩尔比为1:1或2:1；所述二酸为丁二酸、戊二酸、己二酸或庚二酸。
本发明的原理是：
药物共晶是一个超分子自组装体系，该体系是动力学、热力学及分子识别这三个方面相互平衡后所得到的结果。在这个自组装过程中，共晶体系超分子网络的产生会很大程度上地受空间效应和分子间相互作用影响，进而影响晶体的组成。该药物共晶体被分子间氢键组成的致密氢键网络填充，从而形成稳定的结构，由此提高了盐酸小檗碱共晶的湿度稳定性。在本发明中，该晶体工程技术将溶解性能好的二酸与盐酸小檗碱结合到同一晶格中，使盐酸小檗碱的溶解性能得以提高，具体体现为其溶出曲线下面积以及溶出速率的增大。
有益效果：
(1)本发明的一种盐酸小檗碱共晶，通过形成共晶的方式改善了盐酸小檗碱的溶出度及溶出速率，可以极大地改善盐酸小檗碱的生物利用度，更好地发挥其疗效。
(2)本发明的一种盐酸小檗碱共晶，盐酸小檗碱共晶的吸湿性低，稳定性好。特别地，盐酸小檗碱-丁二酸共晶和盐酸小檗碱-戊二酸共晶在湿度95％RH条件以下非常稳定，不会发生相变；盐酸小檗碱-己二酸共晶和盐酸小檗碱-庚二酸共晶在湿度70％RH条件以下也非常稳定，不会发生相变。所以，用它们为原料在制剂生产和贮存过程中更稳定。
(3)本发明的一种盐酸小檗碱共晶的制备方法，简便易行，条件温和且容易控制，重现性好，容易实现大规模的工业生产，生产成本低，具有极大的商业应用价值。
附图说明
图1是实施例1中的盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)的粉末X射线衍射(PXRD)图；
图2是实施例1中的盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)的晶体结构图；
图3是实施例1中的盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)的氢键连接图；
图4是实施例1中的盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)的热分析(TG-DSC)图；
图5是实施例1中的盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)的红外光谱(IR)图；
图6是实施例7中的盐酸小檗碱-戊二酸共晶(共晶2)的粉末X射线衍射(PXRD)图；
图7是实施例7中的盐酸小檗碱-戊二酸共晶(共晶2)的晶体结构图；
图8是实施例7中的盐酸小檗碱-戊二酸共晶(共晶2)的氢键连接图；
图9是实施例7中的盐酸小檗碱-戊二酸共晶(共晶2)的热分析(TG-DSC)图；
图10是实施例7中的盐酸小檗碱-戊二酸共晶(共晶2)的红外光谱(IR)图；
图11是实施例13中的盐酸小檗碱-己二酸共晶(共晶3)粉末X射线衍射(PXRD)图；
图12是实施例13中的盐酸小檗碱-己二酸共晶(共晶3)的晶体结构图；
图13是实施例13中的盐酸小檗碱-己二酸共晶(共晶3)的氢键连接图；
图14是实施例13中的盐酸小檗碱-己二酸共晶(共晶3)的热分析(TG-DSC)图；
图15是实施例13中的盐酸小檗碱-己二酸共晶(共晶3)的红外光谱(IR)图；
图16是实施例19中的盐酸小檗碱-庚二酸共晶(共晶4)的粉末X射线衍射(PXRD)图；
图17是实施例19中的盐酸小檗碱-庚二酸共晶(共晶4)的晶体结构图；
图18是实施例19中的盐酸小檗碱-庚二酸共晶(共晶4)的氢键连接图；
图19是实施例19中的盐酸小檗碱-庚二酸共晶(共晶4)的热分析(TG-DSC)图；
图20是实施例19中的盐酸小檗碱-庚二酸共晶(共晶4)的红外光谱(IR)图；
图21是实施例1中的盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)、实施例7中的盐酸小檗碱-戊二酸共晶(共晶2)、实施例13中的盐酸小檗碱-己二酸共晶(共晶3)和实施例19中的盐酸小檗碱-庚二酸共晶(共晶4)的粉末溶出度图；
图22是实施例1中的盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)、实施例7中的盐酸小檗碱-戊二酸共晶(共晶2)、实施例13中的盐酸小檗碱-己二酸共晶(共晶3)和实施例19中的盐酸小檗碱-庚二酸共晶(共晶4)的固有溶出速率(IDR)图；
图23是实施例1中的盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)、实施例7中的盐酸小檗碱-戊二酸共晶(共晶2)、实施例13中的盐酸小檗碱-己二酸共晶(共晶3)和实施例19中的盐酸小檗碱-庚二酸共晶(共晶4)的动态水蒸气吸附(DVS)图；
具体实施方式
下面通过具体实施方式，结合说明书附图，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
单晶衍射表征：Bruker Smart Apex II型X-射线单晶衍射仪，用SHELXS97和SHELXL97进行结构解析和修正；使用Diamond和Mercury软件获得结构图。
粉末X射线衍射(PXRD)表征：仪器：RigakuD/Max-2550PC，CuKα辐射，功率40kV，250mA；检测条件：扫描范围2θ为5～45°，步宽0.02°，扫描速度5°/min。
