CN112672998B - 恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型a及其制备方法和用途 - Google Patents
恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型a及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112672998B CN112672998B CN201980002259.0A CN201980002259A CN112672998B CN 112672998 B CN112672998 B CN 112672998B CN 201980002259 A CN201980002259 A CN 201980002259A CN 112672998 B CN112672998 B CN 112672998B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal form
- pyrimethamine
- sodium
- degrees
- oxaagolide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物晶体技术领域，具体涉及一种恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A及其制备方法和用途，使用Cu‑Kɑ辐射，所述共晶型A以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，在8.1±0.2°、12.2±0.2°、13.3±0.2°、21.1±0.2°处有特征峰，本发明提供的共晶型A纯度较高，具有良好的光照稳定性、高温稳定性、高湿稳定性和加速稳定性，易保存，在相对低湿度的条件下引湿缓慢，相对湿度从0升至60％RH时，共晶型A的引湿增重不高于1.08％，方便对生产条件的控制，制备工艺简单，质量稳定，易于大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物晶体技术领域，具体涉及一种恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A及其制备方法和用途。
背景技术
下述式(I)的3-[2(R)-{羟基羰基丙基-氨基}-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-1-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-6-甲基-嘧啶-2，4(1H,3H)- 二酮，又名Elagolix，中文名恶拉戈利，是一种口服的促性激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，通过竞争性结合脑下垂体中的GnRH受体来阻断 GnRH信号通路，可逆性地减少卵巢性激素、雌二醇、孕酮的分泌，由艾伯维公司和Neurocrine生物科学公司联合开发，于2018年7月23日被美国食品和药物管理局的批准用于治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛，并成为此类适应证10多年来第一种新的口服药物。
目前，国内外生产和销售的恶拉戈利以钠盐形式存在，制备方法为按照中国授权专利文献CN100424078B实施例1中方法，然而发明人发现所制得的恶拉戈利钠在高温、高湿和光照条件储存时不稳定，而且易吸湿，在RH20％～60％的低湿条件下即表现出较高的吸湿性，从而难以用作医药原料，在使用过程中需要严格的管理，不适合用作医药原料。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题是克服现有的GnRH受体拮抗剂-恶拉戈利钠稳定性较差，以及在低湿条件下也易吸湿的问题。
为了实现上述目的，本发明人进行了悉心研究，发现上述专利文献实施例1中制备的恶拉戈利钠为无定型，且研究发现恶拉戈利游离酸和恶拉戈利钠均难以制备得到晶体形态粉末。而后发明人通过对恶拉戈利的共晶进行深入研究发现，恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A的稳定性优异，吸湿性较好，从而完成了本发明。
具体而言，本发明涉及下述技术方案。
本发明提供了一种恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A，使用Cu-Kɑ辐射，所述共晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在8.1±0.2°、12.2±0.2°、 13.3±0.2°、21.1±0.2°处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kɑ辐射，所述共晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在24.4±0.2°处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kɑ辐射，所述共晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在16.2±0.2°、22.0±0.2°处有特征峰。
进一步地，使用Cu-Kɑ辐射，所述共晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，还在28.1±0.2°、31.7±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述共晶型A的XRPD图谱数据为：
