CN115745894A - 一种奥拉帕尼与草酸共晶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种奥拉帕尼与草酸共晶及其制备方法与应用，本发明的奥拉帕尼与草酸共晶具备高的口服生物利用度，且其引湿性低、可压片性好，可以开发疗效更好、副作用更小的奥拉帕尼改良型制剂。本发明的奥拉帕尼与草酸共晶的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产，在制备预防和/或治疗癌症的药物中具有广阔的应用前景。

Description

一种奥拉帕尼与草酸共晶及其制备方法

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，尤其涉及一种奥拉帕尼与草酸共晶及其制备方法与应用。

背景技术

药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以共晶的形式存在，可以提高药物活性成分的稳定性、溶解性和加工性等，具有显著的优势。所以，药物共晶是一种改善药物活性成分的理化性质的有效手段。

奥拉帕尼(Olaparib)的化学名1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，CAS号为763113-22-0，其化学结构式如下所示：

奥拉帕尼首先由英国生物技术公司库多斯(KuDOS)药物有限公司研发，是一种首创口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能够利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。2005年阿斯利康将库多斯公司收购后，继续开发奥拉帕尼，用于治疗卵巢癌。2014年奥拉帕尼在美国获得FDA批准上市，是首款专门用于BRCA突变的卵巢癌患者的靶向药物，适用于先前经历过化疗治疗的患者。奥拉帕尼的上市晶型为晶型A，溶解度很低，使其口服生物利用度和疗效受限，临床每日剂量高达600～800mg，不良反应也比较严重。专利CN105753789A公开了奥拉帕尼与尿素的共晶晶型A，其在模拟人工胃液中1小时的溶解度提高了3倍，但是在模拟空腹状态下人工肠液中1小时的溶解度反而降低了20％。专利CN111689905A公开了一种奥拉帕尼与马来酸共晶，其表观溶解度提高了4.6倍。专利CN111825621A公开了一种奥拉帕尼与丙二酸共晶，其表观溶解度提高了5.1倍。但目前并未有奥拉帕尼共晶口服生物利用度提高的报道。此外，奥拉帕尼临床采用片剂形式给药，其引湿性和压片性对制剂工艺都具有重要影响。因此，开发疗效更好、副作用更小的奥拉帕尼改良型制剂，这对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一个方面提出一种奥拉帕尼与草酸共晶，相对于奥拉帕尼晶型A，奥拉帕尼与草酸共晶具备高的口服生物利用度，且其引湿性低、可压片性好。

本发明的第二个方面提出了一种上述奥拉帕尼与草酸共晶的制备方法。

本发明的第三个方面提出了一种包含上述奥拉帕尼与草酸共晶的组合物。

本发明的第四个方面提出了一种上述奥拉帕尼与草酸共晶或包含上述奥拉帕尼与草酸共晶的组合物的应用。

根据本发明的第一个方面，提出了一种奥拉帕尼与草酸共晶，所述奥拉帕尼与草酸共晶的结构式如式(I)所示：

所述奥拉帕尼与草酸共晶包含摩尔比为1∶1的奥拉帕尼与草酸；所述奥拉帕尼与草酸共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、16.3±0.2°、18.1±0.2°、19.8±0.2°处具有特征峰。

在本发明的一些实施方式中，所述奥拉帕尼与草酸共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2θ为13.0±0.2°、19.5±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、22.9±0.2°、24.3±0.2°、25.5±0.2°、26.1±0.2°、26.9±0.2°、28.3±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

在本发明的一些优选的实施方式中，所述奥拉帕尼与草酸共晶的差示扫描量热曲线在176.3℃处出现一个吸热峰。

在本发明的一些更优选的实施方式中，所述奥拉帕尼与草酸共晶的红外吸收光谱在3268、3192、3027、2911、2873、2585、2480、1896、1750、1717、1642、1586、1493、1453、1359、1286、1231、1205、1102、1013、984、943、891、829、793、774、737、692、647、609、584、552、503cm^-1处具有特征峰。

根据本发明的第二个方面，提出了一种奥拉帕尼与草酸共晶的制备方法，包括以下步骤：将奥拉帕尼与草酸按照摩尔比1∶1投料，加入至溶剂中，再通过打浆得到所述奥拉帕尼与草酸共晶。