热分析(TG-DSC)表征：仪器：TA公司SDTQ600，检测条件：氮气50ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～250℃。
傅里叶红外(IR)表征：仪器：傅里叶变换红外光谱仪(德国BRUKER公司，Equinox55型)；检测条件：扫描波段为4000～400cm-1，样品采用KBr固体压片，分辨率：1cm-1。
溶出度和固有溶出速率：仪器：药物溶出仪(上海黄海药检仪器有限公司，SY-2D)。
动态水蒸气吸附(DVS)：仪器：DVS仪器(英国表面测量系统公司，SMS DVS)。
实施例1
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和丁二酸加入到甲醇中，超声，加热至40℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-丁二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和丁二酸的总质量与甲醇的质量体积比为1:30g/ml。
实施例2
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和丁二酸加入到10mL乙醇中，超声，加热至50℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-丁二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和丁二酸的总质量与乙醇的质量体积比为1:40g/ml。
实施例3
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和丁二酸加入到异丙醇中，超声，加热至60℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-丁二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和丁二酸的总质量与异丙醇的质量体积比为1:10g/ml。
实施例4
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和丁二酸加入到10mL正丙醇中，超声，加热至55℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待60h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-丁二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和丁二酸的总质量与正丙醇的质量体积比为1:10g/ml。
实施例5
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和丁二酸加入到丙酮中，超声，加热至40℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-丁二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和丁二酸的总质量与丙酮的质量体积比为1:10g/ml。
实施例6
取摩尔比为1:1的盐酸小檗碱和丁二酸加入到质量比为1:1的乙腈和乙酸乙酯的混合溶剂中，超声，加热至60℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-丁二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和丁二酸的总质量与混合溶剂的质量体积比为1:10g/ml。
实施例1～6中制得的盐酸小檗碱-丁二酸共晶的基本结构单元由两个盐酸小檗碱分子和一个丁二酸分子构成；盐酸小檗碱-丁二酸共晶的晶胞参数为：
Figure BDA0002812696970000071
α/°＝72.206(4)，β/°＝84.952(5)，γ/°＝88.505(4)，
Figure BDA0002812696970000072
Z＝2，分子式为：C44H42Cl2N2O12；盐酸小檗碱-丁二酸共晶的X射线衍射图谱，以衍射角2θ表示为：在6.5±0.2°、10.1±0.2°、12.9±0.2°、18.9±0.2°、20.3±0.2°、24.5±0.2°、26.6±0.2°和28.6±0.2°处各有特征衍射峰。
将由实施例1制备得到盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)进行测试，测试结果如图1～5中所示。图1是盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)的PXRD图。图2是盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)的晶体结构图；晶体学参数如表1所示。其中，丁二酸分子中羧酸基团的羟基与盐酸小檗碱分子中游离的氯离子形成氢键，羧酸基团的羰基与盐酸小檗碱含氮杂环上的C-H形成氢键，沿a轴方向无限延伸，形成链状分子结构。
表1盐酸小檗碱-丁二酸共晶的晶体学参数
Figure BDA0002812696970000073
Figure BDA0002812696970000081