进一步地，所述共晶型A的XRPD图谱数据为：
进一步地，所述共晶型A具有基本上如图7所述的XRPD图谱。
进一步地，所述共晶型A的DSC曲线存在两个吸热峰，第一个吸热峰的温度为69.49±2℃，第二个吸热峰的温度为204.78±2℃。
进一步地，所述共晶型A具有基本上如图8所述的DSC曲线。
进一步地，所述共晶型A的TGA曲线中，193℃之前热失重小于6.2％。
进一步地，所述共晶型A的TGA曲线基本上如图9所示。
本发明还提供了上述任一所述的共晶型A的方法，包括如下步骤：将恶拉戈利钠原料药加入有机溶剂溶解，加入浓盐酸，加入乙胺嘧啶的水溶液，搅拌，过滤，干燥，即得共晶体。
进一步地，加入的恶拉戈利钠原料药与乙胺嘧啶的摩尔比在1.0：1.1 至1.0：1.5的范围内。
本发明还提供了一种药物组合物，包括上述任一所述的共晶型A和药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了一种医药有效量的上述任一所述的共晶型A，或上述所述的制备方法制得的共晶型A，或所述的药物组合物用于制备治疗个体的性激素相关疾病状态、促性腺激素释放激素相关疾病状态、不育症、红斑狼疮、肠易激综合症、月经前期综合征、多毛症、身材矮小症或睡眠失调的药物中的用途。
进一步地，所述性激素相关疾病状态是癌症、良性前列腺肥大或子宫肌瘤；优选地，所述癌症为前列腺癌、子宫癌、乳腺癌或垂体促性腺细胞腺瘤。
进一步地，所述性激素相关疾病状态是子宫内膜异位症、多囊性卵巢病、子宫平滑肌瘤或性早熟。
本发明还提供了一种治疗治疗个体的性激素相关疾病状态、促性腺激素释放激素相关疾病状态、不育症、红斑狼疮、肠易激综合症、月经前期综合征、多毛症、身材矮小症或睡眠失调的方法，其包括向患者施用药学有效剂量的上述所述药物组合物的步骤。
本发明还提供了一种治疗治疗癌症、良性前列腺肥大或子宫肌瘤、子宫内膜异位症、多囊性卵巢病、子宫平滑肌瘤或性早熟的方法，其包括向患者施用药学有效剂量的上述所述药物组合物的步骤。
进一步地，所述癌症为前列腺癌、子宫癌、乳腺癌或垂体促性腺细胞腺瘤。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明提供的包含恶拉戈利和乙胺嘧啶的共晶型A，纯度较高，具有良好的光照稳定性、高温稳定性、高湿稳定性和加速稳定性，熔点为204℃，而且在相对湿度从0升至60％RH时，共晶型A的引湿增重不高于1.08％，在相对低湿度的条件下引湿缓慢，方便对生产条件的控制，制备工艺简单，质量稳定易于大规模工业生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实验例1中共晶型A的光照稳定性XRPD对比图；
图2是本发明实验例1中共晶型A的高温稳定性XRPD对比图；
图3是本发明实验例1中共晶型A的高湿稳定性XRPD对比图；
图4是本发明实验例1中共晶型A的加速稳定性XRPD对比图；
图5是本发明实验例2中共晶型A的DVS曲线；
图6是本发明实验例2中恶拉戈利钠原料药的DVS曲线；
图7是本发明实施例1中乙胺嘧啶和共晶型A的X射线衍射图，其中 A为共晶型A的X射线衍射图；B为乙胺嘧啶的X射线衍射图，
图8是本发明实施例1中共晶型A的DSC曲线；
图9是本发明实施例1中共晶型A的TGA曲线；
图10是本发明实施例1中乙胺嘧啶的1H-NMR图谱；
图11是本发明实施例1中共晶型A的1H-NMR图谱；
图12是本发明对比例1中恶拉戈利钠原料药的X射线衍射图；
图13是本发明对比例1中恶拉戈利钠原料药的DSC曲线；
图14是本发明对比例1中恶拉戈利钠原料药的TGA曲线；
图15是本发明对比例1中恶拉戈利钠原料药的1H-NMR图谱；
图16是本发明对比例4中物质的XRPD对比图，其中，上图为氢氧化钙的XRPD图，中图为恶拉戈利钠原料药的XRPD图，下图为对比例4制备的固体产物的XRPD图；
图17是本发明对比例8中物质的XRPD对比图，其中，上图为恶拉戈利钠原料药的XRPD图，中图为对比例8制备的固体产物的XRPD图，下图为哌嗪的XRPD图；
图18是本发明对比例10中物质的XRPD对比图，其中，上图为恶拉戈利钠原料药的XRPD图，中图为对比例10制备的固体产物的XRPD图，下图为异烟肼的XRPD图；
图19是本发明对比例13中物质的XRPD对比图，其中，上图为恶拉戈利钠原料药的XRPD图，中图为对比例13制备的固体产物的XRPD图，下图为乙酰苯胺的XRPD图；
图20是本发明对比例14中物质的XRPD对比图，其中，上图为恶拉戈利钠原料药的XRPD图，中图为对比例14制备的固体产物的XRPD图，下图为L-谷氨酰胺的XRPD图；
图21是本发明对比例17中物质的XRPD对比图，其中，上图为恶拉戈利钠原料药的XRPD图，中图为对比例17制备的固体产物的XRPD图，下图为茶碱的XRPD图。
具体实施方式
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名的，如果表示同一化合物时，化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
X-射线粉末衍射(X-ray Powder Diffraction，XRPD)是指一束X射线照射到物体上时，受到物体中原子的散射，每个原子都产生散射波，这些波互相干涉，结果就产生衍射。衍射波叠加的结果使射线的强度在某些方向上加强，在其他方向上减弱。分析衍射结果，便可获得晶体结构。X射线衍射仪是利用衍射原理，精确测定物质的晶体结构，织构及应力，精确的进行物相分析，定性分析，定量分析。对于晶体材料，当待测晶体与入射束呈不同角度时，那些满足布拉格衍射的晶面就会被检测出来，体现在 XRPD图谱上就是具有不同的衍射强度的衍射峰。对于非晶体材料，由于其结构不存在晶体结构中原子排列的长程有序，只是在几个原子范围内存在着短程有序，故非晶体材料的XRPD图谱为一些漫散射馒头峰。
