CN114213324B - 羟氯喹共晶及其制备方法、含量测定方法和应用 - Google Patents
羟氯喹共晶及其制备方法、含量测定方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114213324B CN114213324B CN202111324768.0A CN202111324768A CN114213324B CN 114213324 B CN114213324 B CN 114213324B CN 202111324768 A CN202111324768 A CN 202111324768A CN 114213324 B CN114213324 B CN 114213324B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxychloroquine
- eutectic
- crystal
- bipyridine
- steps
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 260
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 title claims abstract description 260
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 title claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 83
- MWVTWFVJZLCBMC-UHFFFAOYSA-N 4,4'-bipyridine Chemical compound C1=NC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 MWVTWFVJZLCBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 38
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 33
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000000026 X-ray photoelectron spectrum Methods 0.000 claims description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 abstract description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 abstract description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 7
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 238000004833 X-ray photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- -1 hydroxychloroquine salt compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- CRCWPKGKPRVXAP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl-ethylamino]ethanol;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 CRCWPKGKPRVXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVKAOKBCRNZQFA-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]heptylamino]ethanol Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(CCCCCNCCO)C)=CC=NC2=C1 PVKAOKBCRNZQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVNZRTBYSLKIJK-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-pyridin-1-yl)pyridine Chemical compound C1C=CC=CN1C1=CC=NC=C1 LVNZRTBYSLKIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 206010036087 Polymorphic light eruption Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pathology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供羟氯喹共晶及其制备方法、含量测定方法和应用，本发明的羟氯喹共晶包括由摩尔比为2：1的羟氯喹和4,4’‑联吡啶形成的共晶。本发明的羟氯喹共晶与羟氯喹相比有较高的溶出度，与羟氯喹的硫酸盐、磷酸盐等形式相比具有较低的引湿性，通过多种简单的方法即可制得，本发明的羟氯喹共晶药物组合物有更好的溶出度，且具有较低的引湿性和可压片性，可以开发疗效更好、副作用更小的羟氯喹共晶改良制剂。本发明的含量测定方法能同时定量测定羟氯喹和4,4’‑联吡啶，具有简单快速、准确可靠，在高浓度范围内线性关系良好的优势。
Description
技术领域
本发明属于药物晶体技术领域，尤其涉及羟氯喹共晶及其制备方法、含量测定方法和应用。
背景技术
羟氯喹(Hydroxychloroquine)(HCQ)化学名称2-[[4-[(7-氯-4-喹啉基)-氨基]戊基]乙胺基]-乙醇,有一个手性碳中心,具有(-)-(R)-羟氯喹和(+)-(S)-羟氯喹两种光学异构体,属于4-氨基喹啉类药物,临床使用是以(R)/(S)两种光学异构体等比例混合,即外消旋化合物给药，(+)-(S)-羟氯喹的结构式如式I所示，(-)-(R)-羟氯喹的结构式如式II所示：