图3是盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)的氢键连接图；分子间通过氢键维持其在空间的稳定排列。
图4是盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)的TG-DSC图谱；在室温～100℃的温度区间内，共晶1有2.15％的质量损失，在对应的温度下无吸热峰，说明得到的药物共晶结合部分吸附水。由DSC曲线可见，在231.1±3.345℃处出现强而尖锐的单一吸热峰，结合其TG曲线在该温度下伴有失重现象，可知该共晶在熔融的同时逐渐分解蒸发。
图5是盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)的IR图；盐酸小檗碱在3409cm-1及1631cm-1处有特征峰，丁二酸至少在3404cm-1和1702cm-1处有特征峰，共晶1在3299cm-1、1695cm-1及1592cm-1处有特征峰。相对于盐酸小檗碱和丁二酸，共晶1的红外特征峰发生了显著变化，说明盐酸小檗碱与丁二酸之间发生反应，生成了新的物相。
实施例7
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和戊二酸加入到甲醇中，超声，加热至40℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待24h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-戊二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和戊二酸的总质量与甲醇的质量体积比为1:30g/ml。
实施例8
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和戊二酸加入到乙醇中，超声，加热至40℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待24h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-戊二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和戊二酸的总质量与乙醇的质量体积比为1:40g/ml。
实施例9
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和戊二酸加入到异丙醇中，超声，加热至50℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-戊二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和戊二酸的总质量与异丙醇的质量体积比为1:25g/ml。
实施例10
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和戊二酸加入到正丙醇中，超声，加热至55℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-戊二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和戊二酸的总质量与正丙醇的质量体积比为1:40g/ml。
实施例11
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和戊二酸加入到丙酮中，超声，加热至40℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-戊二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和戊二酸的总质量与丙酮的质量体积比为1:10g/ml。
实施例12
取摩尔比为1:1的盐酸小檗碱和戊二酸加入到质量比为1:1的乙腈和乙酸乙酯的混合溶剂中，超声，加热至55℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-戊二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和戊二酸的总质量与混合溶剂的质量体积比为1:10g/ml。
实施例7～12制得的盐酸小檗碱-戊二酸共晶的基本结构单元由四个盐酸小檗碱分子和两个戊二酸分子构成；盐酸小檗碱-戊二酸共晶的晶胞参数为：
Figure BDA0002812696970000092
α/°＝88.900(2)，β/°＝85.3460(10)，γ/°＝81.9780(10)，
Figure BDA0002812696970000093
Z＝4，分子式为：C45H44Cl2N2O12；
盐酸小檗碱-戊二酸共晶粉末的X射线衍射(PXRD)图谱，以衍射角2θ表示为：在6.3±0.2°、9.8°±0.2°、12.9±0.2°、17.7±0.2°、19.2±0.2°、23.4±0.2°、25.7±0.2°、27.2±0.2°和29.1±0.2°处各有特征衍射峰。