本发明所述的“2θ角度”是指X射线衍射分析以布拉格公式(布拉格公式为2dsinθ＝nλ)为基础，其中的“θ”指掠射角或布拉格角，是入射角的余角，“2θ”是指衍射角；“d”是指晶体晶格中相邻两个晶面的面间距，以埃
为单位；“λ”是指X射线的波长；“n”为任何正整数，并相应称为n级衍射。在 XRPD图谱中粉末衍射峰对应的横坐标即为2θ角，出峰位置2θ角度的误差范围为±0.3°，优选±0.2°。用X衍射测定本发明的晶型时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于测得的峰而言会稍有测定误差，因此在确定结晶结构时，应该将此误差考虑在内，因此本申请人在确定2θ角度时考虑了误差范围(±0.2)。“基本如图所示”是指图谱中至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少99％的峰显示在图中。
差示扫描量热法(differential scanning calorimetry，DSC)是一种热分析法。在程序控制温度下，测量输入到试样和参比物的功率差(如以热的形式) 与温度的关系。差示扫描量热仪记录到的曲线称DSC曲线，它以样品吸热或放热的速率，即热流率dH/dt(单位毫焦/秒)或者热流速Heat flow(单位 W/g)为纵坐标，以温度T或时间t为横坐标，可以测定多种热力学和动力学参数，例如比热容、反应热、转变热、相图、反应速率、结晶速率、高聚物结晶度、样品纯度等。
热重分析仪(Thermogravimetric Analysis，TGA)是指在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化关系的一种热分析技术，用来研究物质的热稳定性和组份。热重法是在程序控温下，测量物质的质量随温度(或时间) 的变化关系。当被测物质在加热过程中有升华、汽化、分解出气体或失去结晶水时，被测的物质质量就会发生变化。这时热重曲线就不是直线而是有所下降。通过分析热重曲线，就可以知道被测物质在多少度时产生变化，并且根据失重量，可以计算失去了多少物质，如结晶水。通过TGA实验有助于研究晶体性质的变化，如熔化、蒸发、升华和吸附等物质的物理现象；也有助于研究物质的解离、氧化、还原、热稳定性、分解过程、成份的定量分析、添加剂与填充剂影响、水分与挥发物、反应动力学等物质的化学现象。热重分析通常可分为两类：动态(升温)和静态(恒温)。热重法试验得到的曲线称为热重曲线(TG曲线)，TG曲线以质量作纵坐标，也可用失重百分数等其他形式表示；以温度(或时间)作横坐标，自左至右表示温度(或时间)增加。
实验方案
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
本发明下述实验例1和2、实施例1和对比例2-23中所用原料恶拉戈利钠原料药由对比例1制备得到，以下对比例1所用原料恶拉戈利游离酸可以通过市售得到，也可以按照文献报道的方法制备得到，如文献 CN100424078B。
实验例1共晶型A稳定性的考察
1、实验方法
光照稳定性：取恶拉戈利钠原料药以及恶拉戈利与乙胺嘧啶形成的共晶型A(分别为对比例1、实施例1制备而得)的样品分别置于25℃，4500 Lux光照条件下放置30天，分别于放置5天、10天和30天，在固定时间点取样，测定共晶型A的XRPD图谱，以及恶拉戈利钠原料药和共晶型A 中恶拉戈利的含量，与0天样品进行比较。
高温稳定性：取恶拉戈利钠原料药以及恶拉戈利与乙胺嘧啶形成的共晶型A(分别为对比例1、实施例1制备而得)的样品分别置于60℃下放置30天，分别于放置5天、10天和30天，在固定时间点取样，测定共晶型A的XRPD图谱，以及恶拉戈利钠原料药和共晶型A的含量，与0天样品进行比较。
高湿稳定性：取恶拉戈利钠原料药以及恶拉戈利与乙胺嘧啶形成的共晶型A(分别为对比例1、实施例1制备而得)的样品分别置于25℃，湿度92.5％RH条件下放置30天，分别于放置5天、10天和30天，在固定时间点取样，测定共晶型A的XRPD图谱，以及恶拉戈利钠原料药和共晶型 A的含量，与0天样品进行比较。
加速稳定性：取恶拉戈利钠原料药以及恶拉戈利与乙胺嘧啶形成的共晶型A(分别为对比例1、实施例1制备而得)的样品分别置于40℃，湿度75％RH条件下放置30天，分别于放置5天、10天和30天，在固定时间点取样，测定共晶型A的XRPD图谱，以及恶拉戈利钠原料药、共晶型 A的含量，与0天样品进行比较。
具体的稳定性考察方法可以参照中国药典(2015版)第二部附录XI C 方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典(2015版)附录V D的方法，采用0天样品作为对照品，用外标法进行测定。
HPLC的操作条件
仪器：高效液相色谱仪(型号：Agilent Technologies 1260)
色谱柱：shiseido CAPCELL PAK C18 column(5μm,250mm×4.6mm)
流动相组成和梯度洗脱程序：
表1梯度洗脱程序表
| 时间(min) | 0.1％磷酸水溶液(％) | 乙腈(％) |
| 0 | 95 | 5 |
| 5 | 5 | 95 |
| 6 | 95 | 5 |
| 10 | 95 | 5 |
检测波长：254nm
流速：1mL/min
进样量：10μL
柱温：30℃
2、实验结果
由图1-4可知，共晶型A在强光照(25℃，4500Lux)、高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)、加速(40℃，75％RH)条件下稳定性良好，均未出现晶型转变。