羟氯喹其最早用于抗疟原虫的治疗，羟氯喹的磷酸盐和硫酸盐现在广泛应用于盘状红斑狼疮及系统性红斑狼疮的临床治疗此外，羟氯喹在免疫抑制及抗炎症反应等方面也有应用。然而羟氯喹成盐方法改性得到的硫酸羟氯喹在水中易溶，吸湿性极强，且吸水后容易解离为羟氯喹和硫酸，硫酸对设备有极强的腐蚀性，给工业生产及储存都带来极大困难。且当前对羟氯喹含量的测定方法中均只能对羟氯喹进行单独测定，不利于羟氯喹盐类化合物的定量分析。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一个方面提出一种羟氯喹共晶，能够改善药物的溶出度等理化性质。
本发明的第二个方面提出了一种上述羟氯喹共晶的制备方法。
本发明的第三个方面提出了一种包含上述羟氯喹共晶的药物组合物。
本发明的第四个方面提出了一种上述羟氯喹共晶的应用。
本发明的第五个方面提出了一种上述羟氯喹共晶的含量测定方法。
根据本发明的第一个方面，提出了一种羟氯喹共晶，包括由摩尔比为2：1的羟氯喹和4,4’-联吡啶形成的共晶，所述羟氯喹为(+)-(S)-羟氯喹和(-)-(R)-羟氯喹等比例混合形成的外消旋羟氯喹。
在本发明的一些实施方式中，所述羟氯喹共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为6.78°±0.2°、11.31°±0.2°、16.90°±0.2°、20.91°±0.2°、22.46°±0.2°中至少四处具有特征峰。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述羟氯喹共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为22.46°±0.2°有第一主强峰，20.91°±0.2°有第二主强峰，6.78°±0.2°、11.31°±0.2°、16.90°±0.2°中有不同于所述羟氯喹或所述4,4’-联吡啶的特征峰。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述羟氯喹共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2θ为8.88°±0.2°、9.86°±0.2°、12.31°±0.2°、12.98°±0.2°、15.25°±0.2°、18.66°±0.2°、20.07°±0.2°、25.09°±0.2°、27.79°±0.2°、29.59°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述羟氯喹共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰，其衍射角2θ和相对强度如表1所示：
表1
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述羟氯喹共晶的X射线衍射图如附图1所示。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述羟氯喹共晶的差示扫描量热曲线在72.5℃～78.5℃处有特征峰。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述羟氯喹共晶的差示扫描量热法曲线如附图5中HCQ-BIP曲线所示。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述羟氯喹共晶的热重分析曲线如附图6所示。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述羟氯喹共晶的红外吸收光谱在3463.19cm-1、3091.89cm-1、2959.77cm-1、2819.93cm-1、1152.47cm-1、766.70cm-1处具有吸收峰。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述羟氯喹共晶的红外吸收光谱如附图12中HCQ-BIP谱所示。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述羟氯喹共晶的拉曼光谱在1369.13cm-1、1336.59cm-1、1286.52cm-1、998.65cm-1、755.84cm-1处具有拉曼吸收峰。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述羟氯喹共晶的拉曼光谱如附图11中HCQ-BIP谱所示。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述羟氯喹共晶的X射线光电子能谱存在N1s的398.53eV及399.33eV的特征峰。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述羟氯喹共晶的X射线光电子能谱如附图9所示。
根据本发明的第二个方面，提出了一种羟氯喹共晶的制备方法，包括以下步骤：将羟氯喹和4,4’-联吡啶混合，结晶后制得。
在本发明的一些实施方式中，所述结晶的方式包括混悬、研磨、冷却结晶的任意一种。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述羟氯喹与所述4,4’-联吡啶的质量比为(0.3～2)：1。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述结晶方式为混悬时，所述羟氯喹共晶的制备方法具体为：将羟氯喹和4,4’-联吡啶混合溶于溶剂，搅拌，打浆后干燥制得。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述结晶方式为混悬时，所述羟氯喹与所述4,4’-联吡啶的质量比为(0.3～1.8)：1；进一步优选为(0.321～1.623)：1。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述结晶方式为混悬时，所述4,4’-联吡啶与所述溶剂的质量比为(0.08～0.55)：1；进一步优选为(0.082～0.543)：1。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述结晶方式为混悬时，所述混悬的温度为15℃～38℃的任一恒定温度。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述结晶方式为混悬时，所述溶剂包括乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述结晶方式为研磨时，所述羟氯喹共晶的制备方法具体为：将羟氯喹和4,4’-联吡啶混合，滴加有机溶剂后研磨，干燥后制得。