本发明中，“打浆”是药物制备领域的常用名词，通常是指将固体药物原料进行机械化或流体化处理，使得固体药物分散或混悬于溶剂中。

在本发明的一些优选的实施方式中，在本发明的一些实施方式中，所述打浆的时间为2h～12h。

在本发明的一些更优选的实施方式中，所述溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂中的至少一种。其中，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇；酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯；酮类溶剂包括但不限于丙酮；醚类溶剂包括但不限于异丙醚、甲基叔丁基醚；烷烃类溶剂包括但不限于正庚烷、环己烷；进一步优选的，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基叔丁基醚、正庚烷中的一种或多种。

在本发明的一些更优选的实施方式中，所述奥拉帕尼与草酸的总质量与所述溶剂的用量比为1g∶(5～25)mL；进一步优选为1g∶(10～15)mL。

根据本发明的第三个方面，提出了一种药物组合物，所述药物组合物包含所述奥拉帕尼与草酸共晶和药学上可接受的赋形剂。

本发明中，药学上可接受的赋形剂是指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。

在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。

在本发明的一些优选的实施方式中，所述药物组合物为固体制剂；优选的，所述固体制剂为片剂；进一步优选的，所述片剂中含有所述奥拉帕尼与草酸共晶为25mg～150mg。片剂的可压片性与压片的压力及药片的抗张强度有关，本发明中的奥拉帕尼与草酸共晶具有更好的可压片性，更小的压力即可以使物料成型，压出的片剂具备更高的抗张强度，不易发生裂片。

根据本发明的第四个方面，提出了一种所述奥拉帕尼与草酸共晶或所述药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。

在本发明的一些实施方式中，所述癌症选自卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌中的至少一种。

本发明的有益效果为：

(1)本发明首次将奥拉帕尼转化为一种全新的奥拉帕尼与草酸共晶，该奥拉帕尼与草酸共晶具有较高的口服生物利用度，且具有较低的引湿性，较好可压片性，可以开发疗效更好、副作用更小的奥拉帕尼改良型制剂。

(2)本发明的奥拉帕尼与草酸共晶的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。

(3)本发明的奥拉帕尼与草酸共晶在制备预防和/或治疗癌症的药物中具有广阔的应用前景。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：

图1为本发明实施例1制得的奥拉帕尼与草酸共晶的X射线粉末衍射图。

图2为本发明实施例1制得的奥拉帕尼与草酸共晶的差示扫描量热分析图。

图3是实施例1制得的奥拉帕尼与草酸共晶的热失重分析图。

图4是实施例1制得的奥拉帕尼与草酸共晶、对比例制得的奥拉帕尼晶型A的可压片性曲线。

图5是实施例1制得的奥拉帕尼与草酸共晶、对比例制得的奥拉帕尼晶型A的血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。

检测仪器及方法

X射线粉末衍射分析采用日本理学有限公司Rigaku SmartLab 9KW型的衍射仪，CuKα射线

电压为40千伏，电流为150毫安，步长0.01°，扫描速度20°/min，扫描范围5.0～40.0°，测试温度为室温。

差示扫描量热分析(DSC)采用德国耐驰科学仪器有限公司DSC214型差示量热仪检测，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。

热失重分析(TGA)采用德国耐驰科学仪器有限公司TG209F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。

红外光谱分析采用Bruker公司的ALPHA II傅里叶变换红外光谱仪检测，检测范围为4000～500cm^-1。

核磁共振氢谱分析采用德国Bruker公司Avance III 400M核磁共振波谱仪检测。

实施例1

本实施例制备了一种奥拉帕尼与草酸共晶，具体过程为：

称取1200mg奥拉帕尼与348mg草酸，加入15mL乙酸乙酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌2h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得奥拉帕尼与草酸共晶。

对实施例1制得的奥拉帕尼与草酸共晶进行X射线粉末衍射分析，其分析结果见图1的X射线粉末衍射图，X射线粉末衍射数据如表1所示。

表1实施例1的奥拉帕尼与草酸共晶的X射线粉末衍射数据

差示扫描量热图谱如图2所示，产物在176.3℃出现了吸热峰。

热失重分析图谱如图3所示，产物被加热至150.7℃附近开始分解。

傅里叶变换红外特征峰位置为：3268、3192、3027、2911、2873、2585、2480、1896、1750、1717、1642、1586、1493、1453、1359、1286、1231、1205、1102、1013、984、943、891、829、793、774、737、692、647、609、584、552、503cm^-1。

