CN108586461B - 氨苯蝶啶的烟酸盐晶型i及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学药物及晶型工艺技术领域，具体涉及氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I及制备方法和用途。所述的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I制备方法简单，结晶度高，吸湿性小，稳定性好，易于放大制备和产品储存，且相较于氨苯蝶啶，氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的平衡溶解度和固有溶出速率都有提高，同时具有实现联合用药的价值。

Description

氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学药物及晶型工艺技术领域，尤其涉及氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I及其制备方法和用途。
背景技术
药物成盐是指活性药物成分在溶液中电离后，与带有相反电荷的离子通过离子键重新组合，在合适的有机溶剂中以盐的形式析出，因此，药物成盐后可以阳离子或阴离子等形式与平衡离子共存。药物成盐在药物领域被广泛应用，可有效改善药物的稳定性、熔点、溶解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、生物利用度、结晶类型、机械加工性能等很多物理化学性质，进而影响到药物产品稳定性、临床疗效、制备工艺和产品质量等；同时对于自身固态化学性质不良，如缺乏离子化中心的弱酸、弱碱等可以增加其成药性，对于开发药物剂型非常重要；药物成盐对于制备组合药物和实现联合用药同样具有重要意义。因此，选择合适的酸或碱进行药物成盐的设计、制备和性质鉴定，是创新药物研发过程中的重要研究内容。
药物成盐在优选阶段，要对新的盐进行制备条件摸索和多种性质表征，如采用X-射线粉末衍射、X-射线单晶衍射、差示扫描量热、热失重、傅里叶变换红外光谱、拉曼光谱、固体核磁共振、液体核磁共振、高效液相色谱、动态水蒸气吸附等多种手段对药物盐的固态化学性质、化学计量比、物理状态稳定性、溶解度和溶出速率等多种性质进行综合分析，最后优选药物成盐进行开发。
氨苯蝶啶，化学名为2,4,7-三氨基-6-苯基-蝶啶，英文名为Triamterene，化学式为 C12H11N7，其化学结构如式(1)所示：
Figure BDA0001631729990000011
氨苯蝶啶是一类具有治疗高血压功能的利尿剂，对于治疗充血性心力衰竭、肾病、肝硬化腹水等多种水肿性疾病和特发性水肿发挥重要作用。此外，对于重度高血压患者，氨苯蝶啶还可以与氢氯噻嗪联合使用。由于氨苯蝶啶水溶性很差，其口服生物利用度低，且在不同个体内存在差异，目前对其盐的报道较少。
烟酸，也称维生素B3、尼克酸、抗癞皮病因子，英文名为Nicotinic acid或Niacin，化学式为C6H5NO2，其化学结构如式(2)所示。
Figure BDA0001631729990000021
烟酸与烟酰胺合称维生素PP，属于维生素B族，是人体必需的13种维生素之一，属于 BCS分类系统中的III类药。烟酸在临床上发挥重要作用，小剂量的烟酸可有效地预防和治疗烟酸缺乏症，还可以使得高密度脂蛋白胆固醇升高，并用于治疗血脂紊乱；大剂量的烟酸可有效地降低血脂，对于预防心血管疾病仍然发挥重要作用。目前对氨苯蝶啶与烟酸成盐并实现联合用药的研究未见报道。
发明内容
本发明的目的之一在于，提供一种氨苯蝶啶和烟酸的盐、其水合物或溶剂合物，具体涉及氨苯蝶啶的烟酸盐、氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I、氨苯蝶啶的烟酸盐水合物、氨苯蝶啶的烟酸盐一水合物晶型II。
本发明的目的之二在于，提供一种制备所述的氨苯蝶啶的烟酸盐、其水合物或溶剂合物的方法。
本发明的目的之三在于，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含选自上述氨苯蝶啶的烟酸盐、其水合物和溶剂合物中的一种或多种及药学上可接受的载体。
本发明的目的之四在于，提供所述的氨苯蝶啶的烟酸盐、其水合物或溶剂合物在制备用于治疗高血压的利尿剂药物中的用途。
本发明所做的成盐研究，是针对氨苯蝶啶具有水溶性差、生物利用度低，且存在个体差异性等缺点，根据氨苯蝶啶和烟酸的化学结构和化学性质，制备获得了氨苯蝶啶的烟酸盐，其具有结晶度高、吸湿性小、稳定性好等特点，且相较于氨苯蝶啶，氨苯蝶啶的烟酸盐的固有溶出速率有显著提高，对于解决该药的溶解度低、生物利用度低且具有个体差异性等问题具有重要意义；同时，临床研究有氨苯蝶啶与氢氯噻嗪的固定剂量复方制剂研究，但从未有氨苯蝶啶与烟酸的联合用药研究报道，因此，本发明制备的氨苯蝶啶的烟酸盐对于拓展和改善氨苯蝶啶的联合用药研究不足的现状同样具有重要价值。
根据本发明的第一方面，提供了一种氨苯蝶啶的烟酸盐。
所述的氨苯蝶啶的烟酸盐中，氨苯蝶啶和烟酸的摩尔比约为1:1。
根据本发明的第二方面，还提供了一种氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I，其X-射线粉末衍射图谱中在衍射角2θ角度约为4.36°±0.2°、8.77°±0.2°、13.18°±0.2°、14.57°±0.2°、17.25°±0.2°、 17.61°±0.2°、22.07°±0.2°、26.56°±0.2°、31.11°±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱中在衍射角2θ角度约为 25.35°±0.2°、30.69°±0.2°、38.51°±0.2°处还具有特征峰。