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述结晶方式为研磨时，所述有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯或乙酸甲酯中的至少一种。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述结晶方式为研磨时，所述研磨的时间为5min～25min。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述结晶方式为冷却结晶时，所述羟氯喹共晶的制备方法具体为：将羟氯喹和4,4’-联吡啶混合溶于溶剂，得上清液，冷却结晶，干燥制得。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述结晶方式为冷却结晶时，所述冷却结晶的起始温度为25℃～50℃，终止温度为0℃～26℃。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述结晶方式为冷却结晶时，所述羟氯喹与所述4,4’-联吡啶的质量比为(0.3～1.8)：1；进一步优选为(0.321～1.623)：1。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述结晶方式为冷却结晶时，所述4,4’-联吡啶与所述溶剂的质量比为(0.06～0.09)：1；进一步优选为(0.067～0.082)：1。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述结晶方式为冷却结晶时，所述溶剂包括乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种。
根据本发明的第三个方面，提出了一种包含上述羟氯喹共晶的药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，所述羟氯喹占所述药物组合物总质量的8％～12％。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的添加剂，所述添加剂选自稀释剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、抗氧剂、缓冲剂或着色剂的至少一种。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述粘合剂包括由淀粉和水混合而成；优选的，所述粘合剂包括由淀粉和水按照质量比为(90～110)：1混合而成。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述药物组合物为固体制剂；优选的，所述固体制剂为片剂。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述药物组合物为片剂时，所述药物组合物中所述羟氯喹共晶的粒径为75μm～150μm。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述药物组合物为片剂时，所述药物组合物经湿法制粒压片法制得。
在本发明的一些更优选的实施方式中，当所述药物组合物为片剂时，所述湿法制粒压片法具体为：包括将所述羟氯喹共晶与所述粘合剂混合过筛，干燥后压片制得。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述干燥的温度为40℃～60℃，时间为5min～7min。
根据本发明的第四个方面，提出了一种上述羟氯喹共晶或上述药物组合物在制备预防和/或治疗病毒感染、炎症、免疫疾病的药物中的应用。
在本发明的一些实施方式中，所述病毒感染选自恶性疟原虫或间日疟原虫引起的疟疾中的至少一种。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述炎症选自慢性多形性日光疹或慢性类风湿性关节炎中的至少一种。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述免疫疾病选自盘状红斑狼疮或全身性红斑狼疮中的至少一种。
根据本发明的第五个方面，提出了一种上述羟氯喹共晶的含量测定方法，包括以下步骤：
S1：制备供试品溶液：羟氯喹共晶溶于稀释剂；
S2：采用高效液相色谱对供试品溶液进行检测。
在本发明的一些实施方式中，S1中，所述稀释剂包括甲醇与水或乙腈与水的混合溶液。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述稀释剂包括甲醇与水或乙腈与水按照体积比为(0.8～1.2)：1混合而成。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述高效液相色谱检测条件为：流动相：A：甲醇；B：磷酸水溶液；洗脱方式：等度洗脱。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述高效液相色谱的流动相为：A：甲醇；B：pH为2.5～3的磷酸水溶液。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述等度洗脱为：流动相中A的体积分数为28％～35％，B的体积分数为65％～72％。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述高效液相色谱中流动相的流速为(0.5～1)mL/min。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述高效液相色谱的色谱柱温为35℃～40℃。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述高效液相色谱的进样量为5μL～10μL。
在本发明的一些更优选的实施方式中，所述高效液相色谱的检测波长为250nm～260nm。
本发明的有益效果为：
1.本发明的羟氯喹共晶与羟氯喹相比有较高的溶出度，与羟氯喹的硫酸盐、磷酸盐等形式相比具有较低的引湿性，为羟氯喹药物的改性提供了一种新途径。
2.本发明的羟氯喹共晶制备方法工艺简单，且可通过多种结晶方式制得，能满足不同的工业化生产需求。
3.本发明的羟氯喹共晶药物组合物比羟氯喹片剂药物有更好的溶出度，且具有较低的引湿性和可压片性，可以开发疗效更好、副作用更小的羟氯喹共晶改良制剂。
4.本发明的羟氯喹共晶的含量测定方法能同时定量测定羟氯喹和4,4’-联吡啶，具有简单快速、准确可靠，在高浓度范围内线性关系良好的优势。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)的X-射线衍射图谱；