由表2和3可知，恶拉戈利钠原料药在高温(60℃)、高湿(25℃， 92.5％RH)、加速(40℃，75％RH)条件下相对纯度明显降低，稳定性较差，尤其是高湿和加速条件下，纯度下降超过4％，而共晶型A在强光照(25℃， 4500Lux)、高温(60℃)、加速(40℃，75％RH)、高湿(25℃，92.5％RH) 条件下相对纯度基本不变(纯度变化小于1.5％)，稳定性较好。
表2恶拉戈利钠原料药的稳定性考察结果
表3共晶型A的稳定性考察结果
实验例2水吸附实验
取恶拉戈利钠原料药以及恶拉戈利与乙胺嘧啶形成的共晶型A(分别为对比例1、实施例1制备而得)的样品分别进行水吸附性实验，实验仪器为英国SMS公司的DVSintrinsic，实验条件为25℃，相对湿度以10％的湿度变化步阶，从0逐渐增加到90％RH，每个湿度固定平衡时间为10min。结果见图5-6。
到湿度60％完成时，共晶型A的引湿增重低于1.08％，见图6所示，而到湿度60％完成时，恶拉戈利钠原料药的引湿增重低于11.01％，见图7 所示，说明相较于恶拉戈利钠原料药，共晶型A在低湿条件下(60％RH以下)具有优良的抗吸湿性，有利于药物的运输和储存。
综上所述，本申请提供的恶拉戈利与乙胺嘧啶形成的共晶型A具有良好的光照稳定性、高温稳定性、高湿稳定性，在60％RH的低湿条件下，不易吸湿。而恶拉戈利钠原料药光照稳定性、高温稳定性和高湿稳定性均不好，而且在低湿条件下，也容易吸湿。
实施例1共晶型A的制备
称取乙胺嘧啶14.3mg，加水0.2ml，得到乙胺嘧啶水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述乙胺嘧啶水溶液，搅拌12h，过滤得到固体，室温真空干燥得到白色固体，测试XRPD，为共晶型A。分别采用核磁共振(1H-NMR)、示差扫描量热法 (DSC)、热重分析(TGA)对共晶型A进行结构表征，从而进一步证实共晶的形成。
①X-粉末射线衍射(XRPD衍射)
使用共晶型A和乙胺嘧啶分别进行X-粉末射线衍射，测定条件如下：
Cu靶Ka，电压40KV，电流40mA，测试角度3-45°，步长0.02°，光管狭缝宽度2mm，Dtex探测器，通过日本理学(Rigaku)Uitima IV型X- 粉末射线衍射仪测定。
上述共晶型A的XRPD衍射图谱如图7所示，共晶型A以2θ角度表示的的X-射线粉末衍射，在8.1±0.2°、12.2±0.2°、13.3±0.2°、21.1±0.2°处有特征峰，还在22.4±0.2°处有特征峰，还在16.16±0.2°、22.02±0.2°处有特征峰，还在28.08±0.2°、31.70±0.2°、32.16±0.2°处有特征峰。具体的共晶型A的X-射线衍射位置见表4中。结合乙胺嘧啶的XRPD衍射图谱可知，产物为恶拉戈利钠原料药与乙胺嘧啶的共晶体。
表4共晶型A的X-射线衍射结果表
②DSC测定
使用共晶型A进行DSC测定，测定条件如下：
通过美国TA仪器公司Q2000差式扫描量热仪测定，氮气保护，升温速率10℃/min。
共晶型A的DSC图谱如图8所示，共晶型A存在两个吸热峰，第二个吸热峰是由于共晶型A的熔化。第一个吸热峰的峰值温度为69.5℃，第一个吸热峰的峰值温度为204.8℃。
③TGA检测
使用共晶型A进行TGA测定，测定条件如下：
通过美国TA仪器公司Q500测定，测试条件：升温速率10℃/min。
共晶型A的TGA图谱如图9所示，共晶型A在193℃脱溶剂6.2％。
④1H-NMR检测
使用乙胺嘧啶和共晶型A分别进行1H-NMR检测，测试条件如下：
BRUKER AM-400型号核磁共振仪，溶剂DMSO-d6。
乙胺嘧啶的1H-NMR图谱如图10所示，共晶型A的1H-NMR图谱如图11所示，恶拉戈利钠原料药的1H-NMR图谱见图15，乙胺嘧啶的1H-NMR 图谱与恶拉戈利钠原料药的1H-NMR图谱的特征峰总和与共晶型A的1H-NMR图谱类似但不完全相同，化学位移有少量偏移，1H-NMR图谱与XRPD图谱联合证明恶拉戈利和乙胺嘧啶形成共晶型。
对比例1恶拉戈利钠原料药的制备
出于比较的目的，使用CN100424078B实施例1公开的方法来制备恶拉戈利钠原料药。具体方法步骤如下：
恶拉戈利游离酸(原料药)购自上海皓元医药股份有限公司，化学纯度大于98％，取恶拉戈利游离酸1g溶解在30ml/30ml的THF/水中。加入固体NaOH(1.6g)并将产生的混合物在50℃加热过夜，将该混合物冷却至室温并将挥发物去除。将柠檬酸加到该水溶液中，直到PH值等于3，用乙酸乙酯萃取，随后蒸发溶剂得到1.96g白色凝胶。将该凝胶通过DowexMSC-1 大孔性强阳离子-交换柱来转变为钠盐，低压升华干燥得到钠盐，即为恶拉戈利钠。
分别采用核磁共振(1H-NMR)、示差扫描量热法(DSC)、热重分析 (TGA)对恶拉戈利钠原料药进行结构表征，从而进一步证实钠盐的形成。
①X-粉末射线衍射(XRPD衍射)
使用恶拉戈利钠原料药进行X-粉末射线衍射，测定条件如下：
Cu靶Ka，电压40KV，电流40mA，测试角度3-45°，步长0.02°，光管狭缝宽度2mm，Dtex探测器，通过日本理学(Rigaku)Uitima IV型X- 粉末射线衍射仪测定。
上述恶拉戈利钠原料药的XRPD衍射图谱如图12所示，由图12可知，恶拉戈利钠原料药为无定型。
②DSC测定
使用恶拉戈利钠原料药进行DSC测定，测定条件如下：
仪器型号美国TA仪器公司Q2000差式扫描量热仪，氮气保护，升温速率10℃/min。
恶拉戈利钠原料药的DSC图谱如图13所示，由图13可知，恶拉戈利钠原料药为无定型，玻璃转变温度约为110.1℃。
③TGA检测
使用恶拉戈利钠原料药进行TGA测定，测定条件如下：
仪器型号美国TA仪器公司Q500，测试条件：升温速率10℃/min。
恶拉戈利钠原料药的TGA图谱如图14所示，由图14可知，恶拉戈利钠原料药加热至200℃失重约为5.59％。
④1H-NMR检测
使用恶拉戈利钠原料药进行1H-NMR检测，测试条件如下：
BRUKER AM-400型号核磁共振仪，溶剂DMSO-d6。
恶拉戈利钠原料药的1H-NMR图谱如图15所示。
对比例2
称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，称取氢氧化钠5.2mg加入其中，50℃悬浮24h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例3
称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，量取胆碱15μl加入其中，50℃悬浮24h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例4
称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，称取氢氧化钙4.9mg加入其中，50℃悬浮24h，挥干得到固体，对固体产物进行 XRPD表征(使用仪器和测试条件同实施例1)，其与恶拉戈利钠原料药和氢氧化钙的XRPD图谱对比如图16。从XRPD结果看，产物为恶拉戈利钠原料药与配体的物理混合，未形成共晶，故不考虑。
对比例5
称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，量取二乙胺6μl加入其中，50℃悬浮24h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例6
称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，量取乙醇胺4μl加入其中，50℃悬浮24h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例7
称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，称取咪唑6.0mg加入其中，50℃悬浮24h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例8
称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，称取哌嗪4.9mg加入其中，50℃悬浮24h，挥干得到固体。对固体产物进行XRPD 表征(使用仪器和测试条件同实施例1)，其与恶拉戈利钠原料药和哌嗪的 XRPD图谱对比如图17。从XRPD结果看，产物与恶拉戈利钠原料药相似，未形成共晶，故不考虑。
对比例9
称取N-甲基-D-葡萄糖胺11.5mg，加水0.2ml，得到L-天冬酰胺水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述N-甲基-D-葡萄糖胺水溶液，搅拌12h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例10
称取异烟肼7.6mg，加水0.2ml，得到异烟肼水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述异烟肼水溶液，搅拌12h，挥干得到固体。对固体产物进行XRPD表征(使用仪器和测试条件同实施例1)，其与恶拉戈利钠原料药和异烟肼的XRPD图谱对比如图18。从XRPD结果看，产物为恶拉戈利钠原料药与配体的物理混合，未形成共晶，故不考虑。
对比例11
称取异烟酰胺7.0mg，加水0.2ml，得到异烟酰胺水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述异烟酰胺水溶液，搅拌12h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例12
称取水杨酰胺8.2mg，加水0.2ml，得到水杨酰胺水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述水杨酰胺水溶液，搅拌12h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例13
称取乙酰苯胺8.2mg，加水0.2ml，得到乙酰苯胺水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述乙酰苯胺水溶液，搅拌12h，挥干得到固体。对固体产物进行XRPD表征(使用仪器和测试条件同实施例1)，其与恶拉戈利钠原料药的XRPD图谱对比如图19。从XRPD结果看，产物未形成共晶，故不考虑。
对比例14
称取L-谷氨酰胺8.1mg，加水0.2ml，得到乙酰苯胺水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述乙酰苯胺水溶液，搅拌12h，过滤得到固体。对固体产物进行XRPD表征(使用仪器和测试条件同实施例1)，其与恶拉戈利钠原料药和L-谷氨酰胺的 XRPD图谱对比如图20。从XRPD结果看，产物为恶拉戈利钠原料药与配体的物理混合，未形成共晶，故不考虑。
对比例15
称取尿素3.6mg，加水0.2ml，得到水杨酰胺水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述水杨酰胺水溶液，搅拌12h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例16