特别地，所述的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图谱，具有基本上如附图1 所示的XRPD图谱。
由于测量条件的不同，XRPD衍射图上各峰2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2°以内，但也能稍溢出该范围，本领域技术人员应理解，衍射的相对强度可根据，例如，样品制剂或所用设备而稍有变化。
所述的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的差示扫描量热分析图谱的吸热起始温度约为290℃±2℃；所述的氨苯蝶啶的烟酸盐具有基本如图3所示的差示扫描量热分析(DSC)图谱。
所述的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的热失重分析约在220℃开始失重，误差为±2℃；特别地，所述的氨苯蝶啶的烟酸盐具有基本如图2所示的热失重分析(TG)图谱。
所述的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的红外图谱至少约在3211、2973、1685、1625、1601、 1561、1537、1481、1450、1383、1350、1254、1158、1049、1018、880、835、758、739、 698、562cm-1处具有特征峰。
所述的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的吸湿性分析在相对湿度约60％时吸湿约0.90％，在相对湿度约80％时吸湿约1.38％。
相较于氨苯蝶啶本身，本发明提供的氨苯蝶啶的烟酸盐的平衡溶解度和固有溶出速率均有提高，利于人体对氨苯蝶啶的吸收。
根据本发明的第三方面，提供了氨苯蝶啶的烟酸盐水合物。
根据本发明的第四方面，提供了氨苯蝶啶的烟酸盐一水合物晶型II，所述的氨苯蝶啶的烟酸盐一水合物晶型II为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
Figure BDA0001631729990000031
Figure BDA0001631729990000032
α＝85.936(2)°，β＝85.998(2)°，γ＝79.919(2)°，晶胞体积为
Figure BDA0001631729990000033
根据本发明的第五方面，提供了氨苯蝶啶的烟酸盐的制备方法，所述方法包括以下步骤，将氨苯蝶啶和烟酸加入到溶剂中，通过加热溶解至澄清，挥发结晶，制得氨苯蝶啶的烟酸盐。
在上述制备方法中，所述溶剂为所有对原料有一定溶解度且不对原料造成变质的溶剂，可以为选自水、醇类、呋喃类、酮类、酯类、烷烃、芳香烃或卤代烷烃等溶剂中的一种或多种，优选地，所述的溶剂为选自甲醇、水和四氢呋喃中的一种或多种。
所述制备氨苯蝶啶的烟酸盐的方法中，挥发温度约为4～70℃。进一步优选地，当溶剂为水和四氢呋喃的混合溶剂体系，挥发温度约为50℃时，制备的氨苯蝶啶的烟酸盐大多为氨苯蝶啶的烟酸盐一水合物晶型II；当溶剂为水和四氢呋喃的混合溶剂体系，挥发温度约为 60～70℃时，制备的氨苯蝶啶的烟酸盐大多为氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I。同时，制得的氨苯蝶啶的烟酸盐一水合物晶型II可以在60～200℃加热10～30小时后转变为氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I。
在上述制备方法中，所述氨苯蝶啶和烟酸的摩尔比优选约为1:1～1:5，优选地，摩尔比约为1:1。
在上述制备方法中，所述氨苯蝶啶与溶剂的重量体积比约为0.3～9mg:1mL，优选约为 1.5～5mg:1mL。
在上述制备方法中，所述的烟酸与溶剂的重量体积比约为0.2～7mg:1mL，优选约为 0.33～4.2mg:1mL。
发明的制备氨苯蝶啶的烟酸盐的方法操作简单，获得氨苯蝶啶的烟酸盐的结晶度高，且可重复获得氨苯蝶啶的烟酸盐。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：目前尚无专利或文献报导氨苯蝶啶和烟酸的盐，本发明的发明人经过研究，找到了适合开发的氨苯蝶啶的成盐复合物。
本发明的第六方面涉及一种药物组合物，其中包含选自上述氨苯蝶啶的烟酸盐、其水合物或溶剂合物及药学上可接受的载体。所述氨苯蝶啶的烟酸盐例如可以是氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I，所述氨苯蝶啶的烟酸盐水合物例如可以为氨苯蝶啶的烟酸盐一水合物晶型II。
本发明的第七方面涉及氨苯蝶啶的烟酸盐、其水合物或溶剂合物和/或如上所述的药物组合物在制备用于治疗高血压的利尿剂的药物中的用途。
附图说明
图1是实施例1中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是实施例1中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的热失重分析(TG)图；
图3是实施例1中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的差示扫描量热分析(DSC)图；
图4是实施例1中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的傅里叶变换红外光谱(FTIR)图；
图5是实施例1中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的拉曼光谱(Raman)图；
图6是实施例1中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的吸湿性分析(DVS)图；
图7是实施例1中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I放置在40℃，75％相对湿度条件下加速60天前后的X-射线粉末衍射(XRPD)对比图；
图8是实施例1中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I在pH＝2.0条件下的固有溶出速率图；
图9是实施例1中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的核磁共振氢谱(1HNMR)图；
图10是实施例9中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II的X-射线单晶衍射(SCXRD)图；
图11是实施例9中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II的X-射线粉末衍射(XRPD) 图；
图12是实施例9中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II的热失重分析(TG)图；
图13是实施例9中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II的差示扫描量热分析 (DSC)图；
图14是实施例9中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II的傅里叶变换红外光谱 (FTIR)图；
图15是实施例9中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II的拉曼光谱(Raman)图；
图16是实施例9中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II的吸湿性分析(DVS)图；
图17是实施例9中制备的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II在不同pH条件下的平衡溶解度图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
制备实验中涉及到的甲醇等试剂均为分析纯，由国药集团化学试剂有限公司提供，所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经过特别处理。氨苯蝶啶原料药购买自上海阿达马斯试剂有限公司，纯度大于98％；烟酸原料药购买自东京化工有限公司，纯度大于99％。高效液相色谱实验涉及甲醇为色谱纯，由EMD米利波尔公司提供。
X-射线粉末衍射分析采用德国布鲁克仪器有限公司Bruker D8advance型的衍射仪，采用 Cu Kα射线
Figure BDA0001631729990000061
电压为40kV，电流为40mA，步径：0.02°，每步用时0.1s，扫描范围3～40°。
X-射线单晶衍射(SCXRD)所使用的仪器为布鲁克仪器有限公司Bruker SmartApexII 型X射线单晶衍射仪。测定条件为石墨单色器，Mo–Kα射线
Figure BDA0001631729990000062
在室温下进行测试，测试电压为50kV，电流为30mA。所有单晶结构的数据还原和结构解析工作分别由SAINT–5.0和SHELXTL–2014程序完成，吸收校正由SADABS程序完成。非氢原子坐标由差值函数法和最小二乘法求出，氢原子通过理论计算加在合适的位置。
热失重分析采用德国耐驰科学仪器有限公司TG20F3型热重分析仪，保护气为干燥氮气，升温速率为10℃/min，温度范围为30～400℃，吹扫气：25mL/min，保护气：15mL/min。
差示扫描量热分析采用美国TA仪器公司的DSC Q2000差示量热仪检测，气氛为氮气，氮气流速为50mL/min，加热速度为10℃/min。
傅里叶变换红外光谱分析采用美国尼高力公司的Nicolet 6700FT-IR红外光谱分析仪于室温检测，检测范围为：4000～400cm-1。
拉曼光谱分析采用美国尼高力公司的Thermo DXR显微拉曼光谱仪于室温检测，检测范围为：3200～500cm-1。
吸湿性分析采用英国SMS公司的SMS DVS Intrinsic动态蒸汽吸附仪于25℃下检测，检测范围为：0％～95％相对湿度。
液相条件采用安捷伦1260系列高效液相色谱仪，流动相为甲醇：0.05M KH2PO4(pH＝ 3.8)＝30:70(0min)、60:40(6～8min)、30:70(8.01～10min)，柱温为30℃，流速为1.0mL/min。
1H NMR分析是采用美国Varian公司的Varian Plus-400仪器于25℃下检测，溶剂采用氘代二甲基亚砜(DMSO)。
实施例1
氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的制备方法：
将127mg氨苯蝶啶和62mg烟酸按照化学计量比为1:1，加到6mL四氢呋喃/水(体积比1:1)中，于70℃下加热溶清，置于70℃过夜挥发，挥干所得固体粉末为氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I。
对所得到的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I进行X-射线粉末衍射、热失重分析、差示扫描量热分析、傅里叶变换红外光谱、拉曼光谱、吸湿性分析、核磁共振氢谱等多种表征和检测。其差示扫描量热谱(图3)显示氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I是无水的，1H NMR谱(图9)中代表烟酸的特征氢和代表氨苯蝶啶的特征氢的积分面积比例显示，氨苯蝶啶和烟酸的摩尔比为1:1，其X-射线粉末衍射图如附图1所示，热失重分析结果如附图2所示，差示扫描量热分析如附图3所示，傅里叶变换红外光谱如附图4所示，拉曼光谱如附图5所示，动态水蒸汽吸附如附图6所示，在40℃，75％相对湿度加速稳定性条件下考察60天的X-射线粉末衍射图对比如附图7所示，核磁共振氢谱如附图9所示。
实施例2
氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的制备方法：
将127mg氨苯蝶啶和62mg烟酸按照化学计量比为1:1，加到6mL四氢呋喃/水(体积比1:1)中，于60℃下加热溶清，置于60℃过夜挥发，经检测，挥干所得固体为氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I。
实施例3
氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的制备方法：
将127mg氨苯蝶啶和62mg烟酸按照化学计量比为1:1，加到6mL四氢呋喃/水(体积比1:1)中，于50℃下加热溶清，置于25℃过夜挥发，经检测，挥干所得固体为氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I。
实施例4
氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的制备方法：
将127mg氨苯蝶啶和62mg烟酸按照化学计量比为1:1，加到6mL四氢呋喃/水(体积比1:1)中，于50℃下加热溶清，置于4℃过夜挥发，经检测，挥干所得固体为氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I。
实施例5
氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的制备方法：
将127mg氨苯蝶啶和62mg烟酸按照化学计量比为1:1，加到6mL四氢呋喃/甲醇(体积比1:1)中，于70℃下加热溶清，置于70℃过夜挥发，经检测，挥干所得固体为氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I。
实施例6
氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的制备方法：
将127mg氨苯蝶啶和62mg烟酸按照化学计量比为1:1，加到6mL四氢呋喃/甲醇(体积比1:1)中，于60℃下加热溶清，置于60℃挥发成粉末，经检测，挥干所得固体为氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I。
实施例7
氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的制备方法：
将127mg氨苯蝶啶和62mg烟酸按照化学计量比为1:1，加到6mL四氢呋喃/甲醇(体积比1:1)中，于50℃下加热溶清，置于50℃挥发成粉末，经检测，挥干所得固体为氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I。
实施例8
氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的制备方法：
将127mg氨苯蝶啶和62mg烟酸按照化学计量比为1:1，加到6mL四氢呋喃/甲醇(体积比1:1)中，于70℃下加热溶清，置于4℃过夜挥发或冷却，后于160℃烘箱中加热 24h，经检测，所得固体为氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I。
实施例9
氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II的制备方法：
将127mg氨苯蝶啶和62mg烟酸按照化学计量比为1:1，加到6mL四氢呋喃/水(体积比1:1)中，于50℃下加热溶清，置于50℃挥发至产生无色片状晶体，经检测，所得晶体为氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II。
对所得到的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II进行了X-射线单晶衍射、X-射线粉末衍射、热失重分析、差示扫描量热分析、傅里叶变换红外光谱、拉曼光谱、吸湿性分析等多种表征和检测。
氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II的X-射线单晶衍射(SCXRD)图(图10)中显示，所述的氨苯蝶啶的烟酸盐一水合物晶型II为三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：
Figure BDA0001631729990000081
Figure BDA0001631729990000082
α＝85.936(2)°，β＝85.998(2)°，γ＝79.919(2)°，晶胞体积为
Figure BDA0001631729990000083
晶体学数据证明，氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II的最小不对称单元中有一个氨苯蝶啶分子、一个烟酸分子和一个水分子。并且，热失重分析结果(图12)也进一步对此进行了佐证。其X-射线粉末衍射图如附图11所示，热失重分析结果如附图12所示，差示扫描量热分析如附图13所示，傅里叶变换红外光谱如附图14所示，拉曼光谱如附图15所示，动态水蒸汽吸附如附图16所示。
实施例10
氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II的制备方法：
将127mg氨苯蝶啶和62mg烟酸按照化学计量比为1:1，加到6mL四氢呋喃/甲醇(体积比1:1)中，于60℃下加热溶清，置于4℃过夜挥发，经检测，挥干所得固体为氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II。
实施例11
氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II的制备方法：
将127mg氨苯蝶啶和62mg烟酸按照化学计量比为1:1，加到6mL四氢呋喃/甲醇(体积比1:1)中，于60℃下加热溶清，于4℃过夜冷却，经检测，所得固体为氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II。
对实施例2～8制得的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I进行X-射线粉末衍射分析，其分析结果与附图1基本一致。
对实施例2～8制得的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I进行热失重分析，其分析结果与附图2基本一致。
对实施例2～8制得的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I进行差示扫描量热分析，其分析结果与附图3基本一致。
对实施例2～8制得的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I进行傅里叶变换红外光谱分析，其分析结果与附图4基本一致。
对实施例2～8制得的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I进行拉曼光谱分析，其分析结果与附图5 基本一致。
对实施例2～8制得的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I进行吸湿性分析，其分析结果与附图6基本一致。
对实施例2～8制得的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I进行核磁共振氢谱分析，其分析结果与附图9基本一致。
对实施例2～8制得的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I进行固有溶出速率实验中涉及氨苯蝶啶浓度测定采用高效液相色谱仪测定。
对实施例10或11制得的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II进行X-射线单晶衍射分析，其分析结果与附图10基本一致。
对实施例10或11制得的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II进行X-射线粉末衍射分析，其分析结果与附图11基本一致。
对实施例10或11制得的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II进行热失重分析，其分析结果与附图12基本一致。
对实施例10或11制得的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II进行差示扫描量热分析，其分析结果与附图13基本一致。
对实施例10或11制得的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II进行傅里叶变换红外光谱分析，其分析结果与附图14基本一致。
对实施例10或11制得的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II进行拉曼光谱分析，其分析结果与附图15基本一致。
对实施例10或11制得的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II进行吸湿性分析，其分析结果与附图16基本一致。
对实施例10或11制得的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II进行平衡溶解度实验中涉及氨苯蝶啶浓度测定采用高效液相色谱仪测定。
测试例1
氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II在不同pH条件下平衡溶解度实验，采用由实施例9 的方法制备得到的氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II。
具体方法为取过量氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II粉末分别加入pH＝2.0甘氨酸- 盐酸缓冲溶液(1mL)、pH＝4.6磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液(1mL)、pH＝6.8磷酸氢二钠- 柠檬酸缓冲溶液(1mL)中，室温混悬至少24h，离心，过滤得滤液用高效液相色谱分析测定氨苯蝶啶浓度。氨苯蝶啶的烟酸盐的一水合物晶型II的平衡溶解度高于氨苯蝶啶本身，尤其是在pH＝2.0的条件下，见图17。
测试例2
氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的固有溶出速率实验，采用由实施例1的方法制备得到的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I。
具体方法为取氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I粉末压片于5mL溶出介质中，使用微量溶出仪 (Mini-Bath)，采用pH＝2.0甘氨酸-盐酸缓冲溶液作为溶出介质，搅拌速度为100rpm，溶出温度为37℃，每隔一段时间取0.1mL溶液，取样时间点为5、10、15、20、30、60、80min，用高效液相色谱监测各个时间点的溶液浓度，最终得到氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的溶出速率曲线。其分析结果如图8所示，氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I固有溶出速率为氨苯蝶啶1.82倍。总所周知，固有溶出速率是药物与溶出介质在恒定温度和恒定接触面积下的溶出速率，相较于平衡溶解度，更接近固体口服制剂在体内的溶出情况。很多药物的吸收量与药物从剂型中溶出量及溶出速率成正比，因此，氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的固有溶出速率的提高更有助于药物氨苯蝶啶在体内的吸收。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I，其特征在于，氨苯蝶啶和烟酸的摩尔比为1:1，且其X-射线粉末衍射图谱中在衍射角2θ角度为4.36°±0.2°、8.77°±0.2°、13.18°±0.2°、14.57°±0.2°、17.25°±0.2°、17.61°±0.2°、22.07°±0.2°、26.56°±0.2°、31.11°±0.2°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱中在衍射角2θ角度为25.35°±0.2°、30.69°±0.2°、38.51°±0.2°处还具有特征峰。
3.如权利要求1所述的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I，其特征在于，具有基本上如附图1所示的XRPD图谱。
4.如权利要求1所述的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I，其特征在于，差示扫描量热分析图谱的吸热起始温度为290℃±2℃。
5.一种制备如权利要求1所述的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤，将氨苯蝶啶和烟酸加入到水和四氢呋喃的混合溶剂体系中，通过加热溶解至澄清，在60～70℃挥发结晶，制得氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I，或者将氨苯蝶啶和烟酸加入到水和四氢呋喃的混合溶剂体系中，通过加热溶解至澄清，在50℃挥发结晶，制得氨苯蝶啶的烟酸盐一水合物晶型II，然后在60～200℃加热10～30小时后转变为氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述氨苯蝶啶和烟酸的摩尔比为1:1～1:5。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述氨苯蝶啶和烟酸的摩尔比为1:1。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述氨苯蝶啶与水和四氢呋喃的混合溶剂体系的重量体积比为0.3～9mg:1mL。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述氨苯蝶啶与水和四氢呋喃的混合溶剂体系的重量体积比为1.5～5mg:1mL。
10.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的烟酸与水和四氢呋喃的混合溶剂体系的重量体积比为0.2～7mg:1mL。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的烟酸与水和四氢呋喃的混合溶剂体系的重量体积比为0.33～4.2mg:1mL。
12.一种药物组合物，其包含选自权利要求1-4中任一项所述的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I以及药学上可接受的载体。
13.如权利要求1-4中任一项所述的氨苯蝶啶的烟酸盐晶型I或如权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗高血压的利尿剂的药物中的用途。
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