将由实施例7制备得到盐酸小檗碱-戊二酸共晶(共晶2)进行测试，测试结果如图6～10中所示。图6是盐酸小檗碱-戊二酸共晶(共晶2)的PXRD图谱；图7是盐酸小檗碱共晶(共晶2)的晶体结构图；晶体学参数如表2所示。戊二酸分子中羧酸基团的羟基与盐酸小檗碱分子中游离的氯离子形成氢键，羧酸基团的羰基与盐酸小檗碱含氮杂环上的C-H形成氢键，沿a轴方向无限延伸，形成链状分子结构。
表2盐酸小檗碱-戊二酸共晶的晶体学参数
Figure BDA0002812696970000091
图8是盐酸小檗碱共晶(共晶2)的氢键连接图；
图9是盐酸小檗碱共晶(共晶2)的TG-DSC图谱；共晶2的TG-DSC图谱分析结果表明，在室温～100℃的温度区间内，共晶2有2.05％的质量损失，对应的温度下无吸热峰，说明得到的药物共晶结合部分吸附水。由DSC曲线可见，在225.1±1.457℃处出现强而尖锐的单一吸热峰，结合其TG曲线在该温度下伴有失重现象，因此这一吸热峰为熔融分解峰。
图10是盐酸小檗碱共晶(共晶2)的IR图；盐酸小檗碱在3409cm-1及1631cm-1处有特征峰，戊二酸在3420cm-1和1706cm-1处有特征峰，共晶2在3291cm-1、1697cm-1及1595cm-1处有特征峰。由图可知，相对于盐酸小檗碱和戊二酸，共晶2的红外特征峰发生了显著变化，说明盐酸小檗碱与戊二酸之间发生反应，生成了新的物相。
实施例13
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和己二酸加入到甲醇中，超声，加热至40℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待36h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-己二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和己二酸的总质量与甲醇的质量体积比为1:30g/ml。
实施例14
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和己二酸加入到乙醇中，超声，加热至45℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待36h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-己二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和己二酸的总质量与乙醇的质量体积比为1:40g/ml。
实施例15
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和己二酸加入到异丙醇中，超声，加热至50℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-己二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和己二酸的总质量与异丙醇的质量体积比为1:10g/ml。
实施例16
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和己二酸加入到正丙醇中，超声，加热至60℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-己二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和己二酸的总质量与正丙醇的质量体积比为1:10g/ml。
实施例17
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和己二酸加入到丙酮中，超声，加热至40℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待36h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-己二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和己二酸的总质量与丙酮的质量体积比为1:15g/ml。
实施例18
取摩尔比为1:1的盐酸小檗碱和己二酸加入到质量比为1:1的乙腈和乙酸乙酯的混合溶剂中，超声，加热至50℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-己二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和己二酸的总质量与混合溶剂的质量体积比为1:10g/ml。
实施例13～18中制得的盐酸小檗碱-己二酸共晶的基本结构单元由一个盐酸小檗碱分子和0.5个己二酸分子构成基本结构单元；盐酸小檗碱-己二酸共晶的晶胞参数为：
Figure BDA0002812696970000101
α/°＝80.157(2)，β/°＝79.167(2)，γ/°＝85.075(2)，
Figure BDA0002812696970000111
Z＝2，分子式为：C23H23ClNO6；盐酸小檗碱-己二酸共晶粉末的X射线衍射(PXRD)图谱，以衍射角2θ表示为：在6.1±0.2°、11.5±0.2°、14.8±0.2°、20.1±0.2°、23.2±0.2°、24.3±0.2°、28.3±0.2°和29.5±0.2°处各有特征衍射峰。
