CN111793027B - 一种乐伐替尼与苯甲酸的共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种乐伐替尼与苯甲酸共晶及其制备方法。该共晶中乐伐替尼与苯甲酸的摩尔比为1∶1，该共晶X射线粉末衍射图在2theta值为6.4±0.2°、7.4±0.2°、12.5±0.2°、14.7±0.2°、16.7±0.2°、17.7±0.2°、23.8±0.2°处具有特征峰。本发明提供的共晶制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。该共晶较乐伐替尼甲磺酸盐具有较低的吸湿性，较快的溶出速率和较大的表观溶解度，为改善乐伐替尼的稳定性和口服吸收效率，降低制剂工艺门槛和成本，提供了物质基础。

Description

一种乐伐替尼与苯甲酸的共晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种乐伐替尼与苯甲酸的共晶及其制备方法。
背景技术
药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以共晶的形式存在，可以提高药物活性成分的稳定性、溶解性和加工性等，具有显著的优势。所以，药物共晶是一种改善药物活性成分的理化性质的有效手段。
乐伐替尼(Lenvatinib)的化学名称为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，其化学结构式如下式所示：
Figure BSA0000215268510000011
乐伐替尼是多种酪氨酸激酶(RTKs)抑制剂，可抑制血管内皮生长因子VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的活性，对纤维细胞生长因子FGFR、血小板衍生生长因子PDGFRKIT、RET也有抑制作用，从而抑制肿瘤血管的生成及肿瘤进展。该品由卫材制药公司研发，其针对甲状腺癌的适应症已在欧洲、美国、日本及中国获得上市批准。CN101337933A、CN101337932A和CN100569753C分别公开报道了乐伐替尼的甲磺酸盐的结晶A、结晶B和结晶C。其中，乐伐替尼的甲磺酸盐的结晶C是室温下最稳定的结晶形式，也是目前上市的晶型。
现在国内使用的乐伐替尼多为进口，价格昂贵，一般患者难以承受，使临床应用受到限制。另外，乐伐替尼甲磺酸盐的水溶性差，且具有一定的吸湿性，制剂工艺开发门槛较高，成本较大。因此，开发新的乐伐替尼结晶形式，改善其水溶性和吸湿性，降低制剂工艺门槛和成本，实现国产化替代进口，具有重要的社会经济效益。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种乐伐替尼与苯甲酸共晶；本发明的目的之二在于提供这种乐伐替尼与苯甲酸共晶的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种乐伐替尼与苯甲酸共晶的应用。
本发明人经过大量的试验研究，尝试将乐伐替尼与苯甲酸、巴比妥酸、香草酸和烟酸等进行共晶筛选实验，最终成功发现了乐伐替尼与苯甲酸的共晶，可以有效改善乐伐替尼的水溶性和吸湿性，为改善乐伐替尼的稳定性和口服吸收效率，降低制剂工艺门槛和成本，提供了物质基础。
本发明所采取的技术方案是：
本发明提供了一种乐伐替尼与苯甲酸共晶。
一种乐伐替尼与苯甲酸共晶，该共晶的结构式如式(I)所示：
Figure BSA0000215268510000021
这种共晶中，乐伐替尼与苯甲酸的摩尔比为1∶1；这种共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta为6.4±0.2°、7.4±0.2°、12.5±0.2°、14.7±0.2°、16.7±0.2°、17.7±0.2°、23.8±0.2°处具有特征峰。
优选的，这种乐伐替尼与苯甲酸共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2theta为10.6±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、19.3±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
本发明提供了这种乐伐替尼与苯甲酸共晶的制备方法。
一种乐伐替尼与苯甲酸共晶的制备方法，包括如下步骤：将乐伐替尼与苯甲酸按照摩尔比1∶1投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌或研磨得到共晶。
优选的，这种共晶的制备方法中，溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、烷烃类溶剂中的至少一种。其中，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇；酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯；酮类溶剂包括但不限于丙酮；醚类溶剂包括但不限于苯甲醚、甲基叔丁基醚；腈类溶剂包括但不限于乙腈；烷烃类溶剂包括但不限于二氯甲烷、正庚烷、环己烷；进一步优选的，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、苯甲醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种。
优选的，这种共晶的制备方法中，搅拌时乐伐替尼与苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(2～28)mL；研磨时乐伐替尼与苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(100～200)μL。
在本发明一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将乐伐替尼尼与苯甲酸按照摩尔比1∶1投料，加入溶剂后搅拌，过滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶。
优选的，这种共晶的制备方法中，搅拌时乐伐替尼与苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(4～25)mL。
在本发明另一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将乐伐替尼与苯甲酸按照摩尔比1∶1投料，加入溶剂后研磨，得到共晶。
优选的，这种共晶的制备方法中，研磨时乐伐替尼与苯甲酸酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(100～200)μL。
本发明提供了一种药物组合物，这种药物组合物，包括这种乐伐替尼与苯甲酸共晶和药学上可接受的赋形剂。
本发明中，药学上可接受的赋形剂是指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。
优选的，药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。
本发明还提供了这种乐伐替尼与苯甲酸共晶在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明首次将乐伐替尼转化为一种全新的乐伐替尼与苯甲酸共晶，该共晶较乐伐替尼甲磺酸盐晶型C具有较低的吸湿性，较快的溶出速率和较大的表观溶解度，为改善乐伐替尼的稳定性和口服吸收效率，降低制剂工艺门槛和成本，提供了物质基础。
本发明公开的乐伐替尼与苯甲酸共晶的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。
本发明这种乐伐替尼与苯甲酸共晶在制备预防和/或治疗血管新生引起的疾病的药物中具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是实施例1制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶的X射线粉末衍射图；
图2是实施例1制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶的差示扫描量热分析图；
图3是实施例1制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶的热失重分析图；
图4是实施例1制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶的傅里叶变换红外谱图；
图5是实施例1制得的乐伐替尼尼与苯甲酸共晶的核磁共振氢谱图；
图6是实施例1制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶、乐伐替尼甲磺酸晶型C的动态水分吸附曲线图；
图7是实施例1制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶、乐伐替尼甲磺酸晶型C的粉末溶出曲线图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。实施例中所用的原料如无特殊说明，均可从常规商业途径得到。
实施例1
称取600mg乐伐替尼与172mg苯甲酸，加入4mL乙腈和4mL水中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌1h，过滤，所得白色固体在50℃干燥，获得乐伐替尼与苯甲酸共晶的固体样品，产率为88.2％。
实施例2
称取60mg乐伐替尼与17.2mg苯甲酸，加入1mL苯甲醚中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，过滤，所得白色固体在50℃干燥，获得乐伐替尼与苯甲酸共晶的固体样品。
实施例3
称取60mg乐伐替尼与17.2mg苯甲酸，加入10μL异丙醇，在20Hz频率下研磨30min，所得白色固体在40℃干燥，获得乐伐替尼与苯甲酸共晶的固体样品。
实施例4
称取60mg乐伐替尼与17.2mg苯甲酸，加入1mL环己烷中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，过滤，所得白色固体在50℃干燥，获得乐伐替尼与苯甲酸共晶的固体样品。
实施例5
称取60mg乐伐替尼与17.2mg苯甲酸，加入1mL二氯甲烷中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12h，过滤，所得白色固体在50℃干燥，获得乐伐替尼与苯甲酸共晶的固体样品。
实施例6
称取60mg乐伐替尼与17.2mg苯甲酸，加入10μL甲醇，在20Hz频率下研磨30min，所得白色固体在40℃干燥，获得乐伐替尼与苯甲酸共晶的固体样品。
实施例7
称取60mg乐伐替尼与17.2mg苯甲酸，加入10μL乙腈，在20Hz频率下研磨30min，所得白色固体在40℃干燥，获得乐伐替尼与苯甲酸共晶的固体样品。
实施例8
称取60mg乐伐替尼与17.2mg苯甲酸，加入10μL丙酮，在20Hz频率下研磨30min，所得白色固体在40℃干燥，获得乐伐替尼与苯甲酸共晶的固体样品。
实施例9
称取60mg乐伐替尼与17.2mg苯甲酸，加入10μL乙酸乙酯，在20Hz频率下研磨30min，所得白色固体在40℃干燥，获得乐伐替尼与苯甲酸共晶的固体样品。
表征分析
本发明提供的一种乐伐替尼与苯甲酸共晶，通过X射线粉末衍射、差示扫描量热分析、热失重分析、傅里叶变换红外光谱、核磁共振氢谱等方法表征。
对实施例1制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶的固体样品进行X射线粉末衍射分析，其采用日本理学有限公司Rigaku MiniFlex 600型的衍射仪，Cu Kα射线
Figure BSA0000215268510000051
电压为40千伏，电流为15毫安，步长0.01°，扫描速度20°/min，扫描范围5.0～40.0°，测试温度为室温。其分析结果见附图1的X射线粉末衍射图，X射线粉末衍射数据如表1所示。
表1 实施例1制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶的X射线粉末衍射数据
Figure BSA0000215268510000052
Figure BSA0000215268510000061
基于与实施例1相同的X射线粉末衍射测试方法，实施例2制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶的固体样品的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2 实施例2制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶的X射线粉末衍射数据
Figure BSA0000215268510000062
Figure BSA0000215268510000071
基于与实施例1相同的X射线粉末衍射测试方法，实施例3制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶的固体样品的X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3 实施例3制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶的X射线粉末衍射数据
Figure BSA0000215268510000072
Figure BSA0000215268510000081
本领域技术人员公知，结晶物质可以用X射线衍射技术表征，但是X射线衍射图通常会随着仪器的测试条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度可能随着实验条件的变化而变化，所以X射线衍射峰的相对强度顺序不能作为结晶物质表征的唯一或决定性因素。另外，峰角度通常允许有±0.2°的误差，由于样品高度、测试温度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的乐伐替尼与苯甲酸共晶的X射线衍射图不必和本实施例中的X射线衍射图完全一致，任何具有和这个图谱中的特征峰相同或相似的情况均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知物质的图谱相比较，以证实未知物质是或不是本发明所述的乐伐替尼与苯甲酸共晶。
对实施例1制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶的固体样品进行差示扫描量热分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司DSC 214型差示量热仪检测，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图2的差示扫描量热分析图。如图2所示，乐伐替尼与苯甲酸共晶在热分解之前未发现明显的吸热或放热现象。
对实施例1制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶的固体样品进行热失重分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司TG209 F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图3的热失重分析图。如图3所示，乐伐替尼与苯甲酸共晶被加热至164℃附近开始分解，并且在此温度之前无重量损失。
对实施例1制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶样品进行红外光谱分析，其采用德国Bruker公司Vertex 70傅里叶变换红外光谱仪检测，检测范围为4000～500cm-1，其分析结果见附图4的傅里叶变换红外谱图。从图4中可以看出，其红外光谱特征峰位置为(cm-1)：3454、3341、3300、3180、3086、1692、1661、1599、1549、1528、1481、1454、1381、1344、1277、1250、1196、1123、1067、995、918、885、797、714、689、663、550。
对实施例1制得的乐伐替尼与苯甲酸共晶样品进行核磁共振氢谱分析，采用德国Bruker公司Avance III 400M核磁共振波谱仪检测，其分析结果见附图5的核磁共振氢谱谱图。从图5中可以看出，乐伐替尼的峰为：1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.68(d，J＝4.5Hz，2H)，8.29(d，J＝9.1Hz，1H)，7.99(d，J＝9.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.76(s，1H)，7.53(s，1H)，7.51(s，1H)，7.26(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，7.21(d，J＝2.7Hz，1H)，6.54(d，J＝5.2Hz，1H)，4.04(s，3H)，2.70-2.54(m，1H)，0.68(m，2H)，0.52-0.37(m，2H)；苯甲酸的峰为：1H-NMR(400MHz，DMSO)δ12.96(s，1H)，7.96(s，1H)，7.94(d，J＝1.3Hz，1H)，7.63(t，J＝7.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.50(d，J＝5.6Hz，1H)，根据各个峰的积分结果可知，乐伐替尼与苯甲酸共晶中乐伐替尼和苯甲酸的化学计量比为1∶1。
动态水分吸附分析
将乐伐替尼与苯甲酸共晶、乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的粉末样品进行动态水分吸附对比分析。
受试样品来源：乐伐替尼与苯甲酸共晶由本发明实施例1提供的方法制备，乐伐替尼甲磺酸盐晶型C购买于上海升德医药科技有限公司，纯度98％。
将乐伐替尼与苯甲酸共晶、乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的粉末样品研磨后分别过100和200目筛，控制粒径在75～150μm。采用英国SMS公司DVS Intrinsic动态水分吸附仪，温度恒定在25℃，使系统在相对湿度0％的氮气流下保持平衡，直到质量保持不变，然后控制相对湿度以10％的梯度按照0％-95％-0％运行一个循环，测试样品重量随湿度的变化情况。其分析结果见附图6的动态水分吸附/脱附等温线。从图6中可以看出，乐伐替尼甲磺酸晶型C在相对湿度0％时干燥平衡，当相对湿度升高到80％时，吸湿缓慢增重0.47％，相对湿度继续升高，吸湿速率加快，到相对湿度95％时，吸湿增重达到0.79％；当相对湿度降低，水分脱附曲线与吸附曲线基本重合。相比之下，乐伐替尼与苯甲酸共晶的吸湿性有明显改善。随着相对湿度的增加，乐伐替尼与苯甲酸共晶缓慢吸湿增重，相对湿度达到80％时，吸湿增重为0.11％，相对湿度继续升高，吸水速率加快，到相对湿度95％时，吸湿增重为0.28％；当相对湿度降低，水分脱附曲线与吸附曲线基本重合。
溶解性评价
将乐伐替尼与苯甲酸共晶、乐伐替尼甲磺酸盐晶型C行粉末溶出对比研究。
受试样品来源：乐伐替尼与苯甲酸共晶由本发明实施例1提供的方法制备，乐伐替尼甲磺酸盐晶型C购买于上海升德医药科技有限公司，纯度98％。
实验方法：将粉末样品研磨后分别过100目和200目筛，控制粉末粒径在75～150μm。分别称量250mg乐伐替尼甲磺酸盐晶型C，262mg乐伐替尼与苯甲酸共晶，加入30mL溶出介质中，每隔一段时间取0.2mL溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，并稀释到适当倍数，用高效液相色谱监测各个时间点的药物浓度，最终得到各样品的粉末溶出曲线。
溶出条件：
溶出介质：pH 1.2的盐酸溶液；
搅拌速度：150转/分钟；
溶出温度：37±0.5℃；
取样时间：0.25，0.5，1，2，5，10，15，30，45，60，75，90，120，180，240分钟；
液相条件：
仪器：Shimadzu LC-2030C 3D；
色谱柱：ODS Hypersil C18柱(4.6mm×150mm，5μm)；
紫外检测波长：243nm；
流动相：乙腈∶0.03M pH4.69醋酸铵溶液＝40∶60；
柱温：35℃；
流速：0.7mL/min；
进样量：10μL。
实验结果见附图7的粉末溶出曲线。乐伐替尼甲磺酸盐晶型C、乐伐替尼与苯甲酸共晶在1小时内的最大表观溶解度分别为1.63±0.07mg/mL、3.51±0.22mg/mL。可见，乐伐替尼与苯甲酸共晶的表观溶解度显著优于乐伐替尼甲磺酸盐晶型C，其值达到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的2.2倍。

Claims (8)

1.一种乐伐替尼与苯甲酸共晶，其特征在于：所述共晶的结构式如式(I)所示：
Figure FSA0000215268500000011
所述共晶中，乐伐替尼与苯甲酸的摩尔比为1∶1；所述共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta为6.4±0.2°、7.4±0.2°、12.5±0.2°、14.7±0.2°、16.7±0.2°、17.7±0.2°、23.8±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：所述共晶的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2theta为10.6±0.2°、12.1±0.2°、14.3±0.2°、19.3±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
3.一种权利要求1～2中任一项所述共晶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，将乐伐替尼与苯甲酸按照摩尔比1∶1投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌或研磨得到共晶。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、烷烃类溶剂中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述搅拌时，乐伐替尼与苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(4～25)mL。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述研磨时，乐伐替尼与苯甲酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(100～200)μL。
7.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1～2任一项所述共晶和药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1～2任一项所述共晶在制备预防和/或治疗血管新生引起的疾病药物中的应用。
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