产物的核磁共振氢谱¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)数据：奥拉帕尼的特征峰：δ12.62(s，1H)，8.27(d，J＝7.1Hz，1H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(t，J＝7.3Hz，1H)，7.84(t，J＝7.3Hz，1H)，7.46(d，J＝5.8Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.25(t，J＝9.0Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.64(dd，J＝59.3，25.3Hz，5H)，3.40(s，1H)，3.20(d，J＝27.2Hz，2H)，1.95(d，J＝32.0Hz，1H)，0.73(t，J＝6.3Hz，4H)。草酸的峰为：¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.15(s，2H)。根据特征峰的积分结果可知，共晶中奥拉帕尼与草酸的化学计量比为1∶1。

实施例2

本实施例制备了一种奥拉帕尼与草酸共晶，具体过程为：

称取60.0mg奥拉帕尼与12.4mg草酸，加入1mL正庚烷和10μL甲醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌6h，过滤，所得白色固体在室温下真空干燥，获得奥拉帕尼与草酸共晶。

对实施例2制得的奥拉帕尼与草酸共晶进行X射线粉末衍射分析，其分析结果如表2所示。

表2实施例2的奥拉帕尼与草酸共晶的X射线粉末衍射数据

实施例3

本实施例制备了一种奥拉帕尼与草酸共晶，具体过程为：

称取60.0mg奥拉帕尼与12.4mg草酸，加入1mL正庚烷和10μL乙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌6h，过滤，所得白色固体在室温下真空干燥，获得奥拉帕尼与草酸共晶。

对实施例3制得的奥拉帕尼与草酸共晶进行X射线粉末衍射分析，其分析结果如表3所示。

表3实施例3的奥拉帕尼与草酸共晶的X射线粉末衍射数据

实施例4

本实施例制备了一种奥拉帕尼与草酸共晶，具体过程为：

称取60.0mg奥拉帕尼与12.4mg草酸，加入1mL正庚烷和10μL异丙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌6h，过滤，所得白色固体在室温下真空干燥，获得奥拉帕尼与草酸共晶。

对实施例4制得的奥拉帕尼与草酸共晶进行X射线粉末衍射分析，其分析结果如表4所示。

表4实施例4的奥拉帕尼与草酸共晶的X射线粉末衍射数据

实施例5

本实施例制备了一种奥拉帕尼与草酸共晶，具体过程为：

称取60mg奥拉帕尼与17.4mg草酸，加入1mL乙酸异丙酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得奥拉帕尼与草酸共晶。

实施例6

本实施例制备了一种奥拉帕尼与草酸共晶，具体过程为：

称取60mg奥拉帕尼与17.4mg草酸，加入1mL丙酮中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得奥拉帕尼与草酸共晶。

实施例7

本实施例制备了一种奥拉帕尼与草酸共晶，具体过程为：

称取60mg奥拉帕尼与17.4mg草酸，加入1mL甲基叔丁基醚中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得奥拉帕尼与草酸共晶。

对比例

本对比例制备了一种奥拉帕尼晶型A，具体过程为：

称取300mg奥拉帕尼，加入10mL乙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，过滤，所得白色固体在40℃真空干燥，获得奥拉帕尼晶型A。

试验例1动态水分吸附分析

将实施例1制得的奥拉帕尼与草酸共晶、对比例制得的奥拉帕尼晶型A的粉末样品研磨后分别过100目和200目筛，控制粒径在75μm～150μm。采用英国SMS公司DVS Intrinsic动态水分吸附仪，温度恒定在25℃，使系统在相对湿度0％的氮气流下保持平衡，直到质量保持不变，然后控制相对湿度从0％运行到95％，记录在每个相对湿度样品吸湿增重达到平衡后的质量变化情况，实验结果见表5。

表5不同相对湿度下的引湿性数据

从表6可看出，随着相对湿度的提高，样品的质量逐渐增加，奥拉帕尼与草酸共晶与奥拉帕尼晶型A的最大增重均低于0.5％，说明二者均具有较低的引湿性。

试验例2压片性评价

将实施例1制得的奥拉帕尼与草酸共晶、对比例制得的奥拉帕尼晶型A的粉末样品研磨后分别过100目和200目筛，控制粒径在75～150μm。称取约50mg的样品，使用5mm圆形模具，分别在50、100、150、200、250和300MPa的压力下压制30s，将压制的药片放置24h释放应力，然后记录每个药片的直径D、厚度t，采用硬度仪测试硬度F，通过以下公式来计算每个药片的抗张强度：

结果如图4的可压片性曲线所示，从图4可看出，随着压力的增加，样品的抗张强度逐渐增强。当奥拉帕尼与草酸共晶的压力增加到150MPa时达到1.7MPa的最大抗张强度，而奥拉帕尼晶型A的压力增加到250MPa时的最大抗张强度仅为1.1MPa。可见，奥拉帕尼与草酸共晶相比奥拉帕尼晶型A具有更好的可压片性，所制得的片剂具备更高的抗张强度，不易发生裂片。

试验例4药代动力学测试

将实施例1制得的奥拉帕尼与草酸共晶、对比例制得的奥拉帕尼晶型A研磨后分别过100目和200目筛，控制粉末粒径在75μm～150μm。10只雌性Sprague-Dawley大鼠(体重195～225g)随机分成2组，奥拉帕尼以50mg/kg的剂量(共晶含50mg奥拉帕尼)分散于羧甲基纤维素钠溶液中灌胃给药，从左侧或右侧视网膜静脉丛采集血样，时间间隔为：0，10min，20min，30min，45min，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h。将血液样本加入肝素钠采血管中，以4200rpm离心10min，分离的血浆储存在-80℃的冰箱。采用超高效液相色谱-质谱联用仪定量分析各个时间点的血药浓度，最终得到各样品的血药浓度-时间曲线(药时曲线)。

结果如图5所示，从图5可看出，奥拉帕尼与草酸共晶及奥拉帕尼晶型A的最大血药浓度分别为783.85±300.35ng/mL及209.16±68.57ng/mL，药时曲线下面积分别为227838.65±60291.83ng.h/mL及90123.32±26746.44ng·h/mL，奥拉帕尼与草酸共晶的最大血药浓度和药时曲线下面积分别是奥拉帕尼晶型A的3.7倍和2.5倍，可见，奥拉帕尼与草酸共晶的口服生物利用度显著优于奥拉帕尼晶型A。

本发明提供的这种奥拉帕尼与草酸共晶可应用于制备预防和/或治疗癌症的药物，具有广阔的应用前景。

上面对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (9)

1.一种奥拉帕尼与草酸共晶，其特征在于：所述共晶的结构式如式(I)所示：

所述共晶包含摩尔比为1∶1的奥拉帕尼与草酸；所述共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ为12.7±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、16.3±0.2°、18.1±0.2°、19.8±0.2°处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的奥拉帕尼与草酸共晶，其特征在于：所述共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2θ为13.0±0.2°、19.5±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、22.1±0.2°、22.6±0.2°、22.9±0.2°、24.3±0.2°、25.5±0.2°、26.1±0.2°、26.9±0.2°、28.3±0.2°、29.1±0.2°、30.1±0.2°中的一处或多处具有特征峰。

3.根据权利要求1所述的奥拉帕尼与草酸共晶，其特征在于：所述共晶的差示扫描量热曲线在176.3℃处出现一个吸热峰。

4.根据权利要求1所述的奥拉帕尼与草酸共晶，其特征在于：所述奥拉帕尼与草酸共晶的红外吸收光谱在3268、3192、3027、2911、2873、2585、2480、1896、1750、1717、1642、1586、1493、1453、1359、1286、1231、1205、1102、1013、984、943、891、829、793、774、737、692、647、609、584、552、503cm^-1处具有特征峰。

5.一种如权利要求1～4任一项所述的奥拉帕尼与草酸共晶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将奥拉帕尼与草酸按照摩尔比1∶1投料，加入至溶剂中，再通过打浆得到所述奥拉帕尼与草酸共晶。

6.根据权利要求5所述的奥拉帕尼与草酸共晶的制备方法，其特征在于：所述溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、烷烃类溶剂中的至少一种。

7.根据权利要求5～6任一项所述的奥拉帕尼与草酸共晶的制备方法，其特征在于：所述奥拉帕尼与草酸的总质量与所述溶剂的用量比为1g∶(5～25)mL。

8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1～4任一项所述奥拉帕尼与草酸共晶和药学上可接受的赋形剂。

9.一种如权利要求1～4任一项所述奥拉帕尼与草酸共晶或如权利要求8所述药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。

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