称取1,2-双(4-吡啶基乙烷)10.6mg，加水0.2ml，得到1,2-双(4-吡啶基乙烷)水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述1,2-双(4-吡啶基乙烷)水溶液，搅拌12h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例17
称取茶碱10.3mg，加水0.2ml，得到茶碱水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述茶碱水溶液，搅拌12h，挥发得到固体。对固体产物进行XRPD表征(使用仪器和测试条件同实施例1)，其与恶拉戈利钠原料药和茶碱的XRPD图谱对比如图21。从XRPD结果看，产物为恶拉戈利钠原料药与配体的物理混合，未形成共晶，故不考虑。
对比例18
称取异喹啉8.5mg，加水0.2ml，得到异喹啉水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述异喹啉水溶液，搅拌12h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例19
称取磺胺9.5mg，加水0.2ml，得到磺胺水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述磺胺水溶液，搅拌12h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例20
称取磺胺甲嘧啶14.5mg，加水0.2ml，得到磺胺甲嘧啶水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述磺胺甲嘧啶水溶液，搅拌12h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例21
称取磺胺二甲嘧啶15.3mg，加水0.2ml，得到磺胺二甲嘧啶水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述磺胺二甲嘧啶水溶液，搅拌12h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例22
称取三羟甲基胺基甲烷6.9mg，加水0.2ml，得到三羟甲基胺基甲烷水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述三羟甲基胺基甲烷水溶液，搅拌12h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
对比例23
称取琥珀酰亚胺6.2mg，加水0.2ml，得到琥珀酰亚胺水溶液备用，量称取恶拉戈利钠原料药33.0mg，加乙醇1.2ml，加浓盐酸5.5μl，加入上述琥珀酰亚胺水溶液，搅拌12h，挥干得到油状物。此样品形态较难进行固态表征，故不考虑。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (13)
1.一种恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A，其特征在于，使用Cu-Kɑ辐射，所述共晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，在8.1±0.2°、12.2±0.2°、13.3±0.2°、21.1±0.2°处有特征峰，还在24.4±0.2°、16.2±0.2°、22.0±0.2°、28.1±0.2°、31.7±0.2°处有特征峰。
2.一种恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A，其特征在于，所述共晶型A的XRPD图谱数据为：
。
3.一种恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A，其特征在于，所述共晶型A的XRPD图谱数据为：
。
4.根据权利要求1-3中任一所述的恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A，其特征在于，所述共晶型A具有基本上如图7所述的共晶型A的X射线衍射图。
5.根据权利要求1-3中任一所述的恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A，其特征在于，所述共晶型A的DSC曲线存在两个吸热峰，第一个吸热峰的温度为69.49±2℃，第二个吸热峰的温度为204.78±2℃。
6.根据权利要求1-3中任一所述的恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A，其特征在于，所述共晶型A具有基本上如图8所述的DSC曲线。
7.根据权利要求1-3中任一所述的恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A，其特征在于，所述共晶型A的TGA曲线中，193℃之前热失重小于6.2%。
8.根据权利要求1-3中任一所述的恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A，其特征在于，所述共晶型A的TGA曲线基本上如图9所示。
9.一种制备权利要求1-8中任一所述的恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A的方法，其特征在于，包括如下步骤：将恶拉戈利钠原料药加入有机溶剂溶解，加入浓盐酸，加入乙胺嘧啶的水溶液，搅拌，过滤，干燥，即得共晶体；所述有机溶剂为乙醇。
10.根据权利要求9所述的恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A的制备方法，其特征在于，加入的恶拉戈利钠原料药与乙胺嘧啶的摩尔比在1.0：1.1至1.0：1.5的范围内。