将由实施例13制备得到盐酸小檗碱-己二酸共晶(共晶3)进行测试，测试结果如图11～15所示。图11是盐酸小檗碱-己二酸共晶(共晶3)的PXRD图谱；图12是盐酸小檗碱共晶(共晶3)的晶体结构图；晶体学参数如表3所示。己二酸分子中羧酸基团的羟基与盐酸小檗碱分子中游离的氯离子形成氢键，羧酸基团的羰基与盐酸小檗碱甲氧基上的C-H形成氢键，沿a轴方向无限延伸，形成链状分子结构。
表3盐酸小檗碱-己二酸共晶的晶体学参数
Figure BDA0002812696970000112
图13是盐酸小檗碱共晶(共晶3)的氢键连接图；
图14是盐酸小檗碱共晶(共晶3)的TG-DSC图谱；共晶3的TG-DSC图谱分析结果表明，在室温～100℃的温度区间内，有0.49％的质量损失，对应的温度下无吸热峰，说明得到的药物共晶结合部分吸附水。由DSC曲线可见，在234.4±1.332℃处出现强而尖锐的单一吸热峰，结合其TG曲线在该温度下伴有失重现象，因此这一吸热峰为熔融分解峰。
图15是盐酸小檗碱共晶(共晶3)的IR图；盐酸小檗碱在3409cm-1及1631cm-1处有特征峰，己二酸在2961cm-1和1704cm-1处有特征峰，共晶3在2932cm-1、1696cm-1及1590cm-1处有特征峰。有图可知，相对于盐酸小檗碱和己二酸，共晶3的红外特征峰发生了显著变化，说明盐酸小檗碱与己二酸之间发生反应，生成了新的物相。
实施例19
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和庚二酸加入到甲醇中，超声，加热至45℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-庚二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和庚二酸的总质量与甲醇的质量体积比为1:30g/ml。
实施例20
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和庚二酸加入到乙醇中，超声，加热至50℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-庚二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和庚二酸的总质量与乙醇的质量体积比为1:40g/ml。
实施例21
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和庚二酸加入到异丙醇中，超声，加热至60℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-庚二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和庚二酸的总质量与异丙醇的质量体积比为1:10g/ml。
实施例22
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和庚二酸加入到正丙醇中，超声，加热至60℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待60h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-庚二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和庚二酸的总质量与正丙醇的质量体积比为1:10g/ml。
实施例23
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和庚二酸加入到丙酮中，超声，加热至45℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-庚二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和庚二酸的总质量与丙酮的质量体积比为1:15g/ml。
实施例24
取摩尔比为1:1的盐酸小檗碱和庚二酸加入到质量比为1:1的乙腈和乙酸乙酯的混合溶剂中，超声，加热至60℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-庚二酸共晶；其中，盐酸小檗碱和庚二酸的总质量与混合溶剂的质量体积比为1:10g/ml。
实施例19～24制得的盐酸小檗碱-庚二酸共晶的基本结构单元由一个盐酸小檗碱分子和0.5个庚二酸分子构成基本结构单元；盐酸小檗碱-庚二酸共晶的晶胞参数为：
Figure BDA0002812696970000121
α/°＝88.7990(10)，β/°＝76.605(2)，γ/°＝87.331(2)，
Figure BDA0002812696970000122
Z＝1，分子式为：C47H49Cl2N2O12；盐酸小檗碱-庚二酸共晶粉末的X射线衍射(PXRD)图谱，以衍射角2θ表示为：在6.4±0.2°、10.9±0.2°、17.2±0.2°、20.4±0.2°、24.6±0.2°、26.7±0.2°、30.1±0.2°和36.7±0.2°处各有特征衍射峰。
将由实施例19制备得到盐酸小檗碱-庚二酸共晶(共晶4)进行测试，测试结果如图16～20所示。图16是盐酸小檗碱-庚二酸共晶(共晶4)的PXRD图谱；图17是盐酸小檗碱共晶(共晶4)的晶体结构图；晶体学参数如表4所示。庚二酸分子中羧酸基团的羟基与盐酸小檗碱分子中游离的氯离子形成氢键，羧酸基团的羰基与盐酸小檗碱甲氧基上的C-H形成氢键，沿a轴方向无限延伸，形成链状分子结构。
表4盐酸小檗碱-庚二酸共晶的晶体学参数
Figure BDA0002812696970000131
图18是盐酸小檗碱共晶(共晶4)的氢键连接图；
图19是盐酸小檗碱共晶(共晶4)的TG-DSC图谱；共晶4的TG-DSC图谱分析结果表明，在室温～100℃的温度区间内，有1.2％的质量损失，对应的温度下无吸热峰，说明得到的药物共晶结合部分吸附水。由DSC曲线可见，在和209.3±1.637℃处出现强而尖锐的单一吸热峰，结合其TG曲线在该温度下伴有失重现象，因此这一吸热峰为熔融分解峰。
图20是盐酸小檗碱共晶(共晶4)的IR图；盐酸小檗碱在3409cm-1及1631cm-1处有特征峰，庚二酸在2935cm-1和1693cm-1处有特征峰，共晶4在2922cm-1、1687cm-1及1589cm-1处有特征峰。由图可知，相对于盐酸小檗碱和庚二酸，共晶4的红外特征峰发生了显著变化，说明盐酸小檗碱与庚二酸之间发生反应，生成了新的物相。
图21是实施例1中的盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)、实施例7中的盐酸小檗碱-戊二酸共晶(共晶2)、实施例13中的盐酸小檗碱-己二酸共晶(共晶3)和实施例19中的盐酸小檗碱-庚二酸共晶(共晶4)的粉末溶出度图；精确称取盐酸小檗碱(109mg)、共晶1(115.9mg)、共晶2(117.8mg)、共晶3(119.6mg)、共晶4(121.5mg)，各样品含API的量均为100mg，以900mL去离子水为溶出介质，采用浆法，设置转速为50r/min，测量温度为37℃，投料时开始计时，分别在5、10、15、20、30、45、60、90、120min取出5mL的溶出介质，每次取完之后补充相同体积的新鲜溶出介质，将取出的溶出介质用水系滤膜过滤，滤液移至液相小瓶内，使用HPLC测定其含量。结果显示，盐酸小檗碱、共晶1(n＝3)、共晶2(n＝3)、共晶3(n＝3)和共晶4(n＝3)的溶出曲线下面积(mg·min)分别为10784.69±45.9903、11795.02±33.3781、11890.33±43.8396、11762.62±15.3341、11824.58±27.0971。
图22是实施例1中的盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)、实施例7中的盐酸小檗碱-戊二酸共晶(共晶2)、实施例13中的盐酸小檗碱-己二酸共晶(共晶3)和实施例19中的盐酸小檗碱-庚二酸共晶(共晶4)的固有溶出速率图；在900mL去离子水中对盐酸小檗碱、共晶1、共晶2、共晶3和共晶4进行了IDR实验，由结果可知盐酸小檗碱、共晶1(n＝3)、共晶2(n＝3)、共晶3(n＝3)和共晶4(n＝3)的IDR值(mg·cm-1·min-1)分别为0.0694±0.0014，0.1002±0.0037、0.1216±0.0071、0.1102±0.0039、0.1237±0.0040，即形成共晶后固有溶出速率增加。
图23是盐酸小檗碱及实施例1中的盐酸小檗碱-丁二酸共晶(共晶1)、实施例7中的盐酸小檗碱-戊二酸共晶(共晶2)、实施例13中的盐酸小檗碱-己二酸共晶(共晶3)和实施例19中的盐酸小檗碱-庚二酸共晶(共晶4)的动态水蒸气吸附(DVS)；在10％RH条件下，盐酸小檗碱迅速吸收水分，并获得与二水合物相当的重量。随着相对湿度增加到70％RH，由于表面水的吸附作用，样品重量逐渐增加。在70～95％RH范围内样品的重量急剧增加，到95％RH时总增重与四水合物的预期含水量(16.3％)相当。解吸过程中，四水合物保持稳定到20％RH。当相对湿度从20％降至0％时，大约有16％的重量损失。对于共晶1和共晶2，其吸附曲线与解吸曲线较好的吻合。在0～95％RH范围内呈现低吸附/解吸曲线，水的吸收率分别为0.9％和1.8％。共晶3在0～70％RH范围内也呈现低吸附曲线，水的吸收率为2.5％，约结合了0.5个水分子(2.0％)。其解吸曲线保持稳定到15％RH，当相对湿度从15％降至0％时，有1.9％的重量损失，失去0.5个水分子。共晶4在0～70％RH范围内呈现低吸附曲线，水的吸收率为0.8％。当RH大于70％，样品重量急剧增加，到95％RH时总增重达到15.7％，约结合了4个水分子(15.9％)。其解吸曲线与盐酸小檗碱相似，由95％RH至20％RH范围内时，样品含水量缓慢减小；当由20％RH至0时，含水量迅速减小，约有14.3％的重量损失。结果表明，共晶1、共晶2、共晶3和共晶4对湿度变化的物理稳定性均优于盐酸小檗碱。
本发明制备得到的共晶1、共晶2、共晶3和共晶4保留了盐酸小檗碱的药理活性，在溶出度、固有溶出速率和稳定性等方面均有明显改善。

Claims (10)

1.一种盐酸小檗碱共晶，其特征是：盐酸小檗碱共晶是以盐酸小檗碱为API和以二酸为CCF构成的盐酸小檗碱-二酸共晶，盐酸小檗碱-二酸共晶为三斜晶系，P-1空间群。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸小檗碱共晶，其特征在于，所述二酸为丁二酸时，盐酸小檗碱共晶为盐酸小檗碱-丁二酸共晶，盐酸小檗碱-丁二酸共晶的基本结构单元由两个盐酸小檗碱分子和一个丁二酸分子构成；
盐酸小檗碱-丁二酸共晶的晶胞参数为：
Figure FDA0002812696960000013
α/°＝72.206(4)，β/°＝84.952(5)，γ/°＝88.505(4)，
Figure FDA0002812696960000014
Z＝2，分子式为：C44H42Cl2N2O12；
盐酸小檗碱-丁二酸共晶的X射线衍射图谱，以衍射角2θ表示为：在6.5±0.2°、10.1±0.2°、12.9±0.2°、18.9±0.2°、20.3±0.2°、24.5±0.2°、26.6±0.2°和28.6±0.2°处各有特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸小檗碱共晶，其特征在于，所述二酸为戊二酸时，盐酸小檗碱共晶为盐酸小檗碱-戊二酸共晶，盐酸小檗碱-戊二酸共晶的基本结构单元由四个盐酸小檗碱分子和两个戊二酸分子构成；
盐酸小檗碱-戊二酸共晶的晶胞参数为：
Figure FDA0002812696960000015
α/°＝88.900(2)，β/°＝85.3460(10)，γ/°＝81.9780(10)，
Figure FDA0002812696960000016
Z＝4，分子式为：C45H44Cl2N2O12；
盐酸小檗碱-戊二酸共晶的X射线衍射图谱，以衍射角2θ表示为：在6.3±0.2°、9.8°±0.2°、12.9±0.2°、17.7±0.2°、19.2±0.2°、23.4±0.2°、25.7±0.2°、27.2±0.2°和29.1±0.2°处各有特征衍射峰。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸小檗碱共晶，其特征在于，所述二酸为己二酸时，盐酸小檗碱共晶为盐酸小檗碱-己二酸共晶，盐酸小檗碱-己二酸共晶的基本结构单元由一个盐酸小檗碱分子和0.5个己二酸分子构成基本结构单元；
盐酸小檗碱-己二酸共晶的晶胞参数为：
Figure FDA0002812696960000011
α/°＝80.157(2)，β/°＝79.167(2)，γ/°＝85.075(2)，
Figure FDA0002812696960000012
Z＝2，分子式为：C23H23ClNO6；
盐酸小檗碱-己二酸共晶的X射线衍射图谱，以衍射角2θ表示为：在6.1±0.2°、11.5±0.2°、14.8±0.2°、20.1±0.2°、23.2±0.2°、24.3±0.2°、28.3±0.2°和29.5±0.2°处各有特征衍射峰。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸小檗碱共晶，其特征在于，所述二酸为庚二酸时，盐酸小檗碱共晶为盐酸小檗碱-庚二酸共晶，盐酸小檗碱-庚二酸共晶的基本结构单元由一个盐酸小檗碱分子和0.5个庚二酸分子构成基本结构单元；
盐酸小檗碱-庚二酸共晶的晶胞参数为：
Figure FDA0002812696960000017
α/°＝88.7990(10)，β/°＝76.605(2)，γ/°＝87.331(2)，
Figure FDA0002812696960000018
Z＝1，分子式为：C47H49Cl2N2O12；
盐酸小檗碱-庚二酸共晶的X射线衍射图谱，以衍射角2θ表示为：在6.4±0.2°、10.9±0.2°、17.2±0.2°、20.4±0.2°、24.6±0.2°、26.7±0.2°、30.1±0.2°和36.7±0.2°处各有特征衍射峰。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸小檗碱共晶，其特征是在于，相同条件下，盐酸小檗碱共晶的溶出曲线下面积为盐酸小檗碱的1.091～1.103倍；盐酸小檗碱共晶的溶出速率的IDR值分别为盐酸小檗碱的1.44～1.78倍；盐酸小檗碱共晶在湿度达70％RH～95％RH条件下不会发生相变。
7.一种盐酸小檗碱共晶的制备方法，其特征是步骤如下：
(1)溶解：将盐酸小檗碱和二酸溶解在溶剂中；
(2)析晶：采用降温静置析晶，析出的晶体为盐酸小檗碱共晶。
8.根据权利要求7所述的一种盐酸小檗碱共晶的制备方法，其特征在于，所述的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈和乙酸乙酯中的一种以上；
盐酸小檗碱和二酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:10～40g/ml；所述溶解的温度为30～60℃；所述溶解还采用超声辅助，超声频率为30～40KHz，功率为100～120W。
9.根据权利要求7所述的一种盐酸小檗碱共晶的制备方法，其特征在于，所述降温静置析晶为在室温下静置并自然降温析晶。
10.根据权利要求7所述的一种盐酸小檗碱共晶的制备方法，其特征在于，盐酸小檗碱和二酸的摩尔比为1:1或2:1；所述二酸为丁二酸、戊二酸、己二酸或庚二酸。
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