图2为本发明实施例1原料4,4’-联吡啶(BIP)与经研磨或混悬处理过的4,4’-联吡啶BIP(研磨)的X-射线衍射图谱；
图3为本发明实施例1原料羟氯喹(HCQ)与经研磨或混悬处理过的羟氯喹HCQ(研磨)的X-射线衍射图谱；
图4为本发明实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)和原料羟氯喹(HCQ)经研磨或混悬处理过的4,4’-联吡啶BIP(研磨)的X-射线衍射图谱；
图5为本发明实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)及原料羟氯喹(HCQ)、4,4’-联吡啶(BIP)的差式扫描量热谱图DSC图；
图6本发明实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)的热重分析图；
图7为本发明实施例1中原料羟氯喹(HCQ)的热重分析图；
图8为本发明实施例1中4,4’-联吡啶(BIP)的热重分析图；
图9为本发明实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)的X射线光电子能谱XPS图；
图10为本发明实施例1原料羟氯喹(HCQ)的X射线光电子能谱XPS图；
图11为本发明实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)及原料羟氯喹(HCQ)、研磨或混悬处理后的4,4’-联吡啶(BIP)的拉曼分析对比图；
图12为本发明实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)及原料羟氯喹(HCQ)、研磨或混悬处理后的4,4’-联吡啶(BIP)的红外吸收光谱分析对比图；
图13为本发明实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)的扫描电子显微镜结果；
图14为本发明实施例1原料羟氯喹(HCQ)的扫描电子显微镜结果；
图15为本发明实施例1中4,4’-联吡啶(BIP)的扫描电子显微镜结果；
图16为本发明实施例9的高效液相色谱图；
图17为本发明实施例9的高效液相色谱羟氯喹标准曲线；
图18为本发明实施例9的高效液相色谱4,4’-联吡啶标准曲线；
图19为本发明实施例9的羟氯喹共晶药物组合物片剂及羟氯喹药物组合片剂的溶出度；
图20为本发明实施例1羟氯喹共晶的引湿性。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例制备了一种羟氯喹共晶，具体过程为：
将168.9mg羟氯喹(HCQ)及323.3mg 4,4’-联吡啶(BIP)溶于25.1℃±0.1℃的2.0mL乙腈中，搅拌后呈混悬液打浆24h后静置12h，过滤后将固体室温真空干燥过夜，得羟氯喹共晶(HCQ-BIP)。
产物的X-射线粉末衍射图如图1所示，从图1可看出，以衍射角2θ表示在6.94°、11.47°、17.15°处有特征峰，不具备8.12°羟氯喹的特征峰，不具备研磨或混悬处理后4,4’-联吡啶17.74°、25.87°的峰，证实所得产物为羟氯喹共晶。
实施例2
本实施例制备了一种羟氯喹共晶，具体过程为：
将172.0mg羟氯喹及125.9mg 4,4’-联吡啶溶于25.1℃±0.1℃的2.0mL乙腈中，搅拌后呈混悬液打浆24h后静置12h，过滤后将固体室温真空干燥过夜，得羟氯喹共晶。
产物的X-射线粉末衍射图以衍射角2θ表示在6.92°、11.45°、17.09处有特征峰，不具备8.12°羟氯喹的特征峰，不具备研磨或混悬处理后4,4’-联吡啶17.74°、25.87°的峰，与附图1相似，证实所得产物为羟氯喹共晶。
实施例3
本实施例制备了一种羟氯喹共晶，具体过程为：
将152.4mg羟氯喹及163.8mg 4,4’-联吡啶溶于34.2℃±0.1℃的1.2mL乙腈中，搅拌后呈混悬液打浆24h后静置12h，过滤后将固体室温真空干燥过夜，得羟氯喹共晶。
产物的X-射线粉末衍射图以衍射角2θ表示在6.76°、11.31°、16.94°处有特征峰，不具备8.12°羟氯喹的特征峰，不具备研磨或混悬处理后4,4’-联吡啶17.74°、25.87°的峰，与附图1相似，证实所得产物为羟氯喹共晶。
实施例4
本实施例制备了一种羟氯喹共晶，具体过程为：
将333.0mg羟氯喹及156.0mg 4,4’-联吡啶于研钵中，手动研磨20min，期间滴加无水乙醇，滴加量控制20μL/次，研磨完成后室温真空干燥过夜，制得羟氯喹共晶。
产物的X-射线粉末衍射图以衍射角2θ表示在7.00°、11.59°、17.11°位置出现了新峰。与附图1相似，证实所得产物包含羟氯喹共晶。
实施例5
本实施例制备了一种羟氯喹共晶，具体过程为：
将100.9mg羟氯喹及46.7mg 4,4’-联吡啶于研钵中，手动研磨20min，期间滴加无水乙腈，滴加量控制20μL/次，研磨完成后室温真空干燥过夜，制得羟氯喹共晶。
产物的X-射线粉末衍射图以衍射角2θ表示在6.78°、11.43°、17.05°位置出现了新峰。与附图1相似，证实所得产物包含羟氯喹共晶。
实施例6
本实施例制备了一种羟氯喹共晶，具体过程为：
将95.7mg羟氯喹及164.6mg 4,4’-联吡啶溶于37.6℃±0.1℃的2.0mL乙腈中，搅拌后呈混悬液打浆24h后静置12h，上清液经0.22μm有机滤膜过滤后放于3.5℃环境中冷却保存至固体析出，固体过滤后室温真空干燥过夜，制得羟氯喹共晶。
产物的X-射线粉末衍射图以衍射角2θ表示在6.86°、11.31°、17.12°处有特征峰，与附图1相似，证实所得产物包含羟氯喹共晶。
实施例7
本实施例制备了一种羟氯喹共晶，具体过程为：
将866.3mg羟氯喹及642.2mg 4,4’-联吡啶溶于25.1℃±0.1℃的8.0mL乙腈中，搅拌后呈混悬液打浆24h，固体过滤后室温真空干燥过夜，制得羟氯喹共晶。
产物的X-射线粉末衍射图以衍射角2θ表示在6.91°、11.49°、17.11°处有特征峰，不具备8.12°羟氯喹的特征峰，不具备研磨或混悬处理后4,4’-联吡啶17.74°、25.87°的峰，与附图1相似，证实所得产物为羟氯喹-4,4’-联吡啶药物共晶。
实施例8
本实施例制备了一种羟氯喹共晶药物组合物片剂，具体过程为：
将羟氯喹共晶过100目筛取小于100目的粉末61.6mg，辅料淀粉438.3mg等量递加混合，另取2g淀粉加20mL水于90℃水浴中搅拌20min呈胶状，制备糊状粘合剂，取200μL/次粘合剂于混匀的粉末中，边滴加边快速搅拌，共滴加1次，药物组合物呈湿颗粒状；湿颗粒过18目筛，于60℃烘箱中烘7min，将干燥好的颗粒按125±3mg/份称量，每份用Φ7×R5.4的模具(北京新龙立智能科技有限公司GL-145A系列旋转式压片机)压片。
对比例
本实施例制备了一种羟氯喹共晶药物组合物，具体过程为：
将羟氯喹过100目筛取小于100目的粉末200.0mg，辅料淀粉1800.1mg等量递加混合，另取2g淀粉加20mL水于90℃水浴中搅拌20min呈胶状，制备糊状粘合剂，取200μL/次粘合剂于混匀的粉末中，边滴加边快速搅拌，共滴加4次，药物组合物呈湿颗粒状；湿颗粒过18目筛，于60℃烘箱中烘7min，将干燥好的颗粒按125±3mg/份称量，每份用Φ7×R5.4的模具压片。
实施例9
本实施例测定实施例1中羟氯喹共晶中各组分的含量，具体过程为：
将实施例1制得的固体产物取一定量溶于10mL体积比为1:1的甲醇水稀释剂中，得到纯共晶的固体部分，经色谱测定羟氯喹与4,4’-联吡啶的摩尔比为1.95:1，具体液相色谱测试条件如表2所示。
表2
实施例10
本实施例测定实施例2中羟氯喹共晶中各组分的含量，具体过程为：
将实施例2制得的固体产物取一定量溶于10mL体积比为1:1的甲醇水稀释剂中，得到纯共晶的固体部分，经色谱测定羟氯喹与4,4’-联吡啶的摩尔比为1.92:1，具体液相色谱测试条件与实施例9相同。
试验例1
实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)、原料4,4’-联吡啶(BIP)与经研磨或混悬处理过的4,4’-联吡啶BIP(研磨)、原料羟氯喹(HCQ)与经研磨或混悬处理过的羟氯喹HCQ(研磨)、羟氯喹共晶(HCQ-BIP)和原料羟氯喹(HCQ)经研磨或混悬处理过的4,4’-联吡啶BIP(研磨)的X-射线衍射图谱分别对应如图1至图4所示。可看出，羟氯喹共晶在衍射角度2θ为22.46°±0.2°有第一主强峰，20.91°±0.2°有第二主强峰，6.78°±0.2°、11.31°±0.2°、16.90°±0.2°中有不同于所述羟氯喹或所述4,4’-联吡啶的特征峰，在8.88°±0.2°、9.86°±0.2°、12.31°±0.2°、12.98°±0.2°、15.25°±0.2°、18.66°±0.2°、20.07°±0.2°、25.09°±0.2°、27.79°±0.2°、29.59°±0.2°处有衍射峰。经研磨或混悬处理过的4,4’-联吡啶(BIP)X-射线衍射图谱会发生变化，研磨或混悬处理后的4,4’-联吡啶在13.31°、17.68°、18.48°、21.64°及27.87°的位置出现新峰，24.34°的峰消失。经研磨或混悬处理过的羟氯喹HCQ(研磨)的X-射线衍射图谱不会发生变化，研磨或混悬处理后的羟氯喹与未处理的粉末X-射线衍射峰位一致。羟氯喹共晶(HCQ-BIP)与原料羟氯喹(HCQ)经研磨或混悬处理过的4,4’-联吡啶BIP(研磨)相比，在6.78°±0.2°、11.31°±0.2°、16.90°±0.2°有不同于两原料的特征峰，不具备8.12°羟氯喹的特征峰，不具备研磨或混悬处理后4,4’-联吡啶17.74°、25.87°的峰。
实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)及原料羟氯喹(HCQ)、4,4’-联吡啶(BIP)的差式扫描量热谱图DSC图如图5所示。从图5可看出，羟氯喹(HCQ)在91.59℃有一吸热峰，研磨或混悬处理后的4,4’-联吡啶(BIP)在113.80℃处有一吸热峰，羟氯喹共晶(HCQ-BIP)在72.5℃～78.5℃处有特征吸热峰。
实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)及原料羟氯喹(HCQ)、4,4’-联吡啶(BIP)的热重分析图分别如图6至图8所示，可看出，原料羟氯喹加热至178.1℃质量开始变化，加热至229℃的质量变化速率达到第一个峰值，加热到322.2℃的质量变化速率达到第二个峰值，最后加热到375℃残余质量百分数为11.38％。原料4,4’-联吡啶加热至93.7℃质量开始变化，加热至207.3℃的质量变化速率达到最大，最后加热到375℃残余质量百分数为-2.87％。而羟氯喹共晶加热至72.8℃附近质量开始变化，加热至196.34℃的质量变化速率达到二个峰值，加热到330.4℃的质量变化速率达到第三个峰值，最后加热到375℃残余质量百分数为8.80％。
实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)及原料羟氯喹(HCQ)X射线光电子能谱XPS图分别对应如图9、图10所示，可看出，羟氯喹共晶(HCQ-BIP)N 1s的结合能的峰为398.53eV及399.33eV。而原料羟氯喹(HCQ)的N1s的结合能的峰为398.38eV及399.28eV与羟氯喹共晶(HCQ-BIP)一致，特征峰并未发生移动，所以羟氯喹共晶的形成并未发生质子转移。
实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)及原料羟氯喹(HCQ)、研磨或混悬处理后的4,4’-联吡啶(BIP)的拉曼分析对比图如图11所示，可看出，羟氯喹共晶的拉曼吸收峰位置分别在1369.13cm-1、1336.59cm-1、1286.52cm-1、998.65cm-1、755.84cm-1，羟氯喹在1582.99cm-1、1372.50cm-1、1338.48cm-1、760.17cm-1处有拉曼吸收峰，研磨或混悬处理后的4,4’-联吡啶在1511.76cm-1、1299.15cm-1、1219.42cm-1、1001.49cm-1处有拉曼吸收峰，羟氯喹共晶比单独羟氯喹多了在1286.52cm-1及998.65cm-1处的吸收峰，但不具备研磨或混悬处理后4,4’-联吡啶在1511.76cm-1及1219.42cm-1的特征峰。
实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)及原料羟氯喹(HCQ)、研磨或混悬处理后的4,4’-联吡啶(BIP)的红外吸收光谱分析对比图如图12所示，可看出，羟氯喹共晶在3463.19cm-1的位置出现宽峰、3091.89cm-1、2959.77cm-1、2819.93cm-1、1152.47cm-1、766.70cm-1有红外吸收峰，与单独的羟氯喹相比，羟氯喹共晶多了在3463.19cm-1的位置的宽峰及在3091.89cm-1的峰；与单独的处理后的4,4’-联吡啶相比，羟氯喹共晶多了在2959.77cm-1、2819.93cm-1、1152.47cm-1、766.70cm-1位置的峰。
实施例1产物羟氯喹共晶(HCQ-BIP)及原料羟氯喹(HCQ)、4,4’-联吡啶(BIP)的扫描电子显微镜结果分别对应如图13至图15所示。其中，图13中，标尺为20.0μm的对应为放大2000倍，标尺为50.0μm的对应为放大1000倍，标尺为100μm的对应为放大400倍，标尺为100μm的对应为放大300倍；图14中，标尺为1μm的对应为放大10000倍，标尺为200μm的对应为放大1000倍；图15中，标尺为1μm的对应为放大10000倍，标尺为10μm的对应为放大1000倍。可看出，羟氯喹共晶为不规则块状表面小颗粒有棱角，羟氯喹为不规则类球状表面小颗粒边缘较圆润，4,4’-联吡啶为针状表面为相互连接的空间网结构。
试验例2
实施例9的高效液相色谱图如图16所示，可看出，羟氯喹共晶中羟氯喹(HCQ)的保留时间约3.9min，4,4’-联吡啶(BIP)的保留时间约6.7min。
按照实施例9的HPLC条件，构建高效液相色谱羟氯喹标准曲线，具体过程为：将23.7mg羟氯喹用稀释剂(V水：V甲醇＝1：1)溶于100ml容量瓶中，用移液枪精密根据倍数关系配置不同质量浓度的标准液，用0.22μm的有机滤膜过滤后置于进样瓶中，进样顺序从低浓度到高浓度，出峰后以峰面积与质量浓度线性拟合。
结果如图17所示，可看出，羟氯喹峰面积y与浓度x的标准曲线关系式为y＝-21438.39104+5.81427×107x,R2为0.9994，外消旋羟氯喹在0.00211-0.2370mg/mL的浓度范围内线性关系良好。
按照实施例9的HPLC条件，构建高效液相色谱4,4’-联吡啶标准曲线，具体过程为：将25.8mg4,4’-联吡啶用稀释剂(V水：V甲醇＝1：1)溶于50ml容量瓶中，用移液枪精密根据倍数关系配置不同质量浓度的标准液，用0.22μm的有机滤膜过滤后置于进样瓶中，进样顺序从低浓度到高浓度，出峰后以峰面积与质量浓度线性拟合。
结果如图18所示，可看出4,4’-联吡啶峰面积y与浓度x的标准曲线关系式为y＝-1231628.27449+1.20132×108x，R2为0.9997，4,4’-联吡啶在0.0282-1.0320mg/mL的浓度范围内线性关系良好。
试验例3
本试验例测定实施例8制得的羟氯喹共晶药物组合物片剂和对比例制得的羟氯喹药物组合片剂的溶出度，具体过程为：分别取实施例8制得的羟氯喹共晶药物组合物片剂和对比例制得的羟氯喹药物组合片剂各1片分别用RC-6D溶出度测试仪(天津市新天光分析仪器技术有限公司)及直径60mm、高125mm的圆底溶出杯测定溶出度。溶出仪取两个溶出杯分别注水250mL，安装搅拌桨调整其位置在溶出杯中间，垂直高度桨叶最底端距离杯底15±2mm；在37±1℃，100±1rpm的条件下恒温1h后开始实验；将压好的片取1片于其中一个溶出杯，于1min、3min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、40min、50min、60min、90min、120min、180min、240min、360min取样经液相色谱定量分析；每次取样1mL过0.22微米有机滤膜过滤，取样后立刻补充1mL 37℃的新鲜介质水。
羟氯喹共晶药物组合物片剂及羟氯喹药物组合片剂在37℃、100rpm、250mL水介质中的溶出度结果如图19所示，可看出，羟氯喹共晶药物组合物片剂比羟氯喹药物组合片剂有更好的溶出度。
本试验例还测定实施例1制得的羟氯喹共晶的引湿性，具体过程为：用动态水分吸附仪DVS对羟氯喹共晶引湿性进行测定，以20℃(0％RH)为起始，测试收集了20℃恒温条件下，随湿度变化(0％RH-95％RH-0％)时，羟氯喹共晶样品的质量变化百分比。结果如图20所示。
从图20可看出，羟氯喹共晶在湿度小于23％阶段增重＜0.2％基本无引湿性，在大于23％阶段增重＜2％但不小于0.2％略有引湿性。
上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (30)
1.一种羟氯喹共晶，其特征在于：包括由摩尔比为2：1的羟氯喹和4,4’-联吡啶形成的共晶，所述羟氯喹为(+)-(S)-羟氯喹和(-)-(R)-羟氯喹等比例混合形成的外消旋羟氯喹；所述羟氯喹共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为6.78°±0.2°、11.31°±0.2°、16.90°±0.2°、20.91°±0.2°、22.46°±0.2°中具有特征峰；所述羟氯喹共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2θ为8.88°±0.2°、9.86°±0.2°、12.31°±0.2°、12.98°±0.2°、15.25°±0.2°、18.66°±0.2°、20.07°±0.2°、25.09°±0.2°、27.79°±0.2°、29.59°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的羟氯喹共晶，其特征在于：所述羟氯喹共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为22.46°±0.2°有第一主强峰，20.91°±0.2°有第二主强峰，6.78°±0.2°、11.31°±0.2°、16.90°±0.2°中有不同于所述羟氯喹或所述4,4’-联吡啶的特征峰。
3.根据权利要求1所述的羟氯喹共晶，其特征在于：所述羟氯喹共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰，其衍射角2θ和相对强度如表1所示：
。
4.根据权利要求1所述的羟氯喹共晶，其特征在于：所述羟氯喹共晶的X射线衍射图如附图1所示。
5.根据权利要求1所述的羟氯喹共晶，其特征在于：所述羟氯喹共晶的差示扫描量热曲线在72.5℃~78.5℃处有特征峰。
6.根据权利要求1所述的羟氯喹共晶，其特征在于：所述羟氯喹共晶的热重分析曲线如附图6所示。
7.根据权利要求1所述的羟氯喹共晶，其特征在于：所述羟氯喹共晶的红外吸收光谱在3463.19cm-1、3091.89cm-1、2959.77cm-1、2819.93cm-1、1152.47cm-1、766.70cm-1处具有吸收峰。
8.根据权利要求1所述的羟氯喹共晶，其特征在于：所述羟氯喹共晶的拉曼光谱在1369.13cm-1、1336.59cm-1、1286.52cm-1、998.65cm-1、755.84cm-1处具有拉曼吸收峰。
9.根据权利要求1所述的羟氯喹共晶，其特征在于：所述羟氯喹共晶的X射线光电子能谱存在N 1s的398.53 eV及399.33eV的特征峰。
10.一种如权利要求1~9任一项所述的羟氯喹共晶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将羟氯喹和4,4’-联吡啶混合，结晶后制得；所述结晶的方式包括混悬、研磨、冷却结晶的任意一种。