11.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-8中任一所述的恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型A和药学上可接受的赋形剂。
12.一种医药有效量的权利要求1-8中任一所述的共晶型A或权利要求9或10所述的制备方法制得的共晶型A或权利要求11所述的药物组合物用于制备治疗个体的性激素相关疾病的药物中的用途。
13.一种医药有效量的权利要求1-8中任一所述的共晶型A或权利要求9或10所述的制备方法制得的共晶型A或权利要求11所述的药物组合物用于制备治疗子宫内膜异位症的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2019/098642 WO2021016929A1 (zh) | 2019-07-31 | 2019-07-31 | 恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型a及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112672998A CN112672998A (zh) | 2021-04-16 |
| CN112672998B true CN112672998B (zh) | 2022-06-21 |
Family
ID=74228228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980002259.0A Active CN112672998B (zh) | 2019-07-31 | 2019-07-31 | 恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型a及其制备方法和用途 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220143019A1 (zh) |
| CN (1) | CN112672998B (zh) |
| WO (1) | WO2021016929A1 (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1819829A (zh) * | 2003-07-07 | 2006-08-16 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 作为促性激素释放激素受体拮抗剂的嘧啶－2,4－二酮衍生物 |
| CN104398517A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-03-11 | 四川大学 | 乙胺嘧啶的新用途及治疗肿瘤的药物组合物 |
| WO2017221144A1 (en) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of elagolix sodium and its polymorph |
| WO2018189212A1 (en) * | 2017-04-12 | 2018-10-18 | Sandoz Ag | Acid addition salts of an orally available gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist |
| WO2018224063A2 (en) * | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Zentiva, K.S. | Solid forms of elagolix |
-
2019
- 2019-07-31 CN CN201980002259.0A patent/CN112672998B/zh active Active
- 2019-07-31 WO PCT/CN2019/098642 patent/WO2021016929A1/zh active Application Filing
-
2022
- 2022-01-27 US US17/586,160 patent/US20220143019A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1819829A (zh) * | 2003-07-07 | 2006-08-16 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 作为促性激素释放激素受体拮抗剂的嘧啶－2,4－二酮衍生物 |
| CN104398517A (zh) * | 2014-11-28 | 2015-03-11 | 四川大学 | 乙胺嘧啶的新用途及治疗肿瘤的药物组合物 |
| WO2017221144A1 (en) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of elagolix sodium and its polymorph |
| WO2018189212A1 (en) * | 2017-04-12 | 2018-10-18 | Sandoz Ag | Acid addition salts of an orally available gonadotropin-releasing hormone receptor antagonist |
| WO2018224063A2 (en) * | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Zentiva, K.S. | Solid forms of elagolix |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112672998A (zh) | 2021-04-16 |
| US20220143019A1 (en) | 2022-05-12 |
| WO2021016929A1 (zh) | 2021-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017376517B2 (en) | Novel crystalline forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl] amino} acetic acid and processes for preparation thereof | |
| Lin et al. | Preparation, characterization, and evaluation of dipfluzine–benzoic acid co-crystals with improved physicochemical properties | |
| CN112752577B (zh) | Daprodustat的晶型及其制备方法和用途 | |
| CA3112277A1 (en) | Crystal form of gsk1278863 and preparation method and pharmaceutical use thereof | |
| JP6717947B2 (ja) | キナゾリン誘導体の結晶及びその調製方法 | |
| KR102557242B1 (ko) | Ｐ2ｘ3 길항제의 결정질 염 및 다형체 | |
| US20220169658A1 (en) | Crystal form of gonadotropin releasing hormone antagonist, preparation method therefor, and use thereof | |
| CA3196001A1 (en) | Pharmaceutical compositions of a kinase inhibitor | |
| AU2017373784B2 (en) | Compositions and methods related to pyridinoylpiperidine 5-HT1F agonists | |
| CN112672998B (zh) | 恶拉戈利与乙胺嘧啶的共晶型a及其制备方法和用途 | |
| CN109153677B (zh) | Plx3397的盐酸盐晶型及其制备方法和用途 | |
| JP6674027B2 (ja) | キナゾリン誘導体の結晶及びその調製方法 | |
| Huang et al. | Simultaneously improving the physicochemical and pharmacokinetic properties of vemurafenib through cocrystallization strategy | |
| WO2019086509A1 (en) | Crystalline salt of a tricyclic poly(adp-ribose) polymerase inhibitor | |
| EP4067357A1 (en) | Novel crystalline form of 1-(8-bromopyrido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-4-yl)-n-methylazetidin-3-amine hydrogen sulfate monohydrate | |
| WO2023041061A1 (zh) | 一种稠合二环类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法 | |
| CN115677687A (zh) | 一种维罗非尼与哌嗪共晶及其制备方法 | |
| WO2024069576A1 (en) | Novel crystalline form of 1-(8-bromopyrido[2,3-e][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-4-yl)-n-methylazetidin-3-amine mono succinate | |
| JP2024504447A (ja) | 化合物の結晶形、その製造方法及び使用 | |
| CN116963734A (zh) | 多重酪胺酸激酶抑制剂的结晶盐、其制备方法及用途 | |
| NZ743660A (en) | Crystalline forms of hydrochloride salts of thienopyrimidine compound | |
| WO2006019835A1 (en) | A crystalline variable hydrate of (s)-6-(4-(2-((3-(9h-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl)amino)-2-methylpropyl)phenoxy)-3-pyridinicarbox amide hemisuccinate salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |