CN115677687A - 一种维罗非尼与哌嗪共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维罗非尼与哌嗪共晶及其制备方法。这种共晶包含摩尔比为1∶1的维罗非尼和哌嗪；该共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta值为7.6±0.2°、15.2±0.2°、17.3±0.2°、21.5±0.2°、22.2±0.2°处具有特征峰。本发明提供的维罗非尼与哌嗪共晶在引湿性、稳定性、溶解度和口服生物利用度方面具有显著优势。本发明提供的共晶制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种维罗非尼与哌嗪共晶及其制备方法。
背景技术
药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以共晶的形式存在，可以提高药物活性成分的稳定性、溶解性和口服生物利用度等，具有显著的优势。所以，药物共晶是一种改善药物活性成分的理化性质的有效手段。
维罗非尼(Vemurafenib)的化学名称为N-{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟苯基}丙烷-1-磺酰胺，CAS号为918504-65-1，其化学结构式为：
维罗非尼是一种BRAF激酶抑制剂，由Plexxikon公司研发，商品名Zelboraf，用于治疗BRAF V600E突变的转移性黑素瘤患。WO2010/114928公开了维罗非尼晶型1和晶型2，并且公开了甲磺酸盐、甲苯磺酸盐，WO2011/057974公开了维罗非尼的固体分散体，WO2012/161776公开了维罗非尼的晶型III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、硫酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐，WO2014/159353公开了维罗非尼盐酸盐的晶型II。维罗非尼的溶解度和口服生物利用度较低，所以采用无定形固体分散体形式上市，临床推荐一次口服剂量为960mg，每日两次，一日总量高达1920mg，不良反应也比较严重。此外，无定形还存在吸湿性和稳定性的问题。因此，本领域仍需要开发具有吸湿性更低，稳定性更好，溶解度和口服生物利用度更高的维罗非尼共晶，以开发疗效更好、副作用更小的维罗非尼改良型制剂，这对于提高药物疗效及安全具有重要意义。
发明内容
为了克服现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种维罗非尼与哌嗪共晶；本发明的目的之二在于提供这种维罗非尼与哌嗪共晶的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种维罗非尼与哌嗪共晶的应用。
本发明人经过大量的试验研究，成功发现了一种维罗非尼与哌嗪共晶，与维罗非尼无定形(上市固体形态)相比，这种维罗非尼与哌嗪共晶在吸湿性、稳定性、溶出性质和口服生物利用度方面具有出人意料的明显优势。
本发明所采取的技术方案是：
本发明提供一种维罗非尼与哌嗪共晶，该共晶包含摩尔比为1∶1的维罗非尼和哌嗪其结构式如式(I)所示：
这种共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta值为7.6±0.2°、15.2±0.2°、17.3±0.2°、21.5±0.2°、22.2±0.2°处具有特征峰。
优选的，这种维罗非尼与哌嗪共晶的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2theta值为12.5±0.2°、14.0±0.2°、19.2±0.2°、20.1±0.2°、20.6±0.2°、25.2±0.2°、25.5±0.2°、25.9±0.2°、27.8±0.2°、28.5±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
本发明提供了这种维罗非尼与哌嗪共晶的制备方法。
一种上述维罗非尼与哌嗪共晶的制备方法，包括如下步骤：将维罗非尼与哌嗪按照摩尔比1∶2投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌得到共晶。
优选的，这种维罗非尼与哌嗪共晶的制备方法中，醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、烷烃类溶剂中的至少一种。其中，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇；酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯；酮类溶剂包括但不限于丙酮；醚类溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚、四氢呋喃；腈类溶剂包括但不限于乙腈；烷烃类溶剂包括但不限于正庚烷、环己烷；进一步优选的，溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、正庚烷中的一种或多种。
优选的，这种维罗非尼与哌嗪共晶的制备方法中，维罗非尼与哌嗪的总质量与溶剂的用量比为1g∶(5～25)mL。
本发明提供了一种药物组合物，这种药物组合物，包括这种维罗非尼与哌嗪共晶和药学上可接受的赋形剂。
本发明的有益效果是：
本发明首次将维罗非尼转化为一种全新的维罗非尼与哌嗪共晶，与维罗非尼无定形比较，该维罗非尼与哌嗪共晶在吸湿性、稳定性、溶出性质和口服生物利用度方面具有出人意料的明显优势。
本发明公开的维罗非尼与哌嗪共晶的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。
本发明这种维罗非尼与哌嗪共晶在制备预防和/或治疗癌症的药物中具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是实施例1制得的维罗非尼与哌嗪共晶的X射线粉末衍射图；
图2是实施例1制得的维罗非尼与哌嗪共晶的差示扫描量热分析图；
图3是实施例1制得的维罗非尼与哌嗪共晶的热失重分析图；
图4是实施例1制得的维罗非尼与哌嗪共晶的傅里叶变换红外谱图；
图5是实施例1制得的维罗非尼与哌嗪共晶、维罗非尼无定形的动态水分吸附曲线图；
图6是实施例1制得的维罗非尼与哌嗪共晶、维罗非尼无定形的粉末溶出曲线图；
图7是实施例1制得的维罗非尼与哌嗪共晶、维罗非尼无定形的大鼠口服药时曲线。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有技术方法得到。
检测仪器及方法
X射线粉末衍射分析采用日本理学有限公司Rigaku SmartLab 9KW型的衍射仪，CuKα射线
电压为40千伏，电流为150毫安，步长0.01°，扫描速度20°/min，扫描范围5.0～40.0°，测试温度为室温。
差示扫描量热分析采用德国耐驰科学仪器有限公司DSC 214型差示量热仪检测，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。
热失重分析采用德国耐驰科学仪器有限公司TG209F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。
红外光谱分析采用Perkin Elmer公司的Frontier Mid-IR FTIR/STA6000-TL9000-Clarus SQ8傅里叶变换红外光谱仪检测，检测范围为4000～500cm-1。
核磁共振氢谱分析采用德国Bruker公司Avance III 400 M核磁共振波谱仪检测。
实施例1
称取85.0mg维罗非尼与29.9mg哌嗪，加入1.5mL正庚烷和15μL甲醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌48h，过滤，所得白色固体在室温下真空干燥24h，获得维罗非尼与哌嗪共晶。
对实施例1制得的维罗非尼与哌嗪共晶进行X射线粉末衍射分析，其分析结果见附图1的X射线粉末衍射图，X射线粉末衍射数据如表1所示。
表1实施例1的维罗非尼与哌嗪共晶的X射线粉末衍射数据
差示扫描量热图谱如图2所示，产物在171.7℃和269.9℃出现两个尖锐的吸热峰，分别对应的是哌嗪的升华过程和维罗非尼的熔融过程。
热失重分析图谱如图3所示，产物被加热至132℃附近开始失重，对应哌嗪的升华。
傅里叶变换红外光谱如图4所示，特征峰位置为：3428、3130、3022、1632、1514、1478、1402、1306、1250、1208、1100、996、952、910、824、744、690、566cm-1。
维罗非尼-哌嗪共晶的核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，DMSO-d6)数据：维罗非尼的特征峰：δ8.70(d，J＝2.2Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.13(s，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63-7.54(m，2H)，7.48(td，J＝9.3，6.1Hz，1H)，7.05(t，J＝8.9Hz，1H)，2.93-2.84(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；哌嗪的特征峰：δ2.75(s，8H)。根据特征峰的积分结果可知，维罗非尼与哌嗪共晶中维罗非尼和哌嗪的化学计量比(摩尔比)为1∶1。
实施例2
称取85.0mg维罗非尼与30.0mg哌嗪，加入1.5mL正庚烷和15μL乙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌48h，过滤，所得白色固体在室温下真空干燥24h，获得维罗非尼与哌嗪共晶。
实施例2制得的维罗非尼与哌嗪共晶的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2实施例2的维罗非尼与哌嗪共晶的X射线粉末衍射数据
实施例3
称取85.0mg维罗非尼与30.0mg哌嗪，加入1.5mL正庚烷和15μL异丙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌48h，过滤，所得白色固体在室温下真空干燥24h，获得维罗非尼与哌嗪共晶。
实施例3制得的维罗非尼与哌嗪共晶的X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3实施例3的维罗非尼与哌嗪共晶的X射线粉末衍射数据
实施例4
称取85.0mg维罗非尼与30.0mg哌嗪，加入1.5mL正庚烷和15μL丙酮中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌48h，过滤，所得白色固体在室温下真空干燥24h，获得维罗非尼与哌嗪共晶。
实施例4制得的维罗非尼与哌嗪共晶的X射线粉末衍射数据如表4所示。
表4实施例4的维罗非尼与哌嗪共晶的X射线粉末衍射数据
实施例5
称取85.0mg维罗非尼与30.0mg哌嗪，加入1.5mL正庚烷和15μL乙酸乙酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌48h，过滤，所得白色固体在室温下真空干燥24h，获得维罗非尼与哌嗪共晶。
实施例5制得的维罗非尼与哌嗪共晶的X射线粉末衍射数据如表5所示。
表5实施例5的维罗非尼与哌嗪共晶的X射线粉末衍射数据
实施例6
称取85.0mg维罗非尼与30.0mg哌嗪，加入1.5mL正庚烷和15μL乙腈中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌48h，过滤，所得白色固体在室温下真空干燥24h，获得维罗非尼与哌嗪共晶。
实施例6制得的维罗非尼与哌嗪共晶的X射线粉末衍射数据如表6所示。
表6实施例6的维罗非尼与哌嗪共晶的X射线粉末衍射数据
动态水分吸附分析
将维罗非尼与哌嗪共晶及维罗非尼无定形的粉末样品研磨后分别过100和200目筛，控制粒径在75～150μm。采用英国SMS公司DVS Intrinsic动态水分吸附仪，温度恒定在25℃，使系统在相对湿度0％的氮气流下保持平衡，直到质量保持不变，然后控制相对湿度以10％的梯度按照0％-95％-0％运行一个循环，测试样品重量随湿度的变化情况。其分析结果见附图5的动态水分吸附/脱附等温线。从图5中可以看出，维罗非尼无定形具有吸湿性，当相对湿度为95％时，吸湿增重达到2.45％。相比之下，维罗非尼与哌嗪共晶的吸湿性有明显改善，当相对湿度为95％时，吸湿增重仅为1％。
稳定性评价
将维罗非尼与哌嗪共晶及维罗非尼无定形的粉末样品放置在高温(60℃)、高湿(92.5％RH)、光照(4500Lux，500μW/cm2)条件下，于第5天、第10天检测晶相。结果发现维罗非尼与哌嗪共晶在高温、高湿和光照条件下晶相均可以稳定至少10天；相比之下，维罗非尼无定形仅在高湿和光照条件下可以稳定至少10天，在高温条件下第5天即发现转晶。可见，维罗非尼与哌嗪共晶的稳定性有明显改善。
溶解性评价
将维罗非尼与哌嗪共晶及维罗非尼无定形的粉末样品研磨后分别过100目和200目筛，控制粉末粒径在75～150μm。分别称量100mg维罗非尼无定形，117.7mg维罗非尼与哌嗪共晶，加入50mL溶出介质中，每隔一段时间取0.2mL溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，并稀释到适当倍数，用高效液相色谱监测各个时间点的溶液浓度，最终得到各样品的粉末溶出曲线。
溶出条件：
溶出介质：0.05mol的pH＝6.8、含有1％十六烷基三甲基溴化铵(HTAB)的磷酸缓冲溶液；
搅拌速度：100转/分钟；
溶出温度：37±0.5℃；
取样时间：30s，1min，2min，5min，10min，20min，40min，60min，120min，4h，6h，10h；
液相条件：
仪器：Shimadzu LC-2030C 3D；
色谱柱：Inertsil ODS C18柱(4.6mm×150mm，5μm)；
紫外检测波长：245nm；
流动相：65％乙腈和35％的0.1％甲酸水溶液
柱温：40℃；
流速：1mL/min；
进样量：5μL。
实验结果见附图6的粉末溶出曲线。维罗非尼无定形、维罗非尼与哌嗪共晶在2小时内的最大表观溶解度分别为766.84和894.77μg/mL。可见，维罗非尼与哌嗪共晶的表观溶解度却出乎意料地显著优于维罗非尼无定形，其值达到维罗非尼无定形的1.2倍。
药代动力学测试
将维罗非尼与哌嗪共晶及维罗非尼无定形的粉末样品研磨后分别过100和200目筛，控制粉末粒径在75～150μm。8只雄性Sprague-Dawley大鼠(体重260～300g)随机分成2组，维罗非尼和共晶以50mg/kg的剂量(共晶含50mg维罗非尼)分散于羧甲基纤维素钠溶液中灌胃给药，从左侧或右侧视网膜静脉丛采集血样，时间间隔为：0、5min，15min，30min，45min，1h，1.5h，2h，4h，6h，8h，12h，24h。将血液样本加入肝素钠采血管中，以4200rpm离心10min，分离的血浆储存在-80℃的冰箱。采用超高效液相色谱-质谱联用仪定量分析各个时间点的血药浓度，最终得到各样品的药时曲线。
实验结果见附图7。维罗非尼与哌嗪共晶、维罗非尼无定形的最大血药浓度分别为0.35±0.13和6.22±4.11μg/mL，药时曲线下面积分别为245.37±39.02和1553.87±816.99μg·h/mL，维罗非尼与哌嗪共晶的最大血药浓度和药时曲线下面积分别是维罗非尼无定形的17.9倍和6.3倍，可见，维罗非尼与哌嗪共晶的口服生物利用度显著优于维罗非尼无定形。
本发明提供的这种维罗非尼与哌嗪共晶可应用于制备预防和/或治疗癌症的药物，具有广阔的应用前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种维罗非尼与哌嗪共晶，其特征在于：所述共晶包含摩尔比为1∶1的维罗非尼和哌嗪，其结构式如式(I)所示：
所述共晶以Cu Ka射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度在2theta值为7.6±0.2°、15.2±0.2°、17.3±0.2°、21.5±0.2°、22.2±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：所述共晶的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度在2theta值为12.5±0.2°、14.0±0.2°、19.2±0.2°、20.1±0.2°、20.6±0.2°、25.2±0.2°、25.5±0.2°、25.9±0.2°、27.8±0.2°、28.5±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
3.一种权利要求1～2任一项所述的维罗非尼与哌嗪共晶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将维罗非尼与哌嗪按照摩尔比1∶2投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌得到共晶。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述搅拌时，维罗非尼与哌嗪的总质量与溶剂的用量比为1g∶(5～25)mL。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、烷烃类溶剂中的至少一种。
6.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～2任一项所述的维罗非尼与哌嗪共晶，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。
7.权利要求1～2任一项所述的维罗非尼与哌嗪共晶在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
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