11.根据权利要求10所述的所述的羟氯喹共晶的制备方法，其特征在于：所述羟氯喹与所述4,4’-联吡啶的质量比为（0.3~2）：1。
12.根据权利要求10所述的所述的羟氯喹共晶的制备方法，其特征在于：当所述结晶方式为混悬时，所述羟氯喹共晶的制备方法具体为：将羟氯喹和4,4’-联吡啶混合溶于溶剂，搅拌，打浆后干燥制得。
13.根据权利要求12所述的所述的羟氯喹共晶的制备方法，其特征在于：当所述结晶方式为混悬时，所述羟氯喹与所述4,4’-联吡啶的质量比为（0.3~1.8）：1。
14.根据权利要求12所述的所述的羟氯喹共晶的制备方法，其特征在于：当所述结晶方式为混悬时，所述4,4’-联吡啶与所述溶剂的质量比为（0.08~0.55）：1。
15.根据权利要求10所述的所述的羟氯喹共晶的制备方法，其特征在于：当所述结晶方式为研磨时，所述羟氯喹共晶的制备方法具体为：将羟氯喹和4,4’-联吡啶混合，滴加有机溶剂后研磨，干燥后制得。
16.根据权利要求15所述的所述的羟氯喹共晶的制备方法，其特征在于：当所述结晶方式为研磨时，所述有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯或乙酸甲酯中的至少一种。
17.根据权利要求10所述的所述的羟氯喹共晶的制备方法，其特征在于：当所述结晶方式为冷却结晶时，所述羟氯喹共晶的制备方法具体为：将羟氯喹和4,4’-联吡啶混合溶于溶剂，得上清液，冷却结晶，干燥制得。
18.根据权利要求17所述的所述的羟氯喹共晶的制备方法，其特征在于：当所述结晶方式为冷却结晶时，所述冷却结晶的起始温度为25℃~50℃，终止温度为0℃~26℃。
19.根据权利要求17所述的所述的羟氯喹共晶的制备方法，其特征在于：当所述结晶方式为冷却结晶时，所述羟氯喹与所述4,4’-联吡啶的质量比为（0.3~1.8）：1。
20.根据权利要求17所述的所述的羟氯喹共晶的制备方法，其特征在于：当所述结晶方式为冷却结晶时，所述4,4’-联吡啶与所述溶剂的质量比为（0.06~0.09）：1。
21.一种包含如权利要求1~9任一项所述的羟氯喹共晶的药物组合物。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为固体制剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其特征在于：所述固体制剂为片剂。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其特征在于：当所述药物组合物为片剂时，所述药物组合物中所述羟氯喹共晶的粒径为75μm ~150μm。
25.一种如权利要求1~9任一项所述的羟氯喹共晶或如权利要求21~24任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒感染、炎症、免疫疾病的药物中的应用。
26.一种如权利要求1~9任一项所述的羟氯喹共晶的含量测定方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1：制备供试品溶液：羟氯喹共晶溶于稀释剂；
S2：采用高效液相色谱对供试品溶液进行检测。
所述高效液相色谱检测条件为：流动相：A：甲醇；B：磷酸水溶液；洗脱方式：等度洗脱；
所述等度洗脱为：流动相中A的体积分数为28%~35%，B的体积分数为65%~72%。
27.根据权利要求26所述的含量测定方法，其特征在于：所述高效液相色谱中流动相的流速为（0.5~1.0）mL/min。
28.根据权利要求26所述的含量测定方法，其特征在于：所述高效液相色谱的色谱柱温为35℃~40℃。
29.根据权利要求26所述的含量测定方法，其特征在于：所述高效液相色谱的进样量为5μL ~10μL。
30.根据权利要求26所述的含量测定方法，其特征在于：所述高效液相色谱的检测波长为250nm~260nm。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111324768.0A CN114213324B (zh) | 2021-11-10 | 2021-11-10 | 羟氯喹共晶及其制备方法、含量测定方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111324768.0A CN114213324B (zh) | 2021-11-10 | 2021-11-10 | 羟氯喹共晶及其制备方法、含量测定方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114213324A CN114213324A (zh) | 2022-03-22 |
| CN114213324B true CN114213324B (zh) | 2024-02-23 |
Family
ID=80696814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111324768.0A Active CN114213324B (zh) | 2021-11-10 | 2021-11-10 | 羟氯喹共晶及其制备方法、含量测定方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114213324B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106699718A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-05-24 | 佳木斯大学 | 杨梅素4,4’‑联吡啶乙醇共晶及其制备方法 |
| CN106995404A (zh) * | 2017-05-18 | 2017-08-01 | 洛阳师范学院 | 一种9,9—双(3,4—二羟基苯基)芴与4,4’—联吡啶形成的共晶及制备方法 |
| CN107056684A (zh) * | 2017-05-18 | 2017-08-18 | 洛阳师范学院 | 一种2,2’,3,3’—四羟基联萘与4,4’—联吡啶形成的共晶及制备方法 |
| CN108358904A (zh) * | 2018-03-28 | 2018-08-03 | 梧州学院 | 一种阿齐沙坦与4,4’-联吡啶的共晶体及其制备方法 |
| CN109456293A (zh) * | 2018-11-19 | 2019-03-12 | 广西中医药大学 | 芹菜素－4，4＇－联吡啶共晶及其制备方法 |
| CN112480000A (zh) * | 2020-11-17 | 2021-03-12 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种硫酸羟氯喹晶型b及其制备方法 |
| CN113527202A (zh) * | 2020-04-21 | 2021-10-22 | 健亚生物科技股份有限公司 | 一种硫酸羟氯喹晶体 |
-
2021
- 2021-11-10 CN CN202111324768.0A patent/CN114213324B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106699718A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-05-24 | 佳木斯大学 | 杨梅素4,4’‑联吡啶乙醇共晶及其制备方法 |
| CN106995404A (zh) * | 2017-05-18 | 2017-08-01 | 洛阳师范学院 | 一种9,9—双(3,4—二羟基苯基)芴与4,4’—联吡啶形成的共晶及制备方法 |
| CN107056684A (zh) * | 2017-05-18 | 2017-08-18 | 洛阳师范学院 | 一种2,2’,3,3’—四羟基联萘与4,4’—联吡啶形成的共晶及制备方法 |
| CN108358904A (zh) * | 2018-03-28 | 2018-08-03 | 梧州学院 | 一种阿齐沙坦与4,4’-联吡啶的共晶体及其制备方法 |
| CN109456293A (zh) * | 2018-11-19 | 2019-03-12 | 广西中医药大学 | 芹菜素－4，4＇－联吡啶共晶及其制备方法 |
| CN113527202A (zh) * | 2020-04-21 | 2021-10-22 | 健亚生物科技股份有限公司 | 一种硫酸羟氯喹晶体 |
| CN112480000A (zh) * | 2020-11-17 | 2021-03-12 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种硫酸羟氯喹晶型b及其制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 吴正红.《药剂学》.2020,第24页. * |
| 吴正红.《药剂学》.2020,第379-381页. * |
| 吴正红.《药剂学》.2020,第380页. * |
| 王礼丽等.药物共晶的研究新进展.《中国医药工业杂志》.2021,第882页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114213324A (zh) | 2022-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110088088B (zh) | {[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸的新晶型及其制备方法 | |
| JP6849804B2 (ja) | ブロモドメインタンパク質阻害薬の結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
| WO2017193914A1 (zh) | 克立硼罗游离形式的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN111094290B (zh) | 瑞博西尼的单琥珀酸盐晶型及其制备方法和用途 | |
| CN109195980B (zh) | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂药物的新晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2020057622A1 (zh) | 卡博替尼苹果酸盐晶型及其制备方法和用途 | |
| CN110799501A (zh) | 一种食欲素受体拮抗剂的晶型及其制备方法和用途 | |
| WO2014198178A1 (zh) | 马西替坦晶体及其制备方法、其药物组合物和用途 | |
| JP2019529504A (ja) | 非溶媒和物結晶及びその製造方法、並びに応用 | |
| CN114213324B (zh) | 羟氯喹共晶及其制备方法、含量测定方法和应用 | |
| WO2018133705A1 (zh) | Gft-505的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN108558655B (zh) | 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物及其制备方法和药物组合物 | |
| JP2023512621A (ja) | フルバチニブ又はそのメタンスルホン酸塩の結晶形およびその製造方法 | |
| CN114315716B (zh) | 羟氯喹共晶及其制备方法、含量测定方法和应用 | |
| CN109153677B (zh) | Plx3397的盐酸盐晶型及其制备方法和用途 | |
| CN103012373A (zh) | 一种泮托拉唑钠化合物及其药物组合物 | |
| CN114644642B (zh) | 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物 | |
| CN106880597B (zh) | 一种依维莫司片 | |
| CN111233762B (zh) | 一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法 | |
| WO2018233678A1 (zh) | 右旋雷贝拉唑钠化合物及其药物组合物 | |
| TWI724651B (zh) | 貝前列素-314d單水合物晶體及其製備方法 | |
| AU2020378025A1 (en) | Crystal form of Aprocitentan, preparation method therefor and use thereof | |
| CN109153676B (zh) | Nbi-98854的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN115947699B (zh) | 以烟酰胺为前驱体的依帕司他共晶及其制备方法 | |
| CN115403538B (zh) | 一种依帕司他晶型及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |