CN114685452A - 一种托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶 - Google Patents
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Abstract
本发明属于晶型药物分子技术领域，特别涉及托匹司他晶型技术领域，具体一种托匹司他‑水杨酸‑乙酸三元共晶及其制备方法，共晶中托匹司他、水杨酸与乙酸的摩尔比为1:1:1，使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在7.70±0.2°，14.08±0.2°，15.47±0.2°，16.03±0.2°，17.15±0.2°、25.71±0.2°，26.64±0.2°处有特征峰；本发明制备的托匹司他‑水杨酸‑乙酸三元共晶具有较好的溶解度和稳定性，对于提高托匹司他药物的生物利用度和制剂制备具有重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于晶型药物分子技术领域，具体涉及一种托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶。
背景技术
托匹司他(Topiroxostat，托索司他)，其化学名为4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，由日本三和化学研究所与日本富士药品联合研发，并于2013年6月28日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，商品名为Uriadec或Topiloric。托匹司他是一种非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，黄嘌呤氧化酶(XO)是一种能产生还原性氧的酶，首先XO能催化氧化次黄嘌呤生成黄嘌呤，又能直接催化氧化黄嘌呤生成尿酸；托匹司他通过抑制黄嘌呤氧化酶，降低尿素在体内的产生，适用于痛风和高尿素血症的治疗。
托匹司他为黄色结晶性粉末，略溶于N,N-二甲基甲酰胺，微溶于0.1mol/L盐酸，极微溶于99.5％的乙醇和甲醇，几乎不溶于水，属于难溶性药物，该药物是以片剂的形式上市，由于水溶性差，经口服后在体内不易达到有效血药浓度，且用药量较大，引起严重的肠胃反应等毒副作用。托匹司他的结构式如下式I所示，
对难溶性药物来说，提高溶出度的方法，除了处方选择、微粉化技术、固体分散体技术、包合物技术、脂质体技术等常规的制剂技术外，利用药物的多晶型特性，改变药物的晶型，使其具有不同的晶格能量，可实现从根本上解决难溶性药物的溶解度低、溶出度低的瓶颈，改善药物在体内的溶解度、溶出度、生物利用度、与靶点的作用等，进而影响药效的发挥。
日本富士药品株式会社在CN1561340中最先公开托匹司他及其合成路线，并在WO2014014515中公开了托吡司他的两种晶型(晶型I和晶型II)以及一种水合物，其中作为溶解度稍大的、也作为制剂中的优选晶型的晶型I，在水中的溶解度仅为6.2μg/mL，且CN104042577报道晶型I和晶型II在制剂压片过程中有互转现象，晶型的转化对药物制剂的溶出度以及稳定性等方面有潜在不利的影响。托吡司他的溶解度低、溶出度低、制剂优势晶型存在转晶的缺陷，使得其在制备具有溶出性好、稳定性好的固体制剂时面临巨大的技术挑战。
CN104961730A公开了一种托吡司他新晶型III，CN105315260A公开了一种托布司他一水合物晶型及其制备方法，CN105693699A公开了一种托吡司他的新晶型A及其制备方法，CN110183424A公开了一种托匹司他晶型A及其制备方法，所得晶型的溶解度、溶出度仍有待于提高。
虽然现有文献已经公开了众多的托匹司他晶型，但是对其晶型的系统研究还是有待完善，尤其是关于托匹司他共晶化合物的全面研究尚未见报道。药物共晶新盐型是指通过质子转移引入了新的共晶物质(CCF)，在氢键的作用力下与药物活性有效成分(APT)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体，由于其在溶出、渗透、吸湿和稳定性等方面具有潜在的优势，药物共晶体在药物制备领域引起越来越多研究者的兴趣。本发明提供一种托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶及其制备方法，为托匹司他在药物治疗方面的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥托匹司他的药用价值。
发明内容
针对现有技术的缺陷，发明人经过大量的试验研究，尝试将托匹司他与水杨酸、苹果酸、香草酸、牛磺酸、酒石酸等进行共晶筛选实验，最终成功发现了托匹司他与水杨酸的共晶，可以有效提高托匹司他的溶解度，为提高托匹司他的口服吸收生物利用度提供了物质基础。
本发明的另一个目的在于提供制备托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶作为活性成分治疗痛风和高尿素血症。
本发明的具体内容如下式II所示：
本发明第一方面，提供了一种如式II的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，所述的共晶中，托匹司他、水杨酸与乙酸的摩尔比为1:1:1。
优选地，所述的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在7.70±0.2°，14.08±0.2°，15.47±0.2°，16.03±0.2°，17.15±0.2°、25.71±0.2°，26.64±0.2°有特征峰；
进一步优选地，所述的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在7.70±0.2°，10.15±0.2°，14.08±0.2°，14.93±0.2°，15.47±0.2°，16.03±0.2°，17.15±0.2°、25.71±0.2°，26.09±0.2°，26.64±0.2°有特征峰；
更为优选地，所述的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在7.00±0.2°，7.70±0.2°，8.19±0.2°，10.15±0.2°，12.32±0.2°，14.08±0.2°，14.93±0.2°，15.47±0.2°，16.03±0.2°，17.15±0.2°、21.05±0.2°，25.71±0.2°，26.09±0.2°，26.64±0.2°有特征峰。
优选地，所述的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选地，所述的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，其在差示扫描量热曲线DSC中存在两个吸热峰，对应温度范围及峰值分别为：75.10～126.60℃，其峰值为112.77℃；157.20～225.65℃，其峰值为213.65℃。
优选地，所述的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，其分子式为C22H18N6O5，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
α＝69.419(4)°，β＝86.104(4)°，γ＝76.449(4)°，晶胞体积
本发明所述的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶的ORTEP图，如附图2所示，表明该共晶体是由一分子托匹司他结合一分子水杨酸和一分子乙酸。
本发明第二方面，提供一种制备所述托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶的方法，具体包括以下步骤：托匹司他溶于乙酸中，水杨酸溶于有机溶剂中，然后将托匹司他的乙酸溶液缓慢加入水杨酸的有机溶剂中，加热搅拌至固体完全溶解，趁热过滤得滤液，滤液室温下挥发结晶，过滤得固体，经真空干燥得托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶。
优选地，所述的托匹司他的质量与乙酸的体积比为1:0.12～0.2，质量以mg计，体积以mL计；进一步优选地，托匹司他的质量与有机溶剂的体积比为1:0.12～0.16。
优选地，所述的托匹司他与水杨酸的摩尔比为1:1.02～1.75；进一步优选地，托匹司他与水杨酸的摩尔比为1:1.02～1.25。
优选地，所述水杨酸的质量与有机溶剂的体积比为1:0.35～0.56，质量以mg计，体积以mL计；进一步优选地，水杨酸的质量与有机溶剂的体积比为1:0.35～0.49。
优选地，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；进一步优选地，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
优选地，所述的加热搅拌的温度为50～60℃。
优选地，所述的真空干燥的温度为30～45℃。
在一个实施方式中，包含如下内容：
托匹司他溶于乙酸中，水杨酸溶于甲醇、乙醇或异丙醇中，然后将托匹司他的乙酸溶液缓慢加入水杨酸的前述有机溶剂中，50～60℃加热搅拌至完全溶解，趁热过滤得滤液，滤液室温下挥发结晶，过滤得固体，在30～45℃下真空干燥得托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，其中托匹司他与水杨酸的摩尔比为1:1.02～1.15，托匹司他的质量与乙酸的体积比为1:0.12～0.2，质量以mg计，体积以mL计。
本发明所提供的制备方法中，托匹司他粗品原料为市售托匹司他或根据现有技术的方法自行制备的托匹司他。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，包括所述的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶和药学上可接受的其它组份。
优选地，所述的药物组合物的制备方法为：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与药学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
优选地，所述的药物组合物的可用剂型选自片剂、胶囊剂、粉针剂或其它药学上可用的剂型中的一种。
晶体结构的确认
本发明所提供的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，对其进行X-射线单晶衍射测试分析。
测试及解析本发明制备的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶所得晶体学数据如表1所示，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
α＝69.419(4)°，β＝86.104(4)°，γ＝76.449(4)°，晶胞体积
本发明所述的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶的ORTEP图，如附图2所示，表明该共晶体是由一分子托匹司他结合一分子水杨酸和一分子乙酸。
表1托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶的主要晶体学数据
本发明所述的X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件为：PANalytical EmpyreanX-射线粉末衍射仪；光源Cu靶，平板样品台，入射光路：BBHD，衍射光路：PLXCEL，电压45KV，电流40mA，发散狭缝为1/4°，防散射狭缝为1°，索拉狭缝为0.04rad，每步计数时间0.5s，扫描范围3～50°。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。依据上述晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。
表2托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶的PXRD峰
本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件：TGA/DSC热分析仪：METTLERTOLEDOTGA/DSC3+热分析仪，动态温度段：30～350℃；加热速率：10℃/min；程序段气体N2；气体流量：50mL/min；坩埚：铝坩埚40μL。
本发明所述方法制备的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶的TGA/DSC测试结果如图3所示，DSC检测图谱结果表明，该共晶体在112.77℃和213.65℃左右出现两个吸热熔融峰。根据TGA检测结果可以看出该共晶存在两个失重台阶，因此，DSC/TGA检测结果表明，本发明成功地制备了托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶体。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、本发明提供的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶具有较高的溶解度和稳定性，适合药物制剂的制备及长期储存；
2、本发明提供的制备方法重现性好，操作方便，收率高。
附图说明
图1：托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶的X射线粉末衍射图谱；
图2：托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶的ORTEP图；
图3：托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶的DSC-TGA图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将托匹司他24.9mg溶解在3.0mL乙酸中，水杨酸14.1mg溶于异丙醇4.9mL，然后将托匹司他的乙酸溶液缓慢加入水杨酸的有机溶剂中，50℃下加热搅拌至完全溶解，趁热过滤得滤液，滤液室温下挥发结晶，过滤得固体，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口，扎孔数个，挥发，结晶，过滤，30℃下经真空干燥得托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，收率95.37％，纯度99.93％。
实施例2
将托匹司他24.9mg溶解在3.5mL乙酸中，水杨酸15.2mg溶于甲醇6.1mL，然后将托匹司他的乙酸溶液缓慢加入水杨酸的有机溶剂中，55℃下加热搅拌至完全溶解，趁热过滤得滤液，滤液室温下挥发结晶，过滤得固体，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口，扎孔数个，挥发，结晶，过滤，40℃下经真空干燥得托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，收率96.46％，纯度99.95％。
实施例3
将托匹司他24.9mg溶解在4.0mL乙酸中，水杨酸17.3mg溶于乙醇8.5mL，然后将托匹司他的乙酸溶液缓慢加入水杨酸的有机溶剂中，60℃下加热搅拌至完全溶解，趁热过滤得滤液，滤液室温下挥发结晶，过滤得固体，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口，扎孔数个，挥发，结晶，过滤，40℃下经真空干燥得托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，收率94.88％，纯度99.91％。
实施例4
将托匹司他24.9mg溶解在5.0mL乙酸中，水杨酸24.2mg溶于丙酮13.6mL，然后将托匹司他的乙酸溶液缓慢加入水杨酸的有机溶剂中，50℃下加热搅拌至完全溶解，趁热过滤得滤液，滤液室温下挥发结晶，过滤得固体，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口，扎孔数个，挥发，结晶，过滤恶，45℃下经真空干燥得托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，收率94.14％，纯度99.90％。
实施例5
将托匹司他24.9mg溶解在2.0mL乙酸中，水杨酸13.8mg溶于异丙醇4.8mL，然后将托匹司他的乙酸溶液缓慢加入水杨酸的有机溶剂中，50℃下加热搅拌至完全溶解，趁热过滤得滤液，滤液室温下挥发结晶，过滤得固体，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口，扎孔数个，挥发，结晶，过滤，30℃下经真空干燥得托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，收率85.46％，纯度98.97％。
实施例6
将托匹司他24.9mg溶解在6.2mL乙酸中，水杨酸27.6mg溶于异丙醇13.5mL，然后将托匹司他的乙酸溶液缓慢加入水杨酸的有机溶剂中，60℃下加热搅拌至完全溶解，趁热过滤得滤液，滤液室温下挥发结晶，过滤得固体，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口，扎孔数个，挥发，结晶，过滤，40℃下经真空干燥得托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，收率84.13％，纯度98.94％。
实施例7
将托匹司他24.9mg溶解在5.0mL乙酸中，水杨酸24.2mg溶于四氢呋喃13.6mL，然后将托匹司他的乙酸溶液缓慢加入水杨酸的有机溶剂中，50℃下加热搅拌至完全溶解，趁热过滤得滤液，滤液室温下挥发结晶，过滤得固体，置于小玻璃瓶中，用封口膜封口，扎孔数个，挥发，结晶，过滤，45℃下经真空干燥得托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，收率90.16％，纯度99.92％。
实施例8
将托匹司他24.9mg加入由5.0mL乙酸、水杨酸24.2mg、丙酮13.6mL和水10.9mL的混合溶剂中，加热回流至固体完全溶解，冷却析晶、过滤，室温干燥过夜，未得到托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶。
溶解度试验
以上实施例所得托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶的晶型相同，按照实施例1～3制备托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，研究其溶解性及其它特性。
实验测定了实施例1～3所得托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶在pH6.5磷酸盐缓冲液和纯水中的溶解度，分别量取10mL的pH6.5磷酸盐缓冲液和纯水两种介质于西林瓶中，分别加入过量的待测样品，密封西林瓶置于25℃恒温水浴中搅拌24小时，经0.45μm滤膜过滤，取滤液通过高效液相色谱(HPLC)法测定饱和溶液中样品的含量，结果如下表3所示：
表3所得托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶在不同pH缓冲溶液中的溶解度
经表3可知，本发明制备的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶具有较好的溶解性，有助于改善托匹司他的生物利用度。
稳定性试验
具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行，纯度检测用HPLC法进行检测，具体的试验结果见表4。
表4托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶在光照、高温及高湿条件下的稳定性试验结果
经表4可知，本发明制备得到的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，在光照、高温及高湿的条件下，总杂含量没有发生显著变化，可见本发明制备的托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶具有较高的稳定性，适合药物制剂的制造及长期储存。
Claims (10)
1.一种托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶，其特征在于，所述的共晶中，托匹司他、水杨酸与乙酸的摩尔比为1:1:1。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在7.70±0.2°，14.08±0.2°，15.47±0.2°，16.03±0.2°，17.15±0.2°、25.71±0.2°，26.64±0.2有特征峰。
3.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在7.70±0.2°，10.15±0.2°，14.08±0.2°，14.93±0.2°，15.47±0.2°，16.03±0.2°，17.15±0.2°、25.71±0.2°，26.09±0.2°，26.64±0.2°有特征峰。
4.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合附图1所示的X射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，其分子式为C22H18N6O5，其晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1；晶胞参数为：
α＝69.419(4)°，β＝86.104(4)°，γ＝76.449(4)°，晶胞体积
6.一种制备权利要求1～5任一项所述的共晶的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：托匹司他溶于乙酸中，水杨酸溶于有机溶剂中，然后将托匹司他的乙酸溶液缓慢加入水杨酸的有机溶剂中，加热搅拌至固体完全溶解，趁热过滤得滤液，滤液室温下挥发结晶，过滤得固体，经真空干燥得托匹司他-水杨酸-乙酸三元共晶。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的托匹司他与水杨酸的摩尔比为1:1.02～1.75。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的托匹司他的质量与乙酸的体积比为1:0.12～0.2，其中质量以mg计，体积以mL计。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的水杨酸的质量与有机溶剂的体积比为1:0.35～0.56，其中质量以mg计，体积以